DE2110534A1

DE2110534A1 - gamma-Piperazinobutyrophonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2110534A1
Application number: DE19712110534
Authority: DE
Inventors: Shigenari Katayama; Isamu Maruyama; Masaru Nakao; Kikuo Sasajima; Hisao Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-03-06
Filing date: 1971-03-05
Publication date: 1971-10-07
Also published as: BE763838A; FR2085678B1; FR2085678A1; DE2110534C3; NL7103002A; DE2110534B2; GB1332737A

Description

¹¹ /"-Piperazinobutyropherionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneiPräparate "

Priorität: 6. März 1970, Japan, Nr. 19 458/70 14. Mai 1970, Japan, Nr. 41 495/70

Die Erfindung betrifft neue ^-Piperaziiiobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (l)

R² 5

"56

>#""^i c( ß Y 1/—\A

4 ^ V^-CO-CH₂CH₂CH₂-N p-

(D

in der R ein Halogenatom, eine Amino-,' Acylamino-, (C-j*-Alkyl)-ami no- oder N-(C₁ ,-Alkyl )-acylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, * -Alkyl-, C₁__/,-Alkoxyrest oder die Trifluorme thy !gruppe und m den Wert 0," 1 oder 2 bedeuten, and deren Säureadditionssalze.

Beispiele für geeignete Halogenatome ö:nd Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodato^riie.

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Für die Salzbildung kommen Chlorwasserstoff-, iuirjar-, Ameisen-, i:sig-, HiIch-, Citronen-, SuIfon-, Malein-, Wein-, l-:e^rrj.nGuifon-, GaIicyl- oder Schwefelsäure in Präge.

Die Herstellung der Säureadditionssalze erfolgt z.B. durch Auflösen der freien Base in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure-. Aus Wasser wird das Säureadditionssalz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der ^-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel (II)

H²

2 4 5

^ in der R die vorgenannte Bedeutung hat und E und Ir ein Was serstoff atom oder einen C-j^-Alkylrest darstellen, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel (III)

R⁶-Mg-Hal (III)

in der R einen Niederalkylrest und Hai ein Halogenatom bedeuten, zu einer Grignard-Indolverbindung der allgemeinen Formel (IV)

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Mg'Häl

2 4 5

in der R , R , R und Hal die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit ein·;:.: l-( jT -Halogenpropyl )-piperazinderivat der allgemeinen Formel (

2 c. 2

r~\

(V)

in der Hai, ra und R die vorgenannte Bedeutung haben, zu eine:·. 3_(jr_pip_erazinopropyl)-indolderi\'-at der allgemeinen Forme] (VI;

r~\

(VI)

in der R , R , R , R und m die vorgenannte 3edeutung haben, kondensiert, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch Oxydation in ein Acylamino-^-piperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (Ia)

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00-CH₂CH₂CH₂-Ir H- (

in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, überführt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen For mel (Ia) zu einem' Amino-j'-plperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (Ib)

NH

2 3 5

in der R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert, gegebenenfpHIs diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, diazotiert und die Diazoniumverbindungen zu denjenigen Verbindüngen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, in denen R" ein Halogenatom bedeutet, sov/ie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Säureadditionssalze überführt.

Das wichtigste Merkmal des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acylamirx)-Bub3iituierten Verbindungen

• der allgemeinen Formel (Ia) durch Oxydation der 3-(j"-Piperazinopropyl)-indolderivate der allgemeinen Formel (VI). Das neue Verfahren der Erfindung lässt sich auch zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwenden, in denen

. 1Ö98A1/1938

R- ein V»^racsers toff atom darstellt. Hierbei v/erden diejenigen Verbindungen der allgemeinen "Formel (Ib),in denen R ein Wasserctoffatom bedeutet, nach der Diazotierung au den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom ist, .zersetzt.

Pur die oxydative Spaltung der 3-(/"-Piperazinopropyl)-indolderivate der allgemeinen Formel (Vl) v/erden vorzugsweise Oxydationsmittel, wie Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure. Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat, verwendet. Chromsäure und Ozon werden bevorzugt. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der Reaktion können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, TetracnJorkohlenstoff, Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des i-^-PiperazinopropylJ-indolderivats unter Ruh- . * ren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.

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Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydaticnamittel erfolgt die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des 3-(₍f-Piperazinopropyl)-indolderivats z.B. in Ameisensäure, Essigsäure oder Tetrachlorkohlenstorf« eingeleitet.

Das Acylamino—/"-piperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (Ia) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorangehender Neutralisation extrahiert und durch Abdampfen des Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt.

Die Hydrolyse der Acylamino-^-piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (Ia) zu den entsprechenden Amino-Z'-piperazinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (Ib) erfolgt in bekannter V/eise unter sauren oder alkalischen Bedingungen.

Die Diazotierung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in üblicher Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver, Fluorborwasserstoffsäure oder einem Metallsalz, wie Kupfer-(l)-chlorid oder -broraid, Kaliumjodid oder Quecksilber-(Il)-halogenid, erhält man diejenigen /'-Pipöcazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (l), in denen R ein Halogen- . atom darstellt.

Durch Behandeln der Diazoniumsalze mit einem Reduktionsmittel, wie Äthanol, unterphosphorige Säure, alkalischer Formaldehyd

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oder iiatriumstannit, erhält man diejenigen Verbindungen J?r allgemeinen Formel (I), in denen R ein Wassor.b Lofiatom darstellt. Das nachfolgende Reactions schema dient der näheren Erläuterung der Diazotierungsreaktion und der Zersetzung der

2 "5

Diazonium:alse. In den Formeln haben E , R und m die vorgenannte Bedeutung. , '

CO-CH₀CH₀CH₀-N N- (CH₀ ) .

d d d X j d JUL

- NH₂

ITaNO, HCl

CO-CH₀CH₀CH₀-Jr N-( e. d. 2 ν / ^

NaNO, HBr

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-CO-CH₂CH₂CH₂-N N-(CH₂)_m-f3 ^FaN0

\_y

'2 ν

NH,

HCl

N N

KJ

R'

N-(CII₀)

NaNO,

NH,

HCl t>3

-N N-(CH₂)_m-

N₂©C1

C0-CH₂CH₂CH₂N^/~~\-( CH₂)_m·

Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich auf einfache Weise •zum Beispiel folgende /·-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) herstellen:

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Jf -^(4-Ph en ylpiperazino)-2-acetylaminobutyr ophenon, _i/"-{4-Phenylpiperazino)-2-acetylamino-5-fluorbutyr ophenon, ^^r-(4~Pheny'lpiperazino)-2-acetylaiainü-4-fluorbutyrophenon, /*—(4-Phenylpiperazino)-2-N-(methyl)-acetylamino-4-fluar-

butyrophenon,
₍^'-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazino_J7-2-acetylamino-4-i'luor-

butyrophenon,
^"--/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoJ⁷-2-acetylaraIno-5-fluor- ₄ butyrophenon,

^--(4_Phenylpiperazino)-2-acetylamino-4-chlorbutyrQphenon, f— ( 4-Benzylpiperazino) -2-ace tylaniino-4-f luorbutyro phenon, /^/4-Cp-Me thoxybenzyl)-piperazino_7-2-ace ty laniino-4-fluorbutyrophenon ,
/'-/4-(p-i'luorbenzyl)-piperazinq7-2-acetylaiiiino-4-fluorbutyrophenoni

^■-/4-(p-Methylbenzyl )-piperaz in o7-2-acetylaraino-4-fluorbutyrophenon,
^-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino/-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon,

γ- (4-Pheniithylpiperazino)-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon, /■-(4-Phenylpiperazino )-2-arainobutyr ophenon, jf-(4-Phenylpiperazino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon, £-(4-Phenylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, K-(4-Phenylpiperazino)-2-methylamino-4-fluorbutyrophenon, ^-^4-(o-Meühoxyphenyl)-piperazinq7-2-amino-4-fluorbutyrophenon, -Z^-( o-Me thoxyphenyl )-piperazi»o_7-2-äthylamino-4-f luorbutyrophenon,

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^ )-piperazinQ7-2-amino-4-fluoT>butyrophenon.

^-/4_(o-Hethoxyphenyl)-pipsrazinq7-2-anir_lo-_:5-i'luorbutyrophenon, /-(4-Phenylpiperazino)-2-aiaino-4-chlorbutyrophenon, ^-/^-(o-Chlorphenyl )-piperazinq7-2-amino-4-chlorbutyx-uphenon, ^-(4-Benzylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon, ^-/4-(m-Ch.lorbenzj'-l)-piperazinp_7-2-amino-4-fluorbutyrophenon_t /-/4-(p-Methoxybenzyl)-piperazinQ7-2-amino-4-fluorbutyrophenon, /~/4-(p-i¹luorbenzyl)-piperazino7-2-amino-4-fluorbutyropiienon, / -ZÄ-(p-Methylbenzyl)-piperazinq7-2-amir.o-4-fluorbutyrophenon, i'-^}.-(p-Methoxyphenätliyl)-piperazinq7-2-amino-4-i^>luorbutyrophenon,

/-(4-Phenylpiperazino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, ^- (4-Ph.enylpiperazino )-2-br om- 5-f luor butyr ophenon, /-(4-Phenylpiperazino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, . /-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon, ^-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7~2-chlor-4-fliicrbu1;yrophenon, ^-/4-(p-Methoxybenzyl)-piperazinq7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, / -[K- (p-Fluor benzyl) -piperazino_7-2-br ora-4-f luorbu tyr ophenon, " /-/4-(p-Methylbenzyl )-piperazino7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,

jr-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazinq7-2-c}ilor-1--fluorbutyrophenon, ι -^4-( p-Broiabenzyl )-piperazino7-2-br om-4—f luorbu tyrophenon

oder
/-(4-Phenäthylpiperazino)~2-chlor-4-fluorbutyrophenon.

Durch Anwendung entsprechender Bedingungen bei der Zersetzung der Diazoniumsalze lassen sich in ähnlicher Weise z.B. l'ölgen- de Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ein Waeaeretoffatom bedeutet, darstellen:

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/-(4-Phenylpiperazino)-3--Tluorbutyrophenon, ^-(4-?henylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon, /-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon, /-/4-(o-Methoxyphenyl )-piperazino_7-3-f luorbutyrophenon, /-/,4-(o-unit--rphenyl)-piperazino7-4-chlurbutyropheiion., ^-/4-(p-Fluorphenyl)--piperazinq7-4-fluorbutyrophenon, /-Zi-- (p-Methoxybenzyi )-piperazinq7-4-f luorbutyrophenon, /-/4-(o-Methoxy benzyl)-piperazinc7~4-fluorbutyrophenon, ^-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino/-4-fluorbutyrophenon,

/-/4-(p-Pluorbenzyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon, /-/4- (p-Tr if luorraei;hylpiperazirio_7-4-f luorbutyrophenon, ^-/4-(p-Methoxyphenäthyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon

oder
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon.

Dia"¹ JäHrptellung der Grignard-Indulverbindung der allgemeinen Formel .(IV' erfolgt in bekannter Weise. Die Umsetzung dieser Grignard-Indolverbindung mit dem l-(/-Halogenpropyl)-piperazinder.ivat der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 40 C- in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol, Toluol oder Xylol, durchgefühlt.

Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich in einfacher Weise z.B. folgende 3-(f-Fiperazinopropyl)-indolderivate der allge-~ meinen"Formel (VI) herstellen: ■

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3-^/-(4-Phenylpiperazino)-propyl7-indol, 2-Methyl-3-^-(4-phenylpiperazino)-propyl7-inclol, '3-^~(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-propyl/-indol, 2-Metiiyl-3-/(/^/-(4"-o-raethoxyphenylpiperazino)-propyl7-indol, 3-//'-(4-'-'-Tolylpipera2ino )-propyl_7~indol, 3-^^(4-o-Chlorphenylpiperazino)-propyl7-indol, l,2_TDiraethyl-3-/7-(4-phenylpiperazino)-propyl7-indol, 2-Methyl-3-//-(4-phenylpiperazino)-propyl7-5-fluorindol, fc 2-Methyl-3-//-(4-plienylpiperazino )-prüoyl7-6-f luorindol,

2-Methyl-3-/^-(4-o-met>]Oxyphenylpiperazino)-propyl7-6-fluor-

indol,
l,2-Dimethyl-3-^-(4-o~methoxyphenylpiperaiiino)~propyl7-6-

fluorindol,
l-Äthyl-3-27~(4-o-methoxyphenylpiperazino)-propyl/-6-fluor-

indol,
2-Methyl-3-/7~-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-propyl7-5-fluorindol,

2-Methyl-3-_J^'-(4-p-fluorphenylpiperazino)-propyl7-6-fluorindol, 2-Methyl-3-^'-(4-plienylpiperazino)-propyl7-6-chlorindol, 2-Methyl-3-4p-(4-o-raethoxyphenylpiperaz.ino)-propyl7-6-chlorindol,

2-Methyl-3-^'-(4-o-chlorph.enylpiperazino)-propyl7-6-chlorindo3 , 3-ffi-( 4-Benzylpiperazino )~propyl_7-indol, 2-Methyl-3-^-(4-"benzylpiperazino )-propyl7-indol, '2-Methyl-3-^-(4-'benzylpiperazino J-propylJ-S-fluorindol, 2-Methyl-3-//-(4-benzylpiperazino)-propyl_7-6-fluorindol, 2-Methyl-3-//'-(4-p-chlorbenzylpiperazino )-propy^7-6-fluorindol,

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2-Methyl-3-//-(4-o-methoxybenzylpiperazino)-propyl7-6-.fluorindol,

2-Methyl-3-//-(4-phenäthylpjperazino)-propyl/-6-fluorinaol, 2-Methyl-3-//~(4-o-methoxyphenäthylpiperazino)-propyi7-6-fluor-

ind öl,
2-Methyl-3-/7-( 4-m~me thoxyphenäthylpiperazino )-pr opyl_7-6-f luor-

indol, oder
2-Methyl-3-^-(4-p-chlorphenäthylpiperazino)-propyl_7-6-fluorindol.

Die 3-(/-Piperazino_J:ⁱr:-!x:yl)~indolderivate der allgemeinen Formel (VI) lassen sich auch durch Reduktion der entsprechenden l-/*ß-(3-Indolyl )-propionyl7-piperazinderivate. der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

2 3 4 5

in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, z.

B. mit'Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln, Metallhy'driden, mittels katalytischer Hydrierung mit Viasserstoff oder mittels elektrolytischer Reduktion, herstellen. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion mit Metallhydriden, wie Lithium-, Aluminium-, Diisobutylaluminium- oder Borhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie A' Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Ä'thylmorpholin.

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Die 1-/1*-ί 3-Indolyl )-propionyl/-piperasinderivate der allgemeinen Formel (VII) können z.B. durch Umsetzung einer Indolyl· propionsäure der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII)

2 4 5
in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure mit einem Piperazinderivat der aJ-lgemeinen Formel (IX)

(IX)

in der R und m die vorgenannte Bedeutung haben, hergestellt werden. Geeignete funiclionelle Derivate der Indolyl propionsäure der allgemeinen Formel (Viii) sind z.B. das Säurechloria, ^ -bromid, oder -anhydrid (einschliesslich gemischter Anhydride) oder der p-Nitrophenylester.

Die gemischten Anhydride umfassen z.B. auch solche, die durch Behandeln mit Ghlorameisensäureäthyl- oder -isobutylester entstanden sind.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwarc einer Base oder eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylanrin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid eder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform

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oder Dimethylformamid, vorgenommen.

Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der l-/~ß-(3-Indolyl)· propionylZ-piperazinderivate der allgemeinen l'ormel (VII) besteht in der einstufigen Gyclisierungsreaktion eines Phenylhydrazonderivats der allgemeinen Formel (X)

(X)

2^45
in der R , If, R₁ R und m die vorgenannte Bedeutung haben.

vorzugsweise

Die Cyclisierung wird durch ErhitzenYin Gegenwart eines sauren Kondensat!onsmittels, wie Chlorv/asserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, PοIyphosphor- oder p-Toluolsulfonsäure, Eisessig, Zinkchlorid, Kupferchlorid oder Borfluorid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Benzol,. Toluol, Essigsäure oder Wasser, vorgenommen.

Die l-/"ß-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderivate der allgemeinen Formel (VII) lassen sich auch durch Grignardierung des Indolderivats der allgemeinen Formel (II) mit der Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (III) und anschliessende Kondensation der Grignard-Iiidolverbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem l-(f-Halogenpropionyl)~piperazinderivat der allgemeinen Formel (XI)

(XI)

(n)

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3
in der R und m die vorgenannte Bedeutung hat, herstellen, -^i Umsetzung v/ird vorzugsweise bei Temperaburen von O bis 150 G, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol, Toluol oner Xylol, durchgeführt.

Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich in einfacher Weise z.B; die folgenden l-/"ß-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderiva~ te der allgemeinen Formel (VII) herstellen: P l-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin, l-/ß-(2-Methyl-3-inü.üxyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin, l-/ß-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl7-4-(o«methoxyphenyl)-piperazin,

' l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin, l-/ß-(2-methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin, l-/ß-(2-Hethyl-6-xluor-3-indolyl)-propionyl7-4-(o-methoxy~ phenyl)-piperasin,

l-/"ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl/-4-(p-fluor- L· phenyl)-piperazin, .

l-/ß-(2-Methyl-D-chlor-3-indolyl)-propionyl_7-4-(p-methoxy-

l-/ß-(2-Methyl-6-chlor-3~indolyl)-propionyl7-4-(o-chlorphe3iiyl)-· piperazin,

l-/ß-(3-Indolyl)-propionyl/-4-benzylpiperazin, l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyiy-4-'benzylpiperazin, l-/ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl₁7-4-benzylpiperazi)i, l-/ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indo IyI )-propiony Ι,7-4-(ρ-πΐ6 thoxy benzyl )-piperazin,

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1-/13-(2-Me thy 1-6-fluor-3-indolyl )-propiony ly⁷-4-pbenäthyl-

piperazin oder
l-/*ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl )-propionyl7-4-(p-methoxyphenäthyl)-piperazin.

Die /-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Psychopharmaea, die z.B. zur Behandlung von Erregungs- und Angstzuständen, Psychosen oder als krampfhemmende Mittel verwendet werden können.

Die erfindungsgemässen Arzneipräparate enthalten eine oder mehr Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Verabreichung erfolgt z.B. oral in Tablettenform, Eine typische Tablette enthält etwa 1 bis 2 fo eines Bindemittels, wie Tragacanth, etwa -3 bis 10 °/o eines Gleitmittels, wie Talcum, etwa 0,25 bis 1,0 $ eines Schmiermittels> wie Magnesiumstearat, eine mittlere Dosis des Wirkstoffs' und beliebige Mengen, z.B. 100 fi, eines Füllstoffes, wie Lactose. Im allgemeinen beträgt die tägliche orale Dosis etwa 1 bis 100 mg.

Auch bei den /-Piperazinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (XII)

Y _A SCO-CHpCH^CIL,-^ N-(CH_o)_m V^v/ 2 2 2 ν / 2'm

in denen R und m die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, sowie deren Säurcadditionssalzen, handelt es sich um neue Verbindungen, die psychotrope Wirkung be-

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sitzeii.

3 ^%

Vorzugsweise bedeuten Y ein PIu or atom, R kein v/ass erst off-

iii und m den Wert O oder 1.
Die Beispiele bedeuten die Erfindung.

B e i s ρ i.« 1 1

Herstellung der l-/J3-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderivat;e der allgemeinen Formel (VII)

J) (a) Eine Lösung aus 66,2 g 2-Methyl-5-fluni--3-indolylpropionsäure und 30,3 g Triäthylamin in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von O C tropfenv/eise mit 32,,6 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Reaktions- - gemisch wird noch 30 Minuten bei Temperaturen unterhalb von 0 C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 48,7 g

4-Phenylpiperazin. in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das-Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim Einengen des ^ Piltrats unter vermindertem Druck jnd Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äthanol erhält man das l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl/-4-phenylpiperazin vom P. 170,0 bis 171,5°C.

(b) Eine Lösung aus 10,8 g Phenylhydrasin in 100 ml 30prozentiger wässriger Essigsäure wird mit 27,4 g !-(/-Acetylbutyryl)-4-phenylpiperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Per Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann zu 180 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (5proaentig) gegeben« Dieses

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Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vfrniiiider-tem Druck von des·. Rückstand abdestilliert, der mit 100 ral Wasser versetzt wird. iiach Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äthanol erhält nan das l-/B-(2-Hethyl-3-indolyl}-propionyl/-4-phenylpiperasir. vom F. 120 bis 121°C.

(c) Eine G-rignard-Lösung aus 4,9 g Hg und 31,2 g Äthyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther wird bei 20 bis 25⁰C tropfenweise mit einer Lösung von 26,2 g 2-Methylindol in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Das P.e.iktionsgemisch wird unter schwachem Rückfluß erhitzt, bis die Äthanentwicklung aufgehört hat. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen unterhalb von 20°C langsam mit einer Lösung aus 55,6 g l-(ß-Chlorpropionyl)-4-phenylpiperazin in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Hierbei scheidet sich zunächst ein gelblicher, klebriger Niederschlag ab, der schliesslich eine kirschrote Färbung annimmt. Nach beendeter Zugabe wird der Äther unter Atmosphärendruck abdestilliert, der klebrige feste Rückstand wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch v/ird unter kräftigem Rühren mit 25') ml Benzol und 200 ml 5prozentiger wässriger Essigsäure verrührt. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit lOprozentiger Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingeengt. Räch dem Umkristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält n:an das l-/ß-(2-Hethyl-5-iiidolyl}-propionyl_/-4-phenylpiperazin vom F. 121 bis

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211ÖS34

Beispiel2

• Herstellung der 3-(/-Piperazinoprop.yl)-indoly!derivate der allgemeinen Formel (Yl)

(a) Ein Gemisch aus 21 g Lithiumaluminiumhydrid und ICO ml wasser frei ein Ätlier wird unter Rühren und leichtem Rückflusssieden während 90 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 67,5 g l-/l3-(2-Methyl-5-fluor-3--indolyl)-propionyl/-4-phenylpiperazin in 900 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch

P 4 Stunden unter Rückf?_uss und fügt dann unter Kühlen mit Eis tropfenweise ein GeriήΛ aus Wasser und Tetrahydrofuran zu. Hach dem Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags v/ird das Piltrat zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man das 2-I4ethyl-3-//'-(4-phenylpiperazino)-propyl/-5-fluorindol vom P. 146,0 bis 147,0 C.

(b) Durch einstündiges Erhitzen auf 50 bis 60⁰C eines Gemisches aus 31,9 g Äthyljodid und 5,0 g Magnesium in 100 ml wasserfreiem Anisol wird eine Lösung von Äthylmagnesiumjodid hergestellt.

W Nach dem Abkühlen auf 1O⁰C wird diese Lösung unter Einhalten einer Temperatur unterhalb von 25°C mit einer Lösung von 13,1 g 2-Methylindol in 50 ml wasserfreiem Aniuol versetz't. Dieses Reaktionsgemisch wird solange auf 50 C gehalten, bis die Äthanentwicklung aufgehört hat. Die Lösung wird mit einem Kühlbad auf -5°C abgekühlt und während 1 Stunde bei Temperaturen von -5°C + 2°C mit einer Lösung von 52,5 g l-(/"-Chlorpropyl)-4-phenylpiperazin in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das er-' haltene Gemisch wird 3 Stunden bei -5°C gerührt und 15 Stunden in einen Kühlschrank gestellt. Dann wird das Gemisch einige

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Stunden auf 20 bis 25 C erwärmt. Nach dem Zerkleinern deü Niederschlags wird das Gemisch in 500 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde gerührt. Nach Abtrennen der organischen Schicht wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt und dreimal mit lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden nach dem Waschen mit Äthylacetat auf 0 C abgekühlt, mit 50prozentiger Natronlauge bis zur alkalisehen Reaktion versetzt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man das 2-Methyl-3-/~₍f'-(4-phenylpiperazino)~propyl/-indol, als Öl, das sich beim Behandeln mit Benzol verfestigt. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man Nadeln vom F. 130,5 bis 131,5 C.

In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-//-(4-Phenylpiperazino)-propyl/-indol, F. 125,0 bis 127,0⁰C, 3-/y-(4-o-Methoxyphenylpiperasino)-propyl7-indol,

P. 157,0 bis 158,5°C,

3-Z/-(4-o-Tolylpiperazino)-propyl7-indol. P.101,5 .bis 103,0⁰C. 3-/^-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-propyl_7-indol,

P. 141,0 bis 142,0⁰C und
3-/j/_(4_Benzylpiperasino)-propyl/-indol, F. 91,0 bis 93,O⁰C.

Beispiel3 In eine Lösung aus 7,2 g 2-Mefhyl-3~/9'-(4-phenylpiperazino)-propyl/-5-fluorindol in 70 ml Essigsäure v/ird bei Temperatu-

>auerstoff mit ej
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ren von 15 bis 20⁰C Sauerstoff mit einem Gzongehalt von 3 bis

5 ^c/o eingeleitet. Nach 9Ominü t igen: Einleiten färbt sich das Reaktionsgeraisch dunkelrot und v/ird dann allaiähxieh entfärbt. Das Eeaktionsgemisch wird nach dam Versetzen mit lOprozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion mit Chloroform extrahiert, lie.y Extrakt wird mit V/asser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach Eehandeln des» öligen Rückstands mit wässrigem Methanol erhält man das kristalline /-(A-Phenyipiperazino)-2-acetylamino-5-fluorbutyrophenon.

Beim Behandeln dieses Produkts mit wasssrfreiem Chlorwasserstoff in Äther erhäli, ;i,an das pulvrig-kristalline Hydrochlorid.

Beispiel 4

Eine Lösung von 3,5 g /"-(4-PhenylpiperazinG)-2-acetylamino-5-fluorbutyrophenon und 10 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck vird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Vfasser verdünnt, mit 50prozentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach* dem Waschen mit V/asser eingedampft. Beim Umkristallisieren ües Rückstands aus wässrigem Äthanol erhält man das ^ (4-Pheny !piperazine» )-2-amino-5-fluorbutyrophenon.

In ähnlicher Weise werden gemäss Beispiel 3 oder 4 die folgenden Verbindungen hergestellt:

/-(4-o-Methoxyphenylpiperazino )-2-aeetylamino-4-fluorbutyrophenon,

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γ -(4-o-i-IethoxyphenyIpiperazino)-2-amino-4-fluorbu tyro phonon, /-(4-o-Kethoxypher_iyijiipn-razino)-2-acetylamino-5-fluorbutyro-

phenon und
/^/-{4-o-Methoxyphenylpipers2inu)-2-amino-5-fluorl3utyrophenon.

Beispiel 5

Eine gekühlte Lösung von 3.4 g /-(4-Phenylpiperazino)-2-araino-4-fluorbutyrophenon in 100 nl In Salzsäure wird unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 0 C tropfu.iweise mit einer Lösung aus 0,7 g Natriumnitrat in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlosung wird unter heftigem Rühren zu einer gekühlten Lösung von 20 ml 50prozentiger unterphosphoriger Säure gegeben. Man rührt noch 90 Minuten bei Temperaturen unterhalb von 0 C und stellt dann das Reaktionsgemische 15 Stunden in einen Kühlschrank. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit lOprozentiger natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wix'd mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehenlassen. Beim Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das f-(4-Phenylpiperazino)—i-fluorbutyrophenon vom F. 104,0 bis-106,0⁰C.

In ähnlicher V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: /_(4_Phenylpiperazino)-butyrophenon, p. 88,5 bis 90⁰G, /_(4_Phenylpiperazino)-4-chlorbutyrophenon, P. 113,5 bis 114,5⁰C, ^_(4_p_Chlorphenylpiperazino)-4-fluorbut3-rophenon_f

P. 96 bis 98°C,
v_(4_o-Methoxyphenylpiperazino)-4-fluorbutyi"ophenon,

P. 73,5 bis 74,5°C_f

- 109:841/193

/-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)--4-fluorbutyrophenon,

F. 104,5 bis 105,5°C,
/-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-4-chlorbutyrophenon,

P. 125,5.bis 127,0⁰G,

/-(4-p-Tülylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon, F. 98 bis 100⁰C, /-(4-Phenylpiperazino)-3-fluorbutyrophenon und /-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-3-fluorbutyrophenon.

'Beispiel 6

^ Eine gekühlte Lösung von 3,4 g /-(4-J— Methoxypiperazino)-2-aminobutyrophenon in 150 ml In Salzsäure wird unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 0 G tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter heftigem Rühren zu 20 ml einer gekühlten Lösung 50prozentiger unterphosphoriger Säure gegeben. Man rührt noch 2 Stunden "bei Temperaturen unterhalb von 0 C und stellt dann das Reakt ions gemisch 15 Stunder: in einen Kühlschrank . Das kalte Reaktionsgemisch wird mit lOpro-

^ zentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, das sich abscheidende Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat zur Trockene eingeengt. Kach.d^m Behandeln des öligen Rückstands mit Chlorwasserstoff in Äther/ Äthanol erhält man das /-(p-Methoxybenzylpiperazino)-butyrophenon-hydrochlorid vom F. 262,0 bis 253,0⁰C (Zers.).

In ähnlicher .Weise- werden die folgenden Verbindungen hergestellt: . , . - ·

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/-(4-Benzylpiperazino)-4-nunrhii-tyrophenon, F. 64,0 bis-65,O⁰C. Hydrochloric!, P. 245 bis ?4b°C (Zers.), /-(4-p-Pluorbenzylpipera?5ix'io)-4-fluorbutyrophenon-hydröohi.orTii,

F. 256 bis 258⁰C,

^-(4-p-Brombenzylpiperazino)-4-fluorbutyrox)henon-hyarochlorid, .F. 248,5 bis 249,5°C (Zers.),

j'-(4-p-Methylbenzylpipera?ino)-4-fluorbutyrophenon-hydrοchlorid, F. 253°C (.Zers.),
/-(4-o-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluoiⁱ;vUtyruphenon-hydro-

chlorid, F. 235 bis 237°C,
/-(4-p-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-

chlorid, F. 243 bis 247°C,
_<j'-(4-ni-Chlorbenzylpiperazino)-4-i'luorbutyrophenon-hydrochlorid,

F. 249,5 bis 250,5°C,
/-(4-p-Chlorben2ylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydroch.lorid,

F. 255 bis 257°C, y-(4-ni-Methoxybenzylpiperazino)~4-fluorbutyrophenon-hydrochlo-

rid, F. 226,5 bis 228,5°C,
₍j'-(4-p-Methoxyphenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-

chlorid, F. 26O⁰C (Zers.),
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,

F. 252,0 bis 253,O⁰C und
y-(4-p-^rJ¹rifluorras thylbenzylpiperazino )-4-f luorbutyrophenonhydrochlorid, F. 234 bis 237°C.

Beisp.iel

Eine gekühlte Lösung von 3,4 g /-(4-PhenylpipGrazino)-2-amino· 5-fluorbutyrophenon in 100 ml In Salzsäure wird unter Rühren

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bei Temperaturen unterhalb von C O tropfenweise mit einer Lösung von 0,7 g IJatriur.nilrit in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalze sung wird unter heftigem Rühren zu einer gekühlten Suspension von 2 g Kupfer-(I)-eh.lorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt dann das Gemisch 2 Stunden auf 55 bis 6o C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit v/ätsrigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man das /-(4—Phenylpiperazino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon.

In ähnlicher V/eise werden folgende Verb .indungen hergestellt: /-(4-o-Methoxyph.enylpiperazino )-2-chlor-4-fluorbutyrophenon, ^_(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-2-chlor-5-fluort>utyrophenon

und
^-(4-Pheny!piperazine)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon.

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Claims

Patentansprüche

j'-Piperazinobutyrophenonaerivate der allgemeinen Formel ν Ι;

Rl 5 6 _ 2 .3. _iH5

O-CH₂CII₂CH₂-N ^i-(CH₂)_m-

in der R ein Kaiogenatom, eine Amino-, Acylamino-, (C, .-Alkyl)-amino- oder N-(C₁ ,-Alkyl)~acyiaiMiηogruppe, R ein V/asserstoff- oder Plaüogenatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, _.-Alkyl-, C₁_,-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe und m den Wert 0, 1 oder 2 bedeuten', und deren Säureadditionasalze.
2. /-Piperazinobutyrophenonderivate nach t...~J^¹¹Ch 1, dadurch

2
gekennzeichnet, dass R ein Fluoratom ist.
3. ^-Piperazinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R kein Wasserstoffatom ist und m. den ¥ert O oder 1 bedeutet» ·
4. Verfahren zur Herstellung der /-Piperazinobutyrophenonderivate und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen !For mel (U) .,:'-.

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ir

in der R die vorgenannte Bedeutung hat und R und H' ein Wasserstoffatom oder einen C-, .-Alkylrest darstellen, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel (III)

R⁶-Mg-Hal (III)

in der R einen Niederalkylrest und Hai oxn Halogenatom bedeuten, zu einer Grignard-Indolverbindung eier allgemeinen Formel (IV)

Mg-HaI

(IV)

»24 S-in der R , R _t R" und Hai die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, die Vorbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem l-(^-Halogenpropyi)-piperazinderivat der allgemeinen Formel (V)

HaI-CH₂CH₂CH₂-U

3
in der Hai, m und R die vorgenannte Bedeutung haben, zu einem 3_(|/_Piperazinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel (VI)

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(VI)

in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert, die Verbindung der allgemeinen JJ'ormel (VI) durch Oxydation in ein Acylamino-^-piperaüincbutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (la)

,3

? 3 4 5
in der R', R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, überführt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu einem Amino-j'-piperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (Ib)

CO-CH₂CH₂CH₂-N N-(CH₂)_mw/ J

NH

I₅

235-

in der R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert, gegebonct]falls diejenigen Verbindungen der aiige-

5
meinen Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet,

diazotiert und die Diazoniumverbindungen zu danjenigen Verbin-

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düngen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, In denen. Fr ein Halogenatom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Säureaciciitionssalze überführt,
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Oxydation der 3-(/-PiperazinoproiJ,yl )-indolylderivate der allgemeinen Formel (VI) ,Ozon, Chromsäure, V/asserstof fperoxid, Perameisonsäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Kaliumpermanganst, vorzugsweise Chromsäure oder Ozon, als Oxydationsmittel verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der Diazoniumsalze derjenigen Amino-/— piperazinobutyroph .onderivate der allgemeinen Formel (Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von Kupfer-(I)-halogeniden, Quecksilber-(II)-haiogeniden, Kaliumhalogeniden, Kupferpuiver oder Fluorborwasserstoffsäure durchführt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der Diazoniumsalze derjenigen Amino-/-piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Forrael (Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von xirtterphosphoriger Säure, Äthanol, alkalischem Formaldehyd oder Hatriumstannit zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Forrael (I) durchführt, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditian:33alz nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologiscn verträ^-

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lichen Trii2^erstoffen und Verdünnungsmitteln.
9. J'-Pipcrazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (XiI)

η ^

CO-CH₂GH₂CH₂-IT N- (CH₂)

3
in denen R und rn die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, sowie deren Säureadditions salze.
10. /-Piperazinobutyrophenonderivate räch Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Fluoratom ist.
11. jf— Piperazinc'outyrophenonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R" kein V/asser st off atom ist und m den Wert 0 oder 1 bedeutet.
12. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder deren Säureadditionssalz nach Anspruch 9, und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

13· Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der'R ein Wasserstoff atom bedeutet, oder deren Säureadditionssalz, sowie gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

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