DE2239219B2

DE2239219B2 - 1-phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-1- carbonsaeureaethylester, deren physiologisch vertraegliche salze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2239219B2
Application number: DE19722239219
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. rer.nat. 7809 Denzlingen; Hermann Manfred Dr.med.vet. 7803 Gundelfingen Satzinger
Original assignee: Gödecke AG, 1000 Berlin
Priority date: 1971-02-18
Filing date: 1972-08-09
Publication date: 1976-01-22
Also published as: DE2239219A1

Description

(H)

C — OC₂H,

C — OC₂H₅

Il
O

(I)

durch Umkristallisation aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff weiter reinigt, wobei man die quartären Ammoniumverbindungen durch Ionenaustausch in die entsprechenden Ammoniumacetate überführt, diese thermolytisch in die freien Amine spaltet und diese gewünschtenfalls anschließend in ein physiologisch akzeptables Salz umwandelt.

IO In dem deutschen Patent 21 07 871 sind 1-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-1 -carbonsäureäthy'ester der allgemeinen Formel 1 beschrieben, welche ausgeprägte analgetische und neuroleptische Eigenschaften besitzen.

C-OCH₅

Il ο

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel 1 in zwei sterische Isomere getrennt werden können, von denen überraschenderweise jeweils nur das eine, und zwar dasjenige mit der N/CO-cis-Anordnung, Träger der wertvollen therapeutischen Eigenschaften ist.

Die Erfindung betrifft somit 1- Phenyl-4-aminocyclohex - 2 - en - 1 - carbonsäurearylester der alleemeinen Formel I

35

in der Ri und R₂ die in der allgemeinen Formel 1 angegebene Bedeutung haben, die N/CO-cis-Anordnung aufweisen.

2. 1 - Phenyl - 4 - eis - dimethylamine - cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester.

3. 1 - Phenyl - 4 - eis - N - piperidino - cyclohex- 4s 2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester.

4. 1 - Phenyl-4-cis-(4'-phenylpiperidino-1 ')-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester.

5. 1 -Phenyl-4-cis-(N₄-phenyl-piperazino-N₁)-cyclohex-2-en-l-cis-carbonsäureäthylester.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die Basen, die Salze oder die quartären Ammoniumverbindungen, der Verbindungen der allgemeinen Formel I

C-OC₂H,

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer der beiden Reste auch Allyl, Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder U-Methyl-/i-hydroxyphenäthyl ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Morpholinrest, einen Piperazinrest, dessen 4sländiges Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-, Benzoyl- oder 2- oder 4-Methoxyphenylrest substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder ßenzylrest substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren nach Patent 21 07 871, dadurch gekennzeichnet, daß die stereoisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II

R,

aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Gemischen von ihnen fraktioniert kristallisiert und die derart erhaltenen Basen, Salze oder quartären Ammoniumverbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formel 11 gegebenenfalls anschließend

C-OC₂H₅

in der R₁ und R₂ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die N/CO-cis-Anordnung aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 11 werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise die Basen, die Salze, im besonderendie Hydrochloride oder die quartären Ammoniumverbindungen, vorzugsweise die Methojodide, der Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

aus einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise aus Aceton, Äthylacetat, Methanol, Isopropanol oder Benzol oder Gemischen von ihnen fraktioniert kristallisiert und die derart erhaltenen Basen, Salze oder quartären Ammoniumverbindungen der Verbindungen dei· allgemeinen Formel 11 gegebenenfalls anschließend durch Umkristallisation aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise aus Benzol oder Toluol weiter reinigt, wobei man die quartären Ammoniumverbindungen durch Ionenaustausch in die entsprechenden Ammoniumacetate überführt, diese thermolytisch in die freien Amine spaltet und diese gewünschtenfalls anschließend in ein physiologisch akzeptables Salz umwandelt.

über die neuroleptisch-analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen geben die im folgenden aufgeführten pharmakologischen Ergebnisse Auskunft. Die jeweils verwendete Methodik wurde bereits in dem zitierten deutschen Patent 2107871 ausführlich beschrieben. Als zusätzlicher Versuch zur Beurteilung der neuroleptischen Komponente der erfindungsgemäßen Analgetika wurde der Aggressionstest an der Kampfmaus eingerührt. Die diesbezügliche Methodik war wie folgt:

Wenn männliche Mäuse allein in einem Käfig gehalten werden, gewöhnt sich ein Teil der Tiere an.

sein Territorium wütend gegen gleichgeschlechtliche Eindringlinge zu verteidigen. Versuche zur Beeinflussung dieser Aggression eignen sich zur Prüfung der hemmend wirkenden Psychopharmaka. Das aggressive Verhalten läßt sich durch Neuroleptika (»Major Tranquilizer«) und Tranquilantia (»Minor Tranquilizer«) beeinflussen. Dabei ist es mit Neurolepüka möglich, das aggressive Verhalten mit Dosen zu unterdrücken, die die Motorik unbeeinflußt lassen,

ίο »Minor Tranquilizer« wirken erst in hohen Dosen, die oft Koordinationsstörungen auslösen.

Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRI), die zumindest 5 Wochen einzeln in Makroionkäfigen gehalten wurden. Nach dieser Zeit wurde in einem Vorversuch getestet, welche Tiere innerhalb einer Minute aggressives Verhalten gegenüber einem gleichgeschlechtlichen Tier, das in den Käfig verbracht wurde, zeigten.
Tiere, die nicht aggressiv geworden sind oder keine Reaktion innerhalb einer Minute zeigten, wurden für den Hauptversuch, der 2 Tage nach der Vorreaktion durchgeführt wurde, nicht verwendet. Am Versuchstag wurde den 16 Stunden nüchtern, isolierten Mäusen die Testsubstanz verabreicht und nach 30 Minuten das aggiessive Verhalten gegenüber einem gleichgeschlechtlichen Partner überprüft. Wie bei dem Vortest war auch hier das Kriterium aggressives Verhalten innerhalb einer Minute. Zu jeder Gruppe gehörten sechs Tiere. Als geschützt wurden solche Tiere betrachtet, die innerhalb dieser Minute kein aggressives Verhalten zeigten. Die ED₅₀-Werte wurden

* ermittelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind den nachfolgenden Tabellen zu entnehmen. Aus diesen geht neben der Überlegenheit gegenüber den bekannten Analgetika 1 - Methy M-phenyl-piperidin^-carbonsäureäthylester und DL-trans-2-Dimethyl-amino-l-phenyl-cyclohex-3-en-trans-l-carbonsäureäthylester die unerwartete Wirksamkeit der cis-Isomeren gegenüber den trans-Isomeren hervor.

Substanz
(Hydrochloride)

LD₅₀. Analgesic. Reduktion der Temperatursenkung KampCmaus.

mg kg ED₅₀. Spontanmotilitäi um "C ED₅₀,

(Maus) mg kg, um Prozent Fotokäfig mg/kg

Ph.p-Chinon (Maus)

l-Methyl-4-phenylpiperidin-

4-carbonsäureäthylester

(Pethidin)

DL-trans-2-Dimethylamino-1 -phenyl-cyclohex-3-en-trans-1 -carbonsäureäthylester
(Tilidin)

l-Phenyl-4-cis-dimethylaminocyclohex-2-en-l-ciscarbonsäureäthylester (Beispiel 1)

l-Phenyl-4-trans-dimethylamino-cyclohex-2-en-1 -transcarbonsäureäthylester

s. c. 154 s. c. 6,3 15,0 mg/kg s. c. s. c. keine Wirkung > 15 mg/kg i. g. 252 i. g. 28,5 30% i. g. keine Wirkung s. c.

i. g. keine Wirkung i· g. keine

Wirkung

s. c. 490 s. c. 15,9 s. c. keine Wirkung s. c. keine Wirkung s. c. keine i. g. 437 i. g. 14,0 i. g. keine Wirkung i. g. keine Wirkung Wirkung

i. g. keine
Wirkung

4,0 mg/kg

s. c. 155 s. c. 3,0 5,0 mg/kg s. c.

38% i. g.297 i. g. 13,6 10,0 mg/kg s. c.

82%

s. c. 136 s. c. 14,6 5,0 mg/kg s. c.

0% i. g. 490 i. g. 118,0 20,0 mg/kg s. c.

25% 20 mg/kg s. c.
-1,4°

s. c.

s. c. keine Wirkung s. c. keine
Wirkung

Fortsetzung

Substanz (Hydrochloride)

LD₅₀, Analgesie, Reduktion der

mg/kg EDj₀. Spontanmotilitäl

(Maus) mg/kg, um Prozent Fotokäfig

Ph.p-Chinon (Maus)

Temperalurscnkung um C

Kampfmaus,

ED₅₀,

mg/kg

l-Phenyl-4-cis-N-piperidinocyclohex-2-en-l-cis-carbonsäureäthylester (Beispiel 2)

l-Phe_?yl-4-trans-N-piperidinocyclohex-2-en-1-trans-carbonsäureäthylester

1 -Phenyl-4-cis-(4'-phenylpiperidino-1 ')-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester (Beispiel 3)

1 -Phenyl-4-trans-(4'-phenyJ-piperidino-1 ')-cyclohex-2-en- 1 -cis-carbonsäureäthyiester

1 - Phenyl-4-cis-(N₄-phenyl- piperazino-N! )-cydohex-2-en-
1 -cis-carbonsäureäthylester
(Beispiel 5)

1 - PhenyM-trans-iN^-phenylpiperazino-N, )-cyclohex-2-en-1 -trans-carbonsäureäthylester

1 - Phenyl-4-cis-(N₄-2'-methoxyphenylpiperazino-N! )-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester (Beispiel 4)

1 - Phenyl-4-trans-(N₄-2'- methoxyphenylpiperazino-N,)-cyclohex-2-en-1 -trans-carbonsäureäthylester

Beispiel 1

1 - PhenyM-cis-dimethylamino-cyclohex^-en-1 -cis-carbonsäureäthylester

273 g 1 - Phenyl - 4 - dimethylamino - cyclohex-

2 - en -1 - carbonsäureäthylester (Isomerenverhältnis cis/trans = 3/7 nach GC-Analyse), gelöst in 3 1 Benzol, werden mit 142 g Methyljodid versetzt und 24 Stunden bei 20⁰C aufbewahrt. Das kristalline Gemisch der Methojodide (Ausbeute 400 g) wird gesammelt und aus Aceton fraktioniert kristallisiert. Als leichter lösliche Komponente werden am Ende 120 g reines l-PhenyM-cis-dimethylamino-cyclohex-2 - en - 1 - eis - carbonsäureester · Methojodid vom Schmp. 175° C erhalten. Die Substanz wird in 2,41 Methanol gelöst; die Lösung gibt man durch eine mit Amberlite IRA 400 in der Acetatform gefüllte Säule. Der Rückstand des methanolischen Eluats wird durch azeotrope Destillation mit Toluol von Wasserspuren befreii und dann in einem Gemisch aus 2,25 1 Acetonitril und 6,7 1 Toluol aufgenommen.

s. c. 150	s. c. 5,3	10,0 mg/kg s. c. 93%	25 mg/kg s. c. -1,6°	8,0 mg/kg S. C.
s. c. 390	s. c. > 20,0	40 mg/kg s. c. 11%	50 mg/kg s. c. -0,1°	s. c. keine Wirkung
i. g. 800	i.g. 10,0	25 mg/kg i. g. 91%	50 mg/kg i. g. -0,5°	30 mg/kg ig-
i. g. 850	ig· etwa 75,0	100 mg/kg i.g. 79%	i. g. keine Wirkung	i. g. keine Wirkung
i.g. 1600	i.g.25,0	5,0 mg/kg s. c. 71%, 10,0 mg/kg i. g. 59%, 50 mg/kg i. g. 94%	100mg/kg i.g. —2,6°	25 mg/kg i-g-
ig· etwa 1600	i.g. >50,0	5,0 mg/kg s. c. ohne Wirkung 10mg/kg i.g. 34%	200 mg/kg i. g. -1,7°

i. g. i. g. 50,0 50 mg/kg i. g.

etwa 2000 86%

i· g. i- g- 50,0 mg/kg i. g.

>1600 > 150 17%

200 mg/kg i. g. Versuche

noch offen

Die Lösung wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird der Rückstand in frischem Toluol aufgenommen, erst mit wenig KHCO₃-Lösung, anschließend mit Wasser gewaschen und vom Toluol im Vakuum befreit. Der basische Rückstand wird aus Äther mittels HCl-Gas als Hydrochloric! gefällt. Ausbeute 41,0 g (46% der Theorie) der cis-Verbindung als Hydrochlorid vom Schmp. 173 bis 175° C. Gaschromatographische Reinheit: 99%.

C₁₇H₂₄ClNO₂ (309,85):
Berechnet ... C 65,89, H 7,81, Cl 11,45, N 4,52;

gefunden C 65,98, H 7,86, Cl 11,74, N 4,80.

Beispiel 2

l-Phenyl^-cis-piperidino-cyclohex^-en-l-ciscarbonsäureäthylester

31,3 g I- Phenyl -4- piperidino - cyclohex - 2-en-1-carbonsäureäthylester (Isomerenverhällnis cis/trans

6,5/3,5 nach GC-Analyse) werden in 500 ecm Äther gelöst und mittels HCl-Gas, gelöst in Äthylacetat, in das kristalline Gemisch der isomeren Hydrochloride übergeführt (Ausbeute 34,0 g). Durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol/Methanol (9:1) wird das schwerer lösliche Hydrochlorid der cis-Verbindung in 96%iger und durch anschließende Umkristallisation aus methanolfreiem Isopropanol in 99%iger Reinheit (gaschromatographisch bestimmt) erhalten. Ausbeute 9,1 g, Schmp. 221 bis 223° C.

C₂₀H₂₈ClNO₂ (349,9):

Berechnet ... C 68,65, H 8,06, Cl 10,13, N 4,00;
gefunden .... C 68,76, H 8,04, Cl 10,27, N 4,18.

Beispiel 3

1 -Phenyt-4-cis-(4'-phenyl-piperidino-l ')-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester

39 g 1 - Phenyl - 4 - (4' - phenyl - piperidino -Γ) - cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester (Isomerenverhältnis nach DC cis/trans = 7,5/2,5) werden analog Beispiel 2 in das Hydrochlorid übergeführt.

Durch fraktionierte Kristallisation aus Isopropanol und anschließender Umkristallisation aus Toluol wird schwerer lösliche cis-Isomere dünnschichtchromatographisch rein erhalten. Ausbeute 12,0 g. Schmp. 238 bis 240⁰C (Schmp. des reinen trans-lsomeren 203 bis 205⁰C, Misch-Schmp. 215 bis 220⁰C).

C₂₆H₃₂ClNO₂ (426,01):

Berechnet ... C 73,30, H 7,57, Cl 8,32, N 3,29;
gefunden .... C 73,62, H 7,52, Cl 8,06, N 3,38.

5 ·

Beispiel 4

"5

20 1 - Pheny l-4-cis-(N₄-2'-methoxyphenyl-piperazino-N₁ )-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthy lester

42,1 g 1-Phenyl-4-(N₄-2'-methoxyphenyl-piperazino - N₁) - cyclohex - 2 - en -1 - carbonsäureäthylester (Isomerenverhältnis nach DC cis/trans = 7/3) werden in Äther analog Beispiel 2 in das Hydrochlorid über geführt. Die Trennung der Isomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol. Das schwerlösliche cis-Isomere wird anschließend durch Umkristallisation aus Toluol in reiner Form erhalten. Ausbeute 12,3 g, Schmp. 182 bis 183°C.

Q₆H₃₃ClN₂O₃ (457,03):

Berechnet ... C 68,33, H 7,28, Cl 7,76, N 6,13;
gefunden .... C 68,21, H 7,40, Cl 7,80, N 6,28.

Beispiel 5

l-Phenyl-4-cis-(N₄-phenyl-piperazino-N₁)-cyclohex-2-en-1 -cis-carbonsäureäthylester

39 g 1 - Phenyl - 4 - (N₄ - phenyl - piperazino - N₁)-cyclohex - 2 - en -1 - carbonsäureäthylester (Isomerenverhältnis nach DC cis/trans = 3:2) werden aus Äthanol (96%ig) fraktioniert kristallisiert. Man erhält 20 g cis-Isomeres von 80%iger Reinheit, welches durch weitere Kristallisation aus Methanol oder η-Hexan reim erhalten wird. Ausbeute 15 g, Schmp. 95 bis 96⁰C. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol mittels HCl-Gas gefällt. Schmp. 207 bis 208° C.

C₂₅H₃₁ClN₂O₂ (426,9):

Berechnet ... C 70,33, H 7,32, Cl 8,30, N 6,56;
gefunden .... C 70,16, H 7,33, Cl 8,94, N 6,53.

509584/477

Claims

Patentansprüche:

1. 1 - PhenyM-amino-cyclohex-Z-en-1 -carbonsäureäthylester der allgemeinen Formel 1

OCH,

(D

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einer der beiden Reste auch Allyl, Phenalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder u - Methyl - β - hydroxyphenäthyl ist oder R₁ und R₂ zusammen einen Morpholinrest, einen Piperazinrest, dessen 4ständiges Stickstoffatom auch durch einen Methyl-, Benzyl-, Phenyl-, 3- oder 4-Chlorphenyl-, 2-Phenäthyl-, Benzoyl- oder 2- oder 4-Methoxyphenylrest substituiert sein kann, oder einen Piperidinrest bilden, der in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe, einen Phenyl-, Methyl- oder Benzylrest substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Suuren nach Patent 2107 871, dadurch gekennzeichnet, daß die stereoisomeren Verbindungen der allgemeinen Formel II