DE1053492B

DE1053492B - Verfahren zur Herstellung von anaesthetisch wirkenden Carbaminsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1053492B
Application number: DEC15218A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Troesken
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1957-07-25
Filing date: 1957-07-25
Publication date: 1959-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirkenden Carbaminsäurederivaten In den österreichischen Patentschriften 178 904 bis 178 907 und 183 416 ist die Herstellung von Alkyl- und Alkoxyphenylcarbaminsäureestern beschrieben, die als alkoholischen Rest den Rest eines Aminoalkohols enthalten. Derartige Carbaminsäureester besitzen sehr gute anästhesierende Eigenschaften.
Weiterhin sind aus der USA.-Patentschrift 2 409 001 Anästhetika der allgemeinen Formel (worin Ar unter anderem einen a- oder ß-Naphthylrest und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten) bekannt.
Es wurde nun gefunden, daB Naphthylcarbaminsäureester der folgenden Formel besonders wertvolle Anästhetika darstellen. In der Formel bedeutet R1 eine Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom, R2 einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest, R3 H oder Alkyl und R4 Alkyl, wobei die Alkylgruppen R3 und R4 auch zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden können, und der Naphthalinkern gegebenenfalls noch weiter substituiert sein kann. Diese Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden, indem man a) Naphthylamine der Formel mit Halogenameisensäureestern der Formel (wobei den Resten R1, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann, und X ein Halogenatom bedeutet) kondensiert, oder b) die genannten Naphthylamine mit Halogenameisensäurehalogenalkylestern der Formel X - C O O # R, - X zu den Carbaminsäurehalogenalkylestern der Formel umsetzt und diese dann weiter mit sek. Aminen der Formel (wobei den Resten R und X die zuletzt genannte Bedeutung zukommt) kondensiert, oder c) indem man Naphthylcarbaminsäurehalogenide der Formel oder d) Naphthylisocyanate der Formel mit Aminoalkoholen der Formel (wobei den Resten R und X die zuletzt genannte Bedeutung zukommt) umsetzt, oder e) indem man Naphthylcarbaminsäureester der Formel mit den gleichen Aminoalkoholen umestert, oder f) Naphthylcarbaminsäureester der allgemeinen Formel (worin den Resten R1, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt) mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und so den Benzylrest durch H ersetzt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Carbaminsäureester zeichnen sich vor den obenerwähnten, bekannten Substanzen ähnlicher Konstitution durch erheblich bessere Anästhesiewirkung bei relativ geringer Toxizität und ausgezeichneter lokaler Verträglichkeit aus.
Beispiel 1 Salzsaurer 2-12ethyl-naphthyl-l-carbaminsäure-ß-hexamethyleniminoäthylester In eine Lösung von 183 g 2-Methyl-naphthyl-l-isocyanat (Kp.14 164 bis 165°C) in 400 ccm Benzol läßt man im Verlauf von 1/2 Stunde 145 g N-ß-Oxäthyl-hexamethylenimin (Kp.l, 109 bis 111°C) eintropfen, wobei die Temperatur von 25 auf etwa 40°C ansteigt. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugt nach dem Erkalten von wenig Ungelöstem ab und destilliert aus dem Filtrat das Benzol im Vakuum ab. Der dabei erhaltene ölige Rückstand wird in 2000 ccm Äther gelöst; dann leitet man bei 0 bis 5° C in diese Lösung Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung ein, wobei sich das salzsaure Salz in Form farbloser Kristalle abscheidet. Aus Dioxan umkristallisiert, zeigt es den Schmelzpunkt 173 bis 174°C.

In analoger Weise oder nach einer der obenerwähnten sonstigen Methoden lassen sich die in der folgenden Tabelle aufgeführten Carbaminsäureester herstellen:

/ C2H, Base Chlorhydrat

NH-CO-0-CHZ-CH2-N'

C,H, 01 F. 156 bis 157°C aus Dioxän

CH 3

/ CH, - CH, - C H2 - CH,

NH - CO - 0 -CH,- CH2-N-

CH C H2 - C H2 - C H2 - C H3 F. 63 bis 65° C aus Benzin F. 158 bis 159°C aus Dioxan

i # # a

CH, C H3 Base Chlorhydrat

/

N H - C O - O . C H . CH,- N, Öl F. 197 bis 198°C aus Dioxan

CH, und Wasser

@@- C H3

/CH2 CH2\

N H - C O - 0 - C HZ . CH, - N \ / C HZ Öl F. 179 bis 180°C aus Dioxan

CH2-CH2

@-CH3

/CH2-CH2@

H N C 0 - 0 - C H2 - C H2 - N \ / 0 Öl F. 142 bis 143°C aus Dioxan

CH2-CH2

Cf CH,

@CH2-CH2@

N H . C O - O - C H2 - C H2 - N \ / C H2 F. 72 bis 73°C aus Benzin F. 166°C aus Dioxan

CH2-CH2

-OC2H5

@CH2-CH2@

H N - CO - 0 - C H2 - C H2 - N \ / C H2 F. 79° C aus Benzin F. 160°C aus Dioxan

CH2-CH2

_0 . CH2, CH2, CH,, CH,

/CH2-CH2-CH2

H N . C O 0 . C H2 . C H2 . N \ I F. 63 bis 64°C aus Benzin F. 146 bis 147°C aus Essig-

Methanol

C H2 - C H2 - C H2 ester und Methanol

1 OCH2 . CH2. CH,. CH,

/ C H2 C H2 \

H N . C O . O . C H2 . C H2 . N C H2 F. 108°C aus Benzin F. 197°C aus Dioxan und

\

Z\A- ci C H2 - C H2 / Wasser

/CH2-CH,-CH, H N . C O - 0 - CH, - C H2 . N \ I Öl F. 169 bis 170°C aus Dioxan

CH2-U"2-CH2

`- Cl

CH,

/CH2 CH2\

- H N - C O O - CH, - C H2 - N C H2 F. 104 bis 105°C F. 187 bis 188°C aus Dioxan

\CH2-CHz/ aus Benzin

Beispiel 2 Salzsaurer 2-Methyl-naphthyl-l-carbaminsäureß-methyIaminoäthylester 19,2 g salzsaurer 2-Methyl-naphthyl-l-carbaminsäureß-(N-methyl-N-benzyl-amino)-äthylester (hergestellt aus 2-Methyl-naphthyl-l-isocyanat und N-Methyl-N-benzyl-aminoäthanol in Benzol und Überführung der Base mit Chlorwasserstofigas in das salzsaure Salz), F. 215 bis 216°C aus Dioxan und Wasser, werden in 200 ccm 85°/oigem Methanol gelöst. Diese Lösung wird nach Zugabe von 0,5 g 10°/oiger Palladium-Kohle bei 40 bis 50°C mit Wasserstoff behandelt, bis die theoretische Menge aufgenommen ist. Nach Erkalten saugt man vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Der dabei erhaltene Rückstand, der salzsaure 2-Methyl-naphthyl-l-carbaminsäure-ß-methylaminoäthylester, zeigt nach dem Umkristallisieren aus Dioxan den Schmelzpunkt 176°C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von anästhetisch wirkenden Carbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel (worin R1 eine Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe oder ein Halogenatom, R2 einen geradlinigen oder verzweigten Alkylenrest, R3 H oder Alkyl und R4 Alk#yl bedeutet, wobei die Alkylgruppen R3 und R4 auch zusammen mit dem N-Atom und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden können, und der Naphthalinkern gegebenenfalls noch weiter substituiert sein kann), dadurch gekennzeichnet, daß man a) Naphthylamine der Formel mit Halogenameisensäureestern der Formel (wobei den Resten R1, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann, und X ein Halogenatom bedeutet) kondensiert, oder b) Naphthylamine der Formel mit Halogenameisensäurehalogenalkylestem der Formel X # COO # R2 # X zu den Carbaminsäurehalogenalkylestern der Formel umsetzt und anschließend die gebildeten Carbaminsäurehalogenalkylester mit sekundären Aminen der Formel (wobei den Resten R1, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann, und X ein Halogenatom bedeutet) kondensiert, oder c) Naphthylcarbaminsäurehalogenide der Formel

mit Aminoalkoholen der Formel (wobei den Resten Ri, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann, und X ein Halogenatom bedeutet) umsetzt, oder d) Naphthylisocyanate der Formel mit Aminoalkoholen der Formel (wobei den Resten Ri, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann) kondensiert, oder e) Naphthylcarbaminsäurealkylester der Formel mit Aminoalkoholen der Formel (wobei den Resten Ri, R2 und R4 die obige Bedeutung zukommt, R3 einen Alkylrest vorstellt, der zusammen mit dem N-Atom, dem Rest R4 und gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom einen heterocyclischen Ring bilden kann), umestert, oder f) Naphthylcarbaminsäureester der Formel (wobei R1, R2 und R4 die obige Bedeutung haben) mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt und so den Benzylrest durch Wasserstoff ersetzt.