CN108473471A - 用作雄性激素受体拮抗剂的被取代的硫尿囊素衍生物 - Google Patents

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I.希克森
L.米尔普
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J.布兰彻
C.罗克伯
L.B.特拉巴龙艾斯寇拉
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Abstract

本发明公开了用于治疗受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗影响的障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由以下式(I)表示：其中R1和G如本文中所定义。

Description

用作雄性激素受体拮抗剂的被取代的硫尿囊素衍生物
相关申请的交互参照
本专利申请要求2016年1月11日提出申请的美国临时申请62/277,009和2016年7月18日提出申请的62/363,534的权益；它们全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及雄性激素受体拮抗剂硫尿囊素化合物，其可用于治疗受到雄性激素受体(AR)调节所影响的障碍。本发明还涉及包括一种或多种此类化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的制程、以及此类化合物或药物组合物用于治疗前列腺癌和其他与雄性激素抗性AR或“去势抗性(castration-resistant)”前列腺癌相关性AR突变体有关的疾病、综合征、障碍、或病症的用途。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的非皮肤性恶性病，并且为西方男性的第二大癌症死因(Jemal A,Siegel R,Xu J,Ward E.Cancer Statistics.Cancer J Clin2010；60:277-300)。前列腺是一种男性性器官，其发育受到雄性激素、AR和雄性激素依赖性基因的产物的高度调节。在前列腺癌进展的所有阶段中，该疾病维持对雄性激素的依赖性。抗雄性激素(包括AR拮抗剂)用于治疗上以逆转肿瘤对雄性激素作用的依赖性(Scher H,SawyersC.Biology of progressive,castration-resistant prostate cancer:directedtherapies targeting the androgen-receptor signaling axis.J Clin Oncol 2005；23:8253–8261；Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Developmentof a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostatecancer.Science 2009；324:787-790；Scher H,Fizazi K,Saad F,Taplin M,Sternberg C,Miller K,et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer afterchemotherapy.N Engl J Med 2012；367:1187-1197)。不幸的是，即使第二代、高度强效的AR拮抗剂诸如MDV-3100(恩杂鲁胺(enzalutamide)，)在许多患者中的疗效仍为短效性。
AR拮抗剂已通过标靶肿瘤细胞传讯中的重要节点而转变患者照护。然而，就像不同肿瘤适应症中的其他分子标靶性癌症疗法，经由治疗目标的突变而出现获得性抗性并非不常见。最好的例子为用伊马替尼(imatinib)治疗的慢性骨髓性白血病患者，在这些患者中，ABL激酶的突变使白血病细胞产生对伊马替尼(imatinib)的抗性。自此之后已发展出多种下一代ABL抑制剂以回避该突变并具有在此环境下的活性(Gorre M,Mohammed M,Ellwood K,Hsu N,Paquette R,Rao P,Sawyers C.Clinical resistance to STI-571cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification.Science 2001；293:876-80；O’Hare T,Deininger MW,Eide CA,Clackson T,Druker BJ.Targeting theBCR-ABL signaling pathway in therapy-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia.Clin Cancer Res 2011.17:212–21)。
重要的是，第二和第三代AR抑制剂的活性显示，疾病仍对失调驱动基因(deregulated driver)“上瘾(addicted)”。此导致标靶不同抗性状态中的相同驱动致癌基因(driver oncogene)的顺序疗法的典范，并且可应用在本文中以标靶AR和谱系对AR传讯的依赖性。
AR突变体造成受体滥交(receptor promiscuity)以及这些抗雄性激素表现出促效剂活性的能力可能至少部分地解释了这种现象。例如，羟基氟他胺(hydroxyflutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)在T877A和W741L/W741C AR突变体中分别作用为AR促效剂。
在经由过度表现AR而使前列腺癌细胞产生去势抗性的环境中，已证实某些抗雄性激素化合物诸如比卡鲁胺(bicalutamide)具有拮抗剂/促效剂的混合效果(Tran C,Ouk S,Clegg N,Chen Y,Watson P,Arora V,et al.Development of a second-generationantiandrogen for treatment of advanced prostate cancer.Science 2009；324:787-790)。该促效剂活性有助于解释一种称为抗雄性激素戒断症的临床观察，其中在使用AR拮抗剂而仍有疾病进展的男性中，约30％当停止治疗时会出现血清PSA下降(Scher,H.I.andKelly,W.K.,J Urol 1993Mar；149(3):607-9.Prostate specific antigen declineafter antiandrogen withdrawal:the flutamide withdrawal syndrome)。
累积证据显示去势抗性前列腺癌(CRPC)透过再活化AR传讯而维持对AR传讯的依赖性(Yuan X,Balk S.Mechanisms mediating androgen receptor reactivation aftercastration.Urol Oncol 2009；27:36-41；Linja M,Savinainen K,O,TammelaT,Vessella R,Visakorpi T.Amplification and overexpression of androgenreceptor gene in hormone-refractory prostate cancer.Cancer Res 2001；61:3550-；Chen C,Welsbie D,Tran C,Baek S,Chen R,Vessella R,Rosenfeld M,SawyersC.Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy.Nat Med 2004；10(1):33-9.555)。AR的配体结合结构域(LBD)中的点突变导致10至20％的抗性，其特征为抗雄性激素药物造成受体活化而非抑制(Beltran H,Yelensky R,Frampton G,Park K,Downing S,MacDonald T,et al.Targeted next-generation sequencing of advancedprostate cancer identifies potential therapeutic targets and diseaseheterogeneity.Eur Urol 2013；63(5):920-6；Bergerat J,Céraline J.Pleiotropicfunctional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer.HumMutat 2009；30(2):145-57)。许多这些突变扩大配体特异性，并且有些突变通过将AR拮抗剂转换成突变受体的促效剂来授予抗性(Veldscholte J,Ris-Stalpers C,Kuiper GG,Jenster G,Berrevoets C,Claassen E,van Rooij HC,Trapman J,Brinkmann AO,MulderE.A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of humanLNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti-androgens.Biochem Biophys Res Commun.1990；173:534-40；Haapala K,Hyytinen E,Roiha M,Laurila M,Rantala I,Helin H,Koivisto P.Androgen receptor alterationsin prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade byorchiectomy and bicalutamide.Lab Invest 2001；81(12):1647-1651；Hara T,MiyazakiJ,Araki H,Yamaoka M,Kanzaki N,Kusaka M,Miyamoto M.Novel mutations of androgenreceptor:a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome.Cancer Res2003；63(1):149-153)。
最近，在临床前模型和接受ARN-509治疗的患者中显示，AR的位置876的一个突变(苯丙胺酸突变成白胺酸，F876L)因应MDV-3100和ARN-509而上升(Clegg N,Wongvipat J,Joseph J,Tran C,Ouk S,Dilhas A,et al.ARN-509:a novel antiandrogen forprostate cancer treatment.Cancer Res 2012；72(6):1494-503；Balbas M,Evans M,Hosfield D,Wongvipat J,Arora V,Watson P,et al.Overcoming mutation-basedresistance to antiandrogens with rational drug design.Elife 2013.2:e00499；Korpal M,Korn J,Gao X,Rakiec D,Ruddy D,Doshi S,et al.An F876L mutation inandrogen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100(enzalutamide).Cancer Discov 2013；39:1030-1043；Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,HagerJH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance tosecond-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509.Cancer Discov 2013；3:1020-1029)。
AR F876L授予对MDV-3100和ARN-509的抗性。完整的生物研究显示，获得此突变的前列腺癌细胞用任一化合物处理时仍持续生长。试管内报导子测定证实抗性并显示二种化合物的促效剂转换，并且在经构造以表现AR F876L的肿瘤中，二种化合物皆无法控制肿瘤生长。另外，AR F876L突变体于经ARN-509治疗的进展性CRPC患者中检测到。在进行纵向分析的29名符合评估资格的患者中，3名患者的血浆DNA中检测到突变。所有3名患者皆属于18名在使用药物时前列腺特异性抗原(PSA)增加(表示疾病进展)的患者(Joseph 2013)。
与MDV-3100结合的野生型(WT)和F876L突变AR的结构仿真显示，螺旋11和12为经差异性移位。在F876L突变体的AR的LBD内，螺旋12不像位于WT AR中的螺旋12受到MDV-3100的移位，这使得MDV 3100可作用为促效剂。本文所述的化合物为经设计以作用为当第二代化合物不具活性时的拮抗剂(第三代)。
因此，本发明的雄性激素受体拮抗剂可在前列腺癌和其他与雄性激素抗性AR或去势抗性前列腺癌相关性AR突变体有关的疾病、综合征、障碍、或病症的治疗上提供治疗益处。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i)其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-叔丁氧基羰基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基)哌啶-4-基甲基-N(甲基)氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、或选自a)至e)的取代基；
a)其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基、丙-2-炔-1-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、或氰基甲基的取代基；
b)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、或SO2；
d)取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、氮杂环庚烷-3-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氰基甲基、1,4-(二甲基)哌啶-4-基)氧基、四氢-2H-硫代吡喃-4-基氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、N(3,3-二甲基丁基)、N(3-氟丙基)、N(3,3,3-三氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、或SO2；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、环丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氰基甲基、烯丙基、1-丙-2-炔基、3-氟丙基、甲氧基羰基甲基、3-氨基-2-羟基-丙基、和3,3-二甲基-丁基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi)其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii)其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含下列、由下列所组成和/或基本上由下列所组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的稀释剂与式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐形式。
还提供用于制造药物组合物的方法，该方法包括下列、由下列所组成、和/或基本上由下列所组成：混掺式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂、和药学上可接受的稀释剂。
本发明进一步提供使用式(I)的化合物来治疗或缓解受试者(包括哺乳动物和/或人类)的疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中该疾病、综合征、病症或障碍受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗的影响，诸如前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
本发明还涉及任何本文中所述的化合物于制备药物的用途，其中该药物经制备以用于治疗受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗的影响的疾病、综合征、病症或障碍，诸如前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
本发明还涉及作用为一种或多种雄性激素受体的拮抗剂的被取代硫尿囊素衍生物的制备。
本发明举例说明治疗通过一种或多种雄性激素受体所媒介的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌，该方法包括下列、由下列所组成、和/或基本上由下列所组成：对有需要治疗的受试者施用治疗有效量的本发明所述的任何化合物或药物组合物。
在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗的影响的疾病、综合征、病症或障碍的式(I)的化合物，该疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
在另一实施方案中，本发明涉及包括式(I)的化合物的组合物，该组合物用于治疗受到一种或多种雄性激素受体的拮抗的影响的疾病、综合征、病症或障碍，该疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
本发明的另一实施方案涉及包括式(I)化合物的药物组合物。
具体实施方式
在提及取代基时，用语“独立地(independently)”是指其中当可能有超过一个取代基时，此类取代基彼此可为相同或不同的情况。
用语“烷基(alkyl)”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，是指具有1至8个碳原子的直链和支链碳链。因此，碳原子的指定数目(例如C1-8)独立地指在烷基部分(moiety)中的碳原子数目或是在一较大含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可为相同或不同。
用语“烷氧基(alkoxy)”是指-O-烷基，其中用语“烷基(alkyl)”如上所定义。
用语“烯基(alkenyl)”与“炔基(alkynyl)”是指具有2至8个碳原子的直链与支链碳链，其中一烯基链含有至少一个双键，而一炔基链含有至少一个三键。
用语“环烷基(cycloalkyl)”是指3至14个碳原子的饱和或部分饱和的单环或多环烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、与金刚烷基(adamantyl)。
用语“杂环基(heterocyclyl)”是指具有3至10个环员的非芳族单环或双环环系，此类环员包括至少1个碳原子与1至4个独立地选自N、O与S的杂原子。用语杂环基(heterocyclyl)所包括的有5至7个环员的非芳族环状环，其中1至2个环员为N，或者5至7个环员的非芳族环状环，其中0、1或2个环员为N并且至多2个环员为O或S且至少一个环员必须为N、O、或S；其中，任选地，该环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当该环系为6或7个环员者时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环员可为完全饱和或部分饱和。用语“杂环基(heterocyclyl)”还包括两个桥接以形成一双环的5员单环杂环烷基。不将此类基团视为完全芳族并且不将其称为杂芳基。当杂环为双环时，该杂环的两个环为非芳族并且该两环的至少一者含有一杂原子环员。杂环基的示例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、哌啶基、吗啉基(morpholinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)与哌嗪基(piperazinyl)。除非另有说明，杂环将其侧基连接至任何会导致稳定结构的杂原子或碳原子上。
用语“芳基(aryl)”是指6至10个碳员的不饱和、芳族单环或双环。芳环的示例包括苯基与萘基。用语“杂芳基(heteroaryl)”是指一具有5至10个环员的芳族单环或双环芳环系，而且其含有碳原子以及1至4个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子。包括于用语杂芳基(heteroaryl)内者为5或6员的芳环，其中该环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子员。合适的杂原子包括氮、氧和硫。于5元环的情况中，杂芳基环优选地包括一个氮、氧或硫员，此外包括至多3个附加氮。在6元环的情况中，杂芳基环优选地包括1至3个氮原子。当该6元环具有3个氮时，至多2个氮原子相邻。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基(isoxazolyl)、异噻唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡基(pyrazinyl)、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基与喹唑啉基。除非另有说明，杂芳基将其侧基连接至任何会导致稳定结构的杂原子或碳原子上。
用语“卤素(halogen)”或“卤基(halo)”是指氟、氯、溴与碘原子。
用语“羧基(carboxy)”是指基团–C(＝O)OH。
用语“甲酰基(formyl)”是指基团–C(＝O)H。
用语“氧代(oxo)”或“氧桥基(oxido)”是指基团(＝O)。
当用语“烷基(alkyl)”或“芳基(aryl)”或者其任一前缀字根出现于取代基名称中时(例如芳基烷基、烷基氨基)，则该名称应被解释为包括前文针对“烷基(alkyl)”和“芳基(aryl)”所给予的限制。碳原子的指定数目(例如C1-C6)独立地指在一烷基部分、一芳基部分或者其中烷基以前缀字根出现的一较大取代基中的烷基部分的碳原子数。对于烷基与烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所有涵括于一给出指定范围中的独立成员。例如，C1-6烷基会包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基各自以及其子组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般而言，本揭露全文中所使用的标准命名规则由指定侧链的末端部分先开始描述，之后朝连接点描述相邻官能性。因此，举例来说，“C1-C6烷基羰基(C1-C6alkylcarbonyl)”取代基是指具下式的基团：
在本发明中，作为非限制性示例，当R4为并且V为“–OCH2-”时，取代基经定向以使–OCH2-的氧原子如所示般共价结合至经(R3)(R4)取代苯环：
在一立体中心上的标示“R”代表纯为如所属技术中所定义的R-构型；同样地，标示“S”意指该立体中心纯为S-构型。如本文中所使用，在一立体中心处的标示“*R”或“*S”为用于代表该立体中心为纯粹但未知的绝对构型。如本文中所使用，标示“RS”是指存在为一R-与S-构型的混合的一立体中心。
含有一个未绘出立体键结符号的立体中心的化合物为两种对映体的一混合物。含有两个皆未绘出立体键结符号的立体中心的化合物为四种非对映体的混合物。含有两个皆标示“RS”的立体中心并且绘出立体键结符号的化合物为一两对映体的混合物，其相对立体化学如所示出者。含有两个皆标示“*RS”的立体中心并且绘出立体键结符号的化合物为一两对映体的混合物，其具有单一但未知的相对立体化学。
未标示并且未绘出立体键结符号的立体中心为一R-与S-构型的混合。对于未标示并且绘出立体键结符号的立体中心，其相对和绝对立体化学如所示出者。
除非另有说明，在分子中的特定位置上的任何取代基或变量的定义，系意欲为独立于其在该分子其他位置上的定义。应理解的是，本发明化合物上的取代基与取代方式可由在该项技术领域中具有通常知识者来选用，以提供化学稳定的化合物，并且该化合物可用该项技术领域中的熟知技术或本文中所提出方法轻易合成。
用语“受试者(subject)”是指已成为治疗、观察或实验目标的动物，优选为哺乳动物，最佳为人类。
用语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指能在组织系统、动物、或人类中引发生物或医学反应的活性化合物或药剂(包括本发明化合物)的量，该反应由研究者、兽医师、医师、或其他临床医师所寻求，并且包括减轻或部分减轻欲治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
用语“组合物(composition)”是指包括有时候为治疗有效量的特定成分的医药产品，以及任何直接或间接由该特定量的特定成分的组合所导致的产品。
本文中所使用的用语“雄性激素受体(androgen receptor)”意图包括野生型雄性激素受体以及雄性激素抗性AR和/或去势抗性前列腺癌相关性AR突变体。
用语“AR媒介性(AR-mediated)”是指任何可能在雄性激素受体不存在下发生但可在雄性激素受体存在下发生的疾病、综合征、病症或障碍。适当示例包括但不限于前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
用语“雄性激素依赖性障碍(Androgen-dependent disorder)”是指任何可受益于雄性激素刺激减少的障碍并且包括依赖雄性激素刺激的病理病症。“雄性激素依赖性障碍(androgen-dependent disorder)”可起因于睪固酮或其他雄性荷尔蒙的过度累积、雄性激素受体对雄性激素的敏感性增加、或雄性激素刺激性转录增加。
“雄性激素依赖性障碍(androgen-dependent disorder)”的示例包括前列腺癌以及诸如举例来说痤疮、皮脂漏、多毛症、脱发、和化脓性汗腺炎的障碍。
本文中所使用的用语“抗雄性激素(anti-androgen)”意指一群激素受体拮抗剂化合物，其能防止或抑制雄性激素对身体中正常反应组织的生物学作用。在一些实施方案中，抗雄性激素为小分子。在一些实施方案中，抗雄性激素为AR拮抗剂。在一些实施方案中，抗雄性激素为AR完全拮抗剂。在一些实施方案中，抗雄性激素为第一代抗雄性激素。在一些实施方案中，抗雄性激素为第二代抗雄性激素。在一些实施方案中，抗雄性激素为第三代抗雄性激素。
本文中所使用的用语“AR拮抗剂(AR antagonist)”或“AR抑制剂(AR inhibitor)”可互换使用并意指会抑制或降低至少一种AR多肽的活性的剂。示例性的AR活性包括但不限于共活化剂结合、DNA结合、配体结合或核转移(nuclear translocation)。
本文中所使用的“完全拮抗剂”意指在一个有效的浓度基本上完全抑制AR多肽活性的拮抗剂。本文中所使用的“部分拮抗剂(partial antagonist)”意指能够部分地抑制AR多肽活性的拮抗剂，但其即使在最高浓度还并非完全拮抗剂。“基本上完全(essentiallycompletely)”意指至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或更大的抑制AR多肽的活性。
本文中所使用的用语“第一代抗雄性激素(first-generation anti-androgen)”意指对野生型AR多肽表现出拮抗剂活性的剂。然而，第一代抗雄性激素与第二代抗雄性激素的不同点在于第一代抗雄性激素在去势抗性前列腺癌(CRPC)中有可能作用为促效剂。示例性的第一代抗雄性激素包括但不限于氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡鲁胺(bicalutamide)。
本文中所使用的用语“第二代抗雄性激素(second-generation anti-androgen)”意指对野生型AR多肽表现出完全拮抗剂活性的剂。第二代抗雄性激素与第一代抗雄性激素的不同点在于第二代抗雄性激素在AR表现量升高的细胞(例如在去势抗性前列腺癌(CRPC)中的细胞)中作用为完全拮抗剂。示例性的第二代抗雄性激素包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(还称为ARN-509；CAS登记号为956104-40-8)；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(还称为MDV3100或恩杂鲁胺(enzalutamide)；CAS登记号为915087-33-1)和RD162(CAS登记号为915087-27-3)。在一些实施方案中，第二代抗雄性激素在AR多肽的配体结合位点或附近与AR多肽结合。
本文中所使用的用语“第三代抗雄性激素(third-generation anti-androgen)”是指对野生型AR多肽和AR多肽的突变体形式表现出完全拮抗活性的剂，其中突变出现于如下阐述的AR多肽的配体结合结构域(LBD)中。第三代抗雄性激素保留来自第一代抗雄性激素的分化，其中第三代抗雄性激素在AR表现量升高的细胞(例如在去势抗性前列腺癌(CRPC)中的细胞)中作用为完全拮抗剂。
如本文中所使用，用语“突变体(mutant)”是指经改变(相较于参照物)核酸或多肽，或含有或表现该经改变核酸或多肽的细胞或生物体。
如本文中所使用，除非另有注明，用语“影响(affect)”或“受影响(affected)”(在指称一受到AR拮抗的影响的疾病、综合征、病症或障碍时)包括该疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或征象在频率和/或严重性的降低；和/或包括预防该疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或征象的发展或预防该疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的化合物可用于治疗或缓解受到一种或多种AR受体拮抗影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。此类方法包括下列、由下列组成和/或主要由下列组成：对有该治疗、缓解和/或预防需要的受试者(包括动物、哺乳动物、与人类)施用治疗有效量的式(I)化合物、或者其对映体、非对映体、溶剂合物或药学上可接受的盐。
本发明的一实施方案涉及治疗有需要治疗的受试者(包括需要该治疗的动物、哺乳动物、和人类)的雄性激素受体依赖性或雄性激素受体媒介性疾病或病症的方法，该方法包括对该受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一实施方案中，雄性激素受体依赖性或雄性激素受体媒介性疾病或病症选自良性前列腺增生、多毛症、痤疮、前列腺的腺瘤和肿瘤、含有雄性激素受体的良性或恶性肿瘤细胞、毛过多症(hyperpilosity)、皮脂漏、子宫内膜异位症、多囊性卵巢综合征、雄性激素性脱发、性腺低能症、骨质疏松症、抑制精子生成、性欲、恶病质、厌食、雄性激素补充年龄相关性睪固酮含量降低、前列腺癌、乳癌、子宫内膜癌、子宫癌、热潮红、和肯尼迪氏(Kennedy's)病肌肉萎缩和无力、皮肤萎缩、骨质流失、贫血、动脉粥样硬化、辛血管疾病、丧失活力、丧失身心健康(well-being)、第2型糖尿病、或腹部脂肪堆积。
特定而言，式(I)的化合物、或者其对映体、非对映体、溶剂合物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或缓解诸如前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌的疾病、综合征、病症或障碍。
更特定而言，式(I)的化合物、或者其对映体、非对映体、溶剂合物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或缓解前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌，包括对有治疗或缓解需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物、或者其对映体、非对映体、溶剂合物或药学上可接受的盐形式(如本文中所定义者)。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
AA)R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基；
BB)R1为氯、甲基、或三氟甲基；
CC)G为
i)其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基或丙-2-炔-1-基的取代基；
b)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、或SO2；
d)取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi)其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii)其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
DD)G为
i)其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、四氢呋喃-2-基氧基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为甲基；
b)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、或S；
d)取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi)其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii)其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
EE)G为
i)其中R4选自由下列组成的组：吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
b)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、或CH(二甲基氨基)；
c)取代基，其选自由下列组成的组：4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(烯丙基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、和苯并咪唑-5-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、或哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi)其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii)其中R10为苯基羰基氨基；
FF)G为
i)其中R4选自由下列组成的组：甲基氨基羰基甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、和取代基a)
a)其中W选自N(氰基甲基)、或CH(二甲基氨基)；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf为NH或N(2-氟乙基)；
iii)被取代的杂芳基，其选自由下列组成的组：1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、和1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基；
GG)G选自由下列组成的组：4-(((3S)-1-甲基-3-哌啶基)氧基)苯基、1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基、4-(甲基氨基羰基-甲基)苯基、4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((1-(氰基甲基)-哌啶-4-基)氧基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、6-((1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基、6-((3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、6-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)吡啶-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基、3-氟-4-((3R)-哌啶-3-基甲基氨基羰基)苯基、4-((4-甲基-哌啶-4-基)氧基)苯基、6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、和4-(4-(二甲基氨基)环己基氧基)苯基；
以及以上实施方案AA)至GG)的任何组合，其限制条件是应理解将其中相同取代基的不同实施方案会合并的组合排除；其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i)其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基或丙-2-炔-1-基的取代基；
b)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、或SO2；
d)取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi)其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii)其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i)其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、四氢呋喃-2-基氧基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为甲基；
b)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、或S；
d)取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi)其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；或者
vii)其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i)其中R4选自由下列组成的组：吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a)其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
b)其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、或CH(二甲基氨基)；
c)取代基，其选自由下列组成的组：4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(烯丙基)、或S；
iii)杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、和苯并咪唑-5-基；其中该杂芳基在该杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、或哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv)其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v)2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi)其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；或者
vii)其中R10为苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i)其中R4选自由下列组成的组：甲基氨基羰基甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、和取代基a)
a)其中W选自N(氰基甲基)、或CH(二甲基氨基)；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
ii)其中R7选自由下列组成的组：(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
其中Wf为NH或N(2-氟乙基)；
或者
iii)被取代的杂芳基，其选自由下列组成的组：1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、和1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G选自由下列组成的组：4-(((3S)-1-甲基-3-哌啶基)氧基)苯基、1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基、4-(甲基氨基羰基-甲基)苯基、4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((1-(氰基甲基)-哌啶-4-基)氧基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、6-((1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基、6-((3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、6-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)吡啶-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基、3-氟-4-((3R)-哌啶-3-基甲基氨基羰基)苯基、4-((4-甲基-哌啶-4-基)氧基)苯基、6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、和4-(4-(二甲基氨基)环己基氧基)苯基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基；
G选自由下列组成的组：4-(((3S)-1-甲基-3-哌啶基)氧基)苯基、1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基、4-(甲基氨基羰基-甲基)苯基、4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((1-(氰基甲基)-哌啶-4-基)氧基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、6-((1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基、6-((3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、6-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)吡啶-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基、3-氟-4-((3R)-哌啶-3-基甲基氨基羰基)苯基、4-((4-甲基-哌啶-4-基)氧基)苯基、6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、和4-(4-(二甲基氨基)环己基氧基)苯基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。
本发明的附加实施方案包括式(I)的化合物
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基；
G为
R4和R7独立地为其中Wg选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、或N(烯丙基)；
R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯或甲氧基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物；
或者其药学上可接受的盐形式。
本发明的进一步实施方案涉及一种式(I)的化合物，所述化合物选自由下列组成的组：
Cpd 1，5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 2，3-甲基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 23，3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 24，3-氯-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 25，3-甲氧基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 26，3-氯-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 43，5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 44，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 64，3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 75，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 87，3-甲基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
以及Cpd 154，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
或者其药学上可接受的盐形式。
本发明的附加实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物，或者其对映体、非对映体、溶剂合物或药学上可接受的盐形式，如以下表1中的列表中所例示。
表1：
在另一实施方案中，本发明有关式(I)的化合物
其选自由下列组成的组：
Cpd 1，5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 2，3-甲基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 3，3-甲基-5-[5-氧代-8-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 4，3-甲基-5-[5-氧代-8-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 5，5-[8-[3-甲氧基-4-(5-甲基-2-呋喃基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 6，5-[8-[4-[5-(甲氧基甲基)-2-呋喃基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 7，4-[4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]吡唑-1-羧酰胺；
Cpd 8，2-[4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]-N-甲基-乙酰胺；
Cpd 9，3-甲基-5-[5-氧代-8-[4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 10，4-[4-[6-(6-氰基-5-甲基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]-N-乙基-吡唑-1-羧酰胺；
Cpd 11，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-甲基-苯碳硫酰胺；
Cpd 12，5-[5-氧代-8-(4-四氢硫吡喃-4-基氧基苯基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 13，5-[8-[4-(1,1-二氧代噻烷-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 14，5-[8-[4-[[1-(3-氟丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 15，5-[8-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 16，5-[8-[4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 17，5-[8-[4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 18，5-[8-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 19，5-[8-[4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 20，5-[8-[4-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 21，3-甲基-5-[5-氧代-8-(6-四氢硫吡喃-4-基氧基-3-吡啶基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 22，6-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]吡啶-2-磺酰胺；
Cpd 23，3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 24，3-氯-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 25，3-甲氧基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 26，3-氯-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 27，5-[8-[6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 28，5-[8-(4-溴苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 29，5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 30，5-[8-[4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 31，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 32，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 33，2-[4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-1-哌啶基]乙酸甲酯；
Cpd 34，5-[8-[4-[[1-(3,3-二甲基丁基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 35，5-[8-[4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 36，5-[8-[4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲腈；
Cpd 37，5-[8-[4-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 38，5-[8-[4-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 39，5-[8-[4-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲腈；
Cpd 40，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 41，3-(二氟甲基)-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 42，5-[5-氧代-8-(4-苯氧基环己基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 43，5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 44，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 45，3-氯-5-[8-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 46，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 47，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 48，5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 49，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸乙酯；
Cpd 50，3-氯-5-[8-[4-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 51，3-氯-5-[8-[4-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 52，5-[8-[4-[[(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 53，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]-N-甲基-哌嗪-1-羧酰胺；
Cpd 54，5-[8-[4-[(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 55，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 56，2-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]甲基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 57，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]环己烷羧酸甲酯；
Cpd 58，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 59，5-[8-[4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 60，5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 61，5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 62，3-甲基-5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 63，5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 64，3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 65，3-氯-5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 66，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 67，5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 68，5-[8-[4-(4-氨基环己氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 69，5-[8-(4-吗啉代苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 70，3-氯-5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 71，5-[8-[4-[(1-乙酰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 72，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 73，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-甲基-哌啶-1-羧酰胺；
Cpd 74，5-[8-[4-(吗啉-2-基甲氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 75，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 76，5-[5-氧代-8-[4-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 77，5-[8-[4-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 78，5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 79，3-氯-5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 80，5-[8-[4-[4-(甲基氨基)环己氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 81，5-[8-[4-[4-(二甲基氨基)环己氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 82，5-[8-[4-[2-(3-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 83，5-[8-[4-[2-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 84，5-[8-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 85，3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
Cpd 86，5-[8-[4-(6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 87，3-甲基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 88，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 89，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-氯-吡啶-2-甲腈；
Cpd 90，5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 91，5-[8-[4-[(5-甲基吗啉-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 92，5-[8-[(3SR,4SR)-4-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 93，5-[8-[4-[(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 94，5-[8-[4-[(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 95，5-[8-[(3SR,4SR)-4-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 96，5-[8-(3RS,4SR)[4-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 97，5-[8-[4-[(6-甲基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 98，5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 99，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 100，5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 101，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[(2SR,4RS)-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 102，5-[8-[(3RS,4SR)-[4-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 103，5-[8-[4-[2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 104，5-[5-氧代-8-[6-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 105，5-[8-[4-[2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 106，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 107，5-[5-氧代-8-[4-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 108，5-[5-氧代-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 109，5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 110，N-[3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-2,2,4,4-四甲基-环丁基]氨基甲酸叔丁酯；
Cpd 111，5-[5-氧代-8-(4-四氢呋喃-2-基氧基苯基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 112，5-[8-[4-[(3R,4R)-3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 113，3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
Cpd 114，5-[8-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 115，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 116，5-[8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 117，5-[5-氧代-8-[4-(1-丙-2-炔基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 118，6-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
Cpd 119，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 120，5-[8-(2-乙酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 121，4-[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]吲唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 122，4-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]吲唑-2-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Cpd 123，5-[8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 124，5-[8-[1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 125，5-[8-(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 126，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基甲基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 127，5-[8-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 128，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基甲基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 129，5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 130，3-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 131，5-[8-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 132，5-[8-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 133，5-[8-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 134，N-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]环己基]苯甲酰胺Cpd 135，5-[8-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 136，5-[8-[4-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 137，5-[8-[4-[(3,3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 138，5-[8-[4-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 139，5-[8-[6-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 140，5-[8-[4-[(4-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 141，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 142，5-[8-[4-[2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 143，5-[8-[4-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 144，5-[8-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 145，5-[8-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 146，5-[8-[4-[(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 147，5-[8-[6-[(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 148，5-[8-[4-(3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 149，3-氯-5-[8-[6-[(1-异戊基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 150，5-[8-[4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 151，5-[8-[4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 152，5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 153，6-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂螺[3.3]庚烷-3-羧酸叔丁酯；
Cpd 154，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 155，3-氯-5-[8-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 156，5-[8-[4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 157，5-[8-[4-[[1-(3-氨基-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 158，5-[8-[4-[[(2SR,4RS)-1-甲基-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 159，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 160，5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 161，5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 162，3-氯-5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 163，3-氯-5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 164，5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 165，5-[8-[6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 166，5-[8-[4-[(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 167，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 168，3-氯-5-[8-(1-甲基吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 169，3-氯-5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 170，5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 171，3-氯-5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 172，5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 173，3-甲氧基-5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 174，5-[8-(2-甲基吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 175，3-甲氧基-5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 176，5-[8-[4-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 177，5-[8-[6-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 178，5-[8-[4-[(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 179，5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 180，3-氯-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 181，3-氯-5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 182，3-氯-5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 183，3-氯-5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 184，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 185，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 186，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 187，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 188，5-[8-[6-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 189，5-[8-[4-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 190，5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 191，5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 192，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
Cpd 193，5-[8-[6-[(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 194，5-[8-[6-[(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 195，5-[5-氧代-8-[4-[(2-氧代-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 196，N-[3-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
Cpd 197，5-[8-[4-[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 198，5-[8-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 199，5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 200，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 201，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 202，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 203，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 204，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 205，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 206，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 207，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 208，5-[8-[4-[[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 209，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-甲基-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 210，5-[8-[6-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 211，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 212，5-[8-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 213，3-甲氧基-5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 214，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 215，3-甲氧基-5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 216，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 217，5-[8-[4-(吗啉代甲基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 218，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺Cpd219，3-氯-5-[8-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 220，5-[8-[4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 221，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺Cpd 222，5-[8-(2SR,4SR)[4-[[2-(羟基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 223，5-[8-(2SR,4RS)[4-[[2-(羟基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 224，5-[8-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 225，5-[8-[1-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 226，5-[8-(2SR,4RS)[4-[[2-(羟基甲基)-1-甲基-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 227，5-[8-[4-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 228，5-[5-氧代-8-[4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 229，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 230，5-[6-[4-(5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 231，5-[6-[4-[[(3R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 232，5-[6-[4-[[(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 233，5-[8-[4-[(4-氨基环己基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 234，5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 235，3-甲基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 236，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 237，5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 238，3-甲基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 239，3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 240，5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基硫烷基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 241，5-[8-[4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 242，5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)硫烷基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 243，5-[8-(4-吗啉-2-基苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 244，5-[8-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 245，5-[8-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 246，3-甲基-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 247，3-甲基-5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 248，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 249，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲哚-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 250，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲哚-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 251，5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 252，5-[8-[2-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 253，5-[8-[2-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 254，5-[8-[2-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 255，5-[8-[2-(2-羟基乙基)-1-甲基-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
以及Cpd 256，5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
或者其药学上可接受的盐形式。
本发明的进一步实施方案涉及式(I)的化合物的同位素衍生物。更特定而言，本发明涉及式(I)的化合物的氘化类似物。
本发明的一实施方案涉及5-[5,7-二氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(化合物H-1)
以及其药学上可接受的盐形式。
本发明的一实施方案涉及5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5,7-二氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(化合物H-2)
以及其药学上可接受的盐形式。
使用于医药中时，式(I)化合物的盐是指无毒性“药学上可接受的盐”。然而，其他盐类可用于制备式(I)化合物或者其药学上可接受的盐形式。式(I)化合物的合适药学上可接受盐包括酸加成盐(acid addition salt)，其可通过例如将化合物的溶液与药学上可接受酸溶液混合而形成，该酸诸如氢氯酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当式(I)化合物带有一酸性分子部分(moiety)时，其合适药学上可接受的盐类可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及用合适有机配位基形成的盐，例如四级铵盐。因此，代表性的药学上可接受盐类包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙(calcium edetate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐、葡萄庚酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、麸胺酸盐、对羟乙酰胺基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羟乙磺酸(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、焦黏酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基还原葡糖胺(N-methylglucamine)铵盐、油酸盐、巴摩酸盐(pamoate(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖酸盐、柳酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)与戊酸盐。
可用于制备药学上可接受盐的代表性酸与碱中，酸包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸(camphoric acid)、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚酸(glucoheptonic acid)、D-葡萄糖酸(D-gluconic acid)、D-葡萄糖醛酸(D-glucoronic acid)、L-麸胺酸、α-侧氧-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hippuric acid)、氢溴酸、氢氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸(lactobionic acid)、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、巴摩酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦麸胺酸(L-pyroglutamic acid)、柳酸、4-氨基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；以及碱包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、本札辛(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲氨基乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-还原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-离胺酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪(piperazine)、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、胺丁三醇与氢氧化锌。
本发明实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般而言，这些前药将为化合物的功能性衍生物，其可于体内轻易转换为所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案方法中，用语“施用(administering)”涵括以该特定揭露的化合物，或是以一可能未被具体揭露，但在施用病患后可在体内转换成该特定化合物的化合物，来治疗或预防各种所述的疾病、病症、综合征和障碍。选择和制备合适前药衍生物的熟知程序描述于例如“Design ofProdrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
当根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此存在为对映体。当化合物具有二或更多个手性中心时，它们可附加存在为非对映体。应理解的是所有此类异构物以及其混合物皆涵括于本发明的范围中。此外，化合物的某些结晶形式可存在为多形体，而意欲将此类形式包括于本发明中。此外，某些化合物可与水或一般有机溶剂形成溶剂合物(与水即水合物)，而还意欲将此类溶剂合物涵括于本发明的范围中。熟习技艺人士会理解本文中所用的化合物用语，意指包括式(I)的溶剂合化合物。
如果用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构物的混合物，则这些异构物可通过习用技术诸如制备型层析法来分离。化合物可经制备为外消旋形式，或是个别的对映体可通过对映特定合成(enantiospecific synthesis)或离析法(resolution)来制备。化合物可通过例如标准技术来离析为其组分对映体，诸如通过与光学活性酸(诸如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-l-酒石酸)进行盐形成以形成非对映体对，接着进行分段结晶(fractional crystallization)与游离碱再生。化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，接着使用层析法分离并移除手性助剂而离析。或者，化合物可使用手性HPLC管柱来离析。
本发明的一个实施方案涉及组合物(包括一药物组合物)，其包括下列、由下列所组成、和/或主要由下列所组成：一式(I)的化合物的(+)-对映体，其中该组合物实质上不含该化合物的(-)-异构物。在本上下文中，实质上不含意指小于约25％，优选为小于约10％，更优选为小于约5％，再更优选为小于约2％，并且再更优选为小于约1％的(-)-异构物，其计算如下：
本发明的另一实施方案涉及组合物(包括一药物组合物)，其包括下列、由下列所组成、和/或主要由下列所组成：一式(I)的化合物的(-)-对映体，其中该组合物实质上不含该化合物的(+)-异构物。在本上下文中，实质上不含意指小于约25％，优选为小于约10％，更优选为小于约5％，再更优选为小于约2％，并且再更优选为小于约1％的(+)-异构物，其计算如下：
在任何制备本发明的多个实施方案化合物的方法中，对于任何相关分子上的敏感或反应性基团加以保护可能为必要和/或所欲的。此可以通过现有的保护基来达成，诸如描述于Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,PlenumPress,1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,1991；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第三版,John Wiley&Sons,1999中者。保护基可在便利的后续阶段中利用该项技术熟知的方法去除。
即使本发明实施方案的化合物(包括其药学上可接受的盐类和药学上可接受的溶剂合物)可以被单独施用，一般会根据拟给药途径和标准制药或动物医药常规，将它们选择与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合施用。因此，本发明的特定实施方案涉及医药和动物药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物以及至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
例如，在本发明实施方案的药物组合物中，式(I)的化合物可与任何合适的(多种)黏合剂、(多种)润滑剂、(多种)悬浮剂、(多种)涂布剂、(多种)溶解化剂以及上述者的组合混掺。
含有本发明化合物的固体口服剂型，诸如锭剂或胶囊，可视适用情形一次施用至少一种剂型。也可能将化合物以缓释配方施用。
可用来施用本发明化合物的其他口服形式包括酏剂(elixir)、溶液、糖浆和悬浮液；各自任选地含有调味剂和着色剂。
或者，式(I)的化合物可通过吸入(气管内或鼻内)，或是以栓剂或子宫托(pessary)的形式施用，或者以乳液、溶液、乳膏、软膏或尘粉的形式局部施用。例如，可将此类结合至包括下列、由下列所组成、和/或主要由下列所组成的乳膏中：聚乙二醇水性乳液或液体石蜡。此类也可以约1％至约10％的浓度(以乳膏重量计)结合至软膏中，该软膏包括下列、由下列组成、和/或主要由下列组成：蜡或软石蜡基底，连同任何可能需要的安定剂和防腐剂。替代性施用手段包括使用皮肤或经皮贴剂来经皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可经由肠胃外注射，例如海绵体注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射或脊髓内注射。在这种情况中，组合物也将包括适合的载体、适合的赋形剂和适合的稀释剂中的至少一种。
对于非经肠施用，本发明的药物组合物最好是以可能含有其他物质的无菌水溶液形式使用，该其他物质例如足够的盐和单醣以使该溶液与血液等张。
对于经颊或舌下施用，本发明的药物组合物可以锭剂或含锭(lozenge)的形式施用，其可用现有方式制成。
以进一步的示例说明的，含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物可根据现有制药合成技术，通过将(多种)化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。载体、赋形剂与稀释剂可有广泛各式不同形式，取决于所欲的施用途径(例如口服、非经肠等)。因此针对液体口服制剂如悬浮液、糖浆、酏剂与溶液而言，适合的载体、赋形剂与稀释剂包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂与类似者；对于固体口服制剂如粉剂、胶囊与锭剂而言，合适载体、赋形剂与稀释剂包括淀粉类、糖类、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏结剂、崩散剂与类似者。固体口服制剂也可选择性地以物质如糖涂布，或是经肠溶衣涂布以调节吸收和崩解的主要位置。针对肠胃外施用，载体、赋形剂和稀释剂通常将包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。可注射悬浮液或溶液也可利用水性载体以及适当的添加剂(像是溶解化剂和防腐剂)制备。
在一个平均(70kg)人类的每日约1至约4次的治疗方案中，治疗有效量的式(I)化合物或者其药物组合物所包括的活性成分的剂量范围如下：约0.1mg至约3000mg，或者其中任何的特定量或范围，特别是约1mg至约1000mg，或者其中任何的特定量或范围，或更特别是约10mg至约500mg，或者其中任何的特定量或范围；虽然对于本发明所属领域技术人员而言，显然式(I)的化合物的治疗有效量将会随着待治疗的疾病、综合征、病症和障碍的变化而改变。
关于口服施用，药物组合物优选以锭剂形式提供，该锭剂形式含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克的式(I)化合物。
本发明的一实施方案涉及一种用于经口施用的药物组合物，所述药物组合物包含自约25mg至约500mg的量的式(I)的化合物。
在另一实施方案中，用于经口施用的药物组合物包括自约40mg至约95mg的量的式(I)的化合物。
有利的是，式(I)化合物可以单一每日剂量施用，或可将每日总剂量分成每日两次、三次或四次的分次剂量施用。
可轻易决定待施用的式(I)的化合物的最佳剂量，并会根据使用的特定化合物、施用模式、制剂量值和疾病、综合征、病症或障碍的进展而改变。除此的外，与接受治疗的特定受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将使得剂量需要调整以达到适当的治疗程度与所欲的治疗效果。因此，上述剂量为平均情况的示例。当然，个别情况下需要较高或较低剂量范围皆为可行的，此类范围也包括于本发明的范围中。
当有式(I)的化合物使用需求的受试者需要时，式(I)的化合物可用任何上述组合物和剂量疗程，或通过本发明所属技术领域中所建立的那些组合物和剂量疗程来施用。
本发明的一实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物、由化合物所组成、和/或基本上由化合物所组成，该化合物选自由下列组成的组：
Cpd 1，5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 2，3-甲基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 23，3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 24，3-氯-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 25，3-甲氧基-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 26，3-氯-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 43，5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 44，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 64，3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 75，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 87，3-甲基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
以及
Cpd 154，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明的方法，可将化合物和组合物使用任何有效治疗量和任何有效施用途径投被治疗癌症或另一增生性疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，癌症或者其他增生性疾病、障碍或病症为前列腺癌。
在一些实施方案中，癌症或者其他增生性疾病、障碍或病症为去势抗性前列腺癌(CRPC)。在一些实施方案中，癌症或者其他增生性疾病、障碍或病症为带有在AR中的突变的去势抗性前列腺癌(CRPC)。在一些实施方案中，在AR中的突变为苯丙胺酸(Phe)876的突变。
在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至白胺酸的突变。在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至异白胺酸的突变。在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至缬胺酸的突变。在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至丝胺酸的突变。在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至半胱胺酸的突变。在一些实施方案中，在AR中的突变为Phe876至酪胺酸的突变。
在一些实施方案中，癌症或者其他增生性疾病、障碍或病症为因突变而对任何AR疗法具有抗性的前列腺癌。
在一些实施方案中，癌症或者其他增生性疾病、障碍或病症为对使用第二代AR拮抗剂(包括但不限于恩杂鲁胺(enzalutamide)或ARN-509)的治疗具有抗性的前列腺癌。
本发明所涵盖认可的是，在AR多肽中的突变可使AR多肽对于抗雄性激素产生抗性或可将抗雄性激素转换成雄性激素促效剂。在一些实施方案中，尽管在此类突变存在下，本发明提供可被使用于发挥抗雄性激素效果的化合物。
本文所述的AR多肽的氨基酸序列可存在于突变体AR中，该突变体AR含有野生型氨基酸残基的至少一个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多个)添加、取代、或删除，或可经修饰以产生突变体AR多肽变异体。
在一些实施方案中，本文所述的AR多肽变异体导致一种或多种抗雄性激素丧失0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10最高达100％的对AR活性的抑制作用。在一些实施方案中，本文所述的AR多肽变异体将抗雄性激素转换成雄性激素受体促效剂。
在AR突变体中可经修饰的特定、非限制性氨基酸残基包括例如AR多肽的E566、E589、E669、C687、A700、N772、H777、C785、F877、K911。这些氨基酸残基可经任何氨基酸或氨基酸类似物取代。举例来说，在列举位置的取代可用任何天然发生的氨基酸进行(例如丙胺酸、天冬胺酸、天冬酰胺酸、精胺酸、半胱胺酸、甘胺酸、麸胺酸、麸酰胺酸、组胺酸、白胺酸、缬胺酸、异白胺酸、离胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、苏胺酸、丝胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、或酪胺酸)。在特定情况中，氨基酸取代为E566K、E589K、E669K、C687Y、A700T、N772S、H777Y、C785R、F877C、F877I、F877L、F877S、F877V、F877Y和/或K911E。
在一些实施方案中，如本文所述的AR突变体可包括该领域先前描述的AR多肽的附加修饰，包括但不限于例如A597T、S648G、P683T、D696E、R727H、N728I、I738F、W741L、W741C、W741L、M743V、G751S、A871V、H874Y、T878A、T878S、和P914S。
在一些实施方案中，根据本发明的方法，可将化合物和组合物使用任何有效治疗量和任何有效施用途径投被治疗骨骼疾病、障碍或病症。在一些实施方案中，骨骼疾病、障碍、或病症为骨质疏松症。
在一些实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者(包括动物、哺乳动物和人类)的疾病、综合征、病症或障碍的式(I)的化合物，其中该疾病、综合征、病症或障碍受到雄性激素受体的拮抗的影响，并且选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物可与AR的另一调节剂、促效剂或拮抗剂组合施用。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物可与一种或多种其他治疗剂组合施用。
在一些实施方案中，AR调节剂、促效剂或拮抗剂包括但不限于促性腺素释素促效剂或拮抗剂(例如柳普林(Lupron)、诺雷德(Zoladex(戈舍瑞林(Goserelin)))、地盖瑞利(Degarelix)、奥扎瑞克(Ozarelix)、ABT-620(埃勒利斯(Elagolix))、TAK-385(雷勒利斯(Relugolix))、EP-100或KLH-2109)；非固醇类抗雄性激素、胺鲁米特(aminoglutethimide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、类固醇类抗雄性激素、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、贝氯特来(bexlosteride)、艾宗特来(izonsteride)、妥罗雄脲(turosteride)、依立雄胺(epristeride)、其他抑制剂5-α还原酶、3,3'-二吲哚基甲烷(DIM)、N-丁基苯-磺酰胺(NBBS)；或CYP17抑制剂诸如阿比特龙(aberaterone)乙酸酯、TAK-700(奥特罗那(orteronel))、TOK-001(加利特隆((galeterone))或VT-464。
本发明的进一步实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含下列、由下列所组成、和/或基本上由下列所组成：式(I)的化合物和治疗有效量的阿比特龙(aberaterone)乙酸酯。
本发明的进一步实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含下列、由下列所组成、和/或基本上由下列所组成：式(I)的化合物和阿比特龙(aberaterone)乙酸酯以及任选地强的松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可与PI3K途径抑制剂组合施用。
在一些实施方案中，PI3K途径抑制剂(PI3K、TORC或双重PI3K/TORC抑制剂)包括但不限于依维莫司(everolimus)、BEZ-235、BKM120、BGT226、BYL-719、GDC0068、GDC-0980、GDC0941、GDC0032、MK-2206、OSI-027、CC-223、AZD8055、SAR245408、SAR245409、PF04691502、WYE125132、GSK2126458、GSK-2636771、BAY806946、PF-05212384、SF1126、PX866、AMG319、ZSTK474、CallOl、PWT33597、LY-317615(安塞都林(enzastaurin)盐酸盐)、CU-906、或CUDC-907。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其组合物可与辐射治疗组合施用。用语“放射治疗(radiotherapy)”或“游离辐射(ionizing radiation)”包括所有形式的辐射，包括但不限于α、β和γ辐射以及紫外光。
在一些实施方案中，辐射治疗包括但不限于直接插入肿瘤或体腔中的放射性植入物(近程放射治疗、组织间隙照射、和体腔内照射为内部放射治疗的类型)、放射性药品(例如Alpharadin(镭-223氯化物)、177Lu-J591PSMA共轭物)、或体外光束辐射治疗(包括质子光束)。
在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可与免疫疗法组合施用。
在一些实施方案中，免疫疗法包括但不限于普鲁汶(Provenge)、普罗斯特瓦克(Prostvac)、伊匹单抗(Ipilimumab)、CTLA-4抑制剂或PD-1抑制剂。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可依照下述的一般合成方式合成，并且以后续的方案与实施例说明。由于此类方案为说明范例，不应将本发明解读为受此类方案与实施例所述的化学反应与条件限制。类似于这些实施例的目标化合物的化合物可根据相似路径制造。所揭露的化合物可用于作为如本文中所述的药剂。用于此类方案和实施例中的各种起始材料为市售可得或者可通过本发明所属领域技术人员熟知的方法来制备。
本说明书中所使用的缩写，特别是使用于方案与实施例中者，如下所示：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
AIBN 2,2'-偶氮双异丁腈
Boc 氨基甲酸叔丁酯
BOP 苯并三唑-1-基氧基)参(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BuLi 丁基锂
Cbz 氨基甲酸苄酯
CSS 炭吸附血清
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DBU 1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 乙二醇二甲基醚
DMEM 达尔伯克改良伊格尔介质
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EMEM 伊格尔最低必需介质
Et 乙基
Et2O 二乙基醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCS 胎牛血清
h或hr 小时
HATU O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCHO 甲醛
HCl 盐酸
HCOOH 甲酸
HMPA 六甲基磷酰胺
HOBt 1-羟基苯并三唑单水合物
HPLC 高效液相层析法
KCN 氰化钾
LCMS 高压液相层析串联质谱仪
LDA 二异丙基酰胺锂
LiOH 氢氧化锂
LHMDS 六甲基二硅迭氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
MOM 甲氧基甲基
NaCN 氰化钠
NaHMDS 六甲基二硅迭氮化钠(sodium hexamethyl disilazide)
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁氧化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMP N-甲基吡咯烷酮
N,N-DMA N,N-二甲基乙酰胺
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 炭上的钯
Pd2(dba)3 参(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯
PPh3 三苯基膦
p-TsOH 对甲苯磺酸
RPMI 罗斯威尔帕克纪念研究所(Roswell Park Memorial Institute)介质
rt或RT 室温
SPE 固相萃取
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMSCl 叔丁基二甲基硅基氯化物
TBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
t-Bu 叔丁基
TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析法
TMS-CN 三甲基硅基氰化物
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基硅酯
式(I)的化合物可根据以下方案1所列出的制程制备。
方案1
因此，经适当取代的式(II)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与硫光气(III)和氯硫羰碳酸苯酯，在适当选择的碱诸如DMAP、K2CO3、Cs2CO3、及类似物存在下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如CHCl3、CH2Cl2、1,2-二氯乙烷、水、THF、甲苯、及类似物中，在自约0至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(IV)的化合物。经适当取代的式(V)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeOH、及类似物中，在自约10至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(VIII)的化合物。
式(IV)的化合物接着可与式(VIII)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可替代地根据以下方案2所列出的制程制备。
方案2
替代地，经适当取代的式(II)的化合物，可与式(VIII)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，以及硫光气，在刘易斯酸诸如TMSOTf、AlCl3、ZnCl2、及类似物存在下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约0至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可替代地根据以下方案3所列出的制程制备。
方案3
替代地，经适当取代的式(IX)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中RA为H、烷基、及类似物，可与式(X)的化合物，其中LG1为脱离基诸如I、Br、Cl、三氟甲磺酸酯、及类似物，在铜催化剂诸如CuI、及类似物存在下，在适当选择的碱诸如DBU、t-BuOK、及类似物存在下；在适当选择的溶剂诸如DMA、DMF、NMP、DMSO、及类似物中；在自约15至约170℃的温度范围下，在Ullman偶合条件下反应，以产出对应的式(XI)的化合物。式(XI)的化合物接着与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、1,4-二噁烷、甲苯、DMSO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(I)的化合物。
式(I)的化合物可替代地根据以下方案4所列出的制程制备。
方案4
替代地，经适当取代的式(II)的化合物，可与式(IX)的化合物(其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中RA为H、烷基、及类似物)反应，以产出对应的式(XII)的化合物。式(XII)的化合物接着可与式(X)的化合物，其中LG1为脱离基诸如I、Br、Cl、三氟甲磺酸酯、及类似物，在铜催化剂诸如CuI、及类似物存在下，在适当选择的碱诸如DBU、t-BuOK、及类似物存在下；在适当选择的溶剂诸如DMA、DMF、NMP、DMSO、及类似物中；在自约15至约170℃的温度范围下，在Ullman偶合条件下反应，以产出对应的式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物接着可与硫光气(III)、氯硫羰碳酸苯酯，在适当选择的碱诸如DMAP、K2CO3、Cs2CO3、及类似物存在下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如CHCl3、CH2Cl2、1,2-二氯乙烷、水、THF、甲苯、及类似物中，在自约0至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(I)的化合物。
方案5示出本发明的某些化合物的制备，其中G为并且R4为酰胺。
方案5
经适当取代的式(XIV)的化合物的处理，其中Rc为C1-6烷基或类似物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与适当的碱诸如NaOH、LiOH、及类似物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、MeOH、水、EtOH、及类似物中，在自约0至约60℃的温度范围下反应，以提供式(XV)的羧酸。式(XV)的羧酸接着可与多种剂偶合，以提供在本发明的范围内的化合物。举例来说，式(XV)的羧酸可与经适当取代的式H-NRA(RB)的胺，在偶合试剂诸如EDCI、HOBt、DCC、BOP、HATU、及类似物，以及碱诸如三甲胺、DIPEA、N-甲基吗啉、吡啶、及类似物存在下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DCM、DCE、THF、DMF、NMP、及类似物中，在自约0至约150℃的温度范围下反应。
方案6示出本发明的某些化合物的制备，其中G为并且RD包括但不限于杂环基、任选地部分不饱和吡喃基、或本发明的桥接杂环基取代基。
方案6
式(XVII)的化合物，其中LG1为适当选择的脱离基诸如Cl、Br、OTf、F及类似物，为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。式(XVII)的化合物可与经适当取代的式(XVIII)的化合物，其中X为适当选择的脱离基诸如Cl、Br、OH、三氟甲磺酸酯、B(OH)2、B(OC1-2烷基)2、及类似物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在Suzuki偶合条件下反应。更具体地，此类条件可包括式(XVII)的化合物与式(XVIII)的化合物，在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)、Pd(OAc)2与PPh3的混合物、及类似物存在下；在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、及类似物存在下；在适当选择的溶剂诸如DME、1,4-二噁烷、及类似物中反应，优选地与水混合；以产出对应的式(XIX)的化合物。
所属领域技术人员将认可，RD取代基可被替代地纳入所欲的式(XIX)的化合物中，通过使式(XVIII)的化合物，其中LG1基团被式–B(ORD)2的基团置换(其中二个RD基团每次出现时皆相同并且选自氢和C1-2烷基；或ORD基团与其所连接的原子一起形成)，与经适当取代的式(XVIII)的化合物，其中–X取代基可被适当选择的脱离基诸如Cl、Br、三氟甲磺酸酯、F、及类似物置换；在Suzuki偶合条件下，更具体地在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)、Pd(OAc)2与PPh3的混合物、及类似物存在下；在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、及类似物存在下；在适当选择的溶剂诸如DME、1,4-二噁烷、及类似物中反应，优选地与水混合。
替代地，本发明的某些化合物，其中G为可根据方案7所列出的制程制备。
方案7
式(XX)的化合物，其中LG1为适当选择的脱离基诸如Cl、Br、OTf、F、及类似物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与经适当取代的式(XVIII)的化合物，其中X为适当脱离基诸如Cl、Br、OH、三氟甲磺酸酯、B(OH)2、B(OC1-2烷基)2、及类似物，在Suzuki偶合条件下，更具体地在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dppf)、Pd(OAc)2与PPh3的混合物、及类似物存在下；在适当选择的无机碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、及类似物存在下；在适当选择的溶剂诸如DME、1,4-二噁烷、及类似物中反应，优选地与水混合；以产出对应的式(XXI)的化合物。
式(XXI)的化合物接着可与氢源，在氢化条件下，在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd/C、Pt、及类似物存在下，在适当选择的溶剂诸如MeOH、EtOAc、及类似物中反应，以产出对应的式(XXII)的化合物。式(XXII)的化合物接着可与环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeO、及类似物中；在自约10至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXIII)的化合物。
式(XXIII)的化合物可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXIV)的化合物。
所属领域技术人员将认可，当RD为杂环基时，式(XVIII)的化合物可如Chem.Eur.J.2014,20,4414–4419或Canadian Journal of Chemistry 1994,72(5),1262-72所例示制备。
本发明的某些化合物，其中G为并且RE和RF可与其所连接的原子一起形成杂环基，包括但不限于哌啶基、哌嗪基、硫基吗啉基、和吗啉基，可根据方案8所列出的制程制备。
方案8
式(XX)的化合物，其中LG1为适当选择的脱离基诸如Cl、Br、OTf、F、及类似物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与适当的式(XXV)的化合物，在碱诸如CsF、Cs2CO2、K2CO3、tBuOK、NaH、及类似物存在下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、DMF、DMSO、DMA、DME、及类似物中；在自约10至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXVI)的化合物。
式(XXVI)的化合物接着可与氢源，在氢化条件下，在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd/C、Pt、及类似物存在下，在溶剂诸如MeOH、EtOAc、及类似物中反应，以产出对应的式(XXVII)的化合物。式(XXVII)的化合物可与环丁酮(VI)，在式(VII)的氰化物源诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeO、及类似物中；在自10至130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXVIII)的化合物。
式(XXVIII)的化合物可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXIX)的化合物。
本发明的某些化合物，其中G为并且RH包括但不限于C1-6烷基、C3-7环烷基、和本发明的杂环取代基，可根据方案9所列出的制程制备。
方案9
式(XXX)的化合物，其中PG1为适当选择的氨基保护基诸如–COCH3、-Cbz、及类似物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与式(XXXI)的化合物，在刘易斯酸催化剂诸如AlCl3、FeCl3、BF3、ZnCl2、及类似物存在下，在Friedel Craft酰化条件下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DCE、DCM、CH3NO2、及类似物中反应，以产出式(XXXII)的化合物。式(XXXII)的化合物可在各种熟知反应条件下，使用诸如HCl的试剂如果PG1为乙酰基，或进行氢解如果PG1为羧基苄基、及类似物去保护，以得出式(XXXIII)的化合物。式(XXXIII)的化合物可与环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeOH、及类似物中；在自约10至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXXIV)的化合物。
式(XXXIV)的化合物可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXXV)的化合物。
本发明的某些化合物，其中G为取代基i)并且R4为–Z-(L)n-RI；或者其中G为取代基ii)并且R7为–Z-(L)n-RI，可根据方案10所列出的制程制备。在方案10中，Z可为O或S，L为C1-3烷基，并且RI为本发明的适当取代基，包括但不限于被取代和未被取代的杂环基取代基、以及被取代和未被取代的桥接杂环基取代基。
方案10
经适当取代的式(XXXVI)的化合物的处理(其中A为C(R3)并且B为CH；或，A为CH并且B为N)，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与经适当取代的式(XXXVII)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在DIAD、DEAD、及类似物，以及PPh3存在下，在Mitsunobu条件下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、Et2O、及类似物中；在自约0至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXXVIII)的化合物。
制备某些式(XXXVIII)的化合物(方案10)的替代途径显示于方案11。在方案11中，当B为N时，A可为CH(R3)，或A和B可为N。
方案11
经适当取代的式(XXXIX)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与经适当取代的式(XXXVII)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在DIAD、DEAD、及类似物，以及PPh3存在下，在熟知Mitsunobu条件下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、Et2O、及类似物中；在自约0至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XL)的化合物。
式(XL)的化合物接着可与氢源，在氢化条件下，在适当选择的催化剂或催化剂系统诸如Pd/C、Pt、及类似物存在下，在适当选择的溶剂诸如MeOH、EtOAc、及类似物中反应，以产出对应的式(XLI)的化合物。式(XLI)的化合物可与环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeO、及类似物中；在自约10至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XLII)的化合物。
式(XLII)的化合物接着可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XXXVIII)的化合物。
所属领域技术人员将认可，在式(XXXIX)的化合物中的硝基可经适当保护基取代，接着随后在Mitsunobu反应之后去保护成为其对应的胺。
本发明的某些化合物，其中G为(并且RJ包括但不限于被取代和未被取代的杂环基、以及被取代和未被取代的环烷基)，可根据方案12所列出的制程制备。
方案12
经适当取代的式(XLIII)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可与环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeO、及类似物中；在自约10至约130℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XLIV)的化合物。
式(XLIV)的化合物可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(XLV)的化合物。
本发明的某些化合物，其中G为并且RK为甲基或Boc-保护的氮杂环丁烷基甲基，可根据方案13所列出的制程制备。
方案13
经适当取代的式(XLVI)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，可用式(XLVII)的化合物，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物，在DIAD、DEAD、及类似物，以及PPh3存在下，在Mitsunobu条件下，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如THF、Et2O、及类似物中；在自约0至约130℃的温度范围下处理，以产出对应的式(XLVIII)和式(XLIX)的化合物。
本发明的某些化合物，其中G为并且RB为氨基或二甲基氨基，可根据方案14所列出的制程制备。
方案14
经适当取代的式(L)的化合物的处理，其为已知化合物或通过已知方法制备的化合物(其中RL为氢或甲基)，可用环丁酮(VI)，在适当选择的氰化物源(VII)诸如KCN、NaCN、TMS-CN、及类似物存在下；在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如乙酸、EtOH、MeO、及类似物中；在自约10至约130℃的温度范围下处理，以产出对应的式(LI)的化合物。
式(LI)的化合物可与式(IV)的化合物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如DMA、DMF、NMP、DSMO、及类似物中，在自约15至约180℃的温度范围下反应，以产出对应的式(LII)的化合物。式(LII)的化合物可与酸诸如HCl、TFA、及类似物，在适当选择的溶剂或溶剂混合物诸如MeOH、EtOH、1,4-二噁烷、水、DCM、及类似物中；在自约0至约80℃的温度范围下反应，以产出对应的式(LIII)的化合物。式LIII的化合物可与RL-LG1，其中为脱离基诸如I、Br、Cl、三氟甲酸磺酸酯、及类似物，在适当选择的碱诸如K2CO3、Cs2CO3、Et3N、DIPEA、及类似物存在下，在适当选择的溶剂诸如THF、DCM、MeCN、DMF、NMP、DMSO、及类似物存在下；在自约15至约170℃的温度范围下反应，以产出对应的式(LIV)的化合物。所属领域技术人员将认可，RL取代基可被替代地纳入所欲的式(LIV)的化合物中，通过使式(LIII)的化合物与RL-CHO，在酸诸如AcOH、p-TsOH存在或不存在下，在还原剂诸如NaBH(AcO)3、NaCNBH3、及类似物存在下，在还原胺化条件下，在适当选择的溶剂诸如DCM、DCE、THF、MeOH、及类似物存在下，在自约0至约80℃的温度范围下反应，以产出对应的式(LIV)的化合物。
具体实施例
实施例1
5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂 螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 152
A.4-(5-硝基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1c
将氟化铯(5.71g,37.6mmol)添加至2-氯-5-硝基-嘧啶(4.0g,25.0mmol)和4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g,25.0mmol)于DMF(120mL)中的溶液中。将所生成混合物在室温下搅拌24h。通过过滤通过硅藻土短垫收集不溶物。将滤液在减压下浓缩。将残余物溶入(taken in)EA(40mL)中并用水(40mL)和盐水(20mL)连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤，并浓缩至干。在硅胶上层析(EA于庚烷中自0至35％的梯度)给出呈白色固体的纯产物(2.43g,30％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.76–1.92(m,2H),1.98–2.13(m,2H),3.21–3.44(m,2H),3.63–4.00(m,2H),5.26–5.50(m,1H),9.29(s,2H).MS m/z269C14H20N4O5(M+H-tBu)+.
B.4-(5-氨基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1d
将4-(5-硝基-嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,9.23mmol)溶解于MeOH(40mL)中并在冰/水浴中在氮气流下冷却。将干燥10％Pd/C(0.6g)添加至冷溶液中。将反应容器连接至填充氢的气球。接着在氢大气下在室温下搅拌悬浮液1h。通过过滤通过硅藻土垫去除催化剂。将溶剂去除给出粗产物，该粗产物未经进一步处理即供使用(2.71g,100％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.69–1.86(m,2H),1.89–2.08(m,2H),3.20–3.34(m,2H),3.38(br s,2H),3.65–3.90(m,2H),4.90–5.16(m,1H),8.03(s,2H).C14H22N4O3MS m/z 295(M+H)+.
C.4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-嘧啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1e
将环丁酮(1.38mL,18.5mmol)和氰化钠(0.90g,18.5mmol)连续添加至前述中间物(2.71g,9.23mmol)于乙酸(45mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌隔夜。接着将溶液在通风橱中在减压下浓缩。将残余物溶入EA(50mL)中并用1M Na2CO3(100mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩成粗油状残余物。在硅胶上层析(EA于庚烷中自0至60％的梯度)给出纯产物(2.47g,71％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.72–1.86(m,2H),1.91–2.07(m,2H),2.12–2.31(m,2H),2.31–2.45(m,2H),2.68–2.88(m,2H),3.17–3.37(m,2H),3.70–3.91(m,3H),5.00–5.16(m,1H),8.05(s,2H).C19H27N5O3MS m/z 374(M+H)+.
D.4-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-嘧啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，1f
将4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-嘧啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.47g,6.61mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(2.73g,11.9mmol)在60℃下于DMA(35mL)中加热4h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(7mL)稀释并添加1M HCl(7mL)。在室温下维持搅拌隔夜。添加EA(50mL)，并将溶液用水(100mL)、饱和1M Na2CO3(30mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出非晶形固体(3.40g,85％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48(s,10H),1.73–1.98(m,3H),2.00–2.18(m,2H),2.23–2.40(m,1H),2.42–2.60(m,2H),2.69–2.87(m,2H),3.25–3.44(m,2H),3.76–3.96(m,2H),5.21–5.40(m,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(s,2H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H).C27H28F3N7O4S MS m/z 548(M+H-tBu)+.
E.5-{8-氧代-5-[2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 141
将前述4-{4-[7-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.40g,5.63mmol)溶入二噁烷(25mL)中。在搅拌下添加二噁烷中的无水4N HCl(14.0mL,56.0mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜，并用二乙基醚(150mL)稀释。经2小时的研磨给出白色粉末，其通过过滤收集并在高真空下干燥(2.86g,94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.52–1.75(m,1H),1.92–2.11(m,3H),2.17–2.32(m,2H),2.42–2.59(m,2H),2.58–2.73(m,2H),3.05–3.21(m,2H),3.21–3.35(m,2H),5.17–5.47(m,1H),8.74(s,2H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),9.08(br s,2H),9.21(d,J＝2.0Hz,1H).
C22H21ClF3N7O2S MS m/z 504(M+H)+.
5-{8-氧代-5-[2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈，Cpd 141：1H NMR(300Mhz,氯仿-d)δ1.71–2.30(m,7H),2.42–2.58(m,1H),2.66–2.83(m,2H),2.85–3.01(m,2H),3.18–3.34(m,2H),5.06–5.36(m,1H),8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,2H),9.08(d,J＝2.3Hz,1H).C22H20F3N7O2S MS m/z504(M+H)+.
F.5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮 杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd152
将甲醛(37％wt于水中，2.8mL，37.2mmol)添加至5-{8-氧代-5-[2-(哌啶-4-基氧基)-嘧啶-5-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(2.88g,5.31mmol)和乙酸钠(0.436g,5.31mmol)于DCE(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌40min，之后将三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g,7.96mmol)在45分钟内分3份添加。使反应持续2h并用DCM(125mL)稀释。将溶液用1M Na2CO3(100mL)和水(50mL)连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至15％的梯度)，去除溶剂后给出白色发泡体(2.27g,82％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.69–1.90(m,1H),1.94–2.09(m,2H),2.09–2.23(m,2H),2.25–2.42(m,3H),2.35(s,3H),2.42–2.59(m,2H),2.69–2.94(m,4H),5.00–5.27(m,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(s,2H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).C23H22F3N7O2S MS m/z 518(M+H)+.
5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂 螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐Cpd 152，HCl盐
将前述5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(2.27g,4.38mmol)溶入二噁烷(15mL)中，并在搅拌下用二噁烷中的4N HCl(1.26mL,5.04mmol)处理。在1.5h之后，添加二乙基醚(50mL)并将所生成悬浮液搅拌另外30min。通过过滤通过烧结漏斗收集固体，随后并用二乙基醚(2×15mL)洗涤。收集固体，并在高真空下在室温下干燥以产出纯标题盐酸盐(2.24g,89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.77(m,1H),1.87–2.14(m,2H),2.15–2.29(m,2H),2.29–2.40(m,1H),2.43–2.58(m,2H),2.58–2.71(m,2H),2.78(dd,J＝13.7,4.2Hz,3H),3.02–3.30(m,2H),3.30–3.44(m,2H),3.44–3.55(m,1H),5.07–5.31(m,0.5H),5.31–5.46(m,0.5H),8.74(s,1H),8.75(s,2H)；9.21(s,1H),10.75(br s,1H).C23H23ClF3N7O2S MSm/z 518(M+H)+.
实施例1a.中间物合成
(3-(4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔 丁酯
A.在4-(4-硝基苯氧基)哌啶(0.845g,3.8mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中，添加约25％的甲氧钠于MeOH中(0.878mL,4.68mmol)的溶液。在RT下搅拌隔夜之后，添加表氯醇(0.367mL,4.68mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，将混合物用EtOAc稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。用EtOAc萃取水溶液部分。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出4-(4-硝基苯氧基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.81–1.97(m,2H),1.98–2.13(m,2H),2.24–2.36(m,1H),2.36–2.58(m,3H),2.71–2.85(m,3H),2.85–2.96(m,1H),3.05–3.17(m,1H),4.36–4.57(m,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),8.19(d,J＝9.2Hz,2H)；C14H18N2O4MS m/z 279(M+H)+.
B.将氨水溶液(8.23mL,95.05mmol)添加至4-(4-硝基苯氧基)-1-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。在60℃下在密封管中搅拌隔夜之后，允许混合物冷却至RT，并将溶剂浓缩。将残余物在硅胶上通过层析(2.0M氨于MeOH于DCM中自0至100％的梯度)纯化，以给出呈黄色油的1-氨基-3-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)丙-2-醇(1.13g,43％)。C14H21N3O4MS m/z 296(M+H)+.
C.将二碳酸二-叔丁酯(0.545mL,2.54mmol)添加至1-氨基-3-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)-2-醇(0.716g,2.42mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。在RT下搅拌隔夜之后，将溶剂浓缩并将残余物在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至30％的梯度)纯化，以给出呈黄色油的(2-羟基-3-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.455g,75％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.44(s,9H),1.78–1.95(m,2H),1.96–2.16(m,2H),2.27–2.46(m,3H),2.53–2.76(m,2H),2.85–2.99(m,1H),2.98–3.15(m,1H),3.24–3.46(m,1H),3.65–3.88(m,1H),4.39–4.58(m,1H),4.99(br s,1H),6.94(d,J＝9.3Hz,2H),8.19(d,J＝9.3Hz,2H)；C19H29N3O6MS m/z 396(M+H)+.
D.使用氮和真空吹扫(2-羟基-3-(4-(4-硝基苯氧基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g,1.138mmol)于MeOH(10mL)中的溶液。添加炭上的钯(10％湿，0.12g)并将混合物氢化(20psi)16h。将反应混合物过滤通过硅藻土，用MeOH洗涤滤饼，并在减压下浓缩溶剂以给出直接用于下一步骤的呈棕色发泡体的(3-(4-(4-氨基苯氧基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.416g,93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.52–1.76(m,2H),1.87–2.05(m,2H),2.15–2.39(m,4H),2.63–2.79(m,2H),2.79–2.95(m,1H),2.95–3.12(m,1H),3.52–3.80(m,1H),4.42–4.69(m,2H),6.65(t,J＝5.8Hz,1H),7.16(d,J＝9.3Hz,2H),8.17(d,J＝9.1Hz,2H)；C19H31N3O4MS m/z.366(M+H)+.
E.将环丁酮(0.23mL,3.1mmol)和氰化钠(0.152g,3.1mmol)连续添加至前述中间物(0.613g,0.738mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中。将反应在室温下搅拌隔夜。接着将溶液在减压下浓缩。将残余物溶入EtOAc(100mL)中，并用水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出残余物。在硅胶上层析(MeOH/DCM(1/20)于DCM中自0至50％的梯度)给出(3-(4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯氧基)哌啶-1-基)-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.204g,20％)；C24H36N4O4MS m/z 445(M+H)+.
依照以上实施例1所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例2
5-[8-[2-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6, 8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Cpd 252
将5-(8-氧代-5-(2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.15g,0.298mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.128mL,0.596mmol)和Et3N(0.082mL,0.596mmol)于DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌隔夜。将附加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.128mL,0.596mmol)和Et3N(0.082mL,0.596mmol)添加至混合物，并在50℃下搅拌隔夜之后，将混合物用EtOAc和1.0M Na2CO3水溶液稀释。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出5-(5-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.06g,29％)。C30H38F3N7O3SSiMS m/z 661.8(M+H)+.
将TBAF(0.043g,0.136mmol)添加至5-(5-(2-((1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.06,0.09mmol)于THF(5mL)中的溶液中。在RT下搅拌5天之后，在减压下去除溶剂。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自10至50％的梯度)纯化。接着将残余物通过制备型逆相HPLC层析(自75％25mM NH4CO3水溶液/25％ACN至38％25mM NH4CO3水溶液/62％ACN-MeOH)纯化以给出呈固体的5-(8-氧代-5-(2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.06g,12％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.70–1.88(m,1H),1.89–2.07(m,2H),2.06–2.20(m,2H),2.22–2.41(m,1H),2.41–2.55(m,4H),2.61(t,J＝5.4Hz,2H),2.68–2.83(m,2H),2.83–2.98(m,2H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),5.05–5.31(m,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,2H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H).C24H24F3N7O3S MS m/z 548(M+H)+.
实施例3
5-[8-[4-[2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧 代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Cpd 105
A.2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-乙醇，3c
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸酯(0.30g,208mmol)和三乙胺(0.87mL,4.16mmol)在室温下于DCE(50mL)和MeOH(5mL)的混合物中搅拌。在所生成溶液中，在搅拌下添加(叔丁基-二甲基-硅基氧基)-乙醛(0.79mL,4.16mmol)。将三乙酰氧基硼氢化钠(0.88g,4.16mmol)分批添加历时45min。当反应完成(2h)时，将混合物用DCM(75mL)稀释并用1M Na2CO3(50mL)洗涤。以DCM(20mL)萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以产出未经进一步处理即供使用的油状残余物(0.536g,100％)。
将粗油溶入THF(30mL)中，并在室温下用TBAF-三水合物(0.985g,3.12mmol)处理隔夜。接着将溶液浓缩并将产物通过制备型LC(ACN/MeOH 50/50于25mM NH4HCO3水溶液中自5至37％的梯度)单离。收集所欲流份并浓缩成油(0.298g,100％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(t,J＝5.8Hz,2H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.55(s,4H),4.59(s,4H),8.21(s,1H).C7H13NO2MS m/z 144(M+H)+.
B.1-(4-羟基-苯基氨基)-环丁烷甲腈，3e
将氰化钠(1.01g,20.6mmol)添加至环丁酮(5.13mL,68.7mmol)和4-氨基-苯酚(5.0g,45.8mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中。将所生成混合物搅拌6h。将溶液在减压下浓缩。将残余物分配于EA(500mL)与1M Na2CO3(250mL)之间。将有机层用饱和NaHCO3(250mL)、盐水(250mL)进一步洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至3％的梯度)给出呈米色固体的纯产物(6.94g,78％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.79–1.97(m,1H),2.05–2.27(m,3H),2.29–2.46(m,2H),3.80(br s,1H),4.82(br s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.75(d,J＝8.6Hz,2H).C11H12N2O MS m/z 189(M+H)+.
C.5-[5-(4-羟基-苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3-三 氟甲基-吡啶-2-甲腈，3g
将1-(4-羟基-苯基氨基)-环丁烷甲腈(6.93g,29.1mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(6.67g,29.1mmol)在60℃下于DMA(116mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(58mL)稀释并添加1M HCl(58mL)。维持在室温下搅拌1h。添加EA(500mL)并将溶液用水(250mL)、饱和NaHCO3(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将合并的水层用EA(500mL)反萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至65％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩。自ACN(50mL)结晶给出白色固体(7.92g,63％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45–1.66(m,1H),1.87–2.07(m,1H),2.35–2.49(m,2H),2.54–2.71(m,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),9.22(d,J＝2.0Hz,1H),9.92(s,1H).C19H13F3N4O2S MSm/z 419(M+H)+.
D.5-[8-[4-[2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫 氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 105
将5-[5-(4-羟基-苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.57g,1.36mmol)、2-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-乙醇(0.195g,1.36mmol)和三苯基膦(0.71g,2.72mmol)在氮大气下溶解于无水THF(15mL)中并在65℃下加热。将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,0.54mL,2.72mmol)于THF(5mL)中的溶液逐滴添加历时15至20min。当添加完成时，使反应在相同温度下持续2h。接着允许混合物冷却并浓缩至干。将粗残余物在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)。将纯流份浓缩成非晶形固体。于二乙基醚中研磨给出白色粉末(0.0157g,21％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.58–1.79(m,1H),2.09–2.34(m,1H),2.46–2.76(m,4H),2.87(t,J＝5.2Hz,2H),3.57(s,4H),4.05(t,J＝5.2Hz,2H),4.77(s,4H),7.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(d,J＝9.0Hz,2H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),9.10(d,J＝2.3Hz,1H).C26H24F3N5O3S MS m/z 544(M+H)+.
依照以上实施例3所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例4
5-[5-氧代-8-[4-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂 螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Cpd 107
在5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.3g,0.598mmol)于Et3N(0.125mL,0.897mmol)和MeCN(4mL)中的溶液中，添加甲苯中的80％3-溴丙炔(0.077mL,0.718mmol)。在RT下搅拌2h之后，在减压下去除溶剂并将残余物用DCM(60mL)稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将粗制物在硅胶上通过层析(MeOH/DCM(1/50)自0至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩。接着将残余物通过制备型逆相HPLC层析(自70％25mM NH4HCO3水溶液/30％ACN至27％25mM NH4HCO3水溶液/73％ACN)纯化。收集所欲流份、浓缩并用DCM萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出固体，该固体用Et2O进一步研磨、过滤并干燥以给出呈黄色固体的5-[5-氧代-8-[4-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.138g,42％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.59–1.85(m,2H),1.85–2.02(m,2H),2.00–2.16(m,2H),2.28(s,1H),2.45–2.76(m,6H),2.76–2.98(m,2H),3.36(s,2H),4.29–4.50(m,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),9.10(d,J＝2.3Hz,1H).C27H24F3N5O2S MS m/z 540(M+H)+
实施例5
5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6, 8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
Cpd 191
以及5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧 代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈Cpd 190
在5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(9.29g,18.033mmol)于无水氯仿(250mL)中的溶液中，在0℃下在氮大气下添加3-氯过氧苯甲酸(6.062g,27.05mmol)。当反应完成(3h)时，将混合物分配于1.0M Na2CO3水溶液与DCM之间。用DCM萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干以给出粗顺/反5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。将反应重复第二次以产制总共13.27g的粗顺/反
5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。将粗制物通过逆相层析(自81％25mM NH4HCO3水溶液/19％MeCN-MeOH至45％25mM NH4HCO3水溶液/55％MeCN–MeOH)纯化。将异构混合物通过逆相层析(自72％0.1％HCOOH水溶液/28％ACN-MeOH至36％0.1％HCOOH水溶液/64％ACN-MeOH)分离以先给出Cpd 191(顺式异构物，第一个洗提产物)以及接着Cpd190(反式异构物，第二个洗提产物)。
在各组经收集的流份中，水层经固体Na2CO3中和、用DCM萃取、用MgSO4干燥、过滤、并浓缩至干以产制呈发泡体的Cpd 191和Cpd 190，其各经进一步研磨以产制黄色固体：Cpd191(顺式异构物，2.1g，30％)和Cpd 190(反式异构物，0.58g，8.7％)。
Cpd 191:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45–1.64(m,1H),1.78–2.04(m,4H),2.34–2.46(m,3H),2.62(m,2H),3.00–3.12(m,2H),3.20(s,3H),3.49–3.66(m,2H),4.72–4.83(m,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.0Hz,1H).C25H24F3N5O3S MS m/z 532(M+H)+.
Cpd 190:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47–1.64(m,1H),1.88–2.11(m,4H),2.22–2.46(m,3H),2.55–2.72(m,2H),3.17(s,3H),3.19–3.31(m,2H),3.44–3.57(m,2H),4.49–4.66(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),8.75(s,1H),9.21(s,1H).C25H24F3N5O3S MS m/z 532(M+H)+.
实施例6
3-氯-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二 氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈Cpd 26
A.4-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，6c
在2-羟基-5-硝基吡啶(10g,69.24mmol)于四氢呋喃(350mL)的溶液中，在室温下在氮下添加1-Boc-4-羟基哌啶(18.67g,90mmol)和三苯基膦(54.5g,207.7mmol)。最后逐滴添加DIAD(40.9mL,207.7mmol)并将混合物在室温下搅拌隔夜。将粗材料倒至水/NaHCO3上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将残余物在硅胶上通过急速层析(自5％至30％的乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化。将纯流份合并、浓缩并在高真空下干燥以给出产物(22.3g,99％)。C15H22N3O5MS m/z 224.2(M-100+H)+.
B.4-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，6d
使用氮吹扫4-(5-硝基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.4g,69.24mmol)于甲醇(210mL)中的溶液。接着将Pd/C 10％湿催化剂(1.34g)添加至溶液中。将混合物用氢吹扫，并在氢大气下在室温下搅拌14h。通过过滤通过硅藻土去除催化剂，并在真空下蒸发溶剂以得出产物(20.3g,100％)。1H NMR(300Mhz,氯仿-d)δ1.46(s,9H),1.56–1.80(m,2H),1.80–2.11(m,2H),3.06–3.39(m,2H),3.62–3.95(m,2H),5.05(tt,J＝7.8,3.7Hz,1H),6.53–6.59(m,1H),7.01(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.9Hz,1H).C15H23N3O3MS m/z294.2(M+H)+.
C.4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，6e
在4-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.3g,69.2mmol)和环丁酮(10.35mL,138.5mmol)于乙醇(56mL)和乙酸(56mL)中的溶液中，添加氰化钠(13.57g,276.95mmol)。将混合物加热至50℃并在此温度下搅拌15h。接着将溶液倒至水上，之后用二氯甲烷萃取。将有机层分离并用盐水洗涤，接着用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将产物在硅胶上通过急速层析(自0％至10％的甲醇-二氯甲烷梯度)纯化。将流份合并并浓缩至干。将残余物自二异丙基醚再结晶以得出呈米色固体的产物(17.75g,70％)。
1H NMR(300Mhz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.61–1.81(m,2H),1.89–2.01(m,2H),2.12–2.27(m,1H),2.31–2.45(m,2H),2.76(ddd,J＝11.8,8.2,5.7Hz,2H),3.16–3.35(m,2H),3.63–3.85(m,3H),5.10(dt,J＝8.0,4.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.62(d,J＝2.9Hz,1H).C20H28N4O3MS m/z 373.3(M+H)+.
D.4-{5-[7-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4] 辛-5-基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，6f
将4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-吡啶-2-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.36g,35.86mmol)和3-氯-5-异硫氰基-吡啶-2-甲腈(7.02g,35.86mmol)于N,N-二甲基乙酰胺中的溶液加热至60℃并在该温度下搅拌15h。允许混合物冷却至室温。添加甲醇(50mL)和1MHCl(50mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将粗反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬熄并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并用盐水洗涤，接着用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将产物在硅胶上通过急速层析(自5％至40％的乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化。将流份合并并浓缩至干以给出呈发泡体的产物(17.3g,84.9％)。C27H29ClN6O4S MS m/z 513.0(M-55)+.
G.3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈，Cpd 64
在4-{5-[7-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17.3g,30.4mmol)于二氯甲烷(90mL)中的溶液中，在0℃下在氮下添加三氟乙酸(60mL)。接着将混合物在室温下搅拌2小时，接着蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷中，并用NaHCO3饱和溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。将产物在硅胶上通过急速层析(自0％至10％的甲醇-二氯甲烷梯度)纯化。将产物流份合并并浓缩至干以给出呈发泡体的产物(10.2g,72％)。C22H21ClN6O2S MS m/z 468.9(M+H)+.
H.3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 26
在3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈于乙酸乙酯中的溶液中，添加二噁烷中的4N氯化氢溶液，之后蒸发溶剂。将所获得的米色固体悬浮于40mL的乙腈中并在50℃下搅拌20min，接着冷却至室温并通过过滤收集。接着将白色固体在减压下干燥至恒重(6.4g,88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59(d,J＝10.7Hz,1H),1.93–2.05(m,3H),2.17–2.31(m,2H),2.39–2.47(m,2H),2.59–2.71(m,2H),3.07–3.31(m,4H),5.28–5.37(m,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.6Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),9.23(s,2H).C22H21ClN6O2S MS m/z 468.9(M+H)+.
I.3-氯-5-[8-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 26
将甲醛(37％wt于水中，0.143mL，1.92mmol)添加至3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈(0.300g,0.64mmol)于DCE(8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌10min，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.407g,1.92mmol)。将反应搅拌15h并用乙酸乙酯稀释。将溶液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。将产物在硅胶上通过急速层析(自0％至10％的甲醇-二氯甲烷梯度)纯化。将纯产物流份合并并浓缩至干。盐酸盐的制备通过将二噁烷中的4N氯化氢溶液添加至产物于乙酸乙酯中的溶液中，之后蒸发溶剂进行。接着将白色固体Cpd 26在减压下干燥至恒重(0.176g,35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43–1.60(m,1H),1.84–2.00(m,3H),2.04–2.16(m,2H),2.19–2.39(m,1H),2.44(t,J＝1.9Hz,3H),2.51–2.61(m,1H),2.64–2.83(m,3H),3.02–3.17(m,2H),3.37–3.46(m,1H),5.04–5.41(m,1H),7.01(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.9,6.4,2.7Hz,1H),8.17(dd,J＝4.5,2.6Hz,1H),8.47(s,0H),8.83(d,J＝1.9Hz,1H),10.33–10.84(m,1H).C23H24Cl2N6O2S MS m/z 483.0(M+H)+.
依照以上实施例6所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例7
5-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛 烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 43
以及
5-(5-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 1
A.5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，7b
在5-氨基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(14.97g,80mmol)于氯仿(150mL)中的溶液中添加水(90mL)，并将混合物剧烈搅拌。接着逐滴添加DMA(10mL)和硫光气(12.2mL,160mmol)。在20min之后，将层分离，将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出直接用于下一步骤的5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(18.335g,100％)。
B.5-氨基吡啶-2-醇，7d
使用氮和真空吹扫5-硝基吡啶-2-醇(150g,1.07mol)于MeOH(2L)中的溶液。添加炭上的钯(10％湿)并将混合物氢化(40psi)16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并在减压下浓缩以给出直接用于下一步骤的呈深色油的5-氨基吡啶-2-醇。
C.1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷甲腈，7g
在5-氨基吡啶-2-醇(60g,490.4mmol)和环丁酮(47.65mL,637.75mmol)于MeOH(700mL)中的溶液中，在RT下添加碘化锌(7.8g,24.43mmol)。接着将三甲基硅基氰化物(73g,735.8mmol)分数份添加并在50℃下搅拌混合物16h，允许冷却至RT，接着在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至8％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈深色固体的1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷甲腈(45g,48％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.93-2.10(m,2H)2.18-2.32(m,2H)2.55(br.s.,2H)5.77-5.92(m,1H)6.26-6.39(m,1H)6.48-6.67(m,1H)6.99-7.19(m,1H)10.81-11.19(m,1H)
C10H11N3O MS m/z 190.1(M+H)+.
D.5-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)- 3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 18
将5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(13g,45.38mmol)于DMA(60mL)中的溶液添加至1-((6-羟基吡啶-3-基)氨基)环丁烷甲腈(10.416g,54.5mmol)于DMA(60mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热2h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(100mL)和2M HCl(100mL)处理。将所生成悬浮液在60℃下搅拌1h。将该混合物过滤，并将滤饼用水、MeOH洗涤，接着干燥以给出呈灰色固体的5-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(16.7g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-1.71(m,1H)1.88-2.01(m,1H)2.36-2.44(m,2H)2.53-2.60(m,2H)6.48(d,J＝9.54Hz,1H)7.40(dd,J＝9.66,2.32Hz,1H)7.58(br.s.,1H)8.67(s,1H)9.15(s,1H)12.01(br.s.,1H).C18H12F3N5O2S MS m/z 420(M+H)+.
E.4-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，7j
将5-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(16.6g,39.6mmol)、4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.94g,43.5mmol)和三苯基膦(22.8g,87.1mmol)在氮大气下溶解于无水THF(150mL)中并在50℃下加热。将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,15.6mL,79.1mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加。当添加完成时，使反应在相同温度下持续3h。接着允许混合物冷却并浓缩至干。将粗残余物在硅胶上通过管柱层析(乙酸乙酯于庚烷中自0至30％的梯度)纯化。将含产物的流份浓缩成直接用于下一步骤的非晶形固体。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47(s,9H),1.66–1.86(m,3H),1.94–2.10(m,2H),2.15–2.35(m,1H),2.44–2.62(m,2H),2.63–2.80(m,2H),3.22–3.40(m,2H),3.70–3.90(m,2H),5.21–5.35(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).C28H29F3N6O4S MS m/z 547(M+H-tBu)+.
F.5-{8-氧代-5-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈，Cpd 43
将前述4-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-吡啶-2-基氧基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(43.4g)溶入DCM(300mL)中。在搅拌下添加TFA(60mL)。将混合物在室温下搅拌隔夜并在减压下浓缩。将残余物溶入甲苯(150mL)中，并再次浓缩(3次)。接着将粗残余物在硅胶上通过管柱层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化以得出微黄色非晶形固体(19.8g)。最终纯化通过制备型LC(ACN/MeOH(1/1,v/v)于0.1％甲酸水溶液中自10至54％的混合物梯度)执行。收集纯流份并通过添加固体Na2CO3将pH调整至8至9。将产物用EA(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩成白色发泡体(9.57g，47％二步骤)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.45–1.57(m,1H),1.87–2.15(m,5H),2.20–2.41(m,2H),2.42–2.60(m,2H),2.94–3.09(m,2H),3.10–3.30(m,2H),5.15–5.27(m,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H).C23H21F3N6O2SMS m/z 503(M+H)+.
G.5-{8-氧代-5-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 43
将前述5-{8-氧代-5-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(9.57g,19.0mmol)溶入二噁烷(54mL)中，并在搅拌下用二噁烷中的4N HCl(5.24mL,20.9mmol)处理。在1h之后，将混合物在减压下浓缩至干。添加二乙基醚(50mL)，并将所生成悬浮液搅拌隔夜。在烧结漏斗上收集固体，并用二乙基醚(2×15mL)洗涤。将固体在高真空下在室温下干燥以产出纯标题盐酸盐(9.85g,93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.69(m,1H),1.87–2.04(m,3H),2.12–2.29(m,2H),2.34–2.48(m,2H),2.58–2.73(m,2H),3.04–3.20(m,2H),3.21–3.35(m,2H),5.26–5.40(m,Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(br s,2H),9.21(d,J＝2.0Hz,1H).C23H22ClF3N6O2S MS m/z 503(M+H)+.
H.5-{5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮 杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈，Cpd 1
将甲醛(37％wt于水中，1.2mL，15.2mmol)添加至5-{8-氧代-5-[6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(4.68g,7.13mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g,11.38mmol)。使反应持续隔夜并用EA(200mL)稀释。将溶液用1MNa2CO3(100mL)洗涤。将水层用EA(100mL)反萃取一次。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。在硅胶上通过管柱层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化，去除溶剂后给出白色发泡体。制备型LC(自30至73％的混合物ACN/MeOH(1/1,v/v)于25mM NH4HCO3水溶液中的梯度)得出呈白色固体的标题化合物(1.57g,41％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.64–1.82(m,1H),1.82–1.98(m,2H),2.05–2.19(m,2H),2.19–2.42(m,3H),2.34(s,3H),2.44–2.62(m,2H),2.63–2.84(m,4H),5.00–5.24(m,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),8.09(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).
C24H23F3N6O2S MS m/z 517(M+H)+.
I.5-{5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮 杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 1
将5-{5-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基}-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(1.57g,3.04mmol)溶入二噁烷(10mL)中，并在搅拌下用二噁烷中的4N HCl(0.84mL,3.37mmol)处理。在1h之后，将混合物在减压下浓缩至干。添加二乙基醚(30mL)，并将所生成悬浮液搅拌直到获得粉末状固体。通过在烧结漏斗上过滤收集固体，并用二乙基醚(2×15mL)洗涤。将固体在高真空下在室温下干燥以产出纯标题盐酸盐(1.51g,90％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50–1.70(m,1H),1.87–2.36(m,5H),2.37–2.51(m,2H),2.57–2.71(m,2H),2.77(br s,3H),3.04–3.26(m,2H),3.32–3.54(m,2H),5.10–5.51(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(d,J＝2.1Hz,1H),10.72(s,1H).C24H24ClF3N6O2SMS m/z 517(M+H)+.
实施例7a--中间物合成
2-氟-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
A.在3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10g,44.38mmol)和三乙基胺(10.8g,106.73mmol)于DMF(100mL)中的溶液中，逐滴添加三甲基硅基氯化物(5.8g,53.38mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h，允许冷却至室温，并在减压下浓缩。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈淡黄色油的3-((三甲基硅基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯(8g,61％)。
B.在3-((三甲基硅基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯(4g,13.44mmol)于MeCN(50mL)中的溶液中，添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(5.2g,14.67mmol)。将混合物在RT下搅拌16h并用水和EtOAc稀释。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈白色固体的2-氟-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.5g,76％)。
C12H18FNO3MS m/z 266.12(M+Na)+.
C.在2-氟-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.5g,10.27mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中，在0℃下添加硼氢化钠(1.17g,30.92mmol)并在RT下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩并用水和EtOAc稀释。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈白色固体的2-氟-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.25g,11％)。
C12H20FNO3MS m/z 268.13(M+Na)+.
依照以上实施例7所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例8
5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶 基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 66
在5-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.246g,0.4mmol)、DIEA(0.206g,1.6mmol)于THF(5mL)中的溶液中，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.185g,0.8mmol)。将混合物在80℃下加热12h、冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物通过制备型逆相HPLC(管柱：Gemini C18150*25mm*10μm，流速：25mL/min，动相A：纯水(含有0.1％HCl)，动相B：乙腈，梯度：36至66(％B)自0至15min)纯化以得出5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.0562g,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53-1.64(m,1H)1.83-2.02(m,3H)2.16(br.s.,2H)2.38-2.47(m,2H)2.64(t,J＝10.16Hz,2H)2.97(br.s.,2H)3.18(br.s.,2H)3.65-3.81(m,2H)5.19(br.s.,1H)7.06(d,J＝8.78Hz,1H)7.78(dd,J＝8.53,2.76Hz,1H)8.22(d,J＝2.51Hz,1H)8.75(d,J＝2.01Hz,1H)9.21(d,J＝1.76Hz,1H)C25H22F6N6O2S.HClMS m/z 585.1(M+H)+.
实施例9
5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 60
在5-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.154g,0.25mmol)、DIEA(0.129g,1mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，添加1-氟-2-碘乙烷(0.087g,0.5mmol)。将混合物在80℃下加热12h、冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物通过制备型逆相HPLC(管柱：Gemini C18 150*25mm*10μm，流速：25mL/min，动相A：纯水(含有0.1％HCl)，动相B：乙腈，梯度：15至45(％B)自0至15min)纯化以得出5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.075g,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.52-1.65(m,1H)1.90-2.02(m,1H)2.09(br.s.,2H)2.22-2.34(m,2H)2.38-2.49(m,2H)2.64(t,J＝9.79Hz,2H)3.16(br.s.,2H)3.30(br.s.,2H)4.41(br.s.,2H)5.28(br.s.,1H)7.05-7.10(m,1H)7.80(dd,J＝8.78,2.51Hz,1H)8.24(d,J＝2.51Hz,1H)8.76(d,J＝2.01Hz,1H)9.22(d,J＝1.76Hz,1H).C25H22F3N7O2S.HCl MS m/z542.2(M+H)+.
实施例10
5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 67
在5-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.154g,0.25mmol)、DIEA(0.129g,1mmol)于DMF(3mL)中的溶液中，添加2-氯乙腈(0.038g,0.5mmol)。将混合物在80℃下加热12h、冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物通过制备型逆相HPLC(管柱：Gemini C18 150*25mm*10μm，流速：25mL/min，动相A：纯水(含有0.1％HCl)，动相B：乙腈，梯度：15至45(％B)自0至15min)纯化以得出5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.078g,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.51-1.67(m,1H)1.90-2.13(m,2H)2.15-2.37(m,3H)2.39-2.48(m,2H)2.65(t,J＝9.79Hz,2H)3.18-3.28(m,2H)3.45-3.64(m,4H)4.78-5.02(m,2H)5.19-5.43(m,1H)7.09(d,J＝8.78Hz,1H)7.81(d,J＝6.78Hz,1H)8.24(br.s.,1H)8.75(d,J＝2.01Hz,1H)9.22(d,J＝2.01Hz,1H)10.83(br.s.,1H).C25H24F4N6O2S.HCl MS m/z 549.1(M+H)+.
实施例11
5-(5-(4-((1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 34
将3,3-二甲基丁醛(0.032g,0.32mmol)添加至5-(8-氧代-5-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.1g,0.164mmol)、乙酸(0.009g,0.162mmol)于DCE(3mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌30min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.069g,0.324mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜、用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水连续洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。将残余物通过制备型逆相HPLC(管柱：Gemini 150*25mm*5μm，流速：25mL/min，动相A：纯水(含有0.1％HCl)，动相B：乙腈，梯度：30至60(％B)自0至10min)纯化。收集所欲流份、在减压下浓缩、用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以得出5-(5-(4-((1-(3,3-二甲基丁基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.048g,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(s,9H)1.34(d,J＝12.57Hz,2H)1.49-1.71(m,3H)1.97(br.s.,2H)2.19(br.s.,2H)2.24-2.35(m,2H)2.42(br.s.,2H)2.56-2.67(m,3H)2.72(br.s.,2H)4.44(br.s.,1H)7.14(d,J＝8.60Hz,2H)7.28(d,J＝8.60Hz,2H)8.75(s,1H)9.21(s,1H).C30H34F3N5O2S MS m/z 586.1(M+H)+.
实施例12
5-[8-[4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂 螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 16
A.在5-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.21g,0.5mmol)、(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.124g,0.6mmol)和三苯基膦(0.2g,0.75mmol)于无水THF(6mL)中的溶液中，在氮大气下添加DIAD(0.15g,0.75mmol)。在室温下搅拌隔夜之后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。接着将有机层用水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)给出呈淡黄色固体的(R)-3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.22g,71％)。
B.(R)-5-(8-氧代-5-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶
在(R)-3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(0.2g,0.32mmol)于DCM(6.4mL)中的溶液中，添加硼烷二甲基硫醚错合物(0.41g,3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，接着倒至水/饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。接着将有机层用水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)给出呈灰白色固体的(R)-5-(8-氧代-5-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.08g,82％)。
C.5-[8-[4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮 杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
将甲醛(37％wt于水中，36μl，0.49mmol)在0℃下添加至(R)-5-(8-氧代-5-(4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.08g,0.16mmol)和AcOH(46μL,0.8mmol)于MeOH(3.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌隔夜，接着用水以及饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。将所生成材料通过制备型逆相HPLC(C18管柱，使用MeCN/0/1％TFA水溶液自30至70％的混合物梯度)纯化。收集纯流份、浓缩至干、再溶解于EtOAc中，并在0℃下用Et2O中的2.0M HCl水溶液处理，接着浓缩以给出呈淡黄色固体的5-[8-[4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈HCl(0.036g,42％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.54-1.62(m,1H),1.98-2.05(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.31(dtd,1H,J＝14.2,9.4,4.9Hz),2.39-2.51(m,3H),2.67(br t,3H,J＝9.5Hz),2.93(br s,1H),3.44-3.56(m,1H),3.75-3.83(m,1H),5.26(br s,1H),7.22(br d,2H,J＝8.8Hz),7.40(d,2H,J＝7.9Hz),8.79(d,1H,J＝1.9Hz),9.25(d,2H,J＝1.6Hz)C24H22F3N5O2S.HCl MS m/z 502.1(M+H)+.
实施例13
5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7- 硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 29
将氰基亚甲基三丁基磷烷(0.181g,0.75mmol)添加至5-(5-(4-羟基苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.209g,0.5mmol)和(1S,5R)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.17g,0.75mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将溶液在80℃下搅拌10h，允许冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过层析(石油醚:EtOAc＝2:1)纯化以产出(1R,3r,5S)-3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.2g,45％)，其直接用于下一步骤。
将TFA(2mL,26mmol)添加至(1R,3r,5S)-3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.2g,0.223mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌2h，接着在减压下浓缩。将残余物通过制备型逆相HPLC(管柱：Synergi 150*25mm*10μm，流速：30mL/min，动相A：纯水(含有0.1％HCl)，动相B：乙腈，梯度：40至70(％B)自0至15min)纯化以得出呈TFA盐的5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.057g,46％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.69(br.s.,1H)2.01(br.s.,2H)2.24(d,J＝9.54Hz,1H)2.30-2.52(m,6H)2.57(d,J＝10.79Hz,2H)2.68(br.s.,2H)4.25(br.s.,2H)4.71(br.s.,1H)7.08(d,J＝7.03Hz,2H)7.23(d,J＝8.03Hz,2H)8.36(d,J＝1.76Hz,1H)9.10(s,1H)9.92(s,1H).C26H24F3N5O2S MS m/z 528.1(M+H)+.
实施例14
3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二 氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 239
A.4-[4-(1-氰基-环丁基氨基)-苄基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，14c
将环丁酮(1.54mL,20.6mmol)添加至4-(4-氨基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g,10.3mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15min，之后添加氰化钠(1.01g,20.6mmol)并将反应搅拌4h。将溶液在减压下浓缩。将所生成残余物分配于EA(75mL)与1M Na2CO3(125mL)之间。将有机层用盐水(50mL)进一步洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化给出呈油状残余物的纯产物(2.82g,74％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.73–0.97(m,1H),1.00–1.19(m,2H),1.20–1.34(m,1H),1.45(s,9H),1.61(d,J＝11.4Hz,2H),2.09–2.31(m,2H),2.31–2.41(m,2H),2.44(d,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝12.7Hz,2H),2.72–2.89(m,2H),6.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H).C22H31N3O2MS m/z 270(M+H-Boc)+.
B.4-{4-[7-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，14e
将4-[4-(1-氰基-环丁基氨基)-苄基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.484g,1.24mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈(0.59g,3.08mmol)混合于DMA(12mL)中。将所生成溶液在60℃下搅拌4小时，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(2.5mL)稀释并添加1M HCl(2.5mL)。维持搅拌隔夜。添加EA(35mL)，并将溶液用1M Na2CO3(150mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗制物在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至60％的梯度)纯化以产出纯产物(0.744g,53％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.08–1.30(m,3H),1.45(s,9H),1.62–1.84(m,4H),2.12–2.34(m,1H),2.48–2.77(m,9H),4.00(s,3H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝1.8Hz,1H).C30H35N5O4S MS m/z 506(M+H-tBu)+.
C.3-甲氧基-5-[8-氧代-5-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-7-基]-吡啶-2-甲腈，Cpd 236
将前述4-{4-[7-(6-氰基-5-甲氧基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-苄基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.744g,1.32mmol)溶入DCM(15mL)中。在搅拌下添加三氟乙酸(2.65mL,35.6mmol)。在30min之后在室温下将混合物浓缩至干。制备型LC(ACN于25mM NH4HCO3水溶液中自19至55％的梯度)得出所欲纯产物。于二乙基醚中研磨给出呈白色粉末的3-甲氧基-5-[8-氧代-5-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-吡啶-2-甲腈(0.30g,96％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.42–1.73(m,3H),1.81(d,J＝12.4Hz,2H),2.13–2.34(m,1H),2.48–2.82(m,9H),3.32(d,J＝12.3Hz,2H),4.00(s,3H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H).C25H27N5O2S MS m/z 462(M+H)+.
D.3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈，Cpd 239
将甲醛(37％wt于水中，0.34mL，4.55mmol)添加至3-甲氧基-5-[8-氧代-5-(4-哌啶-4-基甲基-苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-吡啶-2-甲腈(0.30g,0.65mmol)于DCE(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，之后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g,0.97mmol)在30min内分2份添加。使反应持续1h并用DCM(75mL)稀释。将溶液用1M Na2CO3(40mL)和水(15mL)连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。制备型LC(ACN于25mM NH4HCO3水溶液中自25至62％的梯度)在去除溶剂后给出呈白色固体的纯产物(0.20g,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.32–1.52(m,2H),1.64–1.75(m,3H),1.95(t,J＝11.6Hz,2H),2.14–2.28(m,1H),2.30(s,3H),2.50–2.75(m,7H),2.90(d,J＝11.3Hz,2H),4.00(s,3H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝1.9Hz,1H).C26H29N5O2S MS m/z 476(M+H)+.
E.3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈盐酸盐，Cpd 239
将前述中间物(0.20g,0.421mmol)溶入二噁烷(5mL)中，并在搅拌下用二噁烷中的4N HCl(0.126mL,0.505mmol)处理。在2.5h之后，添加二乙基醚(40mL)并将所生成悬浮液搅拌另外30min。在烧结漏斗上收集固体，并用二乙基醚(2×10mL)洗涤。将固体在高真空下在室温下干燥以产出纯标题盐酸盐(0.214g,97％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43–1.65(m,3H),1.71–1.86(m,3H),1.89–2.06(m,1H),2.34–2.47(m,2H),2.55–2.66(m,4H),2.69(s,3H),2.79–3.00(m,2H),3.33–3.44(m,2H),3.99(s,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.8Hz,1H),10.27(br s,1H).C26H29N5O2S.HCl MS m/z 476(M+H)+.
实施例14a--中间物合成
(4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苄基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
A.将氢化钠(60％于油中，0.7g，17.51mmol)添加至1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(2g,12.81mmol)和4-氨基苄基膦酸二乙酯(3.5g,14.397mmol)于无水DMF(15mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌隔夜、用水稀释并将溶液用Et2O萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出直接用于下一步骤的4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基甲基)苯胺(3.01g,77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50–1.73(m,4H),2.23–2.31(m,2H),2.36–2.46(m,2H),3.89(s,4H),5.03(br s,2H),6.10(s,1H),6.50(d,J＝8.1Hz,2H),6.87(d,J＝8.1Hz,2H).C15H19NO2MS m/z 246(M+H)+.
B.将氯甲酸苄酯(1.77mL,11.79mmol)添加至4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基甲基)苯胺(3.01g,9.82mmol)于DCM(35mL)和Et3N(2.73mL,19.65mmol)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌隔夜并在减压下浓缩。将残余物用DCM和1.0M Na2CO3水溶液稀释。将有机层用1.0M Na2CO3水溶液洗涤、用MgSO4干燥、过滤、浓缩并将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至40％的梯度)纯化以产出呈白色固体的(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.05g,28％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.61–1.73(m,2H),1.72–1.84(m,2H),2.35–2.46(m,2H),2.46–2.60(m,2H),3.98(s,4H),5.20(s,2H),6.25(s,1H),6.64(br s,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.28–7.47(m,7H).C23H25NO4MS m/z 380(M+H)+.
C.将1.0M HCl水溶液(8.35mL,8.35mmol)添加至(4-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(2.64g,6.96mmol)于丙酮(17mL)中的溶液中。在RT下搅拌隔夜之后，将混合物过滤并将固体用水洗涤并且干燥以给出呈白色固体的(4-((4-氧代亚环己基)甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.57g,67％)。将母水(mother waters)用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤、浓缩以产制更多(4-((4-氧代亚环己基)甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(0.65g,24％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.39(m,4H),2.61(t,J＝6.9Hz,2H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),5.15(s,2H),6.38(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.28–7.53(m,7H),9.79(s,1H).C21H21NO3MS m/z 336(M+H)+.
D.将异丙氧化钛(IV)(2.47mL,8.11mmol)添加至(4-((4-氧代亚环己基)甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.36g,4.06mmol)于7.0M氨于MeOH(34mL)中的溶液中。在RT下搅拌6h之后，将硼氢化钠(0.232g,6.12mmol)添加至前述混合物中。将反应在RT下搅拌隔夜、用1.0MNa2CO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将有机层合并、用MgSO4干燥、过滤、浓缩以给出呈发泡体的(4-((4-氨基亚环己基)甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.23g,90％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.06–1.41(m,2H),1.59(br s,2H),1.83–2.11(m,3H),2.16–2.30(m,1H),2.30–2.47(m,1H),2.72–3.00(m,2H),5.20(s,2H),6.20(s,1H),6.71(s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.28–7.45(m,7H).C21H24N2O2MS m/z 337(M+H)+.
E.将二碳酸二-叔丁酯(1.01g,4.63mmol)添加至(4-((4-氨基亚环己基)甲基)苯基)氨基甲酸苄酯(1.41g,4.209mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌1h、浓缩，并将残余物在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至40％的梯度)纯化以产出呈白色固体的N-[4-[[4-(苄基氧基羰基氨基)苯基]亚甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.024g,55％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07–1.34(m,2H),1.38(s,9H),1.70–1.90(m,2H),1.90–2.08(m,1H),2.09–2.24(m,1H),2.24–2.40(m,1H),2.62–2.82(m,1H),3.35–3.57(m,1H),5.14(s,2H),6.16(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.27–7.53(m,7H),9.75(s,1H).C26H32N2O4MS m/z 459(M+Na)+.
F.在N-[4-[[4-(苄基氧基羰基氨基)苯基]亚甲基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.28g,2.93mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中，在0℃下添加炭上的钯(10％湿，0.15g，1.41mmol)并在氢大气下在RT下20h。将反应混合物过滤通过硅藻土并在减压下浓缩以给出(4-(4-氨基苄基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.805g,90％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.93–1.06(m,1H),1.05–1.26(m,2H),1.44(s,9H),1.45–1.61(m,4H),1.61–1.78(m,2H),1.96(m,1H),2.39(dd,J＝15.7,6.9Hz,2H),3.54(br s,2H),4.16–4.82(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,2H).C18H28N2O2MS m/z.305(M+H)+.
G.将环丁酮(0.395mL,5.28mmol)添加至(4-(4-氨基苄基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.805g,2.64mmol)于乙酸(15mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌15min，之后添加氰化钠(0.267g,5.28mmol)并将反应搅拌3h。将溶液在减压下浓缩，并将所生成材料残余物分配于EA与1M Na2CO3之间。将有机层用盐水进一步洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以产出呈发泡体的(4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苄基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.014g,90％)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.92–1.08(m,1H),1.08–1.23(m,2H),1.44(s,9H),1.48–1.62(m,4H),1.61–1.80(m,2H),1.88–2.03(m,1H),2.09–2.29(m,2H),2.29–2.50(m,4H),2.69–2.88(m,2H),3.72(br s,1H),4.64(br s,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,2H).C23H33N3O2MS m/z 406(M+Na)+.
依照以上实施例14所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例15
5-[8-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛 烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈Cpd 144
A.N-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)乙酰胺，15c
将氯化铝(4.23g,31.77mmol)在氮大气下分批添加至在0℃下的1-甲基哌啶-4-羰基氯(1.71g,10.58mmol)和N-苯基乙酰胺(1.71g,12.71mmol)于DCE(35mL)中的混合物中。将混合物在85℃下搅拌隔夜，允许冷却至RT并倒至冰和6.0M NaOH水溶液中。将溶液碱化至pH 10至11并将水层用DCM萃取。将有机层合并、用MgSO4干燥、过滤、浓缩并将残余物在硅胶上通过层析(MeOH:DCM 1:9于DCM中自0至100％的梯度)纯化以给出呈固体的N-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)乙酰胺(1.21g,47％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.78–1.90(m,4H),2.00–2.13(m,2H),2.20(s,3H),2.29(s,3H),2.83–2.98(m,2H),3.08–3.28(m,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(br s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,2H).C15H20N2O2MS m/z 261(M+H)+.
B.(4-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮，15d
将2.0N HCl水溶液(15.37mL,30.74mmol)添加至N-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)乙酰胺(1.2g,4.61mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中。将混合物回流2h、允许冷却至RT，并将混合物用10.0M NaOH水溶液碱化至pH 9至10并用DCM萃取。将有机层合并、用MgSO4干燥、过滤、并在减压下浓缩以给出(4-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(0.848g,84％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.77–1.92(m,4H),2.01–2.17(m,2H),2.31(s,3H),2.85–2.98(m,2H),3.05–3.24(m,1H),4.11(br s,2H),6.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H).C13H18N2O MS m/z 219(M+H)+.
C.1-((4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)氨基)环丁烷甲腈，15g
将环丁酮(0.435mL,5.77mmol)添加至(4-氨基苯基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(0.84g,3.84mmol)于乙酸(2.5mL)和MeOH(25mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液15min，之后逐滴添加三甲基硅基氰化物(0.963mL,7.698mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，小心添加1.0MNa2CO3水溶液(100mL)并将溶液用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上层析(MeOH:DCM 1:9于DCM中自0至100％的梯度)给出呈黄色固体的1-((4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)氨基)环丁烷甲腈(0.5g,44％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.76–1.95(m,4H),2.00–2.13(m,2H),2.13–2.27(m,2H),2.29(s,3H),2.32–2.47(m,2H),2.77–2.88(m,2H),2.88–2.97(m,2H),3.03–3.24(m,1H),4.67(br s,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H).C18H23N3O MS m/z 298(M+H)+.
D.5-[8-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4] 辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 144
将5-氨基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.28g,1.496mmol)、1-((4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)氨基)环丁烷甲腈(0.444g,1.493mmol)和硫光气(0.172mL,2.244mmol)于MeOH(15mL)中的混合物在65℃下搅拌隔夜。允许混合物冷却至RT、倒至水/冰中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。在硅胶上层析(MeOH:DCM 1:9于DCM中自0至100％的梯度)给出残余物，该残余物用Et2O进一步研磨以产出呈固体的5-(5-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.202g,26％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.57–1.85(m,1H),2.04–2.22(m,3H),2.21–2.39(m,3H),2.62(s,3H),2.69–3.08(m,4H),3.07–3.39(m,2H),3.32–3.81(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),8.37(s,1H),9.11(s,1H).C26H24F3N5O2S MS m/z 528(M+H)+.
实施例16
5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4] 辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，
Cpd 251
A.4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16b
在配备有搅拌棒、添加漏斗和氮入口的250mL圆底烧瓶中注入DCM(125mL)中的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g,39.7mmol)和三乙基胺(6.08mL,43.7mmol)并在冰浴中在轻微氮气流下冷却。将甲烷磺酰基氯(3.7mL,47.7mmol)逐滴添加历时10-15min。允许混合物回升至室温并搅拌1.5h。将溶液用水(70mL)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以产出呈油的粗产物(11.1g,100％)。C11H21NO5S MS m/z 280(M+H)+.
B.4-(5-硝基-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16c
将5-硝基-1H-吲哚(2g,12.3mmol)溶解于DMF(30mL)中并在冰浴中在氮大气下冷却。将氢化钠(60％于矿油中，0.543g，13.5mmol)以一份添加。将混合物搅拌30min同时允许回升至室温。接着将溶液在100℃下加热，之后将4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.14g,16.7mmol)于DMF(40mL)中的溶液分两份间隔30min逐滴添加。使反应在100℃下持续4h，接着允许冷却至室温。在混合物中再注入氢化钠(60％于矿油中，0.543g，13.5mmol)并且在30min之后，还将4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.14g,16.7mmol)于DMF(40mL)中的溶液逐滴添加。使反应在室温下持续另外4h并用水(200mL)淬熄。将有机混合物用EA(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥、过滤、并浓缩至干。在硅胶上层析(DCM于庚烷中自0至60％以及接着EA于庚烷中自0至35％的梯度)得出标题化合物(1.58g,37％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.50(s,9H),1.93(qd,J＝12.4,4.4Hz,2H),2.03–2.18(m,2H),2.94(t,J＝13.3Hz,2H),4.26–4.51(m,3H),6.72(d,J＝3.4Hz,1H),7.33(d,J＝3.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H).C18H23N3O4MS m/z 290(M+H-tBu)+.
C.4-(5-氨基-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16d
将4-(5-硝基-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58g,4.57mmol)溶解于MeOH(50mL)中并在氮气流下冷却至0至5℃。添加10％Pd/C(0.316g)。将反应容器连接至填充氢的气球。将反应排空并放置在氢大气下(3倍)并且最终在室温下在氢下搅拌1h。通过过滤通过硅藻土短垫去除催化剂，接着用MeOH(2×10mL)润洗。将滤液浓缩以给出粗4-(5-氨基-吲哚-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.40g,97％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.49(s,9H),1.87(qd,J＝12.5,4.4Hz,2H),2.07(d,J＝10.5Hz,2H),2.90(t,J＝13.0Hz,2H),3.49(br s,2H),4.18–4.42(m,3H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(d,J＝3.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H).
C18H25N3O2MS m/z 316(M+H)+.
D.4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-吲哚-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16e
将环丁酮(0.432mL,4.78mmol)添加至前述中间物(1.40g,4.44mmol)和乙酸(5mL)于MeoH(50mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液15min，之后逐滴添加三甲基硅基氰化物(1.11mL,8.89mmol)。当添加完成时，使反应持续隔夜。将溶液用EA(100mL)稀释并用1MNa2CO3(70mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩成粗油状残余物。在硅胶上层析(EA于庚烷中自0至35％的梯度)给出纯产物(0.488g,28％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.50(s,9H),1.88(qd,J＝12.4,4.4Hz,2H),2.07(d,J＝13.4,3.4Hz,2H),2.13–2.33(m,2H),2.42(ddd,J＝12.1,9.4,7.1Hz,2H),2.73–3.02(m,4H),3.87(br s,1H),4.20–4.48(m,3H),6.41(d,J＝3.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H).C23H30N4O2MS m/z 395(M+H)+.
E.4-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-吲哚-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，16f
将4-[5-(1-氰基-环丁基氨基)-吲哚-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.488g,1.24mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.510g,2.23mmol)混合于DMA(5mL)中。将所生成溶液在60℃下搅拌4h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(1.5mL)稀释并添加1M HCl(1.5mL)。维持搅拌隔夜。添加EA(25mL)并将溶液用1M Na2CO3(10mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化以产出纯产物(0.693g,89％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.51(s,9H),1.56–1.76(m,1H),1.96(qd,J＝12.4,4.4Hz,2H),2.07–2.31(m,3H),2.68(dd,J＝9.1,7.0Hz,4H),2.95(t,J＝12.8Hz,2H),4.25–4.55(m,3H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝3.3Hz,1H),7.50–7.62(m,2H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(d,J＝2.2Hz,1H).C31H31F3N6O3S MS m/z 569(M+H-tBu)+.
F.5-[8-氧代-5-(1-哌啶-4-基-1H-吲哚-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4] 辛-7-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈，Cpd 249
将前述4-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-吲哚-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.693g,1.11mmol)溶入二噁烷(5mL)中。在搅拌3h下在室温下添加二噁烷中的4N HCl(2.5mL,10mmol)。添加二乙基醚(40mL)，并将所生成沉淀物搅拌15min，并在烧结漏斗上通过过滤收集。将固体用二乙基醚(10mL)洗涤。将固体再溶解于DCM(40mL)中。将溶液用1M Na2CO3(10mL)、水(20mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干以产出0.598g(103％)的粗产物。将一半的经产出产物通过制备型LC(ACN于25mM NH4HCO3水溶液中自30至73％的梯度)纯化。收集纯流份并浓缩以得出所欲产物0.100g(17％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.53–1.75(m,1H),1.99–2.36(m,7H),2.61–2.73(m,5H),2.85–2.99(m,2H),3.40(d,J＝12.6Hz,2H),4.32–4.51(m,1H),6.65(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝3.4Hz,1H),7.53–7.63(m,2H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(d,J＝2.1Hz,1H).C26H23F3N6OS MS m/z 525(M+H)+.
G.5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 251
将甲醛(37％wt于水中，0.30mL，4.00mmol)添加至5-[8-氧代-5-(1-哌啶-4-基-1H-吲哚-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.30g,0.572mmol)于DCE(2.25mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌40min，之后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.30g,1.41mmol)分3份添加历时45min。使反应持续隔夜并用DCM(50mL)稀释。将溶液用1M Na2CO3(25mL)和水(30mL)连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。制备型LC(ACN于25mM NH4HCO3水溶液中自41至83％的梯度)在去除溶剂后给出呈黏稠固体的纯产物。于二乙基醚(2mL)中研磨得出白色粉末(0.056g,18％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.48–1.77(m,1H),2.03–2.31(m,7H),2.41(s,3H),2.68–2.75(m,4H),3.09(m,2H),4.16–4.38(m,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝3.3Hz,1H),7.56(m,2H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(d,J＝2.2Hz,1H).C27H25F3N6OSMS m/z 539(M+H)+.
依照以上实施例16所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例17
4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4] 辛烷-8-基]-2-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺，Cpd 221
A.4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯，17b
将4-(1-氰基-环丁基氨基)-2-氟-苯甲酸甲酯(2.0g,8.05mmol)和5-氨基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(1.96g,10.5mmol)混合于DMA(35mL)中。将硫光气(0.92mL,12.1mmol)经由注射器添加。将所生成溶液在70℃下搅拌隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(8.0mL)稀释并添加1M HCl(8.0mL)。维持搅拌2h。添加EA(100mL)并将溶液用1M Na2CO3(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至35％的梯度)纯化以产出所欲产物。于二乙基醚(20mL)中研磨得出呈白色固体的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(1.49g,39％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.64–1.85(m,1H),2.16–2.38(m,1H),2.48–2.66(m,2H),2.66–2.83(m,2H),3.99(s,3H),7.14–7.25(m,2H),8.18(t,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.2Hz,1H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).C21H14F4N4O3S MS m/z 479(M+H)+.
B.4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酸，17c
将4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酸甲酯(1.49g,3.11mmol)溶入MeOH(15mL)中。在室温下添加1MNaOH(15mL,15.0mmol)。将反应混合物的pH通过添加1M HCl(约48mL)调整至2至3。通过过滤收集所生成沉淀物并用水(50mL)洗涤。收集呈固体的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酸并在高真空下干燥(2.93g,94％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.48–1.74(m,1H),1.85–2.11(m,1H),2.38–2.58(m,2H),2.59–2.74(m,2H),7.41(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.49(dd,J＝10.9,1.9Hz,1H),8.10(t,J＝8.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.0Hz,1H),13.56(br s,1H).C20H12F4N4O3S MS m/z 465(M+H)+.
C.4-({4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂- 螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，17d
将O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'-N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(0.306g,0.808mmol)在室温下添加至4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-苯甲酸(0.25g,0.538mmol)、4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.138g,0.646mmol)和二异丙基乙胺(0.275mL,1.615mmol)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中。使反应持续1h，接着在减压下浓缩。将残余物溶入EA(40mL)中并用1M Na2CO3(25mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过急速管柱层析(EA于庚烷中自0至60％的梯度)纯化以给出白色固体(0.251g,70％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.17–1.31(m,3H),1.46(s,9H),1.65–1.91(m,5H),2.18–2.40(m,1H),2.46–2.64(m,2H),2.64–2.78(m,4H),3.35–3.54(m,2H),6.79(dt,J＝11.9,5.9Hz,1H),7.18(dd,J＝11.5,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝9.3Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).C31H32F4N6O4S MS m/z 561(M+H-Boc)+.
D.4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺，Cpd 221
将前述中间物(0.211g,0.291mmol)溶入二噁烷(5mL)中，并在搅拌下用二噁烷中的4N HCl(1.45mL,5.81mmol)处理。在16h之后，将反应混合物浓缩成胶弹(gummy)残余物。制备型LC(ACN于25mM NH4HCO3水溶液中自19至55％的梯度)在去除溶剂后给出呈白色固体的纯产物(0.112g,65％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.13–1.30(m,2H),1.49–1.65(m,1H),1.65–1.81(m,3H),1.91–2.07(m,1H),2.39–2.56(m,2H),2.55–2.75(m,4H),3.10(d,J＝12.3Hz,2H),3.17(t,J＝6.1Hz,2H),7.38(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),8.60(t,J＝6.1Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),9.21(d,J＝2.1Hz,1H).C26H24F4N6O2S MS m/z 561(M+H)+.
依照以上实施例17所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例18
4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4] 辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯并硫酰胺，Cpd 11
将4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(0.4g,0.83mmol)和劳森(Lawesson’s)试剂(0.34g,0.83mmol)于甲苯(4mL)中的混合物在90℃下搅拌隔夜。将混合物冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至3％的梯度)纯化以产出呈黄色固体的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯并硫酰胺(0.094g,23％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δδppm 1.59-1.62(m,1H),1.95-2.01(m,1H),2.48-2.5(m,2H),2.64-2.67(m,2H),3.92(s,3H),7.46(d,1H,J＝1.6Hz),7.48(d,1H,J＝1.6Hz),7.55(d,1H,J＝1.6Hz),8.13-8.15(m,1H),8.75(d,1H,J＝1.6Hz),9.22(d,1H,J＝1.6Hz).C21H15F4N5OS2MS m/z 478.2(M+H)+.
实施例19
5-[8-(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 125
A.6-((1-氰基环丁基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，19c
将6-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.5g,10.1mmol)和环丁酮(1.51mL,20.1mmol)于乙酸(8mL)和乙醇(8mL)中混合。添加氢化钠(1.97g,40.3mmol)并将混合物在80℃下搅拌隔夜，接着允许冷却至室温。接着将混合物倒至水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈非晶形固体的6-((1-氰基环丁基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.66g,81％)。C19H25N3O2MS m/z 328.2(M+H)+.
B.6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛烷-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，19e
将6-((1-氰基环丁基)氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1g,3.054mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.84g,3.66mmol)在60℃下于DMA(12mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(88mL)和1M HCl(88mL)稀释并在RT下搅拌30分钟。添加EA(100mL)并将溶液用水、饱和NaHCO3、和盐水(5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈白色固体的6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.92g,54％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.51(s,9H),1.63–1.78(m,1H),2.25(d,J＝9.9Hz,1H),2.48–2.78(m,4H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.72(t,J＝5.9Hz,2H),4.68(s,2H),7.04–7.17(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),9.10(d,J＝2.2Hz,1H).C27H26F3N5O3S MS m/z 501.9(M-55)+.
C.5-(8-氧代-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛 烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 108
在6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.77g,1.38mmol)于DCM(8.5mL)中的溶液中，添加TFA(5.5mL)。在RT下搅拌3h之后，将反应混合物浓缩并用EtOAc稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗制物在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至35％的梯度)纯化以产出呈黄色灰白色固体的5-[5-氧代-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.36g,57％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.60–1.78(m,1H),2.11–2.35(m,1H),2.43–2.75(m,4H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),4.17(s,2H),7.02–7.13(m,2H),7.26(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),9.10(d,J＝2.2Hz,1H).C22H18F3N5OS MS m/z 458,0(M+H)+.
D.5-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 125
将甲醛(37％wt于水中，0.06mL，0.81mmol)添加至5-[5-氧代-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.124g,0.27mmol)于DCE(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.172g,0.81mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜并用EtOAc(125mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液连续洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)，去除溶剂后给出呈淡黄色固体的5-[8-(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.082g,83％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.62–1.79(m,3H),2.05–2.34(m,1H),2.42–2.71(m,6H),2.77(s,2H),3.03(d,J＝6.1Hz,2H),3.69(s,2H),7.07(s,2H),7.24(s,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),9.10(d,J＝2.2Hz,1H).
C23H20F3N5OS MS m/z 472,0(M+H)+.
E.5-(5-(2-乙酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 120
将5-[5-氧代-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.121g,0.26mmol)和乙酐(2mL)合并。在RT下搅拌隔夜之后，将反应混合物浓缩并用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自5至40％的梯度)纯化以产出不纯所欲产物，其通过逆相制备型HPLC进一步纯化(0.072g,55％)。
原料的纯化使用GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18 100A管柱(100mm长×30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自70％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/30％乙腈至73％的0.1％HCOOH水溶液(pH3)/27％乙腈的梯度洗提。注射体积为8000μL。UV-Dual检测器的撷取频率设定至254nm。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.36–1.71(m,4H),2.07–2.26(m,2H),2.40–2.70(m,3H),2.79–3.01(m,2H),3.65–3.87(m,2H),4.57–4.84(m,2H),7.00–7.13(m,2H),7.24–7.35(m,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),9.03(d,J＝2.2Hz,1H).C24H20F3N5O2S MS m/z 500(M+H)+.
实施例20
3-氯-5-[8-[6-[(1-异戊基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8- 二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈，Cpd 149
将3-甲基丁醛(0.103mL，0.96mmol)添加至3-氯-5-(8-氧代-5-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)2-氰吡啶(0.15g,0.32mmol)于DCE(4.8mL)中的溶液中。将混合物在RT下搅拌10min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.203g,0.96mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜、用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水连续洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出粗产物。在硅胶上执行层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)。将纯流份浓缩以给出残余物，该残余物通过逆相制备型HPLC进一步纯化以得出呈固体的3-氯-5-(5-(6-((1-异戊基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)2-氰吡啶(0.014g,8％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ0.91(d,J＝6.5Hz,6H),1.37–1.52(m,2H),1.54–1.78(m,1H),1.84–1.99(m,2H),2.05–2.31(m,4H),2.34–2.58(m,6H),2.63–2.74(m,2H),2.78–2.94(m,2H),5.01–5.25(m,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H).C27H31ClN6O2S MS m/z 539.1(M+H)+.
实施例21
5-(5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 133
将5-(5-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.84g,2mmol)、甲醇(0.089mL,2.2mmol)和三苯基膦(1.154g,4.4mmol)在氮大气下溶解于无水DMF(2mL)和无水THF(14mL)中并在50℃下加热。将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,0.788mL,4mmol)于THF(6mL)中的溶液逐滴添加。一旦添加完成，使反应在相同温度下持续3h。允许混合物冷却并接着用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗残余物在硅胶上层析(EtOAc于庚烷中自5至30％的梯度)。将纯流份浓缩以给出残余物，该残余物通过逆相制备型HPLC进一步纯化以得出呈固体的5-(5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.23g,27％)。
原料的纯化使用GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18 100A管柱(100mm长×30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自59％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/41％乙腈至17％的0.1％HCOOH水溶液(pH3)/83％乙腈的梯度洗提。注射体积为8000μL。UV-Dual检测器的撷取频率设定至254nm。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.75–1.98(m,1H),2.20–2.42(m,1H),2.44–2.63(m,2H),2.63–2.77(m,2H),3.63(s,3H),6.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.19–7.28(m,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(d,J＝2.2Hz,1H),9.06(d,J＝2.2Hz,1H).C19H14F3N5O2S MS m/z 433.9(M+H)+.
实施例22
3-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
以及
3-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的混合物，Cpd 130
Cpd 130
将5-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺[3.4]辛-7-基]-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈和1-Boc-3-羟基甲基氮杂环丁烷于新鲜制备的0.36M 2-(三丁基亚磷烷基)-乙腈于庚烷中的溶液中的混合物在氮大气下加热至110℃达16h。将粗材料倒至水/NaHCO3上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将残余物在硅胶上通过急速层析(自5％至30％的乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化。单离二个产物。将纯流份合并并在高真空下浓缩至干以给出Cpd 130的混合物。
3-{5-[7-(6-氰基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂-螺 [3.4]辛-5-基]-吡啶-2-基氧基甲基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(405mg,34％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.44(s,9H),1.65–1.83(m,1H),2.15–2.35(m,1H),2.44–2.61(m,2H),2.63–2.78(m,2H),2.92–3.12(m,1H),3.73–3.89(m,2H),4.02–4.16(m,2H),4.51(d,J＝6.7Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),9.09(d,J＝2.2Hz,1H).C27H27F3N6O4S MS m/z 588.9(M+H)+.
3-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(215mg,18％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.35(s,9H),1.67–1.85(m,1H),2.12–2.34(m,1H),2.35–2.53(m,2H),2.56–2.77(m,2H),2.95–3.15(m,1H),3.56–3.71(m,2H),3.94–4.01(m,2H),4.09–4.19(m,2H),6.64(d,J＝9.7Hz,1H),7.10–7.29(m,1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.98(d,J＝2.2Hz,1H).
C27H27F3N6O4S MS m/z 588.8(M+H)+.
实施例23
5-(8-氧代-5-(4-((1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-6-硫氧代- 5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 117
在5-(5-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.11g,0.232mmol)和DIPEA(0.0121mL,0.696mmol)于MeCN(3mL)中的溶液中，添加3-溴丙炔(0.024mL,0.186mmol)。在RT下搅拌15h之后，添加二甲基胺(0.024mL,0.232mmol)并将溶液搅拌另外30min。将混合物倒至冰以及饱和NaHCO3水溶液上并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出5-(8-氧代-5-(4-((1-(丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.004g,3％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ1.59–1.82(m,1H),2.20–2.29(m,1H),2.30–2.35(m,1H),2.50–2.60(m,2H),2.61–2.75(m,2H),3.40(d,J＝2.4Hz,2H),3.43–3.50(m,2H),3.75–3.93(m,2H),4.70–4.95(m,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),9.10(d,J＝2.3Hz,1H).C25H20F3N5O2S MS m/z 512.0(M+H)+.
依照以上实施例23所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例24
5-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二 氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 132
A.4-((5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-((5-硝基-2H-吲唑- 2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，24c和24d
将5-硝基-1H-吲唑(1.19g,7.3mmol)于DMF(12mL)中的溶液添加至氢化钠(0.321g,13.37mmol)于DMF(1mL)中的悬浮液中。将混合物在RT下搅拌30min并在100℃下搅拌15min之后，将4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.14g,7.3mmol)(J.Med.Chem.2012,55,2416-2426)于DMF(13mL)中的溶液分二份在相同温度下逐滴添加。将反应混合物在100℃下搅拌隔夜，允许冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗残余物在硅胶上层析(EtOAc于庚烷中自30至100％的梯度)以在去除溶剂后给出4-((5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.855g,33％)和4-((5-硝基-2H-吲唑-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.495g,19％)的混合流份(1.09g)。
4-((5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00–1.25(m,2H),1.29–1.43(m,11H),1.96–2.17(m,1H),2.54–2.71(m,2H),3.74–4.07(m,2H),4.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.93(d,J＝9.3Hz,1H),8.20(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),8.40(s,1H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H).C18H24N4O4MS m/z 305.1(M-55)+.
4-((5-硝基-2H-吲唑-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03–1.26(m,2H),1.31–1.54(m,11H),2.18(td,J＝7.4,3.7Hz,1H),2.67(s,2H),3.91(d,J＝13.1Hz,2H),4.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.77(d,J＝9.5Hz,1H),8.00(dd,J＝9.4,2.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H).C18H24N4O4MS m/z 305.1(M-55)+.
B.4-((5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，24e
使用氮和真空吹扫4-((5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.622g,1.72mmol)于EtOAc(7mL)中的溶液。添加炭上的钯(10％湿)并将混合物氢化2h。将反应混合物过滤通过硅藻土并将滤液在减压下浓缩以给出直接用于下一步骤的4-((5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。C18H26N4O2MS m/z 331.0(M+H)+.
C.4-((5-((1-氰基环丁基)氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，24g
将4-((5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.54g,1.63mmol)和环丁酮(0.244mL,3.268mmol)于乙酸(1.3mL)和乙醇(1.3mL)中混合。添加氢化钠(0.32g,6.53mmol)并将混合物在50℃下搅拌隔夜，接着允许冷却至室温。接着将混合物倒至水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈非晶形固体的4-((5-((1-氰基环丁基)氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g,60％)。C23H31N5O2MS m/z 354.2(M-55)+.
D.4-((5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛烷-5-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，24i
将4-((5-((1-氰基环丁基)氨基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.977mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.224g,0.977mmol)在60℃下于DMA(3.9mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(1.95mL)和1M HCl(1.95mL)稀释并在RT下搅拌30min。添加EA(20mL)并将溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自5至40％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈发泡体的4-((5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.501g,80％)。C31H32F3N7O3SMS m/z 540.2(M-Boc)+.
E.5-(8-氧代-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 128
在4-((5-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.501g,0.783mmol)于DCM(4.7mL)中的溶液中，添加TFA(3.13mL)。在RT下搅拌3h之后，将反应混合物浓缩并用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化以产出呈固体的5-(8-氧代-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.19g,44％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.59–1.97(m,5H),2.14–2.34(m,1H),2.34–2.52(m,1H),2.55–2.78(m,4H),2.85–3.07(m,2H),3.38–3.62(m,2H),4.39(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),9.12(d,J＝2.2Hz,1H).C26H24F3N7OS MS m/z 540.0(M+H)+.
F.5-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 132
将甲醛(37％wt于水中，0.095mL，1.28mmol)添加至5-(8-氧代-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.231g,0.428mmol)于DCE(6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.272g,1.28mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜并用饱和NaHCO3水溶液稀释。将溶液用EtOAc萃取并将有机层用水、盐水连续洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出呈固体的5-(5-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.163g,67％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.47–1.62(m,2H),1.69(d,J＝11.5Hz,3H),1.94–2.17(m,2H),2.18–2.28(m,1H),2.31(s,3H),2.52–2.80(m,4H),2.93(d,J＝11.5Hz,2H),4.32(d,J＝6.9Hz,2H),7.22–7.30(m,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(s,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),9.13(d,J＝2.2Hz,1H).C27H26F3N7OS MS m/z 554,0(M+H)+.
依照以上实施例24所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例25
5-[8-[1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮 杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 124
在5-(8-氧代-5-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.134g,0.248mmol)、Et3N(0.052mL,0.372mmol)和DMAP(3mg)于DCM(0.62mL)中的混合物中，添加乙酐(0.028mL,0.298mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，将反应混合物浓缩并用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化以产出呈固体的5-(5-(1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.087g,60％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.32(ddd,J＝17.7,12.6,4.6Hz,2H),1.63–1.85(m,3H),2.10(s,3H),2.21–2.41(m,2H),2.46–2.81(m,5H),2.97–3.14(m,1H),3.86(d,J＝13.6Hz,1H),4.34(d,J＝6.9Hz,2H),4.67(d,J＝13.4Hz,1H),7.21–7.34(m,1H),7.59(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(s,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),9.14(d,J＝2.2Hz,1H).C28H26F3N7O2S MS m/z 581.9(M+H)+.
实施例26
5-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 197
A.2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺，26e
在2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.424g,20mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(1.41mL,24mmol)于THF(40mL)中的溶液中，在氮大气下在RT下逐滴添加乙氧化钛(IV)(8.38mL,40mmol)历时15min并将混合物在60℃下搅拌隔夜。允许反应混合物冷却至RT。将混合物用冰冷饱和NaHCO3水溶液淬熄并用EtOAc稀释。将悬浮液过滤通过硅藻土并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自10至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(1g,29％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.28(s,9H),5.37–5.58(m,2H),5.61–5.87(m,2H).C7H13NO2S MS m/z 176.1(M+H)+.
B.N-(3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，26e
将n-丁基锂(1.65M于己烷中，3.29mL，5.27mmol)在-78℃下在氮下添加至4-溴-N,N-双(三甲基硅基)苯胺(1.488mL,5.27mmol)于THF(18mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌1h之后，将2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.77g,4.39mmol)的溶液在-78℃下在氮下添加历时15min。在-78℃下搅拌1h之后，允许混合物回温至RT并在RT下搅拌隔夜。将混合物倒至冰冷饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用乙酸和草酸酸化，接着将混合物用NaHCO3和Na2CO3碱化。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在高真空下浓缩以产出直接用于下一步骤的N-(3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.76g,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.20(s,9H),4.95–5.05(m,4H),5.11–5.19(m,1H),6.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H).C13H20N2O2S MS m/z 269.2(M+H)+.
C.N-(3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺 酰胺，26g
将N-(3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.76g,2.83mmol)和环丁酮(0.423mL,5.664mmol)于乙酸(2.3mL)和乙醇(2.3mL)中混合。添加氢化钠(0.555g,11.328mmol)并将混合物在50℃下搅拌隔夜，接着允许冷却至室温。接着将混合物倒至水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈固体的N-(3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.785g,80％)。C18H25N3O2S MS m/z 348.2(M+H)+.
D.N-(3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和5-(5-(4-(3-氨 基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲 基)2-氰吡啶，26i和26j
将N-(3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.353g,1.016mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.379g,1.125mmol)在60℃下于DMA(4.1mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(5.12mL)和1M HCl(2.03mL)稀释，并在RT下搅拌30min。添加EA并将溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至100％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩。原料的纯化使用GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18100A管柱(100mm长x 30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自70％的65mM乙酸铵水溶液(pH 7)/30％乙腈至73％的65mM乙酸铵水溶液(pH 7)/27％乙腈的梯度洗提。将纯流份合并、用NaHCO3溶液中和并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩以得出纯N-(3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.192g,33％)和纯5-(5-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.041g,9％)。
5-(5-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，26j。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.63–1.80(m,1H),2.15–2.37(m,1H),2.51–2.84(m,4H),4.80(d,J＝6.5Hz,2H),5.02(d,J＝6.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H).C22H18F3N5O2S MS m/z 473.9(M+H)+.
单离附加的5-(5-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二 氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，26j。
在N-(3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.168g,0.157mmol)于DMA(3.5mL)和MeOH(3.5mL)中的溶液中，添加2.0M HCl水溶液(0.7mL,1.4mmol)。将混合物在RT下搅拌30min；添加附加2.0M HCl水溶液(0.2mL,0.4mmol)。在RT下搅拌1天之后，将混合物倒至冰上并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干以产出呈固体的5-(5-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.074g,100％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.63–1.80(m,1H),2.15–2.37(m,1H),2.51–2.84(m,4H),4.80(d,J＝6.5Hz,2H),5.02(d,J＝6.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),8.37(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H).C22H18F3N5O2S MS m/z473.9(M+H)+.
E.5-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二 氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 197
将甲醛(37％wt于水中，0.013mL，0.471mmol)添加至产物5-(5-(4-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.074g,0.157mmol)于DCE(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.099g,0.471mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜并用饱和NaHCO3水溶液稀释。将溶液用DCM萃取并将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出残余物。原料的纯化使用GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18100A管柱(100mm长×30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自70％的25mM碳酸氢铵水溶液(pH 8)/30％乙腈-甲醇(1:1混合物)至73％的25mM碳酸氢铵水溶液(pH 8)/27％乙腈-甲醇(1:1混合物)的梯度洗提。将纯流份合并并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩以得出呈淡黄色固体的纯5-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.048g,61％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.62–1.80(m,1H),2.15(s,6H),2.18–2.37(m,1H),2.50–2.78(m,4H),4.79–5.11(m,4H),7.29–7.41(m,4H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),9.11(d,J＝2.2Hz,1H).C24H22F3N5O2S MS m/z 502.1(M+H)+.
依照以上实施例26所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例27
5-[8-(4-溴苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲 基)吡啶-2-甲腈，Cpd 28
将1-((4-溴苯基)氨基)环丁烷甲腈(9.79g,39mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(9.3g,32.46mmol)在60℃下于DMA(50mL)中加热2h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(50mL)和2M HCl(50mL)稀释并在60℃下搅拌另外2h。添加EA并将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过逆相制备型HPLC(管柱：SYNERGI，流速：80mL/min，动相A：纯水(含有0.1％TFA)，动相B：乙腈，梯度：55至98(％B)自0至35min)纯化。收集所欲流份并使用10％NaHCO3水溶液将pH调整至8。将溶液在减压下浓缩并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以产出呈固体的5-(5-(4-溴苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(5g,32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm ppm 1.68-1.78(m,1H)2.18-2.34(m,1H)2.49-2.62(m,2H)2.66-2.77(m,2H)7.18-7.24(m,2H)7.72-7.79(m,2H)8.36(d,J＝2.26Hz,1H)9.10(d,J＝2.26Hz,1H).C19H12BrF3N4OS MS m/z 483(M+H)+.
实施例28
5-(5-(4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 114
A.3-(4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯，28c
将1-溴-4-硝基苯(0.3g,1.485mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(0.647g,1.931mmol)、碳酸钾(0.616g,4.455mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.121g,0.148mmol)于1,4-二噁烷(6mL)和水(3mL)中的混合物在90℃下搅拌隔夜接着允许冷却至RT。将混合物过滤通过硅藻土；将有机层用水、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈固体的3-(4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯(0.490g,100％)。C18H22N2O4MS m/z 275.1(M-55)+.
B.3-(4-氨基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，28d
使用氮和减压吹扫3-(4-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-8-羧酸叔丁酯(0.491g,1.485mmol)于EtOAc(4.5mL)中的溶液。添加炭上的钯(10％湿)并将混合物氢化隔夜。将反应混合物过滤通过硅藻土并在减压下浓缩以给出直接用于下一步骤的4-((5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.805g,90％)。C18H26N2O2MS m/z 303.2(M+H)+.
C.3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯， 28f
将4-((5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.449g,1.485mmol)和环丁酮(0.222mL,2.97mmol)于乙酸(1.2mL)和乙醇(1.2mL)中混合。添加氢化钠(0.291g,5.94mmol)并将混合物在50℃下搅拌隔夜，接着允许冷却至室温。接着将混合物倒至水中并用DCM萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EtOAc于庚烷中自5至80％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈固体的3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.486g,86％)。C23H31N3O2MS m/z 382.3(M+H)+.
D.3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯，28h
将3-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.53g,1.39mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.516g,1.53mmol)在60℃下于DMA(4.06mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(3mL)和1M HCl(3mL)稀释并在RT下搅拌30min。添加EA并将溶液用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自5至40％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈黄色固体的3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.445g,52％)。将另一等分(0.073g)通过逆相制备型HPLC纯化以产出呈黄色固体的标题产物(0.038g)。
HPLC条件：GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18 100A管柱(100mm长×30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自49％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/51％乙腈至6％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/94％乙腈的梯度洗提。注射体积为8000μL。UV-Dual检测器的撷取频率设定至254nm。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.51(s,9H),1.53–1.56(m,4H),1.59–1.74(m,1H),1.75–1.89(m,1H),1.96–2.15(m,2H),2.15–2.34(m,1H),2.62(dq,J＝20.8,10.6,10.1Hz,6H),4.21–4.51(m,2H),7.20–7.28(m,2H),7.43(t,J＝8.3Hz,2H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),9.11(d,J＝2.2Hz,1H).C31H32F3N5O3S MS m/z 512.1(M-100+H)+.
E.5-(5-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 123
在3-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.445g,0.728mmol)于DCM(6mL)中的溶液中，添加TFA(4mL)。在RT下搅拌3h之后，将反应混合物浓缩并用甲苯蒸发。将混合物倒至饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(2M NH3/MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化以产出呈固体的5-(5-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.195g,52％)。将另一等分(0.087g)通过逆相制备型HPLC纯化以产出呈黄色固体的标题产物(0.068g)。
HPLC条件：GILSON半制备型系统，该系统由Trilution软件操作，配备有Phenomenex Gemini C18 100A管柱(100mm长×30mm I.D.；5μm颗粒)，在25℃下以40mL/min的流速进行。执行在20min内自70％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/30％乙腈至73％的0.1％HCOOH水溶液(pH 3)/27％乙腈的梯度洗提。注射体积为8000μL。UV-Dual检测器的撷取频率设定至254nm。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.58–1.77(m,4H),1.83–2.00(m,1H),2.07–2.30(m,1H),2.34–2.80(m,10H),3.71–3.97(m,2H),7.21–7.29(m,2H),7.46–7.54(m,2H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H),9.11(d,J＝2.2Hz,1H).C26H24F3N5OS MS m/z 512.0(M+H)+.
F.5-(5-(4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5, 7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 114
将甲醛(37％wt于水中，0.047mL，0.633mmol)添加至5-(5-(4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.108g,0.211mmol)于DCE(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌5min，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g,0.633mmol)。将反应在RT下搅拌隔夜并用饱和NaHCO3水溶液稀释。将溶液用DCM萃取并将有机层洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩以给出残余物，该残余物接着在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至10％的梯度)纯化以产出呈米色固体的5-(5-(4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.05g,45％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.60–1.76(m,1H),1.78–1.97(m,1H),2.02–2.18(m,4H),2.21–2.40(m,2H),2.49–2.81(m,8H),2.87–3.17(m,1H),3.38–3.51(m,1H),3.72–3.91(m,2H),7.20–7.34(m,2H),7.51–7.66(m,2H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H).C27H26F3N5OS MS m/z 526.0(M+H)+.
依照以上实施例28所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例29
5-(8-氧代-5-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂 螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 76
A.4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，29c
在1-氟-4-硝基苯(5g,35.43mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.6g,35,43mmol)于DMF(100mL)中的溶液中，添加碳酸钾(14.7g,106.36mmol)，并将混合物在50℃下搅拌18h，接着允许冷却至室温并在减压下浓缩。将油状残余物用二乙基醚(3x)洗涤以给出呈黄色固体的4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g,95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.48(s,9H)3.38-3.45(m,4H)3.56-3.63(m,4H)6.75-6.86(m,2H)8.07-8.20(m,2H).C15H21N3O4MS m/z 308.1(M+H)+
B.4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，29d
使用氮和减压吹扫4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.2g,26.68mmol)于MeOH(100mL)中的溶液。添加炭上的钯(10％湿)并将混合物氢化(50psi)16h。将反应混合物过滤通过硅藻土并在减压下浓缩以给出直接用于下一步骤的呈深蓝色油的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4g,97％)。C15H23N3O2MS m/z 277.9(M+H)+.
C.4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，29f
在4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.6g,27.4mmol)和环丁酮(3.06mL,40.94mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中，在RT下添加碘化锌(0.44g,1.378mmol)。接着添加三甲基硅基氰化物(4.1g,41.328mmol)并在90℃下搅拌混合物16h，接着允许冷却至RT并在减压下浓缩。将残余物分配于水与EtOAc之间。将有机层在减压下浓缩以给出深色油，接着将油用二乙基醚进一步洗涤以得出呈紫色固体的4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7.4g,56％)。C20H28N4O2MS m/z 356.9(M+H)+.
D.4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，29h
将5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.4g,1.75mmol)于DMA(5mL)中的溶液添加至4-(4-((1-氰基环丁基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.518g,1.45mmol)于DMA(5mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热2h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(5mL)和2M HCl(5mL)处理。将所生成悬浮液在60℃下搅拌2h并倒至水中。将沉淀物通过过滤收集、用水洗涤并干燥以给出呈灰色固体的4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8g,94％)。化合物未经纯化直接用于下一步骤。
E.5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7- 基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，29i
在4-(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.8g,1.36mmol)于DCM(30mL)中的溶液中，添加TFA(1.55g,13.64mmol)。在RT下搅拌18h之后，将反应混合物浓缩以给出呈油的标题化合物(0.74g,90％)。将一部分粗材料通过制备型逆相HPLC(管柱：Synergi Max-RP 150×30mm×4u，动相：32至52％CH3CN/H2O(HCl))纯化以产出呈固体的5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.67-1.76(m,1H)2.17-2.33(m,1H)2.51-2.63(m,2H)2.64-2.74(m,2H)3.42-3.54(m,4H)3.60-3.76(m,4H)7.11-7.18(m,2H)7.24-7.26(m,2H)8.34-8.38(m,1H)9.07-9.14(m,1H).C23H21F3N6OS,HCl MS m/z 487.1(M+H)+.
F.5-(8-氧代-5-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮 杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 76
在5-(8-氧代-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.22g,0.452mmol)、DIEA(0.233g,1.808mmol)于DCM(8mL)中的混合物中，添加1-吡咯烷羰基氯(0.120g,0.904mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，将反应混合物浓缩以得出呈油的标题化合物。将粗油通过逆相制备型HPLC(管柱：Synergi Max-RP150*30mm*4u，动相：54至84％CH3CN/H2O(HCl))纯化以给出呈淡黄色固体的5-(8-氧代-5-(4-(4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)苯基)-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.089g,32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm ppm 1.88(br.s.,4H)2.26(br.s.,2H)2.54(br.s.,2H)2.70(br.s.,2H)3.42(br.s.,4H)3.51(br.s.,4H)3.89(br.s.,4H)7.40(br.s.,2H)7.80(br.s.,2H)8.35(s,1H)9.08(s,1H).C28H28F3N7O2S.HCl MSm/z 584.2(M+H)+.
依照以上实施例29所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例30
5-(5-(4-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5, 7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 103
A.叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷，30b
在(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(5.00mL,46.9mmol)于无水DMF(18mL)中的溶液中，添加咪唑(7.98g,117mmol)。将溶液冷却至0℃，添加TBDMSCl(8.48g,56.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用Et2O稀释并用盐水(3x)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩以给出呈油的叔丁基(3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(9.6g,90％)。
B.叔丁基二甲基((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 -2-基)-3,4-二氢-2H- 吡喃-2-基)甲氧基)硅烷，30d
在Schlenk试管中，将2-甲基四氢呋喃(5mL)在真空中小心脱气并用N2回填，接着添加双(频哪醇根基)二硼(0.695g,2.74mmol)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(22mg,32.8μmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(18mg,0.066mmol)。将棕色混合物搅拌10min。在另一烧瓶中，将叔丁基((3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(0.5g,2.19mmol)于2-Me-THF(5mL)中的溶液脱气并经由导管转移至Schlenk试管。将反应在80℃下加热2h接着添加双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(22mg,32.8μmol)，并将反应混合物脱气并用N2回填，并且在80℃下搅拌24h以给出于溶液中于2-Me-THF中的叔丁基二甲基((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷，其以原样用于下一步骤。
C.5-(5-(4-(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯 基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，30e
将叔丁基二甲基((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(155mg,0.437mmol)、水(200μL)、丙酮(3mL,40.6mmol)和K3PO4(247mg,1.17mmol)的混合物用N2吹扫并在室温下搅拌2min。接着添加5-(5-(4-溴苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(140mg,0.292mmol)和Pd(dppf)2Cl2(19mg,29.2μmol)。将混合物再次用N2吹扫，并在室温下搅拌90min。将混合物用EtOAc和水稀释，将层分离，并将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下去除溶剂以给出呈棕色油的5-(5-(4-(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，其以原样用于下一步骤。
D.5-(5-(4-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代- 5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶，Cpd 103
在5-(5-(4-(2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(267mg,0.425mmol)于THF(2mL)中的溶液中，添加TBAF(0.51mL,0.510mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。添加硅石并将混合物在真空中浓缩以给出干负载物，其通过制备型LC(不规则SiOH15至40μm，12g Grace，干负载，动相(MeOH于DCM中自0至20％的梯度)纯化以给出粗残余物，该粗残余物通过非手性SFC(静相：Cyano 6μm 150×21.2mm，动相：80％CO2，20％MeOH)进一步纯化以产出呈白色固体的5-(5-(4-(2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.018g,8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.65(m,2H)1.89-2.00(m,2H)2.16-2.34(m,2H)2.41-2.50(m,2H)2.60-2.68(m,2H)3.55-3.68(m,2H)3.93-4.06(m,1H)4.86(t,J＝5.8Hz,1H)5.59(t,J＝4.0Hz,1H)7.38(d,J＝8.6Hz,2H)7.80(d,J＝8.1Hz,2H)8.77(d,J＝2.0Hz,1H)9.22(d,J＝2.0Hz,1H).
C25H21F3N4O3S MS m/z 515.2(M+H)+
中间物合成-30a
(((3R,4R)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 -2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃- 3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)
A.(((3R,4R)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)。
在(3R,4R)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二醇(2.30g,19.8mmol)于THF(140mL)中的溶液中，在0℃下添加TEA(12.4mL,89.1mmol)，接着逐滴添加TMSCl(8.80mL,69.3mmol)。允许反应混合物回温至室温并搅拌16h。将有机溶剂在真空中浓缩，并将粗产物用Et2O和水稀释。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在真空中蒸发以产出呈黄色油的(((3R,4R)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(4.79g,93％)。
B.(((3R,4R)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 -2-基)-3,4-二氢-2H-吡 喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)。
在Schlenk试管中，将双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(25mg,0.038mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(21mg,0.077mmol)于2-Me-THF(6.25mL)中的搅拌混合物在减压下脱气并用N2吹扫。将黑色混合物在rt下搅拌15min。在另一烧瓶中，将(((3R,4R)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(500mg,1.92mmol)和双(频哪醇根基)二硼(0.731g,2.88mmol)于2-Me-THF(6.25mL)中的溶液脱气并转移至第一个烧瓶。将反应混合物在真空中脱气并用N2再次吹扫，接着在80℃下搅拌2h以给出(((3R,4R)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)，其以原样用于下一步骤。
中间物合成-30b
(((2S,3S,4S)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 -2-基)-3,4-二 氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)
A.(((2S,3S,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅 烷)。
在(2S,3R,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二醇(3.18g,24.4mmol)、TEA(17.0mL,122mmol)和DMAP(149mg,1.22mmol)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中，在0℃下添加TMSCl(9.30mL,73.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌17h。将粗混合物用Et2O和水稀释。将有机层用饱和NH4Cl(2x)、盐水(3x)洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在真空中蒸发以产出呈橘色油的(((2S,3R,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(6.76g,100％)。
B.(((2S,3R,4S)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 -2-基)-3,4-二 氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)。
在Schlenk试管中，将双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(19mg,0.029mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(16mg,0.058mmol)于2-Me-THF(5mL)中的搅拌混合物在减压下脱气并用N2吹扫。将黑色混合物在室温下搅拌15min。在另一烧瓶中，将(((2S,3R,4S)-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)(400mg,1.46mmol)和双(频哪醇根基)二硼(555mg,2.19mmol)于2-Me-THF(5mL)中的溶液脱气并转移至第一个烧瓶。将反应混合物在真空中脱气并用N2再次吹扫，接着在80℃下搅拌2h以给出(((2S,3R,4S)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3,4-二基)双(氧基))双(三甲基硅烷)，其以原样用于下一步骤。
依照以上实施例30所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例31
3-甲基-5-[5-氧代-8-(4-吡唑-4-基苯基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6- 基]吡啶-2-甲腈，Cpd 4
在5-(5-(4-溴苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-甲基2-氰吡啶(0.306g,0.72mmol)和(1H-吡唑-3-基)硼酸(0.12g,1.08mmol)于DME(3mL)中的溶液中，在氩大气下添加2M Na2CO3水溶液(0.75mL,1.51mmol)和Pd(PPh3)4(0.032g,0.028mmol)。将反应混合物回流16h、过滤并在减压下浓缩并将所生成残余物通过制备型逆相层析纯化以产出呈固体的3-甲基-5-[5-氧代-8-(4-吡唑-4-基苯基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]吡啶-2-甲腈(0.179g,60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 1.53-1.61(m,1H),1.92-2.02(m,1H),2.37-2.49(m,2H),2.55-2.66(m,2H),2.59(s,3H),7.39-7.42(m,2H,J＝8.2Hz),7.81-7.85(m,2H,J＝8.2Hz),7.97-8.11(m,1H),8.16(d,1H,J＝1.9Hz),8.22-8.37(m,1H),8.73(d,1H,J＝1.9Hz),13.00-13.21(m,1H).C22H18N6OS MS m/z415.2(M+H)+.
依照以上实施例31所述的程序，选择并取代适当的试剂、起始材料、和纯化方法，并且视需要或所欲如所属领域技术人员可轻易认可的调整反应温度、时间和其他变量或参数，制备下列本发明的式(I)的化合物。
实施例32
6-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基}吡啶-2-磺酰胺，Cpd 22
A.N,N-二苄基-6-溴吡啶-2-磺酰胺，32b
在2,6-二溴吡啶(2.37g,10mmol)于THF(7.5mL)中的溶液中，添加THF中的2.0M溴化异丙基镁溶液(7.5mL,15mmol)并将混合物在RT下搅拌90min以给出深色溶液。将此溶液逐滴添加至磺酰氯(1.62mL,20mmol)于己烷(75mL)中的溶液中并在0℃下冷却。将所生成黄色溶液在0℃下搅拌15min并在减压下浓缩。将残余物用庚烷稀释并将溶液在减压下浓缩以给出黄色残余物。将残余物溶解于DCM(35mL)中并冷却至0℃。添加Et3N(2.5mL,18mmol)，之后添加二苄基胺。将混合物在RT下搅拌1h，用水稀释并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自10至50％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出呈橘色油的N,N-二苄基-6-溴吡啶-2-磺酰胺(1.45g,34％)。
B.1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸，32d
将N,N-二苄基-6-溴吡啶-2-磺酰胺(0.65g,1.56mmol)、1-氨基环丁烷羧酸(0.197g,1.71mmol)、DBU(0.6mL,4mmol)、碘化酮(I)(0.029g,0.152mmol)于DMA(3mL)中的混合物在110℃下搅拌3h。添加更多碘化酮(I)(0.089g,0.476mmol)并将混合物在110℃下搅拌隔夜。允许混合物冷却至RT，接着用水和EtOAc稀释。接着将水层用1M HCl水溶液酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗材料在硅胶上通过层析(MeOH于DCM中自0至20％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩以产出1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸(0.3g,39％)。
C.1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸甲酯，32e
将1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸(0.3g,0.66mmol)、2.0M(三甲基硅基)重氮甲烷溶液(0.66mL,1.33mmol)于甲苯(2mL)和甲醇(2mL)中的混合物在RT下搅拌90min。接着将混合物吸收在硅胶上并在硅胶上通过层析(EtOAc于己烷中自10至100％的梯度)纯化以给出呈白色固体的1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.209g,68％)。
D.N,N-二苄基-6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7- 二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)吡啶-2-磺酰胺，32g
将1-((6-(N,N-二苄基胺磺酰基)吡啶-2-基)氨基)环丁烷羧酸甲酯(0.209g,0.45mmol)、DMAP(0.137g,1.12mmol)和新鲜制备的5-异硫氰基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(0.308g,1.35mmol)在105℃下于甲苯(4mL)中加热隔夜，接着允许冷却至室温。将混合物浓缩并将残余物在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化。收集含产物的流份并在减压下浓缩并通过逆相制备型HPLC纯化以产出呈黄色固体的N,N-二苄基-6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)吡啶-2-磺酰胺(0.046g,15％)。
E.6-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛-5-基}吡啶-2-磺酰胺，Cpd 22
将N,N-二苄基-6-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)吡啶-2-磺酰胺(0.046g,0.069mmol)于硫酸(1mL)中的溶液涡动1h并用冰水和EtOAc稀释。将有机层分离、用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并浓缩至干。将粗材料在硅胶上通过层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)纯化以产出呈白色固体的6-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)(3-吡啶基)]-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基}吡啶-2-磺酰胺(0.025g,75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d ppm 1.80(ddt,1H,J＝15.8,10.6,5.2Hz),1.92-2.04(m,1H),2.55-2.73(m,2H),2.87-2.98(m,2H),7.70(s,2H),8.03-8.08(m,2H),8.33(t,1H,J＝7.9Hz),8.81(d,1H,J＝1.9Hz),9.25(d,1H,J＝1.9Hz).C18H13F3N6O3S2MS m/z 483.1(M+H)+.
实施例33
4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4] 辛烷-8-基]环己烷羧酸甲酯，Cpd 57
A.4-((1-氰基环丁基)氨基)环己烷羧酸甲酯，33c
将环丁酮(1.074mL,14.37mmol)添加至4-氨基环己烷羧酸甲酯(0.753g,4.79mmol)于乙酸(0.5mL)和MeOH(4.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液15min，之后逐滴添加三甲基硅基氰化物(1.798mL,14.37mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，小心添加1.0M Na2CO3水溶液(50mL)并将溶液用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤、并浓缩以给出4-((1-氰基环丁基)氨基)环己烷羧酸甲酯(1.13g,100％)，其直接用于下一步骤。C13H20N2O2MSm/z 237(M+H)+.
B.4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]环己烷羧酸甲酯，Cpd 57
将5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(1.215g,5.3mmol)于DMA(6mL)中的溶液添加至4-((1-氰基环丁基)氨基)环己烷羧酸甲酯(1.132g,4.79mmol)于DMA(5mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热3h，接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(9mL)和2M HCl(9mL)处理。将所生成混合物在40℃下搅拌2h并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上执行层析(EA于庚烷中自0至100％的梯度)，之后通过制备型逆相HPLC[C18管柱，使用50％(65mM NH4OAc水溶液+ACN(90:10))-50％(MeOH)至25％(65mM NH4OAc+ACN(90:10))-75％(MeOH)的混合物梯度)纯化。收集纯流份并浓缩至干以给出呈固体的4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)环己烷羧酸甲酯(0.354g,16％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.65(tt,J＝13.7,4.4Hz,2H),1.75–1.90(m,2H),1.94–2.13(m,1H),2.35–2.45(m,3H),2.58–2.69(m,2H),2.69–2.95(m,5H),3.75(s,3H),4.15–4.35(m,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.2Hz,1H).C21H21F3N4O3S MS m/z 467(M+H)+.
实施例34
5-[5-氧代-8-(4-苯氧基环己基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3- (三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 42
A.(反)-4-苯氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯，34c
将反-4-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.705g,7.92mmol)、苯酚(0.745g,7.92mmol)和三苯基膦(3.74g,14.25mmol)在氮大气下溶解于无水THF(15mL)中。将偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,2.81mL,14.25mmol)于THF(30mL)中的溶液逐滴添加历时15至20min。当添加完成时，使反应在RT下持续3h。接着将混合物浓缩并将粗残余物在硅胶上层析(EtOAc于庚烷中自0至50％的梯度)。将纯流份浓缩以给出反-4-苯氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.853g,30％)，其直接用于下一步骤。
C17H25NO3MS m/z 192(M+H-Boc)+.
B.(反)-4-苯氧基环己胺，34d
将(反)4-苯氧基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.853g,2.92mmol)溶入二噁烷(15mL)中。在搅拌下添加二噁烷中的无水4N HCl(7.32mL,29.27mmol)。将混合物在室温下搅拌隔夜并在减压下浓缩。将残余物用DCM稀释并用1M Na2CO3水溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上层析(DCM/MeOH/NH3(9/1/0.1)/DCM自0至100％接着100％的梯度)产出呈灰白色发泡体的(反)-4-苯氧基环己胺(0.28g,50％)，其直接用于下一步骤。C12H17NO MS m/z 192(M+H)+.
C.1-((反)-4-苯氧基环己基)氨基)环丁烷甲腈，34f
将环丁酮(0.328mL,4.39mmol)添加至(反)-4-苯氧基环己胺(0.28g,1.46mmol)于乙酸(0.5mL)和MeOH(4.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液15min，之后逐滴添加三甲基硅基氰化物(0.549mL,4.39mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，添加附加环丁酮(0.164mL,2.19mmol)和三甲基硅基氰化物(0.275mL,2.19mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，小心添加水并将溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。在硅胶上层析(AcOEt于庚烷中自0至50％的梯度)产生直接用于下一步骤的1-((反)-4-苯氧基环己基)氨基)环丁烷甲腈(0.109g,28％)。C17H22N2O MS m/z 271(M+H)+.
D.5-[5-氧代-8-(4-苯氧基环己基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]- 3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈，Cpd 42
将5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.092g,0.403mmol)和1-((反)-4-苯氧基环己基)氨基)环丁烷甲腈(0.109g,0.403mmol)于DMA(5mL)中的溶液在60℃下加热6h接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(5mL)和2M HCl(5mL)处理。将所生成混合物在RT下搅拌隔夜并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥、接着过滤并在减压下浓缩。在硅胶上层析(EA于庚烷中自0至50％的梯度)产出残余物，该残余物自二乙基醚进一步再结晶以产出呈固体的5-[5-氧代-8-(4-苯氧基环己基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(0.07g,34％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.58–1.87(m,4H),1.96–2.17(m,1H),2.10–2.45(m,3H),2.60–2.75(m,2H),2.82–3.02(m,4H),4.30–4.54(m,1H),4.64(br s,1H),6.95–6.99(m,3H),7.28–7.34(m,2H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),9.02(d,J＝2.1Hz,1H).C25H23F3N4O2S MS m/z 501(M+H)+.
实施例35
N-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]环己基]苯甲酰胺，Cpd 134
A.(4-((1-氰基环丁基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，35c
将环丁酮(0.314mL,4.2mmol)添加至(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g,1.4mmol)于乙酸(0.5mL)和MeOH(4.5mL)中的溶液中。在室温下搅拌溶液15min，之后逐滴添加三甲基硅基氰化物(0.525mL,4.2mmol)。在RT下搅拌隔夜之后，小心添加水并将溶液用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤、并浓缩以产出(4-((1-氰基环丁基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，其直接用于下一步骤。
B.(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，35e
将5-异硫氰基-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.367g,1.6mmol)和(4-((1-氰基环丁基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.411g,1.4mmol)于DMA(6mL)中的溶液在60℃下加热3h接着允许冷却至室温。将混合物用MeOH(9mL)和1N HCl(9mL)处理。将所生成混合物在RT下搅拌隔夜并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤并用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以给出(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g,87％)，其直接用于下一步骤。C24H28F3N5O3S MS m/z 424(M+H-Boc)+.
C.5-(5-(4-氨基环己基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3- (三氟甲基)2-氰吡啶，35f
将三氟乙酸(2mL)添加至(4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g,1.222mmol)的溶液中。在RT下搅拌2h之后，将溶剂在减压下浓缩并将残余物与甲苯共蒸发二次以产出5-(5-(4-氨基环己基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.97g,100％)，其直接用于下一步骤。C19H20F3N5OS MS m/z 424(M+H)+.
D.N-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺 [3.4]辛烷-8-基]环己基]苯甲酰胺，Cpd 134
在5-(5-(4-氨基环己基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(0.517g,1.222mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，在0℃下添加Et3N(0.186mL,1.344mmol)和苯甲酰氯(0.156mL,1.344mmol)。在RT下搅拌2h之后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤、用MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上层析(MeOH于DCM中自0至5％的梯度)给出残余物，该残余物接着通过制备型逆相HPLC(等度方法，用50％乙腈和50％25mM NH4HCO3洗提)纯化。收集纯流份并浓缩至干以给出呈固体的N-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]环己基]苯甲酰胺(0.045g,7％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ1.65–1.85(m,4H),1.96–2.19(m,3H),2.27–2.50(m,1H),2.62–2.78(m,4H),3.26–3.51(m,2H),3.77–3.95(m,1H),4.49–4.64(m,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.37–7.53(m,3H),7.86(d,J＝6.7Hz,2H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.1Hz,1H).C26H24F3N5O2S MS m/z 528(M+H)+.
实施例36
化合物43盐酸盐(HCl)的配方
制备10mg、40mg和100mg的Cpd 43，HCl盐胶囊中的共混物
1.秤取化合物43，HCl盐(API)和赋形剂
2.筛选通过35筛目，硬脂酸镁除外
3.掺合，硬脂酸镁除外
4.将硬脂酸镁筛选通过60筛目
5.添加硬脂酸镁时的润滑
6.包封
将配方分配下列配方编号：
Cpd 43 HCl盐-G001包括10mg的Cpd 43,HCl共混物，胶囊形式(G001)。
Cpd 43 HCl盐-G002包括40mg的Cpd 43,HCl共混物，胶囊形式(G002)。
Cpd 43 HCl盐-G003包括100mg的Cpd 43,HCl共混物，胶囊形式(G003)。
表36A. Cpd 43 HCl盐的定量和定性组合物(10mg共混物胶囊)
*硬明胶胶囊的大小#和颜色：#3，灰色/灰色
表36B.Cpd 43 HCl盐的定量和定性组合物(40mg共混物胶囊)
*硬明胶胶囊的大小#和颜色：#3，白色/白色
表36C.Cpd 43 HCl盐的定量和定性组合物(100mg共混物胶囊)
*硬明胶胶囊的大小#和颜色：#0，红色/红色
10mg筛选批次的安定性使用UPLC方法如下述执行。将样本在预先定义的时间点拉取(pulled)并通过UPLC分析。详细层析条件列示于下。母体药物和相关物质经整合计算。
10mg筛选批次的安定性
结论：原型配方在40℃/75％RH受力下开放长达3个月为化学安定的。
生物实施例
如本文中所使用的用语“生物样本(biological sample)”包括但不限于细胞培养或其萃取物；获自哺乳动物的活体组织检查材料或其萃取物；和血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、或其他体液或其萃取物。
拮抗生物样本中的受体可用于所属领域技术人员已知的多种目的。此类目的的实施例包括但不限于生物测定、基因表现研究、和生物目标识别。
本发明的某些实施方案涉及一种通过拮抗需要该治疗的患者或受试者的AR的治疗方法，该方法包括对该患者施用本发明的式(I)的化合物、或包括该化合物的组合物的步骤。
式(I)的化合物作为AR拮抗剂或用于治疗AR媒介性疾病、障碍、或病症的活性，可于试管内(in vitro)或体内(in vivo)测定。本发明的化合物的体内疗效评估可使用AR媒介性疾病、障碍、或病症的动物模型进行，例如啮齿类或灵长动物模型。体内评估可进一步定义为雄性激素依赖性器官发育(Hershberger)测定或肿瘤异种移植模型。基于细胞的测定可使用例如自组织单离的表现野生型或突变体AR的细胞系执行。附加地，可执行基于生物化学或机制的测定，例如使用纯化蛋白质的转录测定、北方墨点、RT-PCR等。
试管内测定包括判定细胞形态、蛋白质表现、和/或细胞毒性、酶抑制剂活性、和/或用本发明的化合物处理细胞的后续功能后果的测定。替代或附加的试管内测定可用于定量抑制剂结合至细胞内的蛋白质或核酸分子的能力。
抑制剂结合可通过在结合前放射标示抑制剂、单离抑制剂/目标分子复合体和判定经结合的放射标示的量加以测量。替代或附加地，抑制剂结合可通过进行竞争实验加以判定，其中新的抑制剂与结合至已知放射配体的经纯化蛋白质或核酸一起培养。用于测定本发明的式(I)的化合物作为AR拮抗剂的示例性系统的详细条件阐述于以下的生物实施例中。
此类测定为示例性，并非用于限制本发明的范围。所属领域技术人员可了解可对熟知测定进行修改，以发展可用来可相比地评估活性或以其他方式表征本文所述的化合物和/或组合物的均等或其他测定。
试管试验
生物实施例1
化合物对AR、GR和ER的放射配体结合
放射配体结合测定使用如下详述的细胞萃取物和配体执行。完整方法包括于引述的出版物中。Kd值通过非特异性培养检测方法判定。
受体
GR(人类)(促效剂放射配体)IM-9细胞(胞质)
[3H]地塞米松(dexamethasone)1.5nM 1.5nM曲安西龙(triamcinolone)(10μM)6h4℃闪烁计数
(Clark,A.F et al.(1996)Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.,37:805-813)。
ER(非选择性)(人类)(促效剂放射配体)MCF-7细胞(胞质)
[3H]雌二醇0.4nM 0.2nM 17-β-雌二醇(6μM)20h 4℃闪烁计数
(Parker,G.J et al.(2000)J.Biomol.Screen.,5:77-88)。
AR(人类)(促效剂放射配体)LNCaP细胞(胞质)
[3H]甲基三烯醇酮(methyltrienolone)1nM 0.8nM米勃龙(mibolerone)(1μM)24h4℃闪烁计数
(Zava,D.T et al.(1979)Endocrinology,104:1007-1012)。
结果表示为：在化合物存在下所获得的对照特异性结合的百分比，即测量的特异性结合*100对照特异性结合；以及对照特异性结合的抑制百分比，即100-(测量的特异性结合*100)对照特异性结合。
IC50值(造成对照特异性结合半数最大抑制的浓度)和Hill系数(nH)使用Hill方程式曲线拟合，对重复平均值所产生的竞争曲线进行非线性回归分析加以判定。
Y＝D+[A-D]
1+(C/C50)nH
其中Y＝特异性结合，A＝曲线的左渐近线，D＝曲线的右渐近线，C＝化合物浓度，C50＝IC50，并且nH＝斜率因子。此分析使用在Cerep(Hill软件)开发的软件执行，并与商用软件的4.0(SPSS Inc.)产生的数据比较加以验证。
抑制常数(Ki)使用Cheng Prusoff方程式计算：
Ki＝IC50(1+L/KD)
其中L＝测定中放射配体的浓度，并且KD＝放射配体对受体的亲和性。使用斯卡乍得(Scatchard)曲线判定KD。所得数据示于表2。
表2：
对AR、GR和ER的放射配体结合抑制以及亲和性计算，分别使用[3H]-甲基三烯醇酮(methyltrienolone)、[3H]-地塞米松(dexamethasone)和[3H]-雌二醇判定。对ER而言，不可能判定抑制或亲和性，并且数据未显示。
AR＝雄性激素受体，ER＝雌激素受体，GR＝糖皮质素受体
生物实施例2
拮抗AR(WT或F876L)的报导子测定
LNCaP AR(cs)和LNCaP F876L荧光素酶细胞系通过转导各细胞系产制(细胞系产制说明见Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,ManevalEC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptormutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamideand ARN-509.Cancer Discov 2013；3:1020-1029)，其使用雄性激素反应组件萤火虫荧光素酶(Androgen Response Element Firefly Luciferase)慢病毒构造体，依照制造商说明(Qiagen)以50的MOI(感染复数)进行。使用嘌呤霉素(puromycin)(Life Technologies)1:10,000v/v进行选择，以产制稳定的汇集族群细胞系。以下规程用于两种细胞系和用于测试本发明的式(I)的化合物。
LNCaP细胞生长至约80％长满后去除介质，用Hank’s平衡盐溶液润洗细胞，之后用0.05％胰蛋白酶EDTA将细胞与盘分离。在完全CSS(炭吸附血清)培养介质中，细胞系经抬升并且胰蛋白酶失去效用。将细胞维持在CSS中24h之后进行测定，测定时将5,000细胞/20μL接种于Greiner 384孔白色/白色组织培养处理盘，并在37℃、5％CO2下进一步培养1至2小时，之后添加10μL的4x测试化合物(本文中所述的化合物)或测定对照(所有皆以含10％css的完全介质稀释)。接着进一步添加10μL的4x R-1881促效剂挑战(拮抗剂测定)或缓冲液(促效剂测定)(所有皆以含10％css的完全介质稀释)。促效剂挑战在WT测定中为400pM，在F876L测定中为600pM。将含有细胞和本文中的化合物的盘在37℃、5％CO2下进一步培养20至24小时，之后添加40μL/孔的Steady-Glo荧光素酶测定系统试剂(Promega#E2520)。在1h之后，在BMG Pherastar上读取盘的发光。
促效剂挑战：R-1881(麦堆柏隆(Metribolone))–促效剂
拮抗剂对照(低对照)：5-(5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-8-氧代-6-硫氧代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)2-氰吡啶(WO 2011/103202，实施例19，化合物129，CAS#1332390-06-3)。
计算和公式：
RLU结果自Pherastar收集并直接用于数据计算。
在测定中经计算的最大和抑制百分比：
抑制％：
(1-(样本RLU-低对照的平均RLU[10μM拮抗剂对照])/(高对照的平均RLU[400pMR-1881]-低对照的平均RLU[10μM拮抗剂对照]))*100。
1μM R-1881促效剂的最大％：
((样本RLU-低对照的平均RLU[DMSO/缓冲液])/(高对照的平均RLU[1μMR-1881]-低对照的平均RLU[DMSO/缓冲液]))*100。
EC/IC50计算利用经计算的RLU数据和数据拟合宏达成。
数据使用最小平方法拟合至下式：
其中
Y[低化合物]＝不活化化合物的Y值
Y[高化合物]＝完全活性化合物效应物的Y值
Hill＝Hill系数
EC/IC50＝具有50％效果的化合物浓度
所得数据示于表3。
表3：
如本文中所用者：
pIC50定义为–Log10(表示为[摩尔]的IC50)。
pEC50定义为–Log10(表示为[摩尔]的EC50)。
MAX％Inh定义为化合物在测试浓度范围内被观察到的对R1881对照反应的最大抑制％。
MAX％Stim定义为化合物在测试浓度范围内被观察到的最大刺激％(促效剂反应)。
LNCaP-AR-wt ANT是指在拮抗剂模式下使用经雄性激素反应组件萤火虫荧光素酶慢病毒构造体稳定转染的LNCaP细胞和野生型雄性激素受体(AR-wt)的报导子测定。
LNCaP-AR-wt AG是指在促效剂模式下使用经雄性激素反应组件萤火虫荧光素酶慢病毒构造体稳定转染的LNCaP细胞和野生型雄性激素受体(AR-wt)的报导子测定。
LNCaP-AR-F876L ANT是指在拮抗剂模式下使用经雄性激素反应组件萤火虫荧光素酶慢病毒构造体稳定转染的LNCaP细胞和F876L突变体雄性激素受体(AR-F876L)的报导子测定。
LNCaP-AR-F876L AG是指在促效剂模式下使用经雄性激素反应组件萤火虫荧光素酶慢病毒构造体稳定转染的LNCaP细胞和F876L突变体雄性激素受体(AR-F876L)的报导子测定。
生物实施例3
细胞西方测定中的AR
将于含10％炭葡聚糖吸附血清的RPMI介质中的LNCaP细胞(8,000/孔)接种至涂布聚-d-离胺酸的盘中。在24h之后，将细胞用30μM至0.0003μM的化合物处理。在化合物添加后20h，将细胞固定(30％甲醛于PBS中)20'。将细胞于PBS 0.1％Triton中通透化(50μL/孔，三次每次5')，并用LiCor阻断缓冲液阻断(50μL/孔，90')。接着将孔与经LiCor阻断缓冲液/0.1％Tween-20稀释1:1000的兔雄性激素受体抗体(AR-N20，Santa Cruz抗体)在4℃下培养隔夜。将孔用0.1％Tween-20/PBS洗涤(50μL/孔，每次5')，接着与山羊抗兔IRDye<TM>800CW(1:1000)和经0.2％Tween-20/0.01％SDS/LiCor阻断缓冲液稀释的DRAQ5DNA染料(5mM原液稀释为1:10,0000)在黑暗中培养(90')。用0.1％Tween-20/PBS洗涤细胞(50μL/孔，每次5')。去除洗涤缓冲液，使用LiCor Odyssey读取盘。
生物实施例4
LNCaP AR定位测定
将LNCaP细胞于T150瓶中的RPMI 10％FBS中扩增。将细胞用0.25％胰蛋白酶脱壁、于完全介质中洗涤、离心(300g,3min)，并将上清液吸出。将细胞再悬浮于含1％炭吸附血清(CSS)的RPMI无酚红介质中，并使用ViCELL(Beckman-Coulter)计数。将7mL RPMI CSS中的三百万个细胞接种至100mm培养皿中，并在37℃5％CO2下培养隔夜。隔天早晨，使用50mM原液制备于RPMI CSS中的化合物稀释液，并直接添加至细胞以获得10μM的最终浓度。将培养皿放入恒温箱中4h。在4h之后，使用细胞刮杓将细胞脱壁，并将介质/细胞溶液离心、将上清液吸出，接着用细胞洗涤缓冲液(Protein Simple)洗涤。将沉淀物储存在-80℃下，或使用培养细胞的次细胞蛋白质分馏套组(Thermo-Fisher)立刻处理。将自此套组获得的馏份储存在-80℃下。稍后，使用BCA测定套组(Thermo-Fisher)判定样本的蛋白质浓度，并将馏份溶解物标准化至0.6mg/mL。将溶解物运行于Wes Simple Western平台(ProteinSimple)。数据经分析、标准化至总AR，并在GraphPad Prism中作图。使用ANOVA与Tukey’s多重比较检定进行统计分析。
化合物 转位抑制
43 50％
生物实施例5
AR FP测定
式(I)的化合物可经AR绿色测定缓冲液稀释至2X最终所欲浓度(最终DMSO：0.6％)。Fluormone AL绿色和大鼠AR配体结合结构域经含有2mM DTT的AR绿色测定缓冲液稀释至2X最终所欲浓度(Fluormone:2nM,AR LBD:50nM)。将AR LBD/Fluormone溶液添加至384孔黑色盘的所有孔中(10μL/孔)。可将式(I)的化合物添加至AR LBD/Fluormone溶液中(10μL/孔)。将盘在黑暗中培养4h。各孔的荧光偏振使用485nm激发波长和530nm发射波长测量。
生物实施例6
前列腺癌细胞存活性测定-VCaP
将VCaP细胞计数并接种至384孔透明底部黑色盘中，浓度为每mL含10％炭吸附血清的无酚红DMEM中有125,000个细胞。在每孔中添加16μL悬浮液，并培养48h以允许细胞黏附。在48小时之后，将16μL的各化合物的12点连续半对数稀释液添加至细胞中，使最终浓度为100μM至0.0003μM。还将式(I)的化合物在使用30pM R1881的拮抗剂模式下运行，其中将8μL的化合物添加至细胞之后添加8μL的R1881。在37℃下培养5天之后，将16μL的CellTiter-Glo(Promega)添加至细胞，并使用Envision判定各孔的相对发光单位(RLU)。判定各样本的刺激百分比和抑制％，并使用GraphPad Prism作图。所得数据示于表4。
表4：
化合物 IC50(nM)
43 270
生物实施例7
LNCaP增生测定
将LNCaP细胞于T150瓶中的RPMI 10％FBS中扩增。将细胞用0.25％胰蛋白酶脱壁、于完全介质中洗涤、离心(300g,3min)，并将上清液吸出。将细胞再悬浮于含1％炭吸附血清(CSS)的RPMI无酚红介质中，并使用ViCELL(Beckman-Coulter)计数。将7500个细胞添加至384孔白色光学底部盘的各孔中，并在37℃5％CO2下培养2天。使用50mM原液制备于RPMICSS中的化合物稀释液，并单独添加(促效剂模式)或与0.1nM R1881组合添加(拮抗剂模式)至细胞。将盘培养4天，之后添加CellTiter-Glo发光细胞存活性套组试剂(Promega)。将盘放置在摇动器上以3000rpm摇动10分钟，接着在EnVision盘读取仪(Perkin Elmer)上使用发光测定预设设定读取。数据经分析、标准化至0.1nM R1881刺激，并在GraphPad Prism中作图。所得数据示于表5。
表5：
生物实施例8
荧光素酶转录报导子测定(WT和突变体AR)
将HepG2细胞维持于补充10％FBS的EMEM中。在转染前一天，将介质更换成含10％CSS的EMEM。将T-150瓶使用120μL脂质体转染剂(Lipofectamine)2000(LifeTechnologies)、30μg突变体cDNA(表现载体)–测试的突变体cDNA为L701H、T877A、W741C和H874Y–和40μg 4X ARE-荧光素酶(报导子载体)于OptiMEM中进行过渡性转染，并将瓶培养隔夜。接着将细胞用胰蛋白酶消化、计数并再悬浮为500,000细胞/mL。以促效剂模式而言，将式(I)的化合物连续稀释，并在每孔中添加50μL的化合物。将50μL的细胞添加至各孔中并培养48小时。以拮抗剂模式而言，将最终浓度90pM R1881添加至经稀释化合物中并培养48小时。接着使用SteadyGlo测定盘，并在Envision上读取。判定刺激和抑制百分比，并使用GraphPad Prism分析。所得数据示于表6。
表6：式(I)的化合物于AR突变体报导子测定中的拮抗剂活性IC50和促效剂活性 EC50摘要。
F876L促效作用在3和10μM下明确(5％)，但在30μM下为零。
在报导子测定中使用的各AR cDNA的拮抗性(IC50)和促效性(EC50)值经摘要。
所有值相对于R1881诱导的雄性激素受体活性的活性计算(n≥3)。还指示雄性激素依赖性传讯的最大抑制和诱导程度(％)。
生物实施例9
AR-VP16 DNA结合测定
将HepG2细胞维持于补充10％FBS的EMEM中。在转染前一天，将介质更换成含10％CSS的EMEM。将T-150瓶使用120μL脂质体转染剂(Lipofectamine)2000(LifeTechnologies)、24.5μg AR-VP16或F876L-VP16(表现载体)和49μg 4X ARE-荧光素酶(报导子载体)于OptiMEM中进行过渡性转染，并将瓶培养隔夜。接着将细胞用胰蛋白酶消化、计数并再悬浮为500,000细胞/mL。以促效剂模式而言，将化合物连续稀释，并在每孔中添加50μL的化合物。将50μL的细胞添加至各孔中并培养48小时。以拮抗剂模式而言，将最终浓度90pM(VP16 AR)或1nM(VP16 F876L)R1881添加至盘中并培养48小时。接着使用SteadyGlo测定盘，并在Envision上读取。判定刺激和抑制百分比，并使用GraphPad Prism分析。所得数据示于表7。
表7：
未观察到DNA结合的促效作用
生物实施例10
GABA闸控的Cl通道拮抗剂放射配体结合测定
GABA闸控的Cl通道测定根据下列方法于CEREP执行。在测试化合物不存在或存在下，将大脑皮质的膜均质物(120μg蛋白质)与3nM[35S]-TBPS于含有50mM Na2HPO4/KH2PO4(pH7.4)和500mM NaCl的缓冲液中，在22℃下培养120min。在20μM苦毒宁(picrotoxinin)存在下判定非特异性结合。在培养之后，使用96-样本细胞收集器(Unifilter,Packard)，将样本在真空下快速过滤通过经0.3％PEI预浸的玻璃纤维滤器(GF/B,Packard)并用冰冷50mMTris-HCl润洗数次。将滤器干燥，接着在闪烁计数器(Topcount,Packard)中使用闪烁液(Microscint 0,Packard)计数放射性。结果表示为抑制对照放射配体特异性结合的百分比。标准参考化合物为苦毒宁，其于各实验中以数种浓度测试，以获得竞争曲线并自竞争曲线计算其IC50。在此测定中，本文所公开的下列代表性化合物具有在10μM单点浓度下记录的GABA闸控Cl-通道结合测定活性。所得数据示于表8。
表8：
生物实施例11
22RV1 AR-FL和AR-V7转录报导子测定
22RV1获自ATCC并培养于补充10％FBS的RPMI 1640中。将细胞以15,000细胞/孔的密度接种至Greiner 384孔光学底部白色盘中的含1％炭吸附FBS的RPMI 1640无酚红介质中，并在37℃下培养2天。将细胞用12点剂量-反应中的式(I)的化合物，在0.1nM R1881存在和不存在的两种情况下处理18至24小时。在测定结束时，根据制造商说明将Steady-Glo试剂(Promega)添加至各孔中、放置在摇动器上以300rpm摇动10min，并使用EnVision盘读取仪(Perkin Elmer)记录发光。将数据输出至GraphPad Prism并使用四参数方程式分析以获得各化合物的IC50值。将各化合物在至少三个独立实验中测试。
所得数据
拮抗剂模式：在0.1nM R1881存在下，Cpd 43的IC50为347.6nM。
促效剂模式：在0.1nM R1881不存在下，Cpd 43的IC50为120.8μM。
生物实施例12
22RV1增生测定
22RV1获自ATCC并培养于补充10％FBS的RPMI 1640中。将细胞以4,500细胞/孔的密度接种至Greiner 384孔光学底部白色盘中的含1％炭吸附FBS的RPMI 1640无酚红介质中，并在37℃下培养2天。将细胞用12点剂量-反应中的式(I)的化合物，在0.1nM R1881存在和不存在两种情况下处理5天。为了判定细胞存活性，根据制造商说明将CellTiter-Glo试剂(Promega)添加至各孔中、放置在摇动器上以300rpm摇动10min，并使用EnVision盘读取仪(Perkin Elmer)记录发光。将数据输出至GraphPad Prism并使用四参数方程式分析以获得各化合物的IC50值。将各化合物在至少三个独立实验中测试。
所得数据
拮抗剂模式：在0.1nM R1881存在下，Cpd 43的IC50为259.8μM。
促效剂模式：在0.1nM R1881不存在下，Cpd 43的IC50为491.5μM。
体内试验
生物实施例V1
Hershberger测定
使用Hershberger测定评估AR拮抗剂对体内雄性激素依赖性传讯的效果。在此测定中，对青春期前后去势的Sprague-Dawley公鼠在睪固酮存在下(0.4mg/kg丙酸睪固酮)施用本文所述的AR拮抗剂，并测量雄性激素依赖性器官的重量。持续给药10天，在最后剂量之后24h进行测量。与去势对照比较，评估AR拮抗和后续抑制器官生长的程度。式(I)的化合物经口给药QD，终点评估为5个雄性激素敏感性器官(ASO)的重量变化：成对Cowper氏腺体(CG)、含液体的贮精囊和凝固腺(SVCG)、龟头(GP)、前列腺腹叶(VP)和肛举肌-球海绵体肌复合体(LABC)。根据测定准则，ASO的统计显著抑制需要发生在5个器官中的2个，才能将化合物分类为抗雄性激素(分析以t检定/Mann-Whitney执行)。
除非另行陈述，在本文中定义的化合物以30mg/kg施用，而阳性对照氟他胺(flutamide,FT)以3mg/kg施用。所有化合物皆与丙酸睪固酮(TP,0.4mg/kg)共投，丙酸睪固酮还单独施用至未治疗对照(仅去势大鼠作为完全雄性激素阻断对照)。5个器官中的至少2个达到ASO的统计显著变化表示活性化合物。施用化合物43相对于TP对照在所有5个器官导致显著ASO减少(p≤0.05)。所有研究皆报告抑制贮精囊和凝固腺(SVCG)以及前列腺腹叶(VP)生长的数据(平均器官重量(TP对照的％)±SD(n＝6))。
生物实施例V2
去势抗性前列腺癌异种移植研究
使用六到七周大的雄性SCID无毛远交去势小鼠(SHO,Charles RiversLaboratories)作为异种移植研究的宿主品系。将LNCaP SRαF876L细胞培养并扩增成3-D球状体，之后经皮下注射至(去势后供应的)动物胁部。简言的，将5ml的介质中的细胞+5ml的cultrex预混，之后在24孔盘的每孔中接种500μl＝2×105个细胞。将盘在37℃下培养30min，之后在上方添加完全介质并放回恒温箱中生长成3-D群落。在7天之后，去除介质、将盘急冷并将各孔中的内容物(500μl的cultrex和细胞)注射至接受小鼠的胁部。每周监测一次肿瘤体积(长度×宽度2/2)。当肿瘤的平均体积达到约200mm3时，将动物随机分成治疗组。在治疗期间每双周监测一次肿瘤体积。在研究结束时，计算肿瘤生长抑制(TGI)：100–(治疗/对照*100)。研究终止时，收集肿瘤并储存以用于进一步的分析。
虽然上述说明书教示本发明的理论并提供实施例以作说明的用，但应理解本发明的实际运用涵括所有通常的变化、改变和/或修改，上述皆落入于下列权利要求书及其均等物的范围中。

Claims (33)

1.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-叔丁氧基羰基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基)哌啶-4-基甲基-N(甲基)氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基、丙-2-炔-1-基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、或氰基甲基的取代基；
b) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、和SO2；
d) 取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、氮杂环庚烷-3-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为、或并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氰基甲基、1,4-(二甲基)哌啶-4-基)氧基、四氢-2H-硫代吡喃-4-基氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、N(3,3-二甲基丁基)、N(3-氟丙基)、N(3,3,3-三氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、和SO2；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、环丙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氰基甲基、烯丙基、1-丙-2-炔基、3-氟丙基、甲氧基羰基甲基、3-氨基-2-羟基-丙基、和3,3-二甲基-丁基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi) ，其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为氯、甲基、或三氟甲基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基或丙-2-炔-1-基的取代基；
b) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、和SO2；
d) 取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为或并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为、或并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi) ，其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、四氢呋喃-2-基氧基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为甲基；
b) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、和S；
d) 取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为或并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(丙-2-炔-1-基)、和S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi) ，其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
b) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、或CH(二甲基氨基)；
c) 取代基，其选自由下列组成的组：4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(烯丙基)、或S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、和苯并咪唑-5-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、或哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi) ，其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10为苯基羰基氨基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：甲基氨基羰基甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、和取代基a)
a) ，其中W选自N(氰基甲基)、或CH(二甲基氨基)；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，其中Wf为NH或N(2-氟乙基)；
或者
iii) 被取代的杂芳基，其选自由下列组成的组：1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、和1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中G选自由下列组成的组：4-(((3S)-1-甲基-3-哌啶基)氧基)苯基、1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基、4-(甲基氨基羰基-甲基)苯基、4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((1-(氰基甲基)-哌啶-4-基)氧基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、6-((1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基、6-((3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、6-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)吡啶-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基、3-氟-4-((3R)-哌啶-3-基甲基氨基羰基)苯基、4-((4-甲基-哌啶-4-基)氧基)苯基、6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、和4-(4-(二甲基氨基)环己基氧基)苯基。
9.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-2-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、吗啉-2-基甲氧基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-3-基、(1-氨基羰基)吡唑-4-基、(1-乙基氨基羰基)吡唑-4-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、(5-甲氧基甲基)呋喃-2-基、5-甲基呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基氧基、4-甲基吗啉-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、甲基氨基硫代羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至d)的取代基；
a) ，其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为选自甲基或丙-2-炔-1-基的取代基；
b) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-羟基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(1-丙-2-炔基)、N(3-氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、或SO2；
d) 取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基氧基、1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3-氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-1-甲基-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(吡咯烷-1-基羰基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为或并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为、或并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙-2-炔-1-基)、和S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、未被取代的吲唑-5-基、或未被取代的吲唑-6-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；
vi) ，其中R11为甲基或1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
10.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：溴、吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-甲基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、2-氧代-咪唑烷-1-基、四氢呋喃-2-基氧基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、1-甲基哌啶-4-基羰基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(甲基氨基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中La为不存在或-(CH2)r-，其中r为1或2的整数；Ra为甲基；
b) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
c) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、或S；
d) 取代基，其选自由下列组成的组：2-氧代-哌啶-4-基氧基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、2-三氟甲基-哌啶-4-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、3,3-二氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为或并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，
其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-羟基乙基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(丙-2-炔-1-基)、或S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、苯并咪唑-5-基、吲哚-5-基、和吲哚-6-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-(甲基羰基)哌啶-4-基甲基、1-甲基-哌啶-4-基甲基、或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi) ，其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
11.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：吗啉-4-基、吗啉-4-基甲基、5-甲基吗啉-2-基甲氧基、(1-叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基甲氧基、(6,6-二氟-2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基、1H-吡唑-3-基、甲基氨基羰基甲基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基、1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、(4-氨基哌啶-1-基)甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(1-甲基-1-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基氨基羰基、1-甲基吡咯烷-3-基氨基羰基、(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基氨基羰基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基、(1-甲基-哌啶-4-基)甲基氨基羰基、哌啶-4-基甲基氨基羰基、(1-甲基-哌啶-3-基)甲基氨基羰基、1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲基氨基羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2,2,4,4-四甲基环丁-1-基氧基、以及选自a)至e)的取代基；
a) ，其中V为不存在或-OCH2-；并且其中Rb为二甲基氨基或叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基；
b) ，其中Lc不存在或选自O、S、或-CH2-；并且其中W选自NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2-氟乙基)、N(氰基甲基)、N(3-氟丙基)、N(3-氨基-2-羟基-丙-1-基)、N(3,3-二甲基-丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、或CH(二甲基氨基)；
c) 取代基，其选自由下列组成的组：4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、氮杂环庚烷-4-基氧基、1,4-二甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-哌啶-4-基氧基、2-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基氧基、3-氟-哌啶-4-基氧基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、4-环丙基-哌嗪-1-基甲基、3-羟基甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基甲基、和4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基羰基；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯、甲氧基、或二氟甲基；
前提条件是当R4为并且R3为氢时，R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：羟基、氨基磺酰基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基、(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、3-(二甲基氨基)丙基氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，其中Wf选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、N(2,2,2-三氟乙基)、N(烯丙基)、或S；
iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑-5-基、吲唑-6-基、和苯并咪唑-5-基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上独立地被选自甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、哌啶-4-基、1-(甲基)哌啶-4-基、或哌啶-4-基甲基的取代基取代；
并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；
前提条件是当G选自1-甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基、或1-甲基-2-(哌啶-4-基)苯并咪唑-5-基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；
iv) ，其中R8选自由下列组成的组：氢、甲基、和2-羟基乙基；
v) 2-(R9)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基，其中R9选自由下列组成的组：氢和甲基；
vi) ，其中R11为1-(叔丁氧基羰基)-氮杂环丁烷-3-基甲基；
或者
vii) ；其中R10为苯基羰基氨基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
12.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G为
i) ；其中R4选自由下列组成的组：甲基氨基羰基甲基、(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基、9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基、(哌啶-3-基)甲基氨基羰基、4-甲基-哌啶-4-基氧基、1-甲基-哌啶-3-基氧基、和取代基a)
a) ，其中W选自N(氰基甲基)、或CH(二甲基氨基)；
并且R3为氢、氟、或甲氧基；
ii) ；其中R7选自由下列组成的组：(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基、3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基、和取代基f)
，其中Wf为NH或N(2-氟乙基)；
或者
iii) 被取代的杂芳基，其选自由下列组成的组：1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、和1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
13.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；
G选自由下列组成的组：4-(((3S)-1-甲基-3-哌啶基)氧基)苯基、1-甲基苯并咪唑-5-基、2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基、4-(甲基氨基羰基-甲基)苯基、4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基、1-(1-甲基-哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((1-(氰基甲基)-哌啶-4-基)氧基)苯基、1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基、6-((1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基、6-((3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基-吡啶-3-基、2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基、6-(3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)吡啶-3-基、1-(1-甲基哌啶-4-基)吲唑-5-基、4-((2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)苯基、3-氟-4-((3R)-哌啶-3-基甲基氨基羰基)苯基、4-((4-甲基-哌啶-4-基)氧基)苯基、6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基、和4-(4-(二甲基氨基)环己基氧基)苯基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基。
15.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐形式，
式(I)
其中
R1为氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基；
G为或；
R4和R7独立地为；其中Wg选自NH、N(甲基)、N(2-甲氧基乙基)、N(2-氟乙基)、或N(烯丙基)；
R3为氢、氟、或甲氧基；
前提条件是当R4为时，R1为氯或甲氧基；
前提条件是当R4为并且R3为氢或氟时，R1为氯或甲氧基；
其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N-氧化物。
16.一种式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐形式，
式(I)
所述化合物选自由下列组成的组：
Cpd 28，5-[8-(4-溴苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 29，5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 30，5-[8-[4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 31，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 32，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 33，2-[4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-1-哌啶基]乙酸甲酯；
Cpd 34，5-[8-[4-[[1-(3,3-二甲基丁基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 35，5-[8-[4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 36，5-[8-[4-[(1-环丙基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲腈；
Cpd 37，5-[8-[4-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 38，5-[8-[4-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 39，5-[8-[4-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)-吡啶-2-甲腈；
Cpd 40，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 41，3-(二氟甲基)-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 42，5-[5-氧代-8-(4-苯氧基环己基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 43，5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 44，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 45，3-氯-5-[8-(6-羟基-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 46，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 47，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 48，5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 49，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸乙酯；
Cpd 50，3-氯-5-[8-[4-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 51，3-氯-5-[8-[4-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 52，5-[8-[4-[[(1R,3s,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 53，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]-N-甲基-哌嗪-1-羧酰胺；
Cpd 54，5-[8-[4-[(4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 55，4-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 56，2-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]甲基]-4,4-二氟-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 57，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]环己烷羧酸甲酯；
Cpd 58，4-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]哌嗪-1-羧酸乙酯；
Cpd 59，5-[8-[4-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 60，5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 61，5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 62，3-甲基-5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 63，5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 64，3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 65，3-氯-5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 66，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[6-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 67，5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 68，5-[8-[4-(4-氨基环己氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 69，5-[8-(4-吗啉代苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 70，3-氯-5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 71，5-[8-[4-[(1-乙酰基-4,4-二氟-吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 72，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 73，4-[[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-甲基-哌啶-1-羧酰胺；
Cpd 74，5-[8-[4-(吗啉-2-基甲氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 75，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 76，5-[5-氧代-8-[4-[4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 77，5-[8-[4-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 78，5-[8-[6-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 79，3-氯-5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 80，5-[8-[4-[4-(甲基氨基)环己氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 81，5-[8-[4-[4-(二甲基氨基)环己氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 82，5-[8-[4-[2-(3-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 83，5-[8-[4-[2-(2,2-二氟-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 84，5-[8-[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 85，3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
Cpd 86，5-[8-[4-(6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 87，3-甲基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 88，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 89，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-氯-吡啶-2-甲腈；
Cpd 90，5-[8-[6-[[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 91，5-[8-[4-[(5-甲基吗啉-2-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 92，5-[8-[(3SR,4SR)-4-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 93，5-[8-[4-[(4-氟-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 94，5-[8-[4-[(4-氟-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 95，5-[8-[(3SR,4SR)-4-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 96，5-[8-(3RS,4SR)[4-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 97，5-[8-[4-[(6-甲基-6-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 98，5-[8-[6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 99，5-[8-[6-[(1-烯丙基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 100，5-[8-[6-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 101，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[(2SR,4RS)-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 102，5-[8-[(3RS,4SR)-[4-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 103，5-[8-[4-[2-(羟基甲基)-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 104，5-[5-氧代-8-[6-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 105，5-[8-[4-[2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 106，5-[5-氧代-7-硫氧代-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 107，5-[5-氧代-8-[4-[(1-丙-2-炔基-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 108，5-[5-氧代-8-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 109，5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 110，N-[3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]-2,2,4,4-四甲基-环丁基]氨基甲酸叔丁酯；
Cpd 111，5-[5-氧代-8-(4-四氢呋喃-2-基氧基苯基)-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 112，5-[8-[4-[(3R,4R)-3,4-二羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 113，3-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
Cpd 114，5-[8-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 115，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 116，5-[8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 117，5-[5-氧代-8-[4-(1-丙-2-炔基氮杂环丁烷-3-基)氧基苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 118，6-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯；
Cpd 119，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 120，5-[8-(2-乙酰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 121，4-[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]吲唑-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 122，4-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]吲唑-2-基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 123，5-[8-[4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 124，5-[8-[1-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 125，5-[8-(2-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 126，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基甲基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 127，5-[8-[4-(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 128，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基甲基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 129，5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 130，3-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氧代-1-吡啶基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；
Cpd 131，5-[8-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 132，5-[8-[1-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 133，5-[8-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 134，N-[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]环己基]苯甲酰胺
Cpd 135，5-[8-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-二羟基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 136，5-[8-[4-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 137，5-[8-[4-[(3,3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 138，5-[8-[4-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 139，5-[8-[6-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 140，5-[8-[4-[(4-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 141，5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 142，5-[8-[4-[2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 143，5-[8-[4-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 144，5-[8-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 145，5-[8-[4-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 146，5-[8-[4-[(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 147，5-[8-[6-[(3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 148，5-[8-[4-(3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 149，3-氯-5-[8-[6-[(1-异戊基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 150，5-[8-[4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 151，5-[8-[4-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 152，5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 153，6-[[5-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-吡啶基]氧基]-3-氮杂螺[3.3]庚烷-3-羧酸叔丁酯；
Cpd 154，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 155，3-氯-5-[8-(1H-吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 156，5-[8-[4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢吲嗪-7-基氧基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 157，5-[8-[4-[[1-(3-氨基-2-羟基-丙基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 158，5-[8-[4-[[(2SR,4RS)-1-甲基-2-(三氟甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 159，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 160，5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 161，5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 162，3-氯-5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 163，3-氯-5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 164，5-[8-[2-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 165，5-[8-[6-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 166，5-[8-[4-[(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 167，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 168，3-氯-5-[8-(1-甲基吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 169，3-氯-5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 170，5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 171，3-氯-5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 172，5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 173，3-甲氧基-5-[8-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 174，5-[8-(2-甲基吲唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 175，3-甲氧基-5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 176，5-[8-[4-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 177，5-[8-[6-[(2-甲基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 178，5-[8-[4-[(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 179，5-[8-[2-(2-甲氧基乙基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 180，3-氯-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 181，3-氯-5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 182，3-氯-5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 183，3-氯-5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 184，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 185，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 186，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 187，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 188，5-[8-[6-(9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基氧基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 189，5-[8-[4-[(1-甲基-2-氧代-4-哌啶基)氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 190，5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 191，5-[8-[4-(1-甲基-1-氧桥基-哌啶-1-鎓-4-基)氧基苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 192，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺；
Cpd 193，5-[8-[6-[(3-甲基-3-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 194，5-[8-[6-[(9-甲基-9-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 195，5-[5-氧代-8-[4-[(2-氧代-4-哌啶基)氧基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 196，N-[3-[[4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]苯氧基]甲基]氧杂环丁烷-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
Cpd 197，5-[8-[4-[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 198，5-[8-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 199，5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 200，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 201，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 202，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 203，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 204，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-3-哌啶基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 205，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 206，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 207，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 208，5-[8-[4-[[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 209，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-甲基-N-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 210，5-[8-[6-[(1,4-二甲基-4-哌啶基)氧基]-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 211，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 212，5-[8-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 213，3-甲氧基-5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 214，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基)吲唑-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 215，3-甲氧基-5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 216，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；
Cpd 217，5-[8-[4-(吗啉代甲基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 218，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-[[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲基]苯甲酰胺；
Cpd 219，3-氯-5-[8-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 220，5-[8-[4-[(4-环丙基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 221，4-[6-[6-氰基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-2-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺；
Cpd 222，5-[8-(2SR,4SR)[4-[[2-(羟基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 223，5-[8-(2SR,4RS)[4-[[2-(羟基甲基)-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 224，5-[8-[4-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 225，5-[8-[1-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]吲唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 226，5-[8-(2SR,4RS)[4-[[2-(羟基甲基)-1-甲基-4-哌啶基]氧基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 227，5-[8-[4-[[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 228，5-[5-氧代-8-[4-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 229，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 230，5-[6-[4-(5,8-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基甲基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 231，5-[6-[4-[[(3R)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 232，5-[6-[4-[[(3S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-8-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 233，5-[8-[4-[(4-氨基环己基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 234，5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 235，3-甲基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 236，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基甲基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 237，5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 238，3-甲基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 239，3-甲氧基-5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 240，5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基硫烷基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 241，5-[8-[4-(4-甲基吗啉-2-基)苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 242，5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)硫烷基]苯基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 243，5-[8-(4-吗啉-2-基苯基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 244，5-[8-(1-甲基苯并咪唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 245，5-[8-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 246，3-甲基-5-[5-氧代-8-[2-(4-哌啶基氧基)嘧啶-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 247，3-甲基-5-[8-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 248，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 249，5-[5-氧代-8-[1-(4-哌啶基)吲哚-5-基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 250，5-[8-[1-(2-羟基乙基)吲哚-6-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 251，5-[8-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吲哚-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 252，5-[8-[2-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 253，5-[8-[2-(2-羟基乙基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 254，5-[8-[2-[[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]氧基]嘧啶-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈；
Cpd 255，5-[8-[2-(2-羟基乙基)-1-甲基-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
以及
Cpd 256，5-[8-[2-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-氧代-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈。
17.根据权利要求16所述的化合物或者其药学上可接受的盐形式，所述化合物选自由下列组成的组：
Cpd 43，5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈；
Cpd 44，3-氯-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 64，3-氯-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 75，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
Cpd 87，3-甲基-5-[5-氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈；
以及
Cpd 154，3-甲氧基-5-[5-氧代-8-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]-7-硫氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]吡啶-2-甲腈。
18.一种化合物(H-1)，5-[5,7-二氧代-8-[6-(4-哌啶基氧基)-3-吡啶基]-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
，H-1；
以及其药学上可接受的盐形式。
19.一种化合物(H-2)，5-[8-[4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-5,7-二氧代-6,8-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈
，H-2；
以及其药学上可接受的盐形式。
20.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求17所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，所述药物组合物还包含强的松(prednisone)。
26.一种通过向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的化合物或者其药学上可接受的盐形式来治疗所述有需要的受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该方法中所述疾病、所述综合征、所述病症或所述障碍受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗的影响。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍为前列腺癌。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍为去势抗性前列腺癌。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍为转移性去势抗性前列腺癌。
31.一种治疗障碍的方法，所述障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求20至25中任一项所述的组合物。
32.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的用途，其用于制备药物，所述药物用于治疗疾病、综合征、病症或障碍，所述疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
33.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物的用途，其作为治疗有需要的受试者的疾病、综合征、病症或障碍的方法，所述疾病、综合征、病症或障碍选自由下列组成的组：前列腺癌、去势抗性前列腺癌以及转移性去势抗性前列腺癌。
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