DE1904081C - IH 3,4 Dihydro 2,3 benzoxazindenvate - Google Patents
IH 3,4 Dihydro 2,3 benzoxazindenvateInfo
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Description
Pic Erfindung betrifft J. H-3,y
ri 4ßr allgemeinen Formel
ri 4ßr allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoflatom, eine niedermolekulare
Alkyl-, eine 4-Pyridyläthyl-, 2-Hydroxyathyl-, 2-Carbamoyloxylithyl-,
2-Chloräthyl-, 2-Piperidinoäthyl-,
Propionyl-, Acetyl-, Carbamoyk Guanyl-, 2-Di-,iithylaminoäthyl-,
Phenylethyl-, 4-Isobutylphenylacetyl-
oder eine Carbanilinogruppe und R1 ein Chloratom, eine Nitro- oder eine Aminogruppe in
6- oder 7-Stellung darstellt, und deren Hydrochloride. Die in 3-Stellung substituierten 6- bzw. 7-Nitro-
und 6- bzw. 7-Chlor-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine
der allgemeinen Formel 1 können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel II
R,-
in der R2 ein Halogenatom oder die Nitrogruppe bedeutet,
in an sich bekannter Weise
a) mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid, l-Diäthylamino-2-chloräthan oder 2-Bromäthylbenzol,
b) mit 4-Vinylpyridin,
c) mit Formaldehyd und Ameisensäure,
d) mit Äthylenoxid,
e) mit den entsprechenden Carbonsäureanhydriden und -halogeniden.
Γ) mit Isocyanaten,
g) mit CyanamW
g) mit CyanamW
umsetzt. Wenn nfich den vorstehenden Verfahren eja
jn 3-Stellung substituiertes 6- oder 7^-Nitrp-benzoxa^in
erhalten wird, so kann dieses durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie pickel, Palladium
oder Platin, in das entsprechende AminuderWftt un>
' gewandelt werden.
Ferner kann z. B, der 2-Hydroxyäthylrest d^rch
Behandlung der entsprechenden Verbindung mitThionylchlorid
in die 2-Chloräthylgrappe übergeführt
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, die denen der allgemeinen Formel I entsprechen, wenn in der letzteren R ein Wasserstofiatpm darstellt, sofern R1 und R2 die gleiche Bedeutung besitzen, kann^ran z. B. dadurch erhalten, daß man S-Acetyl-IH-S^dihydro-2,3-benzoxazin (III), das von G. P i f f e r i et al in Gazz. Chim. UaL, Bd. 96 (1966), S. 1671, beschrieben ist, bei niedriger Temperatur mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure nitriert. Die Umsetzung führt zu einem Gemisch der isomeren 6-Nitro- und 7-Nitro-3-acetyl-]j 1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine (IVa und IVb), die
Verbindungen der allgemeinen Formel II, die denen der allgemeinen Formel I entsprechen, wenn in der letzteren R ein Wasserstofiatpm darstellt, sofern R1 und R2 die gleiche Bedeutung besitzen, kann^ran z. B. dadurch erhalten, daß man S-Acetyl-IH-S^dihydro-2,3-benzoxazin (III), das von G. P i f f e r i et al in Gazz. Chim. UaL, Bd. 96 (1966), S. 1671, beschrieben ist, bei niedriger Temperatur mit Kaliumnitrat und Schwefelsäure nitriert. Die Umsetzung führt zu einem Gemisch der isomeren 6-Nitro- und 7-Nitro-3-acetyl-]j 1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine (IVa und IVb), die
durch fraktionierte Kristallisation getrennt und in saurem Medium zu 6- bzw. 7-Nitro-lH-3.4-dihydro-2,3-benzoxdzin
(Va und Vb) entacetyliert werden. Die katalytische Reduktion der Verbindungen IV mit
Wasserstoff bei niedrigem Druck, z. B. in Gegenwart von Palladium, führt zur Bildung von 3-Acetyl-6-
bzw. 7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin (VI), das durch Sandmeyer-Reaktion in 3-AcetyI-o- bzw.
7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin (VIII) übergeführt
wird.
Dk: Verbindung VIII wird durch Säurehydrolyse in 6- bzw. 7-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin umgewandelt
(EX).
Das nachfolgende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:
-> Nt)2 /^N M γ-,λγίλ Weitere Umsetzung analog
IVii
N-COCH,
'■y
f H2SO4
III
Trennung durch fraktionierte Kristallisation
j N (O(H' HCI
J tVb J Vb
Katalytisch^ Hydrierung ift Gegenwart von Pd
N H
O
O
VIIb
1 904 -Ö81
S&ndmeyer-Renktjon
TICl
VIII b
Alternativ kann man von einem in ^Stellung substituierten
o/i'-Dibrom-o-xylol der Formel X, wie. es
von D. R. L y ο η et al, in J. Chem, Soc, (L947). S. 662,
beschrieben ist, ausgehen, das in- Gegenwart eines
Alkalimetailhydroxidüberschusses unter Rückfluß mit der etwa äquimolaren Menge N-Hydroxyurethan umgesetzt
wird. Als Lösungsmittel wird ein wasserfreies niederes Alkane! verwendet. Die Carboäthoxygruppe
R2-
DCb .
dann unter Verwendung eines Alkalimetalljiydroxids
hydrolytisch abgespalten, wodurch ein .'fjemisch der beiden Isomeren der Formel XII erhalten
wird, mit dem Rest R, in 6- oder 7-Stelluug. Die Trennung des Isomeren wird, nach bekannten
.Verfahren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation,
erreicht.
CH2Br N- COOC2H
fraktionierte Kristallisation
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auf das zentrale Nervensystem und haben als entzündungshemmende
Mittel Bedeutung.
In dieser Hinsicht sind sie dem bekannten entzündungshemmenden Mittel 1-Phenyl-4-n-butyl-\5-dioxo-pyrazolidin
überlegen, wie die folgenden Ergebnisse von Verglcichsvcrsuchen zeigen:
| Verbindung | Diisi1; lclalis I)I v,. mg1cg (Maus, per os) |
Dosis. mg kg (Ratlc. per ob) |
| 3»Carbattiay]-6-chlar«lH*3,4-diliydro*2,34)enzoxaziii 3-öuaiiyl'6-chIor-lH-3,4-dihydro-2,3-bcnzoxaziii S-MethyU'/'Chlor-lH-i.^dihydfö^.^berizoxazin .... |
> 1000 >iooö > 1000 |
100 Ii 100 50 25 too 50 25 |
Herahsct/ung der
Ciranip' m^ildung. %
- Rauem
-32,1 -19,8 -34,0 -21,2 -24,7
-36
-33.5 -24,6
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| Posis Ipuilis | - Bfiüis, | Hiiriiteiiiwng der | |
| verbindung | PUfl. mg/ke . | Qrminlnmbüdnnß. % | |
| (Mhhs, per os) | ■(RffHei Pcr PS) | (npriTnilc Riiitenl | |
| > 1000 | 100 | -29,8 | |
| 50 | — 28,9 | ||
| ' · 25 \ - | -.17,4 | ||
| 3-(4-PyridyUHhyl)-7-ni.tro-i Ti-3,4-dihydro-2,3-bcnz- oxazin.,,.,..,,,..,,,,,.,.,.,,,.,.,,.,,.,,.,, |
850 | 100 | -34,1 |
| • 25 | -26,7 | ||
| 3-(4-IsÖbutylphenyliicetyf)s-7-nitro-]'H-3,4-dihy4rp- | |||
| ^,3-benzoxazin ,.,'!/.,,,. | >1000 | 100 | -26,1 |
| 50 | -22.4 | ||
| 25 | - 20.5 | ||
| 3-Mcthyl-6-amino-lH-3,4-dihydiu-2,3-benzüxazin ... | > 1000 | 100 | -34.1 |
| 50 | -28.6 | ||
| 25 | -18.4 | ||
| 3-Methyl-7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-ben7Oxazin ... | >1000 | 100 | -27.6 |
| 50 | -21.0 | ||
| 25 | -19.5 | ||
| 3-(4-Isobulylphenylacetyl)-7-amino-lH-3,4-dihydro- | |||
| 2,3-benzoxazin | > 1000 | 100 | - 28,0 |
| 50 | -26,0 | ||
| 25 | -19.5 | ||
| 3-{2-Hydroxyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro- | |||
| 2.3-bcnzoxazin | > 1000 | 100 | - 30.5 |
| 50 | -27.1 | ||
| 25 | - 20.3 | ||
| 3-Aeet\l-6-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin | >1000 | 100 | - 29.7 |
| 50 | - 23.5 | ||
| 25 | - 19.0 | ||
| S-Carbanilino-o-nitro-lH-SAdihydro^^-benzoxazin | >1000 | 100 | - 33.5 |
| 50 | - 25.4 | ||
| 25 | -19.7 | ||
| l-Phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazoIidin (bekannt)... | >1000 | 100 | — 212 |
| 50 | -16.3 | ||
| 25 | -13.5 |
Die Bestimmung der DL,n erfolgte nach Lichtfield
und Wilcoxon, Journ. Pharm. cxp. Ther..
Bd. 96 (1949). S. 99. Die Verringerung der Granulombildung wurde nach R. M e i e r el al., Experientia,
Bd. 6(1950), S. 494. ermittelt.
Die loigenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung,
Beispiel 1
6- und 7-'Chlor-'lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
6- und 7-'Chlor-'lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
A. Eine Lösung von 0,45 g 3-Acetyl-7*nitro*
lH'3(4*dihyij^ö-2,3-bcnzoxazin, das nach dem im
Beispiel 17 angegebenen Verfahren erhalten wurde, in 110 ecm Äthanol wird bei Normaldruck und
Raumtempel «tür in Gegenwart von 0,1 g 5%igem
Palladium auf Holzkohle hydncft. Der Katalysator
wird abfiltriert, das Piltral im Vakuum konzentriert
und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Als Ausbrüte werden 0,26 g (79%) 3-Acet>l-7-amino-1
H-3,4-dihydra-2,3-benzoxaidn vom Schmelzpunkt 143 bis 144" C erhalten.
Eine Lösung von 1,35 g3-Acetyl-7-amino-l H-3,4-di· hydio-2,3-benzoxazin in 16 ecm 15%iger HCl wird bei
00C mit einer Lösung von 0,58 g Natriumnitrit in
5 ecm Wasser diazotiert. Das Qemisch wird 10 Minuten
bei 0° C gerührt, mit eiüef kleinen Menge Harnstoff
Go behandelt, und dann werden 28 ecm einif 15%igen
Cu2CVLösung zugegeben. Nach lOminutigem Rühren
bei Raumtemperatur wird der Niederschlag aufgefangen, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol kristallisiert,
Als Ausbeute werden 1,04 g 3-Acelyl··
7-chloMH«3,4*dihydro-2,3-benzoxazin (70%) vom
Schmelzpunkt 134° C erhalten.
Ein Gemisch von 0,3 g 3-Acety]-7-chlor-lH-3,4-di<·
hydro*2,3-benzoxazin und 6 ecm 18%iger HCl wird
bei 100cC während 2 Stunden erhitzt und dann zur
Trockne konzentriert, Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Lösung Von Natriumbicarbonat
in Berührung gebracht. Es wird ein Niederschlag erhalten, der aus 7-Chlor-lH-3(4-dthydro-2,3-benzoxazin
besteht. Als Ausbeute werden 0,27 g (90%) srhälien, Der Schmelzpunkt liegt bei 91 bis
92 (
Diis isomere 6-('hlor-lH-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
wird nach dem gleichen Verfahren erhalten, indem man von 3-Acety1-ft-amino-lH-3.4-dihydro-2.3-ben?-
oxa7in ausgeht.
B Die vorgenannten 6- und 7-Chlor-lH-3.4-dihydro-2.3-ben/oxazine
können auch nach folgendem Verfahren erhalten werden: ·5
Zu einer gerührten Lösung von 30 g 4-Chloru,..
-ilibrom-o-xylol in 120 ecm Äthanol gibt man
langsam eine Lösung von 16 g rohem N-Hydroxyurethan (Reinheit: 80%) und 11.3 g Kaliumhydnxyd
in 240 ecm Äthanol. Das Gemisch wird 3 Stunden zo unter Rückfluß gekocht, dann gekühlt und vom ausgefallenen
Kaliumbromid abfiltriert. Das Filtrat wird kon ontriert. und der Rückstand wird mit Diäthyläther
aufgenommen, mit 5%iger wässeriger Natronlauge
dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des
Losungsmittels im Vakuum werden 23.5 g eines öligen Rückstands erhalten, der über einer Silicagelkolonne
mittels eines Gemisches von Benzol und Aceton (97 .3) als Flutionsmittel chromatographiert
wird Die mittleren Fraktionen werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird im Vakuum destilliert, wobei man 11 g (450O)
eines Gemisches von 6- und 7-Chlor-3-carbäthoxy-1 H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin. dessen Siedepunkt bei
130 C. 0.2 mm Hg liegt, erhält.
Fine Lösung von 4.15 g Kaliumhydroxyd in 13 ecm Wasser wird zu 10 g des vorstehenden Isomerengemisches.
das in 82 ecm Äthanol gelöst wurde, zugegeben.
Das Gemisch wird dann 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach Konzentration im Vakuum
wird der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Diiithyläther extrahiert. Durch Zugabe einer Ätherlosung
von Chlorwasserstoff wird ein Gemisch von 6- und 7-C'hlor-l H-3,4-dihydro-2.3-benzoxazin-hydrochlond
ausgefällt, das gesammelt und aus Äthanol umknstallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 4.78 g
(56%).
Die Trennung der beiden Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol. Aus 8 g des
vorstehenden Gemisches werden 4,08 g (51%) 6-Chlor-1H
- 3,4 - dihydro - 2,3 - benzoxazinhydrochlorid und 1.44 g (18%) 7-Chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazinhydrochlorid
erhalten, deren Schmelzpunkte bei 64 bzw. 91 bis 920C liegen.
2(8g(73%)3-Methyl-6-chlor*lM4,4-dihydro-2!3-benzoxazin
erhalten werden, dessen Siedepunkt bei 8O0C/ 15 mm Hg liegt.
I Beispiel 2
3-Methyl-o-chlor-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin
Eine Lösung von 3,5 g o-Chlor-lH-S^dihydro-2,3-benzoxazin
in 10,43 ecm Ameisensäure und 2,9 ecm
38%igem Formaldehyd wird 6 Stunden lang bei 9O0C
erhitzt. Die überschüssige Ameisensäure wird dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser
aufgenommen. Der ölige Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert, wobei
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 2 Unter Verwendung vori 3,2 g 7-Chlor^
1 H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin ais Ausgangsmyterial erhalten. Die Ausbeute beträgt 56°o. der Schmelzpunkt
iiegt bei 66 bis 67 C.
3-(4-Pyridyläthyl)-6-chlor-lH-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin
2.05 g 6-Chlor-l H-3.4-dihydro-2.."i-benzoxazin-hydrochlorid
und 1,15 g 4-Vinylpyridin in 50 ecm Äthanol
werden 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird dann auf die Hälfte ihres
Volumens konzentriert und über Nacht auf Eis gekühlt. Der Niederschlag wird gesammelt und aus
Äthanol umkristallisiert. Es werden 2.65 g (85.6%) 3-(4-Pyridinoälhyl)-6 chlor-1 H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin-hyurochlorid
erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 167 bis 168X liegt.
3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2.3-benzoxazin
Zu 100 ecm Methanol werden 4 g Äthylenoxyd und
4,5 g7-Chlor-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin gegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen, dann 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus 50 ecm eines
Gemischs von Hexan und Isopropyläther (1:1) umkristaliisiert. Es werden 4.05 g (71,5%) 3-(2-Hydroxyäthyl)
- 7 - chlor -1H - 3.4 - dihydro - 2,3 - benzoxazin erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 91 bis 93'C liegt.
3-(2-Carbamoyloxyätbyl)-7-chlor-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin
Zu 30~ccm Chloroform werden 1.85 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chlor
-1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin und
1,5 g Natriumcyanat zugegeben.
Ein Chlorwasserstoffstrom wird dann durch das zuvor auf 0 bis 5° C gekühlte Gemisch 30 Minuten
lang geblasen. Das Gemisch läßt man weitere 15 Minuten lang stehen, dann werden 30 ecm 5%ige Natronlauge
zugegeben, und die erhaltenen Kristalle werder aufgefangen. Eine zweite Ausbeute kann durch Waschen
der organischen Phase mit Wasser und Ab destillieren des Chloroforms erhalten werden. Die ver
einigten Ausbeuten werden aus Äthanol umkristalli siert und ergeben 1,75 g (78%) 3-(2-Carbamoyloxy
äthyI)-7-chlor-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin, dessei
Schmelzpunkt bei 158 bis 159° C liegt.
3-(2-Chloräthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Eine Lösung von 0.95 g 3-(2-Hydroxyäthyl)-7-chloi I H-3,4-dihydro-2,3-beri7.oxazin wird mit Chlorwassei
209 615/27
stoff gesättigt, Uiid darm werden 3,3 ecm Thionylchlorid
ifü lÖccfri Benzol zugegeben. Das Gemisch
wird 1,5 Stunden am Rückflußkühler gekocht, anschliepsnd
gekühlt, Und darin Wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliefi. Der Rückstäfid wird in Diäthyläthef
gelöst, mit Wasser gewaschen, die orga-■ische
Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird
•in öliger Rückstand erhalten, der aus 3-(2-Ch!or-Ithyl)-7-ch!or-l
H-3.4-dihydro-2.3-benzoxa7in be-Iteht. Die Ausbeute beträgt 1 g (96.R%).
Das Produkt wird in das entsprechende Hydro-Chlorid
durch Lösen der Base in Diäthyläthe · und Ausfallen mit Salzsäure übergeführt. Die erhaltenen
Kristalle zersetzen sich bei etwa 140 C ohne festen Schmelzpunkt.
3-(2-Piperidinoäthy!)-7-chlor-lH-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
0.95 g 3-(2-Ch!oräthyl)-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
in 8 ecm Piperidin werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird
dann im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wir; mit verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach
Waschen mi: Diäth> lather wird die wäßrige Phase durch Zugabe einer 50%igen Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die freie Base wird dreimal mit Diäthyläther exuahiert. und die vereinigten organischen
Schichten werden mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren
des Äthers wird ein Rückstand erhalten, der aus 3-(2-Piperidinoäthyl)-7-chlor-l H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
besteht. Die Ausbeute beträgt 0.95 g (83.2%).
Die freie Base kann durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther in das
Hydrochlorid übergeführt werden. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 198 C unter Zersetzung
der Verbindung.
Beispiel 9 3-Propionyl-6-chlor-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazm
Zu einer Lösung von 2,5 g 6-Chlor-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
und 3,3 ecm wasserfreiem Triäthylfmin
in 60 ecm Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,44 g Propionylchlorid
in 13 ecm Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren Eugegeben. Das' Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf
Raumtemperatur gehalten, eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht und dann gekühlt. Die Lösung wird
zuerst mit 5%iger Salzsäure, dann mit Natriumfcicarbonat und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Der Rückstand, der aus 3-Projpionyl-6-chlor-1
H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin besteht, wird aus 15 ecm Isopropyläther umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 2,3 ε (69.2%), der Schmelzpunkt liegt bei 61 bis 62° C.
Beispiel 10
S-Propionyl-T-chlor-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 9 unter Verwendung von 4,2 g 7-Chlor-1
H-3,4*dihydro-2.3-benzoxäzin als Ausgangshiatefial
erhalten. Ausbeute:4,9* g(88,3%); Schmelzpunkt: 105
bis 106" C.
Diese Verbindung wrd nach dem Verfahren des Beispiels 9. ausgehend von 5 g 6-Chlor-l H-3.4-dihydiO-2.3-benzoxazin.erhallen.
Ausbeute: 5.6 g(90%): Schmelzpunkt: 112 bis 114 C.
Beispiel 12
3-AcelyI-7-chlor-1 H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 9 unter Verwendung von 4.5 g 7-ChlorlH-3.4-dihydro-2.3-benzoxa7in
a's Ausgangsmaterial erhalten. Ausbeute: 5.2 g(92%);Schmelzpunkt: 134'C.
Beispiel 13 S-Carbamoyl-o-chlor-l H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
Zu einer gerührten Suspension von 1.56 g Natriumcyanat
in 75 ecm wasserfreiem Ί oluol werden tropfenweise
93 ecm einer Lösung von Chlorwasserstoff in Toluol bei -10rC gegeben. Das Gemisch wird
2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, dann werden 2.7 g 6-Chlor-l H-3.4-dihydro-2.3-benzoxa?in
in 42 ecm wasserfreiem Toluol zugesetzt. Nach 3 Stunden bei - 10" C wird die Temperatur auf 0° C gebracht
und über Nacht auf dieser Temperatur gehalten. Der Niederschlag wird aufgefangen, sorgfältig zuerst mit
Toluol und dann mit Wasser gewaschen und au·. Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 1.8 g (53%); Schmelzpunkt:
202 bis 204 C.
Beispiel 14
3-Carbamoyl-7-chlor-lH-3,4-dihydro-2.3-benzoxa/in
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 13 wird angewandt. Als Ausgangsmaterial werden 3.22 g7-( hlor-1
H-3.4~dihydro-2.3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 52%: Schmelzpunkt: 206 bis 207"C.
Beispiel 15
3-Guanyl-6-chlor-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Eine Suspension von 3.5 g 6-Chlor-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydrochlorid
und 0.84 g Cyanamid ir 56 ecm wasserfreiem Benzol wird 0.5 Stunden untei
Rückfluß gekocht. Man läßt das Gemisch abkühlen dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück
stand wird in 120 ecm Äthanol gelöst, die Lösung wire
filtriert, und 1,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure unc anschließend 120 ecm Diäthyläther werden zugegeben
Während einer Stunde bildet sich bei Stehen eil Niederschlag, der aufgefangen und getrocknet wird
Man erhält 3-Guanyl-6-chlor-IH-3,4-dihydro
2,3-benzoxazin-sulfat in einer Ausbeute von 3,7 (70,4%); Schmelzpunkt: 1900C (unter Zersetzung).
y^
Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 15 wird ai gewandt, und als Ausgangsmaterial werden 1,5
7-ChIor-1 H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydf ochlori
i 9Ö4 0B1
vef Wendet. Ausbeute: 1,95 g(86,6%)3.>Güan'yl4-Gh"lör-3*4
* dihydro * 2,3 - benzöxäzift -sulfat; Schmelzpunkt i
26I0G (unter Zersetzung).
Beispiel 17
^Nitfo-lH-^dihydrO-i^benzoxazin
^Nitfo-lH-^dihydrO-i^benzoxazin
Eine Losung von 15.2 g Kaliumnitrat in 90 ecm
lonzentrierter Schwefelsäure wird tropfenweise unter Rühren bei 0 C zu einer Lösung vein 19.5 g 3-Acetyl-I
H'3.4-dihydro-2.3-benzoya^m in 90 ecm konzentrierter
Schwefelsäure gegeben. Die Temperatur wird $0 Minuten bei OT und dann 30 Minuten bei 20" C
gehalten. Das Gemisch wird auf zerstoßenes Eis gegossen, und der Niederschlag, der sich bildet, wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonal gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 5 Minuten in 175 ecm
Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann wird ein gleiches Volumen warmes Wasser langsam
unter Rühren zugegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen. Ein Feststoff trennt sich
ab. der abfiltriert und in 105 ecm heißem Äthanol gelöst wird. Fin gleiches Volumen Wasser wird zugegeben,
und die Lösung wird zum Kühlen abgestellt. Blaßgelbe Kristalle trennen sich ab. die aus 3-Acetyl-7-nitro-l
H\4-dihydro-2.3-benzoxazin bestehen. Ausbeute: 7.6 g 131%); Schmelzpunkt: 194 bis 197 C.
Eine Suspenvon von 0.5 g 3-AcetyI-7-nitro-1 H-3.4-dihydro-2.3-henzoxazin in 10 ecm 18%igem
HCl wird unter Rückfluß 4 Stunden lang gekocht. Nachdem der Rückstand konzentriert wurde, wird er
in wäßrigem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Der aus 7-Nitro-l H-3,4-dihydro-2.3-benzoxa7in
bestehende Niederschlag wird aufgefangen und aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute:
0.48 g (97%); Schmob-punkt: 168 bis 169 C.
Beispiel 18
6-Nitro-1 H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
6-Nitro-1 H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
Die vereinigten wäßrigalkoholischen Mutterlaugen des Beispiels 17. aus denen 3-Acetyl-7-nitro-l H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
kristallisiert worden war. werden 1 Stunde bei 0 C aufbewahrt, und der gebildete
Niederschlag wird aufgefangen. Man erhält 3.35 g (13,5%) 3-Acetyl-6-nitro-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 1200C.
Die freie Base 6-Nitro-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
wird nach dem gleichen Verfahren erhahen, wie es für das 7-Nitroderivat beschrieben wurde. Ausbeute:
90%; Schmelzpunkt: 1280C.
3-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-nitro-l H-3,4-dihydrc 2,3-benzoxazin
Eine Suspension von 0,9 g 6-Nitro-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin,
1,05 g wasserfreiem Kaliumcarbuiiat und 1,05 g l-Diäthylamino^-chlorä^han in 5 ecm
Diäthylketon wird 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Nach dem Kühlen wird das Lösungsmittel
abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser und verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Lösung
wird filtriert, und das Filtrat wird mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Ein Niederschlag bildet sich,
der mit Diäthyläther extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wässer gewaschen« über Natriumsulfat
getf-öcknetj Und das Lösungsmittel wird im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird im Vakuum desttliierti Und man erhält 0,35 g (25*1%)
3-(2-Diäthyläminoäthyl)-6-n.itfo-1H-*3,4-dihydro*
2,3ubenzöxazin.
Die freie Base kann dadurch in das entsprechende
Bydröchlörid umgewandelt Werden, daß man sie iri
Diäthyläther löst und mit Chlorwasserstoff ausfallt,
ίο 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-6-nitro-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin-hydrochlorid
weist einen Schmelzpunkt von 164 bis 1661C auf.
Beispiel 20
3-Phenäthyl-7-nitii>-l H-3.4-dihydro-2.3-benaoxa7in
3-Phenäthyl-7-nitii>-l H-3.4-dihydro-2.3-benaoxa7in
Die Herstellung ist im wesentlichen die gleiche, wie
sie im Beispiel 2 angegeben wurde. Als Ausgangsmaterial werden 3,6 g 7-Nitro-1 H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin
und 4.07 g 2-Bromäthylbenzol verwendet. Ausbeute: 1.35 g (23.7%): Schmelzpunkt: 120
bis 12PC.
3-(4-Pyridyläthyl)-7-nitro-l H-3,4-dihydro-
^5 2.3-benzoxazin
^5 2.3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist die gleiche, wie im Beispiel 4 angegeben. Als Ausgangsmaterial werden
1.8 g 7-Nitro-l H 3.4-dihydro-2.3-benzoxazin und 1.16 g 4-Vinylpyridin verwendet. Man erhält das
Hydrochlond. Als Ausbeute erhält man 2.9 g 3-(4-Pyridinoälhyl)-7-nitro-i
H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazinhydrochlorid (90.5%): Schmelzpunkt: 210 C (unter Zersetzung).
3-Methyl-6-nitT>-1 H-3.4-dihydro-2.3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist cue gleiche, wie im Beispiel 2 angegeben. Als Ausgangsmaterial werden
10.5g6-Nitro-l H-3.4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute: 7.9g (70%): Schmelzpunkt: 112 bis
1140C.
3-Methyl-7-r.itro-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist die gleiche wie im Beispiel 2. Als Ausgangsmaterial werden IU g 7-Nitro-1
H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute 4,7 g (43,7%); Schmelzpunkt: 163 bis 165°C.
5°
5°
3-(2-Hydroxyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist die gleiche wie in Beispiel 5. A.ls Ausgangsmaterial werden 9 g 7-Nitro
1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin verwendet. Ausbeute 8,2 g (73%); Schmelzpunkt: 109 bis 1100C.
B e i s ρ i e 1 25
3-(2-Carbamoyloxyäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist die gleiche wie ii Beispiel 6. Als Ausgangsmaterial wird 1 g 3-(2-H^
droxyäthyl)-7-nitro-1 H-3,4-dihydro-2j3-benzoxazi Verwendet. Ausbeute: 0,55 g (46.6%);. Schmelzpunk
139 bis 140° C.
3-(2-Chlorathyl)-7-riitro-lH-3,4-dihydröb
Die Hefstellütigsrnethode ist die gleiche wie im
Beispiel 7. Als Ausgangsmaterial Werden 7,7 g 3-(2-Hydfoxyäthyl)·^
nitfö-Ί H-S^dihydro-^benzoxazin
verwendet. Ausbeute: 8,2 g (98%); Schmelzpunkt: 97 bis 98° C.
3-(2-DiäthyIaminoäthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Die Herstellungsmethode ist die gleiche wie im Beispiel 8. M^n geht von 1 g 3-(2-Chlorälhyl)-7-nitrolH-3.4-dihydro-2,3-ben/oxazin
und 8 ecm Diäthyltffiiii
aus. Ausbeute: 0,30 g (26,0%). Das Hydrochlorid Wird <i .!Klurch hergestellt, daß man die in Diäthyläther
gelöste Base mit Chlorwasserstoff behandelt. Schmelzpunkt: 1100C (unter Zersetzung).
Beispiele 28 bis 31
Die nachstehenden Verbindungen werden, wie im Wesentlichen im Beispiel 9 angegeben, hergestellt.
Verbindung
3-AcelyI-6-nitro-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
3-Acetyl-7-nitro-l H-3,4-dihydro-2.3-benzoxazin
3-Propionyl-7-nitro-l H-3,4-dihydro-2,3-ben7Oxazin
3-(4-Isobutylphenylacetyl)-7-nitro-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
| Aus beute |
Schmelzpunkt | C | 120 |
| % | bis | 196 | |
| 70 | 119 | bis | 163 |
| 75 | 194 | bis | 135 |
| 88 | 162 | bis | |
| 77,7 | 133 |
20
Beispiele 34 bis 37
Die nachstehenden Verbindungen werden im wesentlichen
nach dem gleicher* im Beispiel 33 angegebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 33 S-Methyl-o-amino-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
2g3-Methyl-6-nitro-l H-3 4-dihydro-2,3-benzoxazin,
die in 70 ecm Äthanol gelöst sind, werden bei Raumtemperaturin
Gegenwart von 0,8 g5%igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Die Suspension
wird dann filtriert, im Vakuum auf 10 ecm konzentriert
und auf Eis gekühlt. Es bilden sich Kristalle Vvon 3-Methyl-6-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benz-"öxazin,
die aufgefangen und aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 1,15 g (68%); Schmelzpunkt:
117 bis il8°C.
| Verbindung | Schmelzpunk' C |
Aus beute |
| 3-Methyl-7-amino-l H-3,4-di- | ||
| hydro-2,3-benzoxazin | 170 bis 171 | 65 |
| S-Acetyl-o-amino-l H-3,4-di- | ||
| hydro-2,3-benzoxa7iii | 154 bis 155 | 77 |
| 3-Acetyl-7-amino-l H-3,4-di- | ||
| hydro-2,3-benzoxazin | 143 bis 144 | 79 |
| 3-(4- Isobutylphenylacelyl )- | ||
| 7-amino-l H-3,4-dihydro- | ||
| 2,3-benzoxazin | 199 bk. 200 | 66.5 |
| (Hydro | ||
| chlorid) |
Beispiel 38 7-Amino-l H-3,4-dihydro-2.3-benzoxazin
g 3-Acetyl-7-amino-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
werden unter Rückfluß in 30 ecm 18%ige Salzsäure zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen
werden die gebildeten Kristalle von 7-Amino-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin-dihydrochlorid
abfiltriert und aus 80%igem Äthanol kristallisiert.
Die freie Base wird dadurch hergestellt, daß man eine
wäßrige Lösung des vorstehenden Dihydrochlorids mit einer wäßrigen gesättigten Nalriumcarbonatlösung
versetzt. Ausbeute: 1.25 g (80%): Schmelzpunkt: 151 bis 152° C.
40
45
Beispiel 32 ß-Carbanilino-o-nitro-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Zu einer Lösung von 0,9 g 6-Nitro-l H-3,4-dihydro- ?.,3-benzoxazin in 40 ecm Benzol werden 0,655 g
Phenylisocyanat gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden stehengelassen. Die gebildeten
Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,15 g (77%) 3-Carbanilino-6-nitro-1
H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin; Schmelzpunkt:
185 bis 186° C.
Beispiel 39
6-Amino-1 H-3,4-dihydro-2.? benzoxazin
Die Verbindung wird analog zu dem Verfahren des Beispiels 38 erhalten. Ausbeute: 86%; Schmelzpunkt:
bis 156° C.
Patentansprüche:
1. 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazinderivate der allgemeinen Formel
55
in der R ein Wasserstoffatom, eine niedermolekulare Alkyl-, eine 4-Pyridyläthyl-, 2-Hydroxyäthyl-,
2-Carbamoyloxyäthyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Piperidinoäthyl-,
Propionyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Guanyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, Phenyläthyl-,
4-Isobutylphenylacetyl- oder eine Carbanilinogruppe
und R1 ein Chloratom, eine Nitro- oder eine Aminogruppe in 6- oder 7-Stellung darstellt,
und deren Hydrochloride.
2. 3-Guanyl-6-chlor-l H-3,4-dihydro-2,3-beriz-Oxazin.
3. 3-Melhyl-?-chlor-l H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin.
4. 3-(4-Pyridyläthyl)-7-nitro-lH-3,4-dihydro-•2,3-benzoxazin.
2? oh
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