FI61900B

FI61900B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(aryloxialkylaminoalkyl)teofylliner

Info

Publication number: FI61900B
Application number: FI771187A
Authority: FI
Inventors: Heribert Offermanns; Karl Heinz Klingler; Klaus Thiemer; Fritz Stroman
Original assignee: Degussa
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-14
Publication date: 1982-06-30
Also published as: US4144340A; FI61900C; BE853571A; JPS52128396A; IT1143568B; RO72835A; GB1527543A; CA1078379A; NO148291B; SU668604A3; DK141051B; PL106083B1; NO148291C; SE7704319L; CS196357B2; FI771187A; NZ183859A; FR2361395A1; DE2716210A1; ATA262677A

Description

I-—m rtt, KUULUTUSJULKAISU /:#ιολλ [Β] <11> UTLÄGGNINGSSKAIFT 61900 •3® c (45) Patentti ay'c'nn?tty II 10 1932 ^ v ^ (51) Kv.lki/lnt.c? C 07 D 473/08 ΎΤΊ1ft7 SUOMI —FINLAND (21) Pitinttlhtkimu*— Ptttntins6knlng (22) HikimUpilvl — Antfiknlngtdig l*t. Ol. 77 (23) Alkupllvft—Glltighitidag lU.OU.77 (41) Tullut julkiseksi - Blivlt offintllg 16.10.77

Patentti· ja rekisterihallitus (44) Nihtirik»ipwion |t kuuLjuik«i*un pvm. — 30.06.82

Patent· oeh registerstyrelsen ' Antokin utltgd och uti.tkriftm pubiicend (32)(33)(31) Pjryditty ituolksut— Bigird prlorltet 15 · 0U . 76

Englanti-England(GB) 155^7/76 (71) Degussa Aktiengesellschaft, Weissfrauenstrasse 9, 6000 Frankfurt 1,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Heribert Offermanns, Hanau, Karl Heinz Klingler, Langen, Klaus Thiemer, Hanau, Fritz Stroman, Offenbach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken IV ski and (DE) (7*0 Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioksialkyyliaraino-alkyyli)teofyiliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-(aryloxialkylaminoalkyl)teofyiliner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioksialkyyliaminoalkyyli)teofylliinien valmistamiseksi, joilla on kaava

T - Alk - NH - CH2 - CH(0H) - CH2 - 0 - Ar I

jossa T on teofyllinyyli-(7)-ryhmä, Alk on suora tai haarautunut Cp-Cj.-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, ja Ar on naftyyli-, fenyyli- tai indolyyliryhmä tai 2- ja/tai 3-ase-rnassa C^-Cl+-alkyyliryhmällä substituoitu indolyyliryhmä tai C^-CL+-alkyyli.-, C^-C^-alkoksi-, C2-Cg-alkenyyli-, C2-Cg-alkenyylioksi-, C?-CR-alkanoyyliaminoryhm.illä tai halogeeniatomeilla substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a^) yhdiste, jolla on kaava

T - Alk - Z II

jossa Z on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoimaan 2 61900 yhdisteen kanssa, jolla on kaava

X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III

jossa X on halogeeni, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava

CH0 - CH0 - CH0 - 0 - Ar IV

^ / 2 2 xcr tai a2> kaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 0

T - ch2 - C - ch3 V

jossa T merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydraus-olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava

X - CH2 - CH(OH) - 0 - Ar III

jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, ja mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan ja/ta.i yhdiste muutetaan suolaksi.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat farmakodynaamisesti vaikuttavia. Niillä on varsinkin ^-adrenerg.inen salpausvaikutus.

On tunnettua, että esimerkiksi yhdisteillä, joilla on kaava: T - Alk - NH - CH - CH - Ar

t I

Rx OH

jossa T on teofyllinyyli-(7)-tähde, R1 on vety tai metyyli, Ar on mahdollisesti hydroksiryhmillä, metyyliryhmillä tai hydroksimetyyli-ryhmillä substituoitu fenyyli, ja Alk on suora tai haarautunut alempi alkyleeniryhmä, tai jos Ar on o-dihydroksifenyyliryhmä, Alk voi olla myös ryhmä -CH2-CH(OH)-CH2-, on keuhkoputkia laajentava vaikutus (DE-patenttijulka.isut 1 545 725 ja 1 545 749 ja DE-hakemus-julkaisut 2 136 643, 2 243 735 ja 2 253 075).

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ^0-adreno-lyyttisen vaikutuksen kokeilemiseen käytettiin Bartsch'in et ai.

(Arzneimittel-Forschung 24, 303-308, 1974) esittämää menetelmää.

Koe-eläiminä käytettyjen, valveilla olevien kaniinien (rotu 3 61 900

Gelbsilber) koryasuoneen injiso.itiin 1 ^ig/kg isoprenaliinia /1-( 3 , 4-dihydroksifenyyli)^2T*isopropyyliaminoetanoli7 ? jonka vaikutuksesta sydämen lyöntitiheys kohosi lyhytaikaisesti noin 1.00:11a lyönnillä, Lyöntitiheyttä seurattiin jatkuvasti koko kokeen ajan elektrokardiogrammilla, Lyöntitiheyden alennettua normaalitasolle koe-eläim.ille annettiin infuusiona korvasuonen kautta 20 minuutin ajan kokeiltavaa yhdistettä, Infuusion päätyttyä .injisoitiin korva-suoneen jälleen sama annos isoprenaliinia kuin kokeen alussa.

Annetun vastakkaisen vaikutuksen omaavan aineen vuoksi ei iso-prenaliinin vaikutus sydämen lyöntitiheyteen ole yhtä suuri, kuin aikaisemmin. Lyöntitiheyksien erotus on mittana koeyhdisteen /3-adreno-lyyttisestä vaikutuksesta. Kun lyöntitiheyden kohoamisen väheneminen %:eina ensimmäisen isoprenaliiniannoksen aiheuttamasta lyöntitiheyden kohoamisesta piirrettiin puolilogaritmiselle paperille vastaavan annostuksen (koeyhdiste) funktiona, saatiin suora. Tämän suoran ja 5 0-% risen vaikutuksen ordinaatta-arvon leikkauspiste ilmoittaa yhdisteen ED50-arvon, so, annoksen, jolla vaikutus on 50-%:inen.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

Yhdiste yj-adrenolyyttinen vaikutus

Esimerkki n:o Merkki ED50 (mg/kg, i.v.) 1 hydrokloridi D 12 015 1,50 5 hydrokloridi D 12 154 0,2 11 hydrokloridi D 12 332 0,07 13 hydrokloridi D 12 334 0,33 15 hydrokloridi D 12 383 0,94 16 hydrokloridi D 12 831 0,6 17 hydrokloridi D 12 832 2,5 19 hydrokloridi D 12 934 2,5 20 hydrokloridi D 13 925 0,7 24 hydrokloridi D 12 924 0,5 25 hydrokloridi D12928 1,5 26 hydrokloridi D 13 074 0,38 27 (emäs) D 13 151 0,02 27 (klooriteofyllinaatti) D 13 380 0,04 28 (emäs) D 13 312 0,01 29 (emäs) D 13 378 0,04 30 (emäs) D13379 0,65 31 (emäs) D 13 396 0,17 32 (hydrokloridi) D 13 477 0,08 33 (hydrokloridi) D 13 478 0,02 61900

Saatua yfc-salpaiisvaikutusta voidaan verrata tunnetulla lääkeaineella, propranololilla saatuun vaikutukseen.

Yleinen annosalue, jolla saadaan haluttu terapeuttinen vaikutus on esimerkiksi 30 mg/kg oraalisesti, varsinkin 3-10 mg/kg, 0,001-1,0 mg/kg suonensisäisesti, varsinkin 0,02-0,5 mg/kg.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on lisäksi stimuloiva vaikutus. Sen ansiosta vähenevät negatiivinen inotropia ja hengitysvas-tuksen kohoaminen, jotka ^-salpaus tavallisesti aiheuttaa. Tästä syystä keksinnön mukaisten yhdisteiden siedettävyys on parantunut ja yliannostuksen vaara vähentynyt, Myös resorptio ja vaikutuksen kesto ovat parantuneet. Lisäksi ne usein vaikuttavat perifeeristä verenkiertoa ja aivoverenkiertoa parantavasti.

Verisuonien kohonneen verenpaineen hoidossa varsinkin yhdisteillä, jotka alentavat perifeeristä verisuonivastusta (perifeerisen verenkierron paraneminen), vaikutuksen alku on nopea.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät yleensä 1-300 mg keksinnön mukaista yhdistettä tai yhdisteitä.

Lääkeanto voi tapahtua tablettien, kapselien, pillerien, drageiden, puikkojen muodossa tai nestemäisenä. Nestemäisinä käyttömuotoina tulevat kysymykseen esimerkiksi öljy- tai alkoholi- tai vesiliuokset, -suspensiot ja -emulsiot. Käyttömuodoista edullisia ovat tabletit, jotka sisältävät 1-200 mg, tai liuokset, jotka sisältävät 0,1-10 % aktiiviainetta.

Keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden kerta-annos voi olla esimerkiksi a) oraalisessa lääkemuodossa 1-200 mg, b) parenteraalissa lääkemuodossa (esim. intravenöösi, intra-muskulaari) 0,05-5 mg, c) reaktaalissa lääkeannossa 10-500 mg.

Päivittäin voidaan esimerkiksi ottaa 3 kertaa päivässä 1-2 tablettia, jotka sisältävät kukin 1-200 mg vaikuttavaa ainetta, tai esimerkiksi intravenöösinä injektiona 1-3 kertaa päivässä 1-5 ml sisältöinen ampulli, jossa on 0,1-5 mg vaikuttavaa ainetta. Oraalis-sa lääkeannossa minimipäiväannos on esim. 0,5-1 mg ja maksimipäivä-annos ei saisi ylittää 2 g.

Eläinlääketieteessä keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi ennaltaehkäisevinä lääkkeinä esim, sikojen ja muiden eläinten kuljetuksessa. Tällöin käytetyt annokset ovat samat 61900 5 kuin yllä, esim. 0,3-10 mg/kehonpaino-kg intravenöösisti tai 3-100 mg/kg oraalisti,

Keksinnön mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys hiirillä (ilmoitettu LD5Q-arvona mg/kg; Miller1in ja Tainter'in menetelmä, Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med, 57 (1944) 261) on esimerkiksi oraa-lissa annossa 1000-3000 mg/kg ja yli (esim. yli 5000 mg/kg).

Lääkkeitä voidaan käyttää ihmis- ja eläinlääketieteessä yksin tai seoksina muiden farmakologisesti aktiivisten aineiden kanssa.

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä (kaava I) alkyleeniryhmä Alk sisältää edullisesti 2, 3 tai 4 hiiliatomia (etyleeni-, propyleeni-, butyleeni-, -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OH)-(CH2)?-, -(CH2)2-CH(OH)- CH2-ryhmä). Jos ryhmä Alk on haarautunut, se sisältää varsinkin 3, 4 tai 5 C-atomia (esim. -CH2-CH2-CH(CH3)-, CH2CH(CH3)-, CH2CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(OH)-CH(CH3)-). Mahdollinen hydroksiryhmä on aina liittyneenä Alk-ryhmän alkyleeniosaan.

Ar-ryhmän substituenteilla on edullisesti seuraavia merkityksiä: 1-4 C-atomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, tert,-butyyli, butyyli, 2-5 C-atomia sisältävä alkenyyli, edullisesti vinyyli, allyyli, metyyliallyyli, krotyyli, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoksi, esim, metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, tert.-butoksi, 2-5 C-atomia sisältävä alkenyy-lioksi, esimerkiksi allyylioksi, metyyliallyyl.ioksi, halogeeni, edullisesti fluori, bromi tai kloori, 1-5 C-atomia sisältävä asyyli-amino, esimerkiksi asetamino, formyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino, isobutyryyliamino tai pentanoyyliamino.

Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat myös yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset stereoisomeerit ja optisesti aktiiviset yhdisteet ja näiden seokset, varsinkin rasemaatit. Diastereoisomeeriseokset voidaan jakaa tunnetulla tavalla, esimerkiksi jakokiteytyksellä. Optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä kaavan I mukaisten raseemisten emästen ja optisesti aktiivisten happojen suoloja tai käyttämällä synteesin lähtöaineina optisesti aktiivisia yhdisteitä.

Menetelmäolosuhteista ja lähtöaineista riippuen saadaan kaavan I mukaiset lopputuotteet vapaina emäksinä tai suolojensa muodossa. Lopputuotteiden suolat voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. alkalin avulla tai ioninvaihtimilla muuttaa jälleen emäksiksi. Näistä 6 61900 voidaan saattamalla ne reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen, varsinkin terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja muodostavien happojen kanssa, saada suoloja. Tällaisista hapoista mainittakoon esimerkkeinä halogeen.ivetyhapot, rikkihappo, fosforihapot, typpihapot, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset orgaaniset mono-, di- tai trikarboksyylihapot, sekä sulfonihapot, Esimerkkeinä voidaan mainita muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fumaari-, hydroksimaleiini-, palorypäle-happo, fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoesalisyyli-, p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaan.isulfonietaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni- , etyleeni-sulfonihappo, halogeenibentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, nafta-leenisulfon.ihappo, sulfaniilihappo tai myös 8-klooriteofylli.ini.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä voivat reagoimaan saatetut aminoryhmät olla suojattuja tavanomaisilla suoja-ryhmillä, Tällaiset suojaryhmät ovat tähteitä, jotka voidaan helposti lohkaista hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla ja usein lohkeavat jo reaktion aikana, Jos tällaiset ryhmät eivät lohkea valmistusreaktiossa, niin ne lohkaistaan reaktion jälkeen. Usein lähtöaineissa on jo niiden valmistuksesta peräisin olevia tällaisia suoj aryhmiä.

Tällaiset ryhmät ovat esimerkiksi helposti solvolyyttisesti lohkaistavia asyyliryhmiä tai hydrauksella lohkaistavia ryhmiä. Solvolyyttisesti lohkaistavat suojaryhmät lohkaistaan esimerkiksi saippuoimalla laimeilla hapoilla tai emäksisillä aineilla (kalium-ta.i natriumkarbonaatti, alkalien vesi- ja alkoholiliuokset, NH^) lämpötiloissa 10-150°C, varsinkin 20-100°C. Hydrauksella lohkaistavat ryhmät, kuten o^-aryylialkyylitähteet (bentsyylitähde) tai hydroksikarbonyylitähteet (karbobentsoksitähde) lohkaistaan sopivasti katalyyttisesti hydraamalla tavallisten hydrauskatalysaattorien läsnäollessa, varsinkin palladium-katalysaattorien, platinaoksidin tai myös Raney-nikkelin läsnäollessa liuotin- tai suspens.ioväli-aineessa, mahdollisesti korotetussa paineessa, lämpötiloissa 20-100°C, varsinkin 40-80°C, Liuotin tai suspensioväliaineena tulevat kysymykseen vesi, alemmat alifaattiset alkoholit, sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, alifaattiset eetterit, dimetyyliformam.idi jne. sekä näiden seokset.

61900 7

Hydrauksen avulla lohkaistavina suojaryhminä tulevat kysymykseen esimerkiksi bentsyylitähde, o(-fenyylietyyl.itähde , renkaaseen substituoidut bentsyyl.itähteet (p-bromi- tai p-n.itrobentsyylitähde), karbobentsoksitähde , karbobentstiotähde , tert, -butyylihydroksikarbo-nyylitähde. Hydrolyysin avulla lohkaistavista tähteistä voidaan mainita trif luoriasetyylitähde t f talyylitähde , trityy 1 i.tähde , o-toluee-nisulfonyylitähde ym, , sekä alemmat alkanoyylitähteet, kuten asetyy-litähde, formyylitähde, tert.-butyylikarboksitähde tms. Varsinkin tulevat kysymykseen peptidisynteesissä tavallisesti käytetyt suoja-ryhmät ja tavalliset lohkaisumenetelmät. Viitattakoon esimerkiksi Jesse P, Greenstein1in ja Milton WinitzJin kirjaan "Chemistry of Amino Acids", N.Y, 1961, John Wiley & Sons., Inc. Voi. 2, sivulta 883 eteenpäin. Myös karbalkoksiryhmä (esimerkiksi alempimolekyyli-painoinen) tulee kysymykseen.

Jos lähtöyhdisteissä tämän lisäksi on alkoholi-hydroksiryhmiä ja/tai primaarisia aminoryhmiä, voidaan myös nämä suojata yllä mainituilla suojaryhmillä, jolloin lohka.isu tapahtuu samalla tavalla.

Menetelmä ai) ja a2)

Menetelmä a) voidaan suorittaa ilman l.iuotinl.isäystä tai sopivassa liuotin- tai dispergointiväliaineessa, Liuottimena tai dispergöintiaineena tulevat kysymykseen aromaattiset hiilivedyt, esim, bentseeni, mesityieeni, tolueeni, ksyleeni, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni, halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, hiilitetrakloridi, klooribentseeni , metyleenikloridi , eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, sulfoks.id.it, kuten dime-tyylisulfoksidi, tertiääriset happoamid.it, kuten dimetyyliformämidi ja N-metyylipyrrolidon.i, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, iso-propanoli, amyylialkoholi, tert.-butanoli jne. Reaktio suoritetaan esim, lämpötilavälillä 20-200°C, edullisesti 50-180°C tai myös 80-120°C. Käytettäessä liuotinta tai dispergointiainetta suoritetaan reaktio usein tämän palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktio tapahtuu usein jo huoneen lämpötilassa tai vastaavasti 20-50°C:ssa.

Voi olla tarkoituksenmukaista käyttää yleisen kaavan II mukaista lähtöainetta ylimäärin ja/tai lisätä yleisen kaavan III mukaista yhdistettä liuotettuna tai suspendoituna yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen liuokseen tai suspensioon. Yleisen kaavan III ja II mukaisen yhdisteen moolisuhde voi olla 1:1 - 1:10 tai suurempi.

Reaktion suorituksessa voidaan etyleenioksidi-lähtöaineena 8 61900 käyttää etyleenioksidiyhdisteen sijasta myös vastaavaa halogeeni-hydriiniä tai näiden kahden yhdisteen seosta (synteesin raakatuote).

Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa myös happoa sitovan aineen, kuten alkalikarbonaattien, esim. kaliumkarbonaatin, natrium-karbonaatin, alkalihydroksidien tai tertiääristen emästen läsnäollessa.

Aminoryhmä (X tai Y) voi olla suojattu jollakin edellä mainituista suojaryhmistä, esimerkiksi bentsyyl.iryhmällä. Jollei suojaryhmää lohkaista jo reaktion aikana, se voidaan poistaa reaktion päätyttyä edellä esitetyllä tavalla,

Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, joita on kuvattu esimerkiksi seuraavissa kirjallisuuskohdissa:

Saksalainen hakemusjulkaisu 2 323 354, esimerkiksi sivut 7 ja 8; Pharmazie 30, n:o 10 (1975, esimerkiksi sivut 635-636;

Selvetica Chimica Acta Band 54 (1971), sivut 2414, 2418; Ber deutsch, chem. Ges. 24 (1891)^ sivulta 2145 eteenpäin; J, med. Chemistry 9 (1966), sivulta 155 eteenpäin; Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) VI/3, sivu 424 (4, painos); vrt. myös J. med. Chemistry 11 (1968), sivulta 1009 eteenpäin,

Kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen yhdisteiden valmistuksen kanssa (ks. esim. Chemisches Zentralblatt 40 (1946), s. 104).

Menetelmä b)

Menetelmä b) suoritetaan l.iuottimessa tai suspensioväli-aineessa esim. lämpötiloissa 20-150°C, edullisesti 40-150°C:ssa. Reaktio suoritetaan edullisesti pH-alueella alkalisesta neutraaliin. Voidaan myös työskennellä korotetussa paineessa (aina 50 aty asti). Liuotin tai suspensioväliaineina tulevat kysymykseen alemmat ali-faattiset alkoholit, alisykliset ja sykliset eetterit, dimetyyli-formamidi, vesi sekä näiden seokset. Katalysaattorina käytetään tavanomaisia metallikatalysaattoreja (kantaja-aineella tai ilman kantaja-ainetta), kuten jalometallikatalysaattoreja (palladium, palladiumhiili, palladium/bariumsulfaatti, PrC^) tai myös Raney-nikkel.iä.

g 61900

Esimerkki 1 7- {3-/3-( 1-naftyylioksi )-2-hydroksipropyyl.iamino7-propyyli)· -teofylliini 0 -N-(CH0)a-NH-CHo-CH-CHo-0 » X-, CH3 26 g:aan 7-(3-aminopropyyli)-teofylliiniä lisätään 12,9 g l-kloori-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2 ): a ja 125 ml ksyleeniä, ja saatua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 67 tuntia. Seoksen jäähdyttyä muodostunut aminopropyyliteofylliinihydrokloridi suodatetaan, ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etanoliin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivedyn alko-holiliuosta. Saadaan 13 g raakatuotetta, joka voidaan puhdistaa kiteyttämällä metanolista, Hydrokloridin sp. 209-211°C.

Esimerkki 2 7-/3-( 3-fenoksi-2-hydroksipropyyliamino )-propyylj7-teofylliini 0 ch,-nS-n-<ch2)3-nh-ch2-ch-ch2-o/ \ V>yA 0H w CH3

Seosta, jossa on 75 g 7-( 3-aminopropyyli )-teofyll.iin.iä ja 27,4 g l-kloori-3-fenoksipropanoli-(2):a, kuumennetaan 8 tuntia 130-140°C:ssa. 70-90°C:een jäähdytettyyn sulatteeseen lisätään etanolia, ja seosta keitetään lyhyen aikaa palautusjäähdyttäen. Seisotetaan yli yön, ja reagoimaton erottunut aminopropyyliteofyll.iinihydro-kloridi suodatetaan, suodos tehdään happameksi kloorivedyn alkoholi-liuoksella, haihdutetaan pieneen tilavuuteen, ja seokseen lisätään asetonia, kunnes kiteytyminen alkaa. Erottunut reaktiotuote kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 30,2 g, hydrokloridin sp. 183-186°C.

10 61900

Edellä olevan esimerkin kanssa analogisesti valmistetaan taulukossa la esitetyt yhdisteet, Taulukossa Ib on esitetty kulloinkin käytetyt kaavojen II ja III mukaisten lähtöaineiden määrät sekä reaktioajat ja reaktiolämpötilat, Taulukossa Ib on esitetty viimeisessä sarakkeessa myös joitakin pienehköjä eroavuuksia esimerkin 2 valmistusmenetelmästä.

61900' 11 5 j c wiLi r\ CM >Λ (Λ^· νΛ iti O f- ΙΛ olo 0\ ~-f 'O <| en — cm cm -3- 1 cm «- <M M e —--:--— -£--->--- —T-· <u ^ - ' -H fd ^ C C m 1_J ^ I :rd $ ati O V Ή

tn \ -Hitti S -H:rd S C ^ <U

>> C ·Η *H rH -M ·Η rH +-» ςΛ , J9 , .S _„ Ό +-» -H H H O <D C O (D *H ’J 4J ^rrt -M S ^ ^ >»-po o e; -h o £ -p h oaJen »h ή oV te 13 <D O C O C Π3·Η 4-J 2c-PW O O C Q) (ί +-> 3 (TJCS n) O P QJ d) a) 3 ro -rH *r-i C e «0 +J ·Η ίίϋ ·γΗ·η -μκ -μ tNtu^tn <υ,ν 4J J5 3 * H W M K ΰ ä gjjg £ C I Λ

3 ! o o r-i ^ o o o o o o .S

rH < *fH 4~*

^ : O O »ö ,¾ 0 0 0 0 O O Q

O i ΙΛ »ti NO t— On ΙΛ O p H . ' -T <Λ -μ G O On O Ό f- *- <h Ό X CL, CM CM (H -H :tc CM r- CM r- r- CM rH tn O tn I t :fd rH -H I I I l 1 1 ^ fi 'N « m o+j n -¾- t" n cm ^ td^

d : 4· n ·Η O Hl o ON O NO t- O >G

>> ; cm cm w 6 > cm cm »*· ·- ^ td ‘[1 k : rH £ - - ° o Φ <d ^ V w rg

£j -H

+" h »ti H “ ^ ^ »ti ° jjiJ 1 <d

I ft _ +5 <K

y -h jn s +j e

f 1-8 Q Q ® § U

T Z___... .... . I > *H

-—12----- (0 X l . . , 5 * O M CM 'H -.rt

—^ J r\ rN K ^ rH

a 3 x x o g <u

olo O ^ .3 -H

I I ΉΓ 'a a > ^ a o o K >. t: cm h 3 t i · i O ry td te -< '3 CM CM CM CM '--r I I · >, (d ö | a a saa o c*n c^^h

)J o O O O O r"' r-v ij <U

i l. 1 1 ti» °* j* ** -h +; K’:as saa o υ

!e5 \ O O O O O ^ '— ^tdO

Il III I t__·_ tn jd

I mmmm——---—— ·ι··· r "· 1 1 J·-* LO

rJ-N r-t-N QJ

,y : r- t- t— r— r~ t'- t'· tu < \ i g ' -H H ' ' '' ti h h' -H * 3 3 3 3 3 w s I .s a I I I I I |

t*H,—I rH rH Γ—I rH r—| rH r* M

O ' rH Li rH rH rH rH rH O

S 1¾¾ S 888 8 S3& Ή fr^Jid H HHE-t H H3+~‘

3 --’JEu--p---—---------- iti -H

td · !; H ^ 8^ 6

H · ) r» .rt ir\ NO CO On O

tn O

M C t_____________j__L-- 12 61 9 00' -σ-2-Τ“---Τ'----»-TT7..— -1-·=——-Γ

Ρ J

S 3 m h- 03 CM ·η in - r- tn o *- r— τ“ τ“· *— i— r~ 1 I _/»“N . _

' ✓’"’N

£ CO fö

1 :nj co C CO

03 I ·Η ·Η :cd ·Η I ·Η :(¾ CO

3*» β ·Ρ Ή * l *H (—I -P H ·Η i—I Ή ·Η :(¾ Ή

Ρ Ρ Ή ΗΟ Ρ Ο 0) O H O β Η -μ C

>ι-Ρ Ο Ο β Ο β -Η β Ο β O O CJ Ο

DO β β^ β (¾ Ή (¾ β (¾ +J β +J V

Ρ 3 μ oJ v (fl -μ α> v (¾ -μ α> (¾ ·μ <υ

ρ ρ ρ ρ α) «ρ ο) X <ν -μα) co V0JCO

χρ w we w s ^ we < w ,μ (Ο

—-- —II I — ' ..... , ----—----- - .......- - - ν V

β

•H J

^οουοοοο *rl ^*0 0 ο ο ο ο ο Ο Ρ* , -ί· M3 M3 Ο CM CM Is- 'J m M3 ' σ\ M3 M3 τ- M3 -tf "ί 1— Γ-τ— 1— CM τ- «-

cl I I I I I I I

•Π Ο 00 -3· Μ) o e- m M3 οο inm>- in -a- ►τ-ιτ~Γ~Γ~Γ-Γ>ί(~τ~ »! u i <

1 CM CM

o XX

, Ώ ^ en il il

1 < pP S S3 S

f W ^ Φ ify ^ ^9 £9 CT 3 1 i «· 0 .1 I ^ ^ ρ 1 en en en en m ^ i x x x ms £ 1 o o o o o I 1 Γμ S3 S W rp 1 m ! o υ o o o Λ. 3 j I I I i i

™ 7- ί Cd CM CM I CM CM I

p " ,ί s ,a S en K a en u .{ C3 o o ^ o o ^

..ill I CM I I CM

1 i ra cm 04 x cm cm K

^taa a o a a o a O O O ^ O O '

P l t l I I I I

1 l I i i i i i ^ /-n /n /—s /n. /—n ^ r- e*·** e-** r- r-» r— flj V«/ M/ w M»/ v^/ p ι >.>»>.>, >, ρ ρ β β β β β β β •Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Ή

ΉγΗγΗγΗγΗγΗγΗ γΗ ι I ι-Η rH ι—I rH rH

ρ >>>>>>>,>>>,>> W ch ch (μ (μ ν, cm ρ οοοοοοο ο) α> ο) α> α> <υ α) 3 &-( ΕΗ Ε-ιΗΗΕ-π Η «ο .

e Η 0 r- 04 en -n m M3 t- w e; " " ·~ } *“ ρ - - = —I ========== ““ 13 61900 c —Jl n vo on -3- f*- ^ cm 1000 - - " “ “ “ “ tri KN CO CM CM ON 00 *- t'-

¢/) j r— r- r- CM CMCMCM

to nj fd <ϋ ^ CM rd CM CM CM Cfl

I I :rd M CM :<d M :<d Μ :<d M :rd M

cn ·Η ·Η :<0 ·Η :td Μ ·Η :<d P ·Η :rd P P :<d P t ·Η :rd M

>) c rri H P rri P afl p rH P C rH P rH P P C P rri P P P

P P O 00)0 I—I P C 00)0 OOO 00)0 I—I O P(DC

>>P C CPC 00)0 CPP CPC CPP OC OPO

0)0 rd -Η id P <d CPP rd P Q) n) ·Η rd <d P <D CO CPP

PC PM POP (d P <D P0)M POP POM OP OOO

·Η·Η OO 0Λ<0 POM o ^ d O y ill Oil ID PO P M

Μ Η S > S ή W AC <d S'-' Σ'-' Σ-' W 6 • - . . . * u ....... -- ---- - -- - -- - - c •^οοοουυοο ‘rjoooooooo O.o on no 00 O O CN On rH (¾ UV ' r- t'- CM >Λ t'- C'- A< Μ ι CM CM <- CM CM *- «“ oli I I » I » ·' C I OC VO O VO 00 00 T- t- Ό I _-j- Γ- t'- CM VO t" nf >ι I CM CM «- CM CM <- »- *“

= fJ

j---- ! ,:1 n r\ cn cm cm h \ s w a s s < ·1 ο ο ο o o

, I o o O II II

1 . ] O O O Ä 33 r> b I I I ο υ 0 < \ 53 g* a* ι ι s Jsj? s-9 s-9 Φ <? Φ ί-9 £9 ---:---7----7—

3 I nP aP sP

x Ϊ « £ £ ° l x Ä *

- . ί υ o O

1 u I I I I

.. 3 li I I I CM I I CM

f ί i S Π -it c^ w -3- ^ W

t** h - Q -—., -—x O --—-- --—- O

° 1 I CM (M CM I CM CM I

. CM X K K JM * K CM

1 p u o o o x υ υ K

o w '— '— o v— —' u 5 I I I i I I l l /-* . — — - ".—" - 1 l ' '— I I ....1.= .-1-- - ” ————— 1 "

; I I II II I I

1 /-N -«v /-\ /—N \ /—s rv rv Ό j v c— e-·* r"~ H |JC ) 'w/ N»/ N^/ V^ V V»/ V»/

H lj | | Il II I I

^ |j *H »H *H ·Η ·Η Ή *H *H

0 M i—I i—I i—I rH fHrH rH rH

t ft >, >V >>>N >> >t >> >1 »i Π >l >» >»>, >N>1 >v >.

c c c c c c c ^ \ ·Η Ή ·Η ·Η ·Η ·Η Ή Ρ

ί γ—I ι—I rH ι—I rH rH ι—1 rH

Ι3 f ι—I rH rH rH rH rH ι—I rH

^ <H Mh ^hMhMh^h

4 OO OOOO OO

^ 1; <D O 0)00)0) 0)0)

!pEhE-h E-i H H H

fl -—4 -----*-----------————— Η έ ! p · oo On O t- cm rN -τ Ά

Μ Ο j Γ- T- CM CJ CM CM -‘M CM

61900 it -pH---——--1------------- 0 I 10 -

I 3 ft I I XU

οι ft :o) ο ·Η oi I

•H H C Ή H E-HO

E :d3 03 ft 03 U >, ft

ft Φ :o3 03 ,X a) ft μ CJ

03 ft E ft 0] ft (¾ · ft 0) > H ·Η O) HI K1 Ifl U1 (1) m H rH -μ Oi (U qd ft ft 04 3 >> 0) tn 03 Ο >i :rfl

01 Ο · X ·Η C ftdIH

C Ο Π) H) :m o H φ ft φ •Η ·Η ·(—) U) ft X) Ο U3 ft ft ft -X ft koc χ·.(ϋ x > h X c h-t V 3 03 o>

Φ m ·Η η μ m μ 3 :o3 o3 C o) o3 od oJ

E Φ ·Η ft a) ft :o3 ft :ο5 O O O O

•H C r—t φ φ C I Η ·π 01 :o3 ft ft ft ft ω o c (u ui h φ 4-> a) a> a) a> a) c ft od o fl c μ φ +-> (0 o3 :oJ XJ 33 ·η a) X μ ·Η ft ·η ·η (/) ο) μμοπ id c ο ft ο φ φ φ 3ft φ φ ft ft 03 :π3 CO ft φ φ

3 co μ> ,q ;oJ co ft 3 £ οι X

>Φ >,ΕΛ Ε η μ>Φ·π rtf co χ) ο) ft :ο) φ :od ο3 ,Χ ω φ οί ο ,χ χ od ;ο3 ft Ε υ ο) φ μ w ft 3 »d μ C 01 O »d Ο ft > O co W +4 ad dj Ο) ·Η 3 Jd 3·γΙ·Η 3-rl ft ft C ft ft co m öin μ c i ----------

•H

φ

+-> I

C :θ O ft) ft)

3ft O O O

-ft E o o o :od ι-n lo zt

03 I—I I—I I—1 I—I

-X o ft ft I I I ft) ft) ft)

03 ft O O O

O X O o OO O O

ft 0) Mf co zt zt zt

ft Φ i—1 ft I—I —t ,—I I—I

X f-ι od ιΰ O <—I O \ ^ ^ Φ 03 ·Η K C ft OO CD 00 CO LO 00 ~δ ——------------------- 0) I I II I II I 03 ¢3 co I oo I co ft -ft co ·Η I X ·· •H 1·^ 1^-. I (—( I I—I I 1—I •HO'-'

03 ·Η Ή Id -ft ·Η 03 ft O co ο ft 0 ft C CSI

.X ftcn·· ftcn·· ftC 1C ftC ΟΦ·-' 3 o x ^ o x ^ oo) -ho3 ood ofti E o O CM 0004 0(¾ ftd, O ft ft ft ft I—1 ft s—' I—I Ή I—ΙΟ 00 (—ΙΟ X I—(ft Μ X Ή I X ft I XU Oft XU l >, o Η Φ I >i‘H I >,ft 1(¾ ft (¾ I (¾ ft >, c ft C3 ft >oft ft >ift ft I X I ft I ft 0) h ft ο μ ο ·η I ft ft oo φ (¾

q 03 bOft C b04-t C bO oi ft co bO co EO

03 :θ 03 03 0) 03 X 03 X id X od ft I in >ft to C a uoqcft o O ·· bOO·· coo·· "O ft 03 X *· I O « I O ·> C o. C ·> C /-m ft I ft o3:o3 uoftC j-ftC lo φ ομ σ> φ cm j φ n cm oo co X i—l CM ¢1, 00 w ο, CM ft -W- CO ft n-· CM ft ------1--1-- I ft ft 3 I ft III (—t ft

Φ ft ft ft O ft d>> I <—I

C I ft I I—1 I ft C ft I I—I

ft Oft Oft Oft ft ft 4-* ft O3o ft) 03 3ft C3b C>, Eft Φ ft Cft 1-1 λ; ft >. ft 4-1 · ft 4n oi >, g >, ft ο 3 E 4h go EO I4h I >, :oJ S Φ Λ E 030 03 Φ ο) Φ cm O CM α,.η 03 4-)

Ο ΙΦ I μ Ι4-) '-'φ '— O C II

Μφ CM 4-) CO I 001 r 4-) I 4ft (ΊΛ HH C ' I 'ft' /-N I P-· Oh4H ' ·Η

•H I I *H I *rH I rH

•X CoJ c- ft oft oft bOft bO C ft o >, 03 SO ft >, >> ft ft 3b >i 3 >4-> bO >i bO 3b bO>b tn>, S 4-h ¢4) 0-.

03 rC >i :o) 4-1 :o3 4-> :oJ « >,:o3 »id O O :o) ft 03 :o) o 4-· ft lo 3 ft O) 3 ft O -M ft lo i φ o 4ft

3Xft tooc o C to Λ C ct>OC cd co μ ω ft C

3 03

r E

Hftco zt LOcDOOO

01 --W--_____ 61900 15

OJ

c

P

X

G nd r0 Π3 rö Φ rb

Φ Φ O O O O O O

£ p g g g g g c P CO φ CL) a) Φ 0) 0) to φ d) CO Ρ Ή Ή Ρ Ρ Ρ Λί Φ Φ Φ Φ Φ Φ CO 3 3 Ρ 3 ω > Ρ Φ 6 ο ή k Φ ω > -Η-ΤΒ------- H r—I φ ·Η Ρ Ρ C :0 Ο 3(¾ Ο Ρ £ ο :φ J-

Φ ι—I ι—I

,y o

•Η ·Η O I O O O CJ

Φ P O o o o o ΟΛ^οο o o o o Ρ Φ J- oo J- J oo

ΡΦ ι—li—I ι—l ι—I ι—I ι—I

Λ< in

d N. S, \ S, N — X

Φ Φ PS G CO CO 00 00 00 00 3

Φ I III II

3 oo ι oo ι o £ (¾ oo ι •H I -H I ·Η I I I I I Ή Φ P CO Φ ·γΗ CO Φ 00 ·Η φ οοιφ ΟΟΙΦ Ρ C0 Φ Μ G Μ ·· 5π μ ·· I C0 · IP·· IP·· G X · 3 Ο Ο /—» Ο Ο ^~» Ή XS ^ Ρ C0 /-» ·Η C0 ^ Ο Ο •"‘s £ O C (N O CM ti On G SX cm G Λί cm 0 G cm Ρ φ ·—' Ρ φ »-/ O C —' 0 O ^ O O 'S Ρ φ s-*

H XIh I X O I O Φ I O G I 0 G I XIh I

I—I φ I Ρ p I Ρ Ή ι—I Ρ ·Η ι—I φ ·Η ι—I φ Ή I Ρ Ρ

I—13 ιΡι—I ι—I ι—Ιι—!ι—I PS I ι—I X Ι(Η ι—I PS Ρ ι—I ι—I C0 ι—I

Η >,0 >» O I ·Η O I ·Η O I ·Η O X Ο

G Φ bO >, C bO >» G PPG PPG PPG bOO C

φ:0 Ρ Φ Ρ Φ >» Φ >, Φ >, Φ ΡΦ > Ρ Ρ Φ Ο Ρ Φ Ο M>,ft bO >, Ο 50 >, (¾ J-ΦΛ

Φί "SO "E O PO PO PO "SO

Φ:Φ Ρ I G Ρ l G o Φ G o Φ G o φ G oo ι G

y;p cm g O n ftft n E ft IN g ft cm £ O cm O O

--1 Ϊ ·

G :R SR P

φ ι—li—I Ρ I

G IP IP II II IP IP

ρ o >» o >» OP OP OP o>,

Λ Φ GP GP G >» G >i C >i CP

ι—I PS PO PO Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ p PO

3 £ Φ £ Φ £ O £0 £ O £φ

£ ΦΡ Φ Ρ ΦΦ Φφ Φ Φ Φ P

O II II IP IP IP II

M Φ 00 <—V 00/-» 00 | O0| 00| OO/-» M PC »-/p p -—/ ^s /-» W p

P I P IP IP IP IP IP

M C Φ o~>> ο- >> O' Ρ :φ f" Ρ :φ θ' Ρ θ' >»:φ Φ -Ό >, >, >»·Η >,·Η >» >»Ρ

3 > Ρ bO Ο bO Ο bO >» G bO >, G bO >» bO O G

Φ G O ab O :φ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ :φ OP

Ρ Φ :φ o G P o G P o 3 P o 3 P o 3 P o G P

NS Ρ λ ftG lo Oi G Φ ΰ Ρ Φ 3 P LO Λ G lo OP

3___________ Φ £ o P cm oo zr

E—1 P <Ti I 1 I tl 1 I Il—I

ω _Gi--- ib 61900 ——--- 1 I—m I— -1—-— ..

fd $ 03 -rl I G

μ C G -M C I 3 I I

a> q 0) 03 o) o Ai >, 3 3 6 <d 03 q 3 (DO G Ai ω ο) οι * μ o

:<d G ·Η ·Η 03 :nJ ·Η G

:fl C (1) Ί) ¢) -rl C ·Η M 10 4-1 4> -μ M £ ai q

α)μμ3:3 03α)α3·ο) <-D

^ιΟ·ΗΕυι^>^ιί·μ < I

OJ TlHW til) 4*30 ai oi cm >, μ «· ο μ 3 :td C Ai Η · H rd 03 q μ 03 •Η -μ o G 03 -H μ a) oi

Ai d ffl’H'rl+J μ ® c 6¾ -H

q rd μ 3 mxfin) m >, a: (Did O -H-PCf-iT-ilDdiid en-μ u 6 μ q 033θ)α3θ36Όμμ o) •w to a) -HirJCugrtnljGrtn}^ 6

03 03 rd rH 03 *rl x CA-H 03 Id +j -H

0)03 *h Hiddo) ftid'HX:n] ω

Ai O) 330030)(303+3^^:03 0) 03 3 03 03 +3 ro a,

3 μ O 03 C (3 03 C C · C

303 'H»m)HXC«<1MI)CC 03 > *H +J03(d:rdOrda)03030)<d +-1 <d 6 X’HdHdidXio ion) 3 OH rd H <d Η ο ·πΗ A! 03 a: +j Ai q rd a3ordo)3H:idOO)>,Q3 W > oi c m A03 ω ·ηΌ q μ μ

G

3 I

μ o

•H

rd μ a: Ai •η id id υ o o

rd 03 H O O O

O !m ·Η o o o •H \ μ 00 st A-

μ rd :0 ·—I i—I p—I

Ai C CX

(d -h 6 X -v.

0) 0) :rd K μ rl 00 !r- fr - ‘

03 I I I

q 0 ro l ro i

•H I I ·Η I H

rd roird ·Η 01 H) Ή M ifl

Ai i -h ·· q a; ·· q a: ·· 3 · rl 03 rv O O rv OOrv B qAicsi o q cm 1 o q esi 0 O ^ H 03 v--1 i—| Q3 '—' h o q i Ai q-π i a; h i

H 03 i—I 03 Ή I ‘rl ·Η I H *H

Hq Ai M-l H HHH HHH

Ή I Ή O O rO O

q id h oi q bo >, q M>,q rd :0 Ai<d H id H 3

>μ bOOfX ι~~ μ p< h μ (A

rd+3 μο ‘Mi O *> id o rd:rd (T) 03 q CMiq CMiq

Ai H rl g ft (M O ft N O ft q i ·η i 0) o -H o q i i q h q +3 *H OH Ή i—l ·Η

H rd q >, S >> 6 I

a; ή q id h rd o 3 6 0 i o i oi 06 rd 03 ro 03 οομ

1 μ ·— μ I

Ai H 03 CO I II I rv :rd

Mq w rv rv rv t~~ μ Ή *h i ή ·η i—i q

q rd r~ μ :rd W)H bQ >vH

3 (d :θ >>·Η >, >,·Η

> μ ω >, q cm >, ιλ ftH

H (d+q μ -H r +j :rd "OH

rd :rd st 3 H o 3 ·Η H q >,

3 Ai H st Ai μ lo AI q__st (AH

rd 6 oo μ H ·η LO μ i—i

03 H

_y_____ 61900 17 -----K- :rö i il i ·η >, i -μ ro I φ ft μ Φ φ μ ι α >ι ^ (1) >ι Ό μ φ Η μ :φ Φ Φ " μ φ Ο So Φ 10 :rd ^ -M f H) -Ρ f D (I) 3ί > M -μ ·η ·η μ> φ ·η to μ μ φ φ to ft*: μ φ φ ft*: μ φ cm Ε μ ft*: to μ φ ft*: μ Φ :φ μ φ οο οο Λί 3 C μ > C CVn C μ I—I Γ-Η Φ Ό :φ ·γο Ο Φ

•H 1¾ C O e Ä :ιβ 3 +J G

M Φ Φ d d :φ :φ rtf ·η μ φ μ co :φ k ·η μ μ to to ft u :ιί φ ή jd <y o to to &,,c to c :φ μ μ E C Φ J- ·Η ·Η ·Η Φ ·Η φ >) Ο Φ •μ :Φ μ esi μ λ: ft*: ί αμ £μ £μ to Φ :Φ μ y; ft ft φ Φ μ φ μ φμ Ό μ α Φ Φ φ μ φ g to >>μ φ to ί μ·π φ E Ε φ,χφμφ,ν to Φ φ Ο -η ft μ μ μ jft Φ :Φ Σ dto μ d Cft to to Φ:Φ·Ηω:ΦΦ· d ft*! Φ (ft C Φ Φ μ ·π·γΗ fft · μ φ >d ιομΦ·Η to to ω c Ο to φμ οφφο α α ο α φ α Φ d to οιο ό ^ ft*: μ · φ φ ΌΦ33αΐΦμ·Η £π μ ο μ ;Φ μ So μ μ o to Φ α to μ μ ω ε d ο ;φ ο d d d μ φ d μ φ >, o co 33 ·ι >·ι > μ y; Ν3 οοΕ>^6μμβ j jg •μ μ Φ ·Η μ μ α ;ο υ ο ο ο d α. ο ο ο ο μ E o o un ο :Φ μ· or cm cm Φ '—li—I ι—ι ι—ι ι—! ,¾ ο ι •H -H I I I o

Ifl μ μ O ft*: o o o μ

μ Φ 00 οο CN

μ Φ ι—ι ι—ι μ \ λ: ft

Φ "m 'Μ μ μ. LO

φ φ *.

Ph G cm cm cm cm —s i '

Φ I ---I

G I II μ ·Η μ μ co m ft to τί it li li o ft*: ft*; μ μ Φ ·η μ Φ μ μ Φ ο ο d ft to ·· ft co ·· ft co · · μ o* E ο ft*: ^ o a: ^ o ft*: ^ ft*: o 0 0 CM 0 0 CM O 0 CM lftφ μ μ c ^ μ g μ c ^ co cvh μ φ ft*: φ ι ft*: φ ι α< φ ι μα ι μ ·η ι μ ·η ι μ ·η ι to μ μ 1 ι μ ι—ι ι—ι ·η ι—ι ι—ι ·η μ j- y ι—ι G Φ GO ftO ftO Ο μ

Φ:θ bOOC bO O G bO O C bO ft G

> μ οφ οφ οφ ό φ drC μ μ ex μ μ α, μ μ (¾ ^·>>μ φ:φ "X ο •'ft*: ο •'ft*: ο ",άφ Μ μ CM I ft CM I ft CM I ft J I m CM 0 ft CM 0 (¾ CM O ft CM CM Φ

Cl III

α) ο ο ι o o c α ι c μ c c μ μ μ μ So μ μ

Φ ε So Ε μ Ε Ε I

ft*: φμ Φ0 Φΐ ΦΟ d ιο ι Φ ιο ι Φ Ε οο φ οομ .rt- φ οο μ '-η' μ '— I w μ ι μ Φ ιι ι ι ι :Φ ι μα ο- ^ θ' μ θ' '"ν μ t^ μ :Φ μ μ μ μ c μ μ

αΦ Μ)μ :φ bO Soatf Μμμ bOS^C

Φ :0 >νΗ >>μ >,μ So Ή >μ cm so a LOftc LO 3ομ co cvh Φ fta Λ μ μ λ ο μ λ μ μ ** ο μ Φ :Φ o d μ oft μ ο- d So oftS»i ^ μ ό ο μ j- ο<μ Is μ j- ςίμ Ε Ή οο <τ> ο μ co μ μ cm cm M_____ is 61900

I—I (—I I—I i—I

CN CM Cvl CM

cm :rfl :iD :iD :r0 to to co co q co co co co •Η ·Η Ή Ή ·Η XX XX χχ χχ χχ q q q q q

<U td 0) 0) CU CU

ε -μ ε ε ε ε •H CO ·Η *Η Ή ·γΗ CO Q> CO CO CO C0 <U CO QJ 0) CU αι

XX

(λ q q q q q q -μ cu di ω cu q co -μ -μ -h μ > -h q q q q id e xx χχ λ; λ; 0 -h q ro w > I o 1 ε o

q :i0 o CJ O U

q h cm o o o +-* O i—I o o o

•H CM CM CM

f0 Ή I '—I <—I *—I

XX X I II

•H HJ o O O O

10 CU i—I i—I '—I rH

0 q i—i ·—i *—i <—i •H -m. tÖ ^ n) h m ^ \ m, •X q ή r0 ·Η μ en lo LO lo CU a) :θ ·» ·> ^ ·»

K μ ft (N CM CM CM

--1 -H--- q i i i i

0) -H -H ·Η ·Η ·Η I XX ID

q q co q CO CO no·'

•h ox o xx ix* iq'-N

(0 oo OO ·ΗΟ<0 Ή dl cm χχ h a γηλ qq·· q q xx o xx o o en ^ o-hi S i q <o iqrö o q cm o ω ·η CO Qh'H CO qC|*H i—I ·Η l--' i—I XX i—t m '-'M o ^·ηό xx μ ι x o o M CU I CO ·Η I CO -H I >,·Η I ·Η C, I—I q -d" XX rH ^1" XX iH i—I £>·> rH H H Ιβ h o *h o ή rH o :>» ex qro bo q q ujqq ωμ q bo >, o iD :0 T3 (0 Ό cd rd id H q > μ j- >>μ >>μ cm i o, n h q 01 ·>χχ cu -.q cu •'OO *> <D i

id :id j-ico j-ico j-iq j-i-H

X; H CM CM lD CM CM 0) CM CO ft CM O 1/1 q i i il CU o o o o q q q q q ft) Ή ·Η *H ·Η Ή H rfl g g g I g

XX li I cd | H) O id I

q to i o i cu i o g cocu j3· w μ l—/ | ^ μ

mcu iiafl i I :r0 I'-'CiD ll»D

XX i—( q Γ'-^-μτ-ι ·η r— ·Η ·Η t'- —v ·η •h -h q ·η q rH q -h q

λ: q Id b0rH-H bOrH-H bO >vH bOH-H

id :0 >vH >>·Η >vH >>·Η q > -μ cm >,i—I cm >,rH lo α,μ cm >,μ

rd fti ** μ <—I •'•μι—I · Ο ι—I •'•μ*—I

γη id:id oq>, o q >, r~-q>, oq>^ ftSiH lo ft) μ lo ft) μ α<μ μ ft q q -—---- ίο ε

•H CM CO LO

E-l I CO CM CM CM CM 1 M ____ 19 61 900

Esimerkki 26 7 — Z-3 — ( 3-indolyyli-(4)-oksi-2-hydroksipropyyliaminoI/-propyyli- teofylliini 0 CH -N- ( CH2) ,-NH-CH2-eH-CH2-0 -VQ Cu ch3 ή 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolia, joka oli valmistettu alla esitetyllä tavalla 14,5 g:sta 4-hydroksi-indolia ja 10,6 g:sta epikloorihydriiniä, ja joka sisälsi vielä pienen määrän l-kloori-3-indolyyli(4)-oksipropanoli-(2):a, sekoitetaan yhdessä 7-(3-amino-propyyli)-teofylliinin (30 g) kanssa 125°C:ssa. Jäähdytettyyn vielä lämpimään reaktiotuotteeseen lisätään 20 ml vettä ja 100 ml kloroformia. Sekoitetaan vielä joitakin minuutteja, kloroformifaasi erotetaan erotussuppilossa ja ravistellaan 2 kertaa 50 ml:n kanssa vettä. Natriumsulfaatilla kuivattu kloroformiliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan etanoliin ja tehdään lievästi happameksi kloorivedyn etanoliliuoksella. Sakka suodatetaan ja kuivataan, jolloin saadaan 23 g hydrokloridia, joka puhdistetaan kiteyttämällä 90-%:isesta etanolista. Hydrokloridin sp. 248-250°C.

Emäs saostetaan hydrokloridin vesiliuoksesta 1-n NaOHrlla ja kiteytetään etanolista, sp. 138°C.

Kun tämän emäksen (2,0 g) ja 8-klooriteofylliinin (1,0 g) seos liuotetaan kuumaan etanoliin ja liuoksen annetaan seistä yön yli jääkaapissa, saadaan 2,5 g yllä olevan yhdisteen 8-klooriteofyllii-nisuolaa kiteisenä, sp. 203°C.

Lähtöaineen, 4-(2,3-epoksipropoksi)-indolin valmistus:

Liuokseen, jossa on 4,5 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä, lisätään voimakkaasti sekoittaen ja samalla typpeä johtaen 14,5 g 4-hydroksi-indolia. 15 minuutin kuluttua lisätään 10,6 g epikloorihydriiniä, ja sekoitusta jatketaan 20 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos ravistellaan metyleenikloridin kanssa, metyleenikloridiuute kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjössä. Saatua öljyä käytetään suoraan jatkoreaktioon.

Analogisesti edellä esitetyn esimerkin kanssa valmistetaan taulukossa 2a olevat yhdisteet. Taulukossa 2b on esitetty lähtöyhdistei-den II ja IV vastaavat määrät, reaktioajat ja reaktiolämpötilat sekä pienehköt poikkeamat yllä olevasta menetelmästä.

20 61 900 O I—l 4—> '—' I i-O O' λ oo O' £3 3J) ! r r* n CM n r

(¾ --- CM OO OO rH OO CM

Iti —. I_________

j r"1 r-j I I r-l ciP

! ο ο ο ο ·· o iig c c c 1¾ c o m I ·η

CO rti n3 fti nj (—l (ti oo ·Η I—I o I—I

>, 53 CX CX (¾ (3, Ή O P rH O CO o P -Η Ο Ο Ο Ο -Η 3! 0) (3 Ο 3> ·Η £3 >iP tn 54 54 £h O co CD (3 to <ti

0)0 CX (¾ (¾ 1¾ c I o\° P ti I o-P CX

P 3 O O O O Iti I—I 4—I 4—* I—I O

•Η ·Η (Λ (0 CO Ή CO ·Η p CJ Ο -H 0) U O f-i XH M H MH I—I ι—I W 33 C- (0 g 33 CO (¾

I rM

ο -π cj cj ο <d p o o o

CJ P P CM CD 00 ti CJ ti CJ

O "H Iti CJ O' I—I O' I—I O r—N I—I O r-M

53 O in ti O H H rH 0 oo iti 0 J- ti (D O' O 13 <x> 3 oo ij 3 cc ij

to· O-H j- I I I co cm O cocmO

A CX I rH rH rH || T—I I I ·Γ—I

:rtiC0 A H 00 J- lO i—I LO Iti I—I CM (ti g 00 I >i UD H O' υοοΐ O to 43 W CO CO p rH rH rH Ϊ CM^ X CM m· ________w ____________ ______ _^______

I III

I >id) >, CD >, 0) >, II

A >O >,T3 Soti) CD C -H

0 rH 43 rH 43 rH 43 rl ti ‘HC0

1 O :iti 0 :iti 0 :iti Ο 43 I A! II

rv Ό P Ό-Ρ T3-P Ό :ti ·ΗΟ ·Η -n J- Cl Cl Cl 63 P rH I H 4 tn M-r *H ·Η ·Η Ή *H ·Η Ή I >rx 4 >10) 5-1 ·Η -HA -HA ·Η A ·Η CO P — P -H X)

I < rH CD H O rH 0 I—I O rH A (Dl (D H X

>ιΌ >,1 >,1 >,1 > O g -H g > :ti

o >,43 >'—' >r-N >r-s > I ·Η rH -Η > P

rH :iti pj- PJ- PJ- p-^ Ό > 0) Ό rH I

1 op 0)-- ex— a>— o> j- ι >ό i ο ·η

Ό I gl g I gl g — iOH£ co Ό CO

cm £3 -H I -H I -H I ·Η I ·Η r- o :cti ·> 13 A

33 I—ICO CM,—I CM ι—I CM ι—I CM i—I CM Ό P CM Ή 0

CJ

ι ι I I r,

r-\ CM CO

33 oo co 33 33

O 33 33 CJ CJ

— CJ CJ I — 33 — — r-> 33

U 33 33 33 CJ

A O O I O I I

I rH I I CM — 00 CM

< CM CM I 33 33 r-' 33

CM 33 33 oo O O cm CJ

33 CJ CJ or. ι ι 33 I

CJ I I CM CM CM CJ CM

CM CM 33 33 33 — 33

I 33 33 O CJ CJ I CJ

CJ CJ — ι ι I

33 I II

2 I T ι I I ι I

/-S 4—\ ✓'—S /—\ /-S

I r*- c-* r- e·*'

V SP tp V-/ CP \p CP

Iti A I I I I I I I

CM rH -Η -Η Ή ·Η -Η ·Η -H

<ΧΪ ι—I ,—!i—I ι—I ι—I rH ι—I

>1 > >1 > > 0 I > > > > > > >

53 53 13 53 (3 13 C

A pH ·Η ·Η ·Η ·Η Ή -Η ·Η

pH,—I ι—I,—I,—I*—li—I ι—I

A ι—I,—li—li—li—li—I ι—l >> > > > > > 3 p p p p p p p O O O O O O o rH 0)0)0)0)0)0) 0)

E-h PH H H P H H

3______________ »ti g

Ph ·Η O' oo en o ι—ι cm oo CO CM CM CM 00 CO 00 00 U3__ 61900 21 -μ 'χ »tf <d <ti CA E C <U Iti Ή (fl ¢) cu f Iti A q μ -h q ·η o tO|

-M -μ CXCM

:0 O O O O O

iti εχμ :etf o o o o o

Ai e <U -μ) LO LO LO LO LO

•h :rfl to en cm esi esi csj cm

ti i—\ ·Η Ή i—li—I i—1 i—I i—I

O O H Ai •H ·Η I—I q "M. \ \ •μ -μ o cu

AiAti E m oo oo oo ro

Iti (ti Λ ·Η

0» CU Iti M

« q ε cu | f /-N | /-N /-N /->

•Hi ^s W) ω i bO i bO i bO

'•UJO ·Η I CU '“s | /-s| --s | CU -rl AC >1 CO CM LO AA Ή N O) ·Η CM CT) · H CM CT) C H O 1 Ai *> en Ui co ·>^>

•H O q -H O iti σι ον ϋ iti m bO ϋ itiin M AA (ti un bO

iti T3x>q Pi-qs^bo o -μ s-' o μ ^ o μ ^

O q >, o O en p, m lo cu ui to CU m LO

μ> Ήί o qoqcN ooqoo o o cm ooqoo AC lii—I ΧΧ*Η ·Η ** q ·Η ·Η Λ q ·Η ·Η ** q ·Η ·Η Λ :iti /-s et Ai ·Η +J H CO Ρ,+J H ro ft^Hco ftf H m H -H -H WAiOw HA! Os/ ha: h a Os' en iti ex q A m ti en iti τ> en iti Ό en iti Ό q aa μ* <u cu o o e e a m e e x d q q a n e e cu o ω aa ex q ·η ·η o q ·η ·η o q ·η ·η o q Ή ·Η q q o iti m cu iq ex ι q ex ι q a i e •H o -H TO CU I (DHH CU CU ·Η ·Η CU CU ·Η ·Η (U Φ ·Η ·Η iti q μ AA οο-μω-Η I μ en ή ι μ en ·η i μ en ·η AA AAA'-s "OX q CO OX q oo O X q ooOAAq q ι iti bo^-s cMqoTti * q o τ) "· q o ό " q o τ> S h o bO s/fi q >, cm μ q >s cm μ q >, cm μ q >,

CO q oo ι ti ti Λ M^itixfqC w <o t3 aC '— itiTOAC

AA «Ή J- aa >ι·Η I Ai >vH I AA >ι·Η I AA Sv H

o cu oo «» ι iti ac q j iti ac q ^ (ti ac q a dx q

2 CX+Js^co -HitilO I (ti I O I Iti 1 O I (ti I O

Μ o o s_/ h q a o -h q o ·η q nA o -Hq^-o iqq c>s ι *—ι μ i<—ι <—ι ii—ι <—ι i<—ι

q 00 +J -H q >> •'•H AA >, «'•H AA >1 «'•H AA >s »'•H AA

iti λ iti ι—ι ·η μ *h ι—ι *h ^s*h ι—ι ή q Ch'H i—ι *h q Ch‘H <—ι ·Η q > cm AA O q , ex μ μ >, ex <D μ μ >, ex CU μ μ s>i ex cu

(ti (ti Ό ·Η Ε Ο >ι CU (U O >1 Ο X CD O >1<UX 1) O X Ο X

iti ι iti q h ι ό μ q E Ό μ ω g ti μ ω E τ) μ en xi j-q-nq on q cu (ti cu ι e m n) ti iqcuiticu iqcuiticu

_____-rl Ε·πΧ CM -rl g -nX CM -H E TO AA (M H E TlX

———>

»H I

:iti :iti >, -H II

Ή ·Η C*» ι—I *H O

q q ex >i en , AA μ cu o -h o ·η q μ oi q qiH q μ ex cu q ^

•H Ή ι—I ·Η ι—! O O TO *H

μιΰ E >, e >> q q cm aa ιομ mx -h ·η ac>, 3 I O I O E :iti E :iti I >> E oo cu oo a) iti-H iti *H cm ex o '-•μ w μ iq iq ^ o M CU II II CO -H CM ·Η | q :ifl

‘ AA Hq r-~^s —' ·Η s^.H r- CX'H

•H *H ·Η | i—I I H O q AA q Iti bOrH bOrH H O' H M q ·Η

Iti 50 ί>ι ·Η·Η 3 >μ cm >, rs>, bO <μ ωμ un e μ •ti xc "μ «μ o o iti μ μ iti:O un q m q σ> cu oo u σι ι >, X μ μ Λ μ χ μμ μμ μοομ q________ (ti

S

H · h οο σ> ο μ en CM Csl esi oo oo ω __ 22 61900 . j

I I :n3 Ä ω I

:0 0) C -H :0 3 ft-H μ co ro C ,y

6 03 O :3 X G

:3 6 3 H :3 O

H ifl μ C :3 ,y O O μ 1) ·π μ •H X · μ CL) (0 μ χ '-vco ε * •μ X ·Η :3 :θ μ :rc3 (CO ,C C 3 o :cd co · <L) (¾ CU C ·Η ιΛ·π10 c f-t >; «μ w :o μ \ μ I ΪΓ0 O C ·η·Η 3 0) *r—) c G 0> μ) ε C CO CM CO 3 μ CO > C · ·<-- μ z 3 μ ί^μ oco μω 3 cm cd ·· μ 3 μ X μ

3 ε :3 μ μ: μ Ό 3 3 X

μ με y; ,Υ e k μ :3 ω ι ε o ro α> 3 Υ μ fco ο · e 3 ε Ο 0) Υ οΟο cm 3 3 μ μ μ co C ι—t μ cm o co 3 0) co μ<υ μο μ co μ μ o) Υ 3 ε C c cucuo m μμ 'm o m -μ μ μ 3 c ο) μ co μ ο) μ li ·η ο) κ μ φ μ γ μ λ οχιμμ ι ι

Ό C Ό G

0) >,10) >,10) c ι Φΐμ^ ι ο)Λμ^ μ μ μ ι ft ίο μ μ ι ft ίο <d 10 Ο ί 0) Φ M O J 4) 0) :0 X 3 I Υ Υ 3 I Υ μ ο μ μ fd ομμ m μ: o, 3 μ ·ι—,^Ν cu 3 μ ·(->/-%

:3 0) Υ > M 0) Υ > hO

,—ι ι cd >^μ ι rd >'-μ co fd μ &ομ μ td μ Μη C "CO) " " C 0) " 0) cm gj μ cm g c~~ μ C s—/ «'μ « W "μ r.

μ I μ Ό en ι μ t n ft ίμ ι ^ C π- μ ι e χ ι ο μ μ ι ο μ μ

3 μ τ) " G G μ Ό " G G

ε ,—ι 3 μ μ μ ι—ι 3 μ μ μ >μ ι—ι μ >μ ,—ι μ

> ι 3 o e > ι 3 o C

> μ^μ’ΌΌ μ^ μ 3 3 μ α) μ ω e > ω μ co e > g co ο μ Λ ε co ο μ ä e μ^Ή ι μ μ χμ ι μ 3 Ό ο μ μ k d ομμ ie

> ι (XX CO o I (XX CO O

fd μ o 3 Υ o μ o 3 γ o fd ·> k α) o μ n Lj o) o h y cm at, cm p< e e γ

Cl II

0) o O μ e e e μ μ μ μ ,—ι 3 ε ι ε η μ X 3 0 3 > cm 3 ι ο) ι μ ε μ μ μ Ο w j •w' Q,) ο μ μ Μμ X 3 :0 >μ > > μ μ α,μ μ > 3 3£ " Ο μ «μ :3 3 :3 co C > t" 3 μ μ χχ μ ο,ό-ι μ λ e 3 ._______ 3 ε Η μ μ μ co μ μ

W

61900 23

Esimerkki 34 7-/-3- ( 3-2 ' -metyyli-indolyyli-(4)-oksi-2-hydroksipropyyliamino)-propyyli7-teofylliini

Kyseessä on esimerkin 29 mukaan valmistettu yhdiste. Tässä tapauksessa lähtöyhdisteen II aminoryhmä sisältää kuitenkin hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavan suojaryhmän.

24,8 g 7-(3-bentsyyliaminopropyyli)-teofylliiniä ja 5,9 g:sta 2-metyyli-4-hydroksi-indolia saatua raakaa 2-metyyli-4-(2,3-epoksi-propyyli)-indolia kuumennetaan yhdessä 130°C:ssa samalla sekoittaen 3 tuntia. Lisätään kloroformia ja vettä ja sekoitusta jatketaan, kerrokset erotetaan, kloroformikerros ravistellaan 2 kertaa veden kanssa, kloroformiuute kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan alkoholiin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloorivedyn etanoliliuosta. Etanolista uudelleenkiteytet-ty suola hydrataan alkoholiliuoksessa 60°C:ssa 6 atm paineessa käyttäen katalysaattorina 0,5 g 5-%:ista palladiumhiiltä. Suodatettu reaktioliuos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään vettä, ja emäs saostetaan esimerkissä 29 kuvatulla tavalla 1-n NaOH:lla. Saanto: 1,8 g, sp. 168-170°C.

Esimerkki 35 7 — Z 2 — (3-naftyyli-(l)-oksi-2-hydroksipropyyliamino)-propyyli7-teofylliini

O

C1L· - -N - C1I - CII - Nil - CU., - CH ~ CII2 - O

3 I Jl J I l JL

CII- Oli il 'M

k (Menetelmä b).

23,4 g l-bentsyyliamino-3-(l-naftyylioksi)-propanoli-(2):a ja 15,0 g 7-asetonyyliteofylliiniä tai vastaavasti näistä saatua konden-saatiotuotetta hydrataan 300 ml:ssa etanolia 60°C:ssa käyttäen katalysaattorina 3 g 5-%:ista palladiumhiiltä. Vedyn sitoutumisen lakattua seos suodatetaan, liuotin tislataan ja jäännös liuotetaan metano-liin, liuos tehdään happameksi kloorivedyn isopropanoliliuoksella. Lisätään asetonia, kunnes syntyy pysyvä samennus, ja seos saa seistä huoneen lämpötilassa 2 vrk. Saostunut hydrokloridi suodatetaan, kiteytetään metanolista ja puhdistetaan keittämällä asetonissa. Saanto: 7,5 g. Hydrokloridin sp. 203-206°C.

24 61 900

Esimerkki 36 7-^ 3-/~3- (1-naftyylioksi )-2~hydroksipropyyliamino7~propyyli|· -teofylliini (Menetelmä a2) 0 CHg-Z^V n-(ch2)3-nh-ch2-ch-ch2-o

Js. JL X OH X

14 g:aan 7-(3-klooripropyyli)-teofyniiniä lisätään 22 g l-amino-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2)-:a ja 125 ml ksyleeniä, ja saatua seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 3 vrk. Seoksen jäähdyttyä muodostunut 1'-amino-3-(1-naftyylioksi)-propanoli-(2 )-hydrokloridi suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etanoliin, ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä kloori-vedyn alkohol.iliuosta. Saadaan 7 g raakatuotetta, joka puhdistetaan kiteyttämällä metanolista. Hydrokloridin sp. 210-211°C.

Esimerkki 37 7--^3-^3- (3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyliamino7-butyylij-teofylliini o 0CH„ 0 /3 CH3-N -n-ch2~ch2-ch-nh-ch2-ch-ch2-o—^ \— 0CH2

AnXj °h M

0 | OCH» CH3 7-( 3-aminobutyyli )-teofyll.iinin (14,5 g), 1-(3,4,5-trimetoksi-fenoksi )-2,3-epoksipropaan.in (12,0 g) ja dioksaanin (50 ml) seosta keitetään palautusjäähdyttäen 5 tuntia, Seos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jäännös liuotetaan kloroformiin, ja liuos pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan isopropanoliin ja liuos tehdään happameksi HCl-iso-propanoliliuoksella. Saostunut suola suodatetaan ja kiteytetään kaksi kertaa etanolista. Saanto: 8,4 g, hydrokloridin sp. 155°C.

Claims

61900 25 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-(aryylioks.i-alkyyl.iaminoalkyyli)teofylli.inien valmistamiseksi, joilla on kaava T - Alk - NH - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar I jossa T on teofyllinyyli-(7)-ryhmä, Alk on suora tai haarautunut C2-Cj.-alkyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmä 1 l<'i, ja Ar on naftyyli-, fenyyli- tai indolyyliryhmä tai 2- ja/tai 3-ase-massa C^-C^-alkyyliryhmällä substituoitu indolyyliryymä tai C -C^-alkyyli-, C^-C^-alkoks.i-, C2-Cg-alkenyyli-·, Cj-Cg-alkenyyl.ioksi- , C2-Cg-alkanoyyliamin0ryhm.illä tai halogeeniatomeilla substituoitu fenyyliryhmä, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ai) yhdiste, jolla on kaava T - Alk - Z II jossa Z on am.inoryhmä tai suojattu aminoryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III jossa X on halogeeni, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH0 - CH„ - CH0 - 0 - Ar IV V tai a2) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Z on halogeen.iatomi , saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, tai b) yhdiste, jolla on kaava 0 T - ch2 - C - ch3 V jossa T merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hydraus-olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava X - CH2 - CH(OH) - CH2 - 0 - Ar III jossa X on aminoryhmä tai suojattu aminoryhmä, ja mahdollisesti läsnäoleva suojaryhmä poistetaan ja/tai yhdiste muutetaan suolaksi.