KR20180100214A - 안드로겐 수용체 길항제로서의 치환된 티오히단토인 유도체 - Google Patents
안드로겐 수용체 길항제로서의 치환된 티오히단토인 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180100214A KR20180100214A KR1020187022769A KR20187022769A KR20180100214A KR 20180100214 A KR20180100214 A KR 20180100214A KR 1020187022769 A KR1020187022769 A KR 1020187022769A KR 20187022769 A KR20187022769 A KR 20187022769A KR 20180100214 A KR20180100214 A KR 20180100214A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- oxo
- carbonitrile
- cpd
- diazaspiro
- Prior art date
Links
- 0 Cc1cnc(*)cc1 Chemical compound Cc1cnc(*)cc1 0.000 description 15
- DLGUWNCNEGCFAV-UHFFFAOYSA-N COC1CCSCC1 Chemical compound COC1CCSCC1 DLGUWNCNEGCFAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGPLRAYJFFSTIZ-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(N1CCC(C[NH2+]c(cc2)c(C=N)cc2N)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCC(C[NH2+]c(cc2)c(C=N)cc2N)CC1)=O PGPLRAYJFFSTIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LZDNMCGSTHUXTH-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(cc1)ccc1C(C1CCN(C)CC1)=O)=O Chemical compound CC(Nc(cc1)ccc1C(C1CCN(C)CC1)=O)=O LZDNMCGSTHUXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKAQRXFERAIXGF-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1(COC1)c(cc1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S Chemical compound CN(C)C1(COC1)c(cc1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S PKAQRXFERAIXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVAFHSDBDOEGNF-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1Oc(cc1)ncc1N(C1(CCC1)C(N1c(cc2C(F)(F)F)cnc2C#N)=O)C1=O Chemical compound CN(CC1)CCC1Oc(cc1)ncc1N(C1(CCC1)C(N1c(cc2C(F)(F)F)cnc2C#N)=O)C1=O TVAFHSDBDOEGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQDGSSNUIBFAI-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1[n](ccc1c2)c1ccc2N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S Chemical compound CN(CC1)CCC1[n](ccc1c2)c1ccc2N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S SQQDGSSNUIBFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMODSSFCMTHPT-UHFFFAOYSA-N COC(c(c(F)c1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1C(CC2C(F)(F)F)=CN=C2C#N)=O)C1=S)=O Chemical compound COC(c(c(F)c1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1C(CC2C(F)(F)F)=CN=C2C#N)=O)C1=S)=O BWMODSSFCMTHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVJYVKXNJUQQT-UHFFFAOYSA-N C[N@+](CC1)(CC/C1=[O]/c(cc1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)[O-] Chemical compound C[N@+](CC1)(CC/C1=[O]/c(cc1)ccc1N(C1(CCC1)C(N1c2cc(C(F)(F)F)c(C#N)nc2)=O)C1=S)[O-] ZXVJYVKXNJUQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAJQXUBGDWJNKW-UHFFFAOYSA-N N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1C(N2)=CC=CC2S(N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)(=O)=O)=O)C1=S Chemical compound N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1C(N2)=CC=CC2S(N(Cc2ccccc2)Cc2ccccc2)(=O)=O)=O)C1=S NAJQXUBGDWJNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNQYHULWJXKWKP-UHFFFAOYSA-N N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1c(cn2)ccc2OC2CCN(CC(F)(F)F)CC2)=O)C1=S Chemical compound N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1c(cn2)ccc2OC2CCN(CC(F)(F)F)CC2)=O)C1=S SNQYHULWJXKWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUSMEJZEOVSFSM-UHFFFAOYSA-N N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1c(cn2)cnc2OC2CCN(CCO)CC2)=O)C1=S Chemical compound N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(C1(CCC1)N1c(cn2)cnc2OC2CCN(CCO)CC2)=O)C1=S XUSMEJZEOVSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHDYWOOSYUFJB-UHFFFAOYSA-N N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(N(C12CCC1)c(cc1)cnc1OC1CCNCC1)S)C2=O Chemical compound N#Cc(nc1)c(C(F)(F)F)cc1N(C(N(C12CCC1)c(cc1)cnc1OC1CCNCC1)S)C2=O YOHDYWOOSYUFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
하나 이상의 안드로겐 수용체 타입의 길항작용에 의해 영향을 받는 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 다음과 같이 화학식 (I)으로 나타낸다:
[화학식 (I)]
상기 식에서, R1 및 G는 본 명세서 및 청구범위에서 정의된 바와 같다.
[화학식 (I)]
상기 식에서, R1 및 G는 본 명세서 및 청구범위에서 정의된 바와 같다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된, 2016년 1월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/277,009호 및 2016년 7월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/363,534호의 이익을 주장한다.
본 발명은 안드로겐 수용체 길항제로서, 안드로겐 수용체(AR)의 조절에 의해 영향을 받는 질환의 치료에 유용한 티오히단토인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 전립선암과, 안드로겐 내성 AR 또는 "거세저항성" 전립선암과 관련된 AR 돌연변이체와 관련된 기타 질환, 증후군, 장애 또는 상태의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
전립선암은 남성에게서 가장 흔한 비피부 악성 종양이며, 서구 사회에서 남성의 암으로 인한 두 번째로 높은 사망 원인이다 (문헌[Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer Statistics. Cancer J Clin 2010; 60:277-300]). 남성 생식기로서, 전립선의 발달은 안드로겐, AR 및 안드로겐 의존성 유전자 산물에 의해 크게 조절된다. 전립선암 진행의 전단계에서, 질환은 여전히 안드로겐에 의존하고 있다. AR 길항제를 비롯한 항안드로겐은 안드로겐 작용에 대한 종양의 의존성을 역전시키기 위해 치료에 사용된다 (문헌[Scher H, Sawyers C. Biology of progressive, castration-resistant prostate cancer: directed therapies targeting the androgen-receptor signaling axis. J Clin Oncol 2005; 23:8253―8261]; 문헌[Tran C, Ouk S, Clegg N, Chen Y, Watson P, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324:787―790]; 문헌[Scher H, Fizazi K, Saad F, Taplin M, Sternberg C, Miller K, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367:1187-1197]). 불행히도, MDV-3100 (엔잘루타마이드, 엑스탄디(Xtandi)®)과 같은 제2 세대의 매우 강력한 AR 길항제의 효능 조차도 많은 환자에서 일시적이다.
AR 길항제는 종양 세포 신호전달의 중요한 교점(nodal point)을 표적으로 하여 환자 치료를 완전히 바꾸어 놓았다. 그러나, 다양한 종양 증상에 대한 다른 분자 표적 암 요법과 같이, 치료 표적의 돌연변이를 통한 획득 내성의 출현은 드문 일이 아니다. 이것은 ABL 키나제 돌연변이가 백혈병 세포를 이마티닙에 대하여 내성을 나타내게 하는 만성 골수성 백혈병을 가진 이마티닙 치료 환자에 의해 가장 잘 예시된다. 다수의 차세대 ABL 억제제가 그 이후로 이러한 세팅에서의 활성과 함께 돌연변이를 피하기 위해 개발되었다 (문헌[Gorre M, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao P, Sawyers C. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCRABL gene mutation or amplification. Science 2001; 293:876―80]; 문헌[O'Hare T, Deininger MW, Eide CA, Clackson T, Druker BJ. Targeting the BCR-ABL signaling pathway in therapy-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemia. Clin Cancer Res 2011. 17: 212 ― 21]).
중요하게도, 제2 세대 및 제3 세대 AR 억제제의 활성은 질환이 탈조절된 드라이버(deregulated driver)에 "완전히 의존된" 상태로 남아있음을 나타낸다. 이것은 별개의 저항성 상태에서 동일한 드라이버 암유전자를 표적으로 하는 순차적 치료의 패러다임으로 이어졌으며, 본 발명에서 AR의 표적화 및 AR 신호전달의 계통 의존성에 적용가능하다.
수용체 무질서를 초래하는 AR 돌연변이 및 이들 항안드로겐의 작용제 활성을 나타내는 능력은 이러한 현상을 적어도 부분적으로 설명할 수 있을 것이다. 예를 들어, 하이드록시플루타마이드 및 비칼루타마이드는 각각, T877A 및 W741L/W741C AR 돌연변이체에서 AR 작용제로서 작용한다.
AR의 과발현을 통해 거세저항성으로 된 전립선암 세포의 경우, 비칼루타마이드와 같은 특정 항안드로겐 화합물이 혼합된 길항제/작용제 프로파일을 갖는 것으로 입증되었다 (문헌[Tran C, Ouk S, Clegg N, Chen Y, Watson P, Arora V, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009; 324:787―790]). 이러한 작용제 활성은 AR 길항제로 진행되는 남성의 약 30%가 치료를 중단하면 혈청 PSA가 저하되는 항안드로겐 금단 증후군이라고 하는 임상 관찰을 설명하는데 도움이 된다 (문헌[Scher, H.I. and Kelly, W.K., J Urol 1993 Mar; 149(3): 607-9]). 전립선 특이항원이 항안드로겐 금단 후에 감소한다: 플루타마이드 금단 증후군.
축적된 증거는 거세저항성 전립선암(CRPC)이 여전히 AR 신호전달의 재활성화를 통해 AR 신호전달에 의존함을 나타낸다 (문헌[Yuan X, Balk S. Mechanisms mediating androgen receptor reactivation after castration. Urol Oncol 2009; 27: 36-41]; 문헌[Linja M, Savinainen K, 
, Tammela T, Vessella R, Visakorpi T. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res 2001; 61:3550-]; 문헌[Chen C, Welsbie D, Tran C, Baek S, Chen R, Vessella R, Rosenfeld M, Sawyers C. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004; 10(1): 33-9.555]). AR의 리간드 결합 도메인(LBD)의 점 돌연변이는 내성의 10 내지 20%를 차지하며, 항안드로겐약에 의한 억제보다는 수용체 활성화를 특징으로 한다 (문헌[Beltran H, Yelensky R, Frampton G, Park K, Downing S, MacDonald T, et al. Targeted next-generation sequencing of advanced prostate cancer identifies potential therapeutic targets and disease heterogeneity. Eur Urol 2013; 63(5): 920-6]; 문헌[Bergerat J, 
Pleiotropic functional properties of androgen receptor mutants in prostate cancer. Hum Mutat 2009; 30(2):145-57]). 이러한 돌연변이의 대부분은 리간드 특이성을 확대시키며, 일부는 AR 길항제를 돌연변이 수용체의 작용제로 전환시킴으로서 내성을 부여한다 (문헌[Veldscholte J, Ris-Stalpers C, Kuiper GG, Jenster G, Berrevoets C, Claassen E, van Rooij HC, Trapman J, Brinkmann AO, Mulder E. A mutation in the ligand binding domain of the androgen receptor of human LNCaP cells affects steroid binding characteristics and response to anti-androgens. Biochem Biophys Res Commun. 1990; 173: 534-40]; 문헌[Haapala K, Hyytinen E, Roiha M, Laurila M, Rantala I, Helin H, Koivisto P. Androgen receptor alterations in prostate cancer relapsed during a combined androgen blockade by orchiectomy and bicalutamide. Lab Invest 2001; 81(12):1647-1651]; 문헌[Hara T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cancer Res 2003; 63(1):149-153]).
AR의 위치 876(F876L)에서의 페닐알라닌에서 류신으로의 하나의 돌연변이가 최근에 전임상 모델 및 ARN-509에 의한 치료를 받는 환자에서 MDV-3100 및 ARN-509에 반응하여 발생하는 것으로 나타났다 (문헌[Clegg N, Wongvipat J, Joseph J, Tran C, Ouk S, Dilhas A, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostate cancer treatment. Cancer Res 2012; 72(6):1494-503]; 문헌[Balbas M, Evans M, Hosfield D, Wongvipat J, Arora V, Watson P, et al. Overcoming mutation-based resistance to antiandrogens with rational drug design. Elife 2013. 2: e00499]; 문헌[Korpal M, Korn J, Gao X, Rakiec D, Ruddy D, Doshi S, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide). Cancer Discov 2013; 39:1030-1043]; 문헌[Joseph JD, Lu N, Qian J, Sensintaffar J, Shao G, Brigham D, Moon M, Maneval EC, Chen I, Darimont B, Hager JH. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 2013; 3:1020-1029]).
AR F876L은 MDV-3100 및 ARN-509에 대한 내성을 부여한다. 포괄적인 생물학적 연구를 통해, 이러한 돌연변이를 보유하고 있는 전립선암 세포가 어느 하나의 화합물로 치료되면 계속 증식하는 것으로 입증되었다. 시험관내 리포터 어세이를 통해, 내성을 확인하였으며, 두 화합물의 작용제 전환이 입증되고, AR F876L을 발현하도록 조작된 종양에서 어떤 화합물도 종양 성장을 조절하지 않았던 것으로 입증된다. 또한, AR F876L 돌연변이체는 진행성 CRPC에 걸린 ARN-509 치료 환자에서 검출된다. 평가 대상 환자 29명 중 3명에서 종단적 분석을 실시한 환자의 혈장 DNA에서 돌연변이가 검출되었다. 전립선 특이항원(PSA)이 증가한 18명의 환자 중 3명은 약물을 복용하고 질환 진행을 나타내었다 (Joseph 2013).
MDV-3100과 결합된 야생형(WT) 및 F876L 돌연변이 AR의 구조 모델링은 헬릭스 11 및 12가 특이적으로 치환되었음을 나타내었다. F876L 돌연변이체의 AR의 LBD 내에서, 헬릭스 12는 WT AR에서와 같이 MDV-3100으로 치환되지 않고, 이때문에 MDV 3100이 작용제로서 작용할 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물은 길항제(제3 세대)로서 작용하도록 설계되며, 제2 세대 화합물은 활성화되지 않는다.
따라서, 본 발명의 안드로겐 수용체 길항제는 전립선암과, 안드로겐 내성 AR 또는 거세저항성 전립선암과 관련된 AR 돌연변이체와 관련된 기타 질환, 증후군, 장애 또는 상태의 치료에 대하여 치료 효과를 부여할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i) 
- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-t-부톡시카르보닐-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, [(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸)피페리딘-4-일메틸-N(메틸)아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 또는 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
{여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸, 프로프-2-인-1-일, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸 또는 시아노메틸로부터 선택되는 치환기임};
b) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 또는 SO2로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 아제판-3-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
또는 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 시아노메틸, 1,4-(다이메틸)피페리딘-4-일)옥시, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일), N(3,3-다이메틸부틸), N(3-플루오로프로필), N(3,3,3-트라이플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로필), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 또는 SO2로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 시아노메틸, 알릴, 1-프로프-2-이닐, 3-플루오로프로필, 메톡시카르보닐메틸, 3-아미노-2-하이드록시-프로필 및 3,3-다이메틸-부틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 포유동물 및/또는 인간을 비롯한 대상의 질환, 증후군, 상태 또는 장애 - 여기서, 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 하나 이상의 안드로겐 수용체 타입의 길항작용에 의해 영향을 받음 - 예를 들어, 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암을 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 안드로겐 수용체 타입의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애, 예를 들어 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 기재된 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 안드로겐 수용체의 길항제로서 작용하는 치환된 티오히단토인 유도체의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 안드로겐 수용체로 매개되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게, 본 발명에 기재된 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법을 예시한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 안드로겐 수용체 타입의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 하나 이상의 안드로겐 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 다수의 알킬 기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1 내지 2개의 구성원이 N인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 N이고 2개 이하의 구성원이 O 또는 S이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 N, O, 또는 S 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭일 때, 헤테로사이클의 두 고리는 비방향족이며, 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(=O)OH를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소" 또는 "옥시도"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기의 명칭(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자수는 명시된 주어진 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실뿐만 아니라 이들의 하위조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다: 
.
본 발명에서, 비제한적인 예로서, R4가 
이고, V가 "-OCH2-"이면, 치환기는 -OCH2-의 산소 원자가 하기에 나타낸 (R3)(R4)-치환된 페닐 고리에 공유 결합되도록 배향된다:
입체중심(stereocenter)에서의 라벨 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 라벨 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 입체중심에서의 라벨 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순수하지만 미지의 절대 배열임을 표기하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 라벨 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. "RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 대로 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. "*RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 단일이지만, 미지의 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다.
입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 상대적 및 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 언급되지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 종종 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 약제학적 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "안드로겐 수용체"는 야생형 안드로겐 수용체, 및 안드로겐 내성 AR 및/또는 거세저항성 전립선암과 관련된 AR 돌연변이체를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "AR 매개"는 안드로겐 수용체의 부재 하에 발생할 수 있지만, 안드로겐 수용체의 존재 하에 발생할 수 있는 임의의 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭한다. 적절한 예로는 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "안드로겐 의존성 장애"는 안드로겐 자극 감소로부터 혜택을 받을 수 있으며, 안드로겐 자극에 의존하는 병적 상태를 포함하는 임의의 장애를 말한다. "안드로겐 의존성 장애"는 테스토스테론 또는 다른 안드로겐 호르몬의 과잉 축적, 안드로겐에 대한 안드로겐 수용체의 감수성 증가 또는 안드로겐 자극성 전사 증가로 인해 발생할 수 있다.
"안드로겐 의존성 장애"의 예로는 전립선암 및 예를 들어, 여드름, 지루, 다모증, 탈모증 및 화농성 한선염과 같은 장애를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "항안드로겐"은 체내의 정상 반응 조직에 대한 안드로겐의 생물학적 효과를 예방하거나 억제할 수 있는 호르몬 수용체 길항제 화합물의 군을 말한다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 소분자이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 AR 완전 길항제이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이다. 일부 실시 형태에서, 항안드로겐은 제3 세대 항안드로겐이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "AR 길항제" 또는 "AR 억제제"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, AR 폴리펩티드의 적어도 하나의 활성을 억제하거나 저하시키는 제제를 말한다. 예시적인 AR 활성은 보조활성인자 결합, DNA 결합, 리간드 결합, 또는 핵 전좌(nuclear translocation)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "완전 길항제"는 유효 농도로 AR 폴리펩티드의 활성을 실질적으로 완전히 억제하는 길항제를 말한다. 본 명세서에 사용되는 "부분 길항제"는 AR 폴리펩티드의 활성을 부분적으로 억제할 수 있으나, 최고 농도로도 완전 길항제가 아닌 길항제를 말한다. '실질적으로 완전히'란, AR 폴리펩티드의 활성을 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 그 이상을 억제시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제1 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드에 대하여 길항제 활성을 나타내는 제제를 말한다. 그러나, 제1 세대 항안드로겐은 제1 세대 항안드로겐이 거세저항성 전립선암(CRPC)에서 작용제로 작용할 수 있는 가능성이 있다는 점에서 제2 세대 항안드로겐과 상이하다.
예시적인 제1 세대 항안드로겐은 플루타마이드, 닐루타마이드 및 비칼루타마이드를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제2 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드에 대하여 완전 길항제 활성을 나타내는 제제를 말한다. 제2 세대 항안드로겐은 제2 세대 항안드로겐이 상승된 AR의 수준을 발현하는 세포, 예를 들어, 거세저항성 전립선암(CRPC)에서 완전 길항제로 작용한다는 점에서 제1 세대 항안드로겐과 상이하다. 예시적인 제2 세대 항안드로겐은 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (ARN-509으로도 알려짐; CAS No. 956104-40-8); 4-(3-(4-시아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (MDV3100 또는 엔잘루타마이드로도 알려짐; CAS No: 915087-33-1) 및 RD162 (CAS No. 915087-27-3)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 제2 세대 항안드로겐은 AR 폴리펩티드의 리간드 결합 부위 또는 그 부근에서 AR 폴리펩티드에 결합한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "제3 세대 항안드로겐"은 야생형 AR 폴리펩티드에 대하여, 그리고 후술하는 AR 폴리펩티드의 리간드 결합 도메인(LBD)에서 발생하는 돌연변이와 함께, AR 폴리펩티드의 돌연변이형에 대하여 완전 길항제 활성을 나타내는 제제를 말한다. 제3 세대 항안드로겐은 제3 세대 항안드로겐이 상승된 AR의 수준을 발현하는 세포, 예를 들어, 거세저항성 전립선암(CRPC)에서 완전 길항제로 작용한다는 점에서 제1 세대 항안드로겐과 상이하다.
본 명세서에 사용되는 용어 "돌연변이체"는 변형된(기준과 비교하여) 핵산 또는 폴리펩티드, 또는 이러한 변형된 핵산 또는 폴리펩티드를 함유하거나 발현하는 세포 또는 유기체를 지칭한다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(AR의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현 또는 상기 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 AR 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어진다.
본 발명의 일 실시 형태는 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 상기 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 안드로겐 수용체 의존성 또는 안드로겐 수용체 매개 질환 또는 상태는 양성 전립선 비대증, 다모증, 여드름, 전립선의 선종 및 신생물, 안드로겐 수용체를 함유하는 양성 또는 악성 종양 세포, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 지루증(지루), 자궁내막증, 다낭성 난소 증후군, 안드로겐 탈모증, 성선기능저하증, 골다공증, 정자 형성의 억제, 성욕, 악액질, 식욕부진, 노화 관련 테스토스테론 수준 감소에 대한 안드로겐 보충, 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 열성 홍조(hot flashes), 케네디 병(Kennedy's disease) 근육 위축 및 약화, 피부 위축, 골손실, 빈혈, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 활기의 상실(loss of energy), 웰빙의 상실(loss of well-being), 2형 당뇨병, 및 복강 지방 축적으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암과 같은 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는데 유용하다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암을 치료 또는 개선하는데 유용하다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
AA) R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸이고;
BB) R1은 클로로, 메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
CC) G는,
i) 
- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
{여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸 또는 프로프-2-인-1-일로부터 선택되는 치환기임};
b) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 또는 SO2로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이고;
DD) G는,
i) 
- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
{여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Rb는 메틸임};
b) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노) 또는 S로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
EE) G는,
i) 
- 여기서, R4는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
b) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨);
c) 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(알릴) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 페닐카르보닐아미노임 - 이고;
FF) G는,
i) 
- 여기서, R4는 메틸아미노카르보닐메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시 및 치환기 a):
a) 
(여기서, W는 N(시아노메틸) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
iii) 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 헤테로아릴이며;
GG) G는 4-(((3S)-1-메틸-3-피페리딜)옥시)페닐, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐, 4-(메틸아미노카르보닐-메틸)페닐, 4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((1-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 6-((1-(2-플루오로에틸)-피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일, 6-((3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시-피리딘-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일, 6-(3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐, 3-플루오로-4-((3R)-피페리딘-3-일메틸아미노카르보닐)페닐, 4-((4-메틸-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일 및 4-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
그리고 상기 실시 형태 AA) 내지 GG)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해되며; 여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i) 
- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
{여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸 또는 프로프-2-인-1-일로부터 선택되는 치환기임};
b) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 또는 SO2로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i) 
- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
{여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸임};
b) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노) 또는 S로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i) 
- 여기서, R4는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a) 
(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
b) 
(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨);
c) 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가 
이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가 
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv) 
- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi) 
- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii) 
- 여기서, R10은 페닐카르보닐아미노임 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i) 
- 여기서, R4는 메틸아미노카르보닐메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시 및 치환기 a):
a) 
(여기서, W는 N(시아노메틸) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시임 -;
ii) 
- 여기서, R7은 (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
iii) 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 헤테로아릴이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는 4-(((3S)-1-메틸-3-피페리딜)옥시)페닐, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐, 4-(메틸아미노카르보닐-메틸)페닐, 4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((1-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 6-((1-(2-플루오로에틸)-피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일, 6-((3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시-피리딘-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일, 6-(3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐, 3-플루오로-4-((3R)-피페리딘-3-일메틸아미노카르보닐)페닐, 4-((4-메틸-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일 및 4-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는 4-(((3S)-1-메틸-3-피페리딜)옥시)페닐, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐, 4-(메틸아미노카르보닐-메틸)페닐, 4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((1-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 6-((1-(2-플루오로에틸)-피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일, 6-((3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시-피리딘-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일, 6-(3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐, 3-플루오로-4-((3R)-피페리딘-3-일메틸아미노카르보닐)페닐, 4-((4-메틸-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일 및 4-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는 
이며;
R4 및 R7은 독립적으로 
이고; 여기서, Wg는 NH, N(메틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸) 또는 N(알릴)로부터 선택되며;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
R4가 
이면, R1은 클로로 또는 메톡시이고;
R4가 
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로 또는 메톡시이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
Cpd 1, 5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 2, 3-메틸-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 23, 3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 24, 3-클로로-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 25, 3-메톡시-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 26, 3-클로로-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 43, 5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 44, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 64, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 75, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 87, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴; 및
Cpd 154, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1의 목록에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다.
[표 1]
추가의 실시 형태에서, 본 발명은,
Cpd 1, 5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 2, 3-메틸-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 3, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 4, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[4-(1H-피라졸-3-일)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 5, 5-[8-[3-메톡시-4-(5-메틸-2-푸릴)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 6, 5-[8-[4-[5-(메톡시메틸)-2-푸릴]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 7, 4-[4-[6-(6-시아노-5-메틸-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]피라졸-1-카르복스아미드;
Cpd 8, 2-[4-[6-(6-시아노-5-메틸-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]-N-메틸-아세트아미드;
Cpd 9, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[4-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 10, 4-[4-[6-(6-시아노-5-메틸-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]-N-에틸-피라졸-1-카르복스아미드;
Cpd 11, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-메틸-벤젠카르보티오아미드;
Cpd 12, 5-[5-옥소-8-(4-테트라하이드로티오피란-4-일옥시페닐)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 13, 5-[8-[4-(1,1-다이옥소티안-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 14, 5-[8-[4-[[1-(3-플루오로프로필)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 15, 5-[8-(6-메톡시-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 16, 5-[8-[4-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 17, 5-[8-[4-(아제판-4-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 18, 5-[8-(6-하이드록시-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 19, 5-[8-[4-(1-메틸아제판-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 20, 5-[8-[4-[[(3S)-1-메틸-3-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 21, 3-메틸-5-[5-옥소-8-(6-테트라하이드로티오피란-4-일옥시-3-피리딜)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 22, 6-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]피리딘-2-설폰아미드;
Cpd 23, 3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 24, 3-클로로-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 25, 3-메톡시-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 26, 3-클로로-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 27, 5-[8-[6-[3-(다이메틸아미노)프로폭시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 28, 5-[8-(4-브로모페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 29, 5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 30, 5-[8-[4-(아제판-4-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 31, 에틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 32, tert-부틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 33, 메틸 2-[4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-1-피페리딜]아세테이트;
Cpd 34, 5-[8-[4-[[1-(3,3-다이메틸부틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 35, 5-[8-[4-[(1-사이클로프로필-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 36, 5-[8-[4-[(1-사이클로프로필-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 37, 5-[8-[4-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 38, 5-[8-[4-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 39, 5-[8-[4-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 40, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 41, 3-(다이플루오로메틸)-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 42, 5-[5-옥소-8-(4-페녹시사이클로헥실)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 43, 5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 44, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 45, 3-클로로-5-[8-(6-하이드록시-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 46, tert-부틸 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 47, tert-부틸 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 48, 5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 49, 에틸 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 50, 3-클로로-5-[8-[4-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 51, 3-클로로-5-[8-[4-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 52, 5-[8-[4-[[(1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 53, 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]-N-메틸-피페라진-1-카르복스아미드;
Cpd 54, 5-[8-[4-[(4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 55, 에틸 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 56, tert-부틸 2-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 57, 메틸 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥산카르복실레이트;
Cpd 58, 에틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 59, 5-[8-[4-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 60, 5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 61, 5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 62, 3-메틸-5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 63, 5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 64, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 65, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 66, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 67, 5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 68, 5-[8-[4-(4-아미노사이클로헥속시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 69, 5-[8-(4-모르폴리노페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 70, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 71, 5-[8-[4-[(1-아세틸-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 72, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 73, 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드;
Cpd 74, 5-[8-[4-(모르폴린-2-일메톡시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 75, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 76, 5-[5-옥소-8-[4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 77, 5-[8-[4-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 78, 5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 79, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 80, 5-[8-[4-[4-(메틸아미노)사이클로헥속시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 81, 5-[8-[4-[4-(다이메틸아미노)사이클로헥속시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 82, 5-[8-[4-[2-(3-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 83, 5-[8-[4-[2-(2,2-다이플루오로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 84, 5-[8-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 85, tert-부틸 3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
Cpd 86, 5-[8-[4-(6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 87, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 88, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 89, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-클로로-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 90, 5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 91, 5-[8-[4-[(5-메틸모르폴린-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 92, 5-[8-[(3SR, 4SR)-4-[(3-플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 93, 5-[8-[4-[(4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 94, 5-[8-[4-[(4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 95, 5-[8-[(3SR, 4SR)-4-[(3-플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 96, 5-[8-(3RS, 4SR) [4-[(3-플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 97, 5-[8-[4-[(6-메틸-6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 98, 5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 99, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 100, 5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 101, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[(2SR,4RS)-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 102, 5-[8-[(3RS, 4SR)-[4-[(3-플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 103, 5-[8-[4-[2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 104, 5-[5-옥소-8-[6-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 105, 5-[8-[4-[2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 106, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 107, 5-[5-옥소-8-[4-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 108, 5-[5-옥소-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 109, 5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 110, tert-부틸 N-[3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로부틸]카르바메이트;
Cpd 111, 5-[5-옥소-8-(4-테트라하이드로푸란-2-일옥시페닐)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 112, 5-[8-[4-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 113, tert-부틸 3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
Cpd 114, 5-[8-[4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 115, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 116, 5-[8-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 117, 5-[5-옥소-8-[4-(1-프로프-2-이닐아제티딘-3-일)옥시페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 118, tert-부틸 6-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
Cpd 119, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 120, 5-[8-(2-아세틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 121, tert-부틸 4-[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]인다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 122, tert-부틸 4-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]인다졸-2-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Cpd 123, 5-[8-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 124, 5-[8-[1-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 125, 5-[8-(2-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 126, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜메틸)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 127, 5-[8-[4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 128, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜메틸)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 129, 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 130, tert-부틸 3-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-옥소-1-피리딜]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트;
Cpd 131, 5-[8-[1-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 132, 5-[8-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 133, 5-[8-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 134, N-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥실]벤즈아미드
Cpd 135, 5-[8-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 136, 5-[8-[4-[(3,3-다이플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 137, 5-[8-[4-[(3,3-다이플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 138, 5-[8-[4-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 139, 5-[8-[6-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 140, 5-[8-[4-[(4-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 141, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜옥시)피리미딘-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 142, 5-[8-[4-[2-(1-메틸아제티딘-3-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 143, 5-[8-[4-[(1,4-다이메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 144, 5-[8-[4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 145, 5-[8-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 146, 5-[8-[4-[(3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 147, 5-[8-[6-[(3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 148, 5-[8-[4-(3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 149, 3-클로로-5-[8-[6-[(1-아이소펜틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 150, 5-[8-[4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 151, 5-[8-[4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 152, 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 153, tert-부틸 6-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-피리딜]옥시]-3-아자스피로[3.3]헵탄-3-카르복실레이트;
Cpd 154, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 155, 3-클로로-5-[8-(1H-인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 156, 5-[8-[4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 157, 5-[8-[4-[[1-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 158, 5-[8-[4-[[(2SR, 4RS)-1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 159, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 160, 5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 161, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 162, 3-클로로-5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 163, 3-클로로-5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 164, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 165, 5-[8-[6-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 166, 5-[8-[4-[(3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 167, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 168, 3-클로로-5-[8-(1-메틸인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 169, 3-클로로-5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 170, 5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 171, 3-클로로-5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 172, 5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 173, 3-메톡시-5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 174, 5-[8-(2-메틸인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 175, 3-메톡시-5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 176, 5-[8-[4-[(2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 177, 5-[8-[6-[(2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 178, 5-[8-[4-[(9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 179, 5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 180, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 181, 3-클로로-5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 182, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 183, 3-클로로-5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 184, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 185, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3S)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 186, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 187, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 188, 5-[8-[6-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 189, 5-[8-[4-[(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 190, 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 191, 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 192, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
Cpd 193, 5-[8-[6-[(3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 194, 5-[8-[6-[(9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 195, 5-[5-옥소-8-[4-[(2-옥소-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 196, tert-부틸 N-[3-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]메틸]옥세탄-3-일]-N-메틸-카르바메이트;
Cpd 197, 5-[8-[4-[3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 198, 5-[8-[2-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 199, 5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 200, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 201, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 202, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 203, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 204, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 205, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 206, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 207, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 208, 5-[8-[4-[[3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 209, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-메틸-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 210, 5-[8-[6-[(1,4-다이메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 211, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 212, 5-[8-[1-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 213, 3-메톡시-5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 214, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 215, 3-메톡시-5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 216, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]벤즈아미드;
Cpd 217, 5-[8-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 218, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드
Cpd 219, 3-클로로-5-[8-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 220, 5-[8-[4-[(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 221, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드
Cpd 222, 5-[8-(2SR, 4SR) [4-[[2-(하이드록시메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 223, 5-[8-(2SR, 4RS)[4-[[2-(하이드록시메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 224, 5-[8-[4-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 225, 5-[8-[1-[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 226, 5-[8-(2SR, 4RS) [4-[[2-(하이드록시메틸)-1-메틸-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 227, 5-[8-[4-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 228, 5-[5-옥소-8-[4-[(3-옥소피페라진-1-일)메틸]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 229, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 230, 5-[6-[4-(5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 231, 5-[6-[4-[[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 232, 5-[6-[4-[[(3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 233, 5-[8-[4-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 234, 5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 235, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 236, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 237, 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 238, 3-메틸-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 239, 3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 240, 5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜설파닐)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 241, 5-[8-[4-(4-메틸모르폴린-2-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 242, 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)설파닐]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 243, 5-[8-(4-모르폴린-2-일페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 244, 5-[8-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 245, 5-[8-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 246, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜옥시)피리미딘-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 247, 3-메틸-5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 248, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 249, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인돌-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 250, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인돌-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 251, 5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 252, 5-[8-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 253, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 254, 5-[8-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 255, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴; 및
Cpd 256, 5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 유사체에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 5-[5,7-다이옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 H-1)
본 발명의 실시 형태는 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5,7-다이옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (화합물 H-2)
의약에서의 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식(I)의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이질성체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 그 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 제형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르 (elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 연고에 크림의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제, 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 경구 투여용 약제학적 조성물은 약 40 mg 내지 약 95 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 용량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 그를 필요로 하는 대상에 요구될 때에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는,
Cpd 1, 5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 2, 3-메틸-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 23, 3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 24, 3-클로로-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 25, 3-메톡시-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 26, 3-클로로-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 43, 5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 44, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 64, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 75, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 87, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴; 및
Cpd 154, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과; 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태는 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태는 거세저항성 전립선암(CRPC)이다. 일부 실시 형태에서, 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태는 AR의 돌연변이를 갖는 거세저항성 전립선암(CRPC)이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 페닐알라닌(Phe)876의 돌연변이이다.
일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 류신으로의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 아이소류신으로의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 발린으로의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 세린으로의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 시스테인으로의 돌연변이이다. 일부 실시 형태에서, AR의 돌연변이는 Phe876의 티로신으로의 돌연변이이다.
일부 실시 형태에서, 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태는 돌연변이의 결과로서 어떠한 AR 치료에도 저항성을 나타내는 전립선암이다.
일부 실시 형태에서, 암 또는 다른 증식성 질환, 장애 또는 상태는 엔잘루타마이드 또는 ARN-509을 포함하나, 이에 한정되지 않는 제2 세대 AR 길항제를 사용하는 치료에 대하여 저항성을 나타내는 전립선암이다.
본 발명은 AR 폴리펩티드의 돌연변이가 AR 폴리펩티드를 항안드로겐에 대하여 저항성을 나타내게 하거나, 항안드로겐을 안드로겐 작용제로 전환시킬 수 있다는 인식을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 발명은 이러한 돌연변이의 존재에도 불구하고, 항안드로겐 효과를 가져오는데 사용될 수 있는 화합물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 AR 폴리펩티드의 아미노산 서열은 적어도 하나의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의) 야생형 아미노산 잔기의 첨가, 치환 또는 결실을 포함하는 돌연변이 AR에 존재할 수 있거나, 돌연변이 AR 폴리펩티드 변이체를 생산하도록 변형될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 AR 폴리펩티드 변이체는 하나 이상의 항안드로겐에 의한 AR 활성 억제를 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 100%까지 감소시킨다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 AR 폴리펩티드 변이체는 항안드로겐을 안드로겐 수용체 작용제로 전환시킨다.
AR 돌연변이체에서 변형될 수 있는 특정한 비제한적인 아미노산 잔기에는 예를 들어, AR 폴리펩티드의 E566, E589, E669, C687, A700, N772, H777, C785, F877, K911이 포함된다. 이러한 아미노산 잔기는 임의의 아미노산 또는 아미노산 유사체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 열거된 위치에서의 치환은 천연에 존재하는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 아스파르트산, 아스파라긴, 아르기닌, 시스테인, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 류신, 발린, 아이소류신, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 트레오닌, 세린, 페닐알라닌, 트립토판 또는 티로신) 중 어느 하나로 이루어질 수 있다. 특정 예에서, 아미노산 치환은 E566K, E589K, E669K, C687Y, A700T, N772S, H777Y, C785R, F877C, F877I, F877L, F877S, F877V, F877Y 및/또는 K911E이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 AR 돌연변이체는 예를 들어, A597T, S648G, P683T, D696E, R727H, N728I, I738F, W741L, W741C, W741L, M743V, G751S, A871V, H874Y, T878A, T878S 및 P914S를 포함하나, 이에 한정되지 않는 당업계에 이전에 기재된 추가의 AR 폴리펩티드의 변형을 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 뼈 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 효과적인 임의의 투여량 및 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 상기 뼈 질환, 장애 또는 상태는 골다공증이다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안드로겐 수용체의 길항작용에 의해 영향을 받는, 동물, 포유동물 및 인간을 비롯한 대상의 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 조성물은 AR의 다른 조절제, 작용제 또는 길항제와 병용하여 투여될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 조성물은 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, AR 조절제, 작용제 또는 길항제는 생식샘 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제 (예를 들어, 루프론(Lupron), 졸라덱스(Zoladex; 고세렐린(Goserelin)), 데가렐릭스(Degarelix), 오자렐릭스(Ozarelix), ABT-620 (엘라골릭스(Elagolix)), TAK-385 (렐루골릭스(Relugolix)), EP-100 또는 KLH-2109); 비스테로이드성 항안드로겐, 아미노글루테티미드, 엔잘루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드, 스테로이드성 항안드로겐, 피나스테라이드, 두타스테라이드, 벡슬로스테라이드, 이존스테라이드, 투로스테라이드, 에프리스테라이드, 5-알파 리덕타제의 다른 억제제, 3,3'-다이인돌릴메탄(DIM), N-부틸벤젠-설폰아미드(NBBS); 또는 CYP17 억제제, 예컨대 아비라테론 아세테이트, TAK-700(오르테로넬), TOK-001(갈레테론) 또는 VT-464를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량을 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 아비라테론 아세테이트, 및 임의로 프레드니손 또는 덱사메타손을 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 PI3K 경로 억제제와 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, PI3K 경로 억제제(PI3K, TORC 또는 PI3K/TORC 이중 억제제)는 에베로리무스, BEZ-235, BKM120, BGT226, BYL-719, GDC0068, GDC-0980, GDC0941, GDC0032, MK-2206, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, CallOl, PWT33597, LY-317615(엔자스타우린 하이드로클로라이드), CU-906 또는 CUDC-907을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 조성물은 방사선 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 용어 "방사선 치료" 또는 "전리 방사선"은 α, β 및 γ 방사선 및 자외선을 포함하나, 이에 한정되지 않는 모든 형태의 방사선을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 방사선 치료는 직접 종양 또는 체강 내에 삽입되는 방사성 삽입관(radioactive implant) (근접치료(brachytherapy), 조직내 조사 및 강내 조사는 내부 방사선 치료의 종류임), 방사성 의약품(예를 들어, 알파라딘(Alpharadin; 라듐-223 클로라이드), 177Lu-J591 PSMA 컨쥬게이트(conjugate)) 또는 외부 빔 방사선 치료(양성자 빔 포함)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정한 실시 형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 면역요법과 병용하여 투여될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 면역요법은 프로벤지(Provenge), 프로스트박(Prostvac), 이필리무맙(Ipilimumab), CTLA-4 억제제 또는 PD-1 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식 및 실시예에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 제제로서 유용하다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 도식 1에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 적절히 치환된 화학식 (II)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 약 0 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 CHCl3, CH2Cl2, 1,2-다이클로로에탄, 물, THF, 톨루엔 등에서 적절히 선택된 염기, 예컨대 DMAP, K2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에 티오포스겐 (III) 및 페닐 클로로티오노카르보네이트와 반응시켜, 대응하는 화학식 (IV)의 화합물을 얻을 수 있다. 적절히 치환된 화학식 (V)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeOH 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)과 반응시켜, 대응하는 화학식 (VIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
그 다음에 화학식 (IV)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대안적으로 하기 반응 도식 2에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 적절히 치환된 화학식 (II)의 화합물을 약 0 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 루이스산, 예컨대 TMSOTf, AlCl3, ZnCl2 등의 존재 하에 화학식 (VIII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물, 및 티오포스겐과 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대안적으로 하기 반응 도식 3에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, RA가 H, 알킬 등인 적절히 치환된 화학식 (IX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 울만(Ullmann) 커플링 조건 하에서, 약 15 내지 약 170℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DMSO 등에서 적절히 선택된 염기, 예컨대 DBU, t-BuOK 등의 존재 하에 구리 촉매, 예컨대 CuI 등의 존재 하에, LG1이 이탈기, 예컨대 I, Br, Cl, 트라이플레이트 등인 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XI)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음에 화학식 (XI)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, 1,4-다이옥산, 톨루엔, DMSO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 대안적으로 하기 반응 도식 4에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 적절히 치환된 화학식 (II)의 화합물을 RA가 H, 알킬 등인 화학식 (IX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XII)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 후에 화학식 (XII)의 화합물을 울만 커플링 조건 하에서, 약 15 내지 약 170℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DMSO 등에서 적절히 선택된 염기, 예컨대 DBU, t-BuOK 등의 존재 하에 구리 촉매, 예컨대 CuI 등의 존재 하에, LG1이 이탈기, 예컨대 I, Br, Cl, 트라이플레이트 등인 화학식 (X)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 화학식 (XIII)의 화합물을 약 0 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 CHCl3, CH2Cl2, 1,2-다이클로로에탄, 물, THF, 톨루엔 등에서 적절히 선택된 염기, 예컨대 DMAP, K2CO3, Cs2CO3 등의 존재 하에 티오포스겐 (III), 페닐 클로로티오노카르보네이트과 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 5는 G가 
이고, R4가 아미드인 본 발명의 특정 화합물의 제조를 예시한다.
Rc가 C1-6알킬 등인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물의 처리는 약 0 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, MeOH, 물, EtOH 등에서 적절한 염기, 예컨대 NaOH, LiOH 등과 반응시켜, 화학식 (XV)의 카르복실산을 얻을 수 있다. 그 다음에 화학식 (XV)의 카르복실산은 다양한 제제와 커플링시켜, 본 발명의 범위 내의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 화학식 (XV)의 카르복실산은 약 0 내지 약 150℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DCM, DCE, THF, DMF, NMP 등에서 커플링 시약, 예컨대 EDCI, HOBt, DCC, BOP, HATU 등, 및 염기, 예컨대 트라이메틸아민, DIPEA, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 존재 하에 적절히 치환된 화학식 H-NRA(RB)의 아민과 반응시킬 수 있다.
반응 도식 6은 G가 
이고, RD가 헤테로사이클릴, 임의로 부분적으로 불포화된 피라닐 또는 본 발명의 가교된 헤테로사이클릴 치환기를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 발명의 특정 화합물의 제조를 예시한다.
LG1이 적절히 선택된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OTf, F 등인 화학식 (XVII)의 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물이다. 화학식 (XVII)의 화합물을 스즈키(Suzuki) 커플링 조건 하에서, X가 적절히 선택된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OH, 트라이플레이트, B(OH)2, B(OC1- 2알킬)2, 
등인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시킬 수 있다. 특히, 이러한 조건은 바람직하게는 물과 혼합된 적절히 선택된 용매, 예컨대 DME, 1,4-다이옥산 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), Pd(OAc)2와 PPh3의 혼합물 등의 존재 하에 적절히 선택된 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에 화학식 (XVII)의 화합물과 화학식 (XVIII)의 화합물의 반응에 의해 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 얻는 것을 포함할 수 있다.
당업자는 대안적으로, LG1 기가 화학식 -B(ORD)2 (여기서, 2개의 RD 기는 어느 경우에도 동일하며, 수소 및 C1-2알킬로부터 선택되거나; ORD 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 
를 형성함)의 기로 치환되는 화학식 (XVIII)의 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 특히, 바람직하게는 물과 혼합된 적절히 선택된 용매, 예컨대 DME, 1,4-다이옥산 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), Pd(OAc)2와 PPh3의 혼합물 등의 존재 하에, 적절히 선택된 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에, -X 치환기가 적절히 선택된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, 트라이플레이트, F 등으로 치환될 수 있는 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시킴으로써, RD 치환기를 원하는 화학식 (XIX)의 화합물에 혼입할 수 있음을 인지할 것이다.
대안적으로, G가 
인 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 7에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
LG1이 적절히 선택된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OTf, F 등인 화학식 (XX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 스즈키 커플링 조건 하에서, 특히, 바람직하게는 물과 혼합된 적절히 선택된 용매, 예컨대 DME, 1,4-다이옥산 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(dppf), Pd(OAc)2와 PPh3의 혼합물 등의 존재 하에, 적절히 선택된 무기 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에, X가 적절한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OH, 트라이플레이트, B(OH)2, B(OC1-2알킬)2, 
등인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물과 반응시킴으로써, 대응하는 화학식 (XXI)의 화합물을 얻을 수 있다.
그 다음에 화학식 (XXI)의 화합물을 수소화 조건 하에서, 적절히 선택된 용매, 예컨대 MeOH, EtOAc 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd/C, Pt 등의 존재 하에 수소 공급원과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXII)의 화합물을 얻을수 있다. 이어서, 화학식 (XXII)의 화합물을 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeO 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (XXIII)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻을 수 있다.
당업자는 RD가 헤테로사이클릴인 경우, 화학식 (XVIII)의 화합물이 문헌[Chem. Eur. J. 2014, 20, 4414 ― 4419 or Canadian Journal of Chemistry 1994,72(5),1262-72]에 예시된 바와 같이 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
G가 
이고, RE 및 RF가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐을 포함하나 이에 한정되지 않는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있는 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 8에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
LG1이 적절히 선택된 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OTf, F 등인 화학식 (XX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 약 10 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, DMF, DMSO, DMA, DME 등에서 염기, 예컨대 CsF, Cs2CO2, K2CO3, tBuOK, NaH 등의 존재 하에 적절한 화학식 (XXV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻을 수 있다.
그 다음에 화학식 (XXVI)의 화합물을 수소화 조건 하에서, 용매, 예컨대 MeOH, EtOAc 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd/C, Pt 등의 존재 하에 수소 공급원과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXVII)의 화합물을 얻을수 있다. 이어서, 화학식 (XXVII)의 화합물을 10 내지 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeO 등에서 화학식 (VII)의 시안화물 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (XXVIII)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXIX)의 화합물을 얻을 수 있다.
G가 
이고, RH가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 및 본 발명의 헤테로사이클릭 치환기를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 9에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
PG1이 적절히 선택된 아미노 보호기, 예컨대 -COCH3, -Cbz 등인 화학식 (XXX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 프리델 크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 조건 하에서, 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DCE, DCM, CH3NO2 등에서 루이스산 촉매, 예컨대 AlCl3, FeCl3, BF3, ZnCl2 등의 존재 하에 화학식 (XXXI)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (XXXII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXXII)의 화합물을 PG1이 아세틸인 경우 HCl과 같은 시약을 사용하거나, PG1이 카르복시벤질인 경우 수소화분해를 사용하는 등 다양한 통상적인 반응 조건 하에 탈보호하여, 화학식 (XXXIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물을 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeOH 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXXIV)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (XXXIV)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXXV)의 화합물을 얻을 수 있다.
G가 치환기 i)이고, R4가 -Z-(L)n-RI이거나; G가 치환기 ii)이고, R7이 -Z-(L)n-RI인 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 10에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응 도식 10에서, Z는 O 또는 S일 수 있고, L은 C1-3알킬이며, RI은 치환 및 비치환 헤테로사이클릴 치환기, 및 치환 및 비치환 가교된 헤테로사이클릴 치환기를 포함하나 이에 한정되지 않는 본 발명의 적절한 치환기이다.
적절히 치환된 화학식 (XXXVI) (여기서, A는 C(R3)이고, B는 CH이거나; A는 CH이고, B가 N임)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물의 처리는 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서, 약 0 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, Et2O 등에서 DIAD, DEAD 등, 및 PPh3의 존재 하에 적절히 치환된 화학식 (XXXVII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
특정한 화학식 (XXXVIII)의 화합물의 제조(반응 도식 10)에 대한 대체 경로는 반응 도식 11에 나타나 있다. 반응 도식 11에서, A는 B가 N인 경우 CH(R3)일 수 있거나, A 및 B는 N일 수 있다.
적절히 치환된 화학식 (XXXIX)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 통상적인 미츠노부 조건 하에서, 약 0 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, Et2O 등에서 DIAD, DEAD 등, 및 PPh3의 존재 하에 적절히 치환된 화학식 (XXXVII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XL)의 화합물을 얻을 수 있다.
그 다음에 화학식 (XL)의 화합물을 수소화 조건 하에서, 적절히 선택된 용매, 예컨대 MeOH, EtOAc 등에서 적절히 선택된 촉매 또는 촉매계, 예컨대 Pd/C, Pt 등의 존재 하에 수소 공급원과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XLI)의 화합물을 얻을수 있다. 화학식 (XLI)의 화합물을 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeO 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XLII)의 화합물을 얻을 수 있다.
그 후에 화학식 (XLII)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XXXVIII)의 화합물을 얻을 수 있다.
당업자는 화학식 (XXXIX)의 화합물의 니트로기가 적절한 보호기로 치환되고, 이어서 미츠노부 반응 후에 이의 대응하는 아민으로 탈보호될 수 있음을 인식할 것이다.
G가 
인(RJ는 치환 및 비치환 헤테로사이클릴, 및 치환 및 비치환 사이클로알킬을 포함하나 이에 한정되지 않음) 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 12에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
적절히 치환된 화학식 (XLIII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeO 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)으로 처리하여, 대응하는 화학식 (XLIV)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (XLIV)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (XLV)의 화합물을 얻을 수 있다.
G가 
이고, RK가 메틸 또는 Boc 보호된 아제티디닐메틸기인 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 13에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
적절히 치환된 화학식 (XLVI)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 미츠노부 조건 하에서, 약 0 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 THF, Et2O 등에서 DIAD, DEAD 등, 및 PPh3의 존재 하에 화학식 (XLVII)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물로 처리하여, 대응하는 화학식 (XLVIII) 및 (XLIX)의 화합물을 얻을 수 있다.
G가 
이고, RB가 아미노 또는 다이메틸아미노인 본 발명의 특정 화합물은 반응 도식 14에 개요된 방법에 따라 제조될 수 있다.
적절히 치환된 화학식 (L)의 화합물, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물(여기서, RL은 수소 또는 메틸임)의 처리는 약 10 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 아세트산, EtOH, MeO 등에서 적절히 선택된 시안화물 (VII) 공급원, 예컨대 KCN, NaCN, TMS-CN 등의 존재 하에 사이클로부탄온 (VI)으로 처리하여, 대응하는 화학식 (LI)의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 (LI)의 화합물을 약 15 내지 약 180℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 DMA, DMF, NMP, DSMO 등에서 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜, 대응하는 화학식 (LII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (LII)의 화합물을 약 0 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 MeOH, EtOH, 1,4-다이옥산, 물, DCM 등에서 HCl, TFA 등과 같은 산과 반응시켜, 대응하는 화학식 (LIII)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 LIII의 화합물을 약 15 내지 약 170℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매, 예컨대 THF, DCM, MeCN, DMF, NMP, DMSO 등의 존재 하에 적절히 선택된 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3, Et3N, DIPEA 등의 존재 하에 LG1이 이탈기, 예컨대 I, Br, Cl, 트라이플레이트 등인 RL-LG1과 반응시켜, 대응하는 화학식 (LIV)의 화합물을 얻을 수 있다. 당업자는 대안적으로, 화학식 (LIII)의 화합물을 환원적 아미노화 조건 하에서, 약 0 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 적절히 선택된 용매, 예컨대 DCM, DCE, THF, MeOH 등의 존재 하에 환원제, 예컨대 NaBH(AcO)3, NaCNBH3 등의 존재 하에 AcOH, p-TsOH와 같은 산의 존재 또는 부재 하에 RL-CHO와 반응시켜 RL 치환기를 원하는 화학식 (LIV)의 화합물에 혼입시켜, 대응하는 화학식 (LIV)의 화합물을 얻을 수 있음을 인지할 것이다.
구체적인 실시예
실시예 1
5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 152
A. 4-(5-니트로-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1c
플루오르화세슘 (5.71 g, 37.6 mmol)을 DMF (120 mL) 중의 2-클로로-5-니트로-피리미딘 (4.0 g, 25.0 mmol) 및 4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 짧은 규조토 패드를 통해 여과하여 수집하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EA (40 mL)에 용해시켜, 연속하여 물 (40 mL) 및 염수 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트(gradient) 0 내지 35%)에 의해, 백색 고체 (2.43 g, 30%)로서의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.76 ― 1.92 (m, 2H), 1.98 ― 2.13 (m, 2H), 3.21 ― 3.44 (m, 2H), 3.63 ― 4.00 (m, 2H), 5.26 ― 5.50 (m, 1H), 9.29 (s, 2H). MS m/z 269 C14H20N4O5 (M+H-tBu)+.
B. 4-(5-아미노-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1d
4-(5-니트로-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 9.23 mmol)를 MeOH (40 mL)에 용해시켜, 질소 기류 하에 빙/수욕에서 냉각시켰다. 건조 10% Pd/C (0.6 g)를 냉각 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 채운 벌룬에 연결하였다. 그 다음에 현탁액을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 규조토 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용매 제거에 의해, 조생성물을 얻어, 추가의 처리없이 사용하였다 (2.71 g, 100%). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.46 (s, 9H), 1.69 ― 1.86 (m, 2H), 1.89 ― 2.08 (m, 2H), 3.20 ― 3.34 (m, 2H), 3.38 (br s, 2H), 3.65 ― 3.90 (m, 2H), 4.90 ― 5.16 (m, 1H), 8.03 (s, 2H). C14H22N4O3 MS m/z 295 (M+H)+.
C. 4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-피리미딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1e
사이클로부탄온 (1.38 mL, 18.5 mmol) 및 시안화나트륨 (0.90 g, 18.5 mmol)을 연속하여 아세트산 (45 mL) 중의 이전의 중간체 (2.71 g, 9.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 퓸 후드(fume hood)에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (50 mL)에 용해시켜, 1M Na2CO3 (100 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조제의 유성 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)에 의해, 순수한 생성물 (2.47 g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.72 ― 1.86 (m, 2H), 1.91 ― 2.07 (m, 2H), 2.12 ― 2.31 (m, 2H), 2.31 ― 2.45 (m, 2H), 2.68 ― 2.88 (m, 2H), 3.17 ― 3.37 (m, 2H), 3.70 ― 3.91 (m, 3H), 5.00 ― 5.16 (m, 1H), 8.05 (s, 2H). C19H27N5O3 MS m/z 374 (M+H)+
D. 4-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일]-피리미딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 1f
4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-피리미딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.47 g, 6.61 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (2.73 g, 11.9 mmol)을 4시간 동안 DMA (35 mL) 중에서 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (7 mL)로 희석하고, 1M HCl (7 mL)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 하룻밤 동안 유지하였다. EA (50 mL)를 첨가하고, 용액을 물 (100 mL), 포화 1M Na2CO3 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켜, 비결정질 고체 (3.40 g, 85%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.48 (s, 10H), 1.73 ― 1.98 (m, 3H), 2.00 ― 2.18 (m, 2H), 2.23 ― 2.40 (m, 1H), 2.42 ― 2.60 (m, 2H), 2.69 ― 2.87 (m, 2H), 3.25 ― 3.44 (m, 2H), 3.76 ― 3.96 (m, 2H), 5.21 ― 5.40 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H28F3N7O4S MS m/z 548 (M+H-tBu)+.
E. 5-{8-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-5-일]-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴하이드로클로라이드, Cpd 141
이전의 4-{4-[7-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.40 g, 5.63 mmol)를 다이옥산 (25 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 무수 4N HCl (14.0 mL, 56.0 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 다이에틸 에테르 (150 mL)로 희석하였다. 2시간 동안 트리튜레이션 (trituration)하여 백색 분말을 얻고, 여과에 의해 수집하여, 고 진공 하에 건조시켰다 (2.86 g, 94%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.52 ― 1.75 (m, 1H), 1.92 ― 2.11 (m, 3H), 2.17 ― 2.32 (m, 2H), 2.42 ― 2.59 (m, 2H), 2.58 ― 2.73 (m, 2H), 3.05 ― 3.21 (m, 2H), 3.21 ― 3.35 (m, 2H), 5.17 ― 5.47 (m, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.08 (br s, 2H), 9.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H). C22H21ClF3N7O2S MS m/z 504 (M+H)+.
5-{8-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-5-일]-6-티옥소-5,7-다이아자- 스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 141 : 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.71 ― 2.30 (m, 7H), 2.42 ― 2.58 (m, 1H), 2.66 ― 2.83 (m, 2H), 2.85 ― 3.01 (m, 2H), 3.18 ― 3.34 (m, 2H), 5.06 ― 5.36 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.08 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C22H20F3N7O2S MS m/z 504 (M+H)+.
F. 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 152
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 2.8 mL, 37.2 mmol)를 DCE (15 mL) 중의 5-{8-옥소-5-[2-(피페리딘-4-일옥시)-피리미딘-5-일]-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (2.88 g, 5.31 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.436 g, 5.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (1.78 g, 7.96 mmol)를 45분 이내에 세 부분으로 첨가하였다. 2시간 계속해서 반응시키고, DCM (125 mL)으로 희석하였다. 용액을 연속하여 1M Na2CO3 (100 mL) 및 물 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 15%)에 의해, 용매 제거 시에, 백색 폼 (foam) (2.27 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.69 ― 1.90 (m, 1H), 1.94 ― 2.09 (m, 2H), 2.09 ― 2.23 (m, 2H), 2.25 ― 2.42 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.42 ― 2.59 (m, 2H), 2.69 ― 2.94 (m, 4H), 5.00 ― 5.27 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C23H22F3N7O2S MS m/z 518 (M+H)+.
5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 Cpd 152, HCl 염
이전의 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (2.27 g, 4.38 mmol)을 다이옥산 (15 mL)에 용해시켜, 교반하연서 다이옥산 중의 4N HCl (1.26 mL, 5.04 mmol)로 처리하였다. 1.5시간 후에, 다이에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 추가로 30분간 교반하였다. 고체를 소결 깔때기를 통해 여과하여 수집하고, 이어서 다이에틸 에테르 (2 × 15 mL)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 실온에서 고 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 하이드로클로라이드 염 (2.24 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.48 ― 1.77 (m, 1H), 1.87 ― 2.14 (m, 2H), 2.15 ― 2.29 (m, 2H), 2.29 ― 2.40 (m, 1H), 2.43 ― 2.58 (m, 2H), 2.58 ― 2.71 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.7, 4.2 ㎐, 3H), 3.02 ― 3.30 (m, 2H), 3.30 ― 3.44 (m, 2H), 3.44 ― 3.55 (m, 1H), 5.07 ― 5.31 (m, 0.5H), 5.31 ― 5.46 (m, 0.5H), 8.74 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 10.75 (br s, 1H). C23H23ClF3N7O2S MS m/z 518 (M+H)+.
실시예 1a 중간체 합성
tert
-부틸 (3-(4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페녹시)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필)카르바메이트
A.
EtOH (20 mL) 중의 4-(4-니트로페녹시)피페리딘 (0.845 g, 3.8 mmol)의 용액에, MeOH 약 25% 중의 나트륨 메톡사이드 (0.878 mL, 4.68 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 에피클로로하이드린 (0.367 mL, 4.68 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 4-(4-니트로페녹시)-1-(옥시란-2-일메틸)피페리딘을 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.81 ― 1.97 (m, 2H), 1.98 ― 2.13 (m, 2H), 2.24 ― 2.36 (m, 1H), 2.36 ― 2.58 (m, 3H), 2.71 ― 2.85 (m, 3H), 2.85 ― 2.96 (m, 1H), 3.05 ― 3.17 (m, 1H), 4.36 ― 4.57 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 8.19 (d, J = 9.2 ㎐, 2H); C14H18N2O4 MS m/z 279 (M+H)+.
B.
암모니아수 (8.23 mL, 95.05 mmol)를 1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 4-(4-니트로페녹시)-1-(옥시란-2-일메틸)피페리딘의 용액에 첨가하였다. 밀봉관에서 60℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH 중의 2.0 M 암모니아 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하여, 황색 오일 (1.13 g, 43%)로서의 1-아미노-3-(4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-일)프로판-2-올을 얻었다. C14H21N3O4 MS m/z 296 (M+H)+.
C.
다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (0.545 mL, 2.54 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 1-아미노-3-(4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-일)프로판-2-올 (0.716 g, 2.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 용매를 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하여, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2-하이드록시-3-(4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-일)프로필)카르바메이트 (0.455 g, 75%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.44 (s, 9H), 1.78 ― 1.95 (m, 2H), 1.96 ― 2.16 (m, 2H), 2.27 ― 2.46 (m, 3H), 2.53 ― 2.76 (m, 2H), 2.85 ― 2.99 (m, 1H), 2.98 ― 3.15 (m, 1H), 3.24 ― 3.46 (m, 1H), 3.65 ― 3.88 (m, 1H), 4.39 ― 4.58 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 9.3 ㎐, 2H), 8.19 (d, J = 9.3 ㎐, 2H); C19H29N3O6 MS m/z 396 (M+H)+.
D.
MeOH (10 mL) 중의 tert-부틸 (2-하이드록시-3-(4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-일)프로필)카르바메이트 (0.45 g, 1.138 mmol)의 용액을 질소 및 진공을 사용하여 퍼징하였다. 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤, 0.12 g)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 수소화하였다 (20 psi). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 케이크를 MeOH로 세정하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 갈색 폼으로서의 tert-부틸 (3-(4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필)카르바메이트 (0.416 g, 93%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.37 (s, 9H), 1.52 ― 1.76 (m, 2H), 1.87 ― 2.05 (m, 2H), 2.15 ― 2.39 (m, 4H), 2.63 ― 2.79 (m, 2H), 2.79 ― 2.95 (m, 1H), 2.95 ― 3.12 (m, 1H), 3.52 ― 3.80 (m, 1H), 4.42 ― 4.69 (m, 2H), 6.65 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 9.3 ㎐, 2H), 8.17 (d, J = 9.1 ㎐, 2H); C19H31N3O4 MS m/z.366 (M+H)+.
E.
사이클로부탄온 (0.23 mL, 3.1 mmol) 및 시안화나트륨 (0.152 g, 3.1 mmol)을 연속하여, 아세트산 (5 mL) 중의 이전의 중간체 (0.613 g, 0.738 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켜, 물 (50 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조잔류물을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH/DCM (1/20)의 그래디언트 0 내지 50%)에 의해, tert-부틸 (3-(4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페녹시)피페리딘-1-일)-2-하이드록시프로필)카르바메이트 (0.204 g, 20%)를 얻었다; C24H36N4O4 MS m/z 445 (M+H)+.
상기 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
5-[8-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd
252
DMF (5 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로 [3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.15 g, 0.298 mmol), (2-브로모에톡시)-tert-부틸다이메틸실란 (0.128 mL, 0.596 mmol)과 Et3N (0.082 mL, 0.596 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 (2-브로모에톡시)-tert-부틸다이메틸실란 (0.128 mL, 0.596 mmol) 및 Et3N (0.082 mL, 0.596 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 1.0 M Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켜, 5-(5-(2-((1-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.06 g, 29%)을 얻었다. C30H38F3N7O3SSi MS m/z 661.8 (M+H)+.
TBAF (0.043 g, 0.136 mmol)를 THF (5 mL) 중의 5-(5-(2-((1-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)에틸)피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.06 g, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 5일간 교반한 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 10 내지 50%)로 정제하였다. 그 다음에 잔류물을 분취용 역상 HPLC
크로마토그래피 (75% 25 mM NH4CO3 수용액 / 25% ACN 내지 38% 25 mM NH4CO3 / 62% ACN-MeOH)로 정제하여, 고체로서의 5-(8-옥소-5-(2-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.06 g, 12%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.70 ― 1.88 (m, 1H), 1.89 ― 2.07 (m, 2H), 2.06 ― 2.20 (m, 2H), 2.22 ― 2.41 (m, 1H), 2.41 ― 2.55 (m, 4H), 2.61 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 2.68 ― 2.83 (m, 2H), 2.83 ― 2.98 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.4 ㎐, 2H), 5.05 ― 5.31 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.49 (s, 2H), 9.08 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C24H24F3N7O3S MS m/z 548 (M+H)+.
실시예 3
5-[8-[4-[2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 105
A. 2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에탄올, 3c
실온에서 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트 (0.30 g, 208 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.87 mL, 4.16 mmol)을 DCE (50 mL)와 MeOH (5 mL)의 혼합물에서 교반하였다. 얻어진 용액에, 교반하면서 (tert-부틸-다이메틸-실릴옥시)-아세트알데히드 (0.79 mL, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.88 g, 4.16 mmol)를 45분간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 반응 완료 시에 (2시간), 혼합물을 DCM (75 mL)으로 희석시켜, 1M Na2CO3 (50 mL)로 세정하였다. 수층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 유성 잔류물을 얻어, 추가의 처리없이 사용하였다 (0.536 g, 100%).
조오일을 THF (30 mL)에 용해시켜, 실온에서 하룻밤 동안 TBAF 삼수화물 (0.985 g, 3.12 mmol)로 처리하였다. 그 다음에 용액을 농축시키고, 생성물을 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN/MeOH 50/50의 그래디언트 5 내지 37%)로 분리하였다. 원하는 분획을 수집하여, 오일 (0.298 g, 100%)로 농축시켰다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.59 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.55 (s, 4H), 4.59 (s, 4H), 8.21 (s, 1H). C7H13NO2 MS m/z 144 (M+H)+.
B. 1-(4-하이드록시-페닐아미노)-사이클로부탄카르보니트릴, 3e
시안화나트륨 (1.01 g, 20.6 mmol)을 아세트산 (50 mL) 중의 사이클로부탄온 (5.13 mL, 68.7 mmol) 및 4-아미노-페놀 (5.0 g, 45.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (500 mL)와 1M Na2CO3 (250 mL)에 분배하였다. 유기층을 추가로 포화 NaHCO3 (250 mL), 염수 (250 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 3%)에 의해, 베이지색 고체 (6.94 g, 78%)로서의 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.79 ― 1.97 (m, 1H), 2.05 ― 2.27 (m, 3H), 2.29 ― 2.46 (m, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.82 (br s, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 ㎐, 2H), 6.75 (d, J = 8.6 ㎐, 2H). C11H12N2O MS m/z 189 (M+H)+
C. 5-[5-(4-하이드록시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴, 3g
1-(4-하이드록시-페닐아미노)-사이클로부탄카르보니트릴 (6.93 g, 29.1 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (6.67 g, 29.1 mmol)을 DMA (116 mL) 중에서 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (58 mL)로 희석하고, 1M HCl (58 mL)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. EA (500 mL)를 첨가하여, 용액을 물 (250 mL), 포화 NaHCO3 (250 mL) 및 염수 (250 mL)로 세정하였다. 합한 수층을 EA (500 mL)로 역추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 65%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. ACN (50 mL)으로 결정화하여, 백색 고체 (7.92 g, 63%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.45 ― 1.66 (m, 1H), 1.87 ― 2.07 (m, 1H), 2.35 ― 2.49 (m, 2H), 2.54 ― 2.71 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 8.76 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.92 (s, 1H). C19H13F3N4O2S MS m/z 419 (M+H)+ .
D. 5-[8-[4-[2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 105
5-[5-(4-하이드록시-페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.57 g, 1.36 mmol), 2-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-에탄올 (0.195 g, 1.36 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (0.71 g, 2.72 mmol)을 질소 분위기 하에서 무수 THF (15 mL)에 용해시켜, 65℃로 가열하였다. THF (5 mL) 중의 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 0.54 mL, 2.72 mmol)의 용액을 15 내지 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 완료 시에, 동일한 온도에서 2시간 동안 계속해서 반응시켰다. 그 다음에 혼합물을 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 분석하였다. 순수한 분획을 비결정질 고체로 농축시켰다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (0.0157 g, 21%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.58 ― 1.79 (m, 1H), 2.09 ― 2.34 (m, 1H), 2.46 ― 2.76 (m, 4H), 2.87 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.57 (s, 4H), 4.05 (t, J = 5.2 ㎐, 2H), 4.77 (s, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 ㎐, 2H), 8.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C26H24F3N5O3S MS m/z 544 (M+H)+.
상기 실시예 3에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 4
5-[5-옥소-8-[4-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 107
Et3N (0.125 mL, 0.897 mmol) 및 MeCN (4 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4] 옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.3 g, 0.598 mmol)의 용액에, 톨루엔 중의 브롬화프로파르길 80% (0.077 mL, 0.718 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류물을 DCM (60 mL)으로 희석시키고, 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (MeOH/DCM (1/50)의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. 그 후에 잔류물을 분취용 역상 HPLC 크로마토그래피 (70% 25 mM NH4HCO3 수용액/30% ACN 내지 27% 25 mM NH4HCO3 수용액/73% ACN)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여, 농축시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 고체를 얻어, 추가로 Et2O로 트리튜레이션하여, 여과하고, 건조시켜, 황색 고체로서의 5-[5-옥소-8-[4-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (0.138 g, 42%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.59 ― 1.85 (m, 2H), 1.85 ― 2.02 (m, 2H), 2.00 ― 2.16 (m, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.45 ― 2.76 (m, 6H), 2.76 ― 2.98 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 4.29 ― 4.50 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 8.37 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C27H24F3N5O2S MS m/z 540 (M+H)+
실시예 5
5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 191
5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 190
0℃에서 질소 분위기 하에, 무수 클로로포름 (250 mL) 중의 5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (9.29 g, 18.033 mmol)의 용액에, 3-클로로과벤조산 (6.062 g, 27.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 완료 시에 (3시간), 혼합물을 1.0 M Na2CO3 수용액과 DCM에 분배하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조제의 시스/트랜스 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 2회 반복하여 반응시켜, 총 13.27 g의 조제의 시스/트랜스 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴을 생성하였다. 조물질을 역상 크로마토그래피 (81% 25 mM NH4HCO3 수용액/19% MeCN - MeOH 내지 45% 25 mM NH4HCO3 수용액/55% MeCN ― MeOH)로 정제하였다. 이성질체 혼합물을 역상 크로마토그래피 (72% 0.1% HCOOH 수용액/28% ACN-MeOH 내지 36% 0.1% HCOOH 수용액/64% ACN-MeOH)로 분리하여, 첫 번째 Cpd 191(시스 이성질체, 용출하는 첫 번째 생성물), 이어서 Cpd 190 (트랜스 이성질체, 용출하는 두 번째 생성물)을 얻었다.
각 세트의 수집된 분획에 관해서는, 수층을 고체 Na2CO3로 중화시켜, DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축 건조시켜, 폼으로서의 Cpd 191 및 Cpd 190을 얻어, 각각 추가로 트리튜레이션하여, 황색 고체를 얻었다: Cpd 191, (시스 이성질체, 2.1 g, 30%) 및 Cpd 190 (트랜스 이성질체, 0.58 g, 8.7%).
Cpd 191: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.45 ― 1.64 (m, 1H), 1.78 ― 2.04 (m, 4H), 2.34 ― 2.46 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.00 ― 3.12 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.49 ― 3.66 (m, 2H), 4.72 ― 4.83 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 8.76 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.22 (d, J = 2.0 ㎐, 1H). C25H24F3N5O3S MS m/z 532 (M+H)+.
Cpd 190: 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.47 ― 1.64 (m, 1H), 1.88 ― 2.11 (m, 4H), 2.22 ― 2.46 (m, 3H), 2.55 ― 2.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.19 ― 3.31 (m, 2H), 3.44 ― 3.57 (m, 2H), 4.49 ― 4.66 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1H). C25H24F3N5O3S MS m/z 532 (M+H)+.
실시예 6
3-클로로-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 26
A. 4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 6c
실온에서 질소 하에, 테트라하이드로푸란 (350 mL) 중의 2-하이드록시-5-니트로피리딘 (10 g, 69.24 mmol)의 용액에, 1-Boc-4-하이드록시피페리딘 (18.67 g, 90 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (54.5 g, 207.7 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, DIAD (40.9 mL, 207.7 mmol)를 적가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 조물질을 물/NaHCO3에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸-헵탄 그래디언트 5% 내지 30%)로 정제하였다. 순수한 분획을 합해, 농축시키고, 고 진공 하에 건조시켜, 생성물(22.3 g, 99%)을 얻었다. C15H22N3O5 MS m/z 224.2 (M-100+H)+.
B. 4-(5-아미노-피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 6d
메탄올 (210 mL) 중의 4-(5-니트로-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22.4 g, 69.24 mmol)의 용액을 질소로 퍼징하였다. 그 후에 Pd/C 10% 습윤 촉매 (1.34 g)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소로 퍼징하여, 수소 분위기 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 증발시켜, 생성물(20.3 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.46 (s, 9H), 1.56 ― 1.80 (m, 2H), 1.80 ― 2.11 (m, 2H), 3.06 ― 3.39 (m, 2H), 3.62 ― 3.95 (m, 2H), 5.05 (tt, J = 7.8, 3.7 ㎐, 1H), 6.53 ― 6.59 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 3.0 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 ㎐, 1H). C15H23N3O3 MS m/z 294.2 (M+H)+.
C. 4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 6e
에탄올 (56 mL) 및 아세트산 (56 mL) 중의 4-(5-아미노-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (20.3 g, 69.2 mmol) 및 사이클로부탄온 (10.35 mL, 138.5 mmol)의 용액에, 시안화나트륨 (13.57 g, 276.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여, 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음에 용액을 물에 붓고, 이어서 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (메탄올-다이클로로메탄 그래디언트 0% 내지 10%)로 정제하였다. 분획을 합해, 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이아이소프로필 에테르로 재결정하여, 베이지색 고체 (17.75 g, 70%)로서의 생성물을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.61 ― 1.81 (m, 2H), 1.89 ― 2.01 (m, 2H), 2.12 ― 2.27 (m, 1H), 2.31 ― 2.45 (m, 2H), 2.76 (ddd, J = 11.8, 8.2, 5.7 ㎐, 2H), 3.16 ― 3.35 (m, 2H), 3.63 ― 3.85 (m, 3H), 5.10 (dt, J = 8.0, 4.1 ㎐, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 ㎐, 1H). C20H28N4O3 MS m/z 373.3 (M+H)+.
D. 4-{5-[7-(5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 6f
N,N-다이메틸아세트아미드 중의 4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.36 g, 35.86 mmol) 및 3-클로로-5-아이소티오시아나토-피리딘-2-카르보니트릴 (7.02 g, 35.86 mmol)의 용액을 60℃로 가열하여, 그 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올 (50 mL) 및 1M HCl (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 조반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭(quenching)하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 염수로 세정한 다음에, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸-헵탄 그래디언트 5% 내지 40%)로 정제하였다. 분획을 합해, 농축 건조시켜, 폼 (17.3 g, 84.9%)으로서의 생성물을 얻었다. C27H29ClN6O4S MS m/z 513.0 (M-55)+.
G. 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 64
0℃에서 질소 하에, 다이클로로메탄 (90 mL) 중의 4-{5-[7-(5-클로로-6-시아노-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (17.3 g, 30.4 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (60 mL)을 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 증발 건조시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시켜, 포화 NaHCO3 용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (메탄올-다이클로로메탄 그래디언트 0% 내지 10%)로 정제하였다. 생성물 분획을 합해, 농축 건조시켜, 폼 (10.2 g, 72%)으로서의 생성물을 얻었다. C22H21ClN6O2S MS m/z 468.9 (M+H)+.
H. 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 26
아세트산에틸 중의 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴의 용액에, 다이옥산 중의 4N 염화수소 용액을 첨가한 후에 용매를 증발시켰다. 얻어진 베이지색 고체를 아세토니트릴 40 mL에 현탁시켜, 50℃에서 20분간 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 백색 고체를 일정 중량으로 감압 하에 건조시켰다 (6.4 g, 88%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 1.59 (d, J = 10.7 ㎐, 1H), 1.93 ― 2.05 (m, 3H), 2.17 ― 2.31 (m, 2H), 2.39 ― 2.47 (m, 2H), 2.59 ― 2.71 (m, 2H), 3.07 ― 3.31 (m, 4H), 5.28 ― 5.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.55 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.23 (s, 2H). C22H21ClN6O2S MS m/z 468.9 (M+H)+.
I. 3-클로로-5-[8-[6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 26
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.143 mL, 1.92 mmol)를 DCE (8 mL) 중의 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴 (0.300 g, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.407 g, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (메탄올-다이클로로메탄 그래디언트 0% 내지 10%)로 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 합해, 농축 건조시켰다. 다이옥산 중의 4N 염화수소 용액을 아세트산에틸 중의 생성물의 용액에 첨가한 후에, 용매를 증발시켜, 하이드로클로라이드 염을 제조하였다. 그 다음에 백색 고체 Cpd 26을 일정 중량으로 감압 하에 건조시켰다 (0.176 g, 35%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 1.43 ― 1.60 (m, 1H), 1.84 ― 2.00 (m, 3H), 2.04 ― 2.16 (m, 2H), 2.19 ― 2.39 (m, 1H), 2.44 (t, J = 1.9 ㎐, 3H), 2.51 ― 2.61 (m, 1H), 2.64 ― 2.83 (m, 3H), 3.02 ― 3.17 (m, 2H), 3.37 ― 3.46 (m, 1H), 5.04 ― 5.41 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 4.1 ㎐, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.9, 6.4, 2.7 ㎐, 1H), 8.17 (dd, J = 4.5, 2.6 ㎐, 1H), 8.47 (s, 0H), 8.83 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 10.33 ― 10.84 (m, 1H). C23H24Cl2N6O2S MS m/z 483.0 (M+H)+.
상기 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 7
5-(8-옥소-5-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 43
및
5-(5-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 1
A. 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 7b
클로로포름 (150 mL) 중의 5-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (14.97 g, 80 mmol)의 용액에, 물 (90 mL)을 첨가하여, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 DMA (10 mL) 및 티오포스겐 (12.2 mL, 160 mmol)을 적가하였다. 20분 후에, 층을 분리하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (18.335 g, 100%)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 5-아미노피리딘-2-올, 7d
MeOH (2 L) 중의 5-니트로피리딘-2-올 (150 g, 1.07 mol)의 용액을 질소 및 진공을 사용하여 퍼징하였다. 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 수소화하였다 (40 psi). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 다크 오일로서의 5-아미노피리딘-2-올을 얻었다.
C. 1-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)사이클로부탄카르보니트릴, 7g
실온에서 MeOH (700 mL) 중의 5-아미노피리딘-2-올 (60 g, 490.4 mmol) 및 사이클로부탄온 (47.65 mL, 637.75 mmol)의 용액에, 요오드화아연 (7.8 g, 24.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 시안화트라이메틸실릴 (73 g, 735.8 mmol)을 여러 부분으로 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 8%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켜, 다크 고체 (45 g, 48%)로서의 1-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)사이클로부탄카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.93 - 2.10 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.55 (br. s., 2 H) 5.77 - 5.92 (m, 1 H) 6.26 - 6.39 (m, 1 H) 6.48 - 6.67 (m, 1 H) 6.99 - 7.19 (m, 1 H) 10.81 - 11.19 (m, 1 H). C10H11N3O MS m/z 190.1 (M+H)+.
D. 5-(5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 18
DMA (60 mL) 중의 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (13 g, 45.38 mmol)의 용액을 DMA (60 mL) 중의 1-((6-하이드록시피리딘-3-일)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (10.416 g, 54.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (100 mL) 및 2M HCl (100 mL)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 물, MeOH로 세정한 후에, 건조시켜, 회색 고체 (16.7 g, 86%)로서의 5-(5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.36 - 2.44 (m, 2 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 6.48 (d, J=9.54 ㎐, 1 H) 7.40 (dd, J=9.66, 2.32 ㎐, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 8.67 (s, 1 H) 9.15 (s, 1 H) 12.01 (br. s., 1 H). C18H12F3N5O2S MS m/z 420 (M+H)+.
E. 4-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 7j
5-[5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (16.6 g, 39.6 mmol), 4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.94 g, 43.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (22.8 g, 87.1 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 THF (150 mL)에 용해시켜, 50℃로 가열하였다. THF (50 mL) 중의 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 15.6 mL, 79.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 시에, 동일한 온도에서 3시간 동안 계속해서 반응시켰다. 그 다음에 혼합물을 냉각시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 아세트산에틸의 그래디언트 0 내지 30%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 다음 단계에서 그대로 사용되는 비결정질 고체로 농축시켰다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.47 (s, 9H), 1.66 ― 1.86 (m, 3H), 1.94 ― 2.10 (m, 2H), 2.15 ― 2.35 (m, 1H), 2.44 ― 2.62 (m, 2H), 2.63 ― 2.80 (m, 2H), 3.22 ― 3.40 (m, 2H), 3.70 ― 3.90 (m, 2H), 5.21 ― 5.35 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C28H29F3N6O4S MS m/z 547 (M+H-tBu)+.
F. 5-{8-옥소-5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 43
이전의 4-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43.4 g)를 DCM (300 mL)에 용해시켰다. TFA (60 mL)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (150 mL)에 용해시켜, 다시 농축시켰다 (3회). 그 다음에 조잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 누르스름한 비결정질 고체(19.8 g)를 얻었다. 최종 정제를 분취용 LC (0.1% 포름산 수용액 중의 ACN/MeOH (1/1, v/v) 혼합물의 그래디언트 10 내지 54%)로 행하였다. 순수한 분획을 수집하고, pH를 고체 Na2CO3를 첨가하여 8 내지 9로 되게 하였다. 생성물을 EA (3 × 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 백색 폼 (두 단계에 대하여, 9.57 g, 47%)으로 농축시켰다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.45 ― 1.57 (m, 1H), 1.87 ― 2.15 (m, 5H), 2.20 ― 2.41 (m, 2H), 2.42 ― 2.60 (m, 2H), 2.94 ― 3.09 (m, 2H), 3.10 ― 3.30 (m, 2H), 5.15 ― 5.27 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C23H21F3N6O2S MS m/z 503 (M+H)+.
G. 5-{8-옥소-5-[6-(피페리딘-4-
일옥시
)-피리딘-3-일]-6-
티옥소
-5,7-
다이아자
-
스피로[3.4]옥트
-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴
하이드로클로라이드
염,
Cpd
43
이전의 5-{8-옥소-5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (9.57 g, 19.0 mmol)을 다이옥산 (54 mL)에 용해시켜, 교반하면서 다이옥산 중의 4N HCl (5.24 mL, 20.9 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 다이에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 소결 깔때기에서 수집하여, 다이에틸 에테르 (2 × 15 mL)로 세정하였다. 고체를 실온에서 고 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 하이드로클로라이드 염 (9.85 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.48 ― 1.69 (m, 1H), 1.87 ― 2.04 (m, 3H), 2.12 ― 2.29 (m, 2H), 2.34 ― 2.48 (m, 2H), 2.58 ― 2.73 (m, 2H), 3.04 ― 3.20 (m, 2H), 3.21 ― 3.35 (m, 2H), 5.26 ― 5.40 (m, ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.92 (br s, 2H), 9.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H). C23H22ClF3N6O2S MS m/z 503 (M+H)+.
H. 5-{5-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 1
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 1.2 mL, 15.2 mmol)를 THF (40 mL) 중의 5-{8-옥소-5-[6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (4.68 g, 7.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (2.54 g, 11.38 mmol)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 계속해서 반응시키고, EA (200 mL)로 희석하였다. 용액을 1M Na2CO3 (100 mL)로 세정하였다. 수층을 EA (100 mL)로 1회 역추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 용매 제거 후에, 백색 폼을 얻었다. 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 혼합물 ACN/MeOH (1/1,v/v)의 그래디언트 30 내지 73%)에 의해, 백색 고체 (1.57 g, 41%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.64 ― 1.82 (m, 1H), 1.82 ― 1.98 (m, 2H), 2.05 ― 2.19 (m, 2H), 2.19 ― 2.42 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 ― 2.62 (m, 2H), 2.63 ― 2.84 (m, 4H), 5.00 ― 5.24 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 2.7 ㎐, 1H), 8.09 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C24H23F3N6O2S MS m/z 517 (M+H)+.
I. 5-{5-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 1
5-{5-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일}-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (1.57 g, 3.04 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 용해시켜, 교반하면서 다이옥산 중의 4N HCl (0.84 mL, 3.37 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켰다. 다이에틸 에테르 (30 mL)를 첨가하여, 생성된 현탁액을 분말 고체가 얻어질 때까지 교반하였다. 고체를 소결 깔때기에서 여과하여 수집하여, 다이에틸 에테르 (2 × 15 mL)로 세정하였다. 고체를 실온에서 고 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 하이드로클로라이드 염 (1.51 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.50 ― 1.70 (m, 1H), 1.87 ― 2.36 (m, 5H), 2.37 ― 2.51 (m, 2H), 2.57 ― 2.71 (m, 2H), 2.77 (br s, 3H), 3.04 ― 3.26 (m, 2H), 3.32 ― 3.54 (m, 2H), 5.10 ― 5.51 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.81 (dd, J = 8.7, 2.6 ㎐, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.22 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 10.72 (s, 1H). C24H24ClF3N6O2S MS m/z 517 (M+H)+.
실시예 7a--중간체 합성
tert-부틸 2-플루오로-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
A.
DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (10 g, 44.38 mmol) 및 트라이에틸아민 (10.8 g, 106.73 mmol)의 용액에, 염화트라이메틸실릴 (5.8 g, 53.38 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 담황색 오일 (8 g, 61%)로서의 tert-부틸 3-((트라이메틸실릴)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트를 얻었다.
B.
MeCN (50 mL) 중의 tert-부틸 3-((트라이메틸실릴)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트 (4 g, 13.44 mmol)의 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (5.2 g, 14.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (2.5 g, 76%)로서의 tert-부틸 2-플루오로-3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다. C12H18FNO3 MS m/z 266.12 (M+Na)+.
C.
0℃에서 MeOH (30 mL) 중의 tert-부틸 2-플루오로-3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.5 g, 10.27 mmol)의 용액에, 수소화붕소나트륨 (1.17 g, 30.92 mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (0.25 g, 11%)로서의 tert-부틸 2-플루오로-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다. C12H20FNO3 MS m/z 268.13 (M+Na)+.
상기 실시예 7에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 8
5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 66
THF (5 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.246 g, 0.4 mmol), DIEA (0.206 g, 1.6 mmol)의 용액에, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (0.185 g, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (컬럼: 제미니 (Gemini) C18 150*25mm*10μm, 유량: 25mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% HCl 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 36 내지 66(%B) 0 내지 15 min)로 정제하여, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 염 (0.0562 g, 23%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.64 (m, 1 H) 1.83 - 2.02 (m, 3 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.47 (m, 2 H) 2.64 (t, J=10.16 ㎐, 2 H) 2.97 (br. s., 2 H) 3.18 (br. s., 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 2 H) 5.19 (br. s., 1 H) 7.06 (d, J=8.78 ㎐, 1 H) 7.78 (dd, J=8.53, 2.76 ㎐, 1 H) 8.22 (d, J=2.51 ㎐, 1 H) 8.75 (d, J=2.01 ㎐, 1 H) 9.21 (d, J=1.76 ㎐, 1 H) C25H22F6N6O2S. HCl MS m/z 585.1 (M+H)+.
실시예 9
5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 60
DMF (3 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.154 g, 0.25 mmol), DIEA (0.129 g, 1 mmol)의 용액에, 1-플루오로-2-요오도에탄 (0.087 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (컬럼: 제미니 C18 150*25mm*10μm, 유량: 25mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% HCl 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 15 내지 45(%B) 0 내지 15 min)로 정제하여, 5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 염 (0.075 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.52 - 1.65 (m, 1 H) 1.90 - 2.02 (m, 1 H) 2.09 (br. s., 2 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 2.64 (t, J=9.79 ㎐, 2 H) 3.16 (br. s., 2 H) 3.30 (br. s., 2 H) 4.41 (br. s., 2 H) 5.28 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=8.78, 2.51 ㎐, 1 H) 8.24 (d, J=2.51 ㎐, 1 H) 8.76 (d, J=2.01 ㎐, 1 H) 9.22 (d, J=1.76 ㎐, 1 H). C25H22F3N7O2S. HCl MS m/z 542.2 (M+H)+.
실시예 10
5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 67
DMF (3 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.154 g, 0.25 mmol), DIEA (0.129 g, 1 mmol)의 용액에, 2-클로로아세토니트릴 (0.038 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (컬럼: 제미니 C18 150*25mm*10μm, 유량: 25mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% HCl 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 15 내지 45(%B) 0 내지 15 min)로 정제하여, 5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드 염 (0.078 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.67 (m, 1 H) 1.90 - 2.13 (m, 2 H) 2.15 - 2.37 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.65 (t, J=9.79 ㎐, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.45 - 3.64 (m, 4 H) 4.78 - 5.02 (m, 2 H) 5.19 - 5.43 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.78 ㎐, 1 H) 7.81 (d, J=6.78 ㎐, 1 H) 8.24 (br. s., 1 H) 8.75 (d, J=2.01 ㎐, 1 H) 9.22 (d, J=2.01 ㎐, 1 H) 10.83 (br. s., 1 H). C25H24F4N6O2S. HCl MS m/z 549.1 (M+H)+.
실시예 11
5-(5-(4-((1-(3,3-다이메틸부틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 34
3,3-다이메틸부탄알 (0.032 g, 0.32 mmol)을 DCE (3 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸) 피콜리노니트릴 (0.1 g, 0.164 mmol), 아세트산 (0.009 g, 0.162 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.069 g, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 연속하여 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (컬럼: 제미니 150*25mm*5μm, 유량: 25mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% HCl 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 30 내지 60(%B) 0 내지 10 min)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시켜, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 5-(5-(4-((1-(3,3-다이메틸부틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.048 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.88 (s, 9 H) 1.34 (d, J=12.57 ㎐, 2 H) 1.49 - 1.71 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.24 - 2.35 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 2.56 - 2.67 (m, 3 H) 2.72 (br. s., 2 H) 4.44 (br. s., 1 H) 7.14 (d, J=8.60 ㎐, 2 H) 7.28 (d, J=8.60 ㎐, 2 H) 8.75 (s, 1 H) 9.21 (s, 1 H). C30H34F3N5O2S MS m/z 586.1 (M+H)+.
실시예 12
5-[8-[4-[(3
R
)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 16
A.
질소 분위기 하에 무수 THF (6 mL) 중의 5-(5-(4-하이드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.21 g, 0.5 mmol), (R)-벤질 3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.124 g, 0.6 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (0.2 g, 0.75 mmol)의 용액에, DIAD (0.15 g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 그 다음에 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)에 의해, 담황색 고체 (0.22 g, 71%)로서의 (R)-벤질 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로 [3.4]옥탄-5-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
B.
(
R
)-5-(8-옥소-5-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴
DCM (6.4 mL) 중의 (R)-벤질 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.32 mmol)의 용액에, 보란 다이메틸 설파이드 착체 (0.41 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음에, 물/포화 NaHCO3 수용액에 부어, DCM으로 추출하였다. 그 다음에 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)에 의해, 황백색 고체 (0.08 g, 82%)로서의 (R)-5-(8-옥소-5-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다.
C.
5-[8-[4-[(3
R
)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
0℃에서 포름알데히드 (수중의 37 wt%, 36 μl, 0.49 mmol)를 MeOH (3.2 mL) 중의 (R)-5-(8-옥소-5-(4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.08 g, 0.16 mmol) 및 AcOH (46 μL, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 물 및 포화 NaHCO3 수용액으로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 물질을 분취용 역상 HPLC (혼합물 MeCN / 0/1% TFA 수용액의 그래디언트 30 내지 70%를 사용한 C18 컬럼)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 농축 건조시키고, EtOAc에 재용해시켜, 0℃에서 Et2O 중의 2.0M HCl 수용액으로 처리한 다음에, 농축시켜, 담황색 고체 (0.036 g, 42%)로서의 5-[8-[4-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 HCl을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.54- 1.62 (m, 1H), 1.98- 2.05 (m, 1H), 2.15- 2.26 (m, 1H), 2.31 (dtd, 1H, J=14.2, 9.4, 4.9 ㎐), 2.39- 2.51 (m, 3H), 2.67 (br t, 3H, J=9.5 ㎐), 2.93 (br s, 1H), 3.44-3.56 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 1H), 5.26 (br s, 1H), 7.22 (br d, 2H, J=8.8 ㎐), 7.40 (d, 2H, J=7.9 ㎐), 8.79 (d, 1H, J=1.9 ㎐), 9.25 (d, 2H, J=1.6 ㎐) C24H22F3N5O2S. HCl MS m/z 502.1 (M+H)+.
실시예 13
5-[8-[4-[[(1
R
,3
r
,5
S
)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 29
시아노메틸렌트라이부틸포스포란 (0.181 g, 0.75 mmol)을 THF (10 mL) 중의 5-(5-(4-하이드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸) 피콜리노니트릴 (0.209 g, 0.5 mmol) 및 tert-부틸 (1S,5R)-3-하이드록시-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.17 g, 0.75 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 80℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여, (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.2 g, 45%)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
TFA (2 mL, 26 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 (1R,3r,5S)-tert-부틸 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페녹시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.223 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC (컬럼: 시너지(Synergi) 150*25mm*10μm, 유량: 30mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% HCl 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 40-70(%B) 0 내지 15 min)로 정제하여, TFA 염으로서의 5-[8-[4-[[(1R,3r, 5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (0.057 g, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.69 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 2.24 (d, J=9.54 ㎐, 1 H) 2.30 - 2.52 (m, 6 H) 2.57 (d, J=10.79 ㎐, 2 H) 2.68 (br. s., 2 H) 4.25 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 7.08 (d, J=7.03 ㎐, 2 H) 7.23 (d, J=8.03 ㎐, 2 H) 8.36 (d, J=1.76 ㎐, 1 H) 9.10 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H). C26H24F3N5O2S MS m/z 528.1 (M+H)+.
실시예 14
3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 239
A.
4-[4-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-벤질]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 14c
사이클로부탄온 (1.54 mL, 20.6 mmol)을 아세트산 (50 mL) 중의 4-(4-아미노-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 10.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화나트륨 (1.01 g, 20.6 mmol)을 첨가하여, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EA (75 mL)와 1M Na2CO3 (125 mL)에 분배하였다. 유기층을 추가로 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하여, 유성 잔류물 (2.82 g, 74%)로서의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 0.73 ― 0.97 (m, 1H), 1.00 ― 1.19 (m, 2H), 1.20 ― 1.34 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.61 (d, J = 11.4 ㎐, 2H), 2.09 ― 2.31 (m, 2H), 2.31 ― 2.41 (m, 2H), 2.44 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.63 (t, J = 12.7 ㎐, 2H), 2.72 ― 2.89 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 ㎐, 2H). C22H31N3O2 MS m/z 270 (M+H-Boc)+.
B.
4-{4-[7-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 14e
4-[4-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-벤질]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.484 g, 1.24 mmol)와, 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴 (0.59 g, 3.08 mmol)을 DMA (12 mL)에서 혼합하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (2.5 mL)로 희석하고, 1M HCl (2.5 mL)을 첨가하였다. 교반을 하룻밤 동안 유지하였다. EA (35 mL)를 첨가하여, 용액을 1M Na2CO3 (150 mL) 및 염수 (25 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 순수한 생성물 (0.744 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.08 ― 1.30 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.62 ― 1.84 (m, 4H), 2.12 ― 2.34 (m, 1H), 2.48 ― 2.77 (m, 9H), 4.00 (s, 3H), 7.23 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.8 ㎐, 1H). C30H35N5O4S MS m/z 506 (M+H-tBu)+.
C.
3-메톡시-5-[8-옥소-5-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 236
이전의 4-{4-[7-(6-시아노-5-메톡시-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.744 g, 1.32 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산 (2.65 mL, 35.6 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 후에 농축 건조시켰다. 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN의 그래디언트 19 내지 55%)에 의해, 원하는 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (0.30 g, 96%)로서의 3-메톡시-5-[8-옥소-5-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.42 ― 1.73 (m, 3H), 1.81 (d, J = 12.4 ㎐, 2H), 2.13 ― 2.34 (m, 1H), 2.48 ― 2.82 (m, 9H), 3.32 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.23 (d, J = 7.8 ㎐, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.56 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.43 (d, J = 1.9 ㎐, 1H). C25H27N5O2S MS m/z 462 (M+H)+.
D.
3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 239
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.34 mL, 4.55 mmol)를 DCE (3 mL) 중의 3-메톡시-5-[8-옥소-5-(4-피페리딘-4-일메틸-페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-피리딘-2-카르보니트릴 (0.30 g, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.22 g, 0.97 mmol)를 30분 이내에 2부분으로 첨가하였다. 1시간 동안 계속해서 반응시키고, DCM (75 mL)으로 희석하였다. 용액을 연속하여 1M Na2CO3 (40 mL) 및 물 (15 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN의 그래디언트 25 내지 62%)에 의해, 용매의 제거 시에, 백색 고체 (0.20 g, 64%)로서의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.32 ― 1.52 (m, 2H), 1.64 ― 1.75 (m, 3H), 1.95 (t, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.14 ― 2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50 ― 2.75 (m, 7H), 2.90 (d, J = 11.3 ㎐, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.22 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.57 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 ㎐, 1H). C26H29N5O2S MS m/z 476 (M+H)+.
E.
3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴 하이드로클로라이드, Cpd 239
이전의 중간체 (0.20 g, 0.421 mmol)를 다이옥산 (5 mL)에 용해시켜, 교반하면서 다이옥산 중의 4N HCl (0.126 mL, 0.505 mmol)로 처리하였다. 2.5시간 후에, 다이에틸 에테르 (40 mL)를 첨가하여, 얻어진 현탁액을 추가로 30분간 교반하였다. 고체를 소결 깔때기에서 수집하여, 다이에틸 에테르 (2 × 10 mL)로 세정하였다. 고체를 실온에서 고 진공 하에 건조시켜, 순수한 표제 하이드로클로라이드 염 (0.214 g, 97%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.43 ― 1.65 (m, 3H), 1.71 ― 1.86 (m, 3H), 1.89 ― 2.06 (m, 1H), 2.34 ― 2.47 (m, 2H), 2.55 ― 2.66 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.79 ― 3.00 (m, 2H), 3.33 ― 3.44 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.35 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 8.06 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 10.27 (br s, 1H). C26H29N5O2S. HCl MS m/z 476 (M+H)+.
실시예 14a--중간체 합성
tert-부틸 (4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)벤질)사이클로헥실)카르바메이트
A.
수소화나트륨 (오일 중의 60%, 0.7 g, 17.51 mmol)을 무수 DMF (15 mL) 중의 1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (2 g, 12.81 mmol) 및 다이에틸 4-아미노벤질포스포네이트 (3.5 g, 14.397 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 물로 희석하여, 용액을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴메틸)아닐린을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다 (3.01 g, 77%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.50 ― 1.73 (m, 4H), 2.23 ― 2.31 (m, 2H), 2.36 ― 2.46 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.03 (br s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 ㎐, 2H), 6.87 (d, J = 8.1 ㎐, 2H). C15H19NO2 MS m/z 246 (M+H)+.
B.
클로로포름산벤질 (1.77 mL, 11.79 mmol)을 DCM (35 mL) 및 Et3N (2.73 mL, 19.65 mmol) 중의 4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴메틸)아닐린 (3.01 g, 9.82 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 1.0M Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 유기층을 1.0M Na2CO3 수용액으로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 40%)로 정제하여, 백색 고체 (1.05 g, 28%)로서의 벤질 (4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴메틸)페닐)카르바메이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.61 ― 1.73 (m, 2H), 1.72 ― 1.84 (m, 2H), 2.35 ― 2.46 (m, 2H), 2.46 ― 2.60 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.47 (m, 7H). C23H25NO4 MS m/z 380 (M+H)+.
C.
1.0M HCl 수용액 (8.35 mL, 8.35 mmol)을 아세톤 (17 mL) 중의 벤질 (4-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴메틸)페닐)카르바메이트 (2.64 g, 6.96 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하여, 고체를 물로 세정하고, 건조시켜, 백색 고체 (1.57 g, 67%)로서의 벤질 (4-((4-옥소사이클로헥실리덴)메틸)페닐)카르바메이트를 얻었다. 모액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 추가의 벤질 (4-((4-옥소사이클로헥실리덴)메틸)페닐)카르바메이트 (0.65 g, 24%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 2.39 (m, 4H), 2.61 (t, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 ㎐, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.53 (m, 7H), 9.79 (s, 1H). C21H21NO3 MS m/z 336 (M+H)+.
D.
티타늄 (IV) 아이소프로폭사이드 (2.47 mL, 8.11 mmol)를 MeOH 중의 7.0M 암모니아 (34 mL) 중의 벤질 (4-((4-옥소사이클로헥실리덴)메틸)페닐)카르바메이트 (1.36 g, 4.06 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후에, 수소화붕소나트륨 (0.232 g, 6.12 mmol)을 이전의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 1.0M Na2CO3 수용액으로 희석시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는, 폼 (1.23 g, 90%)으로서의 벤질 (4-((4-아미노사이클로헥실리덴)메틸)페닐)카르바메이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.06 ― 1.41 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H), 1.83 ― 2.11 (m, 3H), 2.16 ― 2.30 (m, 1H), 2.30 ― 2.47 (m, 1H), 2.72 ― 3.00 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.28 ― 7.45 (m, 7H). C21H24N2O2 MS m/z 337 (M+H)+.
E.
다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (1.01 g, 4.63 mmol)를 DCM (20 mL) 중의 벤질 (4-((4-아미노사이클로헥실리덴)메틸)페닐)카르바메이트 (1.41 g, 4.209 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 40%)로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐]메틸렌]사이클로헥실]카르바메이트 (1.024 g, 55%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.07 ― 1.34 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.70 ― 1.90 (m, 2H), 1.90 ― 2.08 (m, 1H), 2.09 ― 2.24 (m, 1H), 2.24 ― 2.40 (m, 1H), 2.62 ― 2.82 (m, 1H), 3.35 ― 3.57 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 ㎐, 2H), 7.27 ― 7.53 (m, 7H), 9.75 (s, 1H). C26H32N2O4 MS m/z 459 (M+Na)+.
F.
0℃에서 MeOH (15 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-[[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐]메틸렌] 사이클로헥실]카르바메이트 (1.28 g, 2.93 mmol)의 용액에, 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤, 0.15 g, 1.41 mmol)을 첨가하여, 실온에서 수소 분위기 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 tert-부틸 (4-(4-아미노벤질)사이클로헥실)카르바메이트 (0.805 g, 90%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 0.93 ― 1.06 (m, 1H), 1.05 ― 1.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.45 ― 1.61 (m, 4H), 1.61 ― 1.78 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 15.7, 6.9 ㎐, 2H), 3.54 (br s, 2H), 4.16 ― 4.82 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 ㎐, 2H). C18H28N2O2 MS m/z.305 (M+H)+.
G.
사이클로부탄온 (0.395 mL, 5.28 mmol)을 아세트산 (15 mL) 중의 tert-부틸 (4-(4-아미노벤질)사이클로헥실)카르바메이트 (0.805 g, 2.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화나트륨 (0.267 g, 5.28 mmol)을 첨가하여, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜, 얻어진 물질 잔류물을 EA와 1M Na2CO3에 분배하였다. 유기층을 추가로 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 추가의 정제없이 다음 단계에서 그대로 사용되는, 폼 (1.014 g, 90%)으로서의 tert-부틸 (4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)벤질)사이클로헥실)카르바메이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 0.92 ― 1.08 (m, 1H), 1.08 ― 1.23 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.48 ― 1.62 (m, 4H), 1.61 ― 1.80 (m, 2H), 1.88 ― 2.03 (m, 1H), 2.09 ― 2.29 (m, 2H), 2.29 ― 2.50 (m, 4H), 2.69 ― 2.88 (m, 2H), 3.72 (br s, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 ㎐, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 ㎐, 2H). C23H33N3O2 MS m/z 406 (M+Na)+.
상기 실시예 14에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 15
5-[8-[4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
Cpd 144
A. N-(4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아세트아미드, 15c
0℃에서 질소 분위기 하에, 염화알루미늄 (4.23 g, 31.77 mmol)을 DCE (35 mL) 중의 1-메틸피페리딘-4-카르보닐 클로라이드 (1.71 g, 10.58 mmol)와 N-페닐아세트아미드 (1.71 g, 12.71 mmol)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켜, 얼음 및 6.0M NaOH 수용액에 부었다. 용액을 pH 10 내지 11로 염기성화하고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH:DCM 1:9의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하여, 고체로서의 N-(4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아세트아미드 (1.21 g, 47%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.78 ― 1.90 (m, 4H), 2.00 ― 2.13 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.83 ― 2.98 (m, 2H), 3.08 ― 3.28 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 ㎐, 2H). C15H20N2O2 MS m/z 261 (M+H)+.
B. (4-아미노페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온, 15d
2.0N HCl 수용액 (15.37 mL, 30.74 mmol)을 MeOH (8 mL) 중의 N-(4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아세트아미드 (1.2 g, 4.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켜, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 10.0M NaOH 수용액으로 pH 9 내지 10으로 염기성화하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 (4-아미노페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온 (0.848 g, 84%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.77 ― 1.92 (m, 4H), 2.01 ― 2.17 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.85 ― 2.98 (m, 2H), 3.05 ― 3.24 (m, 1H), 4.11 (br s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 ㎐, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 ㎐, 2H). C13H18N2O MS m/z 219 (M+H)+.
C. 1-((4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아미노)사이클로부탄카르보니트릴, 15g
사이클로부탄온 (0.435 mL, 5.77 mmol)을 아세트산 (2.5 mL) 및 MeOH (25 mL) 중의 (4-아미노페닐)(1-메틸피페리딘-4-일)메탄온 (0.84 g, 3.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화트라이메틸실릴 (0.963 mL, 7.698 mmol)을 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 1.0M Na2CO3 수용액 (100 mL)을 조심스럽게 첨가하여, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH:DCM 1:9의 그래디언트 0 내지 100%)에 의해, 황색 고체로서의 1-((4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (0.5 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.76 ― 1.95 (m, 4H), 2.00 ― 2.13 (m, 2H), 2.13 ― 2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32 ― 2.47 (m, 2H), 2.77 ― 2.88 (m, 2H), 2.88 ― 2.97 (m, 2H), 3.03 ― 3.24 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 ㎐, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 ㎐, 2H). C18H23N3O MS m/z 298 (M+H)+.
D. 5-[8-[4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 144
MeOH (15 mL) 중의 5-아미노-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.28 g, 1.496 mmol), 1-((4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (0.444 g, 1.493 mmol) 및 티오포스겐 (0.172 mL, 2.244 mmol)의 혼합물을 65℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물/얼음에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH:DCM 1:9의 그래디언트 0 내지 100%)에 의해, 잔류물을 얻어, 추가로 Et2O로 트리튜레이션하여, 고체로서의 5-(5-(4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸) 피콜리노니트릴 (0.202 g, 26%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.57 ― 1.85 (m, 1H), 2.04 ― 2.22 (m, 3H), 2.21 ― 2.39 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.69 ― 3.08 (m, 4H), 3.07 ― 3.39 (m, 2H), 3.32 ― 3.81 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 8.16 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H). C26H24F3N5O2S MS m/z 528 (M+H)+.
실시예 16
5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 251
A. 4-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 16b
교반 막대, 첨가 깔때기 및 질소 인렛을 갖춘 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM (125 mL) 중의 4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8 g, 39.7 mmol) 및 트라이에틸아민 (6.08 mL, 43.7 mmol)을 주입하여, 라이트한 질소 기류 하에 빙욕에서 냉각시켰다. 염화메탄설포닐 (3.7 mL, 47.7 mmol)을 10 내지 15분간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하여, 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (70 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 오일 (11.1 g, 100%)로서의 조생성물을 얻었다. C11H21NO5S MS m/z 280 (M+H)+.
B. 4-(5-니트로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 16c
5-니트로-1H-인돌 (2 g, 12.3 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시켜, 질소 분위기 하에 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 0.543 g, 13.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하면서, 30분간 교반하였다. 이어서 용액을 100℃로 가열한 후에, DMF (40 mL) 중의 4-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.14 g, 16.7 mmol)의 용액을 30분 간격으로 2개의 부분으로 적가하였다. 100℃에서 4시간 동안 계속해서 반응시킨 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 수소화나트륨 (광유 중의 60%, 0.543 g, 13.5 mmol)을 다시 주입하고, 30분 후에, DMF (40 mL) 중의 4-메탄설포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.14 g, 16.7 mmol)의 용액도 적가하였다. 실온에서 추가로 4시간 동안 계속해서 반응시키고, 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 유기 혼합물을 EA (2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 DCM의 그래디언트 0 내지 60%, 이어서 헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 35%)에 의해, 표제 화합물 (1.58 g, 37%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.50 (s, 9H), 1.93 (qd, J = 12.4, 4.4 ㎐, 2H), 2.03 ― 2.18 (m, 2H), 2.94 (t, J = 13.3 ㎐, 2H), 4.26 ― 4.51 (m, 3H), 6.72 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 2.3 ㎐, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C18H23N3O4 MS m/z 290 (M+H- tBu)+.
C. 4-(5-아미노-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 16d
4-(5-니트로-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.58 g, 4.57 mmol)를 MeOH (50 mL)에 용해시켜, 질소 기류 하에 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 10% Pd/C (0.316 g)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소로 채운 벌룬에 연결하였다. 반응물을 배기시켜, 수소 분위기 하에 두고 (3회), 최종적으로 수소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 짧은 규조토 패드를 통해 여과하여 제거한 다음에, MeOH (2 × 10 mL)로 헹구었다. 여과액을 농축시켜, 조제의 4-(5-아미노-인돌-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.40 g, 97%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.49 (s, 9H), 1.87 (qd, J = 12.5, 4.4 ㎐, 2H), 2.07 (d, J = 10.5 ㎐, 2H), 2.90 (t, J = 13.0 ㎐, 2H), 3.49 (br s, 2H), 4.18 ― 4.42 (m, 3H), 6.33 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.2 ㎐, 1H), 6.94 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 7.09 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 ㎐, 1H). C18H25N3O2 MS m/z 316 (M+H)+.
D. 4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 16e
사이클로부탄온 (0.432 mL, 4.78 mmol)을 MeoH (50 mL) 중의 이전의 중간체 (1.40 g, 4.44 mmol) 및 아세트산 (5 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화트라이메틸실릴 (1.11 mL, 8.89 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 시에, 하룻밤 동안 계속해서 반응시켰다. 용액을 EA (100 mL)로 희석하고, 1M Na2CO3 (70 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 조제의 유성 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 35%)에 의해, 순수한 생성물 (0.488 g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.50 (s, 9H), 1.88 (qd, J = 12.4, 4.4 ㎐, 2H), 2.07 (d, J = 13.4, 3.4 ㎐, 2H), 2.13 ― 2.33 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.1, 9.4, 7.1 ㎐, 2H), 2.73 ― 3.02 (m, 4H), 3.87 (br s, 1H), 4.20 ― 4.48 (m, 3H), 6.41 (d, J = 3.1 ㎐, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8, 2.3 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 ㎐, 1H). C23H30N4O2 MS m/z 395 (M+H)+.
E. 4-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-인돌-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 16f
4-[5-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-인돌-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.488 g, 1.24 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.510 g, 2.23 mmol)을 DMA (5 mL)에서 혼합하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (1.5 mL)로 희석하고, 1M HCl (1.5 mL)을 첨가하였다. 교반을 하룻밤 동안 유지하였다. EA (25 mL)를 첨가하여, 용액을 1M Na2CO3 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하여, 순수한 생성물 (0.693 g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.51 (s, 9H), 1.56 ― 1.76 (m, 1H), 1.96 (qd, J = 12.4, 4.4 ㎐, 2H), 2.07 ― 2.31 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 9.1, 7.0 ㎐, 4H), 2.95 (t, J = 12.8 ㎐, 2H), 4.25 ― 4.55 (m, 3H), 6.65 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.33 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.50 ― 7.62 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C31H31F3N6O3S MS m/z 569 (M+H-tBu)+.
F. 5-[8-옥소-5-(1-피페리딘-4-일-1H-인돌-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 249
이전의 4-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-인돌-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.693 g, 1.11 mmol)를 다이옥산 (5 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 4N HCl (2.5 mL, 10 mmol)을 실온에서 3시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 다이에틸 에테르 (40 mL)를 첨가하여, 얻어진 침전물을 15분간 교반하고, 소결 깔때기에서 여과하여 수집하였다. 고체를 다이에틸 에테르 (10 mL)로 세정하였다. 고체를 DCM (40 mL)에 재용해시켰다. 용액을 1M Na2CO3 (10 mL), 물 (20 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 조생성물 0.598 g (103%)을 얻었다. 얻어진 생성물의 절반을 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN의 그래디언트 30 내지 73%)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축시켜, 원하는 생성물 0.100 g (17%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.53 ― 1.75 (m, 1H), 1.99 ― 2.36 (m, 7H), 2.61 ― 2.73 (m, 5H), 2.85 ― 2.99 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.6 ㎐, 2H), 4.32 ― 4.51 (m, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.0 ㎐, 1H), 7.38 (d, J = 3.4 ㎐, 1H), 7.53 ― 7.63 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C26H23F3N6OS MS m/z 525 (M+H)+.
G. 5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 251
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.30 mL, 4.00 mmol)를 DCE (2.25 mL) 중의 5-[8-옥소-5-(1-피페리딘-4-일-1H-인돌-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.30 g, 0.572 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.30 g, 1.41 mmol)를 45분간에 걸쳐서 3부분으로 첨가하였다. 하룻밤 동안 계속해서 반응시키고, DCM (50 mL)으로 희석하였다. 용액을 연속하여 1M Na2CO3 (25 mL) 및 물 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN의 그래디언트 41 내지 83%)에 의해, 점착성 고체로서의 순수한 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르 (2 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 분말 (0.056 g, 18%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.48 ― 1.77 (m, 1H), 2.03 ― 2.31 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.68 ― 2.75 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 4.16 ― 4.38 (m, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.37 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.56 (m, 2H), 8.40 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H25F3N6OS MS m/z 539 (M+H)+.
상기 실시예 16에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 17
4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드, Cpd 221
A. 메틸 4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로 [3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로벤조에이트, 17b
4-(1-시아노-사이클로부틸아미노)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 8.05 mmol)와, 5-아미노-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (1.96 g, 10.5 mmol)을 DMA (35 mL)에서 혼합하였다. 티오포스겐 (0.92 mL, 12.1 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (8.0 mL)로 희석하고, 1M HCl (8.0 mL)을 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 유지하였다. EA (100 mL)를 첨가하여, 용액을 1M Na2CO3 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 35%)로 정제하여, 원하는 생성물을 얻었다. 다이에틸 에테르 (20 mL)로 트리튜레이션하여, 백색 고체 (1.49 g, 39%)로서의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.64 ― 1.85 (m, 1H), 2.16 ― 2.38 (m, 1H), 2.48 ― 2.66 (m, 2H), 2.66 ― 2.83 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.14 ― 7.25 (m, 2H), 8.18 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C21H14F4N4O3S MS m/z 479 (M+H)+.
B. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조산, 17c
4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (1.49 g, 3.11 mmol)를 MeOH (15 mL)에 용해시켰다. 1M NaOH (15 mL, 15.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1M HCl (약 48 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 되게 하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여, 물 (50 mL)로 세정하였다. 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조산을 고체로서 수집하여, 고 진공 하에 건조시켰다 (2.93 g, 94%). 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.48 ― 1.74 (m, 1H), 1.85 ― 2.11 (m, 1H), 2.38 ― 2.58 (m, 2H), 2.59 ― 2.74 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 10.9, 1.9 ㎐, 1H), 8.10 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.21 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 13.56 (br s, 1H). C20H12F4N4O3S MS m/z 465 (M+H)+.
C. 4-({4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조일아미노}-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 17d
실온에서 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (0.306 g, 0.808 mmol)를 DCM (12 mL) 중의 4-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-2-플루오로-벤조산 (0.25 g, 0.538 mmol), 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.138 g, 0.646 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 (0.275 mL, 1.615 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 계속해서 반응시킨 다음에, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (40 mL)에 용해시켜, 1M Na2CO3 (25 mL)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 플래시 컬럼 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 60%)로 정제하여, 백색 고체 (0.251 g, 70%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.17 ― 1.31 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.65 ― 1.91 (m, 5H), 2.18 ― 2.40 (m, 1H), 2.46 ― 2.64 (m, 2H), 2.64 ― 2.78 (m, 4H), 3.35 ― 3.54 (m, 2H), 6.79 (dt, J = 11.9, 5.9 ㎐, 1H), 7.18 (dd, J = 11.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.28 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C31H32F4N6O4S MS m/z 561 (M+H-Boc)+.
D. 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드, Cpd 221
이전의 중간체 (0.211 g, 0.291 mmol)를 다이옥산 (5 mL)에 용해시켜, 교반하면서 다이옥산 중의 4N HCl (1.45 mL, 5.81 mmol)로 처리하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 고무상 잔류물로 농축시켰다. 분취용 LC (25 mM NH4HCO3 수용액 중의 ACN의 그래디언트 19 내지 55%)에 의해, 용매의 제거 시에, 백색 고체 (0.112 g, 65%)로서의 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d 6) δ 1.13 ― 1.30 (m, 2H), 1.49 ― 1.65 (m, 1H), 1.65 ― 1.81 (m, 3H), 1.91 ― 2.07 (m, 1H), 2.39 ― 2.56 (m, 2H), 2.55 ― 2.75 (m, 4H), 3.10 (d, J = 12.3 ㎐, 2H), 3.17 (t, J = 6.1 ㎐, 2H), 7.38 (dd, J = 8.1, 2.0 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 10.3, 1.9 ㎐, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.60 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.21 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C26H24F4N6O2S MS m/z 561 (M+H)+.
상기 실시예 17에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 18
4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤조티오아미드, Cpd 11
톨루엔 (4 mL) 중의 4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (0.4 g, 0.83 mmol)와 로손 시약 (0.34 g, 0.83 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 3%)로 정제하여, 황색 고체 (0.094 g, 23%)로서의 4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-2-플루오로-N-메틸벤조티오아미드를 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.59-1.62 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.48-2.5 (m, 2H), 2.64- 2.67 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.46 (d, 1H, J=1.6 ㎐), 7.48 (d, 1H, J=1.6 ㎐), 7.55 (d, 1H, J=1.6 ㎐), 8.13- 8.15 (m, 1H), 8.75 (d, 1H, J=1.6 ㎐), 9.22 (d, 1H, J=1.6 ㎐). C21H15F4N5OS2 MS m/z 478.2 (M+H)+.
실시예 19
5-[8-(2-메틸-3,4-다이하이드로-1
H
-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 125
A. tert-부틸 6-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 19c
tert-부틸 6-아미노-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (2.5 g, 10.1 mmol)와, 사이클로부탄온 (1.51 mL, 20.1 mmol)을 아세트산 (8 mL) 및 에탄올 (8 mL)에서 혼합하였다. 시안화나트륨 (1.97 g, 40.3 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 비결정질 고체(2.66 g, 81%)로서의 tert-부틸 6-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. C19H25N3O2 MS m/z 328.2 (M+H)+.
B. tert-부틸 6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥탄-5-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 19e
tert-부틸 6-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1 g, 3.054 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.84 g, 3.66 mmol)을 DMA (12 mL)에서 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (88 mL) 및 1M HCl (88 mL)로 희석하여, 실온에서 30분간 교반하였다. EA (100 mL)를 첨가하여, 용액을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (0.92 g, 54%)로서의 tert-부틸 6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.51 (s, 9H), 1.63 ― 1.78 (m, 1H), 2.25 (d, J = 9.9 ㎐, 1H), 2.48 ― 2.78 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.72 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.04 ― 7.17 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H26F3N5O3S MS m/z 501.9 (M-55)+.
C. 5-(8-옥소-5-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 108
DCM (8.5 mL) 중의 tert-부틸 6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.77 g, 1.38 mmol)의 용액에, TFA (5.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, EtOAc로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 35%)로 정제하여, 담황색 고체 (0.36 g, 57%) 로서의 5-[5-옥소-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.60 ― 1.78 (m, 1H), 2.11 ― 2.35 (m, 1H), 2.43 ― 2.75 (m, 4H), 2.96 (t, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.02 ― 7.13 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C22H18F3N5OS MS m/z 458,0 (M+H)+.
D. 5-(5-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 125
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.06 mL, 0.81 mmol)를 DCE (5 mL) 중의 5-[5-옥소-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-카르보니트릴 (0.124 g, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.172 g, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc (125 mL)로 희석하였다. 용액을 연속하여 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)에 의해, 용매 제거 시에, 담황색 고체 (0.082 g, 83%)로서의 5-[8-(2-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.62 ― 1.79 (m, 3H), 2.05 ― 2.34 (m, 1H), 2.42 ― 2.71 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 3.03 (d, J = 6.1 ㎐, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C23H20F3N5OS MS m/z 472,0 (M+H)+.
E. 5-(5-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 120
5-[5-옥소-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-카르보니트릴 (0.121 g, 0.26 mmol)을 무수 아세트산 (2 mL)과 배합하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, DCM으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (3x) 및 염수 (1x)로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 5 내지 40%)로 정제하여, 불순한 원하는 생성물을 얻어, 추가로 역상 분취용 HPLC로 정제하였다 (0.072 g, 55%).
원료를 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어 (Trilution software)로 조작되는, 페노메넥스 (Phenomenex) 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 (GILSON) 세미 분취용 시스템을 사용하여 정제하였다. 그래디언트 용리를 70%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/30%의 아세토니트릴 내지 73%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/27%의 아세토니트릴로 20분간 행하였다. 주입량은 8000 μL이었다. 획득 주파수 (acquisition frequency)를 UV-듀얼 검출기의 경우에 254 nm로 설정하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.36 ― 1.71 (m, 4H), 2.07 ― 2.26 (m, 2H), 2.40 ― 2.70 (m, 3H), 2.79 ― 3.01 (m, 2H), 3.65 ― 3.87 (m, 2H), 4.57 ― 4.84 (m, 2H), 7.00 ― 7.13 (m, 2H), 7.24 ― 7.35 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.03 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C24H20F3N5O2S MS m/z 500 (M+H)+.
실시예 20
3-클로로-5-[8-[6-[(1-아이소펜틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 149
3-메틸부티르알데히드 (0.103 mL, 0.96 mmol)를 DCE (4.8 mL) 중의 3-클로로-5-(8-옥소-5-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴 (0.15 g, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.203 g, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 연속하여 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)를 행하였다. 순수한 분획을 농축시켜, 잔류물을 얻어, 추가로 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 고체 (0.014 g, 8%)로서의 3-클로로-5-(5-(6-((1-아이소펜틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 0.91 (d, J = 6.5 ㎐, 6H), 1.37 ― 1.52 (m, 2H), 1.54 ― 1.78 (m, 1H), 1.84 ― 1.99 (m, 2H), 2.05 ― 2.31 (m, 4H), 2.34 ― 2.58 (m, 6H), 2.63 ― 2.74 (m, 2H), 2.78 ― 2.94 (m, 2H), 5.01 ― 5.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.8 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C27H31ClN6O2S MS m/z 539.1 (M+H)+.
실시예 21
5-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 133
5-(5-(6-하이드록시피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.84 g, 2 mmol), 메탄올 (0.089 mL, 2.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.154 g, 4.4 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DMF (2 mL) 및 무수 THF (14 mL)에 용해시켜, 50℃로 가열하였다. THF (6 mL) 중의 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 0.788 mL, 4 mmol)의 용액을 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 동일한 온도에서 3시간 동안 계속해서 반응시켰다. 혼합물을 냉각시킨 다음에, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헵탄 중의 EtOAc의 그래디언트 5 내지 30%)로 분석하였다. 순수한 분획을 농축시켜, 잔류물을 얻어, 추가로 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 고체 (0.23 g, 27%)로서의 5-(5-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다.
원료를 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어로 조작되는, 페노메넥스 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 세미 분취용 시스템을 사용하여 정제하였다. 그래디언트 용리를 59%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/41%의 아세토니트릴 내지 17%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/83%의 아세토니트릴로 20분간 행하였다. 주입량은 8000 μL이었다. 획득 주파수를 UV-듀얼 검출기의 경우에 254 nm로 설정하였다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.75 ― 1.98 (m, 1H), 2.20 ― 2.42 (m, 1H), 2.44 ― 2.63 (m, 2H), 2.63 ― 2.77 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 6.72 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.19 ― 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C19H14F3N5O2S MS m/z 433.9 (M+H)+.
실시예 22
혼합물로서의, tert-부틸 3-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실레이트와,
tert
-부틸 3-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-옥소-1-피리딜]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트, Cpd 130
질소 분위기 하에 헵탄 중의 2-(트라이부틸포스포르아닐리덴)-아세토니트릴의 새로 제조한 0.36M 용액 중의 5-[5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-7-일]-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴과 1-Boc-3-하이드록시메틸아제티딘의 혼합물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 조물질을 물/NaHCO3에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (아세트산에틸-헵탄 그래디언트 5% 내지 30%)로 정제하였다. 2개의 생성물을 분리하였다. 순수한 분획을 합해, 고 진공 하에 농축 건조시겨, Cpd 130으로서의 혼합물을 얻었다.
tert-부틸 3-{5-[7-(6-시아노-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자-스피로[3.4]옥트-5-일]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실레이트, (405 mg, 34%). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.44 (s, 9H), 1.65 ― 1.83 (m, 1H), 2.15 ― 2.35 (m, 1H), 2.44 ― 2.61 (m, 2H), 2.63 ― 2.78 (m, 2H), 2.92 ― 3.12 (m, 1H), 3.73 ― 3.89 (m, 2H), 4.02 ― 4.16 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.6 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H27F3N6O4S MS m/z 588.9 (M+H)+.
tert-부틸 3-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-옥소-1-피리딜]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트, (215 mg, 18%). 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.35 (s, 9H), 1.67 ― 1.85 (m, 1H), 2.12 ― 2.34 (m, 1H), 2.35 ― 2.53 (m, 2H), 2.56 ― 2.77 (m, 2H), 2.95 ― 3.15 (m, 1H), 3.56 ― 3.71 (m, 2H), 3.94 ― 4.01 (m, 2H), 4.09 ― 4.19 (m, 2H), 6.64 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.10 ― 7.29 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 ㎐, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.98 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H27F3N6O4S MS m/z 588.8 (M+H)+.
실시예 23
5-(8-옥소-5-(4-((1-(프로프-2-인-1-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 117
MeCN (3 mL) 중의 5-(5-(4-(아제티딘-3-일옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.11 g, 0.232 mmol) 및 DIPEA (0.0121 mL, 0.696 mmol)의 용액에, 브롬화프로파르길 (0.024 mL, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후에, 다이메틸 아민 (0.024 mL, 0.232 mmol)을 첨가하여, 용액을 추가로 30분간 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 포화 NaHCO3 수용액에 부어, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 5-(8-옥소-5-(4-((1-(프로프-2-인-1-일)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.004 g, 3%)을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.59 ― 1.82 (m, 1H), 2.20 ― 2.29 (m, 1H), 2.30 ― 2.35 (m, 1H), 2.50 ― 2.60 (m, 2H), 2.61 ― 2.75 (m, 2H), 3.40 (d, J = 2.4 ㎐, 2H), 3.43 ― 3.50 (m, 2H), 3.75 ― 3.93 (m, 2H), 4.70 ― 4.95 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 ㎐, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.10 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C25H20F3N5O2S MS m/z 512.0 (M+H)+.
상기 실시예 23에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 24
5-(5-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 132
A. tert-부틸 4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 24c 및 24d
DMF (12 mL) 중의 5-니트로-1H-인다졸 (1.19 g, 7.3 mmol)의 용액을 DMF (1 mL) 중의 수소화나트륨 (0.321 g, 13.37 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 및 100℃에서 15분간 교반한 후에, DMF (13 mL) 중의 tert-부틸 4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.14 g, 7.3 mmol) (J. Med. Chem. 2012, 55, 2416-2426)의 용액을 동일한 온도에서 두 부분으로 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하여, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래프 (헵탄 중의 EtOAc의 그래디언트 30 내지 100%)로 분석하여, 용매 제거 시에, 혼합 분획 (1.09 g)으로서의 tert-부틸 4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.855 g, 33%) 및 tert-부틸 4-((5-니트로-2H-인다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.495 g, 19%)를 얻었다.
tert-부틸 4-((5-니트로-1 H -인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 1.00 ― 1.25 (m, 2H), 1.29 ― 1.43 (m, 11H), 1.96 ― 2.17 (m, 1H), 2.54 ― 2.71 (m, 2H), 3.74 ― 4.07 (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.93 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3, 2.1 ㎐, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C18H24N4O4 MS m/z 305.1 (M-55)+.
tert-부틸 4-((5-니트로-2 H -인다졸-2-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 1.03 ― 1.26 (m, 2H), 1.31 ― 1.54 (m, 11H), 2.18 (td, J = 7.4, 3.7 ㎐, 1H), 2.67 (s, 2H), 3.91 (d, J = 13.1 ㎐, 2H), 4.42 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 7.77 (d, J = 9.5 ㎐, 1H), 8.00 (dd, J = 9.4, 2.2 ㎐, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C18H24N4O4 MS m/z 305.1 (M-55)+
B. tert-부틸 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 24e
EtOAc (7 mL) 중의 tert-부틸 4-((5-니트로-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.622 g, 1.72 mmol)의 용액을 질소 및 진공을 사용하여 퍼징하였다. 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤)을 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 tert-부틸 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. C18H26N4O2 MS m/z 331.0 (M+H)+.
C. tert-부틸 4-((5-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 24g
tert-부틸 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.54 g, 1.63 mmol)와, 사이클로부탄온 (0.244 mL, 3.268 mmol)을 아세트산 (1.3 mL) 및 에탄올 (1.3 mL)에서 혼합하였다. 시안화나트륨 (0.32 g, 6.53 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 비결정질 고체(0.4 g, 60%)로서의 tert-부틸 4-((5-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. C23H31N5O2 MS m/z 354.2 (M-55)+.
D. tert-부틸 4-((5-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트, 24i
tert-부틸 4-((5-((1-시아노사이클로부틸)아미노)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 0.977 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.224 g, 0.977 mmol)을 DMA (3.9 mL)에서 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (1.95 mL) 및 1M HCl (1.95 mL)로 희석하여, 실온에서 30분간 교반하였다. EA (20 mL)를 첨가하여, 용액을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 5 내지 40%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 폼 (0.501 g, 80%)으로서의 tert-부틸 4-((5-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. C31H32F3N7O3S MS m/z 540.2 (M-Boc)+.
E. 5-(8-옥소-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 128
DCM (4.7 mL) 중의 tert-부틸 4-((5-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.501 g, 0.783 mmol)의 용액에, TFA (3.13 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, DCM으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 고체 (0.19 g, 44%)로서의 5-(8-옥소-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.59 ― 1.97 (m, 5H), 2.14 ― 2.34 (m, 1H), 2.34 ― 2.52 (m, 1H), 2.55 ― 2.78 (m, 4H), 2.85 ― 3.07 (m, 2H), 3.38 ― 3.62 (m, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 7.34 (dd, J = 8.9, 1.9 ㎐, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.12 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C26H24F3N7OS MS m/z 540.0 (M+H)+.
F. 5-(5-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 132
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.095 mL, 1.28 mmol)를 DCE (6 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.231 g, 0.428 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.272 g, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 연속하여 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 고체 (0.163 g, 67%)로서의 5-(5-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.47 ― 1.62 (m, 2H), 1.69 (d, J = 11.5 ㎐, 3H), 1.94 ― 2.17 (m, 2H), 2.18 ― 2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.52 ― 2.80 (m, 4H), 2.93 (d, J = 11.5 ㎐, 2H), 4.32 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 7.22 ― 7.30 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.13 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C27H26F3N7OS MS m/z 554.0 (M+H)+.
상기 실시예 24에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 25
5-[8-[1-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 124
DCM (0.62 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인다졸-5-일)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.134 g, 0.248 mmol), Et3N (0.052 mL, 0.372 mmol) 및 DMAP (3 mg)의 혼합물에, 무수 아세트산 (0.028 mL, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, DCM으로 희석하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 고체 (0.087 g, 60%)로서의 5-(5-(1-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인다졸-5-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.32 (ddd, J = 17.7, 12.6, 4.6 ㎐, 2H), 1.63 ― 1.85 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.21 ― 2.41 (m, 2H), 2.46 ― 2.81 (m, 5H), 2.97 ― 3.14 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.6 ㎐, 1H), 4.34 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 4.67 (d, J = 13.4 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.34 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C28H26F3N7O2S MS m/z 581.9 (M+H)+.
실시예 26
5-(5-(4-(3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 197
A. 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드, 26e
실온에서 질소 분위기 하에, THF (40 mL) 중의 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (2.424 g, 20 mmol) 및 옥세탄-3-온 (1.41 mL, 24 mmol)의 용액에, 티타늄(IV) 에톡사이드 (8.38 mL, 40 mmol)를 15분간에 걸쳐서 적가하여, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, EtOAc로 희석하였다. 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 10 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드 (1 g, 29%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.28 (s, 9H), 5.37 ― 5.58 (m, 2H), 5.61 ― 5.87 (m, 2H). C7H13NO2S MS m/z 176.1 (M+H)+.
B. N-(3-(4-아미노페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 26e
-78℃에서 질소 하에, n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.65M, 3.29 mL, 5.27 mmol)을 THF (18 mL) 중의 4-브로모-N,N-비스(트라이메틸실릴)아닐린 (1.488 mL, 5.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 2-메틸-N-(옥세탄-3-일리덴)프로판-2-설핀아미드 (0.77 g, 4.39 mmol)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 15분간에 걸쳐서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 포화 NaHCO3 수용액에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 아세트산 및 옥살산으로 산성화한 다음에, 혼합물을 NaHCO3 및 Na2CO3로 염기성화하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 고 진공 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 N-(3-(4-아미노페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.76 g, 64%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.20 (s, 9H), 4.95 ― 5.05 (m, 4H), 5.11 ― 5.19 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 7.13 (d, J = 8.5 ㎐, 2H). C13H20N2O2S MS m/z 269.2 (M+H)+.
C. N-(3-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드, 26g
N-(3-(4-아미노페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.76 g, 2.83 mmol)와, 사이클로부탄온 (0.423 mL, 5.664 mmol)을 아세트산 (2.3 mL) 및 에탄올 (2.3 mL)에서 혼합하였다. 시안화나트륨 (0.555 g, 11.328 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 고체 (0.785 g, 80%)로서의 N-(3-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 얻었다. C18H25N3O2S MS m/z 348.2 (M+H)+.
D. N-(3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 26i 및 26j
N-(3-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.353 g, 1.016 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.379 g, 1.125 mmol)을 DMA (4.1 mL)에서 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (5.12 mL) 및 1M HCl (2.03 mL)로 희석하여, 실온에서 30분간 교반하였다. EA를 첨가하여, 용액을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. 원료를 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어로 조작되는, 페노메넥스 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 세미 분취용 시스템을 사용하여 정제하였다. 그래디언트 용리를 70%의 65 mM 아세트산암모늄 수용액 (pH 7)/30%의 아세토니트릴 내지 73%의 65 mM 아세트산암모늄 수용액 (pH 7)/27%의 아세토니트릴로 20분간 행하였다. 순수한 분획을 합해, NaHCO3 용액으로 중화시켜, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 순수한 N-(3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.192 g, 33%) 및 순수한 5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.041 g, 9%)을 얻었다.
5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 26j. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.63 ― 1.80 (m, 1H), 2.15 ― 2.37 (m, 1H), 2.51 ― 2.84 (m, 4H), 4.80 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 5.02 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 8.37 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C22H18F3N5O2S MS m/z 473.9 (M+H)+.
추가의 5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 26j의 분리.
DMA (3.5 mL) 및 MeOH (3.5 mL) 중의 N-(3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (0.168 g, 0.157 mmol)의 용액에, 2.0M HCl 수용액 (0.7 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 추가의 2.0M HCl 수용액 (0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1일간 교반한 후에, 혼합물을 얼음에 부어, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 물, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켜, 고체 (0.074 g, 100%)로서의 5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.63 ― 1.80 (m, 1H), 2.15 ― 2.37 (m, 1H), 2.51 ― 2.84 (m, 4H), 4.80 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 5.02 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 ㎐, 2H), 8.37 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C22H18F3N5O2S MS m/z 473.9 (M+H)+.
E. 5-(5-(4-(3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 197
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.013 mL, 0.471 mmol)를 DCE (3 mL) 중의 5-(5-(4-(3-아미노옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.074 g, 0.157 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.099 g, 0.471 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 용액을 DCM으로 추출하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 잔류물을 얻었다. 원료를 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어로 조작되는, 페노메넥스 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 세미 분취용 시스템을 사용하여 정제하였다. 그래디언트 용리를 70%의 25 mM 중탄산암모늄 수용액 (pH 8)/30%의 아세토니트릴-메탄올 (1:1 혼합물) 내지 73%의 25 mM 중탄산암모늄 수용액 (pH 8)/27% 아세토니트릴-메탄올 (1:1 혼합물)로 20분간 행하였다. 순수한 분획을 합해, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 담황색 고체 (0.048 g, 61%)로서의 순수한 5-(5-(4-(3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.62 ― 1.80 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.18 ― 2.37 (m, 1H), 2.50 ― 2.78 (m, 4H), 4.79 ― 5.11 (m, 4H), 7.29 ― 7.41 (m, 4H), 8.38 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C24H22F3N5O2S MS m/z 502.1 (M+H)+.
상기 실시예 26에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 27
5-[8-(4-브로모페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 28
1-((4-브로모페닐)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (9.79 g, 39 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (9.3 g, 32.46 mmol)을 DMA (50 mL) 중에서 2시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (50 mL) 및 2M HCl (50 mL)로 희석하고, 추가로 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. EA를 첨가하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 역상 분취용 HPLC (컬럼: 시너지, 유량: 80 mL/min, 이동상 A: 정제수 (0.1% TFA 함유), 이동상 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 55 내지 98(%B) 0 내지 35 min)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, pH를 10% NaHCO3 수용액을 사용하여 8로 조절하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 고체 (5 g, 32%)로서의 5-(5-(4-브로모페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 2.49 - 2.62 (m, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 2 H) 8.36 (d, J=2.26 ㎐, 1 H) 9.10 (d, J=2.26 ㎐, 1 H). C19H12BrF3N4OS MS m/z 483 (M+H)+.
실시예 28
5-(5-(4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 114
A. tert-부틸 3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트, 28c
1,4-다이옥산 (6 mL) 및 물 (3 mL) 중의 1-브로모-4-니트로벤젠 (0.3 g, 1.485 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카르복실레이트 (0.647 g, 1.931 mmol), 탄산칼륨 (0.616 g, 4.455 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.121 g, 0.148 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 유기층을 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 고체 (0.490 g, 100%)로서의 tert-부틸 3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트를 얻었다. C18H22N2O4 MS m/z 275.1 (M-55)+.
B. tert-부틸 3-(4-아미노페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 28d
EtOAc (4.5 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-8-카르복실레이트 (0.491 g, 1.485 mmol)의 용액을 질소 및 감압을 사용하여 퍼징하였다. 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤)을 첨가하여, 혼합물을 하룻밤 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 tert-부틸 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. C18H26N2O2 MS m/z 303.2 (M+H)+.
C. (
tert
-부틸 3-(4-((1-
시아노사이클로부틸
)아미노)페닐)-8-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-8-카르복실레이트, 28f
tert-부틸 4-((5-아미노-1H-인다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.449 g, 1.485 mmol)와 사이클로부탄온 (0.222 mL, 2.97 mmol)을 아세트산 (1.2 mL) 및 에탄올 (1.2 mL)에서 혼합하였다. 시안화나트륨 (0.291 g, 5.94 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음에 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EtOAc의 그래디언트 5 내지 80%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 고체 (0.486 g, 86%)로서의 tert-부틸 3-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다. C23H31N3O2 MS m/z 382.3 (M+H)+.
D. tert-부틸 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트, 28h
tert-부틸 3-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.53 g, 1.39 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.516 g, 1.53 mmol)을 DMA (4.06 mL)에서 하룻밤 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (3 mL) 및 1M HCl (3 mL)로 희석하여, 실온에서 30분간 교반하였다. EA를 첨가하여, 용액을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 5 내지 40%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (0.445 g, 52%)로서의 tert-부틸 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 얻었다. 다른 분취량 (0.073 g)을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체 (0.038 g)로서의 표제 생성물을 얻었다.
HPLC 조건: 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어로 조작되는, 페노메넥스 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 세미 분취용 시스템. 그래디언트 용리를 49%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/51%의 아세토니트릴 내지 6%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/94%의 아세토니트릴로 20분간 행하였다. 주입량은 8000 μL이었다. 획득 주파수를 UV-듀얼 검출기의 경우에 254 nm로 설정하였다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.51 (s, 9H), 1.53 ― 1.56 (m, 4H), 1.59 ― 1.74 (m, 1H), 1.75 ― 1.89 (m, 1H), 1.96 ― 2.15 (m, 2H), 2.15 ― 2.34 (m, 1H), 2.62 (dq, J = 20.8, 10.6, 10.1 ㎐, 6H), 4.21 ― 4.51 (m, 2H), 7.20 ― 7.28 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.3 ㎐, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C31H32F3N5O3S MS m/z 512.1 (M-100+H)+.
E. 5-(5-(4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 123
DCM (6 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (0.445 g, 0.728 mmol)의 용액에, TFA (4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 톨루엔으로 증발시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 2 M NH3/MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 고체 (0.195 g, 52%)로서의 5-(5-(4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 다른 분취량 (0.087 g)을 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체 (0.068 g)로서의 표제 생성물을 얻었다.
HPLC 조건: 25℃에서 40 mL/min의 유량으로, 트라이루션 소프트웨어로 조작되는, 페노메넥스 제미니 C18 100A 컬럼 (100 mm 길이 × 30 mm I.D.; 5 μm 입자)을 갖춘 길슨 세미 분취용 시스템. 그래디언트 용리를 70%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/30%의 아세토니트릴 내지 73%의 0.1% HCOOH 수용액 (pH 3)/27%의 아세토니트릴로 20분간 행하였다. 주입량은 8000 μL이었다. 획득 주파수를 UV-듀얼 검출기의 경우에 254 nm로 설정하였다.
1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.58 ― 1.77 (m, 4H), 1.83 ― 2.00 (m, 1H), 2.07 ― 2.30 (m, 1H), 2.34 ― 2.80 (m, 10H), 3.71 ― 3.97 (m, 2H), 7.21 ― 7.29 (m, 2H), 7.46 ― 7.54 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C26H24F3N5OS MS m/z 512.0 (M+H)+.
F. 5-(5-(4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 114
포름알데히드 (수중의 37 wt%, 0.047 mL, 0.633 mmol)를 DCE (5 mL) 중의 5-(5-(4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.108 g, 0.211 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후에, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (0.134 g, 0.633 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 용액을 DCM으로 추출하여, 유기층을 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 잔류물을 얻은 다음에, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 10%)로 정제하여, 베이지색 고체 (0.05 g, 45%)로서의 5-(5-(4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.60 ― 1.76 (m, 1H), 1.78 ― 1.97 (m, 1H), 2.02 ― 2.18 (m, 4H), 2.21 ― 2.40 (m, 2H), 2.49 ― 2.81 (m, 8H), 2.87 ― 3.17 (m, 1H), 3.38 ― 3.51 (m, 1H), 3.72 ― 3.91 (m, 2H), 7.20 ― 7.34 (m, 2H), 7.51 ― 7.66 (m, 2H), 8.36 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 9.11 (d, J = 2.3 ㎐, 1H). C27H26F3N5OS MS m/z 526.0 (M+H)+.
상기 실시예 28에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 29
5-(8-옥소-5-(4-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 76
A. tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트, 29c
DMF (100 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로벤젠 (5 g, 35.43 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (6.6 g, 35,43 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (14.7 g, 106.36 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 다이에틸 에테르 (3x)로 세정하여, 황색 고체 (8.2 g, 95%)로서의 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 3.38 - 3.45 (m, 4 H) 3.56 - 3.63 (m, 4 H) 6.75 - 6.86 (m, 2 H) 8.07 - 8.20 (m, 2 H). C15H21N3O4 MS m/z 308.1 (M+H)+
B. ter
t
-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트, 29d
MeOH (100 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (8.2 g, 26.68 mmol)의 용액을 질소 및 감압을 사용하여 퍼징하였다. 목탄 상의 팔라듐 (10% 습윤)을 첨가하여, 혼합물을 16시간 동안 수소화하였다 (50 psi). 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 감청색 오일로서의 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (7.4 g, 97%)를 얻었다. C15H23N3O2 MS m/z 277.9 (M+H)+.
C. tert-부틸 4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트, 29f
실온에서 MeOH (50 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (7.6 g, 27.4 mmol) 및 사이클로부탄온 (3.06 mL, 40.94 mmol)의 용액에, 요오드화아연 (0.44 g, 1.378 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 시안화트라이메틸실릴 (4.1 g, 41.328 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켜, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 다크 오일을 얻은 후에, 다크 오일을 추가로 다이에틸 에테르로 세정하여, 보라색 고체 (7.4 g, 56%)로서의 tert-부틸 4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. C20H28N4O2 MS m/z 356.9 (M+H)+.
D. tert-부틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트, 29h
DMA (5 mL) 중의 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.4 g, 1.75 mmol)의 용액을 DMA (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.518 g, 1.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (5 mL) 및 2M HCl (5 mL)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 수세하고, 건조시켜, 회색 고체로서의 tert-부틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g, 94%)를 얻었다. 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
E. 5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 29i
DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)페닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.8 g, 1.36 mmol)의 용액에, TFA (1.55 g, 13.64 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 오일 (0.74 g, 90%)로서의 표제 화합물을 얻었다. 조물질의 일부를 분취용 역상 HPLC (컬럼: 시너지 맥스(Max)-RP 150 × 30 mm × 4 μm, 이동상: 32 내지 52% CH3CN/H2O(HCl))로 정제하여, 고체로서의 5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 2.17 - 2.33 (m, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 3.42 - 3.54 (m, 4 H) 3.60 - 3.76 (m, 4 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 - 7.26 (m, 2 H) 8.34 - 8.38 (m, 1 H) 9.07 - 9.14 (m, 1 H). C23H21F3N6OS, HCl MS m/z 487.1 (M+H)+.
F. 5-(8-옥소-5-(4-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 76
DCM (8 mL) 중의 5-(8-옥소-5-(4-(피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸) 피콜리노니트릴 (0.22 g, 0.452 mmol), DIEA (0.233 g, 1.808 mmol)의 혼합물에, 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드 (0.120 g, 0.904 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. 조제의 오일을 역상 분취용 HPLC (컬럼: 시너지 맥스-RP 150*30 mm*4 μm, 이동상: 54 내지 84% CH3CN/H2O (HCl))로 정제하여, 담황색 고체 (0.089 g, 32%)로서의 5-(8-옥소-5-(4-(4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm ppm 1.88 (br. s., 4 H) 2.26 (br. s., 2 H) 2.54 (br. s., 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 3.42 (br. s., 4 H) 3.51 (br. s., 4 H) 3.89 (br. s., 4 H) 7.40 (br. s., 2 H) 7.80 (br. s., 2 H) 8.35 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H). C28H28F3N7O2S . HCl MS m/z 584.2 (M+H)+.
상기 실시예 29에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예
30
5-(5-(4-(2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, Cpd 103
A. tert-부틸((3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)다이메틸실란, 30b
무수 DMF (18 mL) 중의 (3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메탄올 (5.00 mL, 46.9 mmol)의 용액에, 이미다졸 (7.98 g, 117 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, TBDMSCl (8.48 g, 56.2 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하여, 염수 (3x)로 세정하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 농축시켜, 오일 (9.6 g, 90%)로서의 tert-부틸((3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)다이메틸실란을 얻었다.
B. tert-부틸다이메틸((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란, 30d
쉬링크 튜브(Schlenk tube)에서, 2-메틸테트라하이드로푸란 (5 mL)을 조심스럽게 진공 중에서 탈가스하여, N2로 다시 채운 다음에, 비스(피나콜라토)다이보론 (0.695 g, 2.74 mmol), 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-μ-메톡시다이이리듐 (I) (22 mg, 32.8 μmol) 및 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (18 mg, 0.066 mmol)을 첨가하였다. 갈색 혼합물을 10분간 교반하였다. 다른 플라스크에서, 2-Me-THF (5 mL) 중의 tert-부틸 ((3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)다이메틸실란 (0.5 g, 2.19 mmol)의 용액을 탈가스하여, 캐뉼라를 통해 쉬링크 튜브에 옮겼다. 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열한 다음에, 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-μ-메톡시다이이리듐 (I) (22 mg, 32.8 μmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 탈가스하고, N2로 다시 채워, 80℃에서 24시간 동안 교반하여, 다음 단계에 그대로 사용되는, 2-Me-THF에 용해된 tert-부틸다이메틸((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란을 얻었다.
C. 5-(5-(4-(2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 30e
tert-부틸다이메틸((6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)실란 (155 mg, 0.437 mmol), 물 (200 μL), 아세톤 (3 mL, 40.6 mmol) 및 K3PO4 (247 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하여, 실온에서 2분간 교반하였다. 그 다음에 5-(5-(4-브로모페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (140 mg, 0.292 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (19 mg, 29.2 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2로 퍼징하여, 실온에서 90분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 감압 하에 제거하여, 다음 단계에 그대로 사용되는, 갈색 오일로서의 5-(5-(4-(2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다.
D. 5-(5-(4-(2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴,
Cpd
103
THF (2 mL) 중의 5-(5-(4-(2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (267 mg, 0.425 mmol)의 용액에, TBAF (0.51 mL, 0.510 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하여, 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 드라이 로드(dry load)를 얻고, 분취용 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 12 g 그레이스(Grace), 드라이 로딩, 이동상 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 20%)로 정제하여, 조 잔류물을 얻고, 추가로 아키랄 SFC (고정상: 시아노 6 μm 150 × 21.2 mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)로 정제하여, 백색 고체 (0.018 g, 8%)로서의 5-(5-(4-(2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 - 1.65 (m, 2 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 2.16 - 2.34 (m, 2 H) 2.41 - 2.50 (m, 2 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 3.55 - 3.68 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 4.86 (t, J=5.8 ㎐, 1 H) 5.59 (t, J=4.0 ㎐, 1 H) 7.38 (d, J=8.6 ㎐, 2 H) 7.80 (d, J=8.1 ㎐, 2 H) 8.77 (d, J=2.0 ㎐, 1 H) 9.22 (d, J=2.0 ㎐, 1 H). C25H21F3N4O3S MS m/z 515.2 (M+H)+
중간체 합성―30a
(((3
R
,4
R
)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란)
A. (((3
R
,4
R
)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란).
0℃에서 THF (140 mL) 중의 (3R,4R)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이올 (2.30 g, 19.8 mmol)의 용액에, TEA (12.4 mL, 89.1 mmol)를 첨가한 다음에, TMSCl (8.80 mL, 69.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 중에서 농축시켜, 조생성물을 Et2O 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켜, 황색 오일 (4.79 g, 93%)로서의 (((3R,4R)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란)을 얻었다.
B.
(((3
R
,4
R
)-6-
(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
다이옥사보롤란
-2-일)-3,4-
다이하이드로
-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란).
쉬링크 플라스크에서, 2-Me-THF (6.25 mL) 중의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-μ-메톡시다이이리듐 (I) (25 mg, 0.038 mmol)과 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (21 mg, 0.077 mmol)의 교반 혼합물을 감압 하에 탈가스하여, N2로 퍼징하였다. 흑색 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 다른 플라스크에서, 2-Me-THF (6.25 mL) 중의 (((3R,4R)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란) (500 mg, 1.92 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (0.731 g, 2.88 mmol)의 용액을 탈가스하여, 첫 번째 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물을 진공 중에서 탈가스하여, 다시 N2로 퍼징한 다음에, 80℃에서 2시간 동안 교반하여, 다음 단계에 그대로 사용되는 (((3R,4R)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란)을 얻었다.
중간체 합성―30b
(((2
S
,3
S
,4
S
)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2
H
-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란)
A.
(((2
S
,3
S
,4
S
)
-2-
메틸
-3,4-
다이하이드로
-2H-피란-3,4-
다이일
)
비스(옥시))비스(트라이메틸실란)
0℃에서 DMF (100 mL) 중의 (2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이올 (3.18 g, 24.4 mmol), TEA (17.0 mL, 122 mmol) 및 DMAP (149 mg, 1.22 mmol)의 교반 용액에, TMSCl (9.30 mL, 73.3 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 조제의 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl (2x), 염수 (3x)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에서 증발시켜, 오렌지색 오일 (6.76 g, 100%)로서의 (((2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란)을 얻었다.
B. (((2
S
,3
R
,4
S
)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란).
쉬링크 플라스크에서, 2-Me-THF (5 mL) 중의 비스(1,5-사이클로옥타다이엔)다이-μ-메톡시다이이리듐 (I) (19 mg, 0.029 mmol)과 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (16 mg, 0.058 mmol)의 교반 혼합물을 감압 하에 탈가스하여, N2로 퍼징하였다. 흑색 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 다른 플라스크에서, 2-Me-THF (5 mL) 중의 (((2S,3R,4S)-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시))비스(트라이메틸실란) (400 mg, 1.46 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론 (555 mg, 2.19 mmol)의 용액을 탈가스하여, 첫 번째 플라스크에 옮겼다. 반응 혼합물을 진공 중에서 탈가스하여, 다시 N2로 퍼징한 다음에, 80℃에서 2시간 동안 교반하여, 다음 단계에 그대로 사용되는, (((2S,3R,4S)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-피란-3,4-다이일)비스(옥시)) 비스(트라이메틸실란)을 얻었다.
상기 실시예 30에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예 31
3-메틸-5-[5-옥소-8-(4-피라졸-4-일페닐)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥트-6-일]피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 4
아르곤 분위기 하에 DME (3 mL) 중의 5-(5-(4-브로모페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-메틸피콜리노니트릴 (0.306 g, 0.72 mmol) 및 (1H-피라졸-3-일)보론산 (0.12 g, 1.08 mmol)의 용액에, 2M Na2CO3 수용액 (0.75 mL, 1.51 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 얻어진 잔류물을 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하여, 고체 (0.179 g, 60%)로서의 3-메틸-5-[5-옥소-8-(4-피라졸-4-일페닐)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥트-6-일]피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.53- 1.61 (m, 1H), 1.92- 2.02 (m, 1H), 2.37- 2.49 (m, 2H), 2.55- 2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 7.39- 7.42 (m, 2H, J=8.2 ㎐), 7.81- 7.85 (m, 2H, J=8.2 ㎐), 7.97- 8.11 (m, 1H), 8.16 (d, 1H, J=1.9 ㎐), 8.22- 8.37 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J=1.9 ㎐), 13.00- 13.21 (m, 1H). C22H18N6OS MS m/z 415.2 (M+H)+.
상기 실시예 31에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 제조하였다.
실시예
32
6-{7-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)(3-피리딜)]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일}피리딘-2-설폰아미드, Cpd 22
A. N,N-다이벤질-6-브로모피리딘-2-설폰아미드, 32b
THF (7.5 mL) 중의 2,6-다이브로모피리딘 (2.37 g, 10 mmol)의 용액에, THF (7.5 mL, 15 mmol) 중의 2.0M 아이소프로필마그네슘 브로마이드의 용액을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 90분간 교반하여, 다크 용액을 얻었다. 이러한 용액을 헥산 (75 mL) 중의 염화설푸릴 (1.62 mL, 20 mmol)의 용액에 적가하여, 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 황색 용액을 0℃에서 15분간 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 희석하고, 용액을 감압 하에 농축시켜, 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM (35 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. Et3N (2.5 mL, 18 mmol), 이어서 다이벤질아민 (1.93 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 10 내지 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 오일 (1.45 g, 34%)로서의 N,N-다이벤질-6-브로모피리딘-2-설폰아미드를 얻었다.
B. 1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실산, 32d
DMA (3 mL) 중의 N,N-다이벤질-6-브로모피리딘-2-설폰아미드 (0.65 g, 1.56 mmol), 1-아미노사이클로부탄카르복실산 (0.197 g, 1.71 mmol), DBU (0.6 mL, 4 mmol), 요오드화구리(I) (0.029 g, 0.152 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 요오드화구리(I) (0.089 g, 0.476 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 그 다음에 수층을 1M HCl 수용액으로 pH 5로 산성화하여, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 20%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실산 (0.3 g, 39%)을 얻었다.
C. 메틸 1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실레이트, 32e
1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실산 (0.3 g, 0.66 mmol), 톨루엔 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 2.0M (트라이메틸실릴)다이아조메탄 용액 (0.66 mL, 1.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 실리카 겔에 흡착시켜, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산 중의 EtOAc의 그래디언트 10 내지 100%)로 정제하여, 백색 고체 (0.209 g, 68%)로서의 메틸 1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실레이트를 얻었다.
D. N,N-다이벤질-6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)피리딘-2-설폰아미드, 32g
메틸 1-((6-(N,N-다이벤질설파모일)피리딘-2-일)아미노)사이클로부탄카르복실레이트 (0.209 g, 0.45 mmol), DMAP (0.137 g, 1.12 mmol) 및 새로 제조한 5-아이소티오시아나토-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (0.308 g, 1.35 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에서 하룻밤 동안 105℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 황색 고체 (0.046 g, 15%)로서의 N,N-다이벤질-6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)피리딘-2-설폰아미드를 얻었다.
E. 6-{7-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)(3-피리딜)]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일}피리딘-2-설폰아미드, Cpd 22
황산 (1 mL) 중의 N,N-다이벤질-6-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)피리딘-2-설폰아미드 (0.046 g, 0.069 mmol)의 용액을 1시간 동안 볼텍스(vortex)하여, 빙수 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축 건조시켰다. 조물질을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)로 정제하여, 백색 고체 (0.025 g, 75%)로서의 6-{7-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)(3-피리딜)]-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥트-5-일}피리딘-2-설폰아미드를 얻었다. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.80 (ddt, 1H, J=15.8, 10.6, 5.2 ㎐), 1.92- 2.04 (m, 1H), 2.55- 2.73 (m, 2H), 2.87- 2.98 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 8.03- 8.08 (m, 2H), 8.33 (t, 1H, J=7.9 ㎐), 8.81 (d, 1H, J=1.9 ㎐), 9.25 (d, 1H, J=1.9 ㎐). C18H13F3N6O3S2 MS m/z 483.1 (M+H)+.
실시예 33
메틸 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥산카르복실레이트, Cpd 57
A. 메틸 4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥산카르복실레이트, 33c
사이클로부탄온 (1.074 mL, 14.37 mmol)을 아세트산 (0.5 mL) 및 MeOH (4.5 mL) 중의 메틸 4-아미노사이클로헥산카르복실레이트 (0.753 g, 4.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화트라이메틸실릴 (1.798 mL, 14.37 mmol)을 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 1.0M Na2CO3 수용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하여, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 메틸 4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥산카르복실레이트 (1.13 g, 100%)를 얻었다. C13H20N2O2 MS m/z 237 (M+H)+.
B. 메틸 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥산카르복실레이트, Cpd 57
DMA (6 mL) 중의 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (1.215 g, 5.3 mmol)의 용액을 DMA (5 mL) 중의 메틸 4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥산카르복실레이트 (1.132 g, 4.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (9 mL) 및 2M HCl (9 mL)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피를 실리카 겔 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 100%) 상에서 행한 후에, 분취용 역상 HPLC [혼합물 50% (65 mM NH4OAc 수용액 + ACN (90:10)) - 50% (MeOH) 내지 25% (65 mM NH4OAc + ACN (90:10)) - 75% (MeOH)의 그래디언트를 사용한 C18 컬럼]로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 농축 건조시켜, 고체 (0.354 g, 16%)로서의 메틸 4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)사이클로헥산카르복실레이트를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.65 (tt, J = 13.7, 4.4 ㎐, 2H), 1.75 ― 1.90 (m, 2H), 1.94 ― 2.13 (m, 1H), 2.35 ― 2.45 (m, 3H), 2.58 ― 2.69 (m, 2H), 2.69 ― 2.95 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 4.15 ― 4.35 (m, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 2.2 ㎐, 1H). C21H21F3N4O3S MS m/z 467 (M+H)+ .
실시예 34
5-[5-옥소-8-(4-페녹시사이클로헥실)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 42
A.
(트랜스
)-tert-부틸 4-페녹시사이클로헥실)카르바메이트, 34c
트랜스-tert-부틸 4-하이드록시사이클로헥실)카르바메이트 (1.705 g, 7.92 mmol), 페놀 (0.745 g, 7.92 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (3.74 g, 14.25 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 THF (15 mL)에 용해시켰다. THF (30 mL) 중의 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트 (DIAD, 2.81 mL, 14.25 mmol)의 용액을 15 내지 20분간에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 완료 시에, 실온에서 3시간 동안 계속해서 반응시켰다. 그 다음에 혼합물을 농축시키고, 조잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래프 (헵탄 중의 EtOAc의 그래디언트 0 내지 50%)로 분석하였다. 순수한 분획을 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 트랜스-tert-부틸 4-페녹시사이클로헥실)카르바메이트 (0.853 g, 30%)를 얻었다. C17H25NO3 MS m/z 192 (M+H-Boc)+.
B. (
트랜스
)-4-페녹시사이클로헥산아민, 34d
(트랜스)-tert-부틸 4-페녹시사이클로헥실)카르바메이트 (0.853 g, 2.92 mmol)를 다이옥산 (15 mL)에 용해시켰다. 다이옥산 중의 무수 4N HCl (7.32 mL, 29.27 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하여, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 1M Na2CO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 (9/1/0.1) / DCM의 그래디언트, 0 내지 100%, 이어서 100%)에 의해, 옅은 색의 폼 (0.28 g, 50%)으로서의 (트랜스)-4-페녹시사이클로헥산아민을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. C12H17NO MS m/z 192 (M+H)+.
C. 1-((
트랜스
)-4-페녹시사이클로헥실)아미노)사이클로부탄카르보니트릴, 34f
사이클로부탄온 (0.328 mL, 4.39 mmol)을 아세트산 (0.5 mL) 및 MeOH (4.5 mL) 중의 (트랜스)-4-페녹시사이클로헥산아민 (0.28 g, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화트라이메틸실릴 (0.549 mL, 4.39 mmol)을 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 추가의 사이클로부탄온 (0.164 mL, 2.19 mmol) 및 시안화트라이메틸실릴 (0.275 mL, 2.19 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물을 조심스럽게 첨가하여, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 AcOEt의 그래디언트, 0 내지 50%)에 의해, 다음 단계에 그대로 사용되는 1-((트랜스)-4-페녹시사이클로헥실)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (0.109 g, 28%)을 얻었다. C17H22N2O MS m/z 271 (M+H)+.
D. 5-[5-옥소-8-(4-
페녹시사이클로헥실
)-7-
티옥소
-6,8-
다이아자스피로[3.4]옥탄
-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴, Cpd 42
DMA (5 mL) 중의 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.092 g, 0.403 mmol) 및 1-((트랜스)-4-페녹시사이클로헥실)아미노)사이클로부탄카르보니트릴 (0.109 g, 0.403 mmol)의 용액을 6시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (5 mL) 및 2M HCl (5 mL)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시킨 다음에, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헵탄 중의 EA의 그래디언트 0 내지 50%)에 의해 잔류물을 얻어, 추가로 다이에틸 에테르로 재결정하여, 고체 (0.07 g, 34%)로서의 5-[5-옥소-8-(4-페녹시사이클로헥실)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴을 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.58 ― 1.87 (m, 4H), 1.96 ― 2.17 (m, 1H), 2.10 ― 2.45 (m, 3H), 2.60 ― 2.75 (m, 2H), 2.82― 3.02 (m, 4H), 4.30 ― 4.54 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 6.95 ― 6.99 (m, 3H), 7.28 ― 7.34 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.1 ㎐, 1H), 9.02 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C25H23F3N4O2S MS m/z 501 (M+H)+.
실시예 35
N-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥실]벤즈아미드, Cpd 134
A. tert-부틸 (4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트, 35c
사이클로부탄온 (0.314 mL, 4.2 mmol)을 아세트산 (0.5 mL) 및 MeOH (4.5 mL) 중의 tert-부틸 (4-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (0.3 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15분간 교반한 후에, 시안화트라이메틸실릴 (0.525 mL, 4.2 mmol)을 적가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 물을 조심스럽게 첨가하여, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 tert-부틸 (4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트를 얻었다.
B. tert-부틸 (4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)사이클로헥실)카르바메이트, 35e
DMA (6 mL) 중의 5-아이소티오시아나토-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.367 g, 1.6 mmol) 및 tert-부틸 (4-((1-시아노사이클로부틸)아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (0.411 g, 1.4 mmol)의 용액을 3시간 동안 60℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 MeOH (9 mL) 및 1N HCl (9 mL)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액, 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 tert-부틸 (4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)사이클로헥실)카르바메이트 (0.64 g, 87%)를 얻었다. C24H28F3N5O3S MS m/z 424 (M+H-Boc)+.
C. 5-(5-(4-아미노사이클로헥실)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴, 35f
트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 tert-부틸 (4-(7-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일)사이클로헥실)카르바메이트 (0.64 g, 1.222 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔으로 2회 공증발시켜, 다음 단계에 그대로 사용되는 5-(5-(4-아미노사이클로헥실)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.97 g, 100%)을 얻었다. C19H20F3N5OS MS m/z 424 (M+H)+.
D. N-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥실]벤즈아미드, Cpd 134
0℃에서 DCM (10 mL) 중의 5-(5-(4-아미노사이클로헥실)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (0.517 g, 1.222 mmol)의 용액에, Et3N (0.186 mL, 1.344 mmol) 및 염화벤조일 (0.156 mL, 1.344 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 중의 MeOH의 그래디언트 0 내지 5%)에 의해, 잔류물을 얻은 다음에, 분취용 역상 HPLC (등용매 방법, 50% 아세토니트릴 및 50% 25mM NH4HCO3로 용리함). 순수한 분획을 수집하고, 농축 건조시켜, 고체로서의 N-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥실]벤즈아미드 (0.045 g, 7%)를 얻었다. 1H NMR (300 ㎒, 클로로포름-d) δ 1.65 ― 1.85 (m, 4H), 1.96 ― 2.19 (m, 3H), 2.27 ― 2.50 (m, 1H), 2.62 ― 2.78 (m, 4H), 3.26 ― 3.51 (m, 2H), 3.77 ― 3.95 (m, 1H), 4.49 ― 4.64 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 7.37 ― 7.53 (m, 3H), 7.86 (d, J = 6.7 ㎐, 2H), 8.25 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 ㎐, 1H). C26H24F3N5O2S MS m/z 528 (M+H)+.
실시예
36
화합물 43 하이드로클로라이드 염 (HCl)의 제제화
10 mg, 40 mg 및 100 mg의 Cpd 43, HCl 염의 캡슐 중의 블렌드의 제조
1.
화합물 43, HCl 염 (API) 및 부형제의 칭량
2.
스테아르산마그네슘을 제외하고는 35 메쉬를 통해 스크리닝
3.
스테아르산마그네슘을 제외하고 블렌딩
4.
스테아르산마그네슘을 60 메쉬를 통해 스크리닝
5.
스테아르산마그네슘의 첨가 시에 윤활화
6.
캡슐화
제제에 다음 제제 번호를 붙였다:
Cpd 43 HCl 염-G001은 캡슐형 (G001)에 Cpd 43, HCl의 10 mg 블렌드를 포함함.
Cpd 43 HCl 염-G002는 캡슐형 (G002)에 Cpd 43, HCl의 40 mg 블렌드를 포함함.
Cpd 43 HCl 염-G003은 캡슐형 (G003)에 Cpd 43, HCl의 100 mg 블렌드를 포함함.
[표 36A]
[표 36B]
[표 36C]
10 mg 스크린 배치(Screen Batch)의 안정성을 UPLC 방법을 사용하여 다음과 같이 행하였다. 샘플을 미리 정해진 시점에서 뽑아서, UPLC로 분석하였다. 상세한 크로마토그래프 조건은 이하에 기재되어 있다. 모 약물과 관련 물질을 계산을 위해 통합하였다.
10 mg 스크리닝 배치의 안정성
결론: 프로토타입 포뮬러(prototype formula)는 40℃/75% RH 오픈 하에 스트레스를 받으면, 3개월까지 화학적으로 안정하다.
생물학적 실시예
본 명세서에 사용되는 용어 "생체 샘플"은 세포 배양물 또는 그 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 재료 또는 그 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 그 추출물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
생체 샘플에서의 수용체의 길항작용은 당업자에게 공지된 다양한 용도에 유용하다. 이러한 용도의 예로는 생물학적 검정, 유전자 발현 연구 및 생물학적 표적 식별이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 특정한 실시 형태는 AR에 길항하여 치료하는 것을 필요로 하는 환자 또는 대상에게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 하는, 상기 환자 또는 대상에서 AR에 길항하여 치료하는 방법에 관한 것이다.
AR의 길항제로서 또는 AR 매개 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 활성은 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다. 본 발명의 화합물의 효능에 대한 생체내 평가는 AR 매개 질환, 장애 또는 상태의 동물 모델, 예를 들어 설치류 또는 영장류 모델을 사용하여 이뤄질 수 있다. 생체내 평가는 안드로겐 의존성 기관 발달 (허쉬버거(Hershberger)) 분석 또는 종양 이종 이식 모델로서 추가로 정의될 수 있다. 세포 기반 분석은 예를 들어, 야생형 또는 돌연변이 AR을 발현하는 조직으로부터 단리된 세포주를 사용하여 행해질 수 있다. 또한, 생화학적 또는 메카니즘에 기초한 분석, 예를 들어 정제 단백질을 사용한 전사 분석, 노던 블롯, RT-PCR 등이 행해질 수 있다.
시험관내 분석은 세포 형태, 단백질 발현 및/또는 세포 독성, 효소 억제 활성 및/또는 본 발명의 화합물을 사용한 세포 처리에 대한 후속 기능적 결과를 측정하는 분석을 포함한다. 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하기 위해 대체 또는 추가의 시험관내 분석을 사용할 수 있다.
억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 게다가, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 정제 단백질 또는 핵산을 사용하여 배양된 경쟁 실험을 행하여 측정될 수 있다. AR의 길항제로서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 분석하기 위한 예시적인 시스템의 상세한 조건은 하기 생물학적 실시예에 기재되어 있다.
이러한 분석은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업계의 숙련가는 통상적인 분석법에 변형을 가해, 등가 또는 다른 분석법을 개발하여, 활성을 동등하게 평가하거나, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물을 특성화하기 위해 사용할 수 있음을 이해할 수 있다.
시험관내
분석
생물학적
실시예
1
AR, GR 및 ER에 대한 화합물의 방사성 리간드 결합
방사성 리간드 결합 분석을 하기에서 상세히 기술된 바와 같이, 세포 추출물 및 리간드를 사용하여 행하였다. 완전한 방법은 인용된 간행물에 포함되어 있다. Kd 값을 비특이적 배양 검출 방법으로 측정하였다.
수용체
GR (인간) (작용제 방사성 리간드) IM-9 세포 (사이토졸)
[3H]덱사메타손 1.5 nM 1.5 nM 트리암시놀론 (10 μM) 6 h 4℃ 신틸레이션 계수 (scintillation counting)
(문헌[Clark, A.F et al. (1996) Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 37: 805-813]).
ER (비선택적) (인간) (작용제 방사성 리간드) MCF-7 세포 (사이토졸)
[3H]에스트라다이올 0.4 nM 0.2 nM 17-β-에스트라다이올 (6 μM) 20 h 4℃ 신틸레이션 계수
(문헌[Parker, G.J et al.(2000) J. Biomol. Screen., 5: 77-88]).
AR (인간) (작용제 방사성 리간드) LNCaP 세포 (사이토졸)
[3H]메틸트리에놀론 1 nM 0.8 nM 미볼레론 (1 μM) 24 h 4℃ 신틸레이션 계수.
문헌[Zava, D.T et al.(1979) Endocrinology, 104: 1007-1012].
결과는 화합물의 존재 하에서 얻어진 대조군 특이적 결합의 비율 (측정된 특이적 결합 *100 대조군 특이적 결합) 및 대조군 특이적 결합의 억제율 (100-(측정된 특이적 결합*100) 대조군 특이적 결합)로서 나타낸다.
IC50 값 (대조군 특이적 결합의 최대 억제율 반값을 유도하는 농도) 및 힐 계수 (nH)를 힐 방정식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 측정하였다.
Y=D+[A-D]
1+(C/C50)nH
상기 식에서, Y = 특이적 결합, A = 곡선의 좌측 점근선, D = 곡선의 우측 점근선, C = 화합물 농도, C50 =IC50 및 nH = 경사 인자이다. 세렙(Cerep) (힐 소프트웨어(Hill software))에서 개발하고, 윈도우즈(Windows)® (ⓒ 1997; SPSS Inc.)용 시판 소프트웨어 시그마플롯(SigmaPlot)® 4.0에 의해 생성된 데이터와 비교하여 검증한 소프트웨어를 사용하여, 본 분석을 행하였다.
억제 상수 (Ki)를 쳉-프루소프(Cheng Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다:
Ki=IC50 (1+L/KD)
상기 식에서, L = 분석 시의 방사성 리간드의 농도 및 KD = 수용체에 대한 방사성 리간드의 친화성이다. 스캐차드 플룻(scatchard plot)을 사용하여, KD를 측정하였다. 얻어진 데이터는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
방사성 리간드 결합 억제 및 친화성 계산을 각각, AR, GR 및 ER에 대하여 [3H]-메틸트리에놀론, [3H]-덱사메타손 및 [3H]-에스트라다이올을 사용하여 측정하였다. ER의 경우, 억제 또는 친화성을 측정할 수 없어서, 데이터는 나타나 있지 않다.
AR = 안드로겐 수용체, ER = 에스트로겐 수용체, GR = 글루코코르티코이드 수용체
생물학적 실시예 2
AR (WT 또는 F876L) 리포터 길항작용 분석
제조업자의 설명서 (퀴아젠(Qiagen))에 따라 MOI (감염 다중도) 50에서, 각 세포주 (세포주 생성에 대한 설명: 문헌[Joseph JD, Lu N, Qian J, Sensintaffar J, Shao G, Brigham D, Moon M, Maneval EC, Chen I, Darimont B, Hager JH. A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov 2013; 3:1020-1029])에 안드로겐 반응 요소 반딧불이 루시페라제 렌티바이러스 구축물을 형질도입함으로써, LNCaP AR (cs) 및 LNCaP F876L 루시페라제 세포주를 생성하였다. 1:10,000 v/v에서의 퓨로마이신 (라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)) 선택을 사용하여, 안정한 풀(pooled) 집단 세포주를 생성하였다. 하기 프로토콜을 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 시험 및 세포주 둘 다에 사용하였다.
LNCaP 세포를 약 80% 컨플루언스(confluence)로 성장시키고, 배지를 제거하고, 세포를 0.05% 트립신 EDTA를 사용하여 플레이트로부터 분리하기 전에 행크스 용액(Hank's balanced salt solution)으로 헹구었다. 세포를 들어 올리고, 완전 CSS(차콜 스트립트 혈청) 배지에서 트립신을 무효화시켰다. CSS를 분석 전에 24시간 동안 세포에 유지시키고, 그 시점에서 그라이너(Greiner) 384 웰 백색/백색 조직 배양 처리된 플레이트에서 5,000개의 세포/20 μL을 시딩하고, 37℃, 5% CO2에서 추가로 1 내지 2시간 동안 배양한 후, 4x 시험 화합물 (본 명세서에 기재된 화합물) 또는 분석 대조군 (모두 10% css를 함유하는 완전 배지로 희석됨) 10 μL를 첨가하였다. 그 다음에 추가로 4x R-1881 작용제 챌린지 (agonist challenge; 길항제 분석) 또는 완충제 (작용제 분석) 10 μL를 첨가하였다 (모두 10% css를 함유하는 완전 배지로 희석됨). 작용제 챌린지는 WT 분석의 경우에 400 pM이고, F876L 분석의 경우에 600 pM이었다. 본 명세서에서 세포 및 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 추가로 20 내지 24시간 동안 배양한 후에, 40 μL/웰의 스테디-글로 (Steady-Glo) 루시페라제 분석 시스템 시약 (프로메가(Promega)# E2520)을 첨가하였다. 1시간 후에, 플레이트에 대하여, BMG 페라스타(Pherastar)에서 루미네센스를 리딩하였다.
작용제 챌린지: R-1881 (메트리볼론) ― 작용제
길항제 대조군 (저 대조군(low control)): 5-(5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)피콜리노니트릴 (WO 2011/103202, 실시예 19, 화합물 129, CAS # 1332390-06-3).
계산 및 공식:
RLU 결과를 페라스타로부터 수집하여, 데이터 계산에 직접 사용하였다.
분석을 위해 계산된 최대 비율 및 억제율:
억제율 (%)
(1 - (샘플 RLU - 평균 저 대조군 RLU[10 μM 길항제 대조군])/(평균 고 대조군 RLU [400 pM R-1881] - 평균 저 대조군 RLU[10 μM 길항제 대조군])) * 100.
1μM R-1881 작용제 최대의 %:
((샘플 RLU - 평균 저 대조군 RLU[DMSO/완충제])/(평균 고 대조군 RLU [1 μM R-1881] - 평균 저 대조군 RLU[DMSO/완충제])) * 100.
EC/IC50 계산을 계산된 RLU 데이터 및 데이터 피팅 매크로를 사용하여 행하였다.
데이터를 최소자승법을 이용하여 하기 식에 피팅하였다:
상기 식에서,
Y[low cmpd] = 불활성 화합물을 사용한 Y값
Y[high cmpd] = 완전 활성 화합물 이펙터를 사용한 Y값
Hill = 힐 계수
EC/IC50 = 50% 효과의 화합물의 농도
얻어진 데이터는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
본 명세서에 사용되는,
pIC 50 은 ―Log10([몰]로 나타낸 IC50)으로 정의된다.
pEC 50 은 ―Log10([몰]로 나타낸 EC50)으로 정의된다.
MAX %Inh는 시험 농도 범위에 걸쳐서 화합물에 대하여 관찰된 R1881 대조군 반응의 최대 억제율 (%)로 정의된다.
MAX %Stim은 시험 농도 범위에 걸쳐서 화합물에 대하여 관찰된 최대 자극률(%) (작용제 반응)로서 정의된다.
LNCaP-AR-wt ANT는 길항제 모드에서 안드로겐 반응 요소 반딧불이 루시페라제 렌티바이러스 구축물 및 야생형 안드로겐 수용체 (AR-wt)로 안정적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포를 사용하는 리포터 분석을 나타낸다.
LNCaP-AR-wt AG는 작용제 모드에서 안드로겐 반응 요소 반딧불이 루시페라제 렌티바이러스 구축물 및 야생형 안드로겐 수용체 (AR-wt)로 안정적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포를 사용하는 리포터 분석을 나타낸다.
LNCaP-AR-F876L ANT는 길항제 모드에서 안드로겐 반응 요소 반딧불이 루시페라제 렌티바이러스 구축물 및 F876L 돌연변이 안드로겐 수용체 (AR-F876L)로 안정적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포를 사용하는 리포터 분석을 나타낸다.
LNCaP-AR-F876L AG는 작용제 모드에서 안드로겐 반응 요소 반딧불이 루시페라제 렌티바이러스 구축물 및 F876L 돌연변이 안드로겐 수용체 (AR-F876L)로 안정적으로 트랜스펙션된 LNCaP 세포를 사용하는 리포터 분석을 나타낸다.
생물학적
실시예
3
세포
웨스턴
분석에서의 AR
LNCaP 세포 (8,000개/웰)를 10% 차콜 덱스트란 스트립트 혈청을 함유하는 RPMI 배지에서 폴리-d-라이신으로 코팅된 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후에, 세포를 화합물 30 μM 내지 0.0003 μM로 처리하였다. 화합물을 첨가한 지 20시간 후에, 세포를 20분간 고정시켰다 (PBS 중의 30% 포름알데히드). 세포를 PBS 0.1% 트리톤(Triton) (50 μL/웰, 각 5분간 3회)에 투과시키고, 리코르(LiCor) 블로킹 완충제 (50 μL/웰, 90분)로 블로킹하였다. 그 후에 웰을 리코르 블로킹 완충제/0.1% 트윈(Tween)-20에서 1:1000으로 희석한 토끼 IgG 안드로겐 수용체 항체 (AR-N20, 산타크루즈(Santa Cruz) 항체)와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 웰을 0.1% 트윈-20/PBS (50 μL/웰, 각 5분간)로 세정한 후에, 어둠 속에서(90분간) 0.2% 트윈-20/0.01% SDS/리코르 블로킹 완충제로 희석한 염소 항토끼 IRDye<™>800CW (1:1000) 및 DRAQ5 DNA 염료 (5 mM 스톡에 대하여 1:10,0000)에서 배양하였다. 세포를 0.1% 트윈-20/PBS로 세정하였다 (50 μL/웰, 각 5분간). 세정 완충제를 제거하고, 플레이트를 리코르 오디세이(Odyssey)를 사용하여 리딩하였다.
생물학적 실시예 4
LNCaP AR 국소화 분석
LNCaP 세포를 T150 플라스크에서 RPMI 10% FBS에서 증식시켰다. 세포를 0.25% 트립신으로 유리시켜, 완전 배지로 세정하고, 원심분리 (300 g, 3분간)하여, 상청액을 흡인하였다. 세포를 1% 차콜 스트립트 혈청 (CSS)을 함유하는 RPMI 페놀레드 비함유 배지에 재현탁시켜, 비셀(ViCELL; 벡크만-쿨터(Beckman-Coulter))을 사용하여 계수하였다. RPMI CSS 7 mL 중의 3백만개의 세포를 100 mm 디쉬에 시딩하여, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 동안 배양하였다. 다음날 아침, 화합물 희석물을 50 mM 스톡 용액을 사용하여 RPMI CSS에서 제조하고, 세포에 직접 첨가하여, 10 μM의 최종 농도를 얻었다. 디쉬를 4시간 동안 배양기에 두었다. 4시간 후에, 세포 스크레이퍼를 사용하여 세포를 유리시키고, 배지/세포 용액을 원심분리하여, 상청액을 흡인한 다음에, 세포 세정 완충제(프로테인 심플(Protein Simple))로 세정하였다. 펠릿을 -80℃에서 보관하거나, 배양 세포용 세포내 단백질 분획 키트(Subcellular Protein Fractionation Kit; 서모-피셔(Thermo-Fisher))를 사용하여 즉시 처리하였다. 이러한 키트로부터 얻은 분획을 -80℃에서 보관하였다. 나중에, BCA 분석 키트(서모-피셔)를 사용하여 샘플의 단백질 농도를 측정하고, 분획 용해물을 0.6 mg/mL로 표준화하였다. 용해물을 웨스 심플 웨스턴 플랫폼(Wes Simple Western platform; 프로테인심플(ProteinSimple))에서 시험하였다. 데이터를 분석하여, 총 AR로 정규화하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)으로 플롯하였다. 터키의 다중 비교 검정(Tukey's Multiple Comparisons Test)을 이용한 ANOVA를 통계 분석에 사용하였다.
생물학적 실시예 5
AR FP 분석
화학식 (I)의 화합물을 AR 그린 분석 완충제에서 2X 원하는 최종 농도로 희석할 수 있다 (최종 DMSO: 0.6%). 플루오르몬(Fluormone) AL 그린 및 래트 AR 리간드 결합 도메인을 2 mM DTT를 함유하는 AR 그린 분석 완충제에서 2X 원하는 최종 농도 (플루오르몬: 2 nM, AR LBD: 50 nM)로 희석하였다. AR LBD/플루오르몬 용액을 384 웰 블랙 플레이트로 된 모든 웰에 첨가하였다 (10 μL/웰). 화학식 (I)의 화합물을 AR LBD/플루오르몬 용액에 첨가할 수 있다 (10 μL/웰). 플레이트를 어둠 속에서 4시간 동안 배양하였다. 각 웰의 형광 편광을 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 발광 파장을 사용하여 측정하였다.
생물학적 실시예 6
전립선암 세포 생존율 분석-VCaP
VCaP 세포를 계수하여, 10% 차콜 스트립트 혈청을 함유하는 페놀레드 비함유 DMEM에서 125,000개 세포/mL의 농도로 투명한 바닥을 갖는 흑색 384-웰 플레이트에 시딩하였다. 현탁액을 16μL/웰로 첨가하고, 48시간 동안 배양하여, 세포를 부착되게 하였다. 48시간 후에, 각 화합물의 12 포인트 연속 세미로그 희석물을 100 μM 내지 0.0003 μM의 최종 농도로 16 μL로 세포에 첨가하였다. 또한 화학식 (I)의 화합물에 대하여, 화합물 8 μL를 세포에 첨가한 후에, R1881을 8 μL 첨가한 30 pM R1881을 사용하여 길항제 모드에서 시험하였다. 37℃에서 5일간 배양한 후에, 16 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo(프로메가))를 세포에 첨가하고, 각 웰의 상대발광단위(RLU)를 엔비전(Envision)을 사용하여 측정하였다. 자극률 및 억제율 (%)을 각 샘플에 대하여 측정하고, 그래프패드 프리즘을 사용하여 플롯하였다. 얻어진 데이터는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
생물학적 실시예 7
LNCaP 증식 분석
LNCaP 세포를 T150 플라스크에서 RPMI 10% FBS에서 증식시켰다. 세포를 0.25% 트립신으로 유리시켜, 완전 배지로 세정하고, 원심분리 (300 g, 3분간)하여, 상청액을 흡인하였다. 세포를 1% 차콜 스트립트 혈청 (CSS)을 함유하는 RPMI 페놀레드 비함유 배지에 재현탁시켜, 비셀(벡크만-쿨터)을 사용하여 계수하였다. 7500개의 세포를 백색 광학 바닥 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 37℃, 5% CO2에서 2일간 배양하였다. 화합물 희석물을 50 mM 스톡 용액을 사용하여 RPMI CSS에서 제조하고, 단독으로 (작용제 모드) 또는 0.1 nM R1881와 병용하여 (길항제 모드) 세포에 첨가하였다. 플레이트를 4일간 배양한 후에, 셀타이터-글로 발광세포 생존율 키트 시약(프로메가)을 첨가하였다. 플레이트를 10분간 3000 rpm으로 진탕기에 놓은 다음에, 발광분석 디폴트 설정을 사용하여 엔비전 플레이트 리더(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 리딩하였다. 데이터를 분석하여, 0.1 nM R1881로 정규화하고, 그래프패드 프리즘으로 플롯하였다. 얻어진 데이터는 표 5에 나타낸다.
[표 5]
생물학적
실시예
8
루시페라제 전사 리포터 분석 (WT 및 돌연변이 AR)
HepG2 세포를 10% FBS가 보충된 EMEM에서 유지하였다. 트랜스펙션 1일 전에, 배지를 10% CSS를 함유한 EMEM으로 변경하였다. T-150 플라스크를 OptiMEM에 120 μL 리포펙타민 2000(라이프 테크놀러지즈), 30 ㎍ 돌연변이 cDNA (발현 벡터) ― 시험된 돌연변이 cDNA는 L701H, T877A, W741C 및 H874Y이었음 ― 및 40 ㎍ 4X ARE-루시페라제 (리포터 벡터)를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켜, 플라스크를 하룻밤 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 트립신 처리하고, 계수하여, 500,000개 세포/mL로 재현탁시켰다. 작용제 모드의 경우, 화학식 (I)의 화합물을 연속적으로 희석시키고, 화합물을 웰당 50 μL로 첨가하였다. 50 μL의 세포를 각 웰에 첨가하여, 48시간 동안 배양하였다. 길항제 모드의 경우, 최종 농도의 90 pM R1881을 희석된 화합물에 첨가하여, 48시간 동안 배양하였다. 그 다음에, 플레이트를 스테디글로를 사용하여 분석하고, 엔비전에서 리딩하였다. 자극률 및 억제율 (%)을 측정하고, 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석하였다. 얻어진 데이터는 표 6에 나타낸다.
[표 6]
F876L 효능작용은 3 및 10 μM (5%)에서 뚜렷하지만, 30 μM에서는 제로이었다.
리포터 분석에 사용된 각 AR cDNA에 대한 길항적 값 (IC50) 및 효능적 값 (EC50)을 요약하였다.
모든 값은 R1881 유도된 안드로겐 수용체 활성의 활성에 대하여 상대적으로 계산하였다 (n ≥ 3). 또한 안드로겐 의존성 신호전달의 최대 억제율 및 유도 정도 (%)를 나타내었다.
생물학적
실시예
9
AR-VP16 DNA 결합 분석
HepG2 세포를 10% FBS가 보충된 EMEM에서 유지하였다. 트랜스펙션 1일 전에, 배지를 10% CSS를 함유한 EMEM으로 변경하였다. T-150 플라스크를 OptiMEM에 120 μL 리포펙타민 2000(라이프 테크놀러지즈), 24.5 ㎍ AR-VP16 또는 F876L-VP16 (발현 벡터) 및 49 ㎍ 4X ARE-루시페라제 (리포터 벡터)를 사용하여 일시적으로 트랜스펙션시켜, 플라스크를 하룻밤 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 트립신 처리하고, 계수하여, 500,000개 세포/mL로 재현탁시켰다. 작용제 모드의 경우, 화합물을 연속적으로 희석시키고, 화합물을 웰당 50 μL로 첨가하였다. 50 μL의 세포를 각 웰에 첨가하여, 48시간 동안 배양하였다. 길항제 모드의 경우, 최종 농도의 90 pM (VP16 AR) 또는 1 nM (VP16 F876L) R1881을 플레이트에 첨가하여, 48시간 동안 배양하였다. 그 다음에, 플레이트를 스테디글로를 사용하여 분석하고, 엔비전에서 리딩하였다. 자극률 및 억제율 (%)을 측정하고, 그래프패드 프리즘을 사용하여 분석하였다. 얻어진 데이터는 표 7에 나타낸다.
[표 7]
생물학적
실시예
10
GABA 의존성 Cl 채널 길항제 방사성 리간드 결합 분석
GABA 의존성 Cl 채널 분석을 하기 방법에 따라 CEREP에서 행하였다. 대뇌 피질 (120 ㎍ 단백질)의 막 균질액을 50 mM Na2HPO4/KH2PO4 (pH 7.4) 및 500 mM NaCl을 함유하는 완충제에서 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에 3 nM [35S]-TBPS를 사용하여 22℃에서 120분간 배양하였다. 비특이적 결합을 20 μM 피크로톡시닌의 존재 하에서 측정하였다. 배양 후, 샘플을 0.3% PEI로 미리 침지시킨 유리섬유 필터 (GF/B, 팩커드(Packard))를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고, 96-샘플 세포 수확기 (유니필터(Unifilter), 팩커드)를 사용하여 얼음처럼 차가운 50 mM 트리스(Tris)-HCl로 수회 헹구었다. 필터를 건조시킨 다음에, 신틸레이션 칵테일 (마이크로신트(Microscint) 0, 팩커드)을 사용하여 신틸레이션 카운터 (탑카운트(Topcount), 팩커드)에서 방사능을 계수하였다. 그 결과를 대조군 방사성 리간드 특이적 결합의 억제율로서 나타내었다. 표준 기준 화합물은 피크로톡시닌으로, 각 실험에서 여러 농도로 시험하여 경쟁 곡선을 구해, IC50을 계산하였다. 본 분석에서, 본 명세서에 개시된 하기 대표적인 화합물에 대하여, GABA 의존성 Cl- 채널 결합 분석에서 10 μM 단일점 농도에서의 활성을 기록하였다. 얻어진 데이터는 표 8에 나타낸다.
[표 8]
생물학적
실시예
11
22RV1
AR-FL 및 AR-V7 전사 리포터 분석
22RV1을 ATCC로부터 얻어, 10% FBS가 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 세포를 1% 차콜 스트립트 FBS를 함유하는 RPMI 1640 페놀레드 비함유 배지의 그라이너 384-웰 백색 광학 바닥 플레이트에 15,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하여, 37℃에서 2일간 배양하였다. 세포를 18 내지 24시간 동안 0.1 nM R1881의 존재 및 부재 하에 12-포인트 용량-반응에서 화학식 (I)의 화합물로 처리하였다. 분석 종료 시에, 제조업자의 설명서에 따라 스테디-글로 시약 (프로메가)을 각 웰에 첨가하여, 10분간 300 rpm으로 진탕기에 놓고, 엔비전 플레이트 리더(퍼킨 엘머)를 사용하여 발광을 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘으로 엑스포트하고, 4-매개변수 방정식(four parameter equation)을 사용하여 분석하여, 각 화합물에 대한 IC50 값을 구하였다. 각 화합물을 세 가지 이상의 독립적인 실험에서 시험하였다.
얻어진 데이터
길항제 모드: 0.1 nM R1881의 존재 하에, Cpd 43의 IC50은 347.6 nM이었다.
작용제 모드: 0.1 nM R1881의 부재 하에, Cpd 43의 IC50은 120.8 μM이었다.
생물학적 실시예 12
22RV1 증식 분석
22RV1을 ATCC로부터 얻어, 10% FBS가 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 세포를 1% 차콜 스트립트 FBS를 함유하는 RPMI 1640 페놀레드 비함유 배지의 그라이너 384-웰 백색 광학 바닥 플레이트에 4,500개 세포/웰의 밀도로 시딩하여, 37℃에서 2일간 배양하였다. 세포를 5일간 0.1 nM R1881의 존재 및 부재 하에 12-포인트 용량-반응에서 화학식 (I)의 화합물로 처리하였다. 세포 생존율을 측정하기 위해, 제조업자의 설명서에 따라 셀타이터-글로 시약(프로메가)을 각 웰에 첨가하여, 10분간 300 rpm으로 진탕기에 놓고, 엔비전 플레이트 리더(퍼킨 엘머)를 사용하여 발광을 기록하였다. 데이터를 그래프패드 프리즘으로 엑스포트하고, 4-매개변수 방정식을 사용하여 분석하여, 각 화합물에 대한 IC50 값을 구하였다. 각 화합물을 세 가지 이상의 독립적인 실험에서 시험하였다.
얻어진 데이터
길항제 모드: 0.1 nM R1881의 존재 하에, Cpd 43의 IC50은 259.8 μM이었다.
작용제 모드: 0.1 nM R1881의 부재 하에, Cpd 43의 IC50은 491.5 μM이었다.
생체 내 분석
생물학적
실시예
V1
허쉬버거
분석
생체내에서의 안드로겐 의존성 신호전달에 대한 AR 길항제의 영향을 허쉬버거 분석을 사용하여 평가하였다. 본 분석에서, 성숙기 전후(peripubertal)의 거세된 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에게 테스토스테론 (0.4 mg/㎏ 프로피온산테스토스테론)의 존재 하에 본 명세서에 기재된 AR 길항제를 투여하여, 안드로겐 의존성 기관의 중량을 측정하였다. 투약을 10일간 계속하여, 최종 투여 24시간 후에 측정하였다. AR의 길항작용과 이에 따른 기관 성장의 억제의 정도를 거세 대조군과 비교하여 평가하였다. 화학식 (I)의 화합물을 1일 1회 경구 투여하여, 5가지의 안드로겐 감수성 기관(ASO)의 중량 변화에 의한 종점 평가를 행하였다: 한 쌍의 쿠퍼선(Cowper's Glands; CG), 정낭액을 갖는 정낭 및 응고선(Seminal Vesicles with Fluids and Coagulating Glands; SVCG), 음경 귀두(Glans Penis; GP), 복측 전립선(Ventral Prostate; VP) 및 항문 거근-구해면체근 복합체(Levator Ani-Bulbocavernosus Complex; LABC). 분석 지침에 따르면, 항안드로겐으로 분류되는 화합물에 대해서는 5개의 기관 중 2개에서 ASO의 통계적으로 유의한 억제가 요구되었다 (t-검정/만-휘트니(Mann-Whitney)에 의해 분석을 행하였다).
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 화합물은 30 mg/㎏으로, 플루타마이드(FT), 양성 대조군은 3 mg/㎏으로 투여되었다. 모든 화합물을 프로피온산테스토스테론(TP, 0.4 mg/㎏)과 동시 투여하고, 또한 미치료 대조군(거세된 래트 만이 완전 안드로겐 차단을 위한 대조군으로서 기능하였음)에 단독 투여하였다. 5개 기관 중 2개 이상에서 ASO가 통계적으로 유의한 변화를 보인 것은 활성 화합물을 나타내는 것이었다. 화합물 43의 투여는 5개 기관 모두에서 ASO 대 TP 대조군의 유의한 감소 (p≤0.05)를 가져왔다. 모든 연구에서 정낭 및 응고선(SVCG) 및 복측 전립선(VP)의 성장 억제에 대한 데이터가 보고되었다 (평균 기관 중량 (TP 대조군의 %) ± SD (n = 6)).
생물학적
실시예
V2
거세저항성 전립선암 이종 이식 연구
6주령 내지 7주령의 거세 수컷 SCID 무모 비근교계 마우스 (SHO, 찰스 리버 래보래토리즈(Charles River Laboratories))를 이종 이식 연구를 위한 숙주 균주로 사용하였다. LNCaP SRαF876L 세포를 3-D 스페로이드(spheroid)로 배양하여 증식시켜, 동물(거세 후 공급)의 옆구리에 피하 주사하였다. 간략하게, 배지 중의 세포 5 ml + 컬트렉스(cultrex) 5 ml를 24-웰 플레이트의 웰당 500 μl = 2 × 105개 세포로 플레이팅하기 전에 미리 혼합하였다. 플레이트를 37℃에서 30분간 배양한 다음에, 상부에 완전 배지를 첨가하여, 3-D 콜로니의 성장을 위해 배양기에 되돌려 놓았다. 7일 후에, 배지를 제거하고, 플레이트를 냉각시키고, 각 웰의 내용물, 500 μl 컬트렉스 및 세포를 수용 마우스의 옆구리에 주사하였다. 종양 용적(길이 × 폭 2/2)을 주 1회 모니터링하였다. 종양이 약 200 ㎣의 평균 용적에 이르면, 동물을 치료군으로 무작위 추출하였다. 치료 기간 동안에, 종양 용적을 주 2회로 모니터링하였다. 연구 종료 시에, 종양 성장 억제(TGI)를 계산하였다: 100 - (치료군/대조군 * 100). 연구 종료 시에, 종양을 수집하여, 추가 분석을 위해 보관하였다.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
Claims (33)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i)- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-t-부톡시카르보닐-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, [(1R,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸)피페리딘-4-일메틸-N(메틸)아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a){여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸, 프로프-2-인-1-일, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸 또는 시아노메틸로부터 선택되는 치환기임};
b)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 아제판-3-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가또는
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 시아노메틸, 1,4-(다이메틸)피페리딘-4-일)옥시, 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일옥시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일), N(3,3-다이메틸부틸), N(3-플루오로프로필), N(3,3,3-트라이플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로필), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 시아노메틸, 알릴, 1-프로프-2-이닐, 3-플루오로프로필, 메톡시카르보닐메틸, 3-아미노-2-하이드록시-프로필 및 3,3-다이메틸-부틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 제1항에 있어서, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 클로로, 메틸 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, G는,
i)- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a){여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸 또는 프로프-2-인-1-일로부터 선택되는 치환기임};
b)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가또는
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가또는
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 인 화합물.
- 제4항에 있어서, G는,
i)- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a){여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸임};
b)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노) 및 S로 이루어진 군으로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가또는
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(프로프-2-인-1-일) 및 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 인 화합물.
- 제5항에 있어서, G는,
i)- 여기서, R4는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
b)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨);
c) 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(알릴) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 페닐카르보닐아미노임 - 인 화합물.
- 제6항에 있어서, G는,
i)- 여기서, R4는 메틸아미노카르보닐메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시 및 치환기 a)
a) (여기서, W는 N(시아노메틸) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시임 -;
ii)- 여기서, R7은 (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f) (여기서, Wf는 NH 또는 N(2-플루오로에틸)임)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -; 또는
iii) 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 헤테로아릴인 화합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, G는 4-(((3S)-1-메틸-3-피페리딜)옥시)페닐, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐, 4-(메틸아미노카르보닐-메틸)페닐, 4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((1-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 6-((1-(2-플루오로에틸)-피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일, 6-((3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시-피리딘-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일, 6-(3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐, 3-플루오로-4-((3R)-피페리딘-3-일메틸아미노카르보닐)페닐, 4-((4-메틸-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일 및 4-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i)- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-2-일, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 모르폴린-2-일메톡시, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-3-일, (1-아미노카르보닐)피라졸-4-일, (1-에틸아미노카르보닐)피라졸-4-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, (5-메톡시메틸)푸란-2-일, 5-메틸푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 4-메틸모르폴린-2-일, 1-메틸피롤리딘-3-일옥시, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 메틸아미노티오카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 d)로부터 선택되는 치환기:
a){여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸 또는 프로프-2-인-1-일로부터 선택되는 치환기임};
b)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 아미노, 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-하이드록시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(1-프로프-2-이닐), N(3-플루오로프로필), N(메톡시카르보닐메틸), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노), S 또는 SO2로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1-메틸-아제판-4-일옥시, 1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가또는
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가또는
이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 메톡시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(아이소펜틸), N(프로프-2-인-1-일) 및 S로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 임의로 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일, 비치환된 인다졸-5-일 또는 비치환된 인다졸-6-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소, 메틸, 메틸카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i)- 여기서, R4는 브로모, 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, 4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-메틸카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일옥시, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 1-메틸피페리딘-4-일카르보닐, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, (1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-(t-부톡시카르보닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(메틸아미노카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a){여기서, La는 존재하지 않거나 -(CH2)r- (여기서, r은 1 또는 2의 정수임)이고; Ra는 메틸임};
b)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
c)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노), CH(다이메틸아미노) 또는 S로부터 선택됨);
d) 2-옥소-피페리딘-4-일옥시, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 2-트라이플루오로메틸-피페리딘-4-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 3,3-다이플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐, 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가또는
이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f)
(여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-하이드록시에틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(시아노메틸), N(알릴), N(프로프-2-인-1-일) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일, 벤즈이미다졸-5-일, 인돌-5-일 및 인돌-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일, 피페리딘-4-일메틸, 1-(메틸카르보닐)피페리딘-4-일메틸, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸 또는 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 메톡시카르보닐, 페닐옥시 및 페닐카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i)- 여기서, R4는 모르폴린-4-일, 모르폴린-4-일메틸, 5-메틸모르폴린-2-일메톡시, (1-t-부톡시카르보닐)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일메톡시, (6,6-다이플루오로-2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시, 1H-피라졸-3-일, 메틸아미노카르보닐메틸, 8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸, 1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시, (4-아미노피페리딘-1-일)메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 2-메틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (1-메틸-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, (2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시, (3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (1-메틸아제티딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-메틸피롤리딘-3-일아미노카르보닐, (1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, (4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시, (1-메틸-피페리딘-4-일)메틸아미노카르보닐, 피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸아미노카르보닐, 3-(t-부톡시카르보닐아미노)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부트-1-일옥시, 및 a) 내지 e)로부터 선택되는 치환기:
a)(여기서, V는 존재하지 않거나 -OCH2-이고; Rb는 다이메틸아미노 또는 t-부톡시카르보닐(N-메틸)아미노임);
b)(여기서, Lc는 존재하지 않거나, O, S 또는 -CH2-로부터 선택되고; W는 NH, N(메틸), N(사이클로프로필), N(2-플루오로에틸), N(시아노메틸), N(3-플루오로프로필), N(3-아미노-2-하이드록시-프로프-1-일), N(3,3-다이메틸-부틸), CH(아미노), CH(메틸아미노) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨);
c) 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시, 아제판-4-일옥시, 1,4-다이메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-피페리딘-4-일옥시, 2-하이드록시메틸-1-메틸-피페리딘-4-일옥시, 3-플루오로-피페리딘-4-일옥시, 피페라진-1-일메틸, 4-메틸-피페라진-1-일메틸, 3-옥소피페라진-1-일메틸, 4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸, 3-하이드록시메틸-피페라진-1-일메틸, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일메틸, 4-(메틸아미노카르보닐)피페라진-1-일메틸 및 4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
단, R4가 브로모이면, R3는 수소 또는 메톡시이고;
R4가이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로, 메톡시 또는 다이플루오로메틸이며;
R4가이고, R3가 수소이면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
ii)- 여기서, R7은 하이드록시, 아미노설포닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시, (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, 3-(다이메틸아미노)프로필옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f) (여기서, Wf는 NH, N(메틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸), N(2,2,2-트라이플루오로에틸), N(알릴) 또는 S로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
iii) 인다졸-5-일, 인다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 독립적으로, 상기 헤테로아릴의 질소 함유 부분에서 메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 피페리딘-4-일, 1-(메틸)피페리딘-4-일 또는 피페리딘-4-일메틸로부터 선택되는 치환기로 치환되고;
iii)의 상기 헤테로아릴은 임의로 추가로, 추가의 메틸 치환기로 치환되되;
단, G가 1-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일 또는 1-메틸-2-(피페리딘-4-일)벤즈이미다졸-5-일로부터 선택되면, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 다이플루오로메틸임 -;
iv)- 여기서, R8은 수소, 메틸 및 2-하이드록시에틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
v) 2-(R9)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 - 여기서, R9은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택됨 -;
vi)- 여기서, R11은 1-(t-부톡시카르보닐)-아제티딘-3-일메틸임 -; 또는
vii)- 여기서, R10은 페닐카르보닐아미노임 - 이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는,
i)- 여기서, R4는 메틸아미노카르보닐메틸, (2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일, 9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시, (피페리딘-3-일)메틸아미노카르보닐, 4-메틸-피페리딘-4-일옥시, 1-메틸-피페리딘-3-일옥시 및 치환기 a)
a) (여기서, W는 N(시아노메틸) 또는 CH(다이메틸아미노)로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시임 -;
ii)- 여기서, R7은 (3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시, 3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시 및 치환기 f)
f) (여기서, Wf는 NH 또는 N(2-플루오로에틸)임)로 이루어진 군으로부터 선택됨 -; 또는
iii) 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 헤테로아릴이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시, 다이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는 4-(((3S)-1-메틸-3-피페리딜)옥시)페닐, 1-메틸벤즈이미다졸-5-일, 2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐, 4-(메틸아미노카르보닐-메틸)페닐, 4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((1-(시아노메틸)-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일, 6-((1-(2-플루오로에틸)-피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일, 6-((3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시-피리딘-3-일, 2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일, 6-(3-(t-부톡시카르보닐)-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)피리딘-3-일, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)인다졸-5-일, 4-((2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일)페닐, 3-플루오로-4-((3R)-피페리딘-3-일메틸아미노카르보닐)페닐, 4-((4-메틸-피페리딘-4-일)옥시)페닐, 6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일 및 4-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥실옥시)페닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - 제13항에 있어서, R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸인 화합물.
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
R1은 클로로, 메틸, 메톡시 또는 트라이플루오로메틸이고;
G는또는
이며;
R4 및 R7은 독립적으로이고; 여기서, Wg는 NH, N(메틸), N(2-메톡시에틸), N(2-플루오로에틸) 또는 N(알릴)으로부터 선택되며;
R3는 수소, 플루오로 또는 메톡시이되;
R4가이면, R1은 클로로 또는 메톡시이고;
R4가이고, R3가 수소 또는 플루오로이면, R1은 클로로 또는 메톡시이며;
여기서, G의 어떤 질소 함유 헤테로사이클릭 치환기라도 임의로 옥시도 치환기로 치환되어 N-옥사이드를 형성한다. - Cpd 28, 5-[8-(4-브로모페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 29, 5-[8-[4-[[(1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 30, 5-[8-[4-(아제판-4-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 31, 에틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 32, tert-부틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 33, 메틸 2-[4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-1-피페리딜]아세테이트;
Cpd 34, 5-[8-[4-[[1-(3,3-다이메틸부틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 35, 5-[8-[4-[(1-사이클로프로필-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 36, 5-[8-[4-[(1-사이클로프로필-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 37, 5-[8-[4-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 38, 5-[8-[4-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 39, 5-[8-[4-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 40, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 41, 3-(다이플루오로메틸)-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 42, 5-[5-옥소-8-(4-페녹시사이클로헥실)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 43, 5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 44, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 45, 3-클로로-5-[8-(6-하이드록시-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 46, tert-부틸 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 47, tert-부틸 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 48, 5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 49, 에틸 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 50, 3-클로로-5-[8-[4-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 51, 3-클로로-5-[8-[4-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 52, 5-[8-[4-[[(1R,3s,5S)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 53, 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]-N-메틸-피페라진-1-카르복스아미드;
Cpd 54, 5-[8-[4-[(4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 55, 에틸 4-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 56, tert-부틸 2-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 57, 메틸 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥산카르복실레이트;
Cpd 58, 에틸 4-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트;
Cpd 59, 5-[8-[4-[(1-메틸아제티딘-3-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 60, 5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 61, 5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 62, 3-메틸-5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 63, 5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 64, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 65, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 66, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[6-[[1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 67, 5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 68, 5-[8-[4-(4-아미노사이클로헥속시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 69, 5-[8-(4-모르폴리노페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 70, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 71, 5-[8-[4-[(1-아세틸-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 72, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 73, 4-[[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]벤조일]아미노]메틸]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드;
Cpd 74, 5-[8-[4-(모르폴린-2-일메톡시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 75, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 76, 5-[5-옥소-8-[4-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)피페라진-1-일]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 77, 5-[8-[4-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 78, 5-[8-[6-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 79, 3-클로로-5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 80, 5-[8-[4-[4-(메틸아미노)사이클로헥속시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 81, 5-[8-[4-[4-(다이메틸아미노)사이클로헥속시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 82, 5-[8-[4-[2-(3-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 83, 5-[8-[4-[2-(2,2-다이플루오로-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 84, 5-[8-[4-(1-메틸아제티딘-3-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 85, tert-부틸 3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
Cpd 86, 5-[8-[4-(6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 87, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 88, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 89, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-클로로-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 90, 5-[8-[6-[[1-(시아노메틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 91, 5-[8-[4-[(5-메틸모르폴린-2-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 92, 5-[8-[(3SR, 4SR)-4-[(3-플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 93, 5-[8-[4-[(4-플루오로-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 94, 5-[8-[4-[(4-플루오로-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 95, 5-[8-[(3SR, 4SR)-4-[(3-플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 96, 5-[8-(3RS, 4SR) [4-[(3-플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 97, 5-[8-[4-[(6-메틸-6-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 98, 5-[8-[6-[[1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 99, 5-[8-[6-[(1-알릴-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 100, 5-[8-[6-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 101, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[(2SR,4RS)-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 102, 5-[8-[(3RS, 4SR)-[4-[(3-플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 103, 5-[8-[4-[2-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 104, 5-[5-옥소-8-[6-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 105, 5-[8-[4-[2-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 106, 5-[5-옥소-7-티옥소-8-[4-[[(2RS,4RS)-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 107, 5-[5-옥소-8-[4-[(1-프로프-2-이닐-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 108, 5-[5-옥소-8-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 109, 5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 110, tert-부틸 N-[3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]-2,2,4,4-테트라메틸-사이클로부틸]카르바메이트;
Cpd 111, 5-[5-옥소-8-(4-테트라하이드로푸란-2-일옥시페닐)-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 112, 5-[8-[4-[(3R,4R)-3,4-다이하이드록시-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 113, tert-부틸 3-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페닐]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
Cpd 114, 5-[8-[4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 115, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 116, 5-[8-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 117, 5-[5-옥소-8-[4-(1-프로프-2-이닐아제티딘-3-일)옥시페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 118, tert-부틸 6-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복실레이트;
Cpd 119, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 120, 5-[8-(2-아세틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 121, tert-부틸 4-[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]인다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트;
Cpd 122, tert-부틸 4-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]인다졸-2-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Cpd 123, 5-[8-[4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 124, 5-[8-[1-[(1-아세틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 125, 5-[8-(2-메틸-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-6-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 126, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜메틸)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 127, 5-[8-[4-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-엔-3-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 128, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜메틸)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 129, 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 130, tert-부틸 3-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-옥소-1-피리딜]메틸]아제티딘-1-카르복실레이트;
Cpd 131, 5-[8-[1-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 132, 5-[8-[1-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 133, 5-[8-(1-메틸-6-옥소-3-피리딜)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 134, N-[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]사이클로헥실]벤즈아미드
Cpd 135, 5-[8-[4-[(2S,3R,4S)-3,4-다이하이드록시-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-피란-6-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 136, 5-[8-[4-[(3,3-다이플루오로-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 137, 5-[8-[4-[(3,3-다이플루오로-1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 138, 5-[8-[4-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 139, 5-[8-[6-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 140, 5-[8-[4-[(4-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 141, 5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜옥시)피리미딘-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 142, 5-[8-[4-[2-(1-메틸아제티딘-3-일)에톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 143, 5-[8-[4-[(1,4-다이메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 144, 5-[8-[4-(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 145, 5-[8-[4-[(3-아미노옥세탄-3-일)메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 146, 5-[8-[4-[(3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 147, 5-[8-[6-[(3-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 148, 5-[8-[4-(3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 149, 3-클로로-5-[8-[6-[(1-아이소펜틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 150, 5-[8-[4-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 151, 5-[8-[4-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 152, 5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 153, tert-부틸 6-[[5-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-피리딜]옥시]-3-아자스피로[3.3]헵탄-3-카르복실레이트;
Cpd 154, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 155, 3-클로로-5-[8-(1H-인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 156, 5-[8-[4-(1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-일옥시)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 157, 5-[8-[4-[[1-(3-아미노-2-하이드록시-프로필)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 158, 5-[8-[4-[[(2SR, 4RS)-1-메틸-2-(트라이플루오로메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 159, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 160, 5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 161, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 162, 3-클로로-5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 163, 3-클로로-5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 164, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 165, 5-[8-[6-(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 166, 5-[8-[4-[(3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 167, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 168, 3-클로로-5-[8-(1-메틸인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 169, 3-클로로-5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 170, 5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 171, 3-클로로-5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 172, 5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 173, 3-메톡시-5-[8-[1-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 174, 5-[8-(2-메틸인다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 175, 3-메톡시-5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 176, 5-[8-[4-[(2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 177, 5-[8-[6-[(2-메틸-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 178, 5-[8-[4-[(9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 179, 5-[8-[2-(2-메톡시에틸)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 180, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 181, 3-클로로-5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 182, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 183, 3-클로로-5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 184, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 185, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3S)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 186, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 187, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 188, 5-[8-[6-(9-아자스피로[3.5]노난-6-일옥시)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 189, 5-[8-[4-[(1-메틸-2-옥소-4-피페리딜)옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 190, 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 191, 5-[8-[4-(1-메틸-1-옥시도-피페리딘-1-윰-4-일)옥시페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 192, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드;
Cpd 193, 5-[8-[6-[(3-메틸-3-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 194, 5-[8-[6-[(9-메틸-9-아자스피로[3.5]노난-6-일)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 195, 5-[5-옥소-8-[4-[(2-옥소-4-피페리딜)옥시]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 196, tert-부틸 N-[3-[[4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]페녹시]메틸]옥세탄-3-일]-N-메틸-카르바메이트;
Cpd 197, 5-[8-[4-[3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 198, 5-[8-[2-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 199, 5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 200, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 201, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 202, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 203, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 204, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-3-피페리딜]메틸]벤즈아미드;
Cpd 205, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 206, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드;
Cpd 207, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 208, 5-[8-[4-[[3-(다이메틸아미노)옥세탄-3-일]메톡시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 209, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-메틸-N-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]벤즈아미드;
Cpd 210, 5-[8-[6-[(1,4-다이메틸-4-피페리딜)옥시]-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 211, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 212, 5-[8-[1-(1-아세틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 213, 3-메톡시-5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 214, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜)인다졸-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 215, 3-메톡시-5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 216, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-N-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]벤즈아미드;
Cpd 217, 5-[8-[4-(모르폴리노메틸)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 218, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-[[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]벤즈아미드
Cpd 219, 3-클로로-5-[8-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 220, 5-[8-[4-[(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 221, 4-[6-[6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)-3-피리딜]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-2-플루오로-N-(4-피페리딜메틸)벤즈아미드
Cpd 222, 5-[8-(2SR, 4SR) [4-[[2-(하이드록시메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 223, 5-[8-(2SR, 4RS)[4-[[2-(하이드록시메틸)-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 224, 5-[8-[4-[(4-아미노-1-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 225, 5-[8-[1-[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]인다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메톡시-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 226, 5-[8-(2SR, 4RS) [4-[[2-(하이드록시메틸)-1-메틸-4-피페리딜]옥시]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 227, 5-[8-[4-[[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 228, 5-[5-옥소-8-[4-[(3-옥소피페라진-1-일)메틸]페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 229, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 230, 5-[6-[4-(5,8-다이아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 231, 5-[6-[4-[[(3R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 232, 5-[6-[4-[[(3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일]메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-8-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 233, 5-[8-[4-[(4-아미노사이클로헥실)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 234, 5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 235, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 236, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜메틸)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 237, 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 238, 3-메틸-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 239, 3-메톡시-5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 240, 5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜설파닐)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 241, 5-[8-[4-(4-메틸모르폴린-2-일)페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 242, 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)설파닐]페닐]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 243, 5-[8-(4-모르폴린-2-일페닐)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 244, 5-[8-(1-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 245, 5-[8-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-일)-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 246, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[2-(4-피페리딜옥시)피리미딘-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 247, 3-메틸-5-[8-[2-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 248, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 249, 5-[5-옥소-8-[1-(4-피페리딜)인돌-5-일]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 250, 5-[8-[1-(2-하이드록시에틸)인돌-6-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 251, 5-[8-[1-(1-메틸-4-피페리딜)인돌-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 252, 5-[8-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 253, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 254, 5-[8-[2-[[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜]옥시]피리미딘-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-메틸-피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 255, 5-[8-[2-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴; 및
Cpd 256, 5-[8-[2-(1-메틸-4-피페리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-옥소-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
[화학식 (I)]
.
- 제16항에 있어서,
Cpd 43, 5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 44, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 64, 3-클로로-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 75, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴;
Cpd 87, 3-메틸-5-[5-옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴; 및
Cpd 154, 3-메톡시-5-[5-옥소-8-[4-(4-피페리딜옥시)페닐]-7-티옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]피리딘-2-카르보니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태. - 화합물 (H-1), 5-[5,7-다이옥소-8-[6-(4-피페리딜옥시)-3-피리딜]-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태.
- 화합물 (H-2), 5-[8-[4-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시]페닐]-5,7-다이옥소-6,8-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일]-3-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 고형 경구 제형인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인 약제학적 조성물.
- 제17항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 (I)의 화합물 및 아비라테론 아세테이트를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제24항에 있어서, 프레드니손을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 하나 이상의 안드로겐 수용체 타입의 길항작용에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 투여하여, 상기 대상의 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
- 제26항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 전립선암인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 거세저항성 전립선암인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 전이성 거세저항성 전립선암인 방법.
- 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애를 치료하는 방법.
- 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 전립선암, 거세저항성 전립선암 및 전이성 거세저항성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료하는 방법으로서의 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662277009P | 2016-01-11 | 2016-01-11 | |
| US62/277,009 | 2016-01-11 | ||
| US201662363534P | 2016-07-18 | 2016-07-18 | |
| US62/363,534 | 2016-07-18 | ||
| PCT/US2017/012844 WO2017123542A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-01-10 | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180100214A true KR20180100214A (ko) | 2018-09-07 |
Family
ID=57963446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187022769A KR20180100214A (ko) | 2016-01-11 | 2017-01-10 | 안드로겐 수용체 길항제로서의 치환된 티오히단토인 유도체 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10000502B2 (ko) |
| EP (1) | EP3402791A1 (ko) |
| JP (1) | JP2019504836A (ko) |
| KR (1) | KR20180100214A (ko) |
| CN (1) | CN108473471A (ko) |
| AU (3) | AU2017207268B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018014015A2 (ko) |
| CA (1) | CA3010509A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018007738A2 (ko) |
| CR (2) | CR20190232A (ko) |
| EA (1) | EA037753B1 (ko) |
| EC (1) | ECSP18060342A (ko) |
| IL (1) | IL260307A (ko) |
| MA (1) | MA43864A (ko) |
| MX (1) | MX2018008502A (ko) |
| NI (1) | NI201800075A (ko) |
| NZ (1) | NZ744137A (ko) |
| PH (1) | PH12018501413A1 (ko) |
| SG (1) | SG11201805685PA (ko) |
| SV (1) | SV2018005723A (ko) |
| TW (1) | TWI726969B (ko) |
| WO (1) | WO2017123542A1 (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2863500T3 (es) | 2015-04-10 | 2021-10-11 | Capsugel Belgium Nv | Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona |
| EP3481394A1 (en) * | 2016-07-08 | 2019-05-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Thiohydantoin androgen receptor antagonists for the treatment of cancer |
| CN110023297A (zh) * | 2016-07-08 | 2019-07-16 | 詹森药业有限公司 | 作为雄性激素受体拮抗剂的取代的乙内酰脲和硫代己内酰脲衍生物 |
| EP3666772A4 (en) * | 2017-08-07 | 2021-01-20 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | DIARYLTHIOHYDANTOIN COMPOUND AS ANDROGEN RECEPTOR ANTAGONIST |
| CN107987055A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-04 | 刘秀云 | 硫代咪唑二酮类雄激素受体拮抗剂及其用途 |
| US10513504B2 (en) | 2018-03-08 | 2019-12-24 | Apotex Inc. | Processes for the preparation of apalutamide and intermediates thereof |
| CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
| US11292782B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-04-05 | Nuvation Bio Inc. | Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof |
| TWI820276B (zh) | 2018-12-19 | 2023-11-01 | 美商西建公司 | 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法 |
| EP3897635A4 (en) | 2018-12-19 | 2022-08-31 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED 3-((3-AMINOPHENYL)AMINO)PIPERIDINE-2,6-DIONE COMPOUNDS, COMPOSITIONS THEREOF AND METHODS OF TREATMENT THEREOF |
| CN110452166A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-15 | 浙江朗华制药有限公司 | 一种5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶的制备方法 |
| WO2021143925A1 (zh) * | 2020-01-19 | 2021-07-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为ar拮抗剂的二芳基硫代乙内酰脲化合物 |
| US20230135524A1 (en) * | 2020-01-21 | 2023-05-04 | The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services | Aryl hydantoin heterocycles and methods of use |
| CN115650954A (zh) * | 2022-10-24 | 2023-01-31 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 阿帕他胺有关物质的制备方法 |
Family Cites Families (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4916937B1 (ko) | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| US3823240A (en) | 1970-10-06 | 1974-07-09 | Rhone Poulenc Sa | Fungicidal hydantoin derivatives |
| GB1472467A (en) | 1974-04-19 | 1977-05-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Thiohydantoins |
| FR2329276A1 (fr) | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
| DE2614831A1 (de) | 1976-04-06 | 1977-10-20 | Bayer Ag | 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| IL55774A (en) | 1977-10-28 | 1982-04-30 | Sparamedica Ag | Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture |
| MC1220A1 (fr) | 1977-10-28 | 1979-07-20 | Hoffmann La Roche | Nouveaux derives d'imidazolidine |
| JPS5492962A (en) | 1977-12-01 | 1979-07-23 | Wellcome Found | Thiohydantoin compound |
| EP0004723A1 (en) | 1978-03-30 | 1979-10-17 | Beecham Group Plc | Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2449448B1 (fr) | 1979-02-20 | 1983-05-27 | Inst Nat Radio Elements | Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation |
| FI801184A (fi) | 1979-04-24 | 1980-10-25 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av imidazolidinderivat |
| US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| JPS57197268A (en) | 1981-05-29 | 1982-12-03 | Sumitomo Chem Co Ltd | Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient |
| EP0091596B1 (de) | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
| US4473393A (en) | 1982-08-06 | 1984-09-25 | Buffalo Color Corporation | Pesticidal thiohydantoin compositions |
| US4559157A (en) | 1983-04-21 | 1985-12-17 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Cosmetic applicator useful for skin moisturizing |
| JPS59210083A (ja) | 1983-05-13 | 1984-11-28 | Otsuka Chem Co Ltd | １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤 |
| LU84979A1 (fr) | 1983-08-30 | 1985-04-24 | Oreal | Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux |
| JPS6092285A (ja) | 1983-10-26 | 1985-05-23 | Shionogi & Co Ltd | イソオキサゾ−ル系環状尿素類 |
| US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| JPH0778017B2 (ja) | 1985-12-28 | 1995-08-23 | 住友製薬株式会社 | パルス的かつ持続放出性製剤 |
| US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
| DE3604042A1 (de) | 1986-02-08 | 1987-08-13 | Hoechst Ag | Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz |
| US5071773A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor-related bioassays |
| US4820508A (en) | 1987-06-23 | 1989-04-11 | Neutrogena Corporation | Skin protective composition |
| JPS649978A (en) | 1987-07-02 | 1989-01-13 | Shionogi & Co | Perfluoroalkylisoxazole derivative |
| US4859228A (en) | 1987-07-16 | 1989-08-22 | Ici Americas Inc | Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones |
| US5010182A (en) | 1987-07-28 | 1991-04-23 | Chiron Corporation | DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides |
| FR2619381B1 (fr) | 1987-08-13 | 1989-12-08 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation |
| US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
| US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
| CA1331757C (en) | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| US5614620A (en) | 1988-03-30 | 1997-03-25 | Arch Development Corporation | DNA binding proteins including androgen receptor |
| US4992478A (en) | 1988-04-04 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same |
| US6307030B1 (en) | 1988-04-15 | 2001-10-23 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions |
| JPH0219363A (ja) | 1988-07-06 | 1990-01-23 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | イミダゾリジン誘導体 |
| AU4005289A (en) | 1988-08-25 | 1990-03-01 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant saccharomyces |
| US4938949A (en) | 1988-09-12 | 1990-07-03 | University Of New York | Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor |
| DE3835168A1 (de) | 1988-10-15 | 1990-04-19 | Bayer Ag | N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| FR2646437B1 (fr) | 1989-04-28 | 1991-08-30 | Transgene Sa | Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant |
| US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
| FR2656302B1 (fr) | 1989-12-22 | 1992-05-07 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron. |
| US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
| US5411981A (en) | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2671348B1 (fr) | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2693461B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| USRE35956E (en) | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
| US5346913A (en) | 1992-05-26 | 1994-09-13 | Rohm And Haas Company | N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents |
| US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
| FR2694290B1 (fr) | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2715402B1 (fr) | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| AU1687395A (en) | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex |
| WO1996004248A1 (fr) | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Derives d'imidazolidine et son utilisation |
| FR2725206B1 (fr) | 1994-09-29 | 1996-12-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US5656651A (en) | 1995-06-16 | 1997-08-12 | Biophysica Inc. | Androgenic directed compositions |
| DE19540027A1 (de) | 1995-10-27 | 1997-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| FR2741346B1 (fr) | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| FR2741342B1 (fr) | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
| EP0876354A1 (en) | 1995-11-28 | 1998-11-11 | American Home Products Corporation | 2-(substituted sulfanyl)-3,5-dihydro-imidazol-4-one derivatives |
| TW418195B (en) | 1995-11-28 | 2001-01-11 | American Home Prod | 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives |
| US5554607A (en) | 1995-11-28 | 1996-09-10 | American Home Products Corporation | Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis |
| US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
| FR2742749B1 (fr) | 1995-12-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques |
| US6489163B1 (en) | 1996-05-08 | 2002-12-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor |
| US5726061A (en) | 1996-10-08 | 1998-03-10 | Smithkline Beechum Corporation | Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer |
| US7053263B2 (en) | 1996-10-15 | 2006-05-30 | The Regents Of The University Of California | Mouse models of human prostate cancer progression |
| US5968875A (en) | 1997-02-03 | 1999-10-19 | Dow Agrosciences Llc | 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring |
| US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
| US6506607B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer |
| EP1087770A4 (en) | 1998-06-15 | 2001-11-14 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE |
| DE59905623D1 (de) | 1998-09-22 | 2003-06-26 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen |
| WO2000017163A1 (fr) | 1998-09-22 | 2000-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de cyanophenyle |
| AU1308400A (en) | 1998-10-30 | 2000-05-22 | G.D. Searle & Co. | Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| US6472415B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-29 | Biophysica, Inc. | Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes |
| AU2847200A (en) | 1999-01-27 | 2000-08-18 | G.D. Searle & Co. | Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors |
| WO2001007048A1 (en) | 1999-07-21 | 2001-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
| US6479063B2 (en) | 1999-12-27 | 2002-11-12 | Kenneth Weisman | Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis |
| AU2001253538B2 (en) | 2000-05-31 | 2004-03-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of alpha l beta 2 mediated cell adhesion |
| US6482829B2 (en) | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| JP2002088073A (ja) * | 2000-09-08 | 2002-03-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 抗アンドロゲン剤 |
| WO2002053155A1 (en) | 2000-12-30 | 2002-07-11 | Geron Corporation | Telomerase inhibitor |
| FR2823209B1 (fr) | 2001-04-04 | 2003-12-12 | Fournier Lab Sa | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique |
| US6710037B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-03-23 | Schering Corporation | Method of treating androgen-dependent disorders |
| CA2462112A1 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
| GB0200283D0 (en) | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| DE10218963A1 (de) | 2002-04-27 | 2003-11-20 | Aventis Pharma Gmbh | Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen |
| TW200407324A (en) | 2002-05-17 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic modulators of androgen receptor function |
| WO2004016758A2 (en) | 2002-08-15 | 2004-02-26 | Genzyme Corporation | Brain endothelial cell expression patterns |
| AU2002951247A0 (en) | 2002-09-06 | 2002-09-19 | Alchemia Limited | Compounds that interact with kinases |
| FR2845384B1 (fr) | 2002-10-04 | 2004-12-31 | Fournier Lab Sa | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique |
| EP1546111A2 (fr) | 2002-10-04 | 2005-06-29 | Laboratoires Fournier S.A. | Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete |
| FR2850652B1 (fr) | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
| JP2004252175A (ja) | 2003-02-20 | 2004-09-09 | Kyocera Mita Corp | 現像装置、画像形成装置および現像剤の回収方法 |
| EP1636205A1 (en) | 2003-06-12 | 2006-03-22 | Novo Nordisk A/S | Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors |
| WO2004110986A1 (ja) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Astellas Pharma Inc. | ベンズアミド誘導体又はその塩 |
| US7271188B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-09-18 | Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha | Imidazolidine derivatives |
| FI20030958A0 (fi) | 2003-06-27 | 2003-06-27 | Orion Corp | Uusia yhdisteitä |
| PE20050444A1 (es) | 2003-10-31 | 2005-08-09 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de piridina como inhibidores de la peptidasa |
| US7256208B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-08-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function |
| WO2005059109A2 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | The Regents Of The University Of California | Molecular signature of the pten tumor suppressor |
| WO2005060661A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies |
| AU2005232526B2 (en) | 2004-02-24 | 2011-06-23 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| AU2005222627A1 (en) | 2004-03-15 | 2005-09-29 | Ptc Therapeutics, Inc. | Tetra-cyclic carboline derivatives for inhibiting angiogenesis |
| EP1621539A1 (en) | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
| JP4912148B2 (ja) | 2004-08-03 | 2012-04-11 | 中外製薬株式会社 | 新規イミダゾリジン誘導体 |
| CA2579886A1 (en) | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel imidazolidine derivative and use thereof |
| WO2006076317A2 (en) | 2005-01-10 | 2006-07-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators |
| MX346924B (es) | 2005-05-13 | 2017-04-05 | Univ California | Compuestos de diarilhidantoina. |
| FR2889189A1 (fr) | 2005-07-28 | 2007-02-02 | Cerep Sa | Composes derives d'hydantoine et leur utilistion en tant qu'antagonistes de mchr-1 |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| MX2008011127A (es) | 2006-03-02 | 2008-10-31 | Astellas Pharma Inc | INHIBIDOR DE 17ß HSD TIPO 5. |
| EP1991523B1 (en) | 2006-03-03 | 2012-08-15 | Orion Corporation | Selective androgen receptor modulators |
| CN101032486B (zh) | 2006-03-08 | 2011-05-11 | 张宏 | 逆转唑类药物抗真菌活性多药耐药性的药用植物增效剂 |
| CN101032483B (zh) | 2006-03-09 | 2011-05-04 | 陈德桂 | 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用 |
| HUE042037T2 (hu) * | 2006-03-27 | 2019-06-28 | Univ California | Androgén receptormodulátor a prosztatarák és az androgén receptorral összefüggõ betegségek kezeléséhez |
| MX2008012492A (es) | 2006-03-29 | 2008-12-12 | Univ California | Compuestos de diariltiohidantoina. |
| GB0610765D0 (en) | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Proskelia Sas | Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such |
| WO2008112938A2 (en) | 2007-03-13 | 2008-09-18 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Composition and method for the treatment of diseases affected by a peptide receptor |
| US8236983B2 (en) | 2008-03-13 | 2012-08-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Composition and method for the treatment of diseases affected by apoptosis |
| US8461343B2 (en) | 2007-03-27 | 2013-06-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of thiohydantoins |
| CN103553966B (zh) | 2007-09-11 | 2016-09-07 | Gtx公司 | 选择性雄激素受体调节剂的固体形态 |
| EP2220050A2 (en) | 2007-10-26 | 2010-08-25 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators |
| AU2009284668B2 (en) | 2008-08-22 | 2015-07-09 | British Columbia Cancer Agency Branch | Small molecule inhibitors of N-terminus activation of the androgen receptor |
| RU2548918C2 (ru) | 2009-02-24 | 2015-04-20 | Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. | Специфические соединения диарилгидантоина и диарилтиогидантоина |
| FR2944525B1 (fr) | 2009-04-17 | 2011-06-24 | Ipsen Pharma Sas | Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament |
| TW201111378A (en) | 2009-09-11 | 2011-04-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins |
| PT3124481T (pt) | 2010-02-16 | 2018-06-18 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações |
| DK3329775T3 (da) | 2010-02-24 | 2021-07-26 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Fremgangsmåder til syntese af diarylthiohydantoin- og diarylhydantoinforbindelser |
| US9085539B2 (en) | 2010-07-22 | 2015-07-21 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof |
| RU2434851C1 (ru) | 2010-07-22 | 2011-11-27 | Александр Васильевич Иващенко | Циклические n, n'-диарилтиомочевины или n, n'-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения |
| EP2606130B1 (en) | 2010-08-16 | 2019-03-13 | Duke University | Camkk-beta as a marker in prostate cancer |
| US9139565B2 (en) | 2010-09-28 | 2015-09-22 | Georgia Tech Research Corporation | Histone deacetylase (HDAC) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof |
| BR112013023028B1 (pt) | 2011-03-10 | 2021-09-21 | Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc | Composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e formulação farmacêutica tópica |
| EP2693875A4 (en) | 2011-04-08 | 2014-10-22 | British Columbia Cancer Agency | BISPHENOL COMPOUNDS AND METHODS OF USE |
| CN103492372B (zh) | 2011-04-21 | 2015-09-30 | 奥赖恩公司 | 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物 |
| WO2012158884A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer |
| ES2613098T3 (es) | 2011-08-19 | 2017-05-22 | British Columbia Cancer Agency Branch | Compuestos de éter de bisfenol fluorado y métodos para su uso |
| WO2013028791A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-28 | British Columbia Cancer Agency Branch | 18f compounds for cancer imaging and methods for their use |
| US20130079241A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-28 | Jianhua Luo | Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse |
| JP2014237589A (ja) | 2011-09-28 | 2014-12-18 | 日本曹達株式会社 | 環状アミン化合物および有害生物防除剤 |
| CN103857667A (zh) | 2011-10-22 | 2014-06-11 | 陈德桂 | 一组乙内酰脲衍生物的组成、合成和应用 |
| WO2013067151A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Medivation Prostate Therapeutics, Inc. | Treatment methods using diarylthiohydantoin derivatives |
| WO2013067142A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and treatment methods |
| WO2013079964A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
| WO2013123511A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | New York University | Control of hypoxia-inducible gene expression with oligooxopiperazine nonpeptidic helix mimetics |
| PL2864291T3 (pl) | 2012-06-26 | 2017-07-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | N-[4-(chinolin-4-yloksy)cykloheksylo(metylo)](hetero)arylokarboksyamidy jako antagoniści receptora androgenowego, ich wytwarzanie i zastosowanie jako produktów medycznych |
| SI2894151T1 (sl) | 2012-09-04 | 2021-01-29 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazolinski derivati, postopki za njihovo pripravo in njihove uporabe v medicini |
| NZ744456A (en) | 2012-09-26 | 2019-09-27 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer |
| WO2014066864A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Androgen receptor variants and methods for making and using |
| WO2014066799A2 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Modulators of resistant androgen receptor |
| CN103804358B (zh) | 2012-11-14 | 2016-06-29 | 上海医药集团股份有限公司 | 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 |
| EA026562B1 (ru) | 2012-12-03 | 2017-04-28 | Пфайзер Инк. | Новые селективные модуляторы андрогенных рецепторов |
| JOP20200097A1 (ar) | 2013-01-15 | 2017-06-16 | Aragon Pharmaceuticals Inc | معدل مستقبل أندروجين واستخداماته |
| WO2014125121A1 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions for treating neurodegenerative diseases |
| ES2798899T3 (es) | 2013-02-25 | 2020-12-14 | Novartis Ag | Mutación novedosa del receptor de andrógenos |
| US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| TW201534586A (zh) | 2013-06-11 | 2015-09-16 | Orion Corp | 新穎ｃｙｐ１７抑制劑／抗雄激素劑 |
| WO2015018356A1 (zh) * | 2013-08-08 | 2015-02-12 | 上海医药集团股份有限公司 | 二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用 |
| WO2015042297A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compounds for treating prostate can cancer |
| US9682960B2 (en) | 2013-12-19 | 2017-06-20 | Endorecherche, Inc. | Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety |
| EP3089974B1 (en) | 2013-12-31 | 2019-02-20 | Ipsen Pharma S.A.S. | Novel imidazolidine-2,4-dione derivatives |
| CN104844521B (zh) | 2014-02-13 | 2017-08-15 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成方法 |
| ES2738695T3 (es) | 2014-05-28 | 2020-01-24 | Novartis Ag | Nuevos Derivados de Pirazolo Pirimidina y su uso como inhibidores de MALT1 |
| CN106103434B (zh) | 2014-05-29 | 2019-05-10 | 大鹏药品工业株式会社 | 四氢吡啶并嘧啶化合物或其盐 |
| JP2017516862A (ja) | 2014-05-30 | 2017-06-22 | ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ | アンドロゲン受容体調節物質及びその使用方法 |
-
2017
- 2017-01-09 TW TW106100568A patent/TWI726969B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-01-10 CA CA3010509A patent/CA3010509A1/en not_active Abandoned
- 2017-01-10 NZ NZ744137A patent/NZ744137A/en not_active IP Right Cessation
- 2017-01-10 MX MX2018008502A patent/MX2018008502A/es unknown
- 2017-01-10 CR CR20190232A patent/CR20190232A/es unknown
- 2017-01-10 CN CN201780006377.XA patent/CN108473471A/zh active Pending
- 2017-01-10 MA MA043864A patent/MA43864A/fr unknown
- 2017-01-10 KR KR1020187022769A patent/KR20180100214A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-01-10 SG SG11201805685PA patent/SG11201805685PA/en unknown
- 2017-01-10 EP EP17703249.7A patent/EP3402791A1/en not_active Withdrawn
- 2017-01-10 CR CR20180352A patent/CR20180352A/es unknown
- 2017-01-10 WO PCT/US2017/012844 patent/WO2017123542A1/en active Application Filing
- 2017-01-10 AU AU2017207268A patent/AU2017207268B2/en not_active Ceased
- 2017-01-10 EA EA201891615A patent/EA037753B1/ru unknown
- 2017-01-10 JP JP2018536129A patent/JP2019504836A/ja active Pending
- 2017-01-10 BR BR112018014015A patent/BR112018014015A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-01-11 US US15/403,741 patent/US10000502B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-19 US US16/012,160 patent/US10501469B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2018-06-27 IL IL260307A patent/IL260307A/en unknown
- 2018-07-02 PH PH12018501413A patent/PH12018501413A1/en unknown
- 2018-07-10 NI NI201800075A patent/NI201800075A/es unknown
- 2018-07-10 SV SV2018005723A patent/SV2018005723A/es unknown
- 2018-07-26 CO CONC2018/0007738A patent/CO2018007738A2/es unknown
- 2018-08-09 EC ECSENADI201860342A patent/ECSP18060342A/es unknown
-
2019
- 2019-05-10 AU AU2019203280A patent/AU2019203280A1/en not_active Abandoned
- 2019-11-08 US US16/677,906 patent/US10981926B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-17 AU AU2021201018A patent/AU2021201018A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10000502B2 (en) | 2018-06-19 |
| AU2017207268B2 (en) | 2019-02-14 |
| EA201891615A1 (ru) | 2018-12-28 |
| AU2017207268A1 (en) | 2018-07-19 |
| PH12018501413A1 (en) | 2019-01-28 |
| ECSP18060342A (es) | 2018-08-31 |
| US20170233401A1 (en) | 2017-08-17 |
| TWI726969B (zh) | 2021-05-11 |
| US20180298021A1 (en) | 2018-10-18 |
| US10501469B2 (en) | 2019-12-10 |
| US10981926B2 (en) | 2021-04-20 |
| MA43864A (fr) | 2018-11-21 |
| EA037753B1 (ru) | 2021-05-18 |
| AU2021201018A1 (en) | 2021-03-11 |
| AU2019203280A1 (en) | 2019-05-30 |
| TW201730182A (zh) | 2017-09-01 |
| SV2018005723A (es) | 2019-01-28 |
| US20200109150A1 (en) | 2020-04-09 |
| NZ744137A (en) | 2020-07-31 |
| JP2019504836A (ja) | 2019-02-21 |
| BR112018014015A2 (pt) | 2018-12-11 |
| MX2018008502A (es) | 2019-06-20 |
| CN108473471A (zh) | 2018-08-31 |
| CO2018007738A2 (es) | 2018-07-31 |
| EP3402791A1 (en) | 2018-11-21 |
| NI201800075A (es) | 2018-11-22 |
| SG11201805685PA (en) | 2018-07-30 |
| CR20190232A (es) | 2019-09-11 |
| CR20180352A (es) | 2018-11-07 |
| WO2017123542A1 (en) | 2017-07-20 |
| CA3010509A1 (en) | 2017-07-20 |
| IL260307A (en) | 2018-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10981926B2 (en) | Substituted thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
| EP2755963B1 (en) | New dihydroquinoline-2-one derivatives | |
| EP2892899B1 (en) | Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases | |
| EP1501803B1 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity | |
| KR101560066B1 (ko) | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체 | |
| JP6437452B2 (ja) | Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 | |
| AU2012246081A1 (en) | Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy | |
| EA017144B1 (ru) | N-содержащие бициклические производные для применения при лечении состояний, связанных с андрогенным рецептором | |
| TW201030007A (en) | Substituted spiro-amides as b1r modulators | |
| KR20150082618A (ko) | 디히드로피라졸 gpr40 조절제 | |
| AU2012267797A1 (en) | Indazole- and pyrrolopyridine-derivative and pharmaceutical use thereof | |
| CN109689656B (zh) | 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途 | |
| KR20150009599A (ko) | 탄키라아제의 피라노피리돈 억제제 | |
| EP3481813A1 (en) | Substituted hydantoin and thiohydantoin derivatives as androgen receptor antagonists | |
| WO2023183540A1 (en) | Ikzf2 degraders and uses thereof | |
| EP4359409A1 (en) | Degrader compounds and uses thereof | |
| KR20200027994A (ko) | Pde7 억제제로서 치환된 벤즈옥사졸 및 벤조푸란 화합물 | |
| TW202400589A (zh) | 四氫異喹啉異雙功能ｂｃｌ—ｘｌ降解劑 | |
| TW202330548A (zh) | 用於降解egfr激酶的化合物 | |
| WO2024026081A1 (en) | Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy | |
| WO2024040109A2 (en) | Kras inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |