DE2534967A1 - 3-phenoxy-2-hydroxy-cyclohexylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
3-phenoxy-2-hydroxy-cyclohexylamine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
PATEINTAN WALTE
CEBTTEE EUROPEEN DE
EEGHERCHES MAUVERITAY
(C.E.R.M.) Route de Karsat
63201 Riora
PRAIiKREICH
A. GRÜNECKER
CXPL -INS
H. KINKELDEY
Dii-iNa
W. STOCKMAIR
DR-ING- ArE (CAOTCHI
K. SCHUMANN
Dn REP. MAT. · DIPL-PHrS.
P. H. JAKOB
DIPL-ING.
G. BEZOLD
DR ROI NST · WPL-CHcM
MÜNCHEN
DR. RER OEC IMG
MÜNCHEN 22
5. August 1975
P 9431-64/ku
3-Pheno3^-2-hydroxy-cyclohexylamine, Verfahren zu deren
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
Die Erfindung betrifft neue 3-Phenoxy-2-hydroxy-c.yxlohexylamine,
ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Als ß-Rezeptorenblocker wirksame 3-Aryloxy-2-hydroxy~propylaminderivate
der Formel
Ar - 0 - CH2 - pH - CH£ - N
H
sind z.B. aus der BE-PS 669 401, den 2iL-PSen 6 608 099 und
6 409 883 sowie der US-PS 3 309 406 bekannt.
609817/1260
253496?
Es wurde nun die Änderung der pharmakologischen Eigenschaften untersucht, wenn die drei funktioneilen Gruppen, nämlich die
Aryloxy-, Hydroxyl- und Aminogruppen nicht mehr in der 1-, 2- bzw. 3-Stellung der Propylkette, sondern an einen Cyclohexanring
wie in der Formel I gebunden sind:
Dabei zeigt sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht mehr als ß-Rezeptorenblocker wirken, sondern ähnlich wie
die tricyclischen Antidepressiva die Aufnahme von Serotonin im Zentralniveau inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel II
HO N
χ \ /\r
\/ 2
609817/1260
in der X ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Fluoratom, in der 3- oder 4-Stellung oder eine Trifluormethylgruppe in der
3-Stellung zum Phenoxyrest bedeutet und It, und R^ Wasserstoffatome
darstellen oder einer der Beste ein Wasserstoffatom und der andere ein Isopropyl-, sek.-Butyl-, η-Butyl-, Isoamyl-
oder 2-Phenylisopropylrest ist oder beide niedere Alkylreste
bedeuten, die gleich oder verschieden sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach dem folgenden allgemeinen Schema herstellen:
0" Na
.Br
IV +H-N
COOOH
Q-O
Hierbei bedeutet X ein Halogenatom in der 3- oder ^--Stellung
oder eine Trifluormethylgruppe in der 3-Stellung zum Phenoxy
rest.
In der ersten Stufe vrird 1,2-Dibromcyclohexan mit einem Natriumphenolat
in Äthanol nach dem bei GOGEK et al., Can. J. Chem., Bd. 29, S. 938 (1951) für i-Metboxycyclohexen-2 beschriebenen
609817/126Q
Verfahren zu Phenoxycyclohexen-2 kondensiert. Diese Verbindung
wird dann in Chloroform mit einer Persäure behandelt, wobei das 1-Phenoxy-2,3-epoxycyclohexan entsteht. Durch Kondensation
dieses Epoxids mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in Äthanol erhält man die erfindungsgemäße Verbindung
der Formel II.
Herstellung von 2-Hydroxy-3-(3l-chlorphenoxy)-N-isopropylcyclohexylamin
1) 1-(5'-C!hlorphenoxy)-cyclohexen-2
Eine durch Auflösen von 138 g (6 Grammatome) Natrium in 1800 ml
Äthanol hergestellte Natriumäthylatlösung wird langsam mit 257 S
(2 Mol) 3-Chlorphenol versetzt, worauf man unter gründlichem
Kühren bei einer Temperatur von 35°C 484 g (2 Mol) Dibromcyclohexan zutropft. Hierauf kocht man 7 Stunden unter Rückfluß,
kühlt ab, filtriert das Natriumbromid'ab und zieht das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit 10 %iger Natronlauge gewaschen, um nichtumgesetztes
Phenol abzutrennen, und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation werden 200 g der gewünschten Verbindung
erhalten; Ep0= 87°C/1Torr; n^20 = 1,5571;
Gaschromatographische Reinheit: 98 - 99%·
2) 1-(3<-Chlorphenoxy)-2,3-eT3oxycyclohexan
200 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produkts werden zu 1500 ml Chloroform und 200 g 4-Nitroperbenzoesäure getropft.
Während der Zugabe wird die Temperatur durch Abkühlen bei etwa 200C gehalten. Hierauf rührt man 5 Stunden bei Raumtemperatur,
filtriert die Chloroformlösung, wäscht sie mit 5 %iger
Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser und trocknet schließlich
über Natriumsulfat. Durch Destillation werden 160 g der
6098 17/1260
gewünschten Verbindung erhalten; Kp. = 110 bis 111°C/1 Torr; nD = 1,5532; gaschromatographische Reinheit: 98 %.
5) 2-Hydroxy-4-(3'-chlorpheno3ry)-N-isopropyl-cyclohexylainin
160 g des in der zweiten Stufe erhaltenen Epoxids, 400 ml-Äthanol und 175 g Isopropylamin \irerden 8 Stunden in einem
geschlossenen Gefäß auf 800C erhitzt. Nach dem Abziehen von
überschüssigem Isopropylamin und Äthanol unter vermindertem Druck wird der Rückstand destilliert, wobei 105 g cLes gewünschten
Produkts erhalten werden; Kp. = 148°C/1Torr; nD 20 = 1,5410;
gaschromatographische Reinheit: 98 %.
Durch Auflösen der Base in wasserfreiem Ither und Zugabe einer
äquivalenten Menge wasserfreiem Chlorwasserstoff, der in absolutem Äthanol gelöst ist, wird das Hydrochlorid hergestellt. Beim
Trocknen bis zur Gewichtskonstanz werden 111 g des Hydrochlorids, P. 1880C, erhalten.
Analyse (%) (MG = 520,27)
ber.: gef.:
Auf ähnliche Weise werden die in der Tabelle 1 genannten Verbindungen
hergestellt.
| C | 7 | H | N | HCl | ,07 | |
| 56 | ,25 | 7 | ,23 | 4,35 | 11 | ,15 |
| 56 | ,31 . | ,40 | 4,37 | 11 | ||
609817/1260
Verbindungen der Forael -
| CD O |
Verbindung Nr. |
3 - | -X | Rl | R2 . | Hvdro- | MG | C % | H % ber. gef. |
N 7. |
| 9817 | 1 | 4 - | ei | . ■ -H | ^CH -CH^CH3 . |
188 | 320,27 | 56,25 56,31. |
7,23 7,40 |
4,35 4,37 |
| /1260 | 2 | 4 - | Cl | -H | -CH ^CH3 |
193 | 320,27 | 56,25 56,48 |
7,23 7,49 |
4,35 4,38 |
| 3 | 4 -' | Cl | -H | /CH3 -CH--CH 2 ^CH3 |
189 | 334,29 | 57,48 57,68 |
7,53 7,36 |
4,19 4,17 |
|
| 4 | -H" | Cl | -H | CH0-CH»-CH/CH3 XCH3 |
.203 | 348,32 | 58,62 58,72 |
7,81 ■ 7,58 |
4,02 3,97 |
|
| ' 5 | . 3 - | -H | /CH -CH ^CH3 |
.205 | 285,82 | 63,03 62,98 |
8,46 8,30 |
4.,90 4,87 |
||
| 6 | 3 - | CF3. | ' -H . . | /CH -CH J VCH3 |
203 | 353,82 | .54,31 54,59 |
6,55 6,81 |
. 3,96 ' 4,07 |
|
| 7 | 4 - | CF3 | -H | /CH ' CH0CH0-CH ^Η3 |
197 | 381,87 | 56,61 56,30 |
7,13 7,22 |
3,67 3,75 |
|
| 8 | F | -H | /CH -CH "^CH3 |
174 | 303,81 | 59,30 59,55 |
7,63 7,52 |
4,61 4,58 |
||
Tabelle 1 (Fortsetzung)
cn
ο
co
ο
co
| Verbindung ■ Mr. ' |
-X | Rl | R2 | HycLro- chjorid "S> C |
MG | C 7. H 7. N .% · "ber. gef. |
| 9 | 4-F | . -CH3 | 179" | ;289,78 | 58,02 7,30 4,83 57,90 7,34 4,84 |
|
| 10 | 3 - Cl | -H | • -C4H9 | 214 | 334 ,-29. | 57,48 7,53 4,19 57,58 7,64 4,15 |
| 11 | -H | -H | γΠ· UiI--U M CH3 — |
198 | 361,92 | 69,69 7,80 3,87 69,67 7,84 3,89 |
| 12 | 4-F | -H | -CH-CH^H^ y CH3 ^^ |
229 | 379,91 | 66,39 7,16 3,68 66,55 7,05 3,70 |
| . 13 | 4 - Cl | -H | -H | 272 | 278,19 ■ | 51,81 6,16 5,03 51,56 6,20 4,98 |
| 14 | 4 - Cl | -CH3 | -CH3 | 227 | 306,24 | 54,99 6,92 ,4,58 54,74 7,18 4,59 |
-tr-CD CD
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die ähnlich wie tricyclische Antidepressiva die Aufnahme von Serotonin (im folgenden 5 HT) im Zentralnervensystem
(Niveau central) inhibieren, zeigt sich in einem Test mit H 75/12 O-Hydroxy-^methyl-ctäthyltyramin-hydrochlorid),
das bei der Maus eine Catecholamin- und SeiOtoninabnahme hervorruft;
vergl. A. Carlson, H. Corrodi, K. Fuke und T. Hokfelt,
European J. Pharmacol., Bd. 5, S. 357-366 (1969).
In dem Test wird H 75/12 zweimal in einem Abstand von 2 Stunden in einer Dosis von 100 mg/kg auf intraperitonealem Wege verabfolgt.
In der Tabelle II ist in der ersten Spalte die erste Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung angegeben, die 30 Minuten vor der
H 75/12-Injektion intraperitoneal verabfolgt wird, während in
der zweiten Spalte die prozentuale Inhibierung der Serotoninabnahme angegeben ist, die., mit Hilfe einer Vergleichsgruppe ermittelt
wird, an die nur H 75/12 verabfolgt worden ist.
Als weitere pharmakologische Daten sind in der Tabelle II außerdem
die Ergebnisse eines Elektroschocktests angegeben, die bei der Maus mit Hilfe von Hornhautelektroden erhalten worden sind
(konstanter Wechselstrom: 50 mA, 50 Hz, 10 ms während 0,2 see).
Die in der Tabelle angegebenen Werte stellen die orale ED 50
der erfindungsgemäßen Verbindungen dar; d.h. die Dosis, die 50 % der Tier« gegen tonische Extension schützt.
Ferner ist in Tabelle II die Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen im Hinblick auf verschiedene Kardialparameter
angegeben: den Arteriehdruck, die systolische Frequenz und die Schlagkraft der rechten Herzkammer.
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Die Versuche werden bei einem mit Chloral betäubten Hund durchgeführt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen in
einer Dosis von 5 mg/kg intravenös verabfolgt werden und die prozentuale Abweichung gegenüber einer Gruppe von Kontrolltieren
hinsichtlich der Hypotonie (H), der Tachykardie (T) und des positiven Inotropismus (I+) bestimmt wird, die durch
vorherige Verabfolgung von 0,5 »g/kg Isoprenalin auf intravenösem Wege hervorgerufen wurden.
Zum Vergleich sind die mit Propranolol erzielten Ergebnisse angegeben. Aus ihnen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen keine oder eine nur schwache Wirkung als ß-Bezeptorenblocker
besitzen.
Die orale LD 50 eier Verbindung Nr. 1 bei der Maus beträgt
588 mg/kg und die LD 50 der anderen Verbindungen liegen in
derselben Größenordnung.
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksame antidepressive Psychotonika sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner Arzneipräparate, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer
Verbindung der allgemeinen Formel II sowie gegebenenfalls üblichen
!Präger st of fen und/oder Hilfsmitteln.
Zur Verabreichung auf oralem Wege eignen sich z.B. Tabletten der folgenden Formulierung:
Verbindung Nr. 1 50 mg
Lactose 108 mg
Avicel(mikrokristalline Cellulose) 60 mg
Amidon · 31 mg
Polyvinylpyrrolidon 4- mg
Talkum 5 mg
Stearat 2 mg
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Diese Tabletten können auf übliche Veise konfektioniert
werden. Die Tagesdosis beträgt z.B. zwischen 50 und JOO mg.
609817/1260
| Ver bin dung Nr. |
H 75/12-Test | Dosis (i.p.) mp/kfj; |
prozentuale Inhibie rung der 5 HT- Ab nahme |
ED50 (p.o.) b Elektroschock |
kardiovaskuläre Parameter |
T | I+ |
| 1 | 40 | + 99 | mg/kg | H | 0 | 0 | |
| 2 | 40 | + 42 | 100 | 0 | - 20 | ■- 15 | |
| 3 | 10 | + 30 | 300 | + 30 | 0 | 0 | |
| 4 | 10 | + 59 | 100 | 0 | 0 ' | 0 | |
| 5 | *40 | + 26 | 25 | 0 | - 39 | + 25 | |
| 6 | 40 | + 74 | / | 0 | - 20 | 0 | |
| 7 | 30 | + 93 | ^100 | - 18 | - 50 | - 38 | |
| 8 | 40 | + 59 | 30 | - 50 | - 10 | - 27 | |
| 9 | 20 | + 18 | 200 | 0 | + 9 | + 25 | |
| 10 | 30 | + 92 . | 250 | + 30 | 0 | 0 | |
| 11 | 40 | + 118 | 80 | 0 | - 60 | - 10 | |
| 12 | 20 | + 120 | / | 0 | - 35 | 0 | |
| 13 | 40 | " + 62 | <50 | + 35 | 0 | 0 | |
| 14 | 40 | + 38 | I | 0 | 0 | 0 | |
| PIOPRA NOLOL · |
/ | / | r | 0 | - 92 | - 98 | |
| 1 | - 100 |
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Claims (11)
1. ι 3-Pkenoxy-2-hydroxy~cyclohexylamine der allgemeinen
irmel
in der Σ ein Halogenatom in der 3- oder 4-Stellung oder eine
Trifluormethylgruppe in der 3-Stellung zum Phenoxyrest bedeutet
und H,. und Ep Wasserstoffatome darstellen, oder einer der Reste
ein Wasserstoffatom und der andere eine Isopropyl-, säe.-Butyl-,
η-Butyl-, Isoamyl- oder 2-Phenylisopropylrest ist oder beide
niedere Alkylreste sind, die gleich oder verschieden sein können.
2. 2-Hydroxy-3-(3'-chlorphenoxy)-N-isopropyl-cyclohexylamin.
3· 2-Hydro2cy-3-(4·1 chlorphenoxy)-N-sek.-butyl-cyclohexylamin.
4-. 2~Hydroxy-3-(zt-'-chlorphenoxy)-N-isoamyl-cyclohexylamin.
5. 2~Hydroxy-3-(3' -chlorphenoxy)-N-n-butyl-cyclohexylamin.
6. . 2-Hydroxy-3-phenoxy-N-(2'-phenylisopropyl)-cyclohexylamin.
7. 2.Hydroxy-3-(4l-fluorphenoxy)-lT-(2l-phenylisopropyl)-cyclohexylamin.
80981 7/1260
? F ^ A 9 6 7
8. 2-Hydroxy-3-(4' -chlorplienoxy)-cyclohexylaBiin.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß
man
a) 1,2-Dibromcyclohexan mit einem Natriumphenolat der
Formel
Formel
(TNa+
in der X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, kondensiert,
b) das erhaltene Phenoxycyclohexen-2 der Formel
in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Persäure
behandelt und
c) das .erhaltene 1-Phenoxy-2j-epoxycyclohexan der Formel
6Q9817/1260
in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit Ammoniak oder
einem 1min der Formel: H-N"^"Rl 5 in. der IL und Ep die in
Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, kondensiert.
10. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an mindestens einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8 sowie gegebenenfalls üblichen Trägerstoffen und/oder
Hilfsmitteln.
11. Arzneipräparate zur oralen Verabfolgung nach Anspruch 10, dadurch, gekennzeichnet , daß sie pro Dosierungseinheit 50 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten.
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|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |