DE3247860C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.The invention relates to the subject matter of the claims.

Im Fall (b) (i) des Anspruchs 2 erfolgt die Hydrierung in einem alkoholischen Milieu, wobei die konzentrierte Natronlauge in einer zumindest stöchiometrischen Menge vorliegt.In case (b) (i) of claim 2, the hydrogenation takes place in an alcoholic environment, being concentrated Sodium hydroxide in an amount at least stoichiometric is present.

Im Fall (c) des Anspruchs 2 erfolgt die Behandlung mit Natriumborhydrid vorzugsweise in einem alkoholischen Milieu.In case (c) of claim 2, the treatment is carried out with Sodium borohydride, preferably in an alcoholic Milieu.

Ausgangsverbindungen für den Fall (e) nach Anspruch 2, also Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der StrukturStarting compounds for the case (e) according to claim 2, ie compounds of the formula (I) in which A is a chain the  structure

ist und R die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt, werden erhalten durch Kondensation, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, in Gegenwart von Natriumhydrid der Verbindungen der Formel:is and R has the same meaning as in the formula (I), but not a hydroxyl group, are obtained by condensation, preferably in tetrahydrofuran, in the presence of sodium hydride of the compounds the formula:

worin Ar und m die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben und das Paar (R′₁, R′₂)=(C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl) ist oder R′₁ und R′₂ gemeinsam mit einem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe bilden, mit Verbindungen der Formel:wherein Ar and m have the same meaning as in the formula (I) have and the pair (R'₁, R'₂) = (C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkyl) or R'₁ and R'₂ together with a nitrogen atom, to which they are linked, a pyrrolidine or piperidine group form, with connections the formula:

worin X eine leicht entfernbare Gruppe darstellt, wie ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxy-Gruppe und R die gleiche Bedeutung hat wie R in der Formel (I), jedoch keine Hydroxylgruppe darstellt.wherein X represents an easily removable group, such as a Halogen atom or a mesyloxy or tosyloxy group and R has the same meaning as R in the formula (I), however does not represent a hydroxyl group.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der StrukturThe compounds of the formula (I) in which A is a chain of structure

und R ein Hydroxylradikal ist (vgl. (e) im Anspruch 2), werden erhalten durch katalytische Debenzylierung (oder Hydrogenolyse), insbesondere in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denenand R is a hydroxyl radical (see (e) in claim 2) obtained by catalytic debenzylation (or hydrogenolysis), especially in the presence of palladium on carbon in one alcoholic medium, if appropriate in the presence of hydrochloric acid,  the corresponding compounds of the formula (I) in which

und R eine Benzyloxygruppe ist, die wie vorstehend angegeben hergestellt werden.and R is a benzyloxy group, which are prepared as indicated above.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen A eine Kette der StrukturThe compounds of the formula (I) in which A is a chain the structure

ist, werden erhalten durch Reduktion, insbesondere mit Natriumborhydrid, vorzugsweise in einem alkoholischen Milieu, der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denenis get through Reduction, especially with sodium borohydride, preferably in an alcoholic environment, the corresponding compounds of the formula (I) in which

ist, welche wie vorstehend angegeben hergestellt werden.which is prepared as indicated above become.

Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Kondensation von Verbindungen der Formel:The compounds of formula (II) are obtained by condensation of compounds of the formula:

worin m, R₁ und R₂ und Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit aromatischen Aldehyden der Formel:wherein m, R₁ and R₂ and Ar have the same meaning as in Formula (I), with aromatic aldehydes of the formula:

worin R die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat, erhalten.wherein R has the same meaning as in the formula (I), receive.

Die Kondensation kann entweder in Äthanol in Gegenwart von Natriumethylat oder in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat oder in Alkohol in Gegenwart wäßriger Natronlauge durchgeführt werden, falls R in der Formel (VI) eine Hydroxylgruppe ist.The condensation can be carried out either in ethanol in the presence of Sodium ethylate or in methanol in the presence of sodium methylate or in alcohol in the presence of aqueous sodium hydroxide solution be carried out if R in the formula (VI) a Is hydroxyl group.

Die Verbindungen der Formel (II), in denen R eine Hydroxylgruppe ist, können gleichfalls durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, der Verbindungen der Formel:The compounds of the formula (II) in which R is a hydroxyl group can also be replaced by acid hydrolysis, preferably with dilute hydrochloric acid, the Compounds of the formula:

worin Ar, m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, erhalten werden.wherein Ar, m, R₁ and R₂ have the same meaning as in Formula (I) can be obtained.

Die Verbindungen der Formel (IIa) werden ihrerseits nach der Vorschrift hergestellt, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschrieben ist, ausgehend von den Verbindungen der Formel (V), jedoch in dem letztere mit aromatischen Aldehyden der FormelThe compounds of formula (IIa) are in turn according to the Regulation prepared for the preparation of the compounds of the formula (II), starting from the Compounds of formula (V), but in the latter with aromatic aldehydes of the formula

kondensiert werden.be condensed.

Die Verbindungen der Formel (III) und jene der Formel (V) werden ihrerseits erhalten:The compounds of the formula (III) and those of the formula (V) will in turn receive:

  • - entweder durch Kondensation der Derivate der Formel worin m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit geeigneten Verbindungen der Formel worin Ar die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) hat und R₅ eine Methyl- oder Isopropylgruppe ist, wobei diese Kondensation vorzugsweise in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie in Aceton, Acetonitril, DMF, THF, in Gegenwart von Kaliumcarbonat erfolgt,- either by condensation of the derivatives of the formula wherein m, R₁ and R₂ have the same meaning as in the formula (I), with suitable compounds of the formula where Ar has the same meaning as in the formula (I) and R₅ is a methyl or isopropyl group, this condensation preferably being carried out in an aprotic organic solvent, such as in acetone, acetonitrile, DMF, THF, in the presence of potassium carbonate,
  • - oder durch Kondensation der Amine der Formel worin R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (I) haben, mit geeigneten Verbindungen der Formel worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat und m 2 oder 3 ist, wobei die Kondensation in einem aprotischen Lösungsmittel (Toluol, THF, CH₃CN) in Gegenwart entweder eines Überschusses des Amins der Formel (IX) oder einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer mineralischen Base, wie Kaliumcarbonat, in Gegenwart von Natriumjodid erfolgt.- or by condensation of the amines of the formula wherein R₁ and R₂ have the same meaning as in the formula (I), with suitable compounds of the formula wherein R₅ has the same meaning as in the formula (VIII) and m is 2 or 3, wherein the condensation in an aprotic solvent (toluene, THF, CH₃CN) in the presence of either an excess of the amine of formula (IX) or an organic base , such as triethylamine, or a mineral base, such as potassium carbonate, in the presence of sodium iodide.

Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bereits bekannt oder werden durch katalytische Entbenzylierung der Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (VIII) are already known or be by catalytic debenzylation of the compounds the formula

worin Ar und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) haben, in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einem alkoholischen Milieu erhalten.in which Ar and R₅ have the same meaning as in the formula (VIII) have, in the presence of palladium on charcoal in an alcoholic Preserved milieu.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen StrukturThe compounds of formula (VIII) of the specific structure

worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XI) hat und X′ ein Chlor- oder Bromatom ist, können auch durch Einwirkung von in Tetrachlorkohlenstoff gelöstem N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Eisen und Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) auf Verbindungen der Formelwherein R₄ is a methoxy group and R₅ has the same meaning as in the formula (XI) and X 'has one Chlorine or bromine atom can also be affected by exposure to dissolved in carbon tetrachloride N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide in the presence of iron and azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) to compounds of the formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIa) haben, erhalten werden.wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIa).

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Struktur:The compounds of formula (VIII) of the specific structure:

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in der Formel (VIIIb), können erhalten werden durch Einwirkung von Salpetersäure auf Verbindungen der Formel (VIIIb) in Essigsäure.wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIb) can be obtained by the action of nitric acid to compounds of formula (VIIIb) in acetic acid.

Die Verbindungen der Formel (X) und jene der Formel (XI) sind bereits bekannt oder können, falls sie die speziellen StrukturformelnThe compounds of formula (X) and those of formula (XI) are already known or, if they have the special structural formulas

worin R₃ die gleiche Bedeutung hat wie im Anspruch 1, R₄ eine Methoxygruppe ist, R₅ die gleiche Bedeutung hat wie in der Formel (XI) und OR₆ eine Benzyloxygruppe oder eine Kette -O-(CH₂)mCl ist, in der m=2 oder 3 ist, besitzen, erhalten werden durch eine dreistufige Synthese, die besteht aus (a) einer Behandlung der Verbindungen der Formeln wherein R₃ has the same meaning as in claim 1, R₄ is a methoxy group, R₅ has the same meaning as in the formula (XI) and OR₆ is a benzyloxy group or a chain -O- (CH₂) m Cl, in the m = 2 or 3 is obtained by a three-step synthesis consisting of (a) a treatment of the compounds of the formulas

worin R₃ und R₅ die gleiche Bedeutung haben wie in den Formeln (XII) und (XIIa), in Acetonitril und gegebenenfalls Äthylacetat oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kalzium-, Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsulfat, und entweder Benzylalkohol (falls in den Formeln (XII) und (XIIa) OR₆=OCH₂-Φ ist) oder einem Alkohol der Formel:wherein R₃ and R₅ have the same meaning as in the Formulas (XII) and (XIIa), in acetonitrile and optionally Ethyl acetate or a chlorinated solvent, such as Methylene chloride in the presence of calcium, sodium, potassium or magnesium sulfate, and either benzyl alcohol (if in the formulas (XII) and (XIIa) OR₆ = OCH₂-Φ is) or a Alcohol of the formula:

HO-(CH₂)mCl (XIV),HO- (CH₂) m Cl (XIV),

worin m=2 oder 3 (falls OR₆=O-(CH₂)m-Cl in den Formeln (XII) und (XIIa) ist) ist, mit Kupfer (I)-Chlorid in einer Sauerstoffatmosphäre oder in einem Gemisch aus Sauerstoff und einem Inertgas (Stickstoff, Argon), gefolgt von (b) einer Behandlung der erhaltenen Rohprodukte mit Natriumhydrogensulfit (oder Dithionit) in Gegenwart von Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Milieu, und schließlich (c) einer Behandlung der so erhaltenen Rohprodukte entweder mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat [der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in den Formeln (XII) und (XIIa) hat], in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat.wherein m = 2 or 3 (when OR₆ = O- (CH₂) m -Cl in formulas (XII) and (XIIa)), with copper (I) chloride in an oxygen atmosphere or in a mixture of oxygen and a Inert gas (nitrogen, argon), followed by (b) treating the resulting crude products with sodium bisulfite (or dithionite) in the presence of sodium bicarbonate in an aqueous medium, and finally (c) treating the resulting crude products with either an alkyl halide or an alkyl sulfate [the formula R₄Br, R₄Cl or (R₄) ₂SO₄, wherein R₄ has the same meaning as in the formulas (XII) and (XIIa)], in solution in an aprotic solvent in the presence of sodium carbonate.

Die Verbindungen der Formel (XIII) werden durch Fries'sche Umlagerung der Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (XIII) are prepared by Fries' Rearrangement of the compounds of the formula

worin R₃ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XII) hat, erhalten.wherein R₃ has the same meaning as in the formula (XII), receive.

Die Verbindungen der Formel (XIII) der speziellen StrukturThe compounds of the formula (XIII) of the specific structure

worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) und R₄ eine Methoxygruppe ist, werden erhalten durch Fries'sche Umlagerung der Verbindungen der Formelwherein R₅ has the same meaning as in the formula (VIII) and R₄ is a methoxy group obtained by Friesian rearrangement of the compounds of formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIId) haben.in which R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIId) to have.

Die Verbindungen der Formel (XVI) werden durch Oxidation mit 36%igem Wasserstoffperoxid der Verbindungen der FormelThe compounds of the formula (XVI) are obtained by oxidation with 36% hydrogen peroxide of the compounds of the formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVI) haben, in Gegenwart von Ameisensäure erhalten.in which R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (XVI) have, in the presence of formic acid.

Die Verbindungen der Formel (XVII) werden durch eine fünfstufige Synthese ausgehend von den Verbindungen der FormelThe compounds of formula (XVII) are replaced by a five-step Synthesis starting from the compounds of the formula

worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, erhalten, die besteht aus (a) einer Behandlung der besagten Verbindungen der Formel (XVIII) mit 36%igem Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Ameisensäure (sogenannte BAYER- WILLIGER-Reaktion), gefolgt von b) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Aluminiumchlorid in Gegenwart eines Säurechlorids der Formel R₅COCl, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Lösung in Methylenchlorid (sogenannte Fries'sche Reaktion), gefolgt von (c) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XVII) hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton), gefolgt von (d) einer Behandlung der erhaltenen Verbindungen mit Kaliumcarbonat in einem alkoholischen Milieu (vorzugsweise Methanol), und schließlich (e) einer Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkylhalogenid oder einem Alkylsulfat der Formel R₄Br, R₄Cl oder (R₄)₂SO₄, worin R₄ die gleiche Bedeutung wie vorstehend angegeben hat, in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Aceton).wherein R₅ has the same meaning as in the formula (XVII), which consists of (a) a treatment of said Compounds of formula (XVIII) with 36% hydrogen peroxide in the presence of formic acid (so-called BAYER WILLIGER reaction), followed by b) treatment of obtained compounds with aluminum chloride in the presence an acid chloride of the formula R₅COCl, wherein R₅ is the same Meaning as in the formula (XVII) has, in solution in Methylene chloride (so-called Friesian reaction) followed from (c) treatment of the compounds obtained with an alkyl halide or an alkyl sulfate of the formula R₄Br, R₄Cl or (R₄) ₂SO₄, wherein R₄ has the same meaning as in the formula (XVII), in the presence of potassium carbonate in an aprotic solvent (for example acetone), followed by (d) treatment of the compounds obtained with potassium carbonate in an alcoholic medium (preferably Methanol), and finally (e) treatment of obtained compound with an alkyl halide or a Alkyl sulfate of the formula R₄Br, R₄Cl or (R₄) ₂SO₄, wherein R₄ has the same meaning as stated above, in Presence of potassium carbonate in an aprotic solvent (for example, acetone).

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel The compounds of formula (VIII) of the specific structural formula  

worin R₄ eine Methoxygruppe ist und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIII) hat, werden erhalten, durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formelwherein R₄ is a methoxy group and R₅ has the same meaning as in formula (VIII) obtained by the action of chlorine in chloroform 20 ° C on compounds of the formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (VIIIn) durch katalytische Debenzylierung (H₂, Pd/C, EtOH) der entsprechenden Verbindungen der Formel (XII) erhalten werden.wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIe) wherein the compounds of formula (VIIIn) by catalytic debenzylation (H₂, Pd / C, EtOH) of the corresponding Compounds of formula (XII) can be obtained.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen StrukturformelThe compounds of formula (VIII) of the specific structural formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) haben, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in Chloroform bei 20°C auf Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIe) are obtained by the action of chlorine in chloroform at 20 ° C to compounds of formula (VIII) of special structural formula  

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIf) aufweisen.wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIf) respectively.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen StrukturformelThe compounds of formula (VIII) of the specific structural formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Einwirkung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff auf Verbindungen der Formel (VIIIg).wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIe) are obtained by the action of chlorine in Carbon tetrachloride on compounds of the formula (VIIIg).

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen StrukturformelThe compounds of formula (VIII) of the specific structural formula

worin R₄ eine Methoxygruppe ist, werden entsprechend der Arbeitsanleitung hergestellt, die im Chem. Abst. 83, 9792f beschrieben ist.wherein R₄ is a methoxy group, are manufactured according to the work instructions that in Chem. Abst. 83, 9792f.

Die Verbindungen der Formel (VIII) der speziellen Strukturformel The compounds of formula (VIII) of the specific structural formula  

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIe) aufweisen, werden erhalten durch Reaktion von Natriumnitrit in verdünnter Schwefelsäure und anschließender Reaktion von Kupfer-(I)-Chlorid sowie Chlorwasserstoffsäure mit Verbindungen der Formelwherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIe) are obtained by reaction of sodium nitrite in dilute sulfuric acid and subsequent reaction of Copper (I) chloride and hydrochloric acid with compounds the formula

worin R₄ und R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (VIIIl) aufweisen, wobei die Verbindungen der Formel (XIIIm) nach der Arbeitsanleitung erhalten werden, die in J. C. S. 1963, 2374 beschrieben ist.wherein R₄ and R₅ have the same meaning as in the formula (VIIIl) wherein the compounds of the formula (XIIIm) according to the working instructions described in J. C. S. 1963, 2374 is described.

Die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅ durch eine Isopropylgruppe wiedergegeben wird, wird wie die Verbindung der Formel (XIIIa), in der R₅=CH₃ ist (siehe J. C. S. 1973, 240), erhalten, jedoch mit den entsprechenden Reaktionspartnern.The compound of the formula (XIIIa) in which R₅ is replaced by a Isopropyl group is reproduced as the compound of the formula (XIIIa) in which R₅ = CH₃ (see J.C.S. 1973, 240), but with the appropriate reactants.

Die Verbindungen der Formel (XV) werden durch Behandlung der entsprechenden Hydrochinonderivate mit Säurechloriden oder Anhydriden der Formel R₅ COCl oder (R₅CO)₂O, worin R₅ die gleiche Bedeutung wie in der Formel (XV) hat, in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin) in Lösung in einem aprotischen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) erhalten. The compounds of formula (XV) are obtained by treatment the corresponding hydroquinone derivatives with acid chlorides or anhydrides of the formula R₅ COCl or (R₅CO) ₂O, wherein R₅ has the same meaning as in the formula (XV), in Presence of a base (for example pyridine or triethylamine) in solution in an aprotic solvent (For example, methylene chloride).  

Die Verbindungen der Formel (XVIII) werden schließlich durch Methylierung der entsprechenden hydroxylierten Verbindungen mit Methylsulfat in Gegenwart einer Base (NaOH oder K₂CO₃) erhalten. Die hydroxylierten Verbindungen werden wie Acetyl-5-hydroxy-8-benzodioxan-1,4 (Fries'sche Reaktion siehe Chem. Abst. 65, 2251 h) erhalten, jedoch aus den entsprechenden Reaktionspartnern.Finally, the compounds of formula (XVIII) become by methylation of the corresponding hydroxylated Compounds with methyl sulfate in the presence of a base (NaOH or K₂CO₃). The hydroxylated compounds become such as acetyl-5-hydroxy-8-benzodioxan-1,4 (Fries reaction see Chem. Abst. 65, 2251 h), but from the corresponding Reactants.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) werden in herkömmlicher Weise hergestellt, beispielsweise durch Reaktion einer mineralischen Säure oder einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel mit den besagten Derivaten der Formel (I), die ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sind.The salts of the compounds of formula (I) are in conventional Made way, for example by reaction a mineral acid or an organic acid in a suitable solvent with said derivatives of formula (I), also in a suitable solvent are solved.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Zwischenprodukten.The following examples illustrate the preparation the compounds of the invention and of Intermediates.

Beispiel 1example 1 para-Hydroxyphenyl-3-[chloro-4-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-pro-panon-1 (I)para-hydroxyphenyl-3- [chloro-4- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanone-1 (I) Bezugsnummer: 87Reference number: 87

Zu einer Lösung von 9,6 g Parahydroxyphenyl-3-[chloro-4-(piperidino- 2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II, Bezugsnummer 114, hergestellt nach der Arbeitsvorschrift des Beispiels 10] in 100 ml Äthanol werden 2 g Raney-Nickel gegeben, worauf ein Wasserstoffstrom hindurchgeleitet wird. Nach zwölfstündiger Hydrierung wird filtriert, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückkstand wird mit einer Kieselgelsäure (Flüssigkeitschromatographie mit mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid 95% - Methanol 5%) chromatographiert und es werden so 6 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts erhalten.To a solution of 9.6 g of parahydroxyphenyl-3- [chloro-4- (piperidino) 2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propen-2-one-1 [(II, Reference number 114, manufactured according to the working instruction of Example 10] in 100 ml of ethanol become 2 g of Raney nickel given, whereupon a hydrogen stream is passed. After twelve hours of hydrogenation is filtered, the precipitate washed with acetone and the filtrate evaporated. The Rückkstand is with a silica gel (liquid chromatography with medium pressure; eluent: Methylene chloride 95% - methanol 5%) and chromatographed this gives 6 g (yield 62%) of the desired product receive.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 61 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of  Formula (I), which in Tables I and I 'under the reference numbers 1, 2 and 61 are reproduced.

Beispiel 2Example 2 para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4-dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propanon-1 (I)para-hydroxyphenyl-3 [chloro-4-dimethoxy-3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanone-1 (I) Bezugsnummer: 61Reference number: 61

Eine Lösung von 9,5 g Parabenzyloxyphenyl-3[chloro-4-methoxy- 3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II) Bezugsnummer 100] in 200 ml Alkohol und 18 ml chlorwasserstoffhaltigem ca. 4 N Äthanol wird in Gegenwart von 1 g Palladium (10%) auf Kohle bei Umgebungstemperatur unter einem Druck von 120×10² Pa Wasserstoff zwei Stunden hydriert. Danach wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommem, mit Ammoniak neutralisiert, dekantiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Chloroform 95% - Methanol 5%) chromatographiert und man erhält so 4,5 g (Ausbeute 60% des gewünschten Produkts.A solution of 9.5 g of parabenzyloxyphenyl-3 [chloro-4-methoxy] 3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propen-2-one-1 [(II) Reference number 100] in 200 ml of alcohol and 18 ml of hydrogen chloride about 4 N of ethanol is added in the presence of 1 g Palladium (10%) on carbon at ambient temperature below Hydrogenated for two hours at a pressure of 120 × 10 2 Pa hydrogen. It is then filtered off, the filtrate is evaporated, the residue in chloroform, neutralized with ammonia, decanted, the organic phase dried with sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The residue will be with a silica gel column (liquid chromatography at medium pressure; Eluent: chloroform 95% methanol 5%) and this gives 4.5 g (yield 60% of the desired product.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ unter den Bezugsnummern 1, 2 und 87 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (I), which in the table I or I 'under the Reference numerals 1, 2 and 87 are reproduced.

Beispiel 3Example 3 para-Hydroxyphenyl-3[dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1--propanol-1 (I)para-hydroxyphenyl-3 [dichloro-3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanol-1 (I) Bezugsnummer: 75Reference number: 75

Ein Gemisch aus 8,4 g Parahydroxyphenyl-3[dichloro-3,6- (piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propen-2-on-1 [(II), Bezugsnummer 113], 3,8 g Natriumborhydrid, 8 ml Pyridin und 2 g Natronlaugeplätzchen in 150 ml Äthanol wird eine Stunde und dreißig Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird mit Eiswasser und Chlorwasserstoffsäure verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel reines Chloroform, dann ein Gemisch aus Chloroform 98% - Methanol 2%) chromatographiert und man erhält so 6,2 g (Ausbeute 74% des gewünschten Produkts).A mixture of 8.4 g of parahydroxyphenyl-3 [dichloro-3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propen-2-one-1 [(II) Reference No. 113], 3.8 g of sodium borohydride, 8 ml of pyridine and 2 g caustic soda in 150 ml of ethanol is added one hour and refluxed for thirty minutes. Subsequently, will diluted with ice-water and hydrochloric acid, with  Ammonia neutralized, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with water and with sodium sulfate dried, filtered and the filtrate evaporated. The residue is treated with a silica gel column (liquid chromatography at medium pressure; Eluent pure chloroform, then a mixture of chloroform 98% - methanol 2%) chromatographed to give 6.2 g (yield 74%). of the desired product).

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch ausgehend von den entsprechenden Reaktionspartnern, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I bzw. I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 20, 62, 64 bis 74, 88, 89 und 92 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but starting from the corresponding ones Reactants, the compounds of the Formula (I), which in Table I or I 'with the Nos. 3 to 20, 62, 64 to 74, 88, 89 and 92 are reproduced.

Beispiel 4Example 4 para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2[(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1--propanol-1-hydrochlorid (I)para-hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2 [(piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanol-1-hydrochloride (I) Bezugsnummer: 77Reference number: 77

Ein Gemisch aus 11,8 g para-Hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2[(piperidino- 2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 [(I), Bezugsnummer 81] und 1,7 g Natriumborhydrid in 200 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur zwölf Stunden stehengelassen. Danach werden 1,2 g Natriumborhydrid und zwei Tropfen konzentrierte Natronlauge hinzugegeben und dann das Gemisch fünf Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Nach der Rekristallisation aus Pentan werden 8 g der gewünschten Verbindung (in Form der Base) erhalten, die einen Schmelzpunkt von 80°C aufweist. Diese wird in Äther gelöst, es wird chlorwasserstoffhaltiges Äthanol zugegeben und das erhaltene Präzipitat das dem entsprechenden gewünschten Salz entspricht, abfiltriert (Ausbeute 54%). A mixture of 11.8 g of para-hydroxyphenyl-3-dimethyl-2,2 [(piperidino) 2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanone-1 [(I), reference 81] and 1.7 g of sodium borohydride in 200 ml of ethanol are added Room temperature allowed to stand for twelve hours. After that will be Concentrated 1.2 g of sodium borohydride and two drops Added sodium hydroxide solution and then the mixture for five hours cooked under reflux. Subsequently, the solvent evaporated, the residue taken up in dilute hydrochloric acid, extracted with ether, washed with water, over sodium sulfate dried, filtered and the filtrate evaporated. After recrystallization from pentane, 8 g of the desired Compound (in the form of the base) obtained, the one Melting point of 80 ° C. This is dissolved in ether, it is added hydrogen chloride-containing ethanol and the resulting precipitate that the corresponding desired salt corresponds, filtered off (yield 54%).  

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 3 bis 16, 18 bis 20, 62, 64 bis 75, 78, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (I), which in Tables I and I 'with the Nos. 3 to 16, 18 to 20, 62, 64 to 75, 78, 88 to 90 and 92 are shown.

Beispiel 5Example 5 para-Hydroxyphenyl-3[(piperidino-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthale-nyl-2]-1-propanol-1-hydrat (I)para-hydroxyphenyl-3 [(piperidino-2) -ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalene-nyl-2] -1-propanol-1-hydrate (I) Bezugsnummer: 68Reference number: 68

Eine Suspension von 4,3 g para-Benzyloxyphenyl-3[(piperidino-2)- ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2]-1-propanol-1 [(I), Bezugsnummer 86] und 0,45 g Palladium (10%) auf Kohle in 500 ml Äthanol wird fünfzehn Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 5×10⁵ Pa bei einer Temperatur von 50°C hydriert. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Elutionsmittel Chloroform) chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Äther und Pentan rekristallisiert, wodurch 1,4 g (Ausbeute 40%) des gewünschten Produkts erhalten werden.A suspension of 4.3 g of para-benzyloxyphenyl-3 [(piperidino-2) - ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2] -1-propanol-1 [(I), Reference No. 86] and 0.45 g of palladium (10%) on carbon in 500 ml of ethanol will be under hydrogen pressure for fifteen hours of 5 × 10⁵ Pa at a temperature of 50 ° C hydrogenated. It is then filtered, the filtrate is evaporated and the residue with a silica gel column (eluent Chloroform). The product obtained is recrystallized from a mixture of ether and pentane, thereby obtaining 1.4 g (yield 40%) of the desired product become.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (I) erhalten, die in den Tabellen I und I′ mit den Bezugsnummern 8 bis 16, 18 bis 20, 62, 64 bis 67, 69 bis 75, 77, 88 bis 90 und 92 wiedergegeben sind. Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (I), which in Tables I and I 'with Nos. 8 to 16, 18 to 20, 62, 64 to 67, 69 to 75, 77, 88 to 90 and 92 are shown.  

Beispiel 7Example 7 para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4-dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propanoxalat (I)para-hydroxyphenyl-3 [chloro-4-dimethoxy-3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propanooxalate (I) Bezugsnummer: 79Reference number: 79

Eine Lösung von 1,7 g para-Hydroxyphenyl-3[chloro-4- dimethoxy-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 [(I), Bezugsnummer 61] in 8 ml Trifluoressigsäure wird auf 50°C erwärmt und nach der Zugabe von 3 ml Triethylsilan 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Ammoniak neutralisiert, mit Äthylacetat ertrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemisch aus Chloroform 99% - Methanol 1%) chroamtographiert wird. Man erhält so ein reines Produkt, das man in Aceton löst. Zu der acetonischen Lösung wird Oxalsäure gegeben und der erhaltene Niederschlag (0,5 g; Ausbeute 26%) der dem gewünschten Salz entspricht, filtriert.A solution of 1.7 g of para-hydroxyphenyl-3 [chloro-4- dimethoxy-3,6- (2-piperidino) ethoxy-2] -phenyl-1-propanone-1 [(I), reference number 61] in 8 ml of trifluoroacetic acid is added Heated to 50 ° C and after the addition of 3 ml of triethylsilane Heated under reflux for 42 hours. Then it is with ice water diluted, neutralized with ammonia, with ethyl acetate extracted, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated, the Residue with a silica gel column (liquid chromatography at medium pressure; Eluent: Mixture of Chloroform 99% - methanol 1%) is chromatographed. This gives a pure product which is dissolved in acetone. To the acetone solution is added oxalic acid and the precipitate obtained (0.5 g, yield 26%) of the desired salt, filtered.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird die Verbindung der Formel (I) erhalten, die in der Tabelle I′ mit der Bezugsnummer 60 wiedergegeben ist.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compound of the formula  (I), which are shown in Table I 'with the reference number 60 is reproduced.

Beispiel 9Example 9 para-Hydroxyphenyl-3[dimethoxy-3,6-nitro-5-(piperidino-2)-ethoxy-2]--phenyl-1-propen-2-on-1 (II)para-hydroxyphenyl-3 [dimethoxy-3,6-nitro-5- (piperidino-2) -ethoxy-2] -phenyl-1-propen-2-one-1 (II) Bezugsnummer: 111Reference number: 111

Eine Lösung von 6 g para(Tetrahydropyranyl-2-oxy)-phenyl-3- dimethoxy-3,6-nitro-5-(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1- propen-2-on-1 [(IIa), Bezugsnummer 112] in verdünnter, etwa 2N normaler Salzsäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II′ wiedergegeben sind. A solution of 6 g of para (tetrahydropyranyl-2-oxy) -phenyl-3 dimethoxy-3,6-nitro-5- (2-piperidino) ethoxy-2] -phenyl-1- propen-2-one-1 [(IIa), reference number 112] in diluted, such as 2N normal hydrochloric acid is left for 24 hours at room temperature ditched. Thereafter, it is neutralized with ammonia, extracted with chloroform, washed with water, over Dried sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. This gives 5.2 g of the desired product (oily), whose spectral properties are given in Table II ' are.  

Beispiel 10Example 10 para-Hydroxyphenyl-3[dichlor-3,6(piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-i-pr-open-2-on-1 (II)para-hydroxyphenyl-3 [dichloro-3,6 (piperidino-2) ethoxy-2] -phenyl-i-pr-open-2-one-1 (II) Bezugsnummer: 113Reference number: 113

Ein Gemisch aus 9,6 g Dichloro-3,6-(piperidino-2)-ethoxy-2- acetophenon [(V), Bezugsnummer 142], 3,7 g para-Hydroxybenzaldehyd und 12 ml konzentrierte Natronlauge in 100 ml Äthanol werden bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Es wird dann mit Eiswasser und Salzsäure verdünnt, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther gewaschen, die wäßrige Phase erneut mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Ammoniak neutralisiert, mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,4 g des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle II′ wiedergegeben sind.A mixture of 9.6 g of dichloro-3,6- (piperidino-2) -ethoxy-2- acetophenone [(V), reference 142], 3.7 g of para-hydroxybenzaldehyde and 12 ml of concentrated sodium hydroxide solution in 100 ml of ethanol are allowed to stand at room temperature for 12 hours. It will then diluted with ice-water and hydrochloric acid, with chloroform extracted, dried over sodium sulfate, filtered, the Filtrate evaporated, the residue with dilute hydrochloric acid taken up, washed with ether, with concentrated sodium hydroxide solution made alkaline, washed with ether, the aqueous Acidified again with concentrated hydrochloric acid, neutralized with ammonia, extracted with chloroform, over Dried sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. 8.4 g of the desired product are obtained crystallized form whose spectral properties in the Table II 'are reproduced.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (II) erhalten, die in der Tabelle II bez. II′ mit den Bezugsnummern 24 bis 34 und 36 bis 43, 100 bis 103 und 105 bis 111 und 114 bis 116 und 118 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (II), the in Table II bez. II 'with Nos. 24 to 34 and 36 to 43, 100 to 103 and 105 to 111 and 114 to 116 and 118 are reproduced.

Beispiel 11Example 11 Methyl-2[piperidino-2)-ethoxy-2]-phenyl-1-propanon-1 (III)Methyl-2-piperidino-2-ethoxy-2-phenyl-1-propanone-1 (III) Bezugsnummer: 144Reference Number: 144

Ein Gemisch aus 3 g Hydroxy-2-phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (VIII), 4 g N-chloro-2-äthyl-piperidin-chlorhydrat und 8,2 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Herstellung der Verbindung VIII ist in J. Org. Chem. 37, S. 2957 (1972) beschrieben. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit 1 N normaler Salzsäure aufgenommen, mit Äther gewaschen, mit konzentrierter Natronlauge basisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,7 g (Ausbeute 85%) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III wiedergegeben sind.A mixture of 3 g of hydroxy-2-phenyl-1-methyl-2-propanone-1 (VIII), 4 g of N-chloro-2-ethyl-piperidine-chlorohydrate and 8.2 g Potassium carbonate in 50 ml of acetonitrile is for three hours Reflux heated. The preparation of compound VIII is in J. Org. Chem. 37, p. 2957 (1972). Then it is filtered, the filtrate is evaporated, the residue was taken up in 1 N normal hydrochloric acid, washed with ether, basic with concentrated sodium hydroxide solution made, extracted with ether, washed with water, over  Dried sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. This gives 4.7 g (yield 85%) of the desired Product (oily), whose spectral properties in the table III are reproduced.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (V) bzw. (III) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48 und 50 bis 54, 130, 131, 133 und 135 bis 143 und 145 bis 148 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (V) or (III), which in Table III or III 'with the reference numbers 45 to 48 and 50 to 54, 130, 131, 133 and 135 to 143 and 145 to 148 are reproduced.

Beispiel 12Example 12 Dimethoxy-1,4-(piperidino-2)-ethoxy-3-naphthalenyl-2]-1-äthanon (V)Dimethoxy-1,4- (piperidino-2) -ethoxy-3-naphthalenyl-2] -1-ethanone (V) Bezugsnummer: 136Reference number: 136

Ein Gemisch aus 7 g [Dimethoxy-1,4-(chloro-2)-ethoxy-3- naphthalenyl-2]-1-äthanon (X), 4,5 ml Piperidin, 3,4 g Natriumjodid und 6,2 g Kaliumcarbonat in 70 ml Acetonitril werden fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung X entspricht der Verbindung XIIa in Beispiel 16. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, mit Äther gewaschen und die ausgeätherte Phase mit 2 N normaler Salzsäure extrahiert, worauf die wäßrigen Phasen vereinigt und mit konzentriertem Kaliumhydroxid alkalisch gemacht werden. Es wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 5,1 g (Ausbeute 65%) des gewünschten Produkts (ölig), dessen Spektraleigenschaften in der Tabelle III′ wiedergegeben sind.A mixture of 7 g of [dimethoxy-1,4- (chloro-2) -ethoxy-3] naphthalenyl-2] -1-ethanone (X), 4.5 ml piperidine, 3.4 g Sodium iodide and 6.2 g of potassium carbonate in 70 ml of acetonitrile are refluxed for five hours. The compound X corresponds to the compound XIIa in Example 16. After that is with Diluted with ice water, washed with ether and the etherified Phase extracted with 2 N normal hydrochloric acid, whereupon the aqueous phases combined and with concentrated potassium hydroxide be made alkaline. It is made with chloroform extracted, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. This gives 5.1 g (yield 65%) of the desired product (oily), its spectral properties are shown in Table III '.

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die Verbindungen der Formel (III) bzw. (V) erhalten, die in der Tabelle III bzw. III′ mit den Bezugsnummern 45 bis 48 und 50 bis 54, 130, 131, 133, 135 und 137 bis 148 wiedergegeben sind.Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the compounds of Formula (III) or (V) obtained in Table III or III 'with the reference numbers 45 to 48 and 50 to 54, 130, 131, 133, 135 and 137 to 148 are reproduced.

Beispiel 13Example 13 Diethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIII)Diethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIII)

Eine Lösung aus 50 g Diethoxy-3,6-benzyloxy-2-acetophenon (XI) in 500 ml Äthanol wird in Gegenwart von 5 g Palladium (10%) auf Kohle mit Wasserstoff unter einem Druck von 4×10⁵ Pa bei 40°C einer Hydrogenolyse unterworfen. Die Verbindung XI wurde nach C. A. 47, 6445i hergestellt. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft und man erhält das gewünschte Produkt (kristallin).A solution of 50 g of diethoxy-3,6-benzyloxy-2-acetophenone (XI) in 500 ml of ethanol in the presence of 5 g of palladium (10%) on carbon with hydrogen under a pressure of 4 × 10⁵ Pa at 40 ° C subjected to hydrogenolysis. Compound XI was prepared according to C.A. 47, 6445i. After that is filtered, the filtrate is evaporated and the obtained desired product (crystalline).

  • - Schmelzpunkt 64°C- Melting point 64 ° C
  • - Ausbeute 99% - Yield 99%
  • - IR-Spektrum (KBr): CO-Bande bei 1610 cm-1 IR spectrum (KBr): CO band at 1610 cm -1
Beispiel 14Example 14 Chlor-5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIa)Chloro-5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIIIa)

Eine Lösung aus 10 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb), 7 g N-Chlorsuccinimid, einer Spatelspitze Azobisisobutyronitril (A. I. B. N.) und einer Spatelspitze Eisen in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff wird sechs Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung VIIIb wurde nach C. A. 47, 6445i hergestellt. Danach wird mit Celit filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Alkohol kristallisiert, wobei 7 g des gewünschten Produkts erhalten werden.A solution of 10 g of dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIIIb), 7 g of N-chlorosuccinimide, a spatula tip of azobisisobutyronitrile (A.I.B.N.) and a spatula tip of iron in 100 ml of carbon tetrachloride is heated under reflux for six hours. Compound VIIIb was prepared according to C.A. 47, 6445i. After that is filtered with Celite, the filtrate is evaporated and the Residue crystallized in alcohol, with 7 g of the desired Products are obtained.

  • - Schmelzpunkt 108°C- Melting point 108 ° C
  • - Ausbeute 61%- Yield 61%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm: 13,3, s (OH); 7, s (1 benzolischer H); 3,85, s (2 OCH₃); 2,72, s (COCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm: 13.3, s (OH); 7, s (1 benzene H); 3.85, s (2 OCH₃); 2.72, s (COCH3)
Beispiel 15Example 15 Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-nitro-5-acetophenon (VIIIc)Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-nitro-5-acetophenone (VIIIc)

Zu einer Lösung von 5 g Dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIb) in 20 ml auf 10°C gekühlter Essigsäure wird langsam unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 10°C eine Lösung von 1,9 ml Salpetersäure von 40° B (d=1,38) in 2 ml Essigsäure gegeben; es wird dreißig Minuten bei 10°C stehengelassen; danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und das erhaltene gelb-orangefarbene Präzipitat filtriert. Das Präzipitat wird mit Petroläther gewaschen und es werden 3,1 g (Ausbeute 52%) des gewünschten Produkts erhalten.To a solution of 5 g of dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIIIb) in 20 ml cooled to 10 ° C acetic acid is slow while maintaining a temperature of 10 ° C, a solution of 1.9 ml of 40 ° B nitric acid (d = 1.38) in 2 ml of acetic acid  given; it is allowed to stand for thirty minutes at 10 ° C; Thereafter, the reaction mixture is poured into 100 ml of ice water poured and the resulting yellow-orange precipitate filtered. The precipitate is washed with petroleum ether and it becomes 3.1 g (yield 52%) of the desired product receive.

  • - Schmelzpunkt 120°C- Melting point 120 ° C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=11,5, s (OH); 7,6, s (1 aromatischer H); 3,98, s (2 OCH₃); und 2,78, s (COCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 11.5, s (OH); 7.6, s (1 aromatic H); 3.98, s (2 OCH₃); and 2.78, s (COCH₃)
Beispiel 16Example 16 [(Chlor-2)-ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2]-1-äthanon (XIIa)[(Chloro-2) -ethoxy-3-dimethoxy-1,4-naphthalenyl-2] -1-ethanoone (XIIa)

Zu einer auf 50°C erwärmten Lösung aus 6,6 g [Dihydroxy-1,4- naphthalenyl-2]-1-äthanon (XIIIa) und 10 ml Chlor-2-äthanol in 100 ml Äthylacetat werden 10 g Kupfer(I)-Chlorid, 50 g Kalziumsulfat und 100 ml Acetonitril gegeben, worauf ein Sauerstoffstrom vier Stunden hindurchgeleitet wird. Die Verbindung XIIIa wurde nach J. C. S., 1973, S. 240 hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in eine Lösung von 26 g Dithionit (Na₂S₂O₄) und 10 g Bicarbonat in 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat gegossen. Es wird das erhaltene braune Präzipitat mit Celit filtriert, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 8,3 g des Produkts, das in Acetonitril (125 ml) gelöst wird, worauf 125 ml Methylsulfat zugegeben werden. Es wird auf 12°C abgekühlt, und bei einer Temperatur von 12°C werden langsam 93 g Kaliumcarbonat zugegeben. Es wird zwölf Stunden bei -30°C stehengelassen, worauf mit Äther verdünnt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, Äther zugegeben, dekantiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel mit einem guten Vakuum abgezogen und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischhexan 90%, Äthylacetat 10%) chromatographiert wird. Man erhält so 14 g (Ausbeute 35%) des gewünschten Produkts (ölig).To a heated to 50 ° C solution of 6.6 g of [dihydroxy-1,4- naphthalenyl-2] -1-ethanone (XIIIa) and 10 ml of chloro-2-ethanol in 100 ml of ethyl acetate, 10 g of copper (I) chloride, Added 50 g of calcium sulfate and 100 ml of acetonitrile, whereupon an oxygen stream is passed for four hours. Compound XIIIa was prepared according to J.C.S., 1973, p. 240. The reaction mixture is then poured into a solution of 26 g of dithionite (Na₂S₂O₄) and 10 g of bicarbonate in 500 ml of water and poured 500 ml of ethyl acetate. It will be the received brown precipitate with celite filtered, decanted, the dried organic phase over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. This gives 8.3 g of the product, which is dissolved in acetonitrile (125 ml), whereupon 125 ml Methyl sulfate can be added. It is cooled to 12 ° C, and at a temperature of 12 ° C slowly 93 g Added potassium carbonate. It will be twelve hours at -30 ° C let stand, whereupon diluted with ether, with concentrated Hydrochloric acid acidified, ether added, decanted, the dried organic phase over sodium sulfate, filtered, the solvent is removed with a good vacuum and the Residue with a silica gel column (liquid chromatography at medium pressure; Eluent: Mixture hexane 90%, Ethyl acetate 10%) is chromatographed. This gives 14 g  (Yield 35%) of the desired product (oily).

  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=8,0 und 7,5, m (4 aromatische Protonen); 4,35, t (O-CH₂); 3,88 und 3,92, s (2 OCH₃); 3,7, 5 (CH₂-Cl); 2,6, s (-COCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 8.0 and 7.5, m (4 aromatic protons); 4.35, t (O-CH₂); 3.88 and 3.92, s (2 OCH₃); 3.7, 5 (CH₂-Cl); 2,6, s (-COCH₃)
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1702 cm-1 IR spectrum (microcell) CO band at 1702 cm -1

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, werden die übrigen Verbindungen der Formel (XIIa) sowie die Verbindungen der Formel (XII) erhalten, beispielsweise Benzyloxy-2-diethoxy-3,6-acetophenon:Following the same procedure, but from the corresponding ones Starting from the reaction partners, the remaining compounds of the formula (XIIa) and the compounds of the formula (XII) for example, benzyloxy-2-diethoxy-3,6-acetophenone:

  • - Öl - oil
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1703 cm-1 IR spectrum (microcell) CO band at 1703 cm -1
Beispiel 17Example 17 Dihydroxy-2,5-fluor-4-acetophenon (XIII)Dihydroxy-2,5-fluoro-4-acetophenone (XIII)

Ein Gemisch aus 15 g Diacetoxy-1,4-fluor-2-benzol (XV) und 19 g Aluminiumchlorid in 100 ml Nitrobenzol wird eine Stunde auf 140°C erwärmt. Die Verbindung XV wurde nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellt, wobei das Hydrochinon-Derivat 2-Fluor-hydrochinon ist, dessen Herstellung in J. Org. Chem. 40, S. 2543-2544 (1975) beschrieben wird. Danach wird das Gemisch in 6 N Salzsäure und Äthylacetat gegossen und dekantiert; die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert, und es werden 8 g (Ausbeute 66%) des gewünschten Produkts erhalten.A mixture of 15 g of diacetoxy-1,4-fluoro-2-benzene (XV) and 19 g of aluminum chloride in 100 ml of nitrobenzene is added one hour heated to 140 ° C. The compound XV was after the above Method, wherein the hydroquinone derivative 2-fluoro-hydroquinone, its preparation in J. Org. Chem. 40, pp. 2543-2544 (1975). Thereafter, the mixture in 6 N Hydrochloric acid and ethyl acetate poured and decanted; the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The residue will be crystallized in isopropyl ether, and there are 8 g (yield 66%) of the desired product.

  • - Schmelzpunkt 210°C- Melting point 210 ° C
  • - NMR-Spektrum (DMSO) ppm=12,3, m und 11,3, m (2 OH); 7,45 und 6,8, d (JH-F=10 Hz) (2 aromatische H);
    2,62, s (COCH₃)    NMR spectrum (DMSO) ppm = 12.3, m and 11.3, m (2 OH); 7.45 and 6.8, d (J HF = 10 Hz) (2 aromatic H);
    2.62, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1 IR spectrum (KBr) CO band at 1640 cm -1

Nach dem gleichen Verfahren, jedoch von den entsprechenden Reaktionspartnern ausgehend, wird Dihydroxy-2,5-chloro-4- phenyl-1-methyl-2-propanon-1 (Schmelzpunkt 90°C) erhalten.Following the same procedure, but from the corresponding ones Reactants, dihydroxy-2,5-chloro-4- phenyl-1-methyl-2-propanone-1 (melting point 90 ° C).

Beispiel 18Example 18 Acetyl-6-dimethoxy-5,8-hydroxy-7-benzodioxan-1,4 (VIIId)Acetyl-6-dimethoxy-5,8-hydroxy-7-benzodioxane-1,4 (VIIId)

Zu 13,3 g auf 0°C gekühltem Aluminiumchlorid wird tropfenweise eine Lösung aus 23,8 g Acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benodioxan-1,4 (XVI) in 70 ml Dichlor-1,2-äthan gegeben. Die Verbindung XVI wird anch dem Beispiel 19 hergestellt. Anschließend wird das Gemisch auf 60°C eine Stunde erwärmt, worauf das Gemisch in verdünnte eiskalte Salzsäure gegossen wird. Es wird mit Methylenchlorid und anschließend mit 1 N wäßriger Natronlauge extrahiert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Gemischheptan 60% - Äthylacetat 40%) chromatographiert. Man erhält so 7,5 g (Ausbeute 30%) des gewünschten Produkts.To 13.3 g of aluminum chloride cooled to 0 ° C is added dropwise a solution of 23.8 g of acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVI) in 70 ml of dichloro-1,2-ethane. Compound XVI is prepared according to Example 19. Subsequently the mixture is heated to 60 ° C for one hour, whereupon the mixture was poured into dilute ice-cold hydrochloric acid becomes. It is mixed with methylene chloride and then with 1 N aqueous sodium hydroxide solution extracted, with methylene chloride washed, acidified with 2 N hydrochloric acid, extracted with methylene chloride, dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate evaporated and the residue with a silica gel column (liquid chromatography at medium pressure; Eluent: mixed heptane 60% Ethyl acetate 40%). This gives 7.5 g (Yield 30%) of the desired product.

  • - Schmelzpunkt 120°C- Melting point 120 ° C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=13,0, s (OH); 4,3, m (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 13.0, s (OH); 4.3, m (-O-CH₂-CH₂-O-); 3.9, s (2 OCH₃); 2,6, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1630 cm-1 IR spectrum (KBr) CO band at 1630 cm -1
Beispiel 19Example 19 Acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVI)Acetyloxy-6-dimethoxy-5,8-benzodioxane-1,4 (XVI)

Zu 122 ml Ameisensäure werden tropfenweise 21,5 ml 36%iges Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur gegeben; es wird eine Stunde gerührt und eine Lösung von 60 g Acetyl-6-dimethoxy- 5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) in 388 ml Ameisensäure zugegeben, wobei eine Temperatur zwischen -5 und -3°C aufrechterhalten wird. Die Verbindung XVII wird nach dem Beispiel 20 hergestellt. Es wird bei 0°C 26 Stunden stehengelassen, in 1200 ml Eiswasser gegossen, das gebildete Präzipitat filtriert, dasselbe in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 38 g (Ausbeute 60%) des gewünschten Produkts in kristallisierter Form, das mit Äther gewaschen wird.To 122 ml of formic acid dropwise 21.5 ml of 36% Hydrogen peroxide added at room temperature; it will be one Stirred and a solution of 60 g of acetyl-6-dimethoxy- Added 5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) in 388 ml of formic acid,  maintaining a temperature between -5 and -3 ° C becomes. Compound XVII is prepared according to Example 20. It is allowed to stand at 0 ° C for 26 hours, in 1200 ml Poured ice water, the formed precipitate filtered, the same taken up in methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. This gives 38 g (yield 60%) of the desired Product in crystallized form, which was washed with ether becomes.

  • - Schmelzpunkt 102°C- melting point 102 ° C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,2, s (1 aromatischer H)
    = 4,3, s (O-CH ¥äCH₂-O-)
    = 3,8, s (2 OCH₃)
    = 2,3, s (OCOCH₃)    - NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 6.2, s (1 aromatic H)
    = 4.3, s (O-CH ¥ eCH₂-O-)
    = 3.8, s (2 OCH₃)
    = 2,3, s (OCOCH₃)
Beispiel 20Example 20 Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII)Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII) 1. Stufe1st stage Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4: erhalten aus Acetyl-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 (XVIII) nach dem im Beispiel 19 beschriebenen VerfahrenAcetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4: obtained from acetyl-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 (XVIII) according to the procedure described in Example 19

Die Verbindung XVIII wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 5-Acetyl-8-hydroxy-1,4-dibenzodioxan hergestellt, das nach C. A. 65, 2251h erhalten wird.The compound XVIII is prepared by the method described above made from 5-acetyl-8-hydroxy-1,4-dibenzodioxane, the according to C.A. 65, 2251h.

  • - Schmelzpunkt: 121°C- Melting point: 121 ° C
  • - Ausbeute: 74%- Yield: 74%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,5, m (2 aromatische Protonen);- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 6.5, m (2 aromatic Protons);
  • - 4,2, s (-O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,2, s (-OCOCH₃)- 4.2, s (-O-CH₂-CH₂-O-); 3.8, s (OCH₃); 2,2, s (-OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum COO-Bande bei 1765 cm-1 IR spectrum COO band at 1765 cm -1
2. Stufe2nd stage Acetyl-6-hydroxy-5-acetyloxy-8-benzodioxan-1,4Acetyl-6-hydroxy-5-acetyloxy-8-benzodioxan-1,4

Zu einer Suspension von 133,3 g Aluminiumchlorid in 150 ml Methylenchlorid, die auf 10°C gekühlt ist, wird eine Lösung aus 112,1 g Acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 in 350 ml Methylenchlorid gegeben, worauf unter Rückfluß erhitzt wird, und tropfenweise 71,5 g Acetylchlorid unter Rückfluß zugegeben werden. Danach wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die flüssige Phase beseitigt und der feste Rückstand in einem Gemisch aus Eiswasser und Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Auflösen wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat kristallisiert, wodurch 87 g (Ausbeute 69%) des gewünschten Produkts erhalten werden.To a suspension of 133.3 g of aluminum chloride in 150 ml of methylene chloride which is cooled to 10 ° C is a solution of 112.1 g of acetyloxy-5-methoxy-8-benzodioxan-1,4 in 350 ml of methylene chloride, whereupon at reflux is heated, and dropwise 71.5 g of acetyl chloride Reflux are added. Thereafter, it is refluxed heated for two hours. After cooling, the liquid  Phase removed and the solid residue in a mixture taken from ice water and methylene chloride. After this Dissolve is decanted, washed with water, over Dried sodium sulfate, filtered, the filtrate evaporated and the residue crystallizes in ethyl acetate, to give 87 g (yield 69%) of the desired product become.

  • - Schmelzpunkt 138°C- melting point 138 ° C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=14,3 s (OH); 7, s (1 aromatisches Proton); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 2,5, ss (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 14.3 s (OH); 7, s (1 aromatic proton); 4.3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 2.5, ss (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1; COO-Bande bei 1770 cm-1 IR spectrum (KBr) CO band at 1640 cm -1 ; COO band at 1770 cm -1
3. Stufe3rd stage Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4

Zu einer Suspension aus 257,4 g Acetyl-6-acetyloxy-8-hydroxy-5- benzodioxan-1,4, das bei der vorausgegangenen Stufe erhalten worden ist, und 552 g Kaliumcarbonat in 2500 ml Aceton werden langsam 189 ml Methylsulfat zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen, mit einer verdünnten Natronlaugenlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so 265 g (Ausbeute 98%) des gewünschten Produkts (ölig).To a suspension of 257.4 g of acetyl-6-acetyloxy-8-hydroxy-5- benzodioxan-1,4 obtained at the previous stage and 552 g of potassium carbonate in 2500 ml of acetone slowly added 189 ml of methyl sulfate. The mixture becomes two Heated under reflux for hours. It is filtered, the filtrate evaporated, the residue taken up with methylene chloride, washed with a dilute sodium hydroxide solution, over sodium sulfate dried, filtered and the filtrate evaporated. This gives 265 g (yield 98%) of the desired product (oily).

  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=7,1, s (1 aromatischer H); 4,4, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (OCH₃); 2,6, s (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 7.1, s (1 aromatic H); 4.4, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3.9, s (OCH₃); 2,6, s (COCH₃); 2,2, s (OCOCH₃)
  • - IR-Spektrum (Mikrozelle) CO-Bande bei 1675 cm-1;
    COO-Bande bei 1770 cm-1     IR spectrum (microcell) CO band at 1675 cm -1 ;
    COO band at 1770 cm -1
4. Stufe4th stage Acetyl-6-hydroxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4Acetyl-6-hydroxy-8-methoxy-5-benzodioxan-1,4

Eine Suspension aus 2,6 g Acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5- benzodioxan-1,4 und 4 g Kaliumcarbonat in 20 ml Methanol werden unter Stickstoff eine Stunde stehengelassen. Danach wird filtriert, das Filtrat eingedampft, der erhaltene gelbe Rückstand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, das erhaltene Präzipitat filtriert und dasselbe mit Wasser auf einem Filter gewaschen. Man erhält 1,4 g (Ausbeute 63%) des gewünschten Produkts.A suspension of 2.6 g of acetyl-6-acetyloxy-8-methoxy-5- benzodioxane-1,4 and 4 g of potassium carbonate in 20 ml of methanol are allowed to stand under nitrogen for one hour. After that is filtered, the filtrate is evaporated, the resulting yellow residue in concentrated hydrochloric acid taken, the resulting precipitate filtered and the same washed with water on a filter. You get 1.4 g (63% yield) of the desired product.

  • - Schmelzpunkt: 86°C- Melting point: 86 ° C
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm 6,9, s (1 aromatischer H); 5,7 s (OH); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,8, s (OCH₃); 2,5, s (COCH₃)- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm 6.9, s (1 aromatic H); 5.7 seconds (OH); 4.3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3.8, s (OCH₃); 2.5, s (COCH₃)
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1640 cm-1 IR spectrum (KBr) CO band at 1640 cm -1
5. Stufe5th stage Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII)Acetyl-6-dimethoxy-5,8-benzodioxan-1,4 (XVII)

Es wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren der dritten Stufe erhalten, jedoch ausgehend von Acetyl-6-hydroxy- 8-methoxy-5-benzodioxan-1,4It is according to the method described above the obtained in the third step, but starting from acetyl-6-hydroxy 8-methoxy-5-benzodioxan-1,4

  • - Schmelzpunkt: 123°C- Melting point: 123 ° C
  • - Ausbeute: 73%- Yield: 73%
  • - NMR-Spektrum (CDCl₃) δ ppm=6,9, s (1 aromatischer H); 4,3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3,9, s (2 OCH₃); 2,5, s (COCH₃);- NMR spectrum (CDCl₃) δ ppm = 6.9, s (1 aromatic H); 4.3, s (O-CH₂-CH₂-O-); 3.9, s (2 OCH₃); 2.5, s (COCH₃);
  • - IR-Spektrum (KBr) CO-Bande bei 1650 cm-1 IR spectrum (KBr) CO band at 1650 cm -1
Beispiel 21Example 21 Dichlor-3,5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIf)Dichloro-3,5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIf)

Durch eine Suspension von 1,7 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 10 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur ein Chlorgasstrom geleitet. Die Verbindung VIIIg wird nach C. A. 33, 6844² hergestellt. Nach dreißig Minuten wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropyläther kristallisiert. Man erhält so 1 g (Ausbeute 50%) des gewünschten Produkts (Schmelzpunkt 99°C).By a suspension of 1.7 g of hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIg) in 10 ml of chloroform at room temperature passed a chlorine gas stream. The compound VIIIg is prepared according to C.A. 33, 6844 2. After thirty minutes will be with an aqueous sodium thiosulfate solution, washed over Dried sodium sulfate, filtered and the filtrate evaporated. The residue is crystallized in isopropyl ether. This gives 1 g (yield 50%) of the desired product (Melting point 99 ° C).

Beispiel 22Example 22 Chlor-5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIh)Chloro-5-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIh)

Durch eine Suspension von 16,6 g Hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIg) in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf -20°C gekühlt ist, wird ein Chlorgasstrom geleitet. Nach einer Stunde wird mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 12,4 g (Ausbeute 62%) des gewünschten Produkts (Siedepunkt 2 mmHg=120°C). Das Produkt kristallisiert beim Stehenlassen (Schmelzpunkt 30 bis 35°C).Through a suspension of 16.6 g of hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIg) in 100 ml of carbon tetrachloride, which is cooled to -20 ° C, a chlorine gas stream is passed. After one hour, washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, extracted with ether, dried over sodium sulfate, filtered, the filtrate was evaporated and the residue was distilled. This gives 12.4 g (yield 62%) of the desired product (boiling point 2 mmHg = 120 ° C). The product crystallizes on standing (melting point 30 to 35 ° C).

Beispiel 23Example 23 Dichloro-4,5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIe)Dichloro-4,5-dimethoxy-3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIIIe)

Es wird entsprechend der im Beispiel 21 angegebenen Vorschrift hergestellt, jedoch ausgehend von Chlor-4-dimethoxy- 3,6-hydroxy-2-acetophenon (VIIIn), wobei das gewünschte Produkt (Schmelzpunkt 96°C) mit einer Ausbeute von 57% erhalten wird. Die Verbindung VIIIn wird nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren aus 4-Chlor-2,5-dihydroxylacetophenon hergestellt, das nach C. A. 61, 13227d erhalten wird.It is prepared according to the procedure specified in Example 21 but starting from chloro-4-dimethoxy 3,6-hydroxy-2-acetophenone (VIIIn), where the desired Product (melting point 96 ° C) with a yield of 57% is obtained. The compound VIIIn is prepared as described above Method of 4-chloro-2,5-dihydroxylacetophenone prepared according to C.A. 61, 13227d.

Beispiel 24Example 24 Chlor-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIl)Chloro-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIl)

Zu einer Lösung von 12 g Amino-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenon (VIIIm) in 150 ml 20%iger Schwefelsäure wird eine Lösung von 15 g Natriumnitrit in 120 ml Wasser unter Kühlen auf 0°C gegeben. Die Verbindung VIIIm wird nach J. C. S. 1963, S. 2374-2381 hergestellt. Es wird dreißig Minuten bei 0°C stehengelassen, worauf das Reaktionsgemisch zu einer Suspension von 12 g Kupfer(I)-Chlorid in 24 ml 2 N normaler Chlorwasserstoffsäure, die auf 100=C erwärmt ist, gegeben wird. Man läßt eine Stunde bei 100°C stehen, schüttet dann das Gemisch in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Silicagelsäule (Flüssigkeitschromatographie bei mittlerem Druck; Elutionsmittel: Methylenchlorid) chromatographiert. Man erhält so 6,8 g (Ausbeute 37%) des gewünschten Produkts, das bei 82°C schmilzt. To a solution of 12 g of amino-3-hydroxy-2-methoxy-6-acetophenone (VIIIm) in 150 ml of 20% sulfuric acid is added a solution of 15 g of sodium nitrite in 120 ml of water while cooling to 0 ° C. The compound VIIIm is prepared according to JCS 1963, pp. 2374-2381. It is allowed to stand for thirty minutes at 0 ° C, whereupon the reaction mixture is added to a suspension of 12 g of copper (I) chloride in 24 ml of 2 N normal hydrochloric acid heated to 100 ° C. It is allowed to stand for one hour at 100 ° C, then poured the mixture into ice water and extracted with ether. It is dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column (medium pressure liquid chromatography, eluent: methylene chloride). This gives 6.8 g (37% yield) of the desired product, which melts at 82 ° C.

Die Derivate der Formel (I) und ihre pharmazeutisch ver­ träglichen Salze wurden an Labortieren untersucht und zeigten pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Aktivität als Kalzium-Antagonist.The derivatives of the formula (I) and their pharmaceutically ver soluble salts were tested on laboratory animals and showed pharmacological properties, especially one Activity as a calcium antagonist.

Diese Aktivitäten wurden insbesondere durch den Depolarisations­ test mit isoliertem Hundekoronararterien nachgewiesen, der nach folgender Vorschrift durchgeführt wurde.These activities were in particular due to the depolarizations Detected with isolated dog coronary arteries, the carried out in accordance with the following provision.

Hunde beiderlei Geschlechts mit 12 bis 25 kg wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg/i. v.) anästhisiert, und der interventale Zweig der linken Koronararterie wird entnommen. Die Teile werden in einen proximalen Abschnitt (Länge 1,5 cm und Durchmesser 2 mm) und einen distalen Abschnitt (Länge 0,5 bis 1 cm und Durchmesser 0,5 mm) zerschnitten und in einem Tyrode-Bad bei 37°C aufbewahrt, das sich im Gleichgewicht mit einem konstanten Strom eines Gemischs aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxidgas befindet. Sie werden mit einem isotonischen Myographen verbunden, und zwar mit einer Spannung von 1,5 g für den Teil, der vom proximalen Abschnitt (proximaler Teil) stammt und mit 0,2 g für den Teil, der vom distalen Abschnitt (distaler Teil) stammt. Eine Stunde nach Einstellung des Gleichgewichts wird das überlebende Milieu durch ein hyperkalihaltiges Milieu (35 m M/l) ersetzt, wobei sich die geglätteten Muskeln zusammenziehen. Die Zugabe der Derivate der Formel (I) und deren Salze ruft dann eine Relaxation dieser Muskeln hervor.Dogs of both sexes with 12 to 25 kg were with Pentobarbital sodium (30 mg / kg / i.v.) anesthetized, and the Intervential branch of the left coronary artery is removed. The parts are placed in a proximal section (length 1.5 cm and diameter 2 mm) and a distal section (Length 0.5 to 1 cm and diameter 0.5 mm) cut and stored in a Tyrode bath at 37 ° C Balance with a constant stream of a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide gas is located. you will be associated with an isotonic myograph, with a tension of 1.5 g for the part from the proximal Section (proximal part) is derived and 0.2 g for the Part that comes from the distal part. One hour after the equilibrium is set, the surviving milieu through a hyperkalihaltiges milieu (35 m M / L), replacing the smoothed muscles contract. The addition of the derivatives of the formula (I) and their salts then causes a relaxation of these muscles out.

Einige Ergebnisse, die mit den Derivaten der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen bei den vorstehend genanntem Test erhalten worden sind, sind als Beispiele in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßt, in der außerdem die starke Toxizität der untersuchten Verbindungen aufgelistet ist, die mit Mäusen nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt wurde (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261). Some results obtained with the derivatives of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts in the the above-mentioned test are known as Examples are summarized in Table IV below, in addition, the strong toxicity of the examined Compounds listed with mice after the Method was determined by Miller and Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (1944), 57, 261).  

Tabelle IV Table IV

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Etafenon verglichen worden. Etafenon wurde bei Labortieren entsprechend dem vorstehenden Versuch eingesetzt. Die Dosis an Etafenon, die eine 50%ige Herabsetzung der Koronararterienkontraktion hervorruft, die in einem hyperkalihaltigen Milieu auftritt [CI₅₀ (mol)], beträgt:The compounds of the invention are with etafenone compared. Etafenone was used in laboratory animals used according to the above experiment. The Dose of etafenone, which represents a 50% reduction in Coronary artery contraction causes in one Hyperkalihaltigen milieu occurs [CI₅₀ (mol)], is:

Proximales TeilProximal part Distales TeilDistal part 1,55 · 10-5|1,44 · 10-5 1.55 · 10 -5 | 1.44 · 10 -5

Wie der Tabelle IV zu entnehmen, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen (mit Ausnahme der Verbindung Nr. 76) in einer nicht vorhersehbaren Weise eine Aktivität als Kalziumantagonist, die 10 bis 100mal größer ist als die von Etafenon.As can be seen from Table IV, the Compounds of the invention (with the exception of Compound No. 76) in an unpredictable manner an activity as a calcium antagonist, which is 10 to 100 times is greater than that of etafenone.

Was die Toxizität betrifft, ist festzustellen, daß die letale Dosis 50 (DL₅₀) von Etafenon bei intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten etwa 20 bis 30 mg/kg beträgt. Wie der Tabelle IV zu entnehmen, liegt die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen in der gleichen Größenordnung, abgesehen von der Verbindung Nr. 72, deren Toxizität deutlich über der von Etafenon liegt. Dennoch beträgt auch für die Verbindung Nr. 72 der CI₅₀/DL₅₀-Wert 1,4 · 10-83,4=0,4 · 10-8.With regard to toxicity, it can be noted that the lethal dose (DL₅₀) of etafenone when administered intravenously to mice and rats is about 20 to 30 mg / kg. As can be seen from Table IV, the toxicity of the compounds of the invention is of the same order of magnitude, except Compound No. 72, whose toxicity is significantly higher than that of etafenone. Nevertheless, for the compound No. 72, the CI₅₀ / DL₅₀ value is 1.4 × 10 -8 3.4 = 0.4 × 10 -8 .

Demgegenüber beträgt der CI₅₀/DL₅₀-Wert für Etafenon 1,44 · 10-5/20=70 · 10-8 bis 1,44 · 10-5/30=50 · 10-8.In contrast, the CI₅₀ / DL₅₀ value for etafenone is 1.44 × 10 -5 / 20 = 70 × 10 -8 to 1.44 × 10 -5 / 30 = 50 × 10 -8 .

D. h., dieser Wert ist für die Verbindungg Nr. 72 viel günstiger als für Etafenon. That is, this value is a lot for compound No. 72 cheaper than for etafenone.  

Etafenon ist ein anerkannt gutes Arzneimittel dieser Wirkungsrichtung auf dem Markt. Der Unterschied zwischen der toxischen Dosis und der wirksamen Dosis wird aus pharmakologischer Sicht in der Human- und Tiertherapie mit Etafenon als ausreichend angesehen.Etafenone is a recognized good medicine this Direction of action in the market. The difference between the toxic dose and the effective dose becomes pharmacological point of view in human and animal therapy considered sufficient with etafenone.

Demgegenüber weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei gleicher Toxizität eine pharmakologische Wirksamkeit auf, die der von Etafenon deutlich überlegen ist.In contrast, the compounds of the invention with the same toxicity pharmacological activity which is clearly superior to that of etafenone.

Darüberhinaus haben in vivo-Untersuchungen mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben, und zwar mit den Verbindungen Nr. 10, 68 und 69, daß sie sich von Etafenon auch darin unterscheiden, daß sie eine besonders interessante antiischämische kardiale Wirksamkeit und eine antihyperten- sive Wirksamkeit besitzen.In addition, in vivo studies have some compounds of the invention give, with the Compounds Nos. 10, 68 and 69 that they differ from Etafenon also differ in that they have a particularly interesting anti-ischemic cardiac Efficacy and antihypertensive efficacy have.

a) Antiischämische Wirksamkeita) Anti-ischemic activity

Sie wurde an anästhesierten Hunden nach temporärer Ligatur der Koronararterie untersucht. Die getesteten Substanzen wurden intravenös verarbreicht und die prozentuale Herabsetzung der Ischämie im Wirksamkeitsmaximum gemessen. She became more temporary on anesthetized dogs Ligature of the coronary artery examined. The tested Substances were administered intravenously and the percent reduction of ischemia in the Efficacy maximum measured.  

Die Ergebnisse zeigen, daß Etafenon 10mal weniger wirksam gegen Ischämie ist als die erfindungsgemäße Verbindung Nr. 10, und dies bei kürzerer Wirksamkeitsdauer.The results show that etafenone is 10 times less ischemia is more effective than the invention Compound No. 10, and this at shorter Duration of action.

b) Antihypertensive Wirksamkeitb) Antihypertensive efficacy

Sie wurde mit einer Haus-Ratte auf intravenösem Weg untersucht. She was using a house rat on an intravenous route examined.  

Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 10, 68 und 69 eine antihypertensive Wirksamkeit besitzen, während Etafenon keine derartige Wirksamkeit aufweist.These results show that the invention Compounds 10, 68 and 69 have an antihypertensive Have activity, while etafenone no such Has effectiveness.

Claims (3)

1. Aminoalkoxyaromatische Derivate der allgemeinen Formel worin
R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl-, Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet;
m 2 oder 3 ist;
A eine Kette darstellt, die eine der folgenden Strukturformeln besitzt: wobei, wenn A ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist, und R₁ und R₂ die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe oder auch zusammen mit einem Stickstoffatom, das sie verbindet, eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist und bedeutet:
entweder eine Phenylgruppe der allgemeinen Restformel worin R₃ ein Fluor- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe ist, R₄ eine Methoxygruppe ist, p=0,1 oder 2, q=1, 2, 3 oder 4 und p+q4 ist,
oder eine Naphthalin- bzw. Benzodioxangruppe folgender Restformel oder bedeutet, wenn A ist,
die aromatische Gruppe Ar mit der Position 1 dieser Kette verbunden ist und R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen haben, und
wenn A CH₂-CH₂-CH₂ ist, R, m und NR₁R₂ die Bedeutungen haben, und wenn A ist, die aromatische Gruppe Ar mit der Position (1) dieser Kette verbunden ist und R, m und NR₁R₂
die Bedeutungen haben, sowie deren durch Addition mit Mineralsäuren und organischen Säuren gebildeten Salze. 1. Aminoalkoxyaromatic derivatives of the general formula wherein
R represents a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a methyl, hydroxyl or methoxy group;
m is 2 or 3;
A represents a chain having one of the following structural formulas: where if is
the aromatic group Ar is connected to the position 1 of this chain, and R₁ and R₂ is the methyl, ethyl or isopropyl group or together with a nitrogen atom which connects them, is a pyrrolidino or piperidino group and means:
either a phenyl group of the general rest formula wherein R₃ is a fluorine or chlorine atom or a nitro group, R₄ is a methoxy group, p = 0.1 or 2, q = 1, 2, 3 or 4 and p + q4,
or a naphthalene or benzodioxane group of the following formula or means if A is
the aromatic group Ar is connected to the position 1 of this chain and R, m and NR₁R₂ are the meanings have and
when A is CH₂-CH₂-CH₂, R, m and NR₁R₂ are the meanings have, and if A is, the aromatic group Ar is connected to the position (1) of this chain and R, m and NR₁R₂
the meanings and their salts formed by addition with mineral acids and organic acids. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) falls A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ gebildet wird, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin Ar, R, m, R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, katalytisch hydriert oder
  • (b) falls A durch eine Kette der Struktur und R durch eine OH-Gruppe gebildet wird, entweder
    • (i) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) durch einen Natriumborhydrid-Pyridin-Komplex in Gegenwart konzentrierter Natronlauge hydriert, oder
    • (ii) die entsprechende Verbindung der Formel (I), in der und R eine
      Benzyloxygruppe ist, in Gegenwart von Palladium auf Kohle durch Hydrogenolyse in alkoholischem Milieu debenzyliert, oder
    • (iii) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der A=CO-CH₂-CH₂ ist, reduziert, oder
  • (c) falls A durch die Kette der Struktur und R durch eine andere als durch eine OH-Gruppe gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Überschuß von Natriumborhydrid behandelt, oder
  • (d) falls A durch eine Kette der Struktur CH₂-CH₂-CH₂ gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A durch eine Kette der Struktur CO-CH₂-CH₂ wiedergegeben wird, mit einer Lösung von Triethylsilan in Trifluoressigsäure reduziert, oder
  • (e) falls A durch eine Kette der Struktur gebildet wird, die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der A durch eine Kette der Struktur gebildet wird, reduziert, worauf gegebenenfalls die Salzbildung der so erhaltenen Verbindungen durch Addition einer Mineralsäure oder einer organischen Säure erfolgt.
2. A process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that in a conventional manner
  • (A) if A is formed by a chain of the structure CO-CH₂-CH₂, a compound of general formula (II) wherein Ar, R, m, R₁ and R₂ have the same meaning as in claim 1, catalytically hydrogenated or
  • (b) if A is a chain of structure and R is formed by an OH group, either
    • (i) the corresponding compound of the general formula (II) is hydrogenated by a sodium borohydride-pyridine complex in the presence of concentrated sodium hydroxide solution, or
    • (ii) the corresponding compound of the formula (I) in which and R one
      Benzyloxygruppe is debenzylated in the presence of palladium on carbon by hydrogenolysis in an alcoholic medium, or
    • (iii) the corresponding compound of the general formula (I) in which A = CO-CH₂-CH₂ is reduced, or
  • (c) if A is through the chain of structure and R is formed by other than by an OH group, treating the corresponding compound of the general formula (II) with an excess of sodium borohydride, or
  • (D) if A is formed by a chain of structure CH₂-CH₂-CH₂, the corresponding compound of general formula (I), wherein A is represented by a chain of the structure CO-CH₂-CH₂, with a solution of triethylsilane in Trifluoroacetic reduced, or
  • (e) if A is a chain of structure is formed, the corresponding compound of the general formula (I), wherein the A by a chain of the structure is formed, reduced, where appropriate, the salt formation of the compounds thus obtained by addition of a mineral acid or an organic acid.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.3. Pharmaceutical composition, by characterized in that they have a connection Claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier.
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