FI60003B - Saett att framstaella 4abeta 9bbeta-4alfa-derivat av 1,2,3,4,4abeta 9b-heksahydrodibensofuran-3-on och salter daerav med antitussiv verkan - Google Patents
Saett att framstaella 4abeta 9bbeta-4alfa-derivat av 1,2,3,4,4abeta 9b-heksahydrodibensofuran-3-on och salter daerav med antitussiv verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI60003B FI60003B FI751221A FI751221A FI60003B FI 60003 B FI60003 B FI 60003B FI 751221 A FI751221 A FI 751221A FI 751221 A FI751221 A FI 751221A FI 60003 B FI60003 B FI 60003B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hexahydro
- dimethyl
- dibenzofuran
- compound
- 4abeta
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- -1 lower Chemical group 0.000 claims description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PBEQJTFROARUBS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8,9b-dimethyl-1,2,4,4a-tetrahydrodibenzofuran-3-one Chemical compound NC1C(=O)CCC2(C)C3=CC(C)=CC=C3OC21 PBEQJTFROARUBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 29
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 4
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003782 dextromethorphan hydrobromide Drugs 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVLAOHCHVRHOV-UHFFFAOYSA-N 2h-dibenzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC(=O)CC=C3C2=C1 AHVLAOHCHVRHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCBr HBPVGJGBRWIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 238000006282 Neber rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
lug»»·! ΓΒΐ ««KUULUTUSjULKMSU ,ΠΛΛϊ 1 UTLÄGG NINGSSKRI FT 6000 3 ^ ~ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 307/91 SUOMI —FINLAND (21) ft<unttlh»k*imi· — Patmumeknlnc 751221 (22) Htkamltpilvi — AiMBknlngtdag 2 3-0U.75 ' (23) AlkupUvl—Glltl|h«tsdt| 23-0U.75 (41) Tullut luikituksi — Bllylt off«ntll* 27-10.75
Patentti- ja rekisterihallitus ...... ... , . .. , ' (44) Nlhtivlktlpunon ja kuuLjulktlsun pvm. — __ Q.
Patent-och registerstyrelsan ' 7 Aiwttksn utisgd ech utUkriftsn publicund 31.07- oi (32)(33)(31) stuolk«ut~B^ prtoritut 26.0U.7I1
Englanti-England(GB) 18U59/7U
(71) Roussel-Uclaf, 35, boulevard des Invalides, 75007 Paris, Ranska-
Frankrike(FR) (72) Saroop Singh Matharu, Highworth, Wiltshire, David Alun Rowlands, Cirencester, Gloucestershire, Robert Westwood, Cricklade, Wiltshire, John Bodenham Taylor, Down Ampley, Gloucestershire, Englanti-England(GB) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Tapa valmistaa antitussiivisen vaikutuksen omaavia l,2,3,U,Ua$,9b-heksa-hydrodibentsofuran-3-onin Ua^,9b§-U(Xr-johdannaisia ja niiden suoloja -Sätt att framställa Ua^,9b@-Uoc-derivat av 1,2,3,U,Ua^,9b-heksahydrodibenso-furan-3-on och salter därav med antitussiv verkan Tämä keksintö koskee tapaa valmistaa heksahydrodibentsoturan- 3-onin uusia 4a6,9bB-4a-johdannaisia, joilla on yleinen kaava CH, CH3 I 9a 9b 2| NH-C0-(CH„) -Nv 2 n \ - jossa i R tarkoittaa vetyatomia, alempää alkyyli-, bentsyyli- tai dimetyy-liaminoetyyliryhmää ja R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, tai ne tarkoittavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfoliinia, pyr-irolidiinia, piperidiiniä tai piperatsiinia, joka mahdollisesti on substituoitu 2 60003 metyyli-, etyyli-, asetyyli-, bentsyyli-, fenyyli-, hydroksietyyli-tai etoksikarbonyyliryhmällä, ja n tarkoittaa kokonaislukua 1-5, sekä niiden suoloja happojen kanssa.
Keksinnön mukainen menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi tunnetaan siitä, että 8,9b-dimetyyli-1,2,3,4,4a,9b-heksahydro-4-aminodibentsofuran-3-oni, jonka kaava on H ; nh2 saatetaan reagoimaan asyylihalogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on
Hal1-C0-(CH.J -Hal2 VI
z n 1 2 jossa Hai ja Hai ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat halogeeniatomeja, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, välituotteen valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on ch3 ch3 ^ ! , ΝΗ-ΟΟ-(ΟΗ,) Hai 2 jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R1
H - N VIII
\r2 3 60003 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ja mahdollisesti saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa suolan valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoinen antitussiivinen vaikutus.
Happoadditiosuolat voidaan valmistaa esim. epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esim. kloorivety-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, bentsiili-, glyoksyyli- tai asparagiinihapon tai alkaalisulfoni tai aryylisulfonihapon kanssa.
Koska menetelmä ei vaikuta 4-aseman stereokemiaan, saadaan valitsemalla sopiva lähtöaine samaa kaavan I mukaista isomeeriä ja näin ollen saadaan 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b3-heksahydro-4a-aminodibentsofuran-3-onista sopivaa 4a8,9b8-4a-yhdistettä.
Reaktio kaavan V mukaisen lähtöyhdisteen ja kaavan VI mukaisen halogenidin välillä suoritetaan mieluimmin liuottimessa, esim. bentseenissä tai bentseenin ja kloroformin seoksessa ja sellaisen emäksen läsnäollessa, joka pystyy neutralisoimaan muodostuneen ha-pon Hai H, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai tertiäärisen typpiemäksen, kuten natriumkarbonaatin tai pyridiinin läsnäollessa.
i 2
Hai ja Hai tarkoittavat mieluimmin klooriatomeja.
Reaktio kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluimmin liuottimessa, esim. bentseenissä tai tolueenissa. Molemmat reaktiot suoritetaan mieluimmin kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi systeemin palautuslämpötilassa.
Kaavan V mukainen lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla.
Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hydroksyyli-amiinisuolan kanssa vastaavan oksiimin (III) valmistamiseksi, joka saatetaan reagoimaan aryylisulfonyylihalogenidin kanssa O-aryy-lisulfonyylioksiimin (IV) valmistamiseksi, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoksidin, esim. natriumetoksidin kanssa (Neber-toisiintuminen, Ann. 449, 109 (1926) ja 515, 283 (1935)) kaavan V mukaisen 4a-amino-lähtöyhdisteen valmistamiseksi, kuten ilmenee seuraavasta reaktiokaaviosta 4 60003 CH3 CH3 “ΌτΊ -^Tjrfl
U U NOH
II H HI H
CH3 Λ CHo ch3 CH3 3 —* Όζ^όν ^XXXl
U NOS02aryyli ^ O O
Η ! H *
Neber-toisiintuminen NH2 IV Va (eristetään suolana)
Reaktio hydroksyyliamiinin kanssa suoritetaan mieluimmin al-kalimetalliasetaatin, esim. natriumasetaatin läsnäollessa. Reaktio sulfonyylihalogenidin kanssa suoritetaan mieluimmin vedettömissä olosuhteissa liuottimessa, esim. pyridiinissä, käyttäen sulfonyylikloridia, esim. p-tolueenisulfonyylikloridia. Reaktio alkoksidin kanssa suoritetaan mieluimmin alennetussa lämpötilassa, esim. jäähauteessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavilla 4a3,9b3-4a-isomeereillä on edullinen vaikutus erityyppisten yskäsairauksien torjumiseksi, jollaisiksi lasketaan myös sellaisia, joiden alkuperä on bronkopulmonäärinen, refleksinen spasmodinen tai ärsyttävä yskä ja hinkuyskä (pertussis) sekä bronkitis'en ja astman hoidossa, mikä ilmenee seuraavasta koeselostuksesta.
Koeselostus: 1) Antitussiivinen vaikutus
Yhdisteiden ja vertailuaineen, dekstrometorfaani-hydrobromi-din, antitussiivinen vaikutus tutkittiin yskään nähden, joka oli aikaansaatu sähköllä kiihottamalla marsun kiertäjähermoa.
Kokeessa kiihotetaan marsun kiertäjähermoa 20 ja 40 minuuttia sen jälkeen kun tutkittavaa yhdistettä on annettu suun kautta 5 60003 100 mg/kg. 6 negatiivista reaktiota (3 reaktiota 20 minuutin kuluttua ja 3 reaktiota 40 minuutin kuluttua) esittävät 100 %:sta yskän ehkäisyä.
Kokeet suoritettiin ryhmillä, joihin kuului 6 eläintä, verrattuina samanlaisiin ryhmiin, joille ei annostettu ainetta.
Saadut tulokset esitetään ehkäisyprosentteina seuraavassa taulukossa.
Lisäksi määriteltiin muutamille yhdisteille myös ED,-q, ts. se annos, joka vähentää yskän 50 %:lla. Esimerkkien 10 ja 24 mukaisilla tuotteilla ED(-q oli 32,5 mg/kg, vast. 71 mg/kg.
Taulukko ch3 ! ^Rl NH-C0-(CH2)n-N.
^R2
Esim. 1 yskän n:o n -N suola ehkäisy % \r __2_ 1 2 4-metyylipiperatsin-1-yyli 2 HCl 100 4 1 4-metyylipiperatsin-1-yyli 2 HCl 43 7 1 pyrrolidino - 17 9 2 morfolino HCl 39 10 2 dimetyyliamino HCl 89 11 2 pyrrolidino HCl 44 12 2 piperatsino 2 HCl 75 14 2 4-etoksikarbonyylipiperastsin-1- yyli - 33 15 2 4-fenyylipiperatsin-1-yyli 2 HCl 54 16 2 4-($-hydroksimetyyli)-piperatsin- 1-yyli 2 HCl 17 17 2 4-bentsyylipiperatsin-1-yyli - 33 18 2 N-metyyli-2-(dimetyyliamino)-etyy- liamino 2 HCl 50 e 60003 6 taulukko jatk.
—
Esim. 1 yskän n:o n -N suola ehkäisy % __^2_ 19 2 dietyyliamino HC1 33 20 2 4-asetyylipiperatsin-1-yyli HC1 33 22 3 4-metyylipiperatsin-1-yyli 2 HC1 72 23 3 dimetyyliamino HC1 67 24 4 -"- HC1 83 25 5 -"- HC1 25 vertailuaine dekstrometorfaani-hydrobromidi 31
Tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattava antitussiivinen vaikutus/ varsinkin esimerkkien 1, 10 ja 24 mukaisilla tuotteilla.
2) Akuuttinen myrkyllisyys
Joidenkin keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä edellä mainitun vertailuaineen akuuttinen myrkyllisyys kokeiltiin marsuilla, joille annettiin yhä suuremmat annokset yhdistettä. Tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko
Esimerkin n:o mukainen yhdiste LDso 1 : 1475 4 ·. > 800 7 : «v/ 800 8 : > 800 10 : 500-1000 11 : % 600 12 : 'v# 400 13 : > 1000 14 : > 1000 17 : > 1000 18 : >1000 20 : > 1000 21 : > 1000 vertailuaine dekstrometorfaani- hydrobromidi 330 7 60003
Tulokset ilmaisevat keksinnön mukaisten yhdisteiden alhaista myrkyllisyyttä.
Annostus vaihtelee riippuen hoidettavista indikaatioista, yksilöstä, yhdisteestä ja annostustavasta. Tyypillinen alue on 1-125 mg, esim. 25-100 mg päivittäin täysikasvuiselle henkilölle oraalisesti.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät yhden tai useampia yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja tehokkaana aineosana yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen tai farmaseuttisen laimennusaineen kanssa. Valmisteet ovat tavallisesti oraaliseen annostukseen sopivassa muodossa, esim. tabletteina, päällystettyinä tabletteina, kapseleina, granulaattei-na, liuoksina, siirappeina ja tinktuureina. Joissakin tapauksissa voidaan käyttää muita annostustapoja, jolloin koostumukset voidaan formuloida esimerkiksi suppositorioina, ruiskutettavina valmisteina tai aerosoleina.
Valmisteet muodostetaan sopivimmin yksikköannostusmuotoon, esim. tabletteina, kapseleina, suppositorioina ja mitattuina spray-annoksina. Kukin annostusyksikkö sisältää tyypillisesti 5-50 mg, esim. 10-25 mg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä.
Voidaan käyttää tavanomaisia kantaja- ja laimennusaineita, esim. talkkia, arabikumia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstea-raattira, kaakaovoita, animaalisia ja vegetabiilisia rasvoja, parafiini johdannaisia, glykoleja ja erilaisia kostutus-, dispergointi-, emulgointi-, maku-, väri- ja säilöntöaineita.
Seuraavat esimerkit ja valmistusohjeet havainnollistavat keksintöä. Ohutkerroskromatograafista analyysiä käytetään osoittamaan että reaktio on tapahtunut täydellisesti (piihappogeeli, eluenttina kloroformi:metanoli (95:5)).
Esimerkki 1: 8,9be-dimetyyli-1, 2,3,4,4a0,9b-heksahydro-4a-(3-(4-metyylipiperat-sin-1-yyli)-propioniamido]-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Vaihe A: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-kloori-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni 53,5 g (0,20 moolia) 4a-amino-8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydrobentsofuran-3-oni-hydrokloridia suspensoidaan 1 litraan bentseenin ja kloroformin seosta (1:1) ja siihen lisätään 50,8 g (0,40 moolia) 3-klooripropionyylikloridia ja 100 g (0,94 moolia) 8 60003 vedetöntä natriumkarbonaattia. Seosta hämmennetään 60-65°C:ssa 4-6 tuntia. Ohutkerroskromatograafinen analyysi osoittaa että reaktio on tapahtunut täydellisesti. Reaktioseos kaadetaan 1 litraan vettä, orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerros uutetaan kloroformilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään sen jälkeen huolellisesti vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Kun kuivatin ja liuotin on poistettu, saatu öljy hierretään eetterillä, jolloin saadaan 8,9b8-dimetyyli-1 ,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibentsofuran-3-onia värittömien kiteiden muodossa.
Saanto 57,6 g (90 %).
Sul.p. 140-143°C.
Vaihe B: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4aβ,9b-heksahydro-4a-(3-(4-metyy-lipiperatsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydro-kloridi 40 g (0,125 moolia) 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahyd-ro-4a-(3-klooripropioniamindo)-dibentsofuran-3-onia ja 31 g (0,31 moolia) N-metyylipiperatsiinia kuumennetaan 700 ml:ssa kuivaa bentseeniä palautusjäähdyttäen yli yön. Ohutkerroskromatograafi-nen analyysi osoittaa sen jälkeen ettei mitään lähtöainetta enää ole jäljellä. Reaktioseos kaadetaan sitten 500 mlraan vettä ja orgaaninen kerros erotetaan. Orgaaninen kerros pestään edelleen kerran vedellä ja kuivataan sitten magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan keltainen öljy. Alhaisen Rf-arvon omaava aine poistetaan pesemällä piidioksidissa 5 %:sella metanoli/kloroformia, minkä jälkeen dihydrokloridi valmistetaan lisäämällä metanolissa olevaan öljyyn ylimäärin metanolista kloorivetyä. Kerätään 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a$,9b-heksahydro-4a-(3-(4-metyylipiperatsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi ja kiteytetään se uudestaan metanolista, jolloin saadaan kolme erää.
Saanto, yhteensä 38,2 g (69 %).
Sul.p. 215-218°C (kapillaariputki).
Esimerkki 2: 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(2-dimetyyliamino-asetamido)-dibentsofuran-3-oni
Vaihe A: 8,9b£-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(2-kloori-asetamido)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen A kaltaista menetelmää, mut- 9 60003 ta lähtemällä 4a-amino-8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,433/9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridistä ja 2-kloori-asetyyli-kloridistä saatiin haluttu yhdiste uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyli-eetteristä, saanto 90 %, sul.p. 151-153°C.
Analyysi: gN03Cl = 307,8
Laskettu: C % 62,44 H % 5,89 N % 4,55 Cl % 11,52
Saatu: 62,48 6,00 4,43 11,73 IR-spektri: 1690, 1736, 3320 cm"1.
Vaihe B: 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4aβ,9b-heksahydro-4a-(2-dimetyy-liaminoasetamido)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4cx-(2-klooriasetamido)-dibentsofuran-3-onista ja dimetyyliamiinista saatiin haluttu yhdiste, sul.p. 108-110°C.
Analyysi: c-jqH24N203 = 316,4 IR-spektri: 1680, 1735, 3360 cm-1.
Esimerkki 3: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a-(morfolinoasetamido)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a-(2-klooriasetamido)-dibentsof uran-3-onista ja morfoliinista, saatiin haluttu yhdiste, sul.p.
125-128°C.
Analyysi: C20H26N2°4 = 366,4
Laskettu: C % 67,02 H % 7,31 N % 7,82 Saatu: 67,12 7,56 7,58 IR-spektri: 1680, 1735, 3350 cm 1.
Esimerkki 4: 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a-(2-(4-metyylipiperat-sin-1-yyli)-asetamido)-dibentsofuran-3-oni-dihyrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b3-di-metyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a-(2-klooriasetamido)-dibentso-furan-3-onista ja N-metyylipiperatsiinista saatiin haluttu yhdiste svapaan emäksen muodossa. Vapaa emäs käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä hydrokloridin valmistamiseksi, saanto 73 %, sul.p. 155-1^0°€. \
V
' "v.
ν'1'1 ' / 10 60003
Analyysi: C^H^N^O-jC^ = 444,4
Laskettu: C % 54,59 H % 7,19 N % 9,09 Cl % 15,33 Saatu: 54,31 7,10 8,79 15,54 IR-spektri: 1700, 1741 cm"1.
Esimerkki 5: 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(piperidinoasetamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b6-di-metyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(2-klooriasetamido)-dibentso-furan-3-onista ja piperidiinistä saatiin haluttu yhdiste hydro-kloridin muodossa käsittelemällä vapaa emäs eetterisellä kloori-vedyllä, sul.p. 112-115°C.
Analyysi: C21H29N2°3C1 = 356,5 IR-spektri: 1683, 1742 cm"1.
Esimerkki 6: 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a&,9b-heksahydro-4a-(dietyyliaminoaset-amido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-di-metyyli-1 ,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4ot- (2-klooriasetamido) -dibentso-furan-3-onista ja dietyyliamiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä ja käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä hydroklori-din valmistamiseksi, sul.p. 108-111°C.
Analyysi: C^H^N^Cl IR-spektri: 1687, 1744 cm Esimerkki 7: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-4a-(pyrrolidino-asetami-do)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-di-metyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(2-klooriasetamido)-dibentso-furan-3-onista ja pyrrolidiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Tässä esimerkissä käytettiin atseotrooppisia olosuhteita, sul.p. 88-89°C.
Analyysi: C20H26N2°3 = 342,4
Laskettu: C % 70,15 H % 7,65 N % 8,18
Saatu: 70,45 7,79 8,18 IR-spektri: 1680, 1735, 3389 cm 1.
60003 11
Esimerkki 8: 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4a$,9b-heksahydro-4a-(2-(N-etyyli-bentsyy-liamino)-asetamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 2 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-di-metyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(2-klooriasetamido)-dibentso-furan-3-onista ja N-etyylibentsyyliamiinista, saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä, jota käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä hydrokloridin valmistamiseksi, saanto 70 %, sul.p. 110-114°C.
Analyysi: C25H31N2°3C^ IR-spektri: 1684, 1740 cm ^ .
Esimerkki 9: 8,9bg-dimetyyli-1,2,3,4,4ag, 9b-heksahydro-4ot- (morfolino-propioni-amido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-di-metyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-3-onista ja morfoliinista, saatiin haluttu tuote vapaana emäksenä, jota käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi, saanto 83 %, sul.p. 130-135°C. Analyysi: C2-^2^2^4^ = 508,9
Laskettu: C % 58,58 H % 7,35 N % 6,50
Saatu: 58,68 7,51 6,29 IR-spektri: 1650, 1742 cm"^.
Esimerkki 10: 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-dimetyyliamino-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-dime-tyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-3-onista ja dimetyyliamiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä, jota käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä hydrokloridin valmistamiseksi. Tuote kiteytettiin uudestaan etanoli-eetterin seoksesta (1:1), saanto 58 %, sul.p. 115-120°C.
Analyysi: C., gl^^C^Cl = 366,9
Laskettu: C % 62,20 H % 7,42 N % 7,63 Cl % 9,66 Saatu: 62,04 7,66 7,38 9,69 IR-spektri: 1665 - 1736 cm \ 12 60003
Esimerkki 11: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-pyrrolidini-pro-pioniamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b6-di-metyyli-1, 2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-2-onista ja pyrrolidiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä käyttämällä atseotrooppisia olosuhteita. Vapaa emäs käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteri-seoksesta (1:1), saanto 67 %, sul.p. 120-124°C.
Analyysi: C21H29N2°3C^ = 392,9
Laskettu: C % 58,8 H % 7,75 N % 6,53 Cl % 8,26
Saatu: 58,83 7,72 6,72 8,53 -1 IR-spektri: 1670, 1738 cm Esimerkki 12: 8,9bs-dimetyyli-1,2,3,4,4a£5,9b-heksahydro-4a- (3- (piperidino) -pro-pioniamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B mukaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b3-dime-tyyli-1,2,3,4,4a6,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibent-sofuran-3-onista ja piperidiinistä haluttu yhdiste saatiin vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 71 %, sul.p. 117-120°C.
Analyysi: C22H31N2°3C^ = 406,9
Laskettu: C % 63,53 H % 7,75 N % 6,73 Cl % 8,52 Saatu: 63,62 7,90 6,73 8,81 IR-spektri: 1673, 1738 cm .
Esimerkki 13: 8,9b3-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-(piperatsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B mukaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibentsofuran- 3-onista ja piperatsiinista valmistettiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Reaktiossa käytettiin atseotrooppisia olosuhteita. Vapaa emäs käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä halutun dihydroklori- 13 60003 din valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 45 %, sul.p. 186-189°C.
Analyysi: ¢2^ = 444,4
Laskettu: C % 54,59 H % 7,19 N % 9,09 Cl % 15,33 Saatu: 54,62 7,33 8,99 15,52 IR-spektri: 1665 - 1735 cm 1.
Esimerkki 14: 8,9b-dimetyyli-1,2,3,4,4a β,9b-heksahydro-4a-(3-(4-etoksikarbonyy-li-piperatsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähetemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9bB-di-metyyli-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-3-onista ja 4-etoksi-karbonyyli-piperatsiinista to-lueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu tuote vapaana emäksenä uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatista, saanto 67 %, sul.p. 189-190°C.
Analyysi: C24H33N3°5 = 443,5
Laskettu: C % 64,99 H % 7,50 N % 9,47 Saatu: 65,13 7,72 9,24 IR-spektri: 1673, 1708, 1737, 3230 cm”1.
Esimerkki 15: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4aβ,9b-heksahydro-4a-(3-(4-fenyyli-piperat-sin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b3-dimetyyli-1 ,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4ot- (3-klooripropioniamido) -dibentsofuran- 3-onista ja 4-fenyyli-piperatsiinista tolueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu tuote vapaana emäksenä. Reaktiossa käytettiin atseotrooppisia olosuhteita. Vapaa emäs käsiteltiin meta-nolisella kloorivedyllä halutun dihydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 58 %, sul.p. 149-152°C.
Analyysi: Ο^Η-^Ν^Ο^Ο^ IR-spektri: 1678, 1736 cm 1.
Esimerkki 16: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aβ,9b-heksahydro-4a-(3-(4-5 8-hydroksietyy-li-piperatsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydro-kloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja 14 60003 lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9bB-di-metyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-3-onista ja 4-(B-hydroksietyyli)-piperatsiinista tolueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä halutun dihydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 39 %, sul.p.
130-145°C.
Analyysi: C23H35N3°4C^2 IR-spektri: 1671 , 1736 cm .
Esimerkki 17: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-(4-bentsyylipipe-ratsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistetusta 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibentsofuran-3-onista ja 4-bentsyyli-piperatsiinista tolueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu yhdiste atseotrooppisissa olosuhteissa vapaana emäksenä. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, saanto 73 %, sul.p. 207-211°C.
Analyysi: C2QH 35N303 = 461'6
Laskettu: C % 72,86 H % 7,64 N % 9,10 Saatu: 72,89 7,51 9,04 IR-spektri: 1671 - 1737 cm Esimerkki 18: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-(N-metyyli-2-(dimetyyli-amino)-etyyliamino)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistetusta 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibentsof uran- 3-onista ja N-metyyli-2-(dimetyyliamino)-etyyliamii-nista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä halutun dihydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 70 %, sul.p. 135-142°C.
Analyysi: C22H35N3°3C*2 IR-spektri: 1670, 1735 cm ,5 60003
Esimerkki 19: 8,9bg-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(3-(dietyyliamino)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9bg-dime-tyyli-1,2,3,4,430,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibent-sofuran-3-onista ja dietyyliamiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä, jota käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 63 %, sul.p. 57-62°C. Analyysi: C21 H^^O^Cl IR-spektri: 1671, 1737 cm-^.
Esimerkki 20: 8,9bg-dimetyyli-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-4a-(3-(4-asetyylipipe-ratsin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9bg-dime-tyyli-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-dibentsof uran-3-onista ja 4-asetyylipiperatsiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä, jota käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 75 %, sul.p. 130-135°C.
Analyysi: C^H^^O^Cl = 450,0
Laskettu: C % 61,39 H % 7,17 N % 9,34 Cl % 7,88 Saatu: 61,24 7,38 9,09 7,98 IR-spektri: 1660, 1742 cm”^.
Esimerkki 21: 8,9bg-dimetyyli-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-4a-(3-(4-etyylipiperat-sin-1-yyli)-propioniamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 1 vaiheen A mukaisesti valmistetusta 8,9bg-dimetyyli-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-4a-(3-klooripropioniamido)-di-bentsofuran-3-onista ja 4-etyylipiperatsiinista saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin metanolisella kloorivedyllä halutun dihydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 67 %, sul.p. 158-161°C.
16 60003
Analyysi: IR-spektri: 1670, 1735 cm Esimerkki 22: 8,9b8-dimetyyli-1, 2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(4-(4-metyyli-piperat-sin-1-yyli)-butyyriamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydrokloridi Vaihe A: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-haksahydro-4a-(4-kloori-butyyriamido)-dibentsofuran-3— oni Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen A kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä 4a-amino-8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridistä ja 4-kloori-butyroyyliklori-dista saatiin haluttu yhdiste uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyy-lieetteristä, saanto 85 %, sul.p. 118-119°C.
Analyysi: C18H22NC>3C1 = 335,8
Laskettu: C % 64,38 H % 6,60 N % 4,17 Cl % 10,56 Saatu: 64,10 6,37 4,09 10,43 IR-spektri: 1640, 1730, 3260 cm \
Vaihe B: 8,9b|3-dimetyyli-1 ,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a- (4- (4-metyy-li-piperatsin-1-yyli)-butyyriamido)-dibentsofuran-3-oni-dihydro- kloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä edellä saadusta 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksa-hydro-4a-(4-klooributyyriamido)-dibentsofuran-3-onista ja 4-metyy-li-piperatsiinista tolueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä, jota käsiteltiin metanolisella kloori-vedyllä halutun dihydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1). Saanto 61 %, sul.p. 192-196°C.
Analyysi: C23H35N3°3C^2 = 472,5
Laskettu: C % 56,32 H % 7,60 N % 8,57 Cl % 14,46 Saatu: 56,26 7,44 8,55 14,51 IR-spektri: 1653, 1740 cm ^.
Esimerkki 23: 8,9b0-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a- (4- (dimetyyliaöiino) -butyyriamido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää ja lähtemällä esimerkin 22 vaiheen A mukaisesti saadusta 8,9b|3-dime-tyypi-1 ,2,3,4,4aB , 9b-heksahydro-4ot- (4-klooributyyriamido) -dibentso- 17 60003 furan-3-anista ja dimetyyliami inistä (bent seen in asemesta) saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä krcmatograafisen puhdistamisen jälkeen piigeelillä. Vapaa emäs käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1) , saanto 54%. Yhdiste oli liian hygroskooppinen sulamispisteen määrittämistä varten.
Analyysi: C^qH^^O-jCI IR-spektri: 1673, 1737 an NMR-spektri: ^O); ppn
2,8 - 3,65 aromaattinen H
4.7 - 4,9 (b,m,2H) 7,0 -N(CH^) 2_ryhmän metyylien protonit 7,76 ja 8,48 8- ja 9b-metyylien protonit Esimerkki 24: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB, 9b-heksahydro-4 a- (5- (N ,N-dimetyyliamino) -valeri-amido) -dibentsofuran-3-oni-hydrdkloridi
Vaihe A: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB, 9b-heksahydro-4a- (5-kloori-valeriamido) - dibentsof uran-3-oni.
Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen A kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä 4a-amino-8,9b β-dimetyy 1 i-1,2,3,4,4a6,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-hydro-kloridistä ja 5-kloorivaleroyylikloridista, saatiin haluttu yhdiste uudelleen-kiteyttämisen jälkeen etyylieetteristä, saanto 80 %, sul.p. 109-109,5°C. Analyysi: CigH29N03Cl = 349,9
Laskettu: C % 65,23 H % 6,91 N % 4,00 Saatu: 63,96 7,18 3,96 IR-spektri: 1634, 1737, 3255 an \
Vaihe B: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(5-(N,N-dimetyyliami- no)-valeriamidoj-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä edellä vaiheesta A saadusta 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a- (5-kloorivaleriamido) -dibentsofuran-3-onista ja dimetyyliamiinistä tolueenissa (bentseenin asemesta), saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin etanolisella kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi.
Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 42%.
Yhdiste oli liian hygroskooppinen sulamispisteen määrittämistä varten.
Analyysi: C^^^.N-O^Cl IR-spektri: ί67ί,1739 an .
NMR-spektri: (D20); ppm 2,8 - 3,65 aromaattinen H
4.7 - 4,9 (d,d, 2H) 7,1 - N(CH3)2-ryhmän metyylien protonit 7,75 ja 8,48 8- ja 9b-metyylien protonit.
18 60003
Esimerkki 25: 8,9b3-dimetyy li-1,2,3,4,4a3,9b-heksahydro-4a- (6- (N ,N-dimetyyliamino) -heksaani-amido)-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi
Valhe A: 8,9b6-dimetyyli-1, 2,3,4,4a6,9b-heksahydro-4a- (6-braiuheksaaniamido) - dibentsofuran-3-oni Käyttämällä'esimerkin 1 vaiheen A kaltaista menetelmää, mutta lähtemällä 4a-amino-8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4aB, 9b-heksahydro-dibent sofuran-3 -oni -hydro-kloridista ja 6-brcmi-heksanoyyli-kloridista saatiin haluttu yhdiste uudel-leenkiteyttämisen jälkeen etanoli-eetteristä (1:1), saanto 81%, sul.p. 81-83°C. Analyysi: C^gl^gNO^Br = 408,3
Laskettu: C % 58,53 H % 6,42 N % 3,43 Br % 19,57 Saatu: 58,77 6,48 3,43 19,58 IR-spektri: 1638, 1735, 3260 cm""^.
Vaihe B: 8,9b6-dimetyyli-1,2,3,4,4ag, 9b-heksahydro-4a- (6- (N,N-dimetyyliamino) -heksaaniamido) -dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen B mukaista menetelmää ja lähtemällä edellä vaiheesta A saadusta 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-4a-(6-bro-miheksaaniamido)-dibentsofuran-3-onista ja dimetyyliamiinistä tolueenissa (bentseenin asemesta) saatiin haluttu yhdiste vapaana emäksenä. Vapaa emäs käsiteltiin eetterisellä kloorivedyllä halutun hydrokloridin valmistamiseksi. Yhdiste kiteytettiin uudestaan etanoli-eetteriseoksesta (1:1), saanto 36%. Yhdiste oli liian hygroskooppinen sulamispisteen määritystä varten.
Analyysi: C22H33N2O3CI IR-spektri: 1671, 1740 on \ NMR-spektri: (D2O): ppn
2,8 - 3,65 aranaattinen H
4,7 - 4,9 (b, m, 2H) 7,0 -N (CH3) -"tyhmän metyylien protonit 7,76 ja 8,48^ 8- ja 9b-metyylien protonit Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 4a-amino-8, 9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-cni-hydro- kloridi
Vaihe A: 8,9bβ-dimetyy 1 i-1,2,3,4,4ag,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-oksiimi 150 g (0,69 moolia) 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a8,9b-heksahydro-dibentsofu-ran-3-onia liuotetaan 375 mg:aan länmintä etanolia ja siihen lisätään samalla hämmentäen 60 g (0,855 moolia) hydroksyyliamidihydrdkloridia liuotettuna 225 ml:aan vettä ja 75 g (0,915 moolia) natriumasetaattia. Liuosta kuumennetaan vesihauteella kunnes 19 60003 oksiimi alkaa kiteytyä. Ohutkerroskromatograafinert analyysi osoittaa tässä vaiheessa, ettei jäljellä ole enää mitään lähtöyhdistet-tä. Sen jälkeen lisätään 100 ml vettä ja kolvin annetaan jäähtyä jäähauteessa. Suodattamisen ja huolellisen pesemisen jälkeen 0,5 litralla vettä saadaan 8,9b8-dimetyyli-1,2,3,4,4a6,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-oksiimia värittömien kiteiden muodossa, jotka kuivataan tyhjössä fosforipentoksidilla vakiopainoon, saanto 158 g (99 %), sul.p. 160-162°C.
Vaihe B: 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-dibentsofuran- 3-oni-oksiimitosylaatti 160 g (0,84 moolia) tosyylikloridia liuotetaan 300 ml:aan kuivaa pyridiiniä ja liuosta hämmennetään ja jäähdytetään 0°C:seen jää-vesihauteessa. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 97 g (0,42 moolia) 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-oksiimia kuivassa pyridiinissä sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy alle 10°C. Kahden tunnin kuluttua osoittaa ohutkerroskromatograaf inen analyysi, ettei jäljellä ole enää mitään lähtö-yhdistettä. Sen jälkeen kaadetaan reaktioseos 4 litraan jäävettä, jolloin oksiimitosylaattia saostuu. Tuote suodatetaan, pesään huolellisesti vedellä (1 litra) ja sen jälkeen kylmällä metanolilla (0,5 litraa) ja kuivataan tyhjössä fosforipentoksidilla vakiopainoon, saanto 158 g (98 %), sul.p. 130-132°C.
Vaihe C: 4a-amino-8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aβ,9b-heksahydro-dibent-sofuran-3-oni-hydrokloridi 14,7 g (0,63 moolia) natriummetallia liuotetaan 1 litraan kuivaa etanolia ja jäähdytetään sitten jäähauteessa. Liuokseen lisätään sitten samalla mekaanisesti hämmentäen 230 g (0,65 moolia) 8,9bB-dimetyyli-1,2,3,4,4aB,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-oksiimitosylaattia. Seosta hämmennetään 4 tuntia jäähaudelämpötilassa, minkä jälkeen sitä hämmennetään yli yön huoneen lämpötilassa. Seos suodatetaan ja jäännös pestään kuivalla eetterillä (2 x 200 ml). Suodos haihdutetaan noin 250 ml:aan ja kaadetaan sen jälkeen 500 mitään 10 %:sta kylmää kloorivetyhappoa erotussuppi-loon yhdessä 500 mltn kanssa eetteriä. Hapan vesikerros erotetaan ja eetterikerros uutetaan edelleen 10 %tsella kloorivetyhapolla (2 x 125 ml). Yhdistetyt happouutteet pestään kerran eetterillä (200 ml), minkä jälkeen sen tilavuus pienennetään 50°Ctssa pyöri- 60003 20 vässä haihduttimessa kunnes kiteytys alkaa. Sen jälkeen seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan edelleen toisen ja kolmannen erän saamiseksi. Näin värittöminä neulasina saatu 4a-amino-8,9b8-dimetyyli-1,2,3/4,4a8,9b-heksahydro-dibentsofuran-3-oni-hydrokloridi pestään pienellä määrällä asetonia ja kuivataan tyhjössä fosforipentoksidilla, saanto 136 g (85 %), sul.p. 187-191°C.
ib-'
Claims (2)
- 60003 21 Patenttivaatimus: Tapa valmistaa antitussiivisen vaikutuksen omaavia 1,2,3,4,4air', 9b-heksahydro-dibentsofuran-3-onin 4a8,9b8-4a-johdannaisia, joiden kaava on CH, CHJ V*A- I 9a 9b 2 τ ' NH-C0-(CH5)n-Nv^ i n \ 2 _ _ R _ jossa R tarkoittaa .vetyatomia, alempaa, alkyyli-,. tai bentsyyli- tai dimetyyli- 2 aminoetyyliryhnfiä ja R tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää tai tarkoittavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfoliinia, pyrrolidii-nia, piperidiiniä tai piperatsiinia, joka mahdollisesti on subs-tituoitu metyyli-, etyyli-, asetyyli-, bentsyyli-, fenyyli-, hyd-roksietyyli- tai etoksikarbonyyliryhmällä ja n tarkoittaa kokonaislukua 1-5, sekä niiden suoloja happojen kanssa, tunnettu siitä, että 8,9b-dimetyyli-1,2,3,4,4a,9b-heksahydro-4-aminodibent-sofuran-3-oni, jonka kaava on CH3 Cfl3 « : nh2 saatetaan reagoimaan asyylihalogenidin kanssa, jonka yleinen kaava on Hal1-CO-(CH2)n-Hal2 VI 1 2 jossa Hai ja Hai ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat halogeeniatomeja, ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, välituotteen 22 60003 valmistamiseksi, jonka yleinen kaava on CH3^ λ. I . VII l^o I
- 2 NH-CO-(CH2)nHal<i 2 jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on ^R1 H - N , VIII \r 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ja mahdollisesti saatetaan tämä reagoimaan hapon kanssa suolan valmistamiseksi. Sätt att framställa 4a8,9bB-4a-derivat av 1,2,3,4,4a8,9b-hexahydro-dibentsofuran-3-on med .antitussiv verkan ooh med formeln CH, CH3 7«ί:ί^ν1- I 9a 9b 2 H : /H1 NH-C0-(CHo) 2 n \ 2 R Λ i vilken R betecknar en väteatcm, en lägre alkyl-, ber.syl- eller dimetylamino- o etylgrupp ooh betecknar en lägre alkylgrupp eller betcicknar tillsam-mans med den mellanliggande kväveatomen morfolin, pyrrolidin, pi-peridin eller piperazin, som eventuellt är substituerad med en
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1845974A GB1460881A (en) | 1974-04-26 | 1974-04-26 | Hexahydrodibenzofuran-3-one derivatives |
| GB1845974 | 1974-04-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751221A7 FI751221A7 (fi) | 1975-10-27 |
| FI60003B true FI60003B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60003C FI60003C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=10112808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751221A FI60003C (fi) | 1974-04-26 | 1975-04-23 | Saett att framstaella 4abeta 9bbeta-4alfa-derivat av 1,2,3,4,4abeta 9b-heksahydrodibensofuran-3-on och salter daerav med antitussiv verkan |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4010268A (fi) |
| JP (2) | JPS5833872B2 (fi) |
| AR (1) | AR207147A1 (fi) |
| AT (1) | AT344157B (fi) |
| BE (1) | BE828420A (fi) |
| CA (1) | CA1040632A (fi) |
| CH (1) | CH601280A5 (fi) |
| DE (1) | DE2518289C3 (fi) |
| DK (1) | DK140016B (fi) |
| FI (1) | FI60003C (fi) |
| FR (2) | FR2282875A1 (fi) |
| GB (1) | GB1460881A (fi) |
| HK (1) | HK43378A (fi) |
| IE (1) | IE42147B1 (fi) |
| LU (1) | LU72369A1 (fi) |
| NL (1) | NL173850C (fi) |
| PH (1) | PH11355A (fi) |
| SE (1) | SE416398B (fi) |
| ZA (1) | ZA752149B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5516790A (en) * | 1989-01-23 | 1996-05-14 | Texas A&M University System Technology Licensing Office | Synthesis and application of alkyl-substituted dibenzofurans as antitumorigenic agents |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3646060A (en) * | 1970-05-04 | 1972-02-29 | American Cyanamid Co | Derivatives of 4a 9b - dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran and of 4a 9b-dihydro - 8 9b-dimethyldibenzofuran-3(4h)-one |
-
1974
- 1974-04-26 GB GB1845974A patent/GB1460881A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258481A patent/AR207147A1/es active
- 1975-04-04 ZA ZA00752149A patent/ZA752149B/xx unknown
- 1975-04-17 AT AT295375A patent/AT344157B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-21 SE SE7504588A patent/SE416398B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 FI FI751221A patent/FI60003C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 US US05/571,236 patent/US4010268A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-04-24 DE DE2518289A patent/DE2518289C3/de not_active Expired
- 1975-04-24 FR FR7512786A patent/FR2282875A1/fr active Granted
- 1975-04-24 DK DK177175AA patent/DK140016B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 BE BE155802A patent/BE828420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 IE IE935/75A patent/IE42147B1/en unknown
- 1975-04-25 LU LU72369A patent/LU72369A1/xx unknown
- 1975-04-25 CH CH530975A patent/CH601280A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 CA CA225,527A patent/CA1040632A/en not_active Expired
- 1975-04-25 JP JP50049842A patent/JPS5833872B2/ja not_active Expired
- 1975-04-25 NL NLAANVRAGE7504986,A patent/NL173850C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-28 PH PH17109A patent/PH11355A/en unknown
- 1975-10-22 FR FR7532316A patent/FR2279743A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-03-08 JP JP2427576A patent/JPS52108966A/ja active Pending
-
1978
- 1978-08-03 HK HK433/78A patent/HK43378A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2518289C3 (de) | 1979-11-22 |
| NL7504986A (nl) | 1975-10-28 |
| SE7504588L (sv) | 1975-10-27 |
| BE828420A (fr) | 1975-10-27 |
| FI751221A7 (fi) | 1975-10-27 |
| NL173850B (nl) | 1983-10-17 |
| NL173850C (nl) | 1984-03-16 |
| GB1460881A (en) | 1977-01-06 |
| PH11355A (en) | 1977-11-02 |
| US4010268A (en) | 1977-03-01 |
| DK140016C (fi) | 1979-11-05 |
| LU72369A1 (fi) | 1976-03-17 |
| JPS50142559A (fi) | 1975-11-17 |
| CH601280A5 (fi) | 1978-06-30 |
| AR207147A1 (es) | 1976-09-15 |
| FR2282875A1 (fr) | 1976-03-26 |
| DE2518289B2 (de) | 1979-04-05 |
| SE416398B (sv) | 1980-12-22 |
| DK140016B (da) | 1979-06-05 |
| HK43378A (en) | 1978-08-11 |
| FR2279743A1 (fr) | 1976-02-20 |
| JPS5833872B2 (ja) | 1983-07-22 |
| FI60003C (fi) | 1981-11-10 |
| FR2279743B1 (fi) | 1978-04-07 |
| ZA752149B (en) | 1976-03-31 |
| DE2518289A1 (de) | 1975-11-06 |
| JPS52108966A (en) | 1977-09-12 |
| ATA295375A (de) | 1977-11-15 |
| IE42147L (en) | 1975-10-26 |
| CA1040632A (en) | 1978-10-17 |
| IE42147B1 (en) | 1980-06-18 |
| AT344157B (de) | 1978-07-10 |
| DK177175A (fi) | 1975-10-27 |
| FR2282875B1 (fi) | 1978-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4145955B2 (ja) | ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びその使用 | |
| US3994890A (en) | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles | |
| US4663325A (en) | 1-(2,3,4-tri-methoxybenzyl)-4[bis(4-fluorophenyl)methyl] piperazines are useful for treating cerebrovascular disease | |
| ES2300119T3 (es) | Compuestos de amina, su produccion y su uso como inhibidores de la produccion de beta-amiloide. | |
| AU2003292625B2 (en) | Selective estrogen receptor modulators | |
| PL178546B1 (pl) | Nowe, zasadniczo czyste optycznie, enancjomery prawoskrętne lub lewoskrętne 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo] piperazyny i sposób ich wytwarzania | |
| HU196743B (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising them as active ingredient | |
| US3789072A (en) | Carboxamides | |
| DK156825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf | |
| CA1084490A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| JP4199668B2 (ja) | Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 | |
| EP0005745B1 (en) | Pyrazolo (3,4-c) and thiazolo (5,4-c) isoquinolines, methods for preparing them, these compounds for use as antiinflammatory, cns-depressant and anti-anxiety agents and pharmaceutical compositions thereof | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Gul et al. | Syntheses and stability studies of some Mannich bases of acetophenones and evaluation of their cytotoxicity against Jurkat cells | |
| Hou et al. | Synthesis and Structure‐Activity Relationships of A Novel Class of Dithiocarbamic Acid Esters as Anticancer Agent | |
| FI60003B (fi) | Saett att framstaella 4abeta 9bbeta-4alfa-derivat av 1,2,3,4,4abeta 9b-heksahydrodibensofuran-3-on och salter daerav med antitussiv verkan | |
| CS195653B2 (en) | Method of producing new aminoalkoxyphenylderivatives | |
| Manoury et al. | Synthesis and analgesic activities of some (4-substituted phenyl-1-piperazinyl) alkyl 2-aminobenzoates and 2-aminonicotinates | |
| Oshiro et al. | Novel cerebroprotective agents with central nervous system stimulating activity. 2. Synthesis and pharmacology of the 1-(acylamino)-7-hydroxyindan derivatives | |
| US3317538A (en) | 4, 4'-diamino-butyrophenones | |
| CS274494B2 (en) | Method of substituted styrene derivatives preparation | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| NO793473L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylalkylaminer | |
| Keshari et al. | Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation | |
| US3388121A (en) | Tetrahydrobenzocyclohexene and cycloheptene ethers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |