DE1695153A1 - Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IsoindolinenInfo
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- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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Description
RAN 4059/19
Verfahren zur Herstellung von Isolndolinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isoindolinen, und zwar von l-Phenyl-2-aminoalkylisoindolinen
der allgemeinen Formel
N—B-MH2
Wm/22.8.66
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome in den
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Ringen A1 und A2 durch Halogen, d.h. Chlor, Brom oder
Fluor, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxyl, Sulfonyl, Sulfinyl, Sulfamyl, niederes Alkylmerkapto,
mono-niederes Alkylamino, di-niederes Alkylainino,
Acylamino oder Trifluormethyl ersetzt sein können, B
eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-12 Kohlenstoffatomen in der Kette oder eine Alkylengruppe,
in der ein Teil oddr alle Kohlenstoffatome
In Form eines carbocyclischen Ringes mit 3 bis 7
Kohlenstoffatomen vorliegen, und R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten
und Salzen dieser Verbindungen.
und Salzen dieser Verbindungen.
Die Salze können mit organischen und anorganischen Säuren nach bekannten Methoden hergestellt werden. Geeignete
organische Säuren sind z.B. Malein-, Fumar-,Asc orbin-, Wein-, Salicyl-und Zitronensäure. Geeignete anorganische Säuren sind
z.B. Halogenwasserstoff säuren, wie Chlor-oder Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, SuIfaminsäure, Phosphorsäure etc.
■ Isoindoline der Formel I können in stereoisomerer Form vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst alls jaögliöhen
Stereoisomeren, d.h. Racemate und getrennte optisch, aktive '
Verbindungen.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung iet
009 85 1/2161
JAMi^O üA3 " ' SAD ORIGINAL
dadurch gekennzeichnet ü&ms man einen Biester der allgemeinen Formel
II
worin X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brew, oder
eine Mesyl-, Tosyl- oder ähnliche abspaltbare Gruppe
bedeutet und die Symbole A1, A2 und R die vorstehend
angegebene Bedeutung haben,
mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel
H2N—B-NH2
III
worin B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,
vfmsetzt« ·
Geeignete Alkylendiamine sind a,w-Diaminoalkane wie
ly2"~DIarolnoäthan,.-1,3-Diaminopropan, 1,4-Diaminobutan, 1,10-Diaelnpdekan,
1,11-DianJinoundekan, 1,12-Diaminododekan etc.
otäef Amine wie l,2-Dianiino-2-methylpropan, l,3-Diainino-2-methylpropan,
1,3-Dianiinobutaii, 2^3-Diaminobutan, 1,2-D3amino-
if 2,5-Dlaminohexan, "1,2-Pia»lnocyclohexai\^. 1,3
0 G c 8 l ' . ." 5 6 1 ■·..■■
/· '^-^-- ;,:
" BAD ORIGINAL
cyclohexan, 1,4-Diaminocyclohexan u.a. Aethylendiamin ist
bevorzugt.
Die Dihalogenide der Formel II werden aus den entsprechenden Diolen der allgemeinen Formel
IV
worin Ai, A2 und R die vorstehend angegebene
durch Halogenierung nach bekannten Methoden z.B. durch Behandeln
des Diols mit einem Halogenierungsmittel, wie Halogenwasserstoffsäure, Phosphorhalogeniden oder Thionylchlorid hergestellt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die leicht nach bekannten
Methoden hergestellt werden können. Geeignete Ausgangsmaterialien sind z.B. 5-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol,
4f-Chlor-2-hydroxymethyIbenzhydrol, 4'-Fluor-2-hydroxyinethylbenzhydrol, 4'-Methoxy-2-hydroxymethylbenzhydrol, 2f-5-Dichlor-.2-hydroxymethylbenzhydrol, 4,5-DichloΓ-2-hydroxy- r
■ethylbenzhydrol, 2',4r-Dichlor-2-hydroxymethyIbenzhydrol,
;_ ,009851/2161
3! -Tri fluorine thy 1-2-hydroxyme thylbenzhydrol, 4-Trif luormethyl-2-hydroxymethylbenzhydrol,
S-Methoxy^-hydroxymethylbenzhydrol,
etc.
Die Reaktion des Diamins mit einem Diester der Formel II
erfolgt durch einfaohe Zugabe des Diesters zu dem Diamin bei
Raumtemperatur. Vorzugsweise wird ein grosser Ueberschuss
des Diamins verwendet. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen
oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur erfolgen; aus praktischen Gründen arbeitet man jedoch bevorzugt bei
Temperaturen zwischen 0° und 1000C. Die Reaktion kann in
einem inerten organischen Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Methylenchlorid, Aether, Tetrahydrofuran und dergleichen oder
in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wenn eines oder beide der Ausgangsmaterialien unter den angewendeten Reaktionsbedingungen
flüssig sind, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel I haben appetithemmende Eigenschaften
und werden zur Behandlung von übergewichtigen Patienten verwendet. Sie können entweder oral oder parenteral
verabreicht werden, Jedoch ist die orale Einnahme bevorzugt. Die Dosierung kann je nach Reaktion des Patienten und dem
Intervall der.Verabreichung gewählt werden. Verbindungen der
Formel I können in.versühiedanster DqsierungSform hergestellt
werden, wobei entweder die freie Base ©der ein pharmazeutisch
anwendbares SiyreadditlonssalZ verendet wird.
0 0 B 3 5 1 / 2 1 S 1 "
1 5 9 3 1 5-3
Zur oralen Verabreichung können sie mit verschiedenen
pharmazeutisch anwendbaren inerten Trägermaterialien vermischt in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen,
Elixieren, Sirupen und dgl. verabreicht werden. Geeignete
Trägermaterialien sind feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, flüssige Medien und verschiedene nicht toxische
Lösungsmittel wie z.B. Natriurneitrat, Calciumcarbonate Stärke,
Gelatine, Magneslumstearat, Talk, Polyäthylenglykole, Wasser,
Glycerin und dergleichen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können allgemein nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Eine Lösung eines
Hydroxymethylbenzhydrols wird mit einem Uebersehuss von
Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf einem
Wasserbad stehengelassen, darauf wird der Thlonylehloridüberschuss
im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 0,1 mm
und einer Badtemperatur zwischen 100° und 15O0C destilliert.
Man erhält ein farbloses OeI, das in einem inerten Lösungsmittel
(Benzol, Methylenchlorid r Aether* Ifetrahydr©furan ,
-etc.--} gelöst und unter Rühren in kleinen Perttaaea-»«-©ige» -.".-■-Üeberschuss
des entsprechenden Diamine gegeben wird. J3i@
Mischung wird 30 Minuten auf einem Wasserbad gehalten., darauf
'■=-.. 009851 /2161
BAD ORIGINAL
werden das Lösungsmittel und der Ueberschuss an Di ami η im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Aether oder jedem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel gelöst, die Lösung
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am
Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wird bei 0,1 mm bei einer Badtemperatur von 100-1700C destilliert und gibt 1-Phenyl-2-aminoalkylisoindcüin als farbloses OeI, das entweder durch
Stehenlassen kristallisiert oder in Salze Übergeführt wird.
Auf dies· Art wurden folgende ¥erbindungen hergestellt:
2-(2-ABinoäthyl)-l-phenylisoindolin, weisse Prismen vom
Scheelzpunkt 53 C.
2- (2-Aüinoäthy 1) -1- phenylisoindolindihydroehlorid, ve lese
Nadeln vom Schmelzpunkt 215-220°C (Zers.).
2-(2-Aminoäthy1)-1-(p-Chlorophenyl}isoindolin, farblos
OeI Siedepunkt bei 0,1 rom, bei 125°C Badtemperatur.
2-(2-Aeino£thyl)-l- (p-Chlorphenyllisoindolinmonohydrochlorid, weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 2l8-221°C.
10,0 g 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisolndolin werden mit
129,0 g Lactose, 50,0 g Maisstärke land 8,0g vorhydrolysierter
Maisstärke in einem Mixer vermischt. Sie erhaltene Mischung
wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und mit Wasser zu einer dicken Paste angerührt«.auf geeignete Korngrösee
granuliert und bei 43 C getrocknet. Das trockene Granulat wird
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mit 3,0 g Magnesiumstearat im Nixer vermischt. Das erhaltene
Produkt wird zu Tabletten von 200 mg verpresst.
25,5 β 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin . werden mit 159/5 g Lactose und 30,0 g Maisstärke vermischt und durch
eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Sodann wird das vermischte
Pulver mit 5,0 g Talk vermisoht. Nach gründlichem Mischen wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
1230 g hydriertes Rizinuswachs und 45 g Carnaubawachs
werden geschmolzen, gut gemischt und auf 450C gekühlt. Dann
werden 25 g fein pulverisiertes 2- {2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin
zugegeben und bis zur vollständigen Verteilung gerührt. Die Mischung wird in Suppos i tori enf orinen gegossen, und
nach dem Abkühlen aus den Formen entfernt. Jedes Suppositorium
hat ein Gewicht von 1,3 g.
2-(2-A«inoäthyl)-l-phenylisoindolin zur parenteralen
Injektion wird in 2 getrennten Ampullen hergestellt, wobei eine das Arzneimittel, die andere das spezifische Verdünnungs-
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mittel enthält.
In eine Ampulle werden 20 mg 2-(2-Aminoäthyl)-lphenylisoindolin,
(ikserfrei) gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen
und 2 Stunden bei 125°C sterilisiert.
Kurz vor der Anwendung wird das Pulver mit 2 ml des Verdünnungsmittels, das pro ml 16 mg Eisessig, 3 mg Natriumhydroxyd
und 1 ml Wasser (für Injektionszwecke) enthält,
verdünnt. Das Verdünnungsmittel kann wie folgt hergestellt werden:
16 g Eisessig werden in einem Teil von insgesamt 10 ml
Wasser (für Injektionszwecke) unter Stickstoffatmosphäre gelöst.
Es werden 3 S Natriumhydroxyd hinzugefügt, um den pH Wert auf annähernd 3 zu bringen. Darauf wird die Lösung mit
dem restlichen Wasser verdünnt, durch ein Kerzenfilter filtriert
und unter Stickstoffatmosphäre in 2 ecm Ampullen gefüllt.
Die Ampullen werden verschlossen und 30 Minuten bei 1000C sterilisiert.
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Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von Isoindolin-Derivaten,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Diester der allgemeinen
Formel
II
worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome In den
- Ringen A1 und A2 durch Halogen, niederes Alkyl,
niederes Alkoxy, Hydroxyl, Sulfonyl, Sulflnyl, Sulfenyl, niederes Alky!mercapto, mono- niederes Älkyl
amino, di- niederes Allcylaraino, Acylamino oder TrI-fluormethyl
ersetzt sein können, R Wasserstoff oder niederes Alkyl und X Halogen, Mesyl, Toeyl oder eine
ähnliche .abspaltbare Gruppe bedeuten,
mit' einem Alleylendiamin der allgemeinen Formel
- * /}":~*
H2M-B-IiH2 III
worin B eine geradkettige oder verzweigte
mit 2-12 Kohlenstoffatomen in der Kette oder ein·
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gruppe, in der ein Teil oder alle Kohlenstoffatome
in Form eines .carbocyclischen Ringes mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen vorliegen» bedeutet,
umsetzt und dass man erwUnschtenfalls das Reaktionsprodukt
In ein Säureadditionssalz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen Diester der Formel II in Anspruch 1, worin
der Ring A1 unsubstituiert ist und A2, R und X dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Alkylendiamin der
Formel. XII in Anspruch 1 umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass man als Alkylendiamin Aethylendiamin verwendet.
k. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Diester der Formel II in Anspruch 1, worin die Ringe Ai und A2 unsubstituiert sind und
X und R dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem
Alkylendiamin der Formel III in Anspruch 1 umsetzt.
5. verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogensubstituenten in den Ringen
Aj. und A2 Chlor, Brom oder Fluor sind,
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
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dass MUi Phenyl-(2-halomethyl-phenyl)-halomethan mit Aethylendiaain umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man [^-Chlor-phtnyl]-[2-halomethyl-phenyl]-halomethan
mit Aethylendiaain umsetzt.
. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7» dadurch ge
kennzeichnet, dass man als Diester ein Dichlorid verwendet.
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