DE2620325A1 - 5-mercaptopyridoxinalkansulfonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
5-mercaptopyridoxinalkansulfonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
P.t.nUnwllt.: \
Dr. Ing. Walter AbItE l 7. MAI WO
Dr. Dieter F. Morf 15771Y
Dr. Hans-A. Brauns
MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J., V.St.A.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J., V.St.A.
S-Mercaptopyridoxinalkansulfonate, Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Aus der DT-OS 21J 28 031 ist bekannt, dass5-Mercaptopyridoxin
ein sehr wirksames Mittel für die Behandlung von rheumatischer Arthritis und ähnlichen Entzündungskrankheiten ist. Auch die pharmazeutisch einwandfreien
Salze, wie solche, die sich von Mineralsäuren oder organischen Säuren ableiten, von 5-Mercaptopyridoxin sind
dort genannt worden, beispielsweise die Salze der Chlorwasserstoff
säure oder der Bromwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft pharmazeutisch einwandfreie Alkansulfonsäureadditionssalze
von 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridin,
einer physikalisch, chemisch und pharmakologisch verbesserten Form des be-
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- ι -
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-a.
kannten pharmakologisch aktiven 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridins
(auch 5-Mercaptopyridoxin genannt oder nachfolgend als 5-MP bezeichnet).
Die Erfindung betrifft insbesondere CL- bis C^-Alkansulfonsäure-
und C^- bis Cjj-Alkandisulfonsäureadditionj
salze von 5-Mercaptopyridoxin der allgemeinen Formel
CH2OH JL
<ü°3S>A-4Alkan ,
worin X 1 oder 2 bedeutet und das C^^-Alkan entweder
geradkettig oder verzweigtkettig ist. Die Erfindung betrifft
auch die Herstellung der neuen Verbindungen. Sie betrifft insbesondere das Äthan-l^-disulfonsäureadditionssalz
(Ädisylat) von 5-Mercaptopyridoxin und ein Verfahren zu dessen Herstellung. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel,
welche die vorgenannten Verbindungen enthalten.
Es wurde festgestellt, dass die meisten,wenn nicht sogar
alle der aus dem Stand der Technik bekannten Salze, und insbesondere das Hydrochlorid, das besonders bevorzugte
Salz, erhebliche physikalische, chemische und/oder pharmazeutische
Nachteile aufweisen, wegen deren chemischen Instabilität und anderer unerwünschter Eigenschaften.
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überraschenderweise wurde gefunden, dass die C1 ^-Alkanßulfonatsalze
und C^^-Alkandisulfonatsalze von 5-Mercaptopyridoxin
und ganz besonders das Äthan-l,2-disulfonatsalze (Ädisylat) die vorgenannten Nachteile im wesentlichen
nicht aufweisen und dass sie deshalb gegenüber den bisher bevorzugten Salzen ganz erheblich überlegen
sind bei Formulierungen für Arzneimittel. Die überlegene chemische Stabilität der erfindungsgemässen Salze ist
durch Vergleichsversuche bestätigt worden.
Zur Prüfung der relativen Stabilität von verschiedenen Salzen von 5-Mercaptopyridoxin wurden die für die Prüfung
ausgewählten Salze (nämlich das Äthan-l,2-disulfonat, das Phosphat, das SuIfamat, das Nitrat und das Hydrochlorid)
in Form der reinen, nicht formulierten Verbindungen einem beschleunigten Versuch bei hohen Temperaturen unterworfen. Die
bei hohen Temperaturen gemessenen Werte, nämlich bei 80 C und bei 105 C, werden üblicherweise in der pharmazeutischen
Industrie angewendet, um Verbindungen in einer so kurzen Zeit wie möglich zu prüfen. Wenn eine Anzahl von Derivaten
oder Salzen zur Verfügung steht, kann man die Versuchsdaten messen und die der Prüfung unterworfenen Verbindungen
können in der erwarteten Reihenfolge hinsichtlich ihrer Stabilität gewertet werden. Die thermisch beanspruchten
Salze werden dann colorimetrisch auf die Unversehrtheit der Thiolgruppe geprüft. Bei den Äthan-disulfonat-,
Hydrochlorid- und Sulfamatsalzen wurden auch die kernmagnetischen
Resonanzspektren zur Bestätigung der chemischen Analyse überprüft. Die kernmagnetischen Resonanzspektren
stützen die chemischen Angaben. Die gesammelten Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 1 enthalten.
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- 3 -
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Vergleich der thermischen Stabilität von 5-MP-Salzen
| Salze von 5-MP | • | Thermische | 0C | Stabilität | % erhalten | 3 Wochen | ,2 |
| Äthandisulfonat | geblieben | 100 | ,3 | ||||
| HydroChlorid | 105 3 Tage |
7 Tage | 800C 1 Woche |
57 | ,7 | ||
| Sulfamat | 97,3 | 99,1* | 101,0 | 75 | |||
| Phosphat | 57,3 | — | 70,5 | — | |||
| Nitrat | 13,0 | 8,8 | 91*,0 | — | |||
| 93,0 | 58,0 | — | |||||
| -- | 87,2 | ||||||
Die Zahlenwerte zeigen deutlich, dass das Äthandisulfonatsalz bei den angewendeten Temperaturen das stabilste Salz
ist. Aufgrund der durch die thermische Stabilität gezeigten Vorteile, wie sie durch die Zahlenwerte ersichtlich
sind, ist das Äthandisulfonat das Salz der Wahl.
Die neuen Verbindungen werden nach einem neuen Verfahren erhalten, bei dem man zwei molare Teile von 5-Mercaptopyridoxin
oder dessen löslichen Säureadditionssalsen, vorzugsweise des Hydrochlorids, und zwei molare Teile
einer CL h-Alkansulfonsäure oder einen molaren Teil
einer C«, h-Alkandisulfonsäure oder eines Alkali™ oder
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Erdalkalisalzes davon, vorzugsweise das Natriumsalz, in einem flüssigen Medium, welches die beiden Ausgangsmaterialien
bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur zu einem gewissen
Grade zu lösen vermag, vermischt. Das Produkt wird durch Kristallisation aus dem flüssigen Medium durch
Kühlen und/oder Konzentrieren, sofern dies erforderlich ist, gewonnen. Nach einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein 5-Mercaptopyridoxinhydrohalogenid, vorzugsweise das Hydrochlorid und ein Alkali- oder Erdalkalisalz
einer CL^-Alkansulfonsäure oder -disulfonsäure,
vorzugsweise das Natriumsalz, in dem vorgenannten molaren Verhältnis in einer minimalen Menge Wasser bei Umgebungstemperatur
vermischt und gekühlt.
Alternativ können die neuen Verbindungen auch hergestellt werden, indem man Bis(2,2,8-trimethy1-4-H-m-dioxino-/i,5-c7-pyridyl-5-methyl)-disulfid
mit einer Mischung aus Zink- oder Zinnstaub und der gewünschten C^n-Alkansulfonsäure
oder CLh-Alkandisulfonsäure in Wasser oder einem
geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. Die Umsetzung kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem
man das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad etwa 3 bis 10 Stunden und vorzugsweise unter einer inerten
Atmosphäre umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand
wird in ein rückfliessendes organisches Lösungsmittel extrahiert und das Piltrat wird filtriert und zur
Ausfällung des gewünschten Salzes gekühlt.
In gleicher Weise können die neuen Verbindungen hergestellt werden, indem man Bis(2-methyl-3-hydroxy-1l-
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-6*
hydroxymethylpyridyl-5-methyl)-disulfid mit einer Mischung von Zink- oder Zinnstaub und der gewünschten
CL jj-Alkansulfonsäure oder CLh-Alkandisulfonsäure in
Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. Die Umsetzung wird wie vorstehend beschrieben
vorgenommen und das gewünschte Salz in gleicher Weise gewonnen.
Die neuen Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man 5-Mercaptomethy 1-2,2,8-trimethy 1-1I-H-m-dioxino-/i,5~c7-pyridin
mit der gewünschten CL^-Alkansulfonsäure
oder der C* ^-Alkandisulfonsäure in Wasser oder einem geeigneten
organischen Lösungsmittel behandelt. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich auf einem
Dampfbad etwa 2 bis 10 Stunden erhitzt, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre. Das Umsetzungsgemisch wird
dann konzentriert, wobei man das gewünschte Salz erhält.
Die nach der Erfindung erhältlichen aktiven Verbindungen
können oral, parenteral, durch Inhalieren oder rektal in üblichen Formulierungen, welche die üblichen nicht toxischen,
pharmazeutischen Trägermaterialien, Adjuvantien und dergleichen enthalten, verabreicht werden. Der Begriff
"parenteral", wie er hier verwendet wird, schliesst subkutane Injektionen ein sowie auch intravenöse, intramuskuläre,
intrasternale Injektionen oder Infusionsmethoden. Die Behandlung ist bei Warmblütern, wie Mäusen,
Ratten, Pferden, Hunden, Katzen etc.| möglich und ist auch für die Behandlung von Menschen geeignet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die aktiven
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Anteile enthalten, liegen vorzugsweise in einer Form vor, wie sie für die orale Verabreichung geeignet ist,
beispielsweise als Tabletten, Pillen, Pastillen, als wässrige oder ölige Suspensionen, als dispergierbare
Pulver oder als Granulate, Emulsionen, in harten oder weichen Kapseln oder als Sirupe oder Elixiere.
Arzneimittel für die orale Verabreichung können nach den bekannten Verfahrensweisen, wie sie bei der Her- ·
Stellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen üblich
sind, hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel aus der Gruppe
Süssungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoff, Beschichtungsmittel und Schutzmittel, wie Antioxidantien, enthalten,
um eine gut aussehende und gut schluckbare pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen.
Die Menge an aktivem Bestandteil, allein oder in Kombination mit den Trägermaterialien, die für die Herstellung
einer einzelnen Dosierungsform benötigt wird, hängt von der Art des zu behandelnden Patienten und
von der jeweiligen Verabreichungsart ab. Beispielsweise
kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung beim Menschen bestimmt ist, 5 mg bis 5 g an aktivem
Bestandteil entweder allein oder in Verbindung mit einer geeigneten und angemessenen Menge eines Trägermaterials
enthalten, wobei das letztere in einer Menge von O bis etwa 95 %» bezogen auf die gesamte Zusammensetzung,
vorhanden ist. Einheitsdosierungsformen enthalten
im allgemeinen zwischen etwa 50 mg bis etwa 1 g
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an aktivem Bestandteil und vorzugsweise 500 mg.
Bei der Verabreichung der gemäss der Erfindung erhaltenen
Verbindungen werden dies'e in einer solchen Menge verabreicht, dass 1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis 3 g pro Person pro Tag verabreicht werden. Nach einer latenten
Periode können die Vorteile dieser Behandlung erkannt werden durch eine beachtliche Verbesserung
der klinischen und serologischen Symptome, wie einer Erniedrigung des Titers für den Rheumafaktor (RP).
Selbstverständlich hängt die jeweilige Dosierungsmenge für jeden Patienten von einer Reihe von Paktoren
ab, einschliesslich Alter, Körpergewicht, allgemeinem
Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Geschwindigkeit der
Ausscheidung, Kombination mit Arzneimitteln, früheren Therapien und der Schwere des jeweils zu behandelnden
Krankheits falles.
Beispiel 1
Bis-^-methyl^-hydroxy-^-hydroxy^methyl-S-mercaptomethylpyridinium)-äthan-l,2-disulfonat
Eine Lösung von 11,1 g (0,05 Mol) 5-Mercaptopyridoxinhydrochlorid
in 40 ml Wasser wird mit einer Lösung von 5»85 g (0,025 Mol) Dinatriumäthan-l,2-disulfonat in 40 ml
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Wasser bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wird auf einem Eisbad gekühlt bis die Ausfällung praktisch
vollständig erfolgt ist. Der Niederschlag (1) wird auf einem Filter gesammelt und das Filtrat wird auf etwa
40 ml konzentriert und nochmals auf einem Eisbad gekühlt
bis die Ausfällung praktisch vollständig ist. Der Niederschlag (2) wird auf einem Filter gesammelt
und das Filtrat wird auf etwa 20 ml konzentriert, dann auf einem Eisbad gekühlt bis die Ausfällung praktisch
vollständig ist. Der Niederschlag (3) wird auf einem Filter gesammelt. Die Ausfällungen (1), (2) und (3)
werden vereint und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridinium)-äthan-l,2-disulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 178-l8O°C erhält.
Wendet man die vorstehend beschriebene Verfahrensweise
an, aber verwendet anstelle des Dinatriumsalzes der
Äthän-l,2-disulfonsäure eine äquimolare Menge eines Di-(metall)-alkandisulfonats oder 2 äquimolare Anteile
eines Metallalkansulfonats der in Tabelle I angegebenen Art, so erhält man die entsprechenden Säureadditionssalze
von 5-Mercaptopyridoxin, wie sie in der Tabelle I aufgezählt sind nach der in der Gleichung I angegebenen
Weise.
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-AO
Gleichung I
CH2OH
+ C1-4 Alkan
CH0OH ι *
H
CH
«kl
CH2SH
. . Alkan ,
worin X 1 oder 2,
A^ ein Säureanion und
M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeuten.
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-4 Alkan
cl K 2
Cl Na 2
cl Na 2
Br Na": ' 2
cl K J 1 CH3-
Br K . 1 CH3CH2-
C1 Na 1 CH3C
fir Ca 2 -CH-
' CH3
C1 , Ca ' . ■ 2 -CH-CH
Na 2 -c-
CH
Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxyniethyl-5-inercaptoraethylpyridinium)-äthan-lJ2-disulfonat
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-A-
Eine Mischung von 9,25 g (0,05 Mol) 5-Mercaptopyridoxin,
M,75 g (0,025 Mol) Äthan-l,2-disulfonsäure und
MO ml Wasser wird kurz erhitzt bis alles gelöst ist.
Die Lösung wird gekühlt und der "Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus
Methanol erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy-*l-hydroxymethyl-5-mercaptomethylpyridinium)-äthan-l,2-disulfonat<
Arbeitet man nach der im Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise, ersetzt jedoch Äthan-l,2-disulfonsäure,
die dort verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge der Alkandisulfonsäure oder 2 äquimolare Mengen der
Alkansulfonsäuren gemäss Tabelle II, so erhält man die
entsprechenden Säureaddxtxonssalze, wie sie in Tabelle II angegeben sind nach der in der Gleichung II angegebenen
Weise.
CH2OH
Gleichung II
-4 Alkan (SO3H)x
CH
CH2OH
CH2SH
°3S)XCl-4 Alkan
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Tabelle II
| Cl-4 | Alkan |
| -CH2- | |
| -(CH2 | '3- |
| -(CH2 | '4- |
| CH3- | |
| CH3CH | 2" |
| CH3CH | 2CH2- |
| CH3 | |
| -CH-CH0 | |
| CH3 | |
| CH3 -ο- Ι CH3 |
|
2 2 2
1 1 1 2
-. 13 -609847/1012
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Beispiel 3
Bis- (2-me thy 1-3-hydroxy-JJ-hy droxymethyl-5-mercap tome thy 1-pyridinium)-äthan-l,2-di3ulfonat
Eine Mischung von 0,1 Mol Bis-(2,2,8-trimethy 1-1JH-Indioxino/i,5-c7-pyridyl-5-methyl)-disulfid,
0,2 Mol Zinkstaub, 0,35 Mol Xthan-l,2-disulfonsäure und 200 ml Wasser wird etwa 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf
einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird
mit 100 ml siedenden Methanols extrahiert, der Extrakt wird filtriert und das Piltrat gekühlt, wobei man die
in der Überschrift genannte Verbindung erhält.
Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-niercaptomethylpyridinium)-äthan-l,2-disulfonat
Eine Mischung von 0,1 Mol 5-Mercaptomethy1-2,2,8-trimethyl-MH-m-dioxino-/Ti,5-c7-pyridin
und 0,055 Mol Xthan-1,2-disulfonsäure in 100 ml Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre
etwa 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Konzentrieren des Reaktionsproduktes erhält man die
in der Überschrift angegebene Verbindung.
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- Ik -
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Bis-^-methyl-S-hydroxy-'l-hydroxymethyl-S-mercaptomethylpyridinium)~äthan-lJ2-disulfonat
Eine Mischung von 0,1 Mol Bis-(2-methyl-3-hydroxy-iihydroxym3thylpyridyl-5-methyl)-disulfid,
0,2 Mol Zinkstaub, 0,35 Mol Äthan-l,2-disulfonsäure und 200 ml Wasser
wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird ge- ,
kühlt, filtriert und das Piltrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml siedendem Methanol extrahiert,
dann filtriert man und das Filtrat wird gekühlt, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung erhält.
Arbeitet man im wesentlichen nach der in den Beispielen 3, 4, oder 5 beschriebenen Verfahrensweise und ersetzt
die dort verwendete Äthan-l,2-disulfonsäure durch eine äquimolare Menge einer Alkandisulfonsäure oder zwei
äquimolare Anteile einer Alkansulfonsäure, wie sie in Tabelle II angegeben sind, so erhält man die in
Tabelle II angegebenen Säureadditionssalze nach der in der Gleichung II angegebenen Verfahrensweise.
Beispiel 6
(1) Tabletten - 10 000 mit einer Brechspalte versehene
Tabletten für eine orale Verabreichung, von denen jede 500 mg an aktivem Bestandteil enthält, werden wie folgt
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, 15771Υ
aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
| * BiB-(5-mercaptopyridoxin)-äthan- |
5000 |
| 1,2-disulfonat | 350 |
| Stärke, U.S.P. | 250 |
| Talkum , U.S.P. | 35 |
| Calciumstearat | |
Das pulverisierte Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat
wird mit einer 4 % Gew.-/Volumen wässrigen Lösung Methylcellulose U.S.P. (1500 Centipoise) granuliert.
Zu dem getrockneten Granulat gibt man eine Mischung der restlichen Bestandteile und die fertige
Mischung wird zu Tabletten mit dem richtigen Gewicht verpresst.
(2) Kapseln - 10 000 zweistückige harte Gelatinekapseln für die orale Verabreichung, von denen jede 250 mg
Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-lj2-disulfonat enthält, werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
| Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-1,2- | 2500 |
| disulfonat | 1000 |
| Lactose, U.S.P. | 300 |
| Stärke, U.S.P. | 65 |
| Talkum, U.S.P. | 25 |
| Calciumstearat | |
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Das pulverisierte Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-1,2-disulfonat
wird mit der Stärke-Lactose-Mischung
vermischt und anschliessend mit dem Talkum und dem Calciumstearat. Die fertige Mischung wird in üblicher
Weise eingekapselt. Kapseln, welche jeweils 10, 25, 50 und 100 mg an 5-Mercaptopyridoxin~äthan-l,2-disulfonat
enthalten, werden hergestellt, indem man 100, 250, 500 oder 1000 g anstelle von 2500 g bei der
vorher angegebenen Formulierung verwendet.
(3) Weiche elastische Kapseln - Einstückige, weiche elastische Kapseln für die orale Verabreichung, von
denen jede 500 mg von Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan 1,2-disulfonat enthält, werden in üblicher Weise hergestellt,
indem man zunächst die pulverisierten, aktiven Bestandteile in einer ausreichenden Menge
Maisöl dispergiert, um das Material einkapselbar zu machen. Die Einkapselung erfolgt dann in üblicher
Weise.
(4) Wässrige Suspensionen - Eine wässrige Suspension für die orale Anwendung, welche in jeweils 5 ml Ig
Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat enthält, wird aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
- 17 609847/1012
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Bis-CS-mercaptopyridoxinJ-äthan
1,2-disulfonat 2000 g
Methylparaben, U.S.P. 7,5 g
Propylparaben, U.S.P. 2,5 g
Saccharj nnatrium 12,5 g
Glycerin 3000 ml
Traganthpulver . 10 g
Orangenölgeschmack 10 g
orange Farbstoff 7,5 g entionisiertes Wasser bis zur
Gesamtmenge von 10 1
- 18 -609847/1012
Claims (9)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelHOCHCH2OH,CH2SH3 HSO3>XCl-4 Alkanin welcher X 1 oder 2 bedeutet und das C^^-Alkan geradkettig oder verzweigtkettig ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formelin welcher R^ -CH2OH, R2 -OH oder zusammengenommen R„ und R-- O - C0 - CH2-CH3 CH*3 "3
bedeuten und
A die Bedeutung -H oder. 609847/1012- 19 -15771Y-S-CHhat oder ein Säureadditionssalz davon, worin R1 -CH2OH, R2 -OH und A -H bedeuten, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelcl_ 1,-Alkan (SO3H)xoder einem Alkali- oder Erdalkalisalz davon behandelt wird, wenn R1 -CH2OH, R2 -OH und A -H ist; oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin Gegenwart von Zinkstaub behandelt wird, wenn-S-CHist, oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formelbehandelt wird, wenn R1 und R zusammengenommen609847/1012- 20 .--15771Y-0-C-O-CH2-bedeuten und A -H ist. - 2. Verfahren nach Anspruch 1 für die Herstellung von Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-Mercaptopyridoxin hydrogenhalogenid mit einem Di-(alkali)-äthan-l,2-disulfonat behandelt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat, dadurch gekennzeichnet, dass Bis-(2,2,8-trimethyl-1IH-mdioxino-/i,5-c7-pyridyl-5-methyl)-disulfid in Gegenwart von Zinkstaub mit Äthan-l,2-disulfonsäure behandelt wird.
- k. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-di8ulfonat, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino-/TJ,5-c7-pyridin mit Xthan-l,2-disulfonsäure behandelt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Bis-.(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat, dadurch gekennzeichnet, dass Bis-(2-methyl-3-hydroxy-^-hydroxymethyl-pyridyl-5-methyl)-disulfid mit Äthan-1,2-disulfonsäure in Gegenwart von Zinkstaub behandelt wird.609847/1012 - 21 -15771Y
- 6. Verbindung der allgemeinen FormelCH2OHCH2SHAlkanin welcher X 1 oder 2 bedeutet und das C^^-Alkan geradkettig oder verzweigt ist.
- 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, das8 eie Bi3-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-disulfonat ist.609847/1012 - 22 -15771Y
- 8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch ein Trägermaterial und eine wirksame Menge an einer Verbindung der FormelCH2OHHOCH2SHAlkanworin X 1 oder 2 bedeutet und das C* j,-Alkan geradkettig oder verzweigtkettig ist.
- 9. Arzneimittel gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung Bis-(5-mercaptopyridoxin)-äthan-l,2-diBulfonat ist.6098477 1012- 23 -
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