DE2005590A1 - Antiparasitäre Mittel - Google Patents

Antiparasitäre Mittel

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DE2005590A1
DE2005590A1 DE19702005590 DE2005590A DE2005590A1 DE 2005590 A1 DE2005590 A1 DE 2005590A1 DE 19702005590 DE19702005590 DE 19702005590 DE 2005590 A DE2005590 A DE 2005590A DE 2005590 A1 DE2005590 A1 DE 2005590A1
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salt
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phn
tetrabromosalicyl
halogen
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DE19702005590
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Hans Heinz; Pereboom Willem Jan; Weesp Haeck (Niederlande)
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Koninklijke Philips NV
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Philips Gloeilampenfabrieken NV
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Description

PHN 3809 dJo/RJ.
Akte: PHN- 3809
Anmeldung vom« 6. Pebr, 1970
"Antiparasitäre Mittel".
. 'Die Erfindung betrifft antipärasitäre Mittel mit einer Verbindung der Formel:
wobei R1 und R. ein Halogenatom und R_ und R„ Wasser stoff oder 1 bis 3 Halogenatome bezeichnen, oder mit einem Ammonium- oder Alkalisalz oder einem Ester des selben mit einer anorgani*· ' -
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-Z-
PHN 3809
sehen Säure oder einer organischen Säure mit einer Anzahl von maximal 8 Kohlenstoffatomen als wirksamen Be«, standteil. Es wird hier unter Ammoniumsalzen mit Ammoniak gebildete Salze, aliphatisch^ und zyklische Amine wie Diäthylamin, Diethanolamin, Piperazin, N-Methylglucamin undTetraalkylammoniumhydroxyd wie z.B. TetramethyIammoniumhydroxyd verstanden. Als Halogene sind Chlor, Brom und Jod anwendbar. R„ und R_ können je gleichzeitig unterschiedliche Halogene darstellen.
Beispiele von anorganischen Säuren, mit denen die Verbindungen Ester bilden können, sind Phosphorsäure, Schwefelsäure; als Beispiele von organischen Säuren können Essigsäure, Buttersäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure und dgl. genannt werden.
Die Verbindungen sind im Gleichgewicht mit den entsprechenden Kumaranonen der Formel Ia:
R,
Die Verbindungen mit freien Hydroxygruppen sind im festen Zustand in der Diketoform; in Lösung sind sie namentlich in Diketoform wie in Methylenchlorid oder namentlich in der Kumaranonform wie in Dimethylsulfoxyd. Die Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen sii?<i sowohl
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im festen Zustand als auch in Lösung, namentlich, in der Kumaranonform. -
■"'■-' Aus Chem.. "Ber, 84, 695-784 ( 1951) ist bekannt, dass bestimmte halogenierte Salicyle in vitro eine baeteriostatische ¥irkung-haben, aber dass diese Verbindungen diese Wirkung nicht in vivo aufweisen, da sie
durch Serum inaktiviert werden. '
*Überraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, dass die Verbindungen der Formel I, ihre Ester und Salze eine besonders kräftige antiparasitäre Wirkung haben, die sich auch in vivo äussert. Die Verbindungen zeigten sich wirksam unter anderem'gegen LeberegeLi .
Eine sehr starke Wirksamkeit wurde festgestellt bei 3,3«* 5,5·-Tetrabrom-, 3,3'» 5,5·-Tetrachlor-, 3,3l-Dichlor-5>5'-dibrom-, 3,3', 5,5'-Tetrabrom-, 4,4'-Dichlor- und 3,3»-Dichlor-5,5'-dijodaalicyl und 3,3',
5>5*-Tetrachlorsalicyldiacetat.
Es ist wirtschaftlich besonders bedeutungsvoll Mittel zur Bekämpfung von Leberegeln zur Verfugung zu haben. Dieser Organismus verursacht in den Niederlanden allein schon einen Schaden von 100 bis 200 Millionen; Gulden Jährlich. Infizierte Kühe liefern 20 bis 25 # w
Veniger Milch, deren Güte ausserdem noch geringer ist.
Auch das Schlachtgewicht und der Fleischwert nehmen ab. Bei Schafen verringert die Leberegelinfektion die WoIlprödUktion der Güte und der Menge nach*
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Die Verbindungen nach der Erfindung haben weiterhin einen grossen Wert wegen ihrer Wirksamkeit gegen Bandwürmer und Schistosomen. Abschätzungsweise leiten 150 bis 3OO Millionen von Menschen an Schistosomiasis auch Bilharziase genannt. Die bisher zur Bekämpfung von Schistosomen verwendeten Mittel wie Antimonverbindungen sind wegen toxischer Nebenwirkungen und /oder unzulänglicher Wirksamkeit nicht zufriedenstellend.
Die Antileberegelwirkung der Verbindungen wurde in einem Versuch an mit Leberegel infizierten Kaninchen festgestellt.
Um die infektuöse Stufe zu erreichen, wurden die Eier von in einem Schlachthaus erhaltenen, im MeI-nick Medium (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 8_}_, 208 (1952)) aufbewahrten Leberegeln gesammelt und 11 Tage lang bei 27° C in destilliertem Wasser aufbewahrt. Durch einen Licht- und Kältereiz wurden die Miracidien aus den Eiern frei gemacht.
Um den damit zu infizierenden Zwischenwirt Lymnae truncatula zur Verfügung zu haben, wurde eine Algen- und Schneckenkultur beibehalten.
Drei Wochen alte Schnecken wurden mit 5 Miracidien infiziert. Etwa 7 Wochen nachher wurden die Cercarien durch Zerreiben der Schnecke und Einführung in Wasser in einem Zellophanrohr ausgelöst. Die Metacercarien lagerten sich auf dem Zellophan ab. Die Röhrchen
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wurden bei 4° C in einer feuchten Umgebung aufbewahrt. Durch den Wickerhauser Versuch (Am. J. Vet. Res. 21 , 895 (i960)) wurde vor Gebrauch die Lebefähigkeit der Metacercarien festgestellt. .
Kaninehen von etwa 6 Wochen wurden mit 80 Iebensfähigen Metacercarien infiziert, die .in je einer Gelatinekäpsel untergebracht waren. Um die erwachsenen Leberegel prüfen zu können, wurde 9 Wochen gewartet bevor der zu prüfende Stoff verabreicht wurde. Nach Bestimmung der maximal zulassigen Dosis d.h. die grösste Menge, die während zwei aufeinanderfolgender Tage an vier Mäuse verabreicht innerhalb 48 Stunden nach der . letzten Verabreichung keine klinischen toxischen Erscheinungen aufweist, wurde die Substanz in der maximal zulässigen Dosis mittels einer Gummispeiseröhresonde den Kaninchen verabreicht. War diese über 250 mg/kg, so wurde die zuletzt genannte Menge verabreicht. Zwei Tage nach der Verabreichung wurden die Kaninchen seziert. Die in den Gallengängen und in der Gallenblase vorhandenen Leberegel wurden in einer warmen physiologischen Salzlösung gesammelt. Die Wirkung des Stoffes auf die Leberegel wurde gemäss Lämmler (Arzneimittelforschung £, 497 bis 502(1955)) beurteilt. Bei diesem Versuch stellten sieh insbesondere 3,5» 31» 5'-"Tetrabromsalicyl Vnd seine Salze und Ester als sehr stark wirksam heraus, und namentlich das Natriumsalz.
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Die Verbindungen sind weiterhin wirksam gegen Schistosomen, wie dies in einem Versuch nach dem Prinzip von Pellegrino es. (Am. J. Trop. Med. Hyg. Y\_, 201 bis 215 (1962)) festgestellt wurde. Weibliche Schistosomen mansoni fangen etwa hO Tage nach dem Eindringen in den Wirt an Eier zu erzeugen. Die Eier werden unreif gelegt und der Embyro braucht etwa 6 Tage zum reifwerden. Durch Verabreichung eines Schistosomicids wird die Eierproduktion durch das Abtreiben von Würmern zum Leber unterbrochen, aber das Reifen der gelegten Eier setzt sich fort. Nach etwa 6 Tagen werden somit alle unreifen Eier die reife Stufe erreicht haben.
Die unterschiedlichen Stufen verteilt man in die 1., 2., 3., 4. und reife Stufe. Die Wirksamkeit eines Stoffes wird 7 Tage nach dem Anfang der Verabreichung an Hand der Anzahl in der Darrawand vorhandener reifen Eier bestimmt. Wenn ein Stoff bereits nach der er-ρ sten Verabreichung die Würmer zum Leber abtreibtr werden von diesem Augenblick an keine Eier mehr in der Darmwand gelegt. 7 Tage später findet man lediglich reife Eier. '
Junge Schnecken (Australorbis glabratus) wurden mit Miracidien infiziert, die infizierten Mäusen entnommen waren indem sie übernacht in einem Becher mit 2 ml aq. BIDEST mit 10 Miracidien gelassen wurden. Nach etwa einem Monat wurden die Schnecken durch plötzliche, starke Beleuchtung zu Cercarienproduktion angereizt.
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Mäuse wurden durch subkutane Verabreichung von 50 bis 100 Cercarien infiziert. ' ·■
Da am 47.Tag nach der Infektion alle Stufen in der Darmwand vorhanden sind, wurde an diesem Tage der Versuch angefangen. Zu diesem Zweck wurde 5 Tage lang Mäusen eine Menge des zu prüfenden Stoffes oral verabreicht. Am'54. Tag nach der Infektion wurden die Mäuse seziert. Von den in der. Dünndarmwand vorhandenen Tieren wurden etwa 300 entsprechend den Stufen dadurch differenziert, dass drei Stücke Darm zwischen zwei Glasplatten zusammengepresst und unter dem Mikroskop beobachtet wur-.den. In jedem Stück wurden 100 Ova gezählt. Die Anzahl reifer Ova wurde mit der in nicht behandelten, infizierten Mäusen verglichen.
Die Verbindungen sind weiterhin gegen Bandwürmer wirksam, was bei Versuchen an Mäusen festgestellt wurde. Die Tiere wurden mit 1500 Eiern von Hymenolepis nana infiziert. 13 Tage nach der Infektion wurde einmal eine Dosis des zu prüfenden Stoffes oral verabreicht. Drei Tage später wurden die Mäuse seziert und wurde die Anzahl in der Darm vorhandener Würmer mit der Anzahl in nicht behandelteh. Mäusen vorhandener Würmer verglichen.
. Die Verbindungen nach der Erfindung können nach Herstellung in einer angemessenen^Verabreichungsform zur Bekämpfung von Infektionen mit TP'la'ttvfürmern wie Leberegeln, Bandwürmern' und Schistfosomen"verwendet
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werden.
Zur Behandlung von Patienten mit Schistosoineninfektion wird im allgemeinen 5 bis 100 mg des Stoffes pro kg Körpergewicht pro Tag vorgeschrieben werden. Diese Menge soll während 5 bis 15 Tage verabreicht werden. Gewöhnlich wird 10 bis 50 mg pro kg pro Tag verabreicht . Diese Doses können gegebenenfalls in drei Portionen aufgeteilt verabreicht werden.
Zur Bekämpfung von Bandwürmern bei Menschen beträgt die Dosis im allgemeinen 0,5 bis 2g pro Tag während 1 bis 3 Tagen. Tiere empfangen im allgemeinen 25 bis 200 mg pro kg pro Tag, gegebenenfalls in Portionen aufgeteilt. Zur Behandlung von Hühnern kommt eine Behandlung mit einer Menge von 200 dpm gemischt mit dem Futter während 2 bis 3 Wochen in Betracht. ;
Zur Behandlung von Schafen, Ziegen, Kühen, Kaninchen und dgl. gegen Leberegelinfektion wird im allgemeinen 5 bis 75 mg des aktiven Stoffes pro kg Körpergewicht verabreicht. Gewöhnlich liegt die Dosis zwischen 5 und 50 mg pro kg. Diese Menge wird gewöhnlich einmal verabreicht. Bei akuter Infektion können höhere Doses verabreicht werden.
Die Verbindungen lassen sich durch übliche , Verfahren zu pharmaceutischen und Veterinären Präparaten verarbeiten. Sie können mit oder in den üblichen , festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt bzw·
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gelöst werden, worauf Pillen, Tabletten, Stabtabletten, Kapseln, Injektionsflüssigkeiten, Getränke, Pulvern, Suspensionen und dgl. hergestellt werden können.
Zur Herstellung von festen Präparaten lassen sich z.B. die nachfolgenden Hilfsstoffe verwenden: Lactose, Saccharin, Glucose, Dextrose, sekundäres und tertiäres Calciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol, Sorbitol, Polyvinylpyrolidon, Gelatine, arabisches Gummi, Tragant, Polyethylglycol, Talk, Kaolin, Bentonit, Calciumcitrat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Nastearylfumarat, Silicagel, Äthylzellulose, Methylzellulose, Carboxy^i^jihylzellulose, Hydroxyäthylzellulose,
Hydroxypropylzellulose, Alginsäure undr Salze derselben, Stärke und Abkömmlinge derselben.
Herstellung einer Suspension:
Als Träger oder schützendes Kolloid und die
Viskosität erhöhendes Mittel können bei der.Herstellung von Suspensionen z.B. verwendet werden:
Acacia, Tragant und Alginate,
Zellulοse-Abkömmlinge wie Methylzellülose, Cafboxyme thyj.zellulose und mikrokristallinische Zellulose,
Type von "Clay" (Klei) wie Bentonit, aktiviertes Atta-
pulgit öder kolloidales Silica und synthetische Polymere wie Carbopol, Polyvinylpyrolidon, PolyoXi
Auch Kombinationen dieser Stoffe sind möglich.
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Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung antiparasitärer Präparate, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel:
OH
wobei R. und R. ein Halogenatom und R und R_ je 1 bis 3, gemeinsam jedoch mindestens 2 Halogenatome bezeichnen, oder ein Ammonium- oder Alkalisalz oder eines derselben mit einer anorganischen oder organischen Säure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen in oder mit flüssigen oder festen Trägermaterialien gelöst bzw. gemischt wird.
Die Stoffe lassen sich z.B. mit einer gleichen Menge Stärke oder Lactose mischen, aus welchem Gemisch Pillen hergestellt werden. Tabletten lassen sich aus 500 mg aktivem Stoff, 1 g Maismehl, 1 g Talk 0,5 g Magnesiums tear at und 1,5 S Lactose oder aus 50 mg aktivem Stoff 1 g Stärke, 0,5 S Calciumcarbonat, O15 g Calciumphosphat und 1,5 g Lactose herstellen.
Die Stoffe lassen sich weiterhin mit den üblichen Nährmitteln oder Premixen (Vormischungen) vermischen.
Die Verbindungen der Formel I sind neu mit
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Ausnahme -von 3,3'» 5$ 5'-Tetrachlorsalicyl, das Acetat, Propionat, Butyrat und Diäthyiammoniumsälz desselben, 3,3', 5,5*-*Fetrabromosalicyl, 3,3 '—Dibrom-5,5 '-dichlorsalicyl, 3,3'-DiChIOr-S^ '-dibromsallcyl·/ 3,5' i ^, 4 1V 5,5'-HeXaCnIOrSaIlCyI und 3,3', 5,5'-Tetrabrom-4,4'-dl chlor- salicyl. .-.-...
Die Verbindungen lassen sich durch, für, die Herstellung dieser Art bekannte Verfahren und durch ana löge Verfahren Herstellen. ■
Die Erfindung betrifft somit weiterhin ein Verfahren ,zur Herstellung ,neuer Salicyle, das dadurch gekennzeichnet ist, -dass Verbindungen ;der Formel:. .
^ Η^ Ha3logejiJ R^ und I3 je 1 "bis 'Si
sam ^ edöch minilestens 2V Hälögenätonfe^ beke"aMnlen^/f AmmöS-?.':. riiuinN %der; Alkalisalze -oder- if&tieir derseüibenL mit-anor—.- . gänxscheh^Öder organischen^ Säuren mit bis zu 8 Kohlen- ^ stöTfEfctomen mit Ausnahme von -3V3 '» 5,5 '-üjetrachlosali-f ; cyl, dem Acetat, Propionat", 'Butyrat und Diäthylammbniumisalz .desselben, 3,3 fj'^,ί5 »-/Tetrabromsalicyl,1 ;3,3 '-Dibrom-5, ^aichiiörsaiicyl, 3,3 · -©iöhlor-5,5 '-dibagoinsalfejy^,;,^-.. i: I 3,3'* h,k*t 5,5'-HeXaChIOrSaIiCyI und 3,3', 5.5«,-l
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brom-4, 4 '-diclilorsalicyl durch Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannt sind und durch analoge Verfahren.
Die Stoffe können z.B. dadurch erhalten werden, dass in einer Verbindung der Formel:
III
wobei R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxymethylgruppe bezeichnet, die Alkoxygruppen abgetrennt und gegebenenfalls die Hydroxygruppen verestert oder in Salze umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist z.B. mit A1C1_ in z.B. Chlorbenzol, Nitrobenzol, Essigsäure/Schwefelsäure oder durch das Schmelzen des Stoffes mit Pyridin-HCl durchführbar.
Die Stoffe der Formel III sind durch Oxydation herstellbar z.B. mit NHrNO„ des entsprechenden Benzoins, das aus den entsprechenden Benzaldehyden mit KCN erhalten ist.
Stoffe der Formel II sind herstellbar durch Halogenierung einer Verbindung der Formel:
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OH
OH
wobei X und Y Wasserstoff oder Halogen bezeichnen, worauf das Reaktionsprodukt gegebenenfalls verestert oder in ein Salz umgewandelt wird. Die Reaktion ist z.B. durchführbar mit Chlor, Brom, Jod JGl, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Dichlorämin, Jbd/KJ/KJO„ in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, Chloroform und dgl. Beispiel;
1a. 31 5» 3 >' ,5 '-Tetrabromsalicyl; 24,2 g (0,1 mol) Salicyl wurde in 600 ml siedendem Eisessig gelöst. Dieser Lösung wurde in einer Stunde 25 ml (78,5 g) Brom zugetropft. Das Gemisch wurde drei Stunden lang gekocht, worauf 10 ml Brom zugetropft und das Gemisch anderthalb Stunden lang gekocht wurde. Nach dem Zusetzen von wieder 10 ml Brom und nach anderhalbstündigem Kochen wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt. ' Der feste Stoff wurde abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und im"Vakuum bei 80° C über KOH getrocknet. Schmelzpunkt 219 bis 221° C.
1b, .3i5-t 3 ' »5 '-Tetrabromsalicyldinatriumsalz. 5,58 g (0.01 mol) 3-f 51 3' ,5 '-Tetrabromsalicyl wurde in 50 ml Äthanol suspendiert. Der Suspension wurde eine Lösung von Natriumäthanolat in Äthanol zugesetzt, die
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-Ak-
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durch Lösung von 0,46 g Natrium (0,02 g.at) in 20 ml Äthanol erhalten worden war. Nachdem die Gesamtmenge des Feststoffes gelöst worden war, wurde das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert. Dem Residuum wurde 50 ml Diäthyläther zugesetzt. Nach^rierstündigem Stehen wurde ein gelber Stoff abgesaugt. Ausbeute 6,0 g (99,99 $).
2. 3,3'-Dichlor-5,5'-dij odsalicyl.
3,00 g (6 mmol) 5,5'-Dijodsalicyl wurde fein verpulvert und in 75 ml Eisessig suspendiert. Unter Rühren bei Zimmertemperatur wurde einige Male eine Lösung von Cl?-Gas in Eisessig (insgesamt in vier Portionen 5»4 g = 76 mmol in 80 ml Essigsäure) zugesetzt. Der suspendierte Stoff löste sich. Nach insgesamt 45 Stunden langem Rührren bei Zimmertemperatur' hatte sich die Reaktion vollzogen. Das Eisessig wurde im Vakuum bei 4o bis 50° C verdampft. Nach Chromatografleren und Kristallisieren aus Trichloräthan ergab sich schliesslich 1,7g kristallinisches Produkt mit einem Schmelzpunkt von'227 bis 229° C.
3. Monopiperazinsalz von 3t3'i 5%5 '-tetrabromsalicyl.
Piperazin und 3»3'i 5»5'-Tetrabromsalicyl, nach Beispiel 1a hergestellt, wurden in diedendem Äthanol gelöst. Ein gelber, kristallinischer Stoff mit Schmelzpunkt von bis 186° C, wurde niedergeschlagen. 4a. 3i3't 5,5'-Tetrabromsalicyl.
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3>32 g (10 mmol), 2, 2 '-Bis-(methoxyme-fchoxy)-benzoin wurde in 6o ml Essigsäure gelöst, worauf unter Rühren auf 70° C erwärmt wurde. Darauf wurde eine Lösung von 16 g Brom in 20 ml Essigsäure innerhalb einer halben Sturide zugetropft, worauf h Stunden lang auf 100° G erwärmt wurde. Nach Abkühlung wurde der auskristallisierte Stoff abgesaugt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Ausbeute 4,3 g (77 #) Schmelzpunkt 219 bis 222° C. 4b» Di-(tetramethylammonium)-salz von 3,3Ί 5t5'-Tetrabromsalicyl. .
Einer Suspension von 5,58 g (1.0 mmol) 3,3', 5»5'-Tetrabromsalicyl in 50 ml Methanol wurde 20 ml einer 10 $ Lösung von Tetramethylammoniumhydroxyd in Wasser zugesetzt. Es entstand eine klargelbe Lösung, aus der das Salz sich langsam kristallisierte. Nach einer Woche wurde der Niederschlag abgesaugt. Schmelzpunkt 290° C (unter Zersetzung),
5. Tablette; 3,3', 5,5'-Tetrabromsalicyl 750 mg Lactose 750 mg
Silicagel 15 mg
Polyvinylpyfolidon 6$ mg
Maisstärke 90 mg
Natriumstärkeglycölat 37,5 mg Talk 72 mg
Magneslümstearat 18 mg,
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6. Suspension;
3>3'j 5>5'-Tetrabromsalicyl 5,0 Gewichtsprozent Tragant 1,0 "
Methyl-p-hydroxybenzoat 0.18 " Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 " · Destilliertes Wasser 100 "
7. Suspension:
3,3*, 5,5'-Tetrabromsalicyl 5,0 "
Carboxyraethylzellulose 0,5 "
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,18 "
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,02 "
Destilliertes Wasser 100 "
8. Getränk:
50 g 3i3yi 5»5'-Tetrabromsalicyl wurde unter Rühren in einer Lösung von 7»5 g NaOH in 900 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Wasser bis zu 1000 ml ergänzt. Die Lösung ist anwendbar für orgale, intrareminale und intraabomasale Verabreichung:
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Claims (1)

  1. PHN 3809
    Patentansprüche;
    1. Verfahren ear Herstellung antiparasitärer Präparate dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel:
    wobei R1 und R^ ein Halogenatom und R„ und R^ ein Halogenatom und Rp und R„ Wasserstoff oder,1 bis3 'Halogenatome bezeichnen oder ein Ammonium- oder Alkalisalz oder einen Ester desselben mit einer anorganischen öder< >organischen Säure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen mit oder in einem Feststoff oder flüssigen Trägermaterialien gemischt bzw. gelöst wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass 3»5» 3'»5'-Tetrabromsalicyl oder ein Salz oder Ester desselben mit oder in festen oder :flüssigen Trägermaterialien gemischt bzw. gelöst wird.
    3· Verfahren nach Anspruch 2 dadurch gekernte ich.-/ net, dass dasxDinatriumsalz von 3»5» 3'» 5'-Tetrabromsalicyl mit oder in festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt bzw. gelöst wird. · k. Antiparasitäre Präparate dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel»
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    PHN 38O9
    wobei R1 und. R. ein Halogenatom und R? und R_ Wasserstoff oder 1 bis 3 Halogenatome bezeichnen oder ein Ammonium»- oder Alkalisalz oder einen Ester desselben mit einer anorganischen oder organischen Säure mit bis zu
    8 Kohlenstoffatomen als aktiven Stoff enthalten.
    5· Antiparasitäre Präparate nach Anspruch h dadurch gekennzeichnet, dass sie 3»5» 3'>5'-Tetrabromsalicyl oder ein Salz oder einen Ester desselben als wirksamen Stoff enthalten.
    6. _ Antiparasitäre Präparate nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass sie 3»5» 3'>5'-Tetrabromsalicyl-dinatriumsalz als wirksamen Stoff enthalten.
    7· Verfahren zur Herstellung neuer Salicyle dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
    R1., OH
    wobei R1.. und Rjl Halogen, R„ und R„ Wasserstoff oder 1 bis 3 Halogenatome bezeichnen, Ammonium- oder Alkali-
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    PHN 3809
    salze oder Ester derselben init anorganischen oder organischen Säuren-mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme von 3,3'» 5*5'-Tetrachlorsalicyl, dem Acetat, Propionat, Butyrat und piäthylammoniumsalz desselben, 3,3'» 5,5'4Tetrabromsalicyl, 3,3'-Dibrom-5,5'-dichlorsalicyl, 3,3l-D±Ghlor-5,5t-dibromsalicyl, 3,3'» 2V2*1, 5,5'-Hexachlorsälicyl und 3,3', 5,5'-Tetrabrom-4,h'-dichlorsalicyl durch Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung dieser Art von Verbindungen bekannt sind und durch analoge Methoden.
    8. Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel:
    wobei R'., bis. Rr die gleiche Bezeichnung haben wie in Formel II und R eine Alkylgruppe oder eine Alkoxymethylgruppe bezeichnet -die Alkoxygruppen in freie Hydroxy- -
    gruppen umgewandelt und letztere gegebenenfalls verestert oder in Salze umgewandelt werden, 9· ' . Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
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    PHN 3809
    OH
    wobei X tend Y Wasserstoff oder Halogen darstellen, halogeniert und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls verestert oder in ein Salz umgewandelt wird. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass 3»5, 3'>5'-TetrabromsalicyA~dinatriumsalz hergestellt wird. Verbindungen der Formel:
    wobei R'.. und Rr Halogen, R_ und R» Wasserstoff oder 1 bis 3 Halogenatome bezeichnen, Ammonium- oder Alkalisalze oder Ester derselben mit anorganischen oder organischen Säuren mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme von 3,3'» 5,5'-Tetrachlorsalicyl, dem Acetat, Pro· pionat, Butyrat und Diätlrflammoniumsalz desselben, 3»3', S^-Tetrabromsalicyl, 3,3'-Dibrom-5,5'-dichlorsalicyl, 3,3'-Dichlor-5,5'-dibromsalicyl, 3,3', 4,4·, 5,5'»Hexachlorsalicyl und 3,3', 5,5'-Tetrabrom-4,k'-
    009835/1997
    PHN 3809
    dichlorsalicyl,
    '■'■■'-" 3 > 5» 3 ' » 5 '-Tetrabromsalicyl-dinatriumsalz.
    13· Verfahren zur Bekämpfung von Parasiten dadurch gekennzeichnet, dass Mensch oder Tier eine Verbindung der Formel I verabreicht wird.
    -009835/Ί $&?.
    PHN 3809
    Auszug:
    Die Erfindung betrifft antiparasitäre Präparate mit halogenierten Salicylen als wirksamen Stoff. Die Präparate sind namentlich wirksam gegen Leberegel, Schistosome und Bandwürmer. Sehr hohe Wirksamkeit wurde festgestellt bei 3,5, 3',5'-Tetrabromsalicyl, Salzen und Estern desselben, namentlich beim Dinatriumsalz. Die wirksamen Stoffe sind teilweise neu. Sie lassen sich durch analoge Verfahren herstellen.
    009835/1997
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