Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
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worin Alkl Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen, R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Arylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen und Rl Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C Atomen bedeutet, sowie deren Salzen.
Alkyl Alkl hat bevorzugt bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl.
Alkylen alk2 ist verzweigtes oder vor allem geradkettiges Alkylen mit vorzugsweise mindestens 2 C-Atomen in der Alkylenkette, insbesondere mit 2 oder 3 C-Atomen in der Alkylenkette, wie Propylen-1,3 oder vor allem Äthylen-1,2
Die Substituenten Rl werden wie folgt näher definiert: Halogen ist z. B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor, Alkyl hat insbesondere die für Alkl gegebene Bedeutung. Alkenyl hat vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, Methallyl und besonders Allyl. Alkoxy ist insbesondere solches, worin der Alkylteil die für Alkl gegebene Bedeutung hat, wie Äthoxy, iso- oder n-Propoxy und besonders Methoxy. Alkenyloxy hat insbesondere 3 oder 4 C-Atome im Alkenylteil, wie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy. Alkanoyl hat insbesondere bis zu 4 C-Atome, wie Butyryl, Propionyl oder vor allem Acetyl.
Vorzugsweise steht Rl in ortho-Stellung zum 2-Hydroxypropoxyrest. Vor allem ist Rl aber Wasserstoff.
Alkyl R hat bevorzugt bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am a-C-Atom verzweigt, und ist z. B. sek.-Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.
Arylalkyl R hat bevorzugt bis zu 10 C-Atome, und ist im Alkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am c:-C-Atom des Alkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach udrch Alkyl oder Alkoxy, mit je bis zu 7 C-Atomen, Halogen, oder Trifluormethyl substituiert ist, bevorzugt aber unsubstituiert ist. Beispiele für Arylalkyl R sind 1-Methyl3-phenyl-propyl und insbesondere 1 Methyl-2-phenyläthyl.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 Zg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,02 bis 2 mg/kg lässt, und so blockieren sie cardiale 13-Rezeptoren, wie sich bei bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 Rg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 Fg/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 yg/ml zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen 13-Rezeptoren-stimulantien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Von den Aminen der Formel I sind insbesondere solche hervorzuheben, worin Alkl obige Bedeutungen hat, alk2 Äthylen-1,2 oder Propylen-1,3 ist, R a-verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Phenylalkyl mit a verzweigtem Alkylteil mit bis zu 4 C-Atomen ist, und Rl obige Bedeutungen hat.
Besonders sind Amine der Formel I hervorzuheben, worin Alkl Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, ist, alk2 Propylen-1,3 oder insbesondere Äthylen-1,2 ist, R Phenylalkyl mit bis zu 10 C-Atomen und einem a-verzweigten Alkylteil, insbesondere 1-Methyl-2-phenyl-äthyl, oder vor allem a-verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie tert. Butyl oder vor allem Isopropyl ist, und Rl Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, Alkenyl mit bis zu 4 C Atomen, insbesondere Methallyl oder vor allem Allyl, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Alkenyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Methallyloxy oder vor allem Allyloxy, Alkanoyl mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere Acetyl, Halogen, insbesondere Chlor, oder vor allem Wasserstoff ist.
Besonders zu nennen sind das 1 -[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-t-butylamino-propan, das 1 -[3 -Chlor-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[2-Methyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[4-(3-Methylthiopropoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propan, das 1 -[2-Allyl-4-(2-methylthioäthoxy)-phenoxy]2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[4-(2-t-Butylthioäthoxy)-phenoxy 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das 1 -[4-(2-Äthylthioäthoxy)-phenoxy]- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,
das 1 -[4-( 1-Methyl-2-methylthio-äthoxy)-phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan und vor allem das 1 -[4-(2-Methylthioäthoxy)-phenoxy] 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan, das cardiale ss-Rezeptoren blockiert, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5 Fg/kg i.v.
d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,03 bis 1 mg/kg zeigen lässt, das vasculäre ss- Rezeptoren blockiert, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5 llg/kg i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und das cardiale ss-Rezep- toren blockiert, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005 llg/ml d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,03 bis 1 llg/ml zeigen lässt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel
R-Z (III) worin Alkl, alk2, R und Rl obige Bedeutung haben, und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin durchgeführt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, insbesondere Natrium- oder Kalium-alkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie I(onservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 5,1 g 1-Amino-2-hydroxy-3-[4-(2-methyl- thioäthoxy)-phenoxy]-propan und 5,2 g Isopropylbromid in 100 ml Äthanol wird nach Zusatz von 10 g Kaliumcarbonat in einem Schüttelautoclaven 10 Stunden auf 120 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibende Öl wird im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert. Die bei 150-160q0,04 Torr destillierende Fraktion wird mit 2-n. Salzsäure neutralisiert, eingedampft und aus Butanon kristallisiert, wonach man das 1-[4 (2-Methylthioäthoxy)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino- propan als Hydrochlorid vom Smp. 102-1030 erhält.
The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
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wherein Alkl alkyl with up to 7 carbon atoms, alk2 alkylene with up to 3 carbon atoms, R alkyl with up to 7 carbon atoms or arylalkyl with up to 12 carbon atoms and Rl hydrogen, halogen, trifluoromethyl, alkyl, alkenyl , Alkoxy, alkenyloxy or alkanoyl each having up to 7 carbon atoms and their salts.
Alkyl Alkl preferably has up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl bonded in any position, especially ethyl and especially methyl.
Alkylene alk2 is branched or, above all, straight-chain alkylene with preferably at least 2 carbon atoms in the alkylene chain, in particular with 2 or 3 carbon atoms in the alkylene chain, such as 1,3-propylene or, above all, 1,2-ethylene
The substituents Rl are defined in more detail as follows: Halogen is z. B. fluorine, bromine and especially chlorine, alkyl has in particular the meaning given for Alkl. Alkenyl mainly has 2 to 4 carbon atoms, such as vinyl, methallyl and especially allyl. Alkoxy is especially one in which the alkyl part has the meaning given for Alkl, such as ethoxy, iso- or n-propoxy and especially methoxy. Alkenyloxy has in particular 3 or 4 carbon atoms in the alkenyl part, such as methallyloxy or, above all, allyloxy. Alkanoyl has in particular up to 4 carbon atoms, such as butyryl, propionyl or, above all, acetyl.
Rl is preferably in the ortho position to the 2-hydroxypropoxy radical. But above all, R1 is hydrogen.
Alkyl R preferably has up to 4 carbon atoms, and is unbranched or preferably branched, in particular branched on the a-carbon atom, and is z. B. sec-butyl or especially tert-butyl or especially isopropyl.
Arylalkyl R preferably has up to 10 carbon atoms and is unbranched or preferably branched in the alkyl part, in particular branched on the C: -C atom of the alkyl part. The aryl part is in particular a phenyl radical which is optionally substituted several times or in particular singly by alkyl or alkoxy, each with up to 7 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl, but is preferably unsubstituted. Examples of arylalkyl R are 1-methyl-3-phenyl-propyl and in particular 1-methyl-2-phenylethyl.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In this way they block cardiac ss receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 pg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.02 to 2 mg / kg, and so they block cardiac 13 receptors, as can be seen in determining the antagonism of vasodilation after 0.5 mg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate on the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg show the determination of tachycardia after 0.005 μg / ml d / l-isoproterenol sulfate on the isolated guinea pig heart in vitro at a concentration of 0.02 to 2 μg / ml shows.
The new compounds can therefore be used as cardioselective antagonists of adrenergic 13-receptor stimulants, e.g. B. for the treatment of arrhythmias and angina pectoris. But they can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmaceutically active compounds.
Of the amines of the formula I, particular mention should be made of those in which Alkl has the above meanings, alk2 is 1,2-ethylene or 1,3-propylene, R is a-branched alkyl with up to 4 carbon atoms or phenylalkyl with a branched alkyl part is up to 4 carbon atoms, and Rl has the above meanings.
Particular emphasis should be placed on amines of the formula I in which Alkl is alkyl with up to 4 carbon atoms, in particular methyl, alk2 is 1,3-propylene or, in particular, 1,2-ethylene, R is phenylalkyl with up to 10 carbon atoms and one a-branched alkyl part, in particular 1-methyl-2-phenyl-ethyl, or especially a-branched alkyl with up to 4 carbon atoms, such as tert. Butyl or especially isopropyl, and Rl is alkyl with up to 4 carbon atoms, in particular methyl, alkenyl with up to 4 carbon atoms, in particular methallyl or above all allyl, alkoxy with up to 4 carbon atoms, in particular methoxy, alkenyloxy with up to 4 carbon atoms, especially methallyloxy or especially allyloxy, alkanoyl with up to 4 carbon atoms, especially acetyl, halogen, especially chlorine, or especially hydrogen.
The 1 - [4- (2-methylthioethoxy) -phenoxyj- 2-hydroxy-3-t-butylamino-propane, the 1 - [3 -chloro-4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] 2- hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1 - [2-methyl-4- (2-methylthioethoxy) -phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, 1 - [4- (3-methylthiopropoxy) -phenoxy] - 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1 - [2-allyl-4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1 - [4- (2- t-Butylthioethoxy) -phenoxy 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, the 1 - [4- (2-ethylthioethoxy) -phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane,
1 - [4- (1-methyl-2-methylthio-ethoxy) -phenoxyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane and especially 1 - [4- (2-methylthioethoxy) -phenoxy] 2-hydroxy- 3-isopropylamino-propane, which blocks cardiac SS receptors, as shown in the determination of the antagonism of tachycardia after 0.5 μg / kg iv
d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.03 to 1 mg / kg shows that vascular SS receptors are blocked, as can be seen in the determination of the antagonism of vasodilation after 0.5 μg / kg i.v. d / l-isoproterenol sulfate in the anesthetized cat with intravenous administration of 3 and more mg / kg, and the cardiac ss receptors blocked, as can be seen in the determination of tachycardia after 0.005 μg / ml d / l-isoproterenol sulfate am isolated guinea pig hearts in vitro at a concentration of 0.03 to 1 μg / ml.
In the process according to the invention, the new compounds are obtained in a manner known per se by adding a compound of the formula
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or a salt thereof with a compound of the formula
R-Z (III) in which Alkl, alk2, R and Rl have the above meanings and Z is a reactive esterified hydroxyl group.
A reactive, esterified hydroxyl group is in particular one by a strong inorganic or organic acid, especially a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, further sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as a strong aromatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4 -Toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group. In particular, Z stands for chlorine, bromine or iodine.
This reaction is carried out in a customary manner, preferably in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. Suitable basic condensing agents are, for example, alkali metal alcoholates, in particular sodium or potassium alcoholates, or else alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention.
For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui- or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B.
the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn making the bases free from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in mixture with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, tallow, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, cream or in liquid form as solutions (z. B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations which are also included in the Veterinary medicine can be used, are obtained by conventional methods.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 5.1 g of 1-amino-2-hydroxy-3- [4- (2-methylthioethoxy) phenoxy] propane and 5.2 g of isopropyl bromide in 100 ml of ethanol is added after adding 10 g of potassium carbonate in heated to 120 for 10 hours in a shaking autoclave. The reaction mixture is then evaporated in vacuo and the residue is partitioned between 100 ml of water and 200 ml of ethyl acetate. The oil remaining after drying and evaporation of the organic phase is distilled in a bulb tube under high vacuum. The fraction distilling at 150-160q0.04 Torr is 2-n. Hydrochloric acid neutralized, evaporated and crystallized from butanone, after which 1- [4 (2-methylthioethoxy) phenoxy] -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane is obtained as the hydrochloride with a melting point of 102-1030.