DE2110534A1 - gamma-Piperazinobutyrophonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate - Google Patents
gamma-Piperazinobutyrophonderivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipraeparateInfo
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Description
11 /"-Piperazinobutyropherionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
und ArzneiPräparate "
Priorität: 6. März 1970, Japan, Nr. 19 458/70 14. Mai 1970, Japan, Nr. 41 495/70
Die Erfindung betrifft neue ^-Piperaziiiobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (l)
R2 5
"56
>#""^i c( ß Y 1/—\A
4 ^ V^-CO-CH2CH2CH2-N p-
(D
in der R ein Halogenatom, eine Amino-,' Acylamino-,
(C-j*-Alkyl)-ami no- oder N-(C1 ,-Alkyl )-acylaminogruppe, R
ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, * -Alkyl-, C1_/,-Alkoxyrest oder die Trifluorme
thy !gruppe und m den Wert 0," 1 oder 2 bedeuten, and deren
Säureadditionssalze.
Beispiele für geeignete Halogenatome ö:nd Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatoriie.
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Für die Salzbildung kommen Chlorwasserstoff-, iuirjar-, Ameisen-, i:sig-,
HiIch-, Citronen-, SuIfon-, Malein-, Wein-, l-:e^rrj.nGuifon-, GaIicyl-
oder Schwefelsäure in Präge.
Die Herstellung der Säureadditionssalze erfolgt z.B. durch Auflösen
der freien Base in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure-. Aus Wasser wird
das Säureadditionssalz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert.
Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren zur Herstellung der
^-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) und
ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Indolderivat der allgemeinen Formel (II)
H2
2 4 5
^ in der R die vorgenannte Bedeutung hat und E und Ir ein Was
serstoff atom oder einen C-j^-Alkylrest darstellen, mit einer
Grignardverbindung der allgemeinen Formel (III)
R6-Mg-Hal (III)
in der R einen Niederalkylrest und Hai ein Halogenatom bedeuten,
zu einer Grignard-Indolverbindung der allgemeinen Formel (IV)
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Mg'Häl
2 4 5
in der R , R , R und Hal die vorgenannte Bedeutung haben,
umsetzt, die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit ein·;:.: l-( jT -Halogenpropyl )-piperazinderivat der allgemeinen Formel (
2 c. 2
r~\
(V)
in der Hai, ra und R die vorgenannte Bedeutung haben, zu eine:·.
3_(jr_piperazinopropyl)-indolderi\'-at der allgemeinen Forme] (VI;
r~\
(VI)
in der R , R , R , R und m die vorgenannte 3edeutung haben,
kondensiert, die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch Oxydation in ein Acylamino-^-piperazinobutyrophenonderivat der
allgemeinen Formel (Ia)
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00-CH2CH2CH2-Ir H- (
in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben,
überführt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen For mel (Ia) zu einem' Amino-j'-plperazinobutyrophenonderivat der
allgemeinen Formel (Ib)
NH
2 3 5
in der R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben,
hydrolysiert, gegebenenfpHIs diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet,
diazotiert und die Diazoniumverbindungen zu denjenigen Verbindüngen
der allgemeinen Formel (I) zersetzt, in denen R" ein
Halogenatom bedeutet, sov/ie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Säureadditionssalze überführt.
Das wichtigste Merkmal des vorliegenden Verfahrens liegt in der Herstellung der in o-Stellung N-Acylamirx)-Bub3iituierten Verbindungen
• der allgemeinen Formel (Ia) durch Oxydation der 3-(j"-Piperazinopropyl)-indolderivate
der allgemeinen Formel (VI). Das neue Verfahren der Erfindung lässt sich auch zur Herstellung derjenigen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) anwenden, in denen
. 1Ö98A1/1938
R- ein V»racsers toff atom darstellt. Hierbei v/erden diejenigen
Verbindungen der allgemeinen "Formel (Ib),in denen R ein Wasserctoffatom
bedeutet, nach der Diazotierung au den entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom ist, .zersetzt.
Pur die oxydative Spaltung der 3-(/"-Piperazinopropyl)-indolderivate
der allgemeinen Formel (Vl) v/erden vorzugsweise Oxydationsmittel,
wie Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure. Perbenzoesäure, Chromsäure oder Kaliumpermanganat,
verwendet. Chromsäure und Ozon werden bevorzugt. Das Oxydationsmittel wird in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss
angewendet. Im allgemeinen verläuft die Oxydation bei Raumtemperatur rasch, zur besseren Beherrschung der Reaktion
können jedoch gegebenenfalls höhere oder niedrigere Temperaturen angewendet werden. Die Oxydation wird vorzugsweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels, wie Wasser, Aceton, TetracnJorkohlenstoff,
Essigsäure oder Schwefelsäure, vorgenommen. Die Wahl des Lösungsmittels und der Reaktionstemperatur sind insbesondere
von der Art des verwendeten Oxydationsmittels abhängig. Bei Verwendung von Chromsäure als Oxydationsmittel in Gegenwart
von Essigsäure wird die Oxydation vorzugsweise mit der zwei- bis dreifachen stöchiometrischen Chromsäuremenge bei Raumtemperatur
durchgeführt. Hierbei wird eine Lösung oder eine Suspension des i-^-PiperazinopropylJ-indolderivats unter Ruh- . *
ren mit dem Oxydationsmittel versetzt. Im allgemeinen ist die Oxydation innerhalb von etwa 24 Stunden beendet.
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Auch bei Verwendung von Ozon als Oxydaticnamittel erfolgt die
Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur. Hierbei wird das Ozon unter Rühren in die Lösung oder Suspension des
3-((f-Piperazinopropyl)-indolderivats z.B. in Ameisensäure, Essigsäure
oder Tetrachlorkohlenstorf« eingeleitet.
Das Acylamino—/"-piperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen
Formel (Ia) wird aus dem Reaktionsgemisch gegebenenfalls nach vorangehender Neutralisation extrahiert und durch
Abdampfen des Extraktionsmittels isoliert. Das Rohprodukt wird gegebenenfalls durch Umkristallisieren aus einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, gereinigt.
Die Hydrolyse der Acylamino-^-piperazinobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (Ia) zu den entsprechenden Amino-Z'-piperazinobutyrophenonderivaten der allgemeinen
Formel (Ib) erfolgt in bekannter V/eise unter sauren oder alkalischen
Bedingungen.
Die Diazotierung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel
(Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, erfolgt in üblicher
Weise. Durch Behandlung der Diazoniumsalze mit Kupferpulver, Fluorborwasserstoffsäure oder einem Metallsalz, wie
Kupfer-(l)-chlorid oder -broraid, Kaliumjodid oder Quecksilber-(Il)-halogenid,
erhält man diejenigen /'-Pipöcazinobutyrophenonderivate
der allgemeinen Formel (l), in denen R ein Halogen- . atom darstellt.
Durch Behandeln der Diazoniumsalze mit einem Reduktionsmittel,
wie Äthanol, unterphosphorige Säure, alkalischer Formaldehyd
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oder iiatriumstannit, erhält man diejenigen Verbindungen J?r
allgemeinen Formel (I), in denen R ein Wassor.b Lofiatom darstellt.
Das nachfolgende Reactions schema dient der näheren Erläuterung der Diazotierungsreaktion und der Zersetzung der
2 "5
Diazonium:alse. In den Formeln haben E , R und m die vorgenannte
Bedeutung. , '
d d d X j
d JUL
- NH2
ITaNO,
HCl
CO-CH0CH0CH0-Jr N-(
e. d. 2 ν / ^
NaNO,
HBr
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-CO-CH2CH2CH2-N N-(CH2)m-f3 FaN0
\_y
'2 ν
NH,
HCl
N N
KJ
R'
N-(CII0)
NaNO,
NH,
HCl t>3
-N N-(CH2)m-
N2©C1
C0-CH2CH2CH2N/~~\-( CH2)m·
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich auf einfache Weise •zum Beispiel folgende /·-Piperazinobutyrophenonderivate der
allgemeinen Formel (I) herstellen:
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Jf -^(4-Ph en ylpiperazino)-2-acetylaminobutyr ophenon,
i/"-{4-Phenylpiperazino)-2-acetylamino-5-fluorbutyr ophenon,
^r-(4~Pheny'lpiperazino)-2-acetylaiainü-4-fluorbutyrophenon,
/*—(4-Phenylpiperazino)-2-N-(methyl)-acetylamino-4-fluar-
butyrophenon,
(^'-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoJ7-2-acetylamino-4-i'luor-
(^'-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoJ7-2-acetylamino-4-i'luor-
butyrophenon,
^"--/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoJ7-2-acetylaraIno-5-fluor- 4 butyrophenon,
^"--/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinoJ7-2-acetylaraIno-5-fluor- 4 butyrophenon,
^--(4_Phenylpiperazino)-2-acetylamino-4-chlorbutyrQphenon,
f— ( 4-Benzylpiperazino) -2-ace tylaniino-4-f luorbutyro phenon,
/^/4-Cp-Me thoxybenzyl)-piperazino_7-2-ace ty laniino-4-fluorbutyrophenon
,
/'-/4-(p-i'luorbenzyl)-piperazinq7-2-acetylaiiiino-4-fluorbutyrophenoni
/'-/4-(p-i'luorbenzyl)-piperazinq7-2-acetylaiiiino-4-fluorbutyrophenoni
^■-/4-(p-Methylbenzyl )-piperaz in o7-2-acetylaraino-4-fluorbutyrophenon,
^-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino/-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon,
^-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino/-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon,
γ- (4-Pheniithylpiperazino)-2-acetylamino-4-fluorbutyrophenon,
/■-(4-Phenylpiperazino )-2-arainobutyr ophenon,
jf-(4-Phenylpiperazino)-2-amino-5-fluorbutyrophenon,
£-(4-Phenylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
K-(4-Phenylpiperazino)-2-methylamino-4-fluorbutyrophenon,
^-^4-(o-Meühoxyphenyl)-piperazinq7-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
-Z^-( o-Me thoxyphenyl )-piperazi»o_7-2-äthylamino-4-f luorbutyrophenon,
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^ )-piperazinQ7-2-amino-4-fluoT>butyrophenon.
^-/4_(o-Hethoxyphenyl)-pipsrazinq7-2-anirlo-:5-i'luorbutyrophenon,
/-(4-Phenylpiperazino)-2-aiaino-4-chlorbutyrophenon,
^-/^-(o-Chlorphenyl )-piperazinq7-2-amino-4-chlorbutyx-uphenon,
^-(4-Benzylpiperazino)-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
^-/4-(m-Ch.lorbenzj'-l)-piperazinp_7-2-amino-4-fluorbutyrophenont
/-/4-(p-Methoxybenzyl)-piperazinQ7-2-amino-4-fluorbutyrophenon,
/~/4-(p-i1luorbenzyl)-piperazino7-2-amino-4-fluorbutyropiienon,
/ -ZÄ-(p-Methylbenzyl)-piperazinq7-2-amir.o-4-fluorbutyrophenon,
i'-^}.-(p-Methoxyphenätliyl)-piperazinq7-2-amino-4-i>luorbutyrophenon,
/-(4-Phenylpiperazino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon,
^- (4-Ph.enylpiperazino )-2-br om- 5-f luor butyr ophenon,
/-(4-Phenylpiperazino)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
. /-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7-2-chlor-5-fluorbutyrophenon,
^-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7~2-chlor-4-fliicrbu1;yrophenon,
^-/4-(p-Methoxybenzyl)-piperazinq7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
/ -[K- (p-Fluor benzyl) -piperazino_7-2-br ora-4-f luorbu tyr ophenon,
" /-/4-(p-Methylbenzyl )-piperazino7-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
jr-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazinq7-2-c}ilor-1--fluorbutyrophenon,
ι -^4-( p-Broiabenzyl )-piperazino7-2-br om-4—f luorbu tyrophenon
oder
/-(4-Phenäthylpiperazino)~2-chlor-4-fluorbutyrophenon.
/-(4-Phenäthylpiperazino)~2-chlor-4-fluorbutyrophenon.
Durch Anwendung entsprechender Bedingungen bei der Zersetzung
der Diazoniumsalze lassen sich in ähnlicher Weise z.B. l'ölgen-
de Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R ein
Waeaeretoffatom bedeutet, darstellen:
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/-(4-Phenylpiperazino)-3--Tluorbutyrophenon,
^-(4-?henylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon, /-/4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon,
/-/4-(o-Methoxyphenyl )-piperazino_7-3-f luorbutyrophenon,
/-/,4-(o-unit--rphenyl)-piperazino7-4-chlurbutyropheiion.,
^-/4-(p-Fluorphenyl)--piperazinq7-4-fluorbutyrophenon,
/-Zi-- (p-Methoxybenzyi )-piperazinq7-4-f luorbutyrophenon,
/-/4-(o-Methoxy benzyl)-piperazinc7~4-fluorbutyrophenon,
^-/4-(m-Chlorbenzyl)-piperazino/-4-fluorbutyrophenon,
/-/4-(p-Pluorbenzyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon,
/-/4- (p-Tr if luorraei;hylpiperazirio_7-4-f luorbutyrophenon,
^-/4-(p-Methoxyphenäthyl)-piperazinq7-4-fluorbutyrophenon
oder
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon.
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon.
Dia"1 JäHrptellung der Grignard-Indulverbindung der allgemeinen
Formel .(IV' erfolgt in bekannter Weise. Die Umsetzung dieser
Grignard-Indolverbindung mit dem l-(/-Halogenpropyl)-piperazinder.ivat
der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise bei Temperaturen von -10 bis 40 C- in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol, Toluol oder Xylol, durchgefühlt.
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich in einfacher Weise z.B. folgende 3-(f-Fiperazinopropyl)-indolderivate der allge-~
meinen"Formel (VI) herstellen: ■
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3-^/-(4-Phenylpiperazino)-propyl7-indol,
2-Methyl-3-^-(4-phenylpiperazino)-propyl7-inclol, '3-^~(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-propyl/-indol,
2-Metiiyl-3-/(//-(4"-o-raethoxyphenylpiperazino)-propyl7-indol,
3-//'-(4-'-'-Tolylpipera2ino )-propyl_7~indol,
3-^^(4-o-Chlorphenylpiperazino)-propyl7-indol,
l,2TDiraethyl-3-/7-(4-phenylpiperazino)-propyl7-indol,
2-Methyl-3-//-(4-phenylpiperazino)-propyl7-5-fluorindol,
fc 2-Methyl-3-//-(4-plienylpiperazino )-prüoyl7-6-f luorindol,
2-Methyl-3-/^-(4-o-met>]Oxyphenylpiperazino)-propyl7-6-fluor-
indol,
l,2-Dimethyl-3-^-(4-o~methoxyphenylpiperaiiino)~propyl7-6-
l,2-Dimethyl-3-^-(4-o~methoxyphenylpiperaiiino)~propyl7-6-
fluorindol,
l-Äthyl-3-27~(4-o-methoxyphenylpiperazino)-propyl/-6-fluor-
l-Äthyl-3-27~(4-o-methoxyphenylpiperazino)-propyl/-6-fluor-
indol,
2-Methyl-3-/7~-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-propyl7-5-fluorindol,
2-Methyl-3-/7~-(4-m-trifluormethylphenylpiperazino)-propyl7-5-fluorindol,
2-Methyl-3-J^'-(4-p-fluorphenylpiperazino)-propyl7-6-fluorindol,
2-Methyl-3-^'-(4-plienylpiperazino)-propyl7-6-chlorindol,
2-Methyl-3-4p-(4-o-raethoxyphenylpiperaz.ino)-propyl7-6-chlorindol,
2-Methyl-3-^'-(4-o-chlorph.enylpiperazino)-propyl7-6-chlorindo3 ,
3-ffi-( 4-Benzylpiperazino )~propyl_7-indol,
2-Methyl-3-^-(4-"benzylpiperazino )-propyl7-indol,
'2-Methyl-3-^-(4-'benzylpiperazino J-propylJ-S-fluorindol,
2-Methyl-3-//-(4-benzylpiperazino)-propyl_7-6-fluorindol,
2-Methyl-3-//'-(4-p-chlorbenzylpiperazino )-propy^7-6-fluorindol,
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2-Methyl-3-//-(4-o-methoxybenzylpiperazino)-propyl7-6-.fluorindol,
2-Methyl-3-//-(4-phenäthylpjperazino)-propyl/-6-fluorinaol,
2-Methyl-3-//~(4-o-methoxyphenäthylpiperazino)-propyi7-6-fluor-
ind öl,
2-Methyl-3-/7-( 4-m~me thoxyphenäthylpiperazino )-pr opyl_7-6-f luor-
2-Methyl-3-/7-( 4-m~me thoxyphenäthylpiperazino )-pr opyl_7-6-f luor-
indol, oder
2-Methyl-3-^-(4-p-chlorphenäthylpiperazino)-propyl_7-6-fluorindol.
2-Methyl-3-^-(4-p-chlorphenäthylpiperazino)-propyl_7-6-fluorindol.
Die 3-(/-PiperazinoJ:ir:-!x:yl)~indolderivate der allgemeinen Formel
(VI) lassen sich auch durch Reduktion der entsprechenden l-/*ß-(3-Indolyl )-propionyl7-piperazinderivate. der allgemeinen
Formel (VII)
(VII)
2 3 4 5
in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, z.
B. mit'Alkalimetallen in alkoholischen Lösungsmitteln,
Metallhy'driden, mittels katalytischer Hydrierung mit Viasserstoff
oder mittels elektrolytischer Reduktion, herstellen. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion mit Metallhydriden, wie
Lithium-, Aluminium-, Diisobutylaluminium- oder Borhydrid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie A'
Tetrahydrofuran, Dioxan oder N-Ä'thylmorpholin.
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Die 1-/1*-ί 3-Indolyl )-propionyl/-piperasinderivate der allgemeinen
Formel (VII) können z.B. durch Umsetzung einer Indolyl·
propionsäure der allgemeinen Formel (VIII)
(VIII)
2 4 5
in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure mit einem Piperazinderivat der aJ-lgemeinen Formel (IX)
in der R , R und R die vorgenannte Bedeutung haben, oder eines funktioneilen Derivats dieser Säure mit einem Piperazinderivat der aJ-lgemeinen Formel (IX)
(IX)
in der R und m die vorgenannte Bedeutung haben, hergestellt
werden. Geeignete funiclionelle Derivate der Indolyl propionsäure
der allgemeinen Formel (Viii) sind z.B. das Säurechloria,
^ -bromid, oder -anhydrid (einschliesslich gemischter Anhydride)
oder der p-Nitrophenylester.
Die gemischten Anhydride umfassen z.B. auch solche, die durch
Behandeln mit Ghlorameisensäureäthyl- oder -isobutylester entstanden sind.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwarc einer Base oder
eines Kondensationsmittels, wie Pyridin, Triäthylanrin, Natriumcarbonat,
Natriumhydroxid eder Dicyclohexylcarbodiimid, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie
Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform
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oder Dimethylformamid, vorgenommen.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der l-/~ß-(3-Indolyl)·
propionylZ-piperazinderivate der allgemeinen l'ormel (VII) besteht
in der einstufigen Gyclisierungsreaktion eines Phenylhydrazonderivats
der allgemeinen Formel (X)
(X)
2^45
in der R , If, R1 R und m die vorgenannte Bedeutung haben.
in der R , If, R1 R und m die vorgenannte Bedeutung haben.
vorzugsweise
Die Cyclisierung wird durch ErhitzenYin Gegenwart eines sauren
Kondensat!onsmittels, wie Chlorv/asserstoff-, Schwefel-,
Phosphor-, PοIyphosphor- oder p-Toluolsulfonsäure, Eisessig,
Zinkchlorid, Kupferchlorid oder Borfluorid, in einem Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Benzol,. Toluol, Essigsäure oder Wasser, vorgenommen.
Die l-/"ß-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderivate der allgemeinen
Formel (VII) lassen sich auch durch Grignardierung des Indolderivats der allgemeinen Formel (II) mit der Grignard-Verbindung
der allgemeinen Formel (III) und anschliessende Kondensation der Grignard-Iiidolverbindung der allgemeinen Formel
(IV) mit einem l-(f-Halogenpropionyl)~piperazinderivat der
allgemeinen Formel (XI)
(XI)
(n)
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3
in der R und m die vorgenannte Bedeutung hat, herstellen, -^i Umsetzung v/ird vorzugsweise bei Temperaburen von O bis 150 G, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol, Toluol oner Xylol, durchgeführt.
in der R und m die vorgenannte Bedeutung hat, herstellen, -^i Umsetzung v/ird vorzugsweise bei Temperaburen von O bis 150 G, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Benzol, Toluol oner Xylol, durchgeführt.
Nach dem vorgenannten Verfahren lassen sich in einfacher Weise
z.B; die folgenden l-/"ß-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderiva~
te der allgemeinen Formel (VII) herstellen: P l-/ß-(3-Indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin,
l-/ß-(2-Methyl-3-inü.üxyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin,
l-/ß-(2-Methyl-3-indolyl)-propionyl7-4-(o«methoxyphenyl)-piperazin,
' l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin,
l-/ß-(2-methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl7-4-phenylpiperazin,
l-/ß-(2-Hethyl-6-xluor-3-indolyl)-propionyl7-4-(o-methoxy~
phenyl)-piperasin,
l-/"ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl/-4-(p-fluor-
L· phenyl)-piperazin, .
l-/ß-(2-Methyl-D-chlor-3-indolyl)-propionyl_7-4-(p-methoxy-
l-/ß-(2-Methyl-6-chlor-3~indolyl)-propionyl7-4-(o-chlorphe3iiyl)-·
piperazin,
l-/ß-(3-Indolyl)-propionyl/-4-benzylpiperazin,
l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyiy-4-'benzylpiperazin,
l-/ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl)-propionyl17-4-benzylpiperazi)i,
l-/ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indo IyI )-propiony Ι,7-4-(ρ-πΐ6 thoxy benzyl
)-piperazin,
1098^1/19 3 8
1-/13-(2-Me thy 1-6-fluor-3-indolyl )-propiony ly7-4-pbenäthyl-
piperazin oder
l-/*ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl )-propionyl7-4-(p-methoxyphenäthyl)-piperazin.
l-/*ß-(2-Methyl-6-fluor-3-indolyl )-propionyl7-4-(p-methoxyphenäthyl)-piperazin.
Die /-Piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Psychopharmaea, die z.B. zur Behandlung von
Erregungs- und Angstzuständen, Psychosen oder als krampfhemmende
Mittel verwendet werden können.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate enthalten eine oder
mehr Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff. Die Verabreichung erfolgt z.B. oral in Tablettenform, Eine typische
Tablette enthält etwa 1 bis 2 fo eines Bindemittels, wie
Tragacanth, etwa -3 bis 10 °/o eines Gleitmittels, wie Talcum,
etwa 0,25 bis 1,0 $ eines Schmiermittels>
wie Magnesiumstearat, eine mittlere Dosis des Wirkstoffs' und beliebige Mengen, z.B.
100 fi, eines Füllstoffes, wie Lactose. Im allgemeinen beträgt
die tägliche orale Dosis etwa 1 bis 100 mg.
Auch bei den /-Piperazinobutyrophenonderivaten der allgemeinen Formel (XII)
Y A SCO-CHpCH^CIL,-^ N-(CHo)m
V^v/ 2 2 2 ν / 2'm
in denen R und m die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein
Halogenatom darstellt, sowie deren Säurcadditionssalzen, handelt
es sich um neue Verbindungen, die psychotrope Wirkung be-
1098A1/19 38
sitzeii.
3 %
Vorzugsweise bedeuten Y ein PIu or atom, R kein v/ass erst off-
iii und m den Wert O oder 1.
Die Beispiele bedeuten die Erfindung.
Die Beispiele bedeuten die Erfindung.
B e i s ρ i.« 1 1
Herstellung der l-/J3-(3-Indolyl)-propionyl/-piperazinderivat;e
der allgemeinen Formel (VII)
J) (a) Eine Lösung aus 66,2 g 2-Methyl-5-fluni--3-indolylpropionsäure
und 30,3 g Triäthylamin in 400 ml Tetrahydrofuran wird
unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von O C tropfenv/eise
mit 32,,6 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das Reaktions- - gemisch wird noch 30 Minuten bei Temperaturen unterhalb von 0 C
gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 48,7 g
4-Phenylpiperazin. in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter
Zugabe wird das-Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Beim Einengen des ^ Piltrats unter vermindertem Druck jnd Umkristallisieren des
festen Rückstands aus Äthanol erhält man das l-/ß-(2-Methyl-5-fluor-3-indolyl)-propionyl/-4-phenylpiperazin
vom P. 170,0 bis 171,5°C.
(b) Eine Lösung aus 10,8 g Phenylhydrasin in 100 ml 30prozentiger
wässriger Essigsäure wird mit 27,4 g !-(/-Acetylbutyryl)-4-phenylpiperazin
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Per Niederschlag wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und dann zu 180 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol (5proaentig) gegeben« Dieses
109841/1938
Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das
Lösungsmittel unter vfrniiiider-tem Druck von des·. Rückstand abdestilliert,
der mit 100 ral Wasser versetzt wird. iiach
Umkristallisieren des festen Rückstands aus Äthanol erhält nan das l-/B-(2-Hethyl-3-indolyl}-propionyl/-4-phenylpiperasir. vom
F. 120 bis 121°C.
(c) Eine G-rignard-Lösung aus 4,9 g Hg und 31,2 g Äthyljodid in
100 ml wasserfreiem Äther wird bei 20 bis 250C tropfenweise mit
einer Lösung von 26,2 g 2-Methylindol in 100 ml wasserfreiem
Äther versetzt. Das P.e.iktionsgemisch wird unter schwachem Rückfluß
erhitzt, bis die Äthanentwicklung aufgehört hat. Dieses Reaktionsgemisch wird bei Temperaturen unterhalb von
20°C langsam mit einer Lösung aus 55,6 g l-(ß-Chlorpropionyl)-4-phenylpiperazin
in 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Hierbei scheidet sich zunächst ein gelblicher, klebriger Niederschlag
ab, der schliesslich eine kirschrote Färbung annimmt. Nach beendeter Zugabe wird der Äther unter Atmosphärendruck
abdestilliert, der klebrige feste Rückstand wird 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch
v/ird unter kräftigem Rühren mit 25') ml Benzol und 200 ml 5prozentiger wässriger Essigsäure verrührt. Die Benzolschicht
wird abgetrennt, mit lOprozentiger Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuifat getrocknet
und schliesslich zur Trockene eingeengt. Räch dem Umkristallisieren
des Rückstands aus Äthanol erhält n:an das l-/ß-(2-Hethyl-5-iiidolyl}-propionyl_/-4-phenylpiperazin
vom F. 121 bis
10984 1 / 1 938
211ÖS34
• Herstellung der 3-(/-Piperazinoprop.yl)-indoly!derivate der
allgemeinen Formel (Yl)
(a) Ein Gemisch aus 21 g Lithiumaluminiumhydrid und ICO ml wasser
frei ein Ätlier wird unter Rühren und leichtem Rückflusssieden
während 90 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 67,5 g l-/l3-(2-Methyl-5-fluor-3--indolyl)-propionyl/-4-phenylpiperazin
in 900 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt noch
P 4 Stunden unter Rückf?_uss und fügt dann unter Kühlen mit Eis
tropfenweise ein GeriήΛ aus Wasser und Tetrahydrofuran zu.
Hach dem Abfiltrieren des erhaltenen Niederschlags v/ird das Piltrat zur Trockene eingedampft. Nach Umkristallisieren des
Rückstands aus Benzol erhält man das 2-I4ethyl-3-//'-(4-phenylpiperazino)-propyl/-5-fluorindol
vom P. 146,0 bis 147,0 C.
(b) Durch einstündiges Erhitzen auf 50 bis 600C eines Gemisches
aus 31,9 g Äthyljodid und 5,0 g Magnesium in 100 ml wasserfreiem Anisol wird eine Lösung von Äthylmagnesiumjodid hergestellt.
W Nach dem Abkühlen auf 1O0C wird diese Lösung unter Einhalten
einer Temperatur unterhalb von 25°C mit einer Lösung von 13,1 g 2-Methylindol in 50 ml wasserfreiem Aniuol versetz't. Dieses Reaktionsgemisch
wird solange auf 50 C gehalten, bis die Äthanentwicklung aufgehört hat. Die Lösung wird mit einem Kühlbad
auf -5°C abgekühlt und während 1 Stunde bei Temperaturen von -5°C + 2°C mit einer Lösung von 52,5 g l-(/"-Chlorpropyl)-4-phenylpiperazin
in 100 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das er-' haltene Gemisch wird 3 Stunden bei -5°C gerührt und 15 Stunden
in einen Kühlschrank gestellt. Dann wird das Gemisch einige
10 9841/1938
Stunden auf 20 bis 25 C erwärmt. Nach dem Zerkleinern deü Niederschlags
wird das Gemisch in 500 ml einer gesättigten wässrigen
Ammoniumchloridlösung eingegossen. Das erhaltene Gemisch
wird 1 Stunde gerührt. Nach Abtrennen der organischen Schicht wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen
Lösungen werden vereinigt und dreimal mit lOprozentiger
Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden nach dem Waschen mit Äthylacetat auf 0 C abgekühlt, mit 50prozentiger Natronlauge
bis zur alkalisehen Reaktion versetzt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierbei erhält man das 2-Methyl-3-/~(f'-(4-phenylpiperazino)~propyl/-indol, als Öl,
das sich beim Behandeln mit Benzol verfestigt. Beim Umkristallisieren aus Benzol erhält man Nadeln vom F. 130,5 bis 131,5 C.
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-//-(4-Phenylpiperazino)-propyl/-indol, F. 125,0 bis 127,00C,
3-/y-(4-o-Methoxyphenylpiperasino)-propyl7-indol,
P. 157,0 bis 158,5°C,
3-Z/-(4-o-Tolylpiperazino)-propyl7-indol. P.101,5 .bis 103,00C.
3-/^-(4-o-Chlorphenylpiperazino)-propyl_7-indol,
P. 141,0 bis 142,00C und
3-/j/_(4_Benzylpiperasino)-propyl/-indol, F. 91,0 bis 93,O0C.
3-/j/_(4_Benzylpiperasino)-propyl/-indol, F. 91,0 bis 93,O0C.
Beispiel3 In eine Lösung aus 7,2 g 2-Mefhyl-3~/9'-(4-phenylpiperazino)-propyl/-5-fluorindol
in 70 ml Essigsäure v/ird bei Temperatu-
>auerstoff mit ej
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ren von 15 bis 200C Sauerstoff mit einem Gzongehalt von 3 bis
5 c/o eingeleitet. Nach 9Ominü t igen: Einleiten färbt sich das Reaktionsgeraisch
dunkelrot und v/ird dann allaiähxieh entfärbt. Das
Eeaktionsgemisch wird nach dam Versetzen mit lOprozentiger Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion mit Chloroform extrahiert, lie.y Extrakt wird mit V/asser gewaschen und zur Trockene
eingedampft. Nach Eehandeln des» öligen Rückstands mit wässrigem Methanol erhält man das kristalline /-(A-Phenyipiperazino)-2-acetylamino-5-fluorbutyrophenon.
Beim Behandeln dieses Produkts mit wasssrfreiem Chlorwasserstoff
in Äther erhäli, ;i,an das pulvrig-kristalline Hydrochlorid.
Eine Lösung von 3,5 g /"-(4-PhenylpiperazinG)-2-acetylamino-5-fluorbutyrophenon
und 10 ml konzentrierter Salzsäure in 70 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen
des Äthanols unter vermindertem Druck vird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Vfasser verdünnt, mit 50prozentiger Natronlauge
bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach* dem Waschen mit V/asser
eingedampft. Beim Umkristallisieren ües Rückstands aus wässrigem Äthanol erhält man das ^ (4-Pheny !piperazine» )-2-amino-5-fluorbutyrophenon.
In ähnlicher Weise werden gemäss Beispiel 3 oder 4 die folgenden
Verbindungen hergestellt:
/-(4-o-Methoxyphenylpiperazino )-2-aeetylamino-4-fluorbutyrophenon,
1098 41/1938
γ -(4-o-i-IethoxyphenyIpiperazino)-2-amino-4-fluorbu tyro phonon,
/-(4-o-Kethoxypheriyijiipn-razino)-2-acetylamino-5-fluorbutyro-
phenon und
//-{4-o-Methoxyphenylpipers2inu)-2-amino-5-fluorl3utyrophenon.
//-{4-o-Methoxyphenylpipers2inu)-2-amino-5-fluorl3utyrophenon.
Beispiel 5
Eine gekühlte Lösung von 3.4 g /-(4-Phenylpiperazino)-2-araino-4-fluorbutyrophenon
in 100 nl In Salzsäure wird unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 0 C tropfu.iweise mit einer Lösung
aus 0,7 g Natriumnitrat in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlosung wird unter heftigem Rühren zu einer
gekühlten Lösung von 20 ml 50prozentiger unterphosphoriger Säure gegeben. Man rührt noch 90 Minuten bei Temperaturen unterhalb
von 0 C und stellt dann das Reaktionsgemische 15 Stunden in
einen Kühlschrank. Das kalte Reaktionsgemisch wird mit lOprozentiger
natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und
dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wix'd mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Stehenlassen.
Beim Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das f-(4-Phenylpiperazino)—i-fluorbutyrophenon
vom F. 104,0 bis-106,00C.
In ähnlicher V/eise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
/_(4_Phenylpiperazino)-butyrophenon, p. 88,5 bis 900G,
/_(4_Phenylpiperazino)-4-chlorbutyrophenon, P. 113,5 bis 114,50C,
^_(4_p_Chlorphenylpiperazino)-4-fluorbut3-rophenonf
P. 96 bis 98°C,
v_(4_o-Methoxyphenylpiperazino)-4-fluorbutyi"ophenon,
v_(4_o-Methoxyphenylpiperazino)-4-fluorbutyi"ophenon,
P. 73,5 bis 74,5°Cf
- 109:841/193
/-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)--4-fluorbutyrophenon,
F. 104,5 bis 105,5°C,
/-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-4-chlorbutyrophenon,
/-(4-p-Methoxyphenylpiperazino)-4-chlorbutyrophenon,
P. 125,5.bis 127,00G,
/-(4-p-Tülylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon, F. 98 bis 1000C,
/-(4-Phenylpiperazino)-3-fluorbutyrophenon und
/-(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-3-fluorbutyrophenon.
'Beispiel 6
^ Eine gekühlte Lösung von 3,4 g /-(4-J— Methoxypiperazino)-2-aminobutyrophenon
in 150 ml In Salzsäure wird unter Rühren bei Temperaturen unterhalb von 0 G tropfenweise mit einer Lösung
von 0,7 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird unter heftigem Rühren zu 20 ml
einer gekühlten Lösung 50prozentiger unterphosphoriger Säure gegeben. Man rührt noch 2 Stunden "bei Temperaturen unterhalb
von 0 C und stellt dann das Reakt ions gemisch 15 Stunder: in
einen Kühlschrank . Das kalte Reaktionsgemisch wird mit lOpro-
^ zentiger Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, das
sich abscheidende Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem
Kaliumcarbonat zur Trockene eingeengt. Kach.d^m Behandeln
des öligen Rückstands mit Chlorwasserstoff in Äther/ Äthanol erhält man das /-(p-Methoxybenzylpiperazino)-butyrophenon-hydrochlorid
vom F. 262,0 bis 253,00C (Zers.).
In ähnlicher .Weise- werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
. , . - ·
1098A1/1938
/-(4-Benzylpiperazino)-4-nunrhii-tyrophenon, F. 64,0 bis-65,O0C.
Hydrochloric!, P. 245 bis ?4b°C (Zers.),
/-(4-p-Pluorbenzylpipera?5ix'io)-4-fluorbutyrophenon-hydröohi.orTii,
F. 256 bis 2580C,
^-(4-p-Brombenzylpiperazino)-4-fluorbutyrox)henon-hyarochlorid,
.F. 248,5 bis 249,5°C (Zers.),
j'-(4-p-Methylbenzylpipera?ino)-4-fluorbutyrophenon-hydrοchlorid,
F. 253°C (.Zers.),
/-(4-o-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluoii;vUtyruphenon-hydro-
/-(4-o-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluoii;vUtyruphenon-hydro-
chlorid, F. 235 bis 237°C,
/-(4-p-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-
/-(4-p-Methoxybenzylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-
chlorid, F. 243 bis 247°C,
<j'-(4-ni-Chlorbenzylpiperazino)-4-i'luorbutyrophenon-hydrochlorid,
<j'-(4-ni-Chlorbenzylpiperazino)-4-i'luorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 249,5 bis 250,5°C,
/-(4-p-Chlorben2ylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydroch.lorid,
/-(4-p-Chlorben2ylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydroch.lorid,
F. 255 bis 257°C,
y-(4-ni-Methoxybenzylpiperazino)~4-fluorbutyrophenon-hydrochlo-
rid, F. 226,5 bis 228,5°C,
(j'-(4-p-Methoxyphenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-
(j'-(4-p-Methoxyphenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydro-
chlorid, F. 26O0C (Zers.),
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,
/-(4-Phenäthylpiperazino)-4-fluorbutyrophenon-hydrochlorid,
F. 252,0 bis 253,O0C und
y-(4-p-rJ1rifluorras thylbenzylpiperazino )-4-f luorbutyrophenonhydrochlorid, F. 234 bis 237°C.
y-(4-p-rJ1rifluorras thylbenzylpiperazino )-4-f luorbutyrophenonhydrochlorid, F. 234 bis 237°C.
Beisp.iel
Eine gekühlte Lösung von 3,4 g /-(4-PhenylpipGrazino)-2-amino·
5-fluorbutyrophenon in 100 ml In Salzsäure wird unter Rühren
10 9 8 4 1/1938
bei Temperaturen unterhalb von C O tropfenweise mit einer Lösung
von 0,7 g IJatriur.nilrit in 10 ml Wasser versetzt. Die erhaltene
Diazoniumsalze sung wird unter heftigem Rühren zu einer
gekühlten Suspension von 2 g Kupfer-(I)-eh.lorid in 20 ml konzentrierter
Salzsäure gegeben. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und erwärmt dann das Gemisch 2 Stunden auf 55
bis 6o C. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit v/ätsrigem
Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen,
über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Hierbei erhält man das /-(4—Phenylpiperazino)-2-chlor-5-fluorbutyrophenon.
In ähnlicher V/eise werden folgende Verb .indungen hergestellt:
/-(4-o-Methoxyph.enylpiperazino )-2-chlor-4-fluorbutyrophenon,
^_(4-o-Methoxyphenylpiperazino)-2-chlor-5-fluort>utyrophenon
und
^-(4-Pheny!piperazine)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon.
^-(4-Pheny!piperazine)-2-chlor-4-fluorbutyrophenon.
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Claims (12)
- Patentansprüchej'-Piperazinobutyrophenonaerivate der allgemeinen Formel ν Ι;Rl 5 6 _ 2 .3. iH5O-CH2CII2CH2-N ^i-(CH2)m-in der R ein Kaiogenatom, eine Amino-, Acylamino-, (C, .-Alkyl)-amino- oder N-(C1 ,-Alkyl)~acyiaiMiηogruppe, R ein V/asserstoff- oder Plaüogenatom, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-, _.-Alkyl-, C1_,-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe und m den Wert 0, 1 oder 2 bedeuten', und deren Säureadditionasalze.
- 2. /-Piperazinobutyrophenonderivate nach t...~J^11Ch 1, dadurch2
gekennzeichnet, dass R ein Fluoratom ist. - 3. ^-Piperazinobutyrophenonderivate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass R kein Wasserstoffatom ist und m. den ¥ert O oder 1 bedeutet» ·
- 4. Verfahren zur Herstellung der /-Piperazinobutyrophenonderivate und ihrer Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Indolderivat der allgemeinen !For mel (U) .,:'-.109841 /1938irin der R die vorgenannte Bedeutung hat und R und H' ein Wasserstoffatom oder einen C-, .-Alkylrest darstellen, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel (III)R6-Mg-Hal (III)in der R einen Niederalkylrest und Hai oxn Halogenatom bedeuten, zu einer Grignard-Indolverbindung eier allgemeinen Formel (IV)Mg-HaI(IV)»24 S-in der R , R t R" und Hai die vorgenannte Bedeutung haben, umsetzt, die Vorbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem l-(^-Halogenpropyi)-piperazinderivat der allgemeinen Formel (V)HaI-CH2CH2CH2-U3
in der Hai, m und R die vorgenannte Bedeutung haben, zu einem 3_(|/_Piperazinopropyl)-indolderivat der allgemeinen Formel (VI)10 9 8 41 /1938(VI)in der R , R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, kondensiert, die Verbindung der allgemeinen JJ'ormel (VI) durch Oxydation in ein Acylamino-^-piperaüincbutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (la),3? 3 4 5
in der R', R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, überführt, gegebenenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) zu einem Amino-j'-piperazinobutyrophenonderivat der allgemeinen Formel (Ib)CO-CH2CH2CH2-N N-(CH2)mw/ JNHI5235-in der R , R , R und m die vorgenannte Bedeutung haben, hydrolysiert, gegebonct]falls diejenigen Verbindungen der aiige-5
meinen Formel (Ib), in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet,diazotiert und die Diazoniumverbindungen zu danjenigen Verbin-10 9 8 4 1/1938düngen der allgemeinen Formel (I) zersetzt, In denen. Fr ein Halogenatom bedeutet, sowie gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in die Säureaciciitionssalze überführt, - 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Oxydation der 3-(/-PiperazinoproiJ,yl )-indolylderivate der allgemeinen Formel (VI) ,Ozon, Chromsäure, V/asserstof fperoxid, Perameisonsäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Kaliumpermanganst, vorzugsweise Chromsäure oder Ozon, als Oxydationsmittel verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der Diazoniumsalze derjenigen Amino-/— piperazinobutyroph .onderivate der allgemeinen Formel (Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von Kupfer-(I)-halogeniden, Quecksilber-(II)-haiogeniden, Kaliumhalogeniden, Kupferpuiver oder Fluorborwasserstoffsäure durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Zersetzung der Diazoniumsalze derjenigen Amino-/-piperazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Forrael (Ib) in denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart von xirtterphosphoriger Säure, Äthanol, alkalischem Formaldehyd oder Hatriumstannit zu denjenigen Verbindungen der allgemeinen Forrael (I) durchführt, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.
- 8. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditian:33alz nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologiscn verträ^-1 0 9 8 U 1 / 1 9 3 8lichen Trii2erstoffen und Verdünnungsmitteln.
- 9. J'-Pipcrazinobutyrophenonderivate der allgemeinen Formel (XiI)η ^CO-CH2GH2CH2-IT N- (CH2)3
in denen R und rn die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom darstellt, sowie deren Säureadditions salze. - 10. /-Piperazinobutyrophenonderivate räch Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Fluoratom ist.
- 11. jf— Piperazinc'outyrophenonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R" kein V/asser st off atom ist und m den Wert 0 oder 1 bedeutet.
- 12. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder deren Säureadditionssalz nach Anspruch 9, und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.13· Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der'R ein Wasserstoff atom bedeutet, oder deren Säureadditionssalz, sowie gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.10S841 / 1 938
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