CS196357B2 - Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine - Google Patents

Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine Download PDF

Info

Publication number
CS196357B2
CS196357B2 CS772464A CS246477A CS196357B2 CS 196357 B2 CS196357 B2 CS 196357B2 CS 772464 A CS772464 A CS 772464A CS 246477 A CS246477 A CS 246477A CS 196357 B2 CS196357 B2 CS 196357B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
groups
carbon atoms
acid
alk
substituted
Prior art date
Application number
CS772464A
Other languages
English (en)
Inventor
Heribert Offermanns
Karl H Klingler
Klaus Thiemer
Fritz Stroman
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of CS196357B2 publication Critical patent/CS196357B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových bažíc- Je jíž známo, že například sloučeniny dá- ’ kých substituovaných derivátů xanthinu. lé uvedeného vzorce
T—Alk—NH—CH—CH—Ar
... | .......... Ri v němž
T znamená 7-ťheofyllinylový zbytek,
Ri znamená vodík nebo methylovou skupinu a
Ar znamená popřípadě hydroxyskupinami, methylovými skupinami nebo hydroxymethylovými skupinami substituovaný fenylový zbytek ,a j
Alk znamená přímou nebo rozvětvenou nižší alkylenovou. skupinu nebo pokud Ar znamená o-dihydroxyfenylový zbytek, může znamenat také skupinu —CHz— CH(OH)— CHz—, máji broncholytiGký Účinek (srov. DE patentní spis č. 1 545 725, DE patentní spíš č.
545 749 a DOS č. 2 136 643, 2 243 735 a
253 07-5).
- Předložený vynález se týká nových derivátů xanthinu obecného vzorce I
T—A.lk—NH—СНг--СН(ОН)—CH2—O—Ar (I),
OH. , v .němž .
T znamená 7-theofyllihylový zbytek,
Al.k znamená přímou nebo rozvětvenou al- kylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být také substituována hydroxyskupinoir a
Ar znamená nafty lový .zbytek, fenylový zbytek, indolylový zbytek, Indolylový zbytek, který je substituován v poloze 2 a/nebo 3 alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylový zbytek, který je substituován áíkylovými zbytky s 1 áž 4 atomy, uhlíku, alkoxyskúpinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, alkenylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina.mi se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskuipinami, alkanoylaminoskupinámi sé 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupmami, alka.noyloxyskupinami se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovými skupinami se 2 až 6 atomy uhlíku, a jejich solí, jakož i způsobu jejich výroby.
. Sloučeniny podle vynálezu jsou farmako198357
6 Z ' 3 dynamicky účinné. Zejména blokují /3-receptory adrenergického nervového systému. Tak rozvíjejí například inhibiční účinek vů- či vlivům isoprenalinu [l-(3,4-dihydraxyfenyl)-2-i'Sopropylaminoethanolu] na krevní oběh. Sloučeniny podle vynálezu se tudíž hodí zejména к léčení následujících chorob:
tachyarytmie, Angína pectoris, vegetativní poruchy funkce srdce, arterlální, zejména esenciální hypertonie, hyperkinetlcký srdeční syndrom, feochromocytom.
Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou terapeutickou šíři a vyznačují se nepatrnými vedlejšími účinky. Tak například mají zlepšenou resorpci a délku trvání účinku. Kromě toho způsobují často zlepšení periferního prokrvení.a prokrvení mozku.
/3-adrenolytický účinek sloučenin podle vynálezu byl testován na bdících králících (druh žlutostříbrný) metodou, kterou popsal Bartsch a další, Arzeimittel-Forchung (Drug Research) 24, 303 — 308, 1974.
Za tímto účelem se nejprve do ušní žíly králíka injekčně aplikuje 1 mikrogram (na
I kg hmotnosti králíka) isopr©nalítnu, čímž se dosáhne krátkodobého zvýšení srdeční frekvence o· asi 100 tepů. Srdeční frekvence se průběžně zjišťuje po celou dobu trvání pokusu z elektrokardiogramu.. Po poklešu frekvence na normální míru se testovaná látka v různých dávkách v průběhu Vždy 20 minut aplikuje infuzí rovněž do ušní žíly. Po ukončení této infúze se znovu do ušní žíly aplikuje injekcí stejná dávka iisoprenalinu jako na začátku.
N,a základě předtím aplikované látky s opačným účinkem je nyní zvýšení srdeční frekvence vyvolané isoprenallriem menší. Toto' snížení' zvýšené srdeční frekvence je mírou /3-adrenolytického účinku testované látky. Nynější snížení nárůstu srdeční frekvence ve srovnání s nárůstem, který byl dosažen první dávkou isoprenalinu, se vynáší v procentech na osu pořadnic, odpovídající dávka, pak logaritmicky na osu· úseček čtverečkovaného papíru s jednou logaritmickou stupnicí. Vynesené body skýtají přímku. Z průsečíku, této přímky s hodnotou ordináty pro 50 % se odečte příslušná dávka. Tato dávka,, .při níž. je snížení, popřípadě potlačení srdeční reakce 5Q°/o, se označuje jako ED 50...
Výsledky testu jsou uvedeny v následující tabulce:
Sloučenina /3-adrenol.ytický (z příkladu č.) . účinek ED 50 (mg/kg intravenózně) (hydrochlprid) .. 1,50
5.(hydrochlorid j 0,2
II (hydrochlorid) - . 0,07 .
(hydrochlorid) · 0,33 (hydrochlorid) 0,94
Sloučenina (z příkladuč.) . /3-adrenolytický . účinek ED 50 (mg/kg lntravenózně)
16 (hydrochlorid) 0,6
18 (hydrochlorid) 1,70 ·
20 (hydrochlorid) . 0,7
24 (hydrochlorid) 0,5 ·
26 (hydrochlorid) 0,38
27 (báze) 0,02
27 (chlortheofylinát) 0,04
28 (báze) 0,01·
29 (báze) 0,04
30 (báze) 31 (bÚze) . 0,65 ' ' 0,17
U sloučenin vzorce I podle vynálezu sestává alkylenová skupina Alk · výhodně Ze 2, 3 nebo 4 atomů uhlíku (ethylenová skupina, propylenové skupiny, butylenové skupiny,. skupina —CH2— CH( OH) — СНз—, —СНз— CH(OH)—(CH2)2-, — (CH2)2—GH(OH)—CH2—.
Pokud, je skupina Alk rozvětvena, obsahuje zejména 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku [například:
—CHz-CHz—CH (СНз) —, —CH2—СН(СНз)—, —СНз—СН(СНз)—CH—, —СНз—СН(СНз) — СН(СНз) —, —CHž—СН(ОН)—СН(.СНз) —].
Přítomná hydroxyskupina se nachází vždy v alkylenové částťAlk.
Spojení zbytku Ar s atomem kyslíku je u bicyklických kruhů uskutečněno, zejména přes polohu 4, popřípadě 5 fenylového kruhu.
Substituenty fenylového zbytku Ar mají zejména následující význam:
alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.butyl, butyl;
alkenyl se 2 až 6 atomý uhlíku, výhodně vinyl, allyl, methallyl, krotýl;
.alkoxyskuplna s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyiskupiina, ethoxy&kupina, propoxyskúpina, isopropyloxyskupina, butoxyskupina, terchutoxyskupina;
alke.hyloxyskupina se 2. až· 6 atomy uhlíku, například allyloxyskupin.a, methallyloxyskupinafpropargyloxyskupina;
halogen, výhodně fluor, brom nebo chlor;
alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, například .acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, isobutyryl; .
6 · 3’ 5 ’7 slkanoylamlnoskupina s . 2 až 6 atomy uhlíku, například acetaminoskupina, própionylaminoskupina, butyrylaminoskuipina, išobutyrylaimlnoskupina, . pentanoylaminoakupina; . . ·. . χ hydroxyskupina nebo· alkanoyloxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, výhodně se 2 - až 4 atomy. uhlíku, jako··. acetoxyskupina, ' propionyloxyskupina, butyryloxyskupina. ; .
Substituenty mohouxbýt stejné nebo;rozdílné, přičemž· zbytek - Ar může obsahovat několik se · shora . uvedených . substituentů, výhodně jeden; dva nebo-· také . tři se· shora uvedených substitueintů, Pokud Ar znamená indolylový: zbytek,,- pak ·obsahuje · tento zbytek výhodně alkylový zbytek 6 - 1 až 4 atomy uhlíku v o-pbloze.k- atomu dusíku. Fenylový zbytek je -substituován . zejména- v- orthp- a/ /nebo .para poloze'.' .
. -V-- rámci předloženého vynálezu sé sloučeninami obecného - vzorce . I. rozumí . také možné stereoisomery a - optický - - aktivní sloučeniny - a. - jejich . směsi, - zejména - racemáty. Směsi diastereo^isomerů se mohou dělitt známým způsobem, -..například frákční -- krystaliz-ací. Opticky aktivní, sloučeniny - se: mohou získat podle obvyklých - me'tod, například překrystalováníni - - solí racemických bází vzorce I s .opticky .· aktivními .kyselinami nebo - popřípadě' použitím· - opticky aktivních výchozích látek při - syntéze;: . . - • . Podle podmínek - postupu a - podle výchozích látek se -reakční· produkty ' . vzorce I - získávají ve volné íormě nebo ve formě svých spi! Soli reakčních produktů . se mohou o sobě známým způsobem ' například působením alkálií nebo. iontoměničů znovu převádět . na báze. Z bází se dají reakcí s organickými nebo- . anorganickými . kyselinami, zejména 's - takovými-, které jsou - vhodné pro •tvorbu terapeuticky použitelných . solí, získávat - soli. Jako takové kyseliny lze například uvést: . kyseliny halogénovbdíkové, - kyselinu .sírovou, . kyseliny fosforečné,· kyselinu -dusičnou, kyselinu chloristou, organické mono-, db nebo ťíSkarboxylové kyseliny alifatické,.. -alicyklické, aromatické nebo· heterocyklické řady,. jakož i sulfonové kyseliny. Jako, příklady lze - uvést: kyselinu - mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu propionovou, kyselinu jantarovou,.....kyselinu glykolovou, kyselinu . mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu ' citrónovou, - kyselinu . as- korbovou, kyselinu,, maleinovou, kyselinu fm marovou, . kyselinu/hydroxymaleinovou nebo kyselinu pyrohrozriovou; -kýselinu- fenyloctovou, kyselinu benzoovou,. kyselinu . p-aminobenzoovou, kyselinu -anthranilovou, kyselinu - - p-hydroxyben.zcovou, kyselinu salicylovou nebo. kyselinu p-aminosalicylovou,- kyselinu em;bonovouý, kyselinu - me.thansulfono'vpu, kyselinu éťhansulfonovou, -- kyselinu hydroxyethansuKonorafiu,. kyselinu ethylensulfonovou; . kyselinu halogenbenzensulfonovou,. kyselinu toluensulfonovou, - kyselinu naftalensulfonovou nebo. kyselinu sulfanilovou nebo. také -fr-cftlorthéofyUin. . .
r ' ' ; Pří - postupu podle vynálezu - - pro výrobu sloučenin · podle vynálezu· mohou aminoskupiny· vstupující φ · reakce obsahovat známé a obvyklé krycí skupiny. Přitom· se jedná o zbytky, které jsou hydrolýzou - nebo hydrogenolýzou- . snadno· -odštěpitelné a často se odštěpují již během. reakce. Pokud se takové krycí skupiny při reakcí během postupu neodštěpí, pak se odštěpení- provede po reakci. Často. obsahují výchozí látky již s- ohledem na způsob, kterým byly .připraveny, takovéto krycí . skupiny. -· . ··
U těchto· krycích skupin se jedná například o snadno solvolyticky odštěpitelné acylové skupiny nebo· - hydrogenačně odštěpitelné . skupiny. Solvolyticky odštěpitelné. krycí skupiny . se odštěpují například zmýdelněním působením zředěnými . kyselinami nebo pomocí bazických - látek - ' (uhličitan draselný, uhličitan sodný, vodné - .roztoky alkálií, alkoholické - roztoky alkálií, čpavek) . při teplotách . mezi 10 a 150 - °C,:. zejména .při 20 - až 100. °C. - Hydrogenačně odštěpitelné skupiny, . jako .α-arylalkylové zbytky · - (benzylový .zbytek) nebo .hydroxykarbonylo^vé .zbytky (benzoxykarbonylový zbytek) se ' odštěpují . účelně katalytickou - hydrogenaci v - přítomnosti obvyklých . hydrogenačních katalyzátorů, zejména paládiových--katalyzátorů, -kysličníku platiny -- nebo - také Raneyova. . niklu, - v rozpouištědle- nebo --. suspenzním - činidle, - popřípadě - za zvýšeného - tlaku při - teplotách mezi 20 - - a 100' °C, zejména 40. - až 80 °C. - Jako ' rozpouštědla, popřípadě jako· -suspenzní . činidla přicházejí v - úvahu' - například.: ' voda, - nižší alifatické - .alkoholy, cyklické ethery, jako dioxan- nebo -.tetr^ahydrofuran, alifatické - ethery, dimethylformamid atd., jakož i - směsi těchto činidel. . ' ’ . Jako krycí -skupiny, které, jsou .odštěpitelné hydrogenolýzou - přicházejí v úvahu například: - benzylový zbytek, a-fenylethylový zbytek, v - - benzenovém jádře . substituované benzylové - - zbytíky (p-brom- - nebo· - p-nitrobenzylový - - zbytek),' benzoxykarbony lový zbytek, benzthiokarbonylový zbytek, - terc.butylhydr.oxykarbonylový -zbytek. Jako příklady hydrolyticky ' odštěpitelných zbytků . lze Uvést: trllluoracetylový - zbytek, ftalylový zbytek, -tritylový ' zbytek, - p-toluensulíonylový zbytek a- podobné, Jakož i nižší alkanoylové zbytky, jako acetylový. zbytek, ^mýtový . zbytek, terc.butyloxykarbonylový zbytek a - podobně. _ .
V - úvahu .přicházejí - zejména krycí skupiny -obvyklé - při syntéze - peptidů a způsoby obvyklé - k jejichodštěpování. - Kromě jiného- přicházejí zde v úvahu také . metody popsané v knize . autorů. Ješse P. Greensteina a '- Milton - Winitze „Chemištry ' of Amino Acids“: N. Y. 1961, Jobn Weleyu. Sons., Inc. Volume 2, například str. 883 -a další. V úvahu . -.přichází - také ·aikoxykarbonylová skupina- (například . nižší - aiko.xykarb0nylová - skupina). ' ·
Pokud ve výchozích látkách jsou kromě ;toho· přítomny alkoholické hydroxyskupiny
198357 a/nebo primární aminoskupiny, mohou se tyto skupiny rovněž chránit shora uvedenými krycími skupinami,, přičemž se odštěpení provádí stejným způsobem.
Sloučeniny podle vynálezu se podle vynálezu vyrábějí, tím, že se sloučenina obecného· vzorce II
T—Alk—Z .
(II), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ЯП
X—OH·?—CH {OH) —CHž—O—Ar ; - (IH),.
přičemž ve vzorcích П а III T,: Alk a Ar mají shora uvedený významy a . Z а X jsou vždy různé a znamenají buď aminoskupinu,' popřípadě chráněnou amínoskuplnu nebo hydroxyskupinu esterifikovahou silnou organickou nebo anorganickou kyselinou,, která v neesterifikoivané formě může společně se sousední druhou hydroxyskupinou tvořit také ethylenoxidový kruh, a v získaných sloučeninách se popřípadě odštěpí přítomná krycí skupina, načež se získané sloučeniny popřípadě alkyl ují, aromatická aminoskuplna nebo hydroxyskupina se popřípadě acyluje a/nebo získané sloučeniny se popřípadě převedou na soli.
Postup podle vynálezu je možno provádět bez přídavku rozpouštědel nebo ve vhodném rozpouštědle nebo dispergátoru. Jako rozpouštědla nebo· dispergační činidla přicházejí v úvahu například: aromatické uhlovodíky, jako například benzen, mesityíen, toluen, xylen, ketony jako například aceton, methylethylketon; halogenované uhlovodíky jako· například chloroform, tetrachlormethan, chlorbenzen,: methylenchlorid; ethery, jako například tetrahydrofuran a dloxan; sulfoxtdy jako například dimethylsulfoxid; terciární amidy kyselin, Jako například dimethylformamid a. N-methylpyrroIidon; alkoholy, jáko například methanol, ethanol, lsopropanol, amylalkohol, terc.butanol atd. Reakce se provádí například při teplotách od 20 do 200 °C, výhodně při 50 až 180 °C nebo také 80 až 120 0C. Používá-ll še rozpouštědla, popřípadě dispergačního · činidla, pracuje se často při teplotě varu tohoto činidla pod zpětným chladičem. Reakce probíhá často již při normální teplotě, popřípadě při teplotě mezi 20 až 50,°G.
Může býlí účelné používat výchozí látku obecného vzorce II v nadbytku, a/nebo přidávat reakční složky obecného vzorce III v rozpuštěné, popřípadě v suspendované formě к rozpuštěné, popřípadě suspendované reakční složce obecného vzorce II. Molární poměr mezi sloučeninami obecného vzorce III а II může činit 1:1 až 1:10 a popřípadě může být ještě větší.
Při provádění reakce .se může jako výchozí sloučeniny Obsahující ethylenoxidový ' kruh použít namísto samotného derivátu ethylenoxidu také příslušného· halogenhydrinu nebo směsi obo-u těchto sloučenin (syntéza surového produktu). ·
Reakce se může popřípadě provádět také v přítomnosti činidel vázajících kyselinu jako, uhličitanů alkalických kovů, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného,' hydroxidů alkalických kovů nebo terciárních bází,
Jestliže Z nebo X znamená esteriflkovanou hydroxyskupinu, pak se zde jedná o· reaktivní estery. Reaktivním- esterem je přitom·, například ester odvozený od silné organické nebo anorganické kyseliny, jako především od kyseliny halogenovodíkové, například kyseliny- chlorovodíkové, bromovodíkové nebo Jodovodíkové nebo od sulfonové kyseliny, jako aryl- -nebo alkylsulfonové kyseliny, například p-toluensulfoňové kyseliny. Reakce se při použití reaktivního esteru provádí výhodně v přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla nebo nadbytku aminu. Jako rozpouštědla přicházejí Zejména v úvahu směs dioxanu a vody, dimethylformamidu a vody, nebo nižší nasycené alifatické alkoholy. Jestliže Z nebo X znamená aminoskupinu, pak může tato aminoskupina. obsahovat některou · ze shora uvedených krycích skupin, například benzylovou skupinu. Pokud se tyto, krycí skupiny neodštějpují již během reakce, mohou se odstranit po ukončení reakce způsobem již uvédeným.
Výchozí látky vzorce III jsou známé nebo se vyrábějí podle takových postupů, které jsou popsány například v. následující literatuře: DOS 2 323 364, například str. 7 a 8, Pharmazie 30, sešit 10 (197*5 ), např. str. 635 až 636; HeLvetica Chimica Ačta, šv. 54 (19'71), str. 2414, 24118; Ber. deutsCh.· chem. Geš. 24 (1891), str. 2145 a další; J. med. Chemistry 9. (1966) 155. a. další; Methoden der organischem Chemie (Houběn-Weyl) Vl/3, str. 4'24; 4. vydání 1965; srov. také J. med. Chemistry 11 (1988), sír. 1009 a další.
Sloučeniny vzorce II, které obsahují ethylenoxidový kruh, jsou známé, popřípadě se mohou získat analogickým Způsobem jako známé sloučeniny [viz například Chemisches Zentralblatt 40 [1964), str. 104];
V reakčních produktech .se mohou .přítomné aminoskuplny, a/nebo hydroxyskupiny zbytku Ar acylovat alifatickými kyselinami s l až 6 atomy uhlíku, (popřípadě jejich -reaktivními kyselinovými deriváty. Tato асу láce se může provádět například v inertních rozpouštědlech,pápřípadě suspendačních činidlech, jako jfe Čioxan, dimeithýlformamid, benzen, toluen,.;př;i teplotách mezi 0 a 200 °C. Jako acylační činidla přicházejí v úvahu: keteny, jakož i chloridy nebo bromidy kyseliny, anhydriďy kyseliny nebo estery alifatických karboxýlových kyselin s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě za přídavku činidla vázajícího kýselihu, jako uhličitanu draselného nebo ethpxidu sodného ne\
198357
10 bo terciárního1 aminu, například triethylamlňu. U esteru se jedná zejména o. estery s nižšími alifatickými alkoholy. Je možno postupovat také tak, že se nejprve převedou ve sloučenině používané k. -reakci skupiny, které mají být acylovány (hydroxyskuptoa, amínoskupina) na příslušné deriváty s alkalickými .k-ovy, tím, že se uvedená sloučenina nechá reagovat v inertním rozpouštědle jako di-oxanu, dimethylformaimidu, benzenu nebo toluenu s alkalickým kovem, s hýdridy alkalických kovů nebo s amidy alkalických kovů, zejména se sodíkem, nebo se sloučeninami sodíku při teplotách mezi D a 150°C a pak se přidá acylační činidlo. x .
Dálese mohou-reakční produkty, ve kterých zbytek A-r obsahuje hydroxyskupiny, alkydovat obvyklým způsobem na těchto hydroxyskupinách. Jako alkylační činidla přicházejí například v úvahu: estery vzorce RHal, ArSOzOR a SOz(OR)2, přičemž Hal znamená atom halogenu [zejména chloru, bromu nebo jodu) a Ar znamená aromatický zbytek, jako- například . fenylový nebo naftylový zbytek, který je popřípadě substituován jedním nebo několika nižšími alkylovýml zbytky a R znamená alkylovou skupinu ,s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu -se 2 až 6 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést alkylestery p-toluensulfonové kyseliny, nižší dialkylsulfáty apod. Alkylační reakce se provádí popřípadě za přídavku obvyklých činidel vázajících kyselinu, jako· uhličitanů alkalických kovů, pyridinu nebo jiných obvyklých teirc.amiriů, při teplotách mezi 0 a 150 °C v inertních rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, dióxan, dimethyMormamid, dimethylsulf oxid, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo v acetonu, jakož i ve směsích těchto rozpouštědel.
Alkylace šě může provádět popřípadě také přes příslušné kovové soli (například přeš soli š alkalickými kovy). Kromě toho je alkýlacě možná také působením diazoalkanů (iš 1 až 6 atomy uhlíku) nebo diazoalkenů (se 2 až 6 atomy uhlíku).
Místo uvedených alkylačních a acylačních činidel se mohou používat také jiná v chemii upotřebitelná, chemicky ekvivalentní Činidla (viz například také. L, F. a Mary Fíeser „Reagents for Organic Synthesís“, John Wiléy and Sons, lne. New York, 1967, sv. 1, Str. 1303 — 4, a sv. 2, str. 471). Samozřejmě se mohou v získaných sloučeninách přítomné acytóvé skupiny známým způsobem také znovu odštěpit.
Sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro' výr-obu farmaceutických přípravků. Far maceúticiké přípravky, popřípadě léčiva mohou obsahovat jednu nebo několik sloučenin podle vynálezu nebo také jejich směsi š dalšími farmaceuticky účinnými látkami. Pr-o výrobu farmaceutických přípravků se mohou používat obvyklé farmaceutické nosiče a pomocné látky. Léčiva se mohou aplikovat enterálně, parenterálně, orálně, -nebo perlinguálně. Tak například se může aplikace provádět ve formě tablet, kapslí, pilulek, dražé, čípků nebo kapalných přípravků. Jako kapalné přípravky přicházejí například v úvahu: olejovité nebo vodné roztoky nebo· suspenze, emulze, injlkovatelné vodné a olejovité roztoky nebo suspenze.
Přikladl
7-{3- [3- (1-Naftyloxy) -2 -hydroxypr opy lamino] propyljtheofyllin
O с^'|ЛГ^Ггс^г CH3
К 26 g 7-(3-aminopropyl)theofyllinu se přidá 12,9 g l-chlor-3-(l-naftyloxy)-2-propanolu a 125 ml xylenu a získaná směs se vaří 67 'hodin ža míchání pod zpětným chladičem. Po· ochlazení se vzniklý amin-opropylteofyllinhydr-pchlorid odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etilanolu a hydírochlorid se vysráží přidáním alkoholického chlorovodíku. Získá se g surového produktu, který se může čistit překrystalováním z methanolu. Teplota 'tání hydrochloridu 209 až 211 °C.
Příklad 2
7-j3-[ 3-(Fehoxy-2-hydrOixypropylamino ] propyljtheofyllin и
19B357
Směs 7'5 g . 7-(3-amlnQpropyl)ítheofyllinu a 27,4 g . l-chlor-3-fenoxypropan-2-olu se zahřívá 8 'hodin na teplotu . . 130 až 140 %. Ktavenině ochlazené na . 70 až 90% se . 'přidá ethanol a směs se krátce povaří pod zpětným chladičem. Poté se <realtečnf směs ponechá v klidu přes noc .a. .nezreagovaný a vyloučený aminoprdpyltheofyll-inhydroc-hlorid seodfiltruje, filtrát . se okyselí alkoholickým chlorovodíkem, 'silně se . zahustí . a. přidá se aceton · až k počínající . krys-talizaci. Nyní se vyloučí krystalický produkt a .qplře^irystaluje se · z methanolu.. · Získá se 30,2 g produktu. Teplota tání . hydrochloridu 183 až 186·%.
'Analogickým způsobem, · jako je uvedeno ve · shora uvedeném příkladu se . získají sloučeniny uvedené ' v tabulce' . la. 'Odpovídající množství výchozích látek vzorců . II a. III, . jakož . .i . příslušné . reakční doby a reakční teploty . jsou . .'.uvedeny . v tabulce lb. Nepatrné změny . od .výrobního, předpisu uvedeného· v příkladu . 2' jsou uvedeny v tabulce lb '. vždy v posledním- sloupci.
Λ ю л
ΙΩ . . еГ σΓ ссГ
СЧ . Ol гЧ см см
\гЧ Д Й. ф »—* 'Й Ó й ф
ф г-н >Я О CU Й й cd ф >я о л й о •й cd
> со ^>й Д-н 4-» Ф й > л >*дй Л
> tť > О
___г ф я ф
£Ό 00 .
TABULKA ΙΑ
188357
Příklad T—Alk—NH—CH2—CH(OH)—CH2—O—Ar Teplota tání' Překrystalizační Výtěžek
č. T Alk Ar hydrochloridu činidlo (g)
00 in ví ьГ __ í —i
О й
§
CJ ©~ CO CO ví 10 00 rH rH rH c
p O o p p . P и 0 O . 0 P
£ g © | cM | § .O © 3
rH 1 rH 1, Т-Ч I rH | - CM | CM |
1 oo . .1 Ф 1 co 1 >o 1 . . .^4 1 . © 1 00 Ί co
00 10 tn rH 10 Φ Φ rH,
rH rH rH CM rH r—( CM CM
£ £
и o.
f
s X
o I o I
1 · Oo Д 1 £ £ Q
O I ω 1 T
1 £ 1 á?
o и
I 5 в
1 Ю НГ
C9 ω I
К £
Q
T ω
i о
Příklad T—Alk—NH—OH2—CH(0H)—CH2—O—Ar Teplota tání Překryistalizační Výtěžek
č. <T Alk 'Ar hydrochloridu činidlo ’(g)·
0) N : co CM
cm CD op rH
cM CM CM CM
0 0 P
CO b. 00 CM s <5 > £
rH- f CM 1 CM - I тЧ I rH I
1 CO 1 co 1 00 1 QO 1 rH
CM xtf CO К
rH Os] CM тЧ rH
199357 ср < * >-з Р CQ g
Я а см ё я о тЗ
Йй
Й0) g * ό
Я
Q φ 3» £ я 2 >Q 4d £ a
Pí © © >
Й 4-J О г·—Ч а ф ф
i >
Й Лй 4-J 'Й
N О 'S >
Φ ω Ů4 О N > í
Td й &
« й й •r*t я ф > й ф £3
Ф а
'Й
Ό
ЛхЖ'й § Св > « «5 & í> g >s ·$ 0 ου о ш
Ό0 •
É4 О 2 о
I сю
CD
СО ем
- \ф < с .: >^r .- 'Φ
..· -й .;.. T .·.. v©
Л Чф
·.·§
-cd >N
Чф § >й >N х- ’ ©
·.'·.· Ti.' . W ; >ISF
V β ·>. ..' '05 .:; a ; S ? >N j чф
Й TX \Qt >н β
& Я
ПО *й >f4 . а Я »>—< ti 2
-g. o 'Й .i*, ω 1 ”?$ - . -Ц а й -o 5 s- o o *3.
* §,® n«„v-, fi ff:5,S ’Я '3 >.л S o «j й 'Д Ф φ d пч «£?Ξ ř4 ДЙ '
СЛ 3 t-J p^ _( ^.t°g
Φ (A
S «
Ф4 TŤ4 Ф □ >N Й
Й’ w >Ν
Ф CJ f-ч О N >
P
Й §>-. ?к см a>
ею o uo
СО
Чф i o Ή ф O
H рй aS . © to.
-<D ϋ
От · О ·
&> § ω
о о м<
г.
S3 ω
о
О М1 о
о
О
CD
СО со со оо со оо
СО • I
- *S a /? o ;:Г<· Ů ‘ ' й ¢4 a » CM i
ё > Í .00
I ••€ч . О •г—4 .40 ‘ ;О /,. I ею оо со г-4 áťS
L|.P
Λ S· M g í? л Й ►4 Cti I a н-чožj ο Φ 1 о £3 Я cxj гн ? &
CM bo ' ем
V £ § M§
СЮ о см
Ί.
? I
- : · >>
I *'
ÍX
J>>H х <..
Г · .S ё.2 8? g У я тН
СЮ
ОЗ
Ф СЮ Ф W <44 м<
со ем > . X .о·
Д ф >>
«4 ' Я :6 ;-.Й ' ч >·, si . ?° ID . '£>
1Л
СО
Я £>
O Й §
Й 00 сю g к
4i»· я я
«.о
4~>
Й
Я >;' fi >> a > *8 ? o φ 00 O £1 f* *© сю • .о 1Л
Й M-ι ’ О 00 ф Ύ40 О
ЬО
о. 1П
Ьк. fes = |·5 ?·8 ¢0 оз
I СО ' ΐ>* .ЬО
S xí<
Ф
О) £3
«8 < Д - É
4-» l>4
ьо. bo
CM LD
co Ю v
-TJ ctí
r—í тЧ rH
¢4 см CM
3 3
TJ TJ TJ
5
s
>£
Λ . P< Q-i
> >
O o O
Rj •i—
Я Ctí •ГГЛ
...... 4 '-. · -:
’ 1 Λ ,
o. Ό;· 'o •0' > P ,'ó‘ ' r;O .··
o,.· <5 . O; · 'еь‘.-ч. CM1 ·... .
CM •-CM.·. CM-··· ; . S · .·:
t—1 . Ί ' j TH : I ' ’’ , · · -<· .· ... .·.
:. 1';·; O;.‘. .· к / Q. :‘,á·, -s . 1 ; . Ó< ....
.ř4<··. ' r*L *· ; řH ·.· ' W· ·.
rHr; . : \ TH . •rH . ... ,
ir> , $W ír?;: LO' ·\.
CM~ ‘ гм “· сф’;··· - -ЬЯ'
b- c0 03 O rH . CM 0*3 s ю
H rH rH CM CM CM CM' CM CM
198357
14
Příklad 26 . 7-(3-(3-Indol-4-yÍoxy-2-hydroxypropy 1amino) ]propyltheofyllin
4-('2,3-Eipoxypropoxy)indol:, který byl připraven jak uvedento dále z 14,5 g 4-hydroxyIndolu a 10,6 g épichlorhydrlnu, a který obsahuje ještě imalé množství lrchlor-3-indol-4-у11охургорап-2-о1и; sé -míchá 3 hodiny společně s ,30 g 7*(3-amlnopropyl)theofylllnu pří teplotě 125’0. Ochlazený, ale ještě, teplý reakční produkt se pak smísí s přídavkem· 20 ml vodý a 100 ml chloroformu. Směs se míchá několik minut, chloroformová fáze še oddělí >v dělicí nálevce a dvakrát se protřepává vždy s 50 ml vody. Chloroformový roztok vysušený síranem sodným se ve vakuu oddestiluje к suchu, zbytek sé rozpustí v 70 ml ethanolu a slabě se okyíselí alkoholickým chlorovodíkem. Pd odfiltrování a vysušení ve vakuové sušárně se získá’ 23 g hydrochloridu, který še ža účelem čištění překrystaluje z 90% ethanolu.
Teplota tání hydrochloridu 248 až 250 °C.
Báze se vysráží z vodného roztoku hyd•rochloridu přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného a ipřékrystarizúje se z ethanolu · (teplota tání 138 °C).
> RozpUstí-li se směs 2,0 g této báze a 1,0 g 8-chlortheofyllinu v horkém ethanolu a nechá še přes noc stát >v chladničce, paik se 'získá 2,5 g krystalické soli .8-chlortheofyílinu (shora uvedené sloučeniny.
Teplota tání 203 °C.
Výroba 4- (2,3-epoxypropoxy) indolu, který se 'používá jako výchozí látka:
К roztoku 4,5 g hydroxidu sodného ve '100 ml vody se zá intenzivního míchání a za zavádění dusíku přidá 14,5 g 4-hydroxyindolu. Po 15 minutách se přidá 10,'6 g epichlorhydrinu a směs še míchá ještě 20 hodin při 25 °C. Potom se směs protřepáváním extrahuje methylénchloridem, vysušený mejthylenchloridový. extrakt (za použití síranu sodného jako vysoušedla] se pak destiluje ye vakuu za účelem oddestilování rozpouštědla. Zbylý olej se používá, ipřímo dále к další 'reakcí,. z .
' Analogickým způsobem jako je uveděh ve shora popsaném příkladu, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 2a, Příslušná množství výchozích látelk vzorců II a III, příslušné reakční doby a reakční teploty, jakož 1 nepatrné, odchylky, jsou uvedeny v tabulce 2b:
TABULKA 2B:
Příklad Výchozí látka vzorce II Výchozí látka vzorce III Reakční doba v hodinách/reakční teplota
č. ' _ a případné odchylky od postupu podle příkladu 26
15,2 g 7-(&amindbu!týl)- 4- (2,3-epoxyipropoxy) indol, surový produkt 3/125 °C u ω
O o
Й tH ^4
CO CÍ
¢5 Я
И
Příklad 34
7- [ 3-{3,2‘-Methyllndol-4-ýloxy-2-hýdroxypr opýlamlno) propy 1 ] theof yldin
Jedná se o tutéž sloučeninu, která byla připravena postupem podle příkladu 29. Nyní obsahuje však aminoskupina výchozí látky vzorce II hydrogenolytidky odštěpitelnou krycí skupinu.
24,8 g 7-(3-benzylaminopropyl)theofyllinu se zahřívá ,se surovým 2-methyl-4-(2,3-epoxypropoxyjlndolem, který byl získán z 5,9 g 2-.methyl-4-hydroxyindolu, po dobu 3 hodin za míchání, na teplotu 130 °C. Směs ' se dále míchá po· přidání chloroformu a vody, vrstvy se oddělí, ,chloroformová fáze se proťřapává dvakrát s vodou, chloroformový
U extrakt se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Z .alkoholického roztoku zbytku se vyloučí hydrochlorid okyselehím alkoholickým chlorovodíkem. Sůl překrystalovaná z ethanolu.se hydrogenuje v alkoholickém roztoku při 60%; a 0,6 MPa za přídavku 0,5 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Zfiltrovaný reakční roztok se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a vysráží se báze popsaná v příkladu 29 přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného.
Výtěžek 1,8 g; teplota tání 168 až 170 °C.
Příklad 35
7-j3-[ 3- (3,4,5-T.rimeth’0xyfenoxy]-2-hydroxypropyla.mino]butyl|theofyllín
Směs sestávající z 14,5 g 7-(3-aminobutyljtheofyllinu, 12,0 g l-(3,4,5-triméthoxyfenoxy )-2,3-epoxypropanu a 50 ml dioxanu se vaří '5 hodin pod zpětným chladičem. Potom se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem a dvakrát se extrahuje vodou. Po -vysušení chloroformového roztoku síra nem sodným se rozpouštědlo oddestiluje, zbytek se rozpustí v isopropylallkoholu a tento roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou v isopropylaikoholu. Vyloučená sůl se odfiltruje a dvakrát se překrystaluje z ethanolu. Výtěžek 8,4 g. Teplota tání .hydrochloridu 1'55 °C.

Claims (1)

  1. PREDMET vynalezu
    Způsob výroby nových bazicky, substituovaných derivátů xanthinu obecného vzorce I . T—Alk—NH—СНз— CH (OH}—CHz—O—Ar (Г), v němž
    T znamená 7-theofyllinylový zbytek,
    Alk znamená přímou nebo- rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, která může být také substituována hydroxyskupinou a
    Ar znamená naftylový zbytelk, fdnylový zbytek, indolylový zbytek; indolylový zbytek, který je substituován v poloze 2, a/nebo 3 alikylovýmí skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylový zbytek,, který je substituován alkyjovýml zbytky s 1 až 4 atomy . uhlíku, alkoxyskupinami s 1 .až' 4 atomy uhlíku, atomy halogenu,, alkenylovými skupinami sé 2 až 6 atomy uhlíku, allkenylpxyskupinaml se 2'až 6 atomy uhlíku,-aminoskupinami; álkanoylaminoskuplnami se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinami, a-lkanoyloxyslkuplnaml se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylovýml skupinami se 2 až 6 ato my uhlíku, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    T—Alk—Z (П), nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    X—OHz—CH( OH)—CHz—O—Ar (ΠΙ), přičemž ve vzorcích II а III T, Alk a Ar mají shora uvedené významy a
    Z а X jsou· vždy různé a znamenají buď aminoskupinu, popřípadě, chráněnou amiíioskupinu nebo hydroxySkupinu esterifilkovanou silnou organickou nebo anorganickou kyselinou, která v meesterlfikované formě může společně se sousední druhou hydroxyškuplnou tvořit .také ethylenoxidový kruh χ a v získaných sloučeninách se popřípadě odštěpí přítomná krycí skupina a popřípadě se získané sloučeniny alkylují a/nebo acyluijí a/nebo získané sloučeniny se převedou na soli.
CS772464A 1976-04-15 1977-04-14 Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine CS196357B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15547/76A GB1527543A (en) 1976-04-15 1976-04-15 Basically substituted xanthine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196357B2 true CS196357B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=10061083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS772464A CS196357B2 (en) 1976-04-15 1977-04-14 Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4144340A (cs)
JP (1) JPS52128396A (cs)
AR (1) AR217426A1 (cs)
AT (1) AT350070B (cs)
AU (1) AU511983B2 (cs)
BE (1) BE853571A (cs)
CA (1) CA1078379A (cs)
CH (1) CH631454A5 (cs)
CS (1) CS196357B2 (cs)
DE (1) DE2716210A1 (cs)
DK (1) DK141051B (cs)
ES (2) ES457784A1 (cs)
FI (1) FI61900C (cs)
FR (1) FR2361395A1 (cs)
GB (1) GB1527543A (cs)
GR (1) GR63643B (cs)
IN (1) IN145872B (cs)
IT (1) IT1143568B (cs)
MX (1) MX5064E (cs)
NL (1) NL7704087A (cs)
NO (1) NO148291C (cs)
NZ (1) NZ183859A (cs)
PL (1) PL106083B1 (cs)
PT (1) PT66442B (cs)
RO (1) RO72835A (cs)
SE (1) SE431335B (cs)
SU (1) SU668604A3 (cs)
ZA (1) ZA772294B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2935062A1 (de) * 1978-09-06 1980-03-20 Degussa Substituierte aminoalkylguanidine, deren herstellung und arzneimittel
EP0022321A1 (en) * 1979-07-10 1981-01-14 Beecham Group Plc Benzene derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE2929596A1 (de) * 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
CH655658B (cs) * 1980-09-18 1986-05-15
US4364922A (en) * 1980-10-14 1982-12-21 University Of Virginia Alumni Patents Foundation Adenosine antagonists in the treatment and diagnosis of A-V node conduction disturbances
US4406903A (en) * 1981-01-21 1983-09-27 John Wyeth And Brother Limited Xanthine derivatives useful as antidepressives
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
US6103730A (en) * 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT308139B (de) * 1970-07-27 1973-06-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen, ihren Isomeren und Säureadditionssalzen
AT311995B (de) * 1971-09-06 1973-12-10 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Alkyltheophyllinen
AT313916B (de) * 1971-10-28 1974-03-11 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Theophyllinen und deren Säureadditionssalzen
DE2308826C3 (de) * 1973-02-22 1980-03-27 Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren Phenoxyalkancarbonsäureester von Oxyalkyltheophyllinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ZA772294B (en) 1978-03-29
SU668604A3 (ru) 1979-06-15
DK166677A (cs) 1977-10-16
GR63643B (en) 1979-11-28
AU511983B2 (en) 1980-09-18
JPS52128396A (en) 1977-10-27
NL7704087A (nl) 1977-10-18
NZ183859A (en) 1979-03-28
PL106083B1 (pl) 1979-11-30
IN145872B (cs) 1979-01-06
CH631454A5 (de) 1982-08-13
MX5064E (es) 1983-03-09
PT66442A (pt) 1977-05-01
SE7704319L (sv) 1977-11-28
AT350070B (de) 1979-05-10
SE431335B (sv) 1984-01-30
CA1078379A (en) 1980-05-27
FR2361395A1 (fr) 1978-03-10
FI61900B (fi) 1982-06-30
NO148291C (no) 1983-09-14
FI771187A7 (cs) 1977-10-16
GB1527543A (en) 1978-10-04
US4144340A (en) 1979-03-13
IT1143568B (it) 1986-10-22
ES457784A1 (es) 1978-03-01
ES457783A1 (es) 1978-03-01
DE2716210A1 (de) 1977-11-03
DK141051C (cs) 1980-06-16
RO72835B (ro) 1983-07-30
NO771301L (no) 1977-10-18
BE853571A (nl) 1977-10-14
FI61900C (fi) 1982-10-11
NO148291B (no) 1983-06-06
AR217426A1 (es) 1980-03-31
AU2425677A (en) 1978-10-19
RO72835A (ro) 1983-08-03
FR2361395B1 (cs) 1981-02-13
DK141051B (da) 1979-12-31
PT66442B (pt) 1978-09-22
ATA262677A (de) 1978-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4201860A (en) Purine derivatives
EP0198456B1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US4172829A (en) 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators
US3305547A (en) Alkoxypiperidine derivatives and their salts
EP0314446B1 (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
CS196357B2 (en) Process for preparing new basic substituted derivatives of xanthine
EP0145010B1 (en) Carbostyril derivatives
GB2214181A (en) 1,2-ethylene diamine compounds
GB2073752A (en) 2,6-diaminobularines
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
EP0142740B1 (en) N-substituted [bis(hydroxymethyl)-methyl]-isoquinoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FI84720B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido/2,3-d/pyrimidin-2,4-dionderivat.
US4340595A (en) Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
JPH0375542B2 (cs)
CZ174397A3 (en) Use of xanthine derivatives for preparing a medicament for treating and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives and process of their preparation
US3989833A (en) Pharmaceutical compositions containing adenine derivatives
EP0076559B1 (en) Antiallergic imidosulfamides
JPH0121828B2 (cs)
EP0663395B1 (de) 3-(Phenylalkylaminoalkyloxy)-5-phenylpyrazol-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als herzfrequenzsenkendes Mittel
EP0153994B1 (en) (bis(substituted methyl)-methyl)-isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0133259A2 (en) Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof
USRE28377E (en) Selected s.substituted-s-phenylalkyl barbituric acids
KR810001892B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법