Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
EMI1.1
worin A dem Rest - CH(OH)- CH2-NII -R (Ia) oder dem Rest
EMI1.2
entspricht, und Alkl Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen, R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Arylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen und Rl Waserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeutet, und X für den zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketons steht, sowie deren Salzen.
Alkyl Alkl hat bevorzugt bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl.
Alkylen alk2 ist verzweigtes oder vor allem geradkettiges Alkylen mit vorzugsweise mindestens 2 C-Atomen in der Alkylenkette, insbesondere mit 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylenkette, wie Propylen-1,3 oder vor allem Äthylen-1,2.
Die Substituenten Rt werden wie folgt näher definiert: Halogen ist z.B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor, Alkyl hat insbesondere die für Alki gegebene Bedeutung. Alkenyl hat vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, Methallyl und besonders Allyl. Alkoxy ist insbesondere solches, worin der Alkylteil die für Alkl gegebene Bedeutung hat, wie Äthoxy, iso- oder n-Propoxy und besonders Methoxy. Alkenyloxy hat unsbesondere 3 oder 4 C-Atome im Alkenylteil, wie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy. Alkanoyl hat insbesondere bis zu 4 C-Atome, wie Butyryl, Propionyl oder vor allem Acetyl.
Vorzugsweise steht Rl in ortho-Stellung zum 2-Hydroxypropoxyrest. Vor allem ist Rt aber Wasserstoff.
Alkyl R hat bevorzugt bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom verzweigt, und ist z.B. sek.-Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.
Arylalkyl R hat bevorzugt bis zu 10 C-Atome, und ist im Alkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom des Alkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituiert, bevorzugt aber unsubstituiert ist. Beispiele für Arylalkyl R sind l-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1-Methyl-2phenyl-äthyl.
Geeignete Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I, worin A dem Rest der Formel Ib entspricht, sind solche mit Ketonen, wie Alkanonen mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. Aceton, und vor allem solche mit Aldehyden. Geeignete Aldehyde sind z.B. Alkanale mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Formaldehyd, oder Arylalkanale, wie Phenylalkanale, die im Phenylteil gegebenenfalls wie für den Arylalkylrest R angegeben substituiert sein können, vorzugsweise aber unsubstituiert sind, und worin der Alkanteil insbesondere obige Bedeutung hat, wie z.B. Benzaldehyd.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale -Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 glg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 llg/kg i.v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und so blockieren sie cardiale B-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 ,ug/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 llg/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptoren-stimulantien, z.B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden.
Von den Aminen der Formel I sind insbesondere solche hervorzuheben, worin A und Alki obige Bedeutungen hat, alk2 Äthylen-1,2 oder Propylen-1,3 ist, R a-verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenylalkyl mit a-verzweigtem Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen ist, und Rl obige Bedeutungen hat.
Besonders sind Amine der Formel I hervorzuheben, worin A obige Bedeutung hat, Alkl Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, ist, alk2 Propylen-1,3 oder insbesondere Äthylen-1,2 ist, R Phenylalkyl mit bis zu 10 C-Atomen und einem a-verzweigten Alkylteil, insbesondere 1-Methyl-2phenyl-äthyl, oder vor allem a-verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl ist, und Rt Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Alkenyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methallyl oder vor allem Allyl, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Alkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methallyloxy oder vor allem Allyloxy, Alkanoyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Acetyl, Halogen, insbesondere Chlor, oder vor allem Wasserstoff ist.
Geeignete Kondensationsprodukte der bevorzugt genannten Verbindungen sind solche mit Aldehyden, vorzugsweise mit Alkanalen mit bis zu 4 C-Atomen, vor allem mit Formaldehyd, oder auch mit Phenylalkanalen, vor allem Benzaldehyd.
Bevorzugt sind die genannten Verbindungen jedoch nicht mit Aldehyden oder Ketonen kondensiert.
Besonders zu nennen sind das 3-Isopropyl-5-[4-(2-methylthioäthoxy)phenoxy-methyl]-oxazolidin, das 1 -[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-t-butylamino-propan, das
1 -[3 -Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[2-Methyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[4-(3 -Methylthiopropoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[2-Allyl-4-(2-methylthioäthoxy) -phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[4-(2-t-Butylthioäthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1-[4-(2-Äthylthioäthoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
das 1 -[4-(1 -Methyl-2-methylthio-äthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und vor allem das 1 -[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das cardiale ss-Rezeptoren blockiert, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 Fg/kg i.v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,03 bis 1 mg/kg zeigen lässt, das vasculäre ss- Rezeptoren blockiert, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 Fg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und das cardiale ss-Rezep- toren blockiert, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 Fg/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,03 bis 1 llg/ml zeigen lässt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel Alkl-S-alkl-Z (III) worin A, Alkl, alk, R und R1 obige Bedeutung haben, und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, umsetzt.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt.
Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.
Die Verbindung der Formel II kann vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel II ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleinoder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hevorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
4,7 g 3-Isopropyl-5-(4-hydroxyphenoxy-methyl)-oxazolidin, gelöst in 70 ml Aceton, 3 g Kaliumcarbonat und 2,2 g 2 Methylthio-äthylchlorid werden 20 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 1,5 g Kaliumcarbonat und 1,1 g 2-Methylthio-äthylchlorid wird das Reaktionsgemisch weitere 20 bis 24 Stunden erhitzt. Hierauf filtriert man und dampft das Filtrat unter reduziertem Druck ein. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Äther aufgenommen und dreimal mit je 10 ml konzentrierter Natronlauge extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, filtriert, eingedampft und der Eindampfrückstand im Kugelrohr bei 140 bis 1500/0,03 Torr destilliert. Man erhält so das 3-Isopropyl-5-[4-(2-methyl- thioäthoxy)-phenoxy-methyl]-oxazolidin der Formel
EMI3.1
als gelbliches Öl.
Beispiel 2
4,5 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propan werden analog Beispiel 1 mit insgesamt 3,3 g 2 Methylthio-äthylchlorid umgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Man erhält so das 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)- phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, dessen Hydrochlorid bei 102 bis 103 schmilzt (aus Butanon) und mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.
Beispiel 3
22 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan, 13 g Kaliumcarbonat und 11 g 2-Methylthioäthylchlorid werden in 350 ml Aceton 16 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Nach 24 bzw. 48 Stunden werden nochmals je 13 g Kaliumcarbonat und 11 g Methylthio-äthylchlorid zugegeben und weiter erhitzt. Nach total 60 bis 80 Stunden Reaktionszeit wird die Suspension filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 300 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zuerst dreimal mit je 10 ml konzentrierter Natronlauge gewaschen und dann mit je 75 ml 2-n. Salzsäure zweimalextra- hiert. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt (pH etwa 10) und mit je 200 ml Äther zweimal extrahiert.
Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man das rohe 1-[4-(2-Methylthioäthoxy)-phen oxy]-2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propan, welches bei 62630 schmilzt (aus Äther-Petroläther); das Hydrochlorid schmilzt bei 131-1330 (aus Aceton-Äther).
Beispiel 4
22,5 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan, 18,7 g 2-t-Butylthio-äthylchlorid und 17 g Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Hierauf werden nochmals die gleichen Mengen an Kaliumcarbonat und 2-t-Butylthio-äthylchlorid zugegeben und weitere 24 Stunden erhitzt. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man das 1-[4-(2-t-Butylthioäthoxy) phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel
EMI3.2
als Öl, welches im Kugelrohr bei 150-1600/0,01 Torr destilliert und ein neutrales Fumarat vom F. 1271280 (aus Aceton) bildet.
Beispiel 5
Aus 22,5 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und total 40 g Kaliumcarbonat und 37 g 2 Äthylthio-äthylchlorid erhält man analog Beispiel 4 das 1-[4 (2-Äthylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3 -isopropylaminopropan der Formel
EMI3.3
als Öl, welches im Kugelrohr bei 150-155 /0,02 Torr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 86-880 (aus Isopropanol- Äther).
Beispiel 6
Analog Beispiel 4 erhält man aus 22,5 g 1-(4-Hydroxy- phenoxy)-2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan, 25 g (2-Chlorpropyl)-methylsulfid und 28 g Kaliumcarbonat das 1-[4 (1 -Methyl-2-methylthio-äthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3- isopropylamino-propan der Formel
EMI4.1
als Öl, welches bei 150-1550/0,02 Torr. im Kugelrohr destilliert. Sein neutrales Fumarat schmilzt bei 1130 (aus Isopropanol-Äther).
Beispiel 7
22 g 1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-3- phenyl-propyl)amino]-propan, 8,5 g 2-Chloräthyl-methylsulfid und 11 g Kaliumcarbonat werden 6 Stunden unter Rühren bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Zusatz der gleichen Mengen 2-Chloräthyl-methylsulfid und Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden erhitzt. Durch Filtration und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man ein Öl, welches an 600 g Silicagel chromatographiert wird.
Nach Elution mit Benzol, das 5% Methanol enthält, und anschliessender Elution mit Benzol, das 20% Methanol enthält, gewinnt man in letzterer Fraktion reines 1-[4-(2-Methyl thioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-[(3'-phenyl- 1'-methylpro- pyl)-amino]-propan dessen Hydrochlorid bei 154-1560 schmilzt (aus Methanol/Aceton); die Verbindung sintert bei 1480.
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
EMI1.1
wherein A is the radical - CH (OH) - CH2-NII -R (Ia) or the radical
EMI1.2
corresponds to, and Alkl alkyl with up to 7 carbon atoms, alk2 alkylene with up to 3 carbon atoms, R alkyl with up to 7 carbon atoms or arylalkyl with up to 12 carbon atoms and Rl hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl , Alkenyl, alkoxy, alkenyloxy or alkanoyl each having up to 7 carbon atoms, and X stands for the divalent radical of an aldehyde or ketone, and salts thereof.
Alkyl Alkl preferably has up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl bonded in any position, especially ethyl and especially methyl.
Alkylene alk2 is branched or, above all, straight-chain alkylene with preferably at least 2 carbon atoms in the alkylene chain, in particular with 2 or 3 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,3-propylene or, above all, 1,2-ethylene.
The substituents Rt are further defined as follows: Halogen is e.g. Fluorine, bromine and especially chlorine, alkyl has in particular the meaning given for alki. Alkenyl mainly has 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, methallyl and especially allyl. Alkoxy is especially one in which the alkyl part has the meaning given for Alkl, such as ethoxy, iso- or n-propoxy and especially methoxy. Alkenyloxy has in particular 3 or 4 carbon atoms in the alkenyl part, such as methallyloxy or, above all, allyloxy. Alkanoyl has in particular up to 4 carbon atoms, such as butyryl, propionyl or, above all, acetyl.
Rl is preferably in the ortho position to the 2-hydroxypropoxy radical. But above all, Rt is hydrogen.
Alkyl R preferably has up to 4 carbon atoms and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the a-carbon atom, and is e.g. sec-butyl or especially tert-butyl or especially isopropyl.
Arylalkyl R preferably has up to 10 carbon atoms and is unbranched or preferably branched in the alkyl part, in particular branched on the a-C atom of the alkyl part. The aryl part represents, in particular, a phenyl radical which is optionally substituted several times or, in particular, once by alkyl or alkoxy with up to 7 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl, but is preferably unsubstituted. Examples of arylalkyl R are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenyl-ethyl.
Suitable condensation products of compounds of the formula I in which A corresponds to the radical of the formula Ib are those with ketones, such as alkanones with up to 7 carbon atoms, e.g. Acetone, and especially those with aldehydes. Suitable aldehydes are e.g. Alkanals with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as acetaldehyde and especially formaldehyde, or arylalkanals, such as phenylalkanals, which can optionally be substituted in the phenyl part as indicated for the arylalkyl radical R, but are preferably unsubstituted, and wherein the alk portion has in particular the above meaning, such as Benzaldehyde.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They block cardiac receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 glg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.02 to 2 mg / kg shows, they block vascular ss receptors, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 μg / kg i.v.
d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg, and so they block cardiac B-receptors, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 .ug / ml d / l-isoproterenol sulfate am isolated guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.02 to 2 μg / ml.
The new compounds can therefore be used as cardioselective antagonists of adrenergic ß-receptor stimulants, e.g. used to treat arrhythmias and angina pectoris. But they can also be used as valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmaceutically active compounds.
Of the amines of the formula I, particular emphasis should be given to those in which A and Alki have the above meanings, alk2 is 1,2-ethylene or 1,3-propylene, R is a-branched alkyl with up to 4 carbon atoms or phenylalkyl with a- branched alkyl part with up to 4 carbon atoms, and Rl has the above meanings.
Amines of the formula I should be emphasized in particular, in which A has the above meaning, Alkl is alkyl with up to 4 carbon atoms, in particular methyl, alk2 is 1,3-propylene or in particular 1,2-ethylene, R is phenylalkyl with up to 10 C atoms and an a-branched alkyl part, in particular 1-methyl-2phenyl-ethyl, or especially a-branched alkyl with up to 4 C atoms, such as tert-butyl or especially isopropyl, and Rt is alkyl with up to to 4 carbon atoms, especially methyl, alkenyl with up to 4 carbon atoms, especially methallyl or especially allyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, especially methoxy, alkenyloxy with up to 4 carbon atoms, especially methallyloxy or above especially allyloxy, alkanoyl having up to 4 carbon atoms, especially acetyl, halogen, especially chlorine, or especially hydrogen.
Suitable condensation products of the compounds mentioned as preferred are those with aldehydes, preferably with alkanals having up to 4 carbon atoms, especially with formaldehyde, or with phenylalkanals, especially benzaldehyde.
However, the compounds mentioned are preferably not condensed with aldehydes or ketones.
Particular mention should be made of 3-isopropyl-5- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxymethyl] oxazolidine and 1 - [4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] - 2-hydroxy-3-t-butylamino -propane, that
1 - [3 -Chlor-4- (2-methylthioethoxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1 - [2-methyl-4- (2-methylthioethoxy) -phenoxyj- 2-hydroxy- 3-isopropylamino-propane, 1 - [4- (3-methylthio-propoxy) -phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1 - [2-allyl-4- (2-methylthioethoxy) -phenoxy] -2 -hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1- [4- (2-t-butylthioethoxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1- [4- (2-ethylthioethoxy) -phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane,
the 1 - [4- (1-methyl-2-methylthio-ethoxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and especially the 1 - [4- (2-methylthioethoxy) -phenoxy] - 2- hydroxy-3-isopropylamino-propane, which blocks cardiac ss receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 μg / kg iv
d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.03 to 1 mg / kg shows that vascular SS receptors are blocked, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 μg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg, and the cardiac ss receptors blocked, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 μg / ml d / l-isoproterenol sulfate am isolated guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.03 to 1 μg / ml.
In the process according to the invention, the new compounds are obtained in a manner known per se by adding a compound of the formula
EMI2.1
or a salt thereof with a compound of the formula Alkl-S-alkl-Z (III) in which A, Alkl, alk, R and R1 have the above meanings and Z stands for a reactive esterified hydroxyl group.
A reactive, esterified hydroxyl group is in particular one by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, further sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4 -Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, Z stands for chlorine, bromine or iodine.
This reaction is carried out in the usual way.
When using a reactive ester as the starting material, it is preferable to work in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. Suitable basic condensing agents are e.g. Alkali hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali carbonates such as potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium methylate, potassium ethylate and potassium tert-butylate.
The compound of formula II can preferably be used in the form of its metal phenolate, such as alkali phenolate, for example sodium phenolate, or one works in the presence of an acid-binding agent, in particular a condensation agent, which forms a salt with the compound of formula II can, like an alkali alcoholate.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and procedures, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as medicaments, e.g. in the form of pharmaceutical preparations which use them or their salts in admixture with a e.g. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, tallow, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. as tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using customary methods.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
4.7 g of 3-isopropyl-5- (4-hydroxyphenoxymethyl) oxazolidine, dissolved in 70 ml of acetone, 3 g of potassium carbonate and 2.2 g of 2-methylthio-ethyl chloride are heated with stirring and reflux for 20 hours. After adding a further 1.5 g of potassium carbonate and 1.1 g of 2-methylthio-ethyl chloride, the reaction mixture is heated for a further 20 to 24 hours. It is then filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil obtained is taken up in 100 ml of ether and extracted three times with 10 ml of concentrated sodium hydroxide solution each time. The ether phase is dried, filtered, evaporated and the evaporation residue is distilled in a bulb tube at 140 to 1500 / 0.03 Torr. This gives 3-isopropyl-5- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxymethyl] oxazolidine of the formula
EMI3.1
as a yellowish oil.
Example 2
4.5 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane are reacted analogously to Example 1 with a total of 3.3 g of 2-methylthio-ethyl chloride and the reaction mixture is worked up. The 1- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, the hydrochloride of which melts at 102 to 103 (from butanone) and is identical to the product described in Example 1, is thus obtained.
Example 3
22 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane, 13 g of potassium carbonate and 11 g of 2-methylthioethyl chloride are refluxed with stirring in 350 ml of acetone for 16 hours. After 24 or 48 hours, a further 13 g each of potassium carbonate and 11 g of methylthioethyl chloride are added and heating is continued. After a total of 60 to 80 hours of reaction time, the suspension is filtered, the filtrate is evaporated and the residue is dissolved in 300 ml of ether. The ethereal solution is first washed three times with 10 ml of concentrated sodium hydroxide solution each time and then with 75 ml of 2-n each time. Hydrochloric acid extracted twice. The combined hydrochloric acid extracts are made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution (pH about 10) and extracted twice with 200 ml of ether each time.
After distilling off the ether, the crude 1- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] -2-hydroxy-3-tert-butylamino-propane is obtained, which melts at 62630 (from ether-petroleum ether); the hydrochloride melts at 131-1330 (from acetone-ether).
Example 4
22.5 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane, 18.7 g of 2-t-butylthio-ethyl chloride and 17 g of potassium carbonate are stirred under reflux in 200 ml of acetone for 18 hours. The same amounts of potassium carbonate and 2-t-butylthio-ethyl chloride are then added again and the mixture is heated for a further 24 hours. Working up as described in Example 3 gives 1- [4- (2-t-butylthioethoxy) phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula
EMI3.2
as an oil, which distills in a bulb tube at 150-1600 / 0.01 Torr and forms a neutral fumarate of F. 1271280 (from acetone).
Example 5
From 22.5 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and a total of 40 g of potassium carbonate and 37 g of 2 ethylthioethyl chloride, analogous to Example 4, 1- [4 (2-ethylthioethoxy) - phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane of the formula
EMI3.3
as oil, which distills in the bulb tube at 150-155 / 0.02 Torr. Its hydrochloride melts at 86-880 (from isopropanol ether).
Example 6
Analogously to Example 4, from 22.5 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane, 25 g of (2-chloropropyl) methyl sulfide and 28 g of potassium carbonate, 1- [4 (1 -Methyl-2-methylthio-ethoxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane of the formula
EMI4.1
as an oil which is at 150-1550 / 0.02 torr. distilled in a bulb tube. Its neutral fumarate melts at 1130 (from isopropanol ether).
Example 7
22 g of 1- (4-hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3 - [(1-methyl-3-phenylpropyl) amino] propane, 8.5 g of 2-chloroethyl methyl sulfide and 11 g of potassium carbonate are added for 6 hours Stirring heated at reflux temperature. After adding the same amounts of 2-chloroethyl methyl sulfide and potassium carbonate, the reaction mixture is heated for a further 18 hours. Filtration and evaporation of the filtrate in vacuo gives an oil which is chromatographed on 600 g of silica gel.
After elution with benzene containing 5% methanol and subsequent elution with benzene containing 20% methanol, pure 1- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] -2-hydroxy-3- is obtained in the latter fraction [(3'-phenyl-1'-methylpropyl) -amino] propane whose hydrochloride melts at 154-1560 (from methanol / acetone); the compound sinters at 1480.