DE1695153B2 - Isoindolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate - Google Patents

Description

CH,X

CHX

(11)

Die Erfindung betrifft Isoindolin-Derivate der allgemeien Formel

CH,

N—(CH₂)„

worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methoxygruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin und 2-(2-Aminoäthyl)-1-(pchlorphenyl)-isoindolin.

Geeignete organische Säuren für die Bildung der Säureadditionssalze sind z. B. Malein-, Fumar-, Ascorbin-, Wein-, Salicyl- und Zitronensäure. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure und Phosphorsäure.

Das Verfahren zur Herstellung der Isoindolin-Derivate der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Diester der allgemeinen Formel

CHX

(H)

worin X ein Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet und die Symbole Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N-(CH₂J₁-NH₂

(Hl)

worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

5. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem pharmazeutischen Träger.

worin X ein Halogenatom oder eine Mesyl- oder Tosylgruppe bedeutet und die Symbole Ri und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel

H₂N-(CH₂),,-NH₂

(III)

do worin η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

Geeignete Alkylendiamine sind 1,2-Diaminoäthan fts und 1,3-Diaminopropan.

Die Diester der allgemeinen Formel 11 werden aus den entsprechenden Diolen durch Halogenierung nach bekannten Methoden, :i. B. durch Behandeln des Diols

mit einem Halogenierungsmittel, wie Halogenwasserstoffsäure, Phosphorhalogeniden oder Thionylchlorid, hergestellt.

Die Reaktion des Diamins mit einem Diester der allgemeinen Formel Il erfolgt durch einfache Zugabe des Diesters zu dem Diamin bei Raumtemperatur. Vorzugsweise wird ein großer Überschuß des Diamins verwendet. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Flaumtemperatur erfolgen; aus praktischen Gründen arbeitet man jedoch bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Methylenchlorid, Äther und Tetrahydrofuran oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wenn eines oder beide der Ausgangsmaterialien unter den angewendeten Reaktionsbedingungen flüssig sind, durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel 1 haben antidepressive Eigenschaften. Sie können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, jedoch ist die orale Einnahme bevorzugt. Die Dosierung kann je nach Reaktion des Patienten und dem Intervall der Verabreichung gewählt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedenster Dosierungsform hergestellt werden, wobei entweder die freie Base oder ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz verwendet wird. Zur oralen Verabreichung können sie mit verschiedenen pharmazeutisch anwendbaren inerten Trägermaterialien vermischt in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Geeignete Trägermaterialien sind feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, flüssige Medien und verschiedene nicht toxische Lösungsmittel wie z. B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Stärke, Gelatine, Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole, Wasser und Glycerin.

Zum Nachweis ihrer pharmakologischen Aktivität wurden erfindungsgemäße Verbindungen mit einem anerkannt guten, bekannten Antidepressivum verglichen. Die Ergebnisse sind dem nachstehenden Versuchsbericht zu entnehmen.

Als Prüfmethode wurde der Tetrabenazin-Test und als Vergleichssubstanz das als Antidepressivum bekannte 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo-[a,dIl ,4]cycloheptadien (Amitriptylin) ausgewählt.

A. Tetrabenazin-Test

Die zu testende Verbindung wird 6 Mäusen peroral verabreicht. Eine Stunde später erhalten die Tiere intraperitoneal eine Ptosis-auslösende Dosis Tetrabenazin, normalerweise 150 mg/kg. Die Ptosis tritt etwa 1 Stunde nach der Tetrabenazin-Injektion ein. ED₅O ist diejenige Dosis, bei der bei ³/6 der Mäuse keine Ptosis auftritt. Berechnung der Effektivdosis ED50 erfolgt nach der Methode von Behrens (Arch. Exp. Path, et Pharm., 140 [1929], 237).

B. Bestimmung der Toxizitäten

Die Prüfsubstanz wird den nicht vorbehandelten Tieren (Mäusen) per os bzw. intraperitoneal appiiziert. Die Zahl LD50 gibt an, bei welcher Dosis 50% der Tiere sterben.

Versuchsbericht

	Λ	B	(mg/kg)
Verbindung	EDso	LD50	p.ci.
	(mg/kg	1. p.
	p.O.)

2-(2-Aminoüthyl)- 0,2 154 337

1-phenylisoindolin

'° 2-(2-Aminoäthyl)- 0,1 82 240

l-(p-chlorphenyl)isoindolin

2-(2-Aminoäthyl)- 1,0 125

6-chlor· 1-phenylisoindolin

'5 2-(2-Aminoäthyl)-l-ii>- 1,0 112

meihoxyphenyl)isoindolin

2-(3-Aminopropyl)- 0,1 160 360

1-phenylisoindolin

5-(3-Dimethylaminopropy- 2,0 70 180

liden)-dibenzo-[a, d]-l,4-cycloheptadien

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allgemein nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. Eine Lösung eines Hydroxymethylbenzhydrols wird mit einem Überschuß von Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten auf einem Wasserbad stehengelassen, darauf wird der Thionylchloridüberschuß im Vakuum entfernt und der Rückstand bei 0,1 mm und einer Badtemperatur zwischen 100 und 15O⁰C destilliert. Man erhält ein farbloses öl, das in einem inerten Lösungsmittel (Benzol, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran) gelöst und unter Rühren in kleinen Portionen zu einem Überschuß des entsprechenden Diamins gegeben wird. Die Mischung wird 30 Minuten auf einem Wasserbad gehalten, darauf werden das Lösungsmittel und der Überschuß an Diamin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Äther oder jedem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Wasserbad eingeengt. Der Rückstand wird bei 0,1 mm bei einer Badtemperatur von 100 bis 170⁰C destilliert und gibt l-Phenyl-2-Aminoalkylisoindolin als farbloses öl, das entweder durch Stehenlassen kristallisiert oder in Salze übergeführt wird. Auf diese Art wurden folgende Verbindungen hergestellt:

2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin, weiße
Prismen vom Schmelzpunkt 53°C.
do 2-(2-Aminoälhyl)-1 -phenylisoindolindihydro-

chlorid, weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 220°C(Zers.).

2-(2- Aminoäthyl)-1 -(p· ch!orophenyl)isoindolin, farbloses öl, Siedepunkt bei 0,1 min, bei (>5 125°C Badtemperatur.

2-(2-Aiiiinoäthyl)-l-(p-chlorphenyl)isoindolinmonohydrochlorid, weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 218 bis 221 °C.

Beispiel 2

Herstellung von 2-(3-Aminopropyl)-1-phenylisoindolin-hydrodilorid

Eine Lösung von 10,7 g 2-Hydroxyn-.ethylbenzhydrol in 35 ml Thionylchlorid wurde auf einem Dampfbad während 45 Minuten erhitzt. Der Überschuß an Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt, wonach 11,3 g eines gelben Öls zurückblieben. Eine Lösung von 6,3 g dieses Rohproduktes in 55 ml Benzol wurde zu 20 ml 1,3-Diaminopropan hinzugefügt, die Mischung wurde bei 25°C während 17 Stunden gehalten und dann während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde ausgeschüttelt in Äther und 2 N wäßriger Natriumhydroxydlösung. Die Ätherphase wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde bei 0,1 mm Druck und 120 bis 16O⁰C Badtemperatur destilliert und ergab ein farbloses öl, welches in Äther aufgelöst wurde. Auf Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung entstand ein kristalliner Niederschlag, der bei der Umkristallisation aus einer Mischung Äthanol/Äther weiße Prismen mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213°C lieferte.

Beispiel 3

Herstellung von 2-(2-Aminoäthyl)-6-chloro-1 -phenylisoindolinhydrochlorid

Eine Lösung von 9 g 3-Chloro-6-(hydroxymethyl)-benzhydrol in 30 ml Thionylchlorid wurde auf einem Dampfbad während einer Stunde erhitzt und bei 25°C während einer Stunde gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 75 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde zu 25 ml Äthylendiamin hinzugesetzt. Die Temperatur stieg auf 38°C. Die Mischung wurde bei 25°C während zwei Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Destillation bei 0,3 mm Druck und 150⁰C Badtemperatur ergab ein gelbes Öl, welches in Methylenchlorid gelöst wurde. Auf Zugabe einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung und Äther entstand ein weißer Niederschlag, der bei Umkristallisation aus einer Mischung Methylenchlorid/Äther weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 174°C lieferte.

Beispiel 4

Herstellung von 2-(2-Aminoäthyl)-l-(p-methoxyphenyl)isoindolinmaleat

Eine Lösung von 10,6 g 2-Hydroxymethyl-4'-methoxybenzhydrol in 35 ml Thionylchlorid wurde während 40 Minuten am Rückfluß erhitzt und bei 25°C während einer Stunde gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Benzol gelöst und zu 30 ml Äthylendiamin zugesetzt. Die Temperatur stieg dann auf 35°C. Dann wurde die Mischung auf 25°C gekühlt, bei dieser Temperatur während einer Stunde gehalten und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und mit einer verdünnten Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und bei 0,25 mm Druck und 150 bis I55"C Badtemperatur destilliert, wobei ein gelbes öl zurückblieb. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst und eine methanolische Maleinsäurelösung wurde zugesetzt. Auf Zugabe von Äther entstand ein Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung Methanol/Äther weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165°C (Zersetzung) lieferte.

Beispiel 5

10,0g 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin werden mit 129,0 g Lactose, 50,0 g Maisstärke und 8,0 g

vorhydrolysierter Maisstärke in einem Mixer vermischt. Die erhaltene Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und mit Wasser zu einer dicken Paste angerührt, auf geeignete Korngröße granuliert und bei 43°C getrocknet. Das trockene Granulat wird mit 3,0 g Magnesiumstearat im Mixer vermischt. Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten von 200 mg verpreßt.

Beispiel 6

2s 25,5 g 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin werden mit 159,5 g Lactose und 30,0 g Maisstärke vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Sodann wird das vermischte Pulver mit 5,0 g Talk vermischt. Nach gründlichem Mischen wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 7

1230 g hydriertes Rizinuswachs und 45 g Carnaubawachs wenden geschmolzen, gut gemischt und auf 45⁰C

.15 gekühlt. Dann werden 25 g fein pulverisiertes 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin zugegeben und bis zur vollständigen Verteilung gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, und nach dem Abkühlen aus den Formen entfernt. Jedes Suppositorium hat ein Gewicht von 1,3 g.

Beispiel 8

2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin zur parenteralen Injektion wird in 2 getrennten Ampullen hergestellt, wobei eine das Arzneimittel, die andere das spezifische Verdünnungsmittel enthält.

In eine Ampulle werden 20 mg 2-(2-Aminoäthyl-lphenylisoindolin (faserfrei) gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und 2 Stunden bei 125° C sterilisiert.

so Kurz vor der Anwendung wird das Pulver mit 2 ml des Verdünnungsmittels, das pro ml 16 mg Eisessig, 3 mg Natriumhydroxyd und 1 ml Wasser (für Injektionszwecke) enthält, verdünnt. Das Verdünnungsmittel kann wie folgt hergestellt werden:

16 g Eisessig werden in einem Teil von insgesamt 10 ml Wasser (für Injektionszwecke) unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Es werden 3 g Natriumhydroxyd hinzugefügt, um den pH-Wert auf annähernd 3 zu b^ringen. Darauf wird die Lösung mit dem restlichen Wasser verdünnt, durch ein Kerzenfilter filtriert und unter Stickstoffatmosphäre in 2-ccm-Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und 30 Minuten bei 100⁰C sterilisiert.

Claims (4)

1. Patentansprüche:
   1. Isoindolin-Derivate der allgemeinen Formel

   N-(C H₂),,-N H₂

   (D

   worin Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Methoxygruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 2.2-(2- Aminoäthyl)-1 -phenylisoindolin.
3. 3.2-(2- Aminoäthyl)-1 -(p-chlorphenyl)-isoindolin.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen Diester der allgemeinen Formel