DK143335B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis (5-mercaptopyridoxin)-ethan-1,2-disulfonat - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis (5-mercaptopyridoxin)-ethan-1,2-disulfonat Download PDFInfo
- Publication number
- DK143335B DK143335B DK179376AA DK179376A DK143335B DK 143335 B DK143335 B DK 143335B DK 179376A A DK179376A A DK 179376AA DK 179376 A DK179376 A DK 179376A DK 143335 B DK143335 B DK 143335B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- bis
- ethane
- salt
- methyl
- mercaptopyridoxin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
- C07D213/67—2-Methyl-3-hydroxy-4,5-bis(hydroxy-methyl)pyridine, i.e. pyridoxine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(19) DANMARK (®£
© (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 11*3335 B
DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1793/76 (51) IntCI.3 C 07 D 213/66 (22) Indløveringsdag 21. apr. 1976 (24) Løbedag 21 . apr. 1976 (41) Aim. tilgængelig 10. nov. 1976 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 9. maj 1975# 5760 55, US
(71) Ansøger MERCK & CO. INC., Rahway, US.
(72) Opfinder Conrad Peter Dorn, US: Howard Jones, US: David
Penman Jacobus, US.
(74) Fuldmægtig Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
(54) Analogifremgangsmåde til frem= stilling af bis(5-mercaptopyri= dcxin)-ethan-1,2-disulfonat.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af bis(5-mercaptopyridoxin)-ethan-l,2-disulfonat med den i kravet angivne formel, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne. Det farmaceutisk acceptable salt er en fysisk, kemisk og farmaceutisk forbedret form for det kendte farmakologisk aktive 2-methyl-3-hydroxy-4-•j hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin-(5-mercaptopyridoxin eller > 5-MP).
) 5 Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindel- [ se er egnet til behandling af rheumatisk arthritis.
* » i 2 143335
Forbindelsen 5-mercaptopyridoxin er rapporteret som farmakologisk aktiv som et strålingsbeskyttende middel, og som et anti-rheuma-tisk arthritisk middel, der fortrinvis anvendes i form af et salt med en farmaceutisk acceptabel syre (DE-OS 2 428 031). Foretrukne salte er hydrochlorid og hydrobromid.
Det har vist sig, at de hidtil kendte salte, som er nævnt i litteraturen, især hydrochloridet, lider af alvorlige fysiske, kemiske og/eller farmaceutiske ulemper som følge af deres kemiske instabilitet eller på grund af andre uønskede egenskaber. Det har nu overraskende vist sig, at ethan-l,2-disulfonatsaltet (edisylat) af 5-mercaptopyridoxin er i hovedsagen fri for denne ulempe og derfor mere velegnet end de hidtil foretrukne salte som bestanddel af farmaceutiske enhedsdoser. Den forøgede kemiske stabilitet af det omhandlede salt er bekræftet ved aktuelle sammenlignende prøver.
For at vurdere den relative stabilitet af forskellige salte af 5-mercaptopyridoxin blev forsøgssaltene udvalgt (d.v.s. ethan- 1,2-disulfonat, phosphatet, sulfamatet, nitratet og hydrochloridet) og underkastet acclererede betingelser i form af høj temperatur, idet saltene blev benyttet i ren tilstand. Temperaturer på 80°C og 105°C anvendes hensigtsmæssigt for at undersøge forbindelserne på så kort tid som muligt. Hvis et stort antal derivater eller salte er tilgængelige, kan sammenlignelige data opnås, og prøveforbindelserne kan opstilles i en forventet rækkefølge for stabilitet. De termisk påvirkede salte blev undersøgt colorimetrisk for uforandrede thiolgrupper. Ethandisulfonatet, hydrochloridet og sulfamatet blev også underkastet NMR-analyse for at bekræfte de kemiske analyser. De opnåede MR-data understøtter de kemiske data. De opnåede data er i akkumuleret form vist i efterfølgende tabel 1.
3 143335
Tabel 1
Sammenligning af termisk stabilitet af 5-MP-salte
Termisk stabilitet % tilbageværende Salt af 5-MP 105°C 80° C
|5 dage 7 dage 1 uge 3 uger
Ethandisulfonat 97,3 99,4 101,0 100,2
Hydrochlorid 57,3 — 70,5 57,3
Sulfamat 13,0 8,8 94,0 75,7
Phosphat 93,0 58,0
Nitrat — — 87,2 III ' " ------1 ..... I * ' Ί i 1 " . "'1'
Disse data viser klart, at ethandisulfonatsaltet er det mest stabile salt ved de anvendte temperaturer. Af disse data fremgår det, at ethandisulfonatsaltet er det foretrukne.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at man blander 2 molære dele 5-mercaptopyridoxin eller et opløseligt syreadditionssalt deraf, fortrinsvis hydrochloridet, og 1 molær del ethandisulf onsyre eller et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt deraf, fortrinsvis natriumsaltet, i et flydende medium, der i nogen grad kan opløse de to udgangsmaterialer, ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogetemperaturen. Produktet isoleres ved krystallisation af et flydende medium ved afkøling og/eller om fornødent ved koncentration. Ifølge en foretrukken udførelsesform bliver 5-mercaptopyridoxin-hydrohalogenidet, fortrinsvis hydrochloridet, og et alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt af et ethandisulfonat, fortrinsvis natriumsaltet, i det ovenfor angivne molære forhold opløst i en minimal mængde vand ved stuetemperatur og efterfølgende afkøling.
' . . 4 143335 I stedet kan den omhandlede hidtil ukendte forbindelse fremstilles ved behandling af bis (2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino[4,5-c]-pyridyl-5-methyl) disulfid med en blanding af zink- eller tinstøv og ethandisulfonsyre i vand eller et egnet organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved anbringelse af reaktionsblandingen på dampbad i 1 til 10 timer, fortrinsvis rader en inert atmosfære. Reaktionsblandingen afkøles derefter, filtreres og inddampes i vacuum. Remanensen extraheres i kogende organisk opløsningsmiddel, og filtratet filtreres og afkøles til udfældning af det ønskede salt.
Tilsvarende kan den omhandlede hidtil ukendte forbindelse fremstilles ved behandling af bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-5-methyl)disulfid med en blanding af zink- eller tinstøv og ethandisulfonsyre i vand eller et egnet organisk opløsningsmiddel. Reaktionen udføres som ovenfor beskrevet, og det ønskede salt udvindes på tilsvarende måde.
Den omhandlede hidtil ukendte forbindelse kan også fremstilles ved behandling af 5-mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino-[4,5-c]pyridin med ethandisulfonsyre i vand eller et egnet organisk opløsningsmiddel. I dette tilfælde opvarmes reaktionsblandingen . sædvanligvis på dampbad i 2 til 10 timer, fortrinsvis rader en inert atmosfære. Reaktionsblandingen inddampes derefter til opnåelse af det ønskede salt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler.
EKSEMPEL- 1
Bis(2-methvl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-•pyridinjuml - ethan-1,2-di sulf onat_
En opløsning af 11,1 g (0,05 mol) 5-mercaptopyridoxin-hydro-chlorid i 40 ml vand blandes med en opløsning af 5>85 g (0,025 mol) dinatrium- ethan-l,2-disulfonat i 40 ml vand ved stuetemperatur. Blandingen afkøledes på isbad, indtil udfældningen var fuldstændig. Bundfaldet (1) opsamledes på et filter, og filtratet ind- 5 143336 dampedes til ca. 40 ml og afkøledes atter på isbad, indtil udfældningen var fuldstændig. Bundfaldet (2) opsamledes på et filter, og filtratet inddampedes til ca. 20 ml og afkøledes på isbad, indtil udfældningen var fuldstændig. Bundfaldet (3) opsamledes på et filter. Bundfaldene (1), (2) og (3) forenedes og omkrystalliseredes af methanol til dannelse af 6,5 g bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridinium )-ethan-l,2-disulfonat, smp: 178 - 180°C.
Ved at gentage den i eks. 1 beskrevne fremgangsmåde med den ændring, at der i stedet for dinatrium-ethan-l,2-disulfonat anvendes en ækvimolær mængde di(metal)-ethandisulfonater fås samme syreadditionssalt af 5-mercaptopyridoxin i overensstemmelse med ligning I.
ch2oh Ligning I
2 H0V^yCH2SH + 0Α CS03M)2 CH3 H®A® ch2oh
* HCyL^CH2SH
0¾ (0303),¾¾ 3 H© hvor A O er en syre-anion, og M er en alkalimetal- eller jordalkalimetalion.
EKSEMPEL 2
Bis(2-methvl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)-ethan-1,2-disulfonat_
En blanding af 9,25 g (0,05 m) 5-mercaptopyridoxin, 4,75 g (0,025 m) ethan-1,2-disulfonsyre og 40 ml vand opvarmes, indtil der er dannet en opløsning. Denne afkøles, og bundfaldet fra- 6 143335 filtreres. Ved omkrystallisation af methanol fås bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridinium)-ethan- 1,2-disulfonat, smp. 178 - 180° C.
Ligning II forklarer reaktionen nærmere.
Ligning II
ch2oh 2 ΗΟγ)γαΗ28Η + C2i^(S03H)2
ch3AJ
ch2oh
-> HO^ [ CH-SH
XT (Θο33,2α2Η4 CH3 H© EKSEMPEL 3
Bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-uvridinium) ethan-1.2-disulf onat
En blanding af 0,1 mol bis(2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]-pyridyl-5-methyl)disulfid, 0,2 mol zinkstøv, 0,35 mdethan-1,2-disulfonsyre og 200 ml vand opvarmes på dampbad i ca. 5 timer under en nitrogenatomsfære. Reaktionen afkøles, filtreres og inddampes i vacuum. Remanensen extraheres med 100 ml kogende methanol og filtreres, og filtratet afkøles til opnåelse af det ovennævnte produkt, der smelter ved 178 - 180° C.
7 143335 EKSEMPEL 4
Bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)ethan-1,2-disulfonat_
En blanding af 0,1 mol 5-mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]pyridin og 0,055 mol ethan-1,2-disulfonsyre i 100 ml vand opvarmes på dampbad under en atmosfære af nitrogen i ca. 3 timer. Reaktionsblandingen koncentreres til ovennævnte produkt, der smelter ved 178 - 180° C.
EKSEMPEL 5
Bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)ethan-1,2-disulfonat_
En blanding af 0,1 mol bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pyridyl-5-methyl)disulfid, 0,2 mol zinkstøv, 0,35 mol ethan-1,2-disulfonsyre og 200 ml vand opvarmes på dampbad i ca. 6 timer under en nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres og inddampes i vacuum. Remanensen extraheres med 100 ml kogende methanol og filtreres, og filtratet afkøles til opnåelse af den ovennævnte forbindelse, der smelter ved 178 - 180° C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57605575A | 1975-05-09 | 1975-05-09 | |
| US57605575 | 1975-05-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179376A DK179376A (da) | 1976-11-10 |
| DK143335B true DK143335B (da) | 1981-08-10 |
| DK143335C DK143335C (da) | 1981-12-14 |
Family
ID=24302783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179376A DK143335C (da) | 1975-05-09 | 1976-04-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis(5-mercaptopyridoxin)-ethan-1,2-disulfonat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51138684A (da) |
| AR (1) | AR210883A1 (da) |
| AT (1) | AT348691B (da) |
| AU (1) | AU1342876A (da) |
| BE (1) | BE841593A (da) |
| BG (1) | BG25218A3 (da) |
| CA (1) | CA1088542A (da) |
| CH (1) | CH625222A5 (da) |
| CS (1) | CS189003B2 (da) |
| DD (1) | DD125482A5 (da) |
| DE (1) | DE2620325C3 (da) |
| DK (1) | DK143335C (da) |
| ES (1) | ES447717A1 (da) |
| FI (1) | FI61881C (da) |
| FR (1) | FR2310130A1 (da) |
| GB (1) | GB1490688A (da) |
| GR (1) | GR59817B (da) |
| HU (1) | HU172048B (da) |
| IE (1) | IE43030B1 (da) |
| IL (1) | IL49466A (da) |
| LU (1) | LU74892A1 (da) |
| NL (1) | NL7604285A (da) |
| NO (1) | NO144925C (da) |
| NZ (1) | NZ180691A (da) |
| PL (1) | PL100306B1 (da) |
| PT (1) | PT65061B (da) |
| RO (1) | RO68526A (da) |
| SE (1) | SE427033B (da) |
| ZA (1) | ZA762750B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1695428C3 (de) * | 1967-06-08 | 1978-10-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Derivate des 5-Mercaptopyridoxins und Verfahren zu deren Herstellung |
| US3852454A (en) * | 1973-06-15 | 1974-12-03 | Merck & Co Inc | Treatment of rheumatoid arthritis |
-
1976
- 1976-04-21 FI FI761084A patent/FI61881C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 SE SE7604580A patent/SE427033B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 DK DK179376A patent/DK143335C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-22 NO NO761367A patent/NO144925C/no unknown
- 1976-04-22 NL NL7604285A patent/NL7604285A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-24 RO RO7685792A patent/RO68526A/ro unknown
- 1976-04-26 CH CH521976A patent/CH625222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-26 NZ NZ180691A patent/NZ180691A/xx unknown
- 1976-04-26 IL IL49466A patent/IL49466A/xx unknown
- 1976-04-27 AR AR263046A patent/AR210883A1/es active
- 1976-04-28 AU AU13428/76A patent/AU1342876A/en not_active Expired
- 1976-04-29 GR GR50620A patent/GR59817B/el unknown
- 1976-04-30 PT PT65061A patent/PT65061B/pt unknown
- 1976-05-04 CA CA251,741A patent/CA1088542A/en not_active Expired
- 1976-05-04 GB GB18196/76A patent/GB1490688A/en not_active Expired
- 1976-05-04 BG BG7600033100A patent/BG25218A3/xx unknown
- 1976-05-05 FR FR7613351A patent/FR2310130A1/fr active Granted
- 1976-05-06 DD DD192709A patent/DD125482A5/xx unknown
- 1976-05-06 LU LU74892A patent/LU74892A1/xx unknown
- 1976-05-06 PL PL1976189342A patent/PL100306B1/pl unknown
- 1976-05-07 ES ES447717A patent/ES447717A1/es not_active Expired
- 1976-05-07 ZA ZA762750A patent/ZA762750B/xx unknown
- 1976-05-07 BE BE166849A patent/BE841593A/xx unknown
- 1976-05-07 CS CS763063A patent/CS189003B2/cs unknown
- 1976-05-07 AT AT335676A patent/AT348691B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-07 HU HU76ME00001974A patent/HU172048B/hu unknown
- 1976-05-07 IE IE990/76A patent/IE43030B1/en unknown
- 1976-05-07 DE DE2620325A patent/DE2620325C3/de not_active Expired
- 1976-05-08 JP JP51051720A patent/JPS51138684A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159777B (da) | N-alkyl-norscopiner og fremgangsmaade til fremstilling heraf samt deres anvendelse som mellemprodukter | |
| DK154068B (da) | Addukt af cis-diklor-trans-dihydroxy-bis-(isopropylamin)-platin(iv) | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| DK143335B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis (5-mercaptopyridoxin)-ethan-1,2-disulfonat | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| Spillane et al. | Elimination mechanisms in the anilinolysis of sulfamoyl chlorides in chloroform and acetonitrile | |
| US2302749A (en) | Dithiocarbamates | |
| US4055650A (en) | Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines | |
| Lüning et al. | Concave reagents, 8. Concave pyridines and 1, 10‐phenanthrolines with sulfonamide bridgeheads. Increased basicity by 4‐diethylamino substitution of the pyridine unit | |
| PT1095035E (pt) | Processo de preparação do 4-(3-piridinil)-1h-imidazole e os intermediários utilizados | |
| NO140062B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminoderivater av pyrazolopyridin-ketoner | |
| Okamoto et al. | Reaction Mechanism in Aromatic Heterocyclic Compounds. V. Kinetics of the Reaction of 4-Nitroquinoline 1-Oxide and Related Compounds with Thioglycolic Acid. | |
| Biffin et al. | Reduction by sulphoxides: The mechanism of deoxygenation of heterocyclic N-oxides and tertiary amine N-oxide | |
| US2833781A (en) | Isothiourea-alkylsulfonates | |
| US2654759A (en) | Derivatives of n-hydroxymethyl | |
| EP1011652A1 (en) | Novel diarylsulfone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of human immunodeficiency virus | |
| US3291795A (en) | Hydroxylamine salts of dithiocarbamic acids | |
| US2688619A (en) | Phthalimido pyrimidines and method for their production | |
| US2796425A (en) | Dithiocyano-1, 4-naphthoquinones and method for preparing same | |
| Kilian et al. | Novel Condensed Thionated Bis (phosphonic) Acid Salts with a Rigid Naphthalene‐1, 8‐diyl Backbone | |
| SU1467059A1 (ru) | Способ получени диметил(2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксан-5-илиден)дитиокарбоната | |
| US3725479A (en) | Bis(4-amino-or 4-substituted amino-3,5-dinitrophenyl) disulfide | |
| GB999806A (en) | New 1,2-dihydroquinoline derivatives | |
| US2473121A (en) | 3-alkylsulfonamido-pyridinium salts | |
| GB2108106A (en) | Novel macrocyclic compounds and salts thereof useful for dissolving barium sulphate scale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |