JP2019504836A - アンドロゲン受容体アンタゴニストとしての置換チオヒダントイン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国特許仮出願第62/277,009号(2016年1月11日出願)及び同第62/363,534号(2016年7月18日出願)の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
本発明は、アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、アンドロゲン受容体(AR)の調節により影響される疾患の治療に有用な、チオヒダントイン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を1つ又は2つ以上含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに、「去勢抵抗性」前立腺癌に関連するアンドロゲン抵抗性AR又はAR突然変異体に関連する、前立腺癌及びその他の疾病、症候群、疾患、又は病状の治療のために、そのような化合物又は医薬組成物を使用することに関する。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、アゼパン−3−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、WfはNH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、N(3,3−ジメチルブチル)、N(3−フルオロプロピル)、N(3,3,3−トリフルオロプロピル)、N(メトキシカルボニルメチル)、N(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)、N(3,3−ジメチル−ブチル)、CH(アミノ)、CH(メチルアミノ)、CH(ジメチルアミノ)、S、又はSO2から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物;
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
AA)R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル;
BB)R1は、クロロ、メチル、又はトリフルオロメチル;
CC)Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
DD)Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
EE)Gは、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(アリル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
FF)Gは、
i)
a)
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリール;
GG)Gは、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択され;
上記実施形態AA)〜GG)の任意の組み合わせを含むが、ただし、同じ置換基の異なる実施形態を組み合わせた組み合わせは除外されるものと理解され;任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
又は
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリール;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択され;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択され;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
R4及びR7は独立に
R3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する;
化合物、又は、その化合物の医薬的に許容可能な塩形態を含む。
化合物1、5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物2、3−メチル−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物23、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物24、3−クロロ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物25、3−メトキシ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物26、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
及び
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される式(I)の化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
化合物1、5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物2、3−メチル−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物3、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物4、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物5、5−[8−[3−メトキシ−4−(5−メチル−2−フリル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物6、5−[8−[4−[5−(メトキシメチル)−2−フリル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物7、4−[4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]ピラゾール−1−カルボキサミド;
化合物8、2−[4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]−N−メチル−アセトアミド;
化合物9、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物10、4−[4−[6−(6−シアノ−5−メチル−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]−N−エチル−ピラゾール−1−カルボキサミド;
化合物11、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−メチル−ベンゼンカルボチオアミド;
化合物12、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物13、5−[8−[4−(1,1−ジオキソチアン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物14、5−[8−[4−[[1−(3−フルオロプロピル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物15、5−[8−(6−メトキシ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物16、5−[8−[4−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物17、5−[8−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物18、5−[8−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物19、5−[8−[4−(1−メチルアゼパン−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物20、5−[8−[4−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物21、3−メチル−5−[5−オキソ−8−(6−テトラヒドロチオピラン−4−イルオキシ−3−ピリジル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物22、6−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ピリジン−2−スルホンアミド;
化合物23、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物24、3−クロロ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物25、3−メトキシ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物26、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物27、5−[8−[6−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物28、5−[8−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物29、5−[8−[4−[[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物30、5−[8−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物31、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物32、tert−ブチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物33、メチル2−[4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−1−ピペリジル]アセテート;
化合物34、5−[8−[4−[[1−(3,3−ジメチルブチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物35、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物36、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物37、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物38、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物39、5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物40、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物41、3−(ジフルオロメチル)−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物42、5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシシクロヘキシル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物45、3−クロロ−5−[8−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物46、tert−ブチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物47、tert−ブチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物48、5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物49、エチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物50、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物51、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物52、5−[8−[4−[[(1R,3s,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物53、4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド;
化合物54、5−[8−[4−[(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物55、エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物56、tert−ブチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボキシレート;
化合物57、メチル4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキサンカルボキシレート;
化合物58、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物59、5−[8−[4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物60、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物61、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物62、3−メチル−5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物63、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物65、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物66、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物67、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物68、5−[8−[4−(4−アミノシクロヘキソキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物69、5−[8−(4−モルホリノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物70、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物71、5−[8−[4−[(1−アセチル−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物72、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物73、4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド;
化合物74、5−[8−[4−(モルホリン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物76、5−[5−オキソ−8−[4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物77、5−[8−[4−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物78、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物79、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物80、5−[8−[4−[4−(メチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物81、5−[8−[4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物82、5−[8−[4−[2−(3−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物83、5−[8−[4−[2−(2,2−ジフルオロ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物84、5−[8−[4−(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物85、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物86、5−[8−[4−(6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物88、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物89、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物90、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物91、5−[8−[4−[(5−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物92、5−[8−[(3SR,4SR)−4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物93、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物94、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物95、5−[8−[(3SR,4SR)−4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物96、5−[8−(3RS、4SR)[4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物97、5−[8−[4−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物98、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物99、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物100、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物101、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2SR,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物102、5−[8−[(3RS,4SR)−[4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物103、5−[8−[4−[2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物104、5−[5−オキソ−8−[6−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物105、5−[8−[4−[2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物106、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2RS,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物107、5−[5−オキソ−8−[4−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物108、5−[5−オキソ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物109、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物110、tert−ブチルN−[3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル]カルバメート;
化合物111、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロフラン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物112、5−[8−[4−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物113、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物114、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物115、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物116、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物117、5−[5−オキソ−8−[4−(1−プロプ−2−イニルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物118、tert−ブチル6−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート;
化合物119、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物120、5−[8−(2−アセチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物121、tert−ブチル4−[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物122、tert−ブチル4−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物123、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物124、5−[8−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物125、5−[8−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物126、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物127、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物128、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物129、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物130、tert−ブチル3−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−オキソ−1−ピリジル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
化合物131、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物132、5−[8−[1−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物133、5−[8−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物134、N−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキシル]ベンズアミド
化合物135、5−[8−[4−[(2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物136、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物137、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物138、5−[8−[4−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物139、5−[8−[6−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物140、5−[8−[4−[(4−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物141、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物142、5−[8−[4−[2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物143、5−[8−[4−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物144、5−[8−[4−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物145、5−[8−[4−[(3−アミノオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物146、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物147、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物148、5−[8−[4−(3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物149、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−イソペンチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物150、5−[8−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物151、5−[8−[4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物152、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物153、tert−ブチル6−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−ピリジル]オキシ]−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−3−カルボキシレート;
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物155、3−クロロ−5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物156、5−[8−[4−(1,2,3,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインドリジン−7−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物157、5−[8−[4−[[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物158、5−[8−[4−[[(2SR,4RS)−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物159、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物160、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物161、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物162、3−クロロ−5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物163、3−クロロ−5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物164、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物165、5−[8−[6−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物166、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物167、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物168、3−クロロ−5−[8−(1−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物169、3−クロロ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物170、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物171、3−クロロ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物172、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物173、3−メトキシ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物174、5−[8−(2−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物175、3−メトキシ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物176、5−[8−[4−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物177、5−[8−[6−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物178、5−[8−[4−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物179、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物180、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物181、3−クロロ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物182、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物183、3−クロロ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物184、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物185、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物186、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物187、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物188、5−[8−[6−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物189、5−[8−[4−[(1−メチル−2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物190、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物191、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物192、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
化合物193、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物194、5−[8−[6−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物195、5−[5−オキソ−8−[4−[(2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物196、tert−ブチルN−[3−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]オキセタン−3−イル]−N−メチル−カルバメート;
化合物197、5−[8−[4−[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物198、5−[8−[2−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物199、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物200、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物201、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物202、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物203、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物204、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物205、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物206、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物207、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物208、5−[8−[4−[[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物209、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物210、5−[8−[6−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物211、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物212、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物213、3−メトキシ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物214、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物215、3−メトキシ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物216、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル]ベンズアミド;
化合物217、5−[8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物218、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド
化合物219、3−クロロ−5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物220、5−[8−[4−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物221、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−ピペリジルメチル)ベンズアミド
化合物222、5−[8−(2SR,4SR)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物223、5−[8−(2SR,4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物224、5−[8−[4−[(4−アミノ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物225、5−[8−[1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物226、5−[8−(2SR,4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物227、5−[8−[4−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物228、5−[5−オキソ−8−[4−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物229、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物230、5−[6−[4−(5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物231、5−[6−[4−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物232、5−[6−[4−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物233、5−[8−[4−[(4−アミノシクロヘキシル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物234、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物235、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物236、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物237、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物238、3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物239、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物240、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルスルファニル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物241、5−[8−[4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物242、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)スルファニル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物243、5−[8−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物244、5−[8−(1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物245、5−[8−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物246、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物247、3−メチル−5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物248、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物249、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インドール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物250、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物251、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物252、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物253、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物254、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物255、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
及び
化合物256、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態を目的とする。
化合物1、5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物2、3−メチル−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物23、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物24、3−クロロ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物25、3−メトキシ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物26、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
及び
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
を含む、これからなる、及び/又は本質的にこれからなる医薬組成物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つとを含む、医薬組成物を目的とする。
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、製薬剤として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
実施例1
5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩、
化合物152
C22H21ClF3N7O2S MS m/z 504(M+H)+。
tert−ブチル(3−(4−(4−((1−シアノシクロブチル)アミノ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物252
5−[8−[4−[2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物105
5−[5−オキソ−8−[4−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物107
5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物191
5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物190
3−クロロ−5−[8−[6−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル
化合物26
6d
5−(8−オキソ−5−(6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物43
及び
5−(5−(6−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物1
C10H11N3O MS m/z 190.1(M+H)+。
C24H23F3N6O2S MS m/z 517(M+H)+。
化合物1
tert−ブチル2−フルオロ−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
C12H18FNO3 MS m/z 266.12(M+Na)+。
C12H20FNO3 MS m/z 268.13(M+Na)+。
5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物66
5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物60
5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物67
5−(5−(4−((1−(3,3−ジメチルブチル)ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物34
5−[8−[4−[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物16
5−[8−[4−[[(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物29
3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル塩酸塩、化合物239
C26H29N5O2S.HCl MS m/z 476(M+H)+。
tert−ブチル(4−(4−((1−シアノシクロブチル)アミノ)ベンジル)シクロヘキシル)カルバメート
C21H24N2O2 MS m/z 337(M+H)+。
5−[8−[4−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
化合物144
5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物251
C18H25N3O2 MS m/z 316(M+H)+。
4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−ピペリジルメチル)ベンズアミド、化合物221
4−(7−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−5−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンゾチオアミド、化合物11
5−[8−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物125
C23H20F3N5OS MS m/z 472,0(M+H)+。
3−クロロ−5−[8−[6−[(1−イソペンチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル、化合物149
5−(5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物133
tert−ブチル3−{5−[7−(6−シアノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザ−スピロ[3.4]オクト−5−イル]−ピリジン−2−イルオキシメチル}−アゼチジン−1−カルボキシレート
及び
tert−ブチル3−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−オキソ−1−ピリジル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート、
の混合物、化合物130
C27H27F3N6O4S MS m/z 588.8(M+H)+。
5−(8−オキソ−5−(4−((1−(プロプ−2−イン−1−イル)アゼチジン−3−イル)オキシ)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物117
5−(5−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−インダゾール−5−イル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物132
5−[8−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物124
5−(5−(4−(3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物197
5−[8−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物28
5−(5−(4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物114
5−(8−オキソ−5−(4−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)フェニル)−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物76
5−(5−(4−(2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル)−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−7−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル、化合物103
C25H21F3N4O3S MS m/z 515.2(M+H)+
(((3R,4R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)
(3R,4R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオール(2.30g、19.8mmol)のTHF(140mL)中溶液に、0℃で、TEA(12.4mL、89.1mmol)を加え、次にTMSCl(8.80mL、69.3mmol)を滴下で加えた。この反応混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、この粗生成物をEt2O及び水で希釈した。この有機層を食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、(((3R,4R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)を黄色の油として得た(4.79g、93%)。
シュレンク管内で、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)(25mg、0.038mmol)及び4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(21mg、0.077mmol)の2−Me−THF(6.25mL)中混合物を、攪拌しながら減圧下で脱気し、N2でパージした。この黒色の混合物を室温で15分間攪拌した。別のフラスコで、(((3R,4R)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)(500mg、1.92mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(0.731g、2.88mmol)の2−Me−THF(6.25mL)中溶液を脱気し、最初のフラスコに移した。この反応混合物を減圧下で脱気し、N2で再度パージしてから、80℃で2時間攪拌して、(((3R,4R)−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
(((2S,3S,4S)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)
(2S,3R,4S)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジオール(3.18g、24.4mmol)、TEA(17.0mL、122mmol)及びDMAP(149mg、1.22mmol)のDMF(100mL)中溶液に、0℃で攪拌しながら、TMSCl(9.30mL、73.3mmol)を加え、この反応混合物を室温で17時間攪拌した。この粗混合物をEt2O及び水で希釈した。この有機層を飽和NH4Cl(×2)、食塩水(×3)で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、(((2S,3R,4S)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)をオレンジ色の油として得た(6.76g、100%)。
シュレンク管内で、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ジ−μ−メトキシジイリジウム(I)(19mg、0.029mmol)及び4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(16mg、0.058mmol)の2−Me−THF(5mL)中混合物を、攪拌しながら減圧下で脱気し、N2でパージした。この黒色混合物を室温で15分間攪拌した。別のフラスコで、(((2S,3R,4S)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)(400mg、1.46mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(555mg、2.19mmol)の2−Me−THF(5mL)中溶液を脱気し、最初のフラスコに移した。この反応混合物を減圧下で脱気し、N2で再度パージしてから、80℃で2時間攪拌して、(((2S,3R,4S)−2−メチル−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−3,4−ジイル)ビス(オキシ))ビス(トリメチルシラン)を得た。これを次の工程でそのまま使用した。
3−メチル−5−[5−オキソ−8−(4−ピラゾール−4−イルフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクト−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル、化合物4
6−{7−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)(3−ピリジル)]−8−オキソ−6−チオキソ−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクト−5−イル}ピリジン−2−スルホンアミド、化合物22
メチル4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキサンカルボキシレート、化合物57
5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシシクロヘキシル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル、化合物42
C17H25NO3 MS m/z 192(M+H−Boc)+。
N−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキシル]ベンズアミド、化合物134
0℃で、Et3N(0.186mL、1.344mmol)及び塩化ベンゾイル(0.156mL、1.344mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、この混合物を飽和NH4Cl水溶液、食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中MeOHの勾配:0〜5%)により残留物を得た。これを次に、分取逆相HPLCにより精製した(均一濃度法、50%アセトニトリル及び50% 25mM NH4HCO3で溶出)。純粋分画を回収し、濃縮乾固させて、N−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキシル]ベンズアミド(0.045g、7%)を固体として得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ 1.65−1.85(m,4H)、1.96−2.19(m,3H)、2.27−2.50(m,1H)、2.62−2.78(m,4H)、3.26−3.51(m,2H)、3.77−3.95(m,1H)、4.49−4.64(m,1H)、6.74(d,J=8.5Hz,1H)、7.37−7.53(m,3H)、7.86(d,J=6.7Hz,2H)、8.25(d,J=2.2Hz,1H)、8.99(d,J=2.1Hz,1H).C26H24F3N5O2S MS m/z 528(M+H)+。
化合物43塩酸塩(HCl)の製剤
化合物43、HCl塩の10mg、40mg、及び100mgカプセル用の配合物の調製
1.化合物43、HCl塩(API)及び賦形剤を量る
2.ステアリン酸マグネシウム以外を、35メッシュでふるいにかける
3.ステアリン酸マグネシウム以外を配合する
4.ステアリン酸マグネシウムを60メッシュでふるいにかける
5.ステアリン酸マグネシウム添加時に潤滑を行う
6.封入
化合物43塩酸塩−G001は、カプセル形態に化合物43(HCl)の配合物10mgを含む(G001)。
化合物43塩酸塩−G002は、カプセル形態に化合物43(HCl)の配合物40mgを含む(G002)。
化合物43塩酸塩−G003は、カプセル形態に化合物43(HCl)の配合物100mgを含む(G003)。
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用するとき、細胞培養物又はその抽出物、哺乳類から得た生検材料又はその抽出物、血液、唾液、尿、便、精液、涙、若しくはその他の体液又はその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
生物学的実施例1
AR、GR及びERに対する化合物の放射性リガンド結合
下記に詳しく示すように、細胞抽出物及びリガンドを用いて、放射性リガンド結合アッセイが実施された。完全な方法は、引用文献に記載されている。Kd値は、非特異的インキュベーション検出方法により決定された。
GR(ヒト)(アゴニスト放射性リガンド)IM−9細胞(細胞質ゾル)
[3H]デキサメタゾン1.5nM 1.5nMトリアムシノロン(10μM)6時間4℃シンチレーション計数
(Clark、A.F et al.(1996)Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.,37:805〜813)。
[3H]エストラジオール0.4nM 0.2nM 17−β−エストラジオール(6μM)20時間4℃シンチレーション計数
(Parker,G.J et al.(2000)J.Biomol.Screen.,5:77〜88)。
[3H]メチルトリエノロン1nM 0.8nMミボレロン(1μM)24時間4℃シンチレーション計数。
Zava,D.T et al.(1979)Endocrinology,104:1007〜1012。
Y=D+[A−D]
1+(C/C50)nH
式中、Y=特異的結合、A=曲線の左漸近線、D=曲線の右漸近線、C=化合物の濃度、C50=IC50、nH=傾き因子である。この分析は、Cerep(Hill software)で開発されたソフトウェアを用いて実行され、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)((著作権)1997年 SPSS Inc.)により生成されたデータと比較して検証した。
Ki=IC50(1+L/KD)
式中、L=アッセイ中の放射性リガンドの濃度、KD=受容体に対する放射性リガンドの親和性、である。スキャッチャードプロットを使用してKDが決定される。得られたデータを表2に示す。
AR=アンドロゲン受容体、ER=エストロゲン受容体、GR=グルココルチコイド受容体
AR(WT又はF876L)レポーターアッセイの拮抗作用
LNCaP AR(cs)及びLNCaP F876Lルシフェラーゼ細胞株は、各細胞株の形質導入により生成され(細胞株生成の説明は、Joseph JD,Lu N,Qian J,Sensintaffar J,Shao G,Brigham D,Moon M,Maneval EC,Chen I,Darimont B,Hager JH.A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second−generation antiandrogens enzalutamide and ARN−509.Cancer Discov 2013;3:1020〜1029)、これは、メーカーの説明書(Qiagen)に従って、50のMOI(感染多重度)でのアンドロゲン応答要素ホタルルシフェラーゼレンチウィルス構造を伴っている。安定なプールされた集団細胞株が、1:10,000v/vでの選択でプロマイシン(Life Technologies)を用いて生成された。下記のプロトコルを両方の細胞株に使用し、本発明の式(I)の化合物の試験にも使用した。
RLU結果をPherastarから回収し、データ計算に直接使用した。
阻害率(%):
(1−(サンプルRLU−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照])/(平均高対照RLU[400pM R−1881]−平均低対照RLU[10μMアンタゴニスト対照]))*100。
((サンプルRLU−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液])/(平均高対照RLU[1μM R−1881]−平均低対照RLU[DMSO/緩衝液]))*100。
Y[low cmpd]=不活性な化合物のY値
Y[high cmpd]=完全活性の化合物作動因子のY値
Hill=ヒル係数
EC/IC50=50%効果時の化合物濃度
pIC50は、−Log10(IC50[モル濃度])として定義される。
AR In Cell Westernアッセイ
ポリ−d−リジンでコーティングしたプレートで、LNCaP細胞(8,000個/ウェル)をRPMI培地(10%活性炭デキストラン処理済み血清を含む)に播種した。24時間後、細胞を、30μM〜0.0003μMの化合物で処理した。化合物添加から20時間後、細胞を20分間固定した(PBS中30%ホルムアルデヒド溶液)。細胞をPBS 0.1%Tritonで透過処理し(50μL/ウェル、5分間ずつ3回)、LiCor遮断緩衝液で遮断した(50μL/ウェル、90分間)。次に、ウサギIgGアンドロゲン受容体抗体(AR−N20、Santa Cruz antibody)をLiCor遮断緩衝液/0.1% Tween−20で1:1000に希釈したものを加えて、ウェルを4℃で一晩インキュベートした。ウェルを0.1%Tween−20/PBSで洗い(50μL/ウェル、5分間ずつ)、ヤギの抗ウサギIRDye(商標)800CW(1:1000)及びDRAQ5 DNA染料(5mMストック溶液を1:10,0000)を0.2%Tween−20/0.01%SDS/LiCor遮断緩衝液で希釈した中で、暗所でインキュベートした(90分間)。細胞を0.1%Tween−20/PBSで洗った(50μL/ウェル、各5分間)。洗浄緩衝液を除去し、LiCor Odysseyを用いてプレートを読み取った。
LNCaP AR局在アッセイ
LNCaP細胞をT150フラスコ中においてRPMI 10%FBSで拡散させた。0.25%トリプシンで細胞を剥がし、完全培地で洗い、遠心分離し(300g、3分間)、上澄み液を吸引した。細胞を、1%活性炭処理済み血清(CSS)を含むRPMIフェノールレッド無添加培地に再懸濁させ、ViCELL(Beckman−Coulter)を用いて計数した。7mLのRPMI CSS中300万個の細胞を100mmディッシュに播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。翌朝、50mMストック溶液を用いてRPMI CSS中の化合物希釈液を調製し、細胞に直接加えて、最終濃度を10μMとした。ディッシュをインキュベーター内に4時間置いた。4時間後、細胞スクレイパーを使って細胞を剥がし、培地/細胞溶液を遠心分離にかけ、上澄み液を吸引し、細胞洗浄緩衝液(Protein Simple)で洗った。このペレットを−80℃で保存するか、又はSubcellular Protein Fractionation Kit for Cultured Cells(Thermo−Fisher)を使ってすぐに処理した。キットで得られた分画は−80℃で保存した。後日、このサンプルのタンパク質濃度を、BCA Assay Kit(Thermo−Fisher)を使って測定し、分画の溶解液を0.6mg/mLに正規化した。溶解液をWes Simple Westernプラットフォーム(ProteinSimple)にかけた。データを分析し、総ARに正規化して、GraphPad Prismでプロットした。統計学的分析には、テューキーの多重比較検定を用いた分散分析を使用した。
AR FPアッセイ
式(I)の化合物を、AR Green Assay Bufferで、最終目的濃度の2倍に希釈することができる(最終DMSO:0.6%)。Fluormone AL Green及びラットARリガンド結合ドメインを、2mM DTTを含むAR Green Assay Bufferで、最終目的濃度の2倍に希釈する(Fluormone:2nM、AR LBD:50nM)。AR LBD/Fluormone溶液を、384ウェル黒色プレートの全ウェルに入れる(10μL/ウェル)。式(I)の化合物をAR LBD/Fluormone溶液に加えることができる(10μL/ウェル)。プレートを暗所で4時間インキュベートする。励起波長485nm、発光波長530nmで、各ウェルの蛍光偏光を測定する。
前立腺癌細胞生存アッセイ−VCaP
VCaP細胞を、10%活性炭処理済み血清を含むフェノールレッド無添加DMEM中、細胞125,000個/mLの濃度で、透明な底の黒色384ウェルプレートに、計数して播種した。ウェル当たり16μLの懸濁液を加え、48時間インキュベートして、細胞を付着させた。48時間後、各化合物の12点片対数段階希釈を16μLずつ細胞に加え、最終濃度を100μM〜0.0003μMとした。式(I)の化合物を、30pM R1881を用いて、アンタゴニストモードでも実施した。これは、化合物8μLを細胞に加え、次いで8μLのR1881を加えた。37℃でのインキュベーションを5日間行った後、16μLのCellTiter−Glo(Promega)を細胞に加え、Envisionを使って各ウェルの相対発光単位(RLU)を測定した。刺激(%)と阻害(%)を各サンプルについて測定し、GraphPad Prismを用いてプロットした。得られたデータを表4に示す。
LNCaP増殖アッセイ
LNCaP細胞をT150フラスコ中においてRPMI 10%FBSで拡散させた。0.25%トリプシンで細胞を剥がし、完全培地で洗い、遠心分離し(300g、3分間)、上澄み液を吸引した。細胞を、1%活性炭処理済み血清(CSS)を含むRPMIフェノールレッド無添加培地に再懸濁させ、ViCELL(Beckman−Coulter)を用いて計数した。白色の光学用底384ウェルプレートの各ウェルに細胞7500個を加え、2日間37℃、5%CO2でインキュベートした。50mMストック溶液を使ってRPMI CSSで化合物希釈を調製し、各セルに、単独で(アゴニストモード)、又は0.1nM R1881と組み合わせて(アンタゴニストモード)、加えた。プレートを4日間インキュベートした後、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityキット試薬(Promega)を加えた。プレートを3000rpmの振盪器に10分間かけてから、EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で、ルミネセンスアッセイのデフォルト設定を使って読み取った。データを分析し、0.1nM R1881刺激に正規化して、GraphPad Prismでプロットした。得られたデータを表5に示す。
ルシフェラーゼ転写レポーターアッセイ(WT及び突然変異AR)
HepG2細胞を、10%FBSを加えたEMEM中に維持した。転写を行う1日前に、培地を、10%CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、30μg突然変異cDNA(発現ベクター)(試験した突然変異cDNAはL701H、T877A、W741C、及びH874Y)、40μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的に遺伝子導入し、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、式(I)の化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物50μLを加えた。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pMのR1881を希釈した化合物に加え、48時間インキュベートした。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激(%)と阻害(%)を測定し、GraphPad Prismを用いて分析した。得られたデータを表6に示す。
AR−VP16 DNA結合アッセイ
HepG2細胞を、10%FBSを加えたEMEM中に維持した。転写を行う1日前に、培地を、10%CSSを含むEMEMに変えた。120μL Lipofectamine 2000(Life Technologies)、24.5μg AR−VP16又はF876L−VP16(発現ベクター)、49μg 4X ARE−ルシフェラーゼ(レポーターベクター)のOptiMEM中溶液を用いて、T−150フラスコを一時的に遺伝子導入し、フラスコを一晩インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、計数し、細胞500,000個/mLで再懸濁させた。アゴニストモードについては、化合物を段階希釈し、ウェル当たり化合物50μLを加えた。各ウェルに50μLの細胞を加え、48時間インキュベートした。アンタゴニストモードについては、最終濃度90pM(VP16 AR)又は1nM(VP16 F876L)のR1881をプレートに加え、48時間インキュベートした。次に、SteadyGloを用いてプレートにアッセイを行い、Envisionで読み取った。刺激(%)と阻害(%)を測定し、GraphPad Prismを用いて分析した。得られたデータを表7に示す。
GABAゲートClチャネルアンタゴニスト放射性リガンド結合アッセイ
GABAゲートClチャネルアッセイは、下記の方法に従い、CEREPで実施された。大脳皮質の膜ホモジネート(タンパク質120μg)を、50mM Na2HPO4/KH2PO4(pH7.4)及び500mM NaClを含む懸濁液中、3nM[35S]−TBPSと共に、試験化合物なしで又は試験化合物の存在下で、120分間22℃でインキュベートした。20μMピクロトキシンの存在下で、非特異的結合を測定した。インキュベーションの後、サンプルを、0.3%PEIで予備浸漬したガラスファイバーフィルター(GF/B、Pacard)を通して減圧下で急速濾過し、96サンプル細胞ハーベスター(Unifilter、Packard)を使って、氷冷50mM Tris−HClで数回すすいだ。フィルターを乾燥させてから、シンチレーションカウンター(Topcount、Packard)でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を用いて放射能を計測した。結果は、対照の放射性リガンド特異結合の阻害%として表される。標準参照化合物はピクロトキシンである。これはいくつかの濃度で各実験において試験され、競合曲線を得て、ここからIC50が計算された。このアッセイでは、本明細書に開示される下記の代表的な化合物について、GABAゲートClチャネル結合アッセイにおいて10μM単一点濃度で活性が記録された。得られたデータを表8に示す。
22RV1 AR−FL及びAR−V7転写レポーターアッセイ
22RV1はATCCから入手し、10%FBSを加えたRPMI 1640で培養した。細胞を、Greiner 384ウェル白色光学用底プレートで、1%活性炭処理済みFBSを含むRPMI 1640フェノールレッド無添加培地を用い、細胞15,000個/ウェルの密度で播種し、37℃で2日間インキュベートした。細胞を、12点の用量反応で、0.1nM R1881がある場合とない場合の両方で、18〜24時間、式(I)の化合物で処理した。アッセイの終了時に、メーカーの説明書に従ってSteady−Glo試薬(Promega)を各ウェルに加え、300rpmの振盪器に10分間かけ、EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて発光を記録した。データをGraphPad Prismにエクスポートして、Four Parameter式を用いて分析し、各化合物についてIC50値を得た。各化合物は、少なくとも3回の独立した実験で試験された。
アンタゴニストモード:0.1nM R1881の存在下で、化合物43のIC50は347.6nMであった。
22RV1増殖アッセイ
22RV1はATCCから入手し、10%FBSを加えたRPMI 1640で培養した。細胞を、Greiner 384ウェル白色光学用底プレートで、1%活性炭処理済みFBSを含むRPMI 1640フェノールレッド無添加培地を用い、細胞4,500個/ウェルの密度で播種し、37℃で2日間インキュベートした。細胞を、12点の用量反応で、0.1nM R1881がある場合とない場合の両方で、5日間、式(I)の化合物で処理した。細胞生存性を測定するために、アッセイの終了時に、メーカーの説明書に従ってCellTiter−Glo試薬(Promega)を各ウェルに加え、300rpmの振盪器に10分間かけ、EnVisionプレートリーダー(Perkin Elmer)を用いて発光を記録した。データをGraphPad Prismにエクスポートして、Four Parameter式を用いて分析し、各化合物についてIC50値を得た。各化合物は、少なくとも3回の独立した実験で試験された。
アンタゴニストモード:0.1nM R1881の存在下で、化合物43のIC50は259.8μMであった。
生物学的実施例V1
ハーシュバーガーアッセイ
アンドロゲン依存性シグナリングについてインビボでのARアンタゴニストの効果が、ハーシュバーガーアッセイを用いて評価された。このアッセイでは、思春期前後に去勢されたオスのSprague−Dawleyラットに、テストステロン(プロピオン酸テストステロン0.4mg/kg)の存在下で本明細書に記述されるARアンタゴニストを投与し、アンドロゲン依存性臓器の重量を測定した。投与量は10日間継続され、最後の投与から24時間後に測定が行われた。ARの拮抗作用の度合と、その結果の臓器成長の阻害が、去勢対照との比較により評価された。式(I)の化合物を1日1回経口投与し、エンドポイント評価は、次の5つのアンドロゲン感受性臓器(ASO)の重量変化によって行われた:対のカウパー腺(CG)、精嚢(液及び凝固腺を含む)(SVCG)、陰茎亀頭(GP)、腹側前立腺(VP)、肛門挙筋−球海綿体筋複合体(LABC)。アッセイガイドラインに従い、抗アンドロゲン薬として分類される化合物としては、5つのASO臓器のうち2つが統計学的に有意に抑制されていることが必要である(分析はt検定及びマン・ホイットニー検定により行った)。
去勢抵抗性前立腺癌異種移植試験
去勢した生後6〜7週のオスSCID無毛非近交系マウス(SHO、Charles Rivers Laboratories)を、異種移植試験の宿主系として使用した。LNCaP SRαF876L細胞を3Dスフェロイドとして培養し、溶媒に拡散させてから、動物(去勢済みで供給)の脇腹に皮下注射を行った。簡単に述べると、培養中細胞5mL+Cultrex 5mLをあらかじめ混ぜてから、ウェル当たり500μL=細胞2×105個を24ウェルプレートに播種した。プレートを37℃で30分間インキュベートしてから、上に完全培地を添加し、インキュベーターに戻して、3Dコロニーを成長させた。7日後、培地を除去し、プレートを冷却し、各ウェルの内容物(500μL Cultrex及び細胞)を、被移植マウスの脇腹に注入した。腫瘤体積(長さ×幅2/2)を毎週監視した。腫瘤が平均体積約200mm3に達したら、動物を無作為に治療群に割り当てた。治療期間中、腫瘍の体積を週2回(bi-weekly)監視した。試験終了時に、腫瘍成長阻害(TGI)を計算した:100−(治療群/対象群*100)。試験終了時に腫瘍を採取し、更なる分析のために保存した。
以下の態様が包含され得る。
[1] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、アゼパン−3−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f はNH、N(メチル) 、 N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、N(3,3−ジメチルブチル)、N(3−フルオロプロピル)、N(3,3,3−トリフルオロプロピル)、N(メトキシカルボニルメチル)、N(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)、N(3,3−ジメチル−ブチル)、CH(アミノ)、CH(メチルアミノ)、CH(ジメチルアミノ)、S、及びSO 2 からなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[2] R 1 がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
[3] R 1 がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
[4] Gが、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
[5] Gが、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、及びSからなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項4に記載の化合物。
[6] Gが、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(アリル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項5に記載の化合物。
[7] Gが、
i)
a)
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
又は
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールである;
請求項6に記載の化合物。
[8] Gが、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
[9] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、及びSからなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[10] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[11] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 がブロモのとき、R 3 は水素又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
ii)
式中、W f は、NH、N(メチル) 、 N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(アリル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R 1 はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R 9 )−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R 9 は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[12] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
かつR 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
又は
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールであり;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[13] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択され;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。
[14] R 1 がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項13に記載の化合物。
[15] 式(I):
R 1 は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
R 4 及びR 7 は独立に
R 3 は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R 4 が
ただし、R 4 が
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。
[16] 式(I):
化合物28、5−[8−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物29、5−[8−[4−[[(1R,3r、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物30、5−[8−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物31、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物32、tert−ブチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物33、メチル2−[4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−1−ピペリジル]アセテート;
化合物34、5−[8−[4−[[1−(3,3−ジメチルブチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物35、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物36、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物37、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物38、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物39、5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物40、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物41、3−(ジフルオロメチル)−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物42、5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシシクロヘキシル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物45、3−クロロ−5−[8−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物46、tert−ブチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物47、tert−ブチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物48、5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物49、エチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物50、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物51、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物52、5−[8−[4−[[(1R,3s,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物53、4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド;
化合物54、5−[8−[4−[(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物55、エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物56、tert−ブチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボキシレート;
化合物57、メチル4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキサンカルボキシレート;
化合物58、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物59、5−[8−[4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物60、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物61、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物62、3−メチル−5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物63、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物65、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物66、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物67、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物68、5−[8−[4−(4−アミノシクロヘキソキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物69、5−[8−(4−モルホリノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物70、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物71、5−[8−[4−[(1−アセチル−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物72、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物73、4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド;
化合物74、5−[8−[4−(モルホリン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物76、5−[5−オキソ−8−[4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物77、5−[8−[4−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物78、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物79、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物80、5−[8−[4−[4−(メチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物81、5−[8−[4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物82、5−[8−[4−[2−(3−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物83、5−[8−[4−[2−(2,2−ジフルオロ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物84、5−[8−[4−(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物85、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物86、5−[8−[4−(6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物88、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物89、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物90、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物91、5−[8−[4−[(5−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物92、5−[8−[(3SR、4SR)−4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物93、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物94、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物95、5−[8−[(3SR、4SR)−4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物96、5−[8−(3RS、4SR)[4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物97、5−[8−[4−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物98、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物99、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物100、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物101、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2SR,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物102、5−[8−[(3RS、4SR)−[4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物103、5−[8−[4−[2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物104、5−[5−オキソ−8−[6−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物105、5−[8−[4−[2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物106、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2RS,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物107、5−[5−オキソ−8−[4−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物108、5−[5−オキソ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物109、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物110、tert−ブチルN−[3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル]カルバメート;
化合物111、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロフラン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物112、5−[8−[4−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物113、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物114、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物115、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物116、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物117、5−[5−オキソ−8−[4−(1−プロプ−2−イニルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物118、tert−ブチル6−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート;
化合物119、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物120、5−[8−(2−アセチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物121、tert−ブチル4−[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物122、tert−ブチル4−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物123、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物124、5−[8−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物125、5−[8−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物126、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物127、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物128、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物129、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物130、tert−ブチル3−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−オキソ−1−ピリジル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
化合物131、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物132、5−[8−[1−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物133、5−[8−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物134、N−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキシル]ベンズアミド
化合物135、5−[8−[4−[(2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物136、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物137、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物138、5−[8−[4−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物139、5−[8−[6−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物140、5−[8−[4−[(4−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物141、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物142、5−[8−[4−[2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物143、5−[8−[4−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物144、5−[8−[4−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物145、5−[8−[4−[(3−アミノオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物146、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物147、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物148、5−[8−[4−(3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物149、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−イソペンチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物150、5−[8−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物151、5−[8−[4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物152、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物153、tert−ブチル6−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−ピリジル]オキシ]−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−3−カルボキシレート;
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物155、3−クロロ−5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物156、5−[8−[4−(1,2,3,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインドリジン−7−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物157、5−[8−[4−[[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物158、5−[8−[4−[[(2SR、4RS)−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物159、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物160、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物161、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物162、3−クロロ−5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物163、3−クロロ−5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物164、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物165、5−[8−[6−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物166、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物167、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物168、3−クロロ−5−[8−(1−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物169、3−クロロ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物170、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物171、3−クロロ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物172、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物173、3−メトキシ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物174、5−[8−(2−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物175、3−メトキシ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物176、5−[8−[4−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物177、5−[8−[6−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物178、5−[8−[4−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物179、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物180、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物181、3−クロロ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物182、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物183、3−クロロ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物184、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物185、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物186、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物187、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物188、5−[8−[6−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物189、5−[8−[4−[(1−メチル−2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物190、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物191、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物192、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
化合物193、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物194、5−[8−[6−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物195、5−[5−オキソ−8−[4−[(2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物196、tert−ブチルN−[3−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]オキセタン−3−イル]−N−メチル−カルバメート;
化合物197、5−[8−[4−[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物198、5−[8−[2−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物199、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物200、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物201、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物202、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物203、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物204、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物205、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物206、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物207、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物208、5−[8−[4−[[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物209、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物210、5−[8−[6−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物211、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物212、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物213、3−メトキシ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物214、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物215、3−メトキシ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物216、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル]ベンズアミド;
化合物217、5−[8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物218、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド
化合物219、3−クロロ−5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物220、5−[8−[4−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物221、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−ピペリジルメチル)ベンズアミド
化合物222、5−[8−(2SR、4SR)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物223、5−[8−(2SR、4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物224、5−[8−[4−[(4−アミノ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物225、5−[8−[1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物226、5−[8−(2SR、4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物227、5−[8−[4−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物228、5−[5−オキソ−8−[4−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物229、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物230、5−[6−[4−(5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物231、5−[6−[4−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物232、5−[6−[4−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物233、5−[8−[4−[(4−アミノシクロヘキシル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物234、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物235、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物236、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物237、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物238、3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物239、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物240、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルスルファニル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物241、5−[8−[4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物242、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)スルファニル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物243、5−[8−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物244、5−[8−(1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物245、5−[8−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物246、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物247、3−メチル−5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物248、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物249、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インドール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物250、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物251、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物252、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物253、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物254、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物255、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
及び、
化合物256、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。
[17] 化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
及び
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。
[18] 化合物(H−1)、5−[5,7−ジオキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
[19] 化合物(H−2)、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5,7−ジオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
[20] 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
[21] 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
[22] 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
[23] 請求項17に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
[24] 式(I)の化合物とアビラテロン酢酸エステルとを含む、医薬組成物。
[25] プレドニゾンを更に含む、請求項24に記載の医薬組成物。
[26] 治療を必要としている対象における、1つ又は2つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受ける疾病、症候群、病状、又は疾患の治療方法であって、前記方法が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態の治療的有効量を、その治療を必要としている前記対象に投与することにより行われる、方法。
[27] 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
[28] 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
[29] 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
[30] 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
[31] 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患の治療方法であって、請求項20〜25のいずれか一項に記載のの組成物の治療的有効量を、その治療を必要としている対象に投与することを含む、方法。
[32] 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜19のいずれか一項の化合物の使用。
[33] 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための方法としての、その治療を必要としている対象における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
Claims (33)
- 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、アゼパン−3−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、WfはNH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、N(3,3−ジメチルブチル)、N(3−フルオロプロピル)、N(3,3,3−トリフルオロプロピル)、N(メトキシカルボニルメチル)、N(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)、N(3,3−ジメチル−ブチル)、CH(アミノ)、CH(メチルアミノ)、CH(ジメチルアミノ)、S、及びSO2からなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - R1がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロ、メチル、又はトリフルオロメチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- Gが、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - Gが、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、及びSからなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項4に記載の化合物。 - Gが、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(アリル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
請求項5に記載の化合物。 - Gが、
i)
a)
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
又は
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールである;
請求項6に記載の化合物。 - Gが、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−アゼパン−4−イルオキシ、1−メチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(イソペンチル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、及びSからなる群から選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、任意選択で独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、無置換インダゾール−5−イル、又は無置換インダゾール−6−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は、水素、メチル、メチルカルボニル、及びt−ブトキシカルボニルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)
d)2−オキソ−ピペリジン−4−イルオキシ、4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、2−トリフルオロメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、3,3−ジフルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニル、4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−ヒドロキシエチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(シアノメチル)、N(アリル)、N(プロプ−2−イン−1−イル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、ベンズイミダゾール−5−イル、インドール−5−イル、及びインドール−6−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イル、1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル、ピペリジン−4−イルメチル、1−(メチルカルボニル)ピペリジン−4−イルメチル、1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル、又は1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
b)
c)4−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ、アゼパン−4−イルオキシ、1,4−ジメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−4−イルオキシ、2−ヒドロキシメチル−1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ、3−フルオロ−ピペリジン−4−イルオキシ、ピペラジン−1−イルメチル、4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル、3−オキソピペラジン−1−イルメチル、4−シクロプロピル−ピペラジン−1−イルメチル、3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イルメチル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルメチル、4−(メチルアミノカルボニル)ピペラジン−1−イルメチル、及び4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−1−イルカルボニルからなる群から選択される置換基;
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4がブロモのとき、R3は水素又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
ただし、R4が
ii)
式中、Wfは、NH、N(メチル)、N(2−メトキシエチル)、N(2−フルオロエチル)、N(2,2,2−トリフルオロエチル)、N(アリル)、又はSから選択され;
iii)インダゾール−5−イル、インダゾール−6−イル、及びベンズイミダゾール−5−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって;ヘテロアリールは、独立に、ヘテロアリールの窒素含有部分が、メチル、2−ヒドロキシエチル、2−メトキシエチル、ピペリジン−4−イル、1−(メチル)ピペリジン−4−イル、又はピペリジン−4−イルメチルから選択される置換基で置換され;
またiii)のヘテロアリールは、任意選択で更に、追加のメチル置換基で置換され;
ただし、Gが、1−メチル−2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イル、又は1−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)ベンズイミダゾール−5−イルから選択されるとき、R1はクロロ、メチル、メトキシ、又はジフルオロメチルであり;
iv)
v)2−(R9)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルであって、式中、R9は水素及びメチルからなる群から選択され;
vi)
又は
vii)
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
i)
a)
かつR3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ii)
又は
iii)1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、及び1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イルからなる群から選択される置換ヘテロアリールであり;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、4−(((3S)−1−メチル−3−ピペリジル)オキシ)フェニル、1−メチルベンズイミダゾール−5−イル、2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル、4−(メチルアミノカルボニル−メチル)フェニル、4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル、1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((1−(シアノメチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル、6−((1−(2−フルオロエチル)−ピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−3−イル、6−((3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ−ピリジン−3−イル、2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル、6−(3−(t−ブトキシカルボニル)−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル、1−(1−メチルピペリジン−4−イル)インダゾール−5−イル、4−((2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)フェニル、3−フルオロ−4−((3R)−ピペリジン−3−イルメチルアミノカルボニル)フェニル、4−((4−メチル−ピペリジン−4−イル)オキシ)フェニル、6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ピリジン−3−イル、及び4−(4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルオキシ)フェニル、からなる群から選択され;
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは医薬的に許容可能な塩形態。 - R1がクロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項13に記載の化合物。
- 式(I):
R1は、クロロ、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり;
Gは、
R4及びR7は独立に
R3は水素、フルオロ、又はメトキシであり;
ただし、R4が
ただし、R4が
任意のGの窒素含有複素環置換基は任意選択でオキシド置換基で置換されてN−オキシドを形成する、
化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。 - 式(I):
化合物28、5−[8−(4−ブロモフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物29、5−[8−[4−[[(1R,3r、5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物30、5−[8−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物31、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物32、tert−ブチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物33、メチル2−[4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−1−ピペリジル]アセテート;
化合物34、5−[8−[4−[[1−(3,3−ジメチルブチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物35、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物36、5−[8−[4−[(1−シクロプロピル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物37、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物38、5−[8−[4−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物39、5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物40、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物41、3−(ジフルオロメチル)−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物42、5−[5−オキソ−8−(4−フェノキシシクロヘキシル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物45、3−クロロ−5−[8−(6−ヒドロキシ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物46、tert−ブチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物47、tert−ブチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物48、5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物49、エチル4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物50、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物51、3−クロロ−5−[8−[4−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物52、5−[8−[4−[[(1R,3s,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物53、4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]−N−メチル−ピペラジン−1−カルボキサミド;
化合物54、5−[8−[4−[(4,4−ジフルオロピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物55、エチル4−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物56、tert−ブチル2−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボキシレート;
化合物57、メチル4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキサンカルボキシレート;
化合物58、エチル4−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]ピペラジン−1−カルボキシレート;
化合物59、5−[8−[4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物60、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物61、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物62、3−メチル−5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物63、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物65、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物66、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[6−[[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物67、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物68、5−[8−[4−(4−アミノシクロヘキソキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物69、5−[8−(4−モルホリノフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物70、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物71、5−[8−[4−[(1−アセチル−4,4−ジフルオロ−ピロリジン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物72、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物73、4−[[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]ベンゾイル]アミノ]メチル]−N−メチル−ピペリジン−1−カルボキサミド;
化合物74、5−[8−[4−(モルホリン−2−イルメトキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物76、5−[5−オキソ−8−[4−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物77、5−[8−[4−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物78、5−[8−[6−[[1−(2−フルオロエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物79、3−クロロ−5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物80、5−[8−[4−[4−(メチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物81、5−[8−[4−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキソキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物82、5−[8−[4−[2−(3−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物83、5−[8−[4−[2−(2,2−ジフルオロ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物84、5−[8−[4−(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物85、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物86、5−[8−[4−(6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物88、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物89、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物90、5−[8−[6−[[1−(シアノメチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物91、5−[8−[4−[(5−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物92、5−[8−[(3SR、4SR)−4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物93、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物94、5−[8−[4−[(4−フルオロ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物95、5−[8−[(3SR、4SR)−4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物96、5−[8−(3RS、4SR)[4−[(3−フルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物97、5−[8−[4−[(6−メチル−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物98、5−[8−[6−[[1−(2−メトキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物99、5−[8−[6−[(1−アリル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物100、5−[8−[6−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物101、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2SR,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物102、5−[8−[(3RS、4SR)−[4−[(3−フルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物103、5−[8−[4−[2−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物104、5−[5−オキソ−8−[6−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物105、5−[8−[4−[2−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物106、5−[5−オキソ−7−チオキソ−8−[4−[[(2RS,4RS)−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物107、5−[5−オキソ−8−[4−[(1−プロプ−2−イニル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物108、5−[5−オキソ−8−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物109、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物110、tert−ブチルN−[3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]−2,2,4,4−テトラメチル−シクロブチル]カルバメート;
化合物111、5−[5−オキソ−8−(4−テトラヒドロフラン−2−イルオキシフェニル)−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物112、5−[8−[4−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物113、tert−ブチル3−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシレート;
化合物114、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物115、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物116、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物117、5−[5−オキソ−8−[4−(1−プロプ−2−イニルアゼチジン−3−イル)オキシフェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物118、tert−ブチル6−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボキシレート;
化合物119、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物120、5−[8−(2−アセチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物121、tert−ブチル4−[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート;
化合物122、tert−ブチル4−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]インダゾール−2−イル]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
化合物123、5−[8−[4−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物124、5−[8−[1−[(1−アセチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物125、5−[8−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−6−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物126、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物127、5−[8−[4−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−エン−3−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物128、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジルメチル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物129、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物130、tert−ブチル3−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−オキソ−1−ピリジル]メチル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
化合物131、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物132、5−[8−[1−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物133、5−[8−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物134、N−[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]シクロヘキシル]ベンズアミド
化合物135、5−[8−[4−[(2S,3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物136、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物137、5−[8−[4−[(3,3−ジフルオロ−1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物138、5−[8−[4−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物139、5−[8−[6−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物140、5−[8−[4−[(4−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物141、5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物142、5−[8−[4−[2−(1−メチルアゼチジン−3−イル)エトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物143、5−[8−[4−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物144、5−[8−[4−(1−メチルピペリジン−4−カルボニル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物145、5−[8−[4−[(3−アミノオキセタン−3−イル)メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物146、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物147、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物148、5−[8−[4−(3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物149、3−クロロ−5−[8−[6−[(1−イソペンチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物150、5−[8−[4−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物151、5−[8−[4−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物152、5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物153、tert−ブチル6−[[5−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−ピリジル]オキシ]−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−3−カルボキシレート;
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物155、3−クロロ−5−[8−(1H−インダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物156、5−[8−[4−(1,2,3,5,6,7,8,8a−オクタヒドロインドリジン−7−イルオキシ)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物157、5−[8−[4−[[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物158、5−[8−[4−[[(2SR、4RS)−1−メチル−2−(トリフルオロメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物159、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物160、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物161、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物162、3−クロロ−5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物163、3−クロロ−5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物164、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物165、5−[8−[6−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物166、5−[8−[4−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物167、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物168、3−クロロ−5−[8−(1−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物169、3−クロロ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物170、5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物171、3−クロロ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物172、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物173、3−メトキシ−5−[8−[1−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物174、5−[8−(2−メチルインダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物175、3−メトキシ−5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物176、5−[8−[4−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物177、5−[8−[6−[(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物178、5−[8−[4−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物179、5−[8−[2−(2−メトキシエチル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物180、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物181、3−クロロ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物182、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物183、3−クロロ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物184、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物185、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物186、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物187、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物188、5−[8−[6−(9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イルオキシ)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物189、5−[8−[4−[(1−メチル−2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物190、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物191、5−[8−[4−(1−メチル−1−オキシド−ピペリジン−1−イウム−4−イル)オキシフェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物192、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンズアミド;
化合物193、5−[8−[6−[(3−メチル−3−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物194、5−[8−[6−[(9−メチル−9−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物195、5−[5−オキソ−8−[4−[(2−オキソ−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物196、tert−ブチルN−[3−[[4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]フェノキシ]メチル]オキセタン−3−イル]−N−メチル−カルバメート;
化合物197、5−[8−[4−[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物198、5−[8−[2−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物199、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物200、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物201、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物202、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物203、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチル−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物204、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−3−ピペリジル]メチル]ベンズアミド;
化合物205、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物206、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド;
化合物207、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物208、5−[8−[4−[[3−(ジメチルアミノ)オキセタン−3−イル]メトキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物209、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−メチル−N−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]ベンズアミド;
化合物210、5−[8−[6−[(1,4−ジメチル−4−ピペリジル)オキシ]−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物211、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物212、5−[8−[1−(1−アセチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物213、3−メトキシ−5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物214、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物215、3−メトキシ−5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物216、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−N−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル]ベンズアミド;
化合物217、5−[8−[4−(モルホリノメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物218、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−[[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メチル]ベンズアミド
化合物219、3−クロロ−5−[8−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物220、5−[8−[4−[(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物221、4−[6−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)−3−ピリジル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−2−フルオロ−N−(4−ピペリジルメチル)ベンズアミド
化合物222、5−[8−(2SR、4SR)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物223、5−[8−(2SR、4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物224、5−[8−[4−[(4−アミノ−1−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物225、5−[8−[1−[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]インダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メトキシ−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物226、5−[8−(2SR、4RS)[4−[[2−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−4−ピペリジル]オキシ]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物227、5−[8−[4−[[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物228、5−[5−オキソ−8−[4−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物229、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物230、5−[6−[4−(5,8−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−イルメチル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物231、5−[6−[4−[[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物232、5−[6−[4−[[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル]メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−8−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物233、5−[8−[4−[(4−アミノシクロヘキシル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物234、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物235、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物236、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルメチル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物237、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物238、3−メチル−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物239、3−メトキシ−5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)メチル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物240、5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルスルファニル)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物241、5−[8−[4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物242、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)スルファニル]フェニル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物243、5−[8−(4−モルホリン−2−イルフェニル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物244、5−[8−(1−メチルベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物245、5−[8−(2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物246、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[2−(4−ピペリジルオキシ)ピリミジン−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物247、3−メチル−5−[8−[2−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物248、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物249、5−[5−オキソ−8−[1−(4−ピペリジル)インドール−5−イル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物250、5−[8−[1−(2−ヒドロキシエチル)インドール−6−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物251、5−[8−[1−(1−メチル−4−ピペリジル)インドール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物252、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物253、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物254、5−[8−[2−[[1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル]オキシ]ピリミジン−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物255、5−[8−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
及び、
化合物256、5−[8−[2−(1−メチル−4−ピペリジル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]−5−オキソ−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態。 - 化合物43、5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物44、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物64、3−クロロ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物75、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
化合物87、3−メチル−5−[5−オキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
及び
化合物154、3−メトキシ−5−[5−オキソ−8−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]−7−チオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
からなる群から選択される、化合物、又は、その医薬的に許容可能な塩。 - 化合物(H−1)、5−[5,7−ジオキソ−8−[6−(4−ピペリジルオキシ)−3−ピリジル]−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
- 化合物(H−2)、5−[8−[4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]フェニル]−5,7−ジオキソ−6,8−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
- 式(I)の化合物とアビラテロン酢酸エステルとを含む、医薬組成物。
- プレドニゾンを更に含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 治療を必要としている対象における、1つ又は2つ以上のアンドロゲン受容体タイプの拮抗作用により影響を受ける疾病、症候群、病状、又は疾患の治療方法であって、前記方法が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩形態の治療的有効量を、その治療を必要としている前記対象に投与することにより行われる、方法。
- 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、去勢抵抗性前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
- 前記疾病、症候群、病状、又は疾患が、転移性去勢抵抗性前立腺癌である、請求項27に記載の方法。
- 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾患の治療方法であって、請求項20〜25のいずれか一項に記載のの組成物の治療的有効量を、その治療を必要としている対象に投与することを含む、方法。
- 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項1〜19のいずれか一項の化合物の使用。
- 前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、及び転移性去勢抵抗性前立腺癌からなる群から選択される疾病、症候群、病状、又は疾患を治療するための方法としての、その治療を必要としている対象における、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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