TW200908972A - N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders - Google Patents

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Christopher J Rabbat
Jian-Gao Song
Xin Chen
Imad Nashashibi
Zuchun Zhao
Aaron Novack
Dong Fang Shi
Peng Cheng
Yan Zhu
Alison Murphy
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200908972 九、發明說明： 相關申請案之前後參照 本申請案係依美國專利法119⑹第35條主張簡年7月a 日提出中sf之美國臨時中請案號⑽95q,859之權纟， 全文併於本文供參考。 【先前技術】 糖尿病可被區分成兩種臨床徵候簇，第！型與第n型糖尿 病。第I型糖尿病’或胰島素依賴性糖尿病，係為慢性自身 免疫疾病，其特徵為會產线^素之㈣础挪氏騰小島中 U細胞(於後文稱為"月夷島細胞”或”胰小島細胞”)之廣大 損失。因為此等細胞係漸進地被破壞，所分泌騰鳥素之量 係降低古欠田所分泌之量降至低於血糖正常所需要之含量 (正爷血糖含幻時，最後會導致高血糖（異常高含量之葡萄 ♦在^夜中）雖然不知道關於此免疫回應之確實起端，但 患有第I型糖尿病之病患具有高含量板抗肤点細胞（後文” k 冷'胞）之抗體。但是，並非所有具有高含量此等抗體之 病患均會發展出第I型糖尿病。 第Π型糖尿病’或非胰島素依賴性糖尿病，會在肌肉、 月曰肪及肝臟細胞未能對姨島素正常回應時發展出來。此種 未此回應(稱為胰島素抗藥性)可能歸因於降低此等細胞上 之姨島素叉體數目，或細胞内發出訊息途徑之機能障礙， 或兩者一万細胞最初係藉由增加其胰島素輸出以彌補此胰 島素抗樂性。隨菩g本門 .Hs f 思者％間，此專細胞變得不能夠產生足夠胰
島素以保持正堂结k A U 刁刼糖έ篁，這顯示進展至第π型糖尿病 133101 200908972 (Kahn SE，如 J Md (2000) 108 補充㈣取吻。 表現第11型糖尿病特徵之斷食高血糖係由於胰島素抗率 性㈣細胞機能障礙之合併損害而發生1細胞缺陷具有 兩種成份··第一種成份，某麻I本 丞底胰島素釋出之升高（於低非刺 激性葡萄糖漢度存在下發生），係被發現於肥胖肤島辛抗藥 性糖尿病前期以及第Π型糖尿病中。第二種成份為未能增 加胰島素釋出高於已被提高之基底輸出，以回應企糖過多 激發。此損害係不存在於糖尿病前期中，且顯示會界定從 正常血糖胰島素抗藥性狀態轉移至顯著糖尿病。目前沒有 關於糖尿病之治癒法。關於糖尿病之習用治療係極有限， 且=中在企圖控制血糖含量，以使併發症降至最低或延遲。 目前治療係以無論是胰島素抗藥性(二甲雙胍(met— ^ °定二酮（”TZD，，)）或以細胞之胰島素釋出（伽基脲類、 外那肽（exanatide))作為標的。石黃醯基脲類及其他經由使万細 I去極化以發生作用之化合物，係具有低也糖之副作用， 因其會造成與循環葡萄糖含量無關之騰島素分泌。一種經 許可之藥物拜塔（％etta)(外那肽（exanatide))係僅於高葡萄糖 存在下刺激胰島素分泌’但不為口服上有效，而必須經注 士口白奴維（Januvia)(西塔葛菌素（sitagliptin))為另一種最近經 ° 某物，其會增加腸促胰島素激素之血液含量，其可 夷島素刀泌，降低胰高血糖素分泌，且具有其他較未 、毛充分特徵鑒定之作用。但是，皆奴維及其他二肽基肽酶 :V抑制劑亦可影響其他激素與肽之組織含量，且此較寬廣 之長期結果尚未被完整地研究。對於以葡萄糖依賴性 133101 200908972 方式刺激胰島素分泌之口服藥物，有未達到之需求。 進行性胰島素抗藥性與分泌胰島素之胰/3細胞之損失， 係為第II型糖尿病之主要特徵。於正常情況下，在肌肉與 脂肪之胰島素敏感性上之下降，係藉由增加得自/5細胞之 胰島素分泌而被彌補。但是，/5細胞功能與質量之損失會 造成胰島素機能不全與糖尿病（Kahn BB, CW/ 92 : 593-596, 1998 ; Cavaghan MK 等人，J C/加 106 : 329-333, 2000 ; Saltiel AR,
Ce// 104 : 517-529, 2001 ; Prentki Μ 與NolanCJ，t/C"«^7vesίll6: 1802-1812. (2006);及 Kahn SE, JC7z>2 Μ故86 : 4047-4058, 2001)。高血糖會進一步加速/3細胞功能之下降（UKPDS集團， •Z4M4 281 : 2005-2012, 1999 ; Levy J 等人，Dwtetes U 15 : 290-296, 1998 ;及 Zhou YP 等人，J所〇/ C/zem 278 : 51316-23, 2003)。數種其 中對偶質變型係與增加之第II型糖尿病危險有關聯之基 因，係選擇性地被表現於/5細胞中（Bell GI與Polonsky KS, Atowre 414 : 788-791 (2001) ; Saxena R 等人，Science (2007) 4 月 26 曰，·及 Valgerdur Steinthorsdottir 等人，AtoMre (2007) 4 月 26 曰）° 自胰小島/5細胞之胰島素分泌係藉由增加之血糖含量誘 出。葡萄糖係主要藉由yS細胞與肝臟選擇性轉運子GLUT2 而被溶於 /3 細胞中（Thorens B，M?/ 所〇/ 2001 年 10-12 月； 18⑷：265-73)。一旦在細胞内部，葡萄糖即被葡萄糖激酶磷 醯基化，該激酶為yS細胞中之主要葡萄糖感測物，因其會 催化關於葡萄糖新陳代謝作用之不可逆限速步驟 (Matschinsky FM, Cwrr Ζ)ζ·α& 沢印 2005 6 月；5(3) : 171-6)。藉由葡 133101 200908972 萄糖激酶之葡萄糖-6-磷酸生產之速率係依冷細胞周圍之葡 萄糖濃度而定，因此，此酵素係允許在血液中葡萄糖含量 與藉由細胞之葡萄糖氧化作用整體速率間之直接關係。葡 萄糖激酶上之突變會在人類中產生葡萄糖依賴性胰島素分 泌上之異常，這獲得此己糖激酶族群成員在對葡萄糖之胰 島回應上扮演一項關鍵角色之進一步証據（Gloyn AL等人， CTzem 2005 年 4 月 8 曰；280(14) : 14105-13. Epub 2005 年 1 月 25 曰）。葡萄糖激酶之小分子活化劑會增強胰島素分泌，且可 提供關於治療利用此酵素（Guertin KR與Grimsby J. Cm/t Mec/ C/zew 2006 ; 13(15): 1839-43 ;與 Matschinsky FM 等人，2006 年1月；55(1) : 1-12)在糖尿病上角色之一種途徑。經由糖原 酵解與粒線體氧化磷酸化作用之葡萄糖新陳代謝作用，最 後會造成ATP生產，且在万細胞中所產生之ATP量係直接地 與/3細胞所曝露之葡萄糖濃度有關聯。 於較高葡萄糖存在下所發生之提高ATP對ADP比例，會經 由與通道複合物之SUR1亞單位之交互作用，造成Kir6.2通道 之閉合。在細胞漿膜上之此等通道之閉合，會造成細胞 膜之去極化作用，與電壓依賴性鈣通道（VDCC)之後續活化 作用（Ashcroft FM 與 Gribble FM, 42 : 903-919，1999 ;與
Seino S, 尸/列/〇/ 61 : 337-362, 1999)。妈離子進入以及約 自胞内儲存體之釋出，會觸發胰島素顆粒之胞裂外排，造 成胰島素之分泌至血流中。會關閉Kir6.2通道之藥劑，譬如 續醢基脲類與間葛利提奈（metaglitinide)(Rendell M, Drag·? 2004 ; 64(12) : 1339-58 ;與 Blickle JF, 如 2006 年 4 月；32(2) ·· 133101 200908972 113-20)亦會造成細胞膜去極化作用，因此，此等藥劑會以 葡萄糖無關方式刺激胰島素分泌。鉀通道開啟劑，譬如氣 甲苯嘧畊，係藉由防止提高之ATP/ADP比例，而免於關閉 Kir6.2 通道，以抑制胰島素分泌（Hansen JB. CWr C/zem 2006 ; 13(4) ·· 361-76)。#5通道阻斷劑，譬如異博停（verapamil)與梢苯 叶匕咬（nifedipine)，亦可抑制胰島素分泌（Henquin J C, (2004) DzWe/⑵53，S48-S58)。雖然磺醯基脲類與間葛利提奈類 (metaglitinides)為臨床上之有效葡萄糖降低劑，但其會發生作 用，無關於血糖含量。由於其係發生作用而無關於葡萄糖 含量，故此等藥物可能會造成低血糖。 自/5細胞之葡萄糖依賴性胰島素分泌係依多種神經遞質 與帶有血液之激素，以及局部胰島内因子而定。胰島之迷 走神經分佈之CNS活化作用可導致小分子之釋出，譬如乙 醯膽鹼與肽，譬如影響血管腸多肽（VIP)、胃泌素釋出肽 (GRP)及垂體腺苷酸環化酶活化肽（PACAP)。磷脂酶C經過 Gcq-偶合GPCR M3蠅蕈鹼受體之乙醯膽鹼活化作用，會導致 Ca++自胞内儲存體之釋出（Gilon P與Henquin JC, 2001年10月；22(5) : 565-604)。膽鹼能激動劑亦會導致巧妙 Na+依賴性漿膜去極化作用，其可與葡萄糖所引發之去極化 作用協力發生作用，以增強胰島素釋出（Gilon P與Henquin JC， 五mfocr 2001 年 10 月；22(5) : 565-604)。VIP 與 PACAP 係各結 合至/3細胞上之Ga-偶合GPCR (PAC1、VIPR1及VIPR2)之重疊 組合，其會導致腺甞酸環化酶之刺激與胞内cAMP之增加 (Filipsson K 等人，Z)幻〜如,2001 年 9 月；50(9) : 1959-69 ; Yamada Η 133101 •10- 200908972
等人，喂// /V，2004 年 12 月 15 曰；123(1-3) : 147-53 ;及 Qader SS 等人，Am JPhysio! EndocHno! Metab 2007 年 5 月.，292(5).· EM47-55)。 冷細胞cAMP之升高，係於刺激含量之葡萄糖存在下，對 胰島素分泌具有實質強化作用（參閱下文）。很不幸地，葡 萄糖刺激之胰島素分泌之許多強化劑，亦於胰島之外部具 有作用，這會限制其作為糖尿病治療劑使用之能力。例如， 會刺激胰島素分泌之最有效選擇性蠅蕈鹼激動劑，亦會在 多種組織中刺激多種不期望之回應（Rhoades RA與Tanner GA 編著（20〇3) #療兰理學，第 2 版，Lippincott, Williams 及 Wilkins, ISBN 0-78Π-1936-4)。同樣地，VIP與PACAP受體係存在於多種 器官系統中，且會媒介對生殖、免疫及其他各種不同系統 之作用，這使得彼等作為葡萄糖依賴性胰島素分泌之專一 增強劑較不具吸引力。 腸促胰島素激素，譬如似胰高血糖素肽1 (GLP-1)與葡萄 糖依賴性向胰島素多肽（GIP，亦稱為胃抑制多肽），亦會結 合至胰島細胞包括/3細胞表面上之特定Galphas偶合GPCR受 體，且會提升胞内 cAMP (Drucker DJ, J /«vest 2007 年 1 月； 117(1): 24-32)。雖然關於此等激素之受體係存在於其他細胞 與組織中，但此等肽作用之整體總和係顯示為有利的，以 控制生物體中之葡萄糖新陳代謝作用（Hansotia T等人，J C/& /卿如 2007 年 1 月；117(1) : 143-52. Epub 2006 年 12 月 21 曰）。GIP 與GLP-1係個別地產生及分泌自腸K與L細胞，且此等肽數 素係回應三餐而被釋出，藉由營養物在腸腔管中之直接作 用，及由於食物攝食所形成之神經刺激。GIP與GLP-1在人 133101 -11 - 200908972 類循環中具有短半生期’此係由於蛋白酶二肽基_肽酶JY (DPP IV)之作用所致’且此蛋白酶之抑制劑可降低血糖，此 係由於其提升腸促胰島素肽之活性形式含量之能力所致。 但是’可以DPPIV抑制劑獲得之葡萄糖降低係稍微受到限 制，因為此等藥物係依賴腸促胰島素激素之内源釋出。結 合至GIP或GLP-1受體，但對血清蛋白酶分裂具抵抗性之肽 (例如外那肽（exanatide)(拜塔（Byetta)))與肽共軛物，亦可實質 上降低血糖（Gonzalez C 專人，及户奶 2〇〇6 年 8 月；15(8): 887-95)，但此等腸促胰島素擬似物必須經注射， 且傾向於引致高惡心率’因此不為一般使用於第Π型糖尿 病患者個體群中之理想療法。DPPIV抑制劑與腸促胰島素擬 似物之臨床成功’雖然算不上是理想，但確實指出會增加 血液中之腸促胰島素活性，或直接刺激/5細胞中cAMP之化 合物之潛在利用性。一些研究已顯示對GIP之点細胞回應性 係在弟II型糖尿病中減少（Nauck MA等人，/ C7z>? /«vesi 91 : 301-307 (1993);與 Elahi D 等人，iiegw/ Pepi 51 : 63-74 (1994))。此 回應性之修復（Meneilly GS等人，DiMe如Gare 1993年1月； 16⑴：110-4)可為改善活體内/9細胞功能之一種有希望方式。 由於增加之腸促騰島素活性對葡萄糖依賴性騰島素分泌 及可能之會導致降低血糖之其他機制具有正面作用，故亦 感興趣的是發掘會增加自腸K與L細胞之腸促胰島素釋出 之治療途徑。GLP-1分泌係顯示在第II型糖尿病中被減弱 (Vilsboll T等人，50 : 609-613)，所以改善腸促胰島素釋 出可改正此代謝調節功能障礙之成份。營養物，譬如在腸 133101 • 12· 200908972 腔管中之葡萄糖與脂肪，係藉由與頂端受體之交互作用促 使腸促胰島素分泌（Vilsboll T等人，D/Me如50 : 609-613)。GLP-1 與GIP釋出亦可由於神經刺激所造成；關於胰島素分泌，乙 醯膽鹼與GRP可以或許類似此等神經遞質對点細胞作用之 方式，增強腸促騰島素釋出（Brubaker P,jV 7 5W 2006 年 7 月；1070 : 10-26 ;與 Reimann F 等人，如 2006 年 12 月； 55 (補充2) : S78-S85)。生長激素釋放抑制因子、勒帕茄鹼及 自由態脂肪酸亦顯示會調制腸促胰島素分泌（Brubaker P， Ν 2006 年 7 月；1070 : 10-26 ;與 Reimann F 等人，£)幻毖to 2006年12月；55 (補充2) : S78-S85)。但是，迄今仍未出現一 種方式以選擇性地衝擊此等途徑，以促進提供治療利益之 腸促胰島素分泌。有需要會刺激腸促胰島素分泌以治療糖 尿病之口服藥物。 腸促胰島素亦可在動物模式（Farilla L等人，冷分泌學 2002年11月；143(11) : 4397-408)與活體外人類胰島（Farilla L等 k、內分泌學2003年12月；144(12) : 5149-58)中增加/3細胞 增生之速率，且降低/5細胞之細胞凋零速率。此等改變之 淨結果為/?細胞數目與胰島質量上之增加，且這應提供增 加之胰島素分泌能力，其係為抗糖尿病療法之另一個所要 之目的。GLP-1亦已被証實會藉由阻斷細胞凋零，保護胰島 免於藥劑（譬如鏈黴亞硝基素）之破壞性作用（Li Y等人，J C/zem 2003 年 1 月 3 曰；278(1) : 471-8)。環素 D1，一 種經過 細胞循環進展之關鍵調節劑，係被GLP-1向上調節，且會增 加cAMP與PKA活性之其他藥劑亦具有類似作用（Friedrichsen 133101 •13- 200908972 BN等人，/办而⑺如/ 2006年3月；188(3): 481-92;與Kim MJ等 尺，J Endocrinol 2QQ6 年 3 月;188(3) : 623-33)。增加之環素 D1 基因轉錄係回應CREB (cAMP-回應元素結合）轉錄因子之 PKA磷醯化作用而發生（Hussain MA等人，Mo/ Ce//所〇/ 2006年 10月；26(20) : 7747-59)。有需要會增加石細胞數目與胰島質 量以治療糠尿病之口服藥物。 /3細胞cAMP含量亦可被提升，其方式是抑制此第二信使 被破酸二 i旨酶降解成 AMP (Furman B 與 Pyne N，Cwrr /«vasi/g· Drwgs 2006年10月；7(10) : 898-905)。在yS細胞中有數種不同 cAMP磷酸二酯酶，且其中許多已被証實充作葡萄糖依賴性 騰島素分泌上之制動器。cAMP填酸二酷酶之抑制劑已在活 體外與活體内被証實會增加胰島素分泌，包括PDE1C、 PDE3B、PDE10 (Han P 等人，J 所〇/ CTzew 1999 年 8 月 6 曰；274(32): 22337-44 ; Hamdahl L 等人，·/及·〇/ C/zem. 2002 年 10 月 4 曰；277(40): 37446-55 ; Walz HA 等人，J五《办crzW 2006 年 6 月；189(3) : 629-41 ; Choi YH 等人，JC/加 /m；e对 2006 年 12 月；116(12): 3240-51;及 Cantin LD 等人，5/oorg Med CTzem Ze" 2007 年 5 月 15 曰；17(10): 2869-73)， 但至目前為止，尚未發現PDE具有為避免不想要之作用所 必須之細胞類型選擇性。但是，這仍然是積極研究之領域， 此係由於擴大腸促胰島素及其他會刺激腺苷酸環化酶藥劑 之作用之可能性所致。 呈現多重機制，/3細胞中之cAMP升高可藉其增強葡萄糖 依賴性胰島素分泌。古典上，cAMP之許多胞内作用係藉由 cAMP依賴性蛋白質激酶（蛋白質激酶A，PKA)所媒介 133101 •14· 200908972 (Hatakeyama Η 等人，2006 年 1 月 15 曰；570(Pt 2): 271-82)。PKA包含兩種調節與兩種催化功能部位之複合物； cAMP對催化功能部位之結合會釋出催化功能部位，且造成 增加之蛋白質磷醯化活性。此激酶活性之下游作用之一係 為經增強之胰島素胞裂外排效率（Gromada J等人，DzWe如 1998年1月；47(1) : 57-65)。另一種cAMP結合蛋白質為Epac， 一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF) (Kashima Y等人，J所〇/ C/ze所 2001 年 12 月 7 日；276(49) : 46046-53. Epub 2001 年 10 月 11 曰；與 Shibasaki T 等人，75/0/ 2004 年 2 月 27 曰；279(9): 7956-61)， 其係媒介胰島素胞裂外排上之cAMP依賴性，但PKA無關之 增加。被cAMP活化之Epac亦可增強胞内Ca++之釋出（Holz GG, 如2004年1月；53(1): 5-13)。cAMP對胰島素分泌之作用 係依賴提高之葡萄糖含量，所以提升胰yS細胞中之cAMP為 第II型糖尿病療法之重要目標。 提升占細胞中之胞内cAMP含量之藥劑係以葡萄糖依賴 性方式增加胰島素分泌（Miura Y與Matsui H, 户办你/ 五mfocn’m?/ MetoZ? (2003) 285, E1001-E1009)。一 種提升 cAMP 之機制 係藉由G-蛋白質偶合細胞表面受體之作用，其會刺激酵素 腺嘗酸環化酶，以產生更多cAMP。作為外那肤（exanatide)標 的之GLP-1受體係為此種受體之實例（Thorens B等人，I)㈣ (1993) 42, 1678-1682)。有需要會增加cAMP之胞内含量以治療 糖尿病之口服藥物。 【發明内容】 十分令人驚f牙地，吾人目前發現另一種G-蛋白質偶合受 133101 -15 - 200908972 體(’'GPCR”)之新穎;數動劑IC-GPCR2可提升胞内cAMP含量(參 閱生物予實例1中之活體外活性表1)。IC-GPCR2亦被稱為 RUP3與GPR119。此種經提升之cAMp含量會以葡萄糖依賴性 方式增加胰島素分泌（參閱生物學實例2與3)，且因此提供 關於尤其是第II型糖尿病之可用治療法。於本發明中所述 之新穎激動劑為口服活性（參閱生物學實例3)，提供對外那 肽（exanatide)之顯著差別特徵。生物學實例*顯示GpRn9之組 ί
織專表現。此外，生物學實例5係描述測定GPR119激動劑 對腸促胰島素分泌之作用之方法。生物學實例6顯示於動物 糖尿病模式中，使用ZDF大白鼠，測定在廣泛地被熟練技 師所接受之糖尿病參數上之改善之方法。吾人亦已發現相 ㈣K：_C^R2之核酸探測物係高度地被富含在胰小島中 (其中大部份為Θ細胞），且不會在任何其他所檢驗之組織 中被檢出（參閱圖1與2)。此令人驚狀事件係意謂在本發 明中所述之新穎激動劑將可用於診斷影響胰小島（包括々 、、田九）之疾病誊如糖尿病。能夠提升胞内cAMP含量之 IC-GPCR2激動劑目前已使用細胞為基礎之筛選而被碟認 (參閱生物學實例1)。 本發明係提供以式I表示之化合物：
以及含有此等化合物之醫藥組合物。 本發明係進一步提供以式Π表示之化合物： 133101 200908972 ^-(R6)k 、…(k (Π) 以及3有式II化合物之醫藥組合物。 亦提供者為使用—或多種此等化合物或組 病譬如第II型糖尿病及其他疾病與症狀之方法 d -步詳述。本發明亦提供湘 =下文進 物，提升環AMP从州之胞内含量之方法。㈣ 物可在哺礼動物特別是人類中，用以刺激胰島素生產，及 刺激胰島素、似胰高血糖素肽1(GLpi)及葡萄糖依賴性向胰 島素多肽（GIP)之分泌。此外，本文中所述之化合物當被投 予需要治療以降低血糖之病患時，可用於降低血糖。 於相關方面，本發明係提供使用經標識之式〗化合物，診 斷多種疾病與症狀之方法。 發明詳述 縮寫與定義 於本文中所使用之縮寫係為習用，除非另有定義： AcOH··醋酸；nBuLi:正_丁基鋰；Cs2C〇3 :碳酸鉋；CH2% 或DCM .二氯甲烷；CH3 MgI:曱基碘化鎂；CuCl2 :氣化銅； DAST ·(一乙月女基）二氣化硫；DEAD :偶氮二叛酸二乙醋； DIBAL :氫化二異丁基鋁；DIpEA :二異丙基乙胺；DMS〇 : 二甲亞砜；E% N :三乙胺；KOAc :醋酸乙酯；H2 :氫；HBr : 漠化氫；HC1 :氣化氫；H20 :水；H2〇2 :過氧化氫；HPLC : 局性能液相層析法；KCN :氰化鉀；LHMDS :六曱基二矽氮 化經；UAIH4 :氫化鋰鋁；LiOH :氫氧化鋰；MeCN :乙腈； 133101 -17- 200908972
Mel :峨化曱烷；MeOH :曱醇；MgS04 :硫酸鎂；MgC〇3 : 碳酸鎂；MsCl:氯化曱烷磺醯；NaHS03 :亞硫酸氫鈉；mCpBA: 間-氣過氣本甲酸，N2 .氣，Na〕CO3 :碳酸納；NaHC〇3 :碳 酸氫鈉；NaN02 :亞硝酸鈉；NaOH :氫氧化鈉；Na2 S2〇3 : 酸性硫酸鈉；Na；2 S〇4 :硫酸鈉；NBS : N-漠基琥拍醯亞胺； NH4 C1 ·乳化錄；NH4 OAc :醋酸鍵；NMR :核磁共振；pd/c : 纪/碳；PPhs :三苯膦；iPrOH :異丙醇；SOCl2 :二氣化亞硫 醯；THF :四氫呋喃；TLC :薄層層析法。 除非另有述及，否則於本專利說明書與請求項中所使用 之下述術語，均具有下文所予之意義。 ”烧基"係指單價飽和脂族烴基，具有1至10個碳原子， 而在一些具體實施例中’為1至6個碳原子。"cu_v烷基"係 指具有u至v個碳原子之烷基。舉例言之，此術語包括線性 與分枝狀烴基，譬如曱基（CH3-)、乙基（CH3CH2-)、正-丙基 (CH3 CH2 CH2 -)、異丙基（(CH3 )2 CH-)、正-丁基（CH3 CH2 CH2 CH2 -) 、異 丁基((CH3)2CHCH2-)、第二-丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第 三-丁基（(CH3)3C-)、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-) 〇 ”經取代之烷基”係指烷基，具有1至5個，而在一些具體 實施例中，為1至3個或1至2個取代基，選自包括烯基、經 取代之烯基、快基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之炫 氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺 133101 18- 200908972 基續基胺基、曱脉基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、 經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、 羧·基、叛基S旨、（缓基S旨）胺基、（叛基！旨）氧基、氰基、環烧 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、螺環烷基、S03 Η、經 取代之磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷 硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如本文定義。 ”亞烷基”或π次烷基”係指二價飽和脂族烴基，具有1至 10個碳原子，而在一些具體實施例中，為1至6個碳原子。 ”(CU_V)次烷基π係指具有u至ν個碳原子之次烷基。亞烷基與 次烷基包括分枝狀與直鏈烴基。例如，”(q _6)次烷基”係意 謂包括亞曱基、次乙基、次丙基、2-甲基次丙基、次戊基 等。 "經取代之亞烷基”或π經取代之次烷基”係指亞烷基，具 有1至5個，而在一些具體實施例中，為1至3個或1至2個取 代基，選自包括烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺 基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代 羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、 胺基續酸基、胺基績酿基氧基、胺基績臨基胺基、甲脉基、 133101 -19- 200908972 芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫 基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、羧基酯、（羧基酯） 胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環 烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之 環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、i基、羥基、羥胺基、 烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、 經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基 氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環 基硫基、硝基、酮基、硫酮、螺環烷基、S03 Η、經取代之 磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及 經取代之烷硫基，其中該取代基均如本文定義。 ”烯基π係指線性或分枝狀烴基，具有2至10個碳原子， 而在一些具體實施例中，為2至6個碳原子或2至4個碳原 子，且具有至少一個乙烯基不飽和（>C=C<)位置。例如，（Cu_v) 烯基係指具有u至v個碳原子之烯基，且係意謂包括例如乙 烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基等。 π經取代之烯基”係指烯基，具有1至3個取代基，而在一 些具體實施例中，為1至2個取代基，選自包括烷氧基、經 取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、烷基、經取代 之烷基、炔基、經取代之炔基、胺基、經取代之胺基、胺 基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 基、胺基幾·基氧基、胺基續酿基、胺基績酸基氧基、胺基 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 133101 -20- 200908972 取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧 基酯、（羧基醋）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷基、經取 代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基 硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、A基、 羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之 雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、 經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜 環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之 磺醯基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷 硫基，其中該取代基均如本文中之定義，且其附帶條件是 任何羥基或硫醇取代並未連接至乙炔性碳原子。 "次烯基”係指二價烯基，具有2至10個碳原子，而在一 些具體實施例中，為2至6個碳原子。”(CU-V)次烯基”係指具 有u至v個碳原子之次稀基。 ”炔基’’係指線性單價烴基或分枝狀單價烴基，含有至少 一個參鍵。”炔基”一詞亦意謂包括具有一個參鍵與一個雙 鍵之烴基。例如，（C2-C6)炔基係意謂包括乙炔基、丙炔基 等。 ”經取代之炔基’'係指炔基，具有1至3個取代基，而在一 些具體實施例中，為1至2個取代基，選自包括烷氧基、經 取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代 之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基 硫代幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基績酿基、胺基績隨基 氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、 133101 -21 - 200908972 芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環 烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、 經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、S03 Η、經取代之磺醯 基、磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基， 其中該取代基係定義於本文中，且其附帶條件是任何羥基 或硫醇取代並未連接至乙炔性碳原子。 ”次炔基”係指二價炔基，具有2至10個碳原子，而在一 些具體實施例中，為2至6個碳原子。”(CU_V)次炔基”係指具 有u至v個碳原子之次炔基。 π烷氧基”係指基團-〇-烧基，其中烷基係定義於本文中。 舉例言之，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙 氧基、正-丁氧基、第三-丁氧基、第二-丁氧基及正-戊氧基。 ”經取代之烷氧基'’係指基團-〇-(經取代之烷基），其中經 取代之烧基係如本文定義。 "醯基”係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代之烷基-C(O)-、烯基-c(o)-、經取代之烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經取代之 炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代之環烷基-c(o)-、芳基 133101 -22- 200908972 -c(o)-、經取代之芳基-C(O)-、經取代之肼基-C(o)-、雜芳基 -c(o)-、經取代之雜芳基-C(o)-、雜環族-C(O)-及經取代之雜 環族-c(o)-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳 基、經取代之芳基、經取代之胼基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。醯基包括" 乙醯基"ch3 c(o)-。 "醯基胺基”係指基團-NR20C(O)H、-NR20C(O)烷基、 -nr2Gc(o)取代之烷基、-NR2GC(0)環烷基、-NR2GC(0)取代之 環烷基、-nr2Gc(o)烯基、-NR2gC(0)取代之烯基、-nr2Gc(o) 炔基、-nr2C)c(o)取代之炔基、-NR20C(O)芳基、-nr20c(o)取 代之芳基、-NR20C(O)雜芳基、-NR20C(O)取代之雜芳基、 -NR2GC(0)雜環族及-NR2GC(0)取代之雜環族，其中R2G為氫或 烷基’且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 ”醯氧基”係指基團H-C(0)0-、烷基-c(0)0-、經取代之烷基 -c(o)o-、烯基-c(o)o-、經取代之烯基-c(0)0-、炔基-c(o)o-、 經取代之炔基-c(o)o-、芳基-c(0)0-、經取代之芳基-C(0)0-、 環烷基-C(0)0-、經取代之環烷基-c(0)0-、雜芳基-c(o)o-、 經取代之雜芳基-c(o)o-、雜環族-c(0)0-及經取代之雜環族 -C(0)〇-，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 133101 •23· 200908972 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 "胺基’'係指基團-nh2。 ”經取代之胺基”係指基團-NR21R22，其中R21與R22係獨立 選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經 取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取 代之雜環族、-s(o)2 -烷基、-S(0)2 -取代之烷基、-S(0)2 -烯基、 -s(o)2-取代之烯基、-s(o)2-環烷基、-s(o)2-取代之環烷基、 -s(o)2-芳基、-s(o)2-取代之芳基、-s(o)2-雜芳基、-s(o)2-取代 之雜芳基、-S(0)2-雜環基及-S(0)2-取代之雜環基，且其中R21 與R22係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環 基或經取代之雜環基，其條件是R21與R22兩者皆不為氫， 而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。當R2 1為氫，且R22為烷基時，經取代 之胺基於本文中有時係被稱為烷胺基。當R21與R22為烷基 時，經取代之胺基於本文中有時係被稱為二烷胺基。當指 稱經單取代之胺基時，係意謂無論是R21或R22為氫，但非 兩者皆是。當指稱經二取代之胺基時，係意謂既非R21亦非 R22為氫。 ”羥胺基”係指基團-NHOH。 π烷氧基胺基”係指基團-NHO-烷基，其中烷基係定義於本 133101 -24- 200908972 文中。 ”胺基羰基''係指基團-C(0)NR23R24，其中R23與R24係獨立 選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經 取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族、經取 代之雜環族、羥基、烷氧基、經取代之烷氧基、胺基、經 取代之胺基及醯基胺基，且其中R23與R24係視情況與結合 於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族 基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 π胺基硫代羰基'’係指基團-C(S)NR23R24，其中R23與R24係 獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、芳基 '經取代之芳基、環烷 基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視情況與結合於其 上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團， 而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 "胺基羰基胺基”係指基團-nr2Gc(o)nr23r24，其中R2()為 氫或烷基，且R23與R24係獨立選自包括氫、烷基、經取代 133101 -25 - 200908972 之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳 基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23 與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環 族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基硫代羰基胺基”係指基團-NR2GC(S)NR23R24，其中R2G 為氫或烷基，且R2 3與R24係獨立選自包括氫、烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R23 與R24係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環 族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基羰基氧基’’係指基團-0-C(0)NR23R24，其中R23與R24 係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環 烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視情況與結合於 其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基 133101 -26- 200908972 團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 π胺基磺醯基”係指基團-S(0)2NR23R24，其中R23與R24係獨 立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、 經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經 取代之雜環族，且其中R23與R24係視情況與結合於其上之 氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而 其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 ’’胺基磺醯基氧基”係指基團-0-S(0)2NR23R24，其中R23與 R24係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、 環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 環族及經取代之雜環族，且其中R23與R24係視情況與結合 於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族 基團，而其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取 代之雜環族均如本文定義。 133101 -27- 200908972 ”胺基磺醯基胺基”係指基團-nrmao)2^23^4，其中wo 為氫或院基，且R23與R24係獨立選自包括氨、烷基、經取 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 芳基、經取代之芳基、環録、經取代之環院基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中 與R24係視情況與結合於其上之氮接合在_起，以形成雜環 族或經取代之雜環族基團，而其中院基、經取代之燒基、 稀基、經取代之烯基、块基、經取代之块基、環院基、經 取狀環院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 甲脉基”係指基團_C(=nr25)nr23r24，其中r25、及尺24 係獨立選自包括氫、烷基 之烯基、块基、經取代之μ 稀取代 燒基'經取代之環心二代之芳基、環 h _ 基、雜方基、經取代之雜芳基、雜環 矢經取代之雜環族，且其中R2 3盥r2 4 ” 團而1一起’以形成雜環族或經取代之雜環族A 以、2 絲狀縣、料、絲代之稀基、 經取代之关莫 衣烷I -取代之環烷基、芳基、 代，雜環族均如本文定義。雜方基、㈣及經取 方基，，係指6至14個碳原子之芳族基團，且沒 ’而具有單環（例如苯基）或多 长”原 或1基）。對於 （稠5 )壞（例如萘基 私與非芳族環之,苗a 、有衣雜原子之具有芳 133101 之稠合、橋接及螺'環系、统，”芳基”或”Ar，，術 -28- 200908972 語係適用於當連接點係在芳族碳原子上時（例如5,6,7,8四氫 莕-2-基為芳基，因其連接點係在芳族苯環之2-位置上）。 "經取代之芳基”係指芳基，其係被1至8個，而在一些具 體實施例中，為1至5個，1至3個，或1至2個取代基取代， 取代基選自包括烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯 基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、 胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基 幾基氧基、胺基續酿基、胺基績酸基氧基、胺基績酸基胺 基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳 氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、羧基、羧 基酯、（羧基醋）胺基、（羧基S旨）氧基、氰基、環烷基、經取 代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基 硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、ifi基、 羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜 環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、 經取代之雜環基硫基、硝基、S03 Η、經取代之磺醯基、磺 醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代之烷 硫基，其中該取代基均定義於本文中。 ”芳烷基”或”芳基（q -Cz)烷基”係指基團-RURV，其中Ru為 次烧基（具有八個或較少個主鏈碳原子），且Rv為如本文中 定義之芳基。因此，"芳烷基”係指例如苄基與苯基乙基等 133101 -29- 200908972 之基團。同樣地，”芳烯基”係意謂基團-:^尺^^其中…為次 烯基，且Rv為如本文中定義之芳基，例如苯乙烯基、3-苯 基-2-丙烯基等。 ”芳氧基π係指基團-0-芳基，其中芳基係如本文定義，舉 例言之，其係包括苯氧基與莕氧基。 ”經取代之芳氧基”係指基團-0-(經取代之芳基），其中經 取代之芳基係如本文定義。 ”芳基硫基”係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文定義。 •’經取代之芳基硫基"係指基團-S-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文定義。 ”疊氮基π係指基團-N3。 ”肼基’’係指基團-NHNH2。 ”經取代之肼基”係指基圑-NR26NR27R28，其中R26、R27 及R2 8係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、 羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環族、經取代之雜環族、-s(o)2-烷基、-s(o)2-取代 之烷基、-S(0)2 -烯基、-S(0)2 -取代之烯基、-S(0)2 -環烷基、-S(0)2 -取代之環烷基、-s(o)2-芳基、-s(o)2-取代之芳基、-s(o)2-雜芳 基、-s(o)2 -取代之雜芳基、-s(o)2 -雜環族及-s(o)2 -取代之雜環 族，且其中R2 7與R2 8係視情況與結合於其上之氮接合在一 起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，其條件是R27 與R2 8兩者皆不為氫，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基 '經取代之 133101 -30- 200908972 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。 π氰基’'或''甲腈”係指基團-CN。 "羰基”係指二價基團-C(O)-，其係相當於-C(=0)-。 "羧基”或”羧”係指-C(0)0H或其鹽。 "羧基酯"或”羧酯”係指基團-c(o)o-烷基、-c(o)o-取代之 烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-取代之烯基、-c(o)o-炔基、-C(0)0-取代之炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-取代之芳基、-c(o)o-環烷 基、-c(o)o-取代之環烷基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-取代之雜 芳基、-c(o)o-雜環族及-c(o)o-取代之雜環族，其中烷基、經 取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”(羧基酯）胺基”係指基圑-nr2G-c(o)o-烷基、-nr2G-c(o)o-取代之烷基、-nr2G-c(o)o-烯基、-nr2G-c(o)〇-取代之烯基、 -NR20-C(O)O-炔基、-NR20-C(O)O-取代之炔基、-NR20-C(O)O-芳 基、-nr2()-c(o)o-取代之芳基、-NR2G-C(0)0-環烷基、 -nr2()-c(o)o-取代之環烷基、-nr20-c(o)o-雜芳基、-nr2()-c(o)o-取代之雜芳基、-NR2 G -C(0)0-雜環族及-NR2 G -C(0)0-取代之雜 環族，其中R2G為烷基或氫，且其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之 雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 133101 -31 - 200908972 ’’(缓基醋）氧基，.係指基團_〇_C(〇)〇、_〇 c(〇)〇_取代之 烷基、-〇-c(0)0_烯基、_0_c(0)0_取代之烯基、_〇_c⑼〇炔基、 -〇-C(〇)〇-取代之炔基、〇_c(〇)〇_芳基、_〇，)〇取代之芳基、 -〇-c⑼〇-環烷基、-况(0)0_取代之環烷基、〇 c(〇)〇雜芳基、 傾0)0-取代之雜芳基…〇_c(〇)〇雜環族及_〇綱〇_取代之 雜衣X /、中烧基、經取代之院基、烯基、經取代之稀基、 炔土 工取代之块基、環院基、經取代之環院基、環稀基、 經取代之環稀基、芳基、經取代之芳基、雜芳基'經取代 之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 …土係彳a 3至14個碳原子之飽和或部份飽和環狀基 團，且沒有環雜原子，而具有單環或多環，包括稠合、橋 二及：：系統。對於未具有環雜原子之具有芳族與非芳族 二夕％系統’ ”環炫基”一詞係適用於當連接點係在非芳 子亡時(例如5,6,7,8·四氫茶_5-基)。"環烷基”-詞包括 \ 、:％烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁 A '環戊基、環辛其月3 a w 至，碳原子作為二 i Cu-v%<烷基”係指具有u 5 , 為衣貝之環烷基。”Cu-V環烯基”係指具有u 至v個碳料作為龍。 =基”係指部份飽和環燒基環，具有至少一個桃 衣不飽和位置。 ’’經取代之環燒基”係指如本 至8個，或1至5個H本文中疋義之％说基，具有i 代 或在—些具體實施例巾，為丨至3個取 經取代基、經取㈣基、歸基、 炔基經取代之炔基、烷氧基、經取代之 133101 • 32 - 200908972 烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、 胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基 胺基、胺基幾基氧基、胺基續酿基、胺基績酿基氧基、胺 基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、 經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、疊氮基、 羧基、叛基酯、（幾基s旨）胺基、（幾基s旨）氧基、氰基、壤烧 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、羥胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯 基、磺醯氧基、硫醯基、硫氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取 代之烷硫基，其中該取代基均如本文定義。'’經取代之環烷 基” 一詞包括經取代之環烯基。 ”環烷基氧基”係指-〇-環烷基，其中環烷基係如本文定 義。 ”經取代之環烷基氧基”係指-〇-(經取代之環烷基），其中 經取代之環烷基係如本文定義。 M環烷基硫基”係指-S-環烷基，其中經取代之環烷基係如 本文定義。 ”經取代之環烷基硫基”係指-S-(經取代之環烷基），其中 經取代之環烷基係如本文定義。 133101 -33 - 200908972 ”胍基n係指基團-NHC(=NH)NH2。 '，經取代之胍基”係指-NR29C(=NR29)N(R29)2，其中各R29係 獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代之雜環 基，且連接至共同胍基氮原子之兩個R29基團係視情況與結 合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環 族基團，其條件是至少一個R29不為氫，且其中該取代基均 如本文定義。 鹵基或"鹵素"係指氟基、氣基、溴基及碰基。 鹵烷基”係指烷基被丨至5個，或在一些具體實施例中 為1至3個_基取代。 ΰ烧氧基係、才曰烧氧基被！至5 {固，或在一些具體實施例 中’為1至3個鹵基取代。 "經"或"經基”係指基團_OH。 ι 雜芳基係指1至14個碳原子及丨至6個雜原子之芳族美 團’雜原子選自包括氧、氮及硫’且包括5至18員環或環系 統，其包括單環（例如口米。坐基）或多環（例士口苯并味唾^基盘 苯并❹-6-基）。對於多㈣統，包括具有芳族與非芳族環 之稠合、橋接及螺環系、统，若有至少一個環雜原子，且： 接點係在芳族環之斤+ h，目彳” ί#笔ι " 卜 衣灸原子上，則雜方基”一詞係適用（例如
1二3,4-四氲喳啉_6_基與5,6,7,8_四氫喹啉_3_基卜在—項具 施財，雜芳基之氮及/或硫環原子係視情況被氧化，、Z <氧化物（Ν~^〇)、φ石黃醯基或石黃醯基部份基 之，雜^ ^ ^ 5 ”方基一词包括但不限於吡啶基、呋喃基、嘧吩基、 133101 -34- 200908972 嗔嗤基、異4嗤基、三唾基"米嗤基、異十坐基”比洛基、 ❹基、Μ基、Μ基、苯并㈣基、四氫苯并味喃基、 異苯并吱喃基、苯并嚷唾基 '苯并異4 π坐基、苯并三。坐基、 ♦果基、異㈣基、苯并㈣基、如林基、四氫峻琳基、 異如林基”查蝴基、苯并味唾基、苯并異十坐基或苯 并*»塞吩基。 "經取代之雜芳基"係指被⑴個，或在一些具體實施例 中，為1至5個，或⑴個，或⑴個取代基取代之雜芳基， 取代基選自包括關於經取代芳基所定義之取代基。 ’’雜芳基氧基，，係指办雜芳基’其中雜芳基係如本文定 義。 Π經取代之雜芳某藍其丨丨後4t话阳 虱基係私基團-〇-(經取代之雜芳基）， ，、中雜方基係如本文定義。 ’’雜芳基硫基”係指基團-S-雜关其甘士 〜圭 田雜方基，其"隹芳基係如本文 疋義。
"經取代之雜芳美护A 其中雜芳純如^；；曰基團罐取代之雜芳基）， "伟：=’:環族，，或I，雜環并”或”雜環烧基”或” 係私飽和或部份飽和環狀 ^ 6 - .s ό ,, 图具有1至14個碳原子及：[ 至6個選自包括氮、硫或氧之 ^ , 0 雜原子，且包括單環與多環系 包括稠合、橋接及螺環系統。 族#之各έ 對於具有芳族及/或非芳 務％之夕％糸統，"雜環族，，、 基”或"雜環基，，術語係適用於當有臟 接點係在非芳族環U 雜原子，且連 m如1，2,3,4-四氫喳啉_3_基、 133101 -35- 200908972 5,6,7,8-四氫口奎口林_6_基及十氫。奎琳‘6-基）。在一項具體實施例 中’雜環族基團之氮及/或硫原子係視情況被氧化，以提供 N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部份基團。更明確言之，雜 環基包括但不限於四氫哌喃基、六氫吡啶基、N_甲基六氣 口比。定-3-基、六氫吡畊基、N_甲基四氫吡咯_3_基、3_四氫吡哈 基、2-四氫吡咯酮_丨基、嗎福啉基及四氮吡咯基。指示碳原 子數之子首（例如A _Ci Q)係指雜環基部份中之碳原子總數， 雜原子數除外。 施例中，為1至3個女 代0 ’’經取代之雜環"或"經取代之雜環族”或”經取代之雜環 并或絰取代之雜環烷基”或"經取代之雜環基"係指如本 文中疋義之雜環族基團，其係被丨至5個，或在一些具體實 關於經取代環烷基所定義之取代基取 其中雜環基係如本文 ’雜環基氧基”係指基團雜環基， 定義。 -0-(經取代之雜環基）， ’經取代之雜環基氧基”係指基團 其中雜環基係如本文定義。 ，雜環基硫基"係指基團_S_雜環基 定義。 又土 s-雜環基，其中雜環基係如 本文 經取代之雜環基硫基”令 其中雜環基係如本文定義。 係指基團_ S-(經取代之雜環基） 但不限於一
雜環與雜芳基之實例包括 0坐、 哚、 133101 -36 - 200908972 萘基吡啶、喳呤啉、喳唑 ^ ^ w咻、喋啶、咔唑、咔啉、 非。疋、吖啶、啡啉、異嘍唑、 .. . 邪井、異11号。坐' 啡p号畊、秘 心井、四氫味唾、二氫 “井齡 21 π•細— /、虱吡啶、六氫吡畊、二氫 W β木、鄰本二甲醯亞胺 — ^ rhl ^ ^ ，，，-四虱異喳啉、4,5,6,7-四氫苯 开[bM力、，塞嗤、p塞唾。定 ,, 〇£ „ 本开[冲塞吩、嗎福琳基、 石瓜代馬钿啉基（亦被稱為 、一 ，丨馬钿啉基）、U-二酮基硫代嗎 褐啉基、六氫吡啶基、 辽比咯及四氫呋喃基。 ”硝基”係指基團_N〇2。 "酮基'’係指原子（=〇)。 "氧化物"係指由於一成多 A夕個雜原子之氧化作用所形成之 產物。實例包括N-氧化物、亞砜類及颯類。 "螺環烧基”係指3至1〇員環狀& 一 貝衣狀取代基’猎由在共同碳原 子上之兩個氫原子被具有2至9個碳原子之次烧基置換所 形成，如以下列結構為例，纟中此處所示經連接至以波狀 線户H 票示鍵結之亞曱基係被螺環烷基取代： "磺醯基"係指二價基團-S(〇)2-。 "經取代之磺醯基，'係指基團-S(〇)2-烷基、-s(0)2-取代之烷 基、-S(O)2 -烯基、_S(〇)2 -取代之稀基、_s(〇)2 ·块基、_s(〇)2 _取 代之炔基、-S(0)2_環烷基、_s(〇)2取代之環烷基、芳基、 -s(o)2_取代之芳基、_s(0)2_雜芳基、_8(〇)2_取代之雜芳基、 -s(o)2_雜環族、-s(o)2_取代之雜環族，其中烷基、經取代之 烷基、烯基、經取代之晞基、炔基、經取代之炔基、環烷 133101 •37· 200908972 基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經 取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 經取代之磺醯基包括譬如曱基-S(0)2-、苯基-S(0)2-及4-曱基 苯基-s(o)2-之基團。 ”磺醯氧基’'係指基團-os(o)2 -烷基、-os(o)2 -取代之烷基、 -os(o)2-烯基、-os(o)2-取代之烯基、-os(o)2-環烷基、-os(o)2-取代之環烷基、-os(o)2-芳基、-os(o)2-取代之芳基、-os(o)2-雜芳基、-os(o)2-取代之雜芳基、-os(o)2-雜環族、-os(o)2-取代之雜環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族均如本文定義。 "硫醯基’'係指基團H-C(S>、烷基-C(S)-、經取代之烷基 -c(s)-、烯基-c(s)-、經取代之烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取 代之炔基-c(s)-、環烷基-c(s)-、經取代之環烷基-c(s)-、芳 基-c(s)-、經取代之芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代之雜 芳基-c(s)-、雜環族-c(s)-及經取代之雜環族-c(s)-，其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。 "硫醇'’係指基團-SH。 ”烷硫基”係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文定義。 ”經取代之烷硫基”係指基團-s-(經取代之烷基），其中經 133101 -38- 200908972 取代之烧基係如本文定義。 ’’硫代羰基"係指二價基團-c(s)-，其係相當於。 "硫酮"係指原子（=s)。 - "硫氰酸醋"係指基團。 於本文中使用之”化合物，，與”該化合物”係指被本文中 所揭示一般化學式所涵蓋之化合物，此等一般化學式之任 何亞屬，及在一般與亞屬化學式内之化合物之任何邢式， 譬如氧化物、酯、前體藥物、藥學上可接受之鹽或、容=人 物。除非另有指定，否則此術語進一步包括—=" A多種化合 物之外消旋物、立體異構物及互變異構物。 ”外消旋物"係指對掌異構物之混合物。 化合物之”溶劑合物，，或”溶劑合物類"係指經姓 學計量或非化學計量之溶劑量之化合 二δ至化 f·令中恙儿人 '、匕合物均如 文疋義。化5物之溶劑合物包括所有化合物 合物’譬如所揭示之一般與亞屬化學式之 Μ 體藥物或藥學上可接受之鹽。較佳溶劑為揮發ΓΓ前 及/或可接受供投予人類。 無毒性 體/、構物”或”立體異構物類"係指在— 中〜之對旱性上不同之化合物。立體異構物包立體 物與非對映異構物。若本發明化合物具 異構 中心或具有不對稱取代之雙鍵，則其可以立體2不對稱 在，因此可以個別立體異構物或以混 4形式存 指出’否則本說明文係意欲包括個別立體：物除非另有 物。關於測定立體化學與分離 、構物以及混合 體異構物之方法係為 133101 -39· 200908972 技藝中所習知（泉 . 閱咼等有機化學，第4章，第
John Wiley & Sons, New York, 1992 中之討論）。 互蚤異構物係指在質子之位置上不同之化合物之交替 形^ ’譬如烯醇’基與亞胺_烯胺互變異構物，或雜芳基之 互M異構形式’其含有經連接至環-NH.部份基團與環=N_ P伤基團兩者之環原子，譬如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三 α坐及四唾。 4體藥物係指具體實施例化合物之任何衍生物，當被 投予病患時’其係能夠直接或間接提供具體實施例之化合 物或〃活〖生新陳代謝產物或殘留物。本發明化合物之前體 藥物係經由使存在於化合物中之官能基改質而製成，其方 式係致使該改質物可於活體内被Α裂，W釋出母體化合物 或活性新陳代謝產物。例如，前體藥物包括一些化合物， 其中在化合物I中之羥基、胺基或氫硫基係個別結合至任何 可在活體内被分裂，以再生該自由態經基、胺基或氯硫基 之基團。特別有利之衍生物與前體藥物，係為當此種化合 被技予病％、時，會增加具體實施例化合物之生物利用率 者(例如藉由允許經口投予之化合物更易於被吸收至血液 中）’或相對於母體物種，其會加強母體化合物之傳輸至生 物隔室（例如腦部或淋巴系統）。前體藥物包括本發明化合 物之羥基官能基之酯、醯胺、胺基甲酸酯（例如N，N-二甲胺 土‘基）屯式。g曰釗體藥物之實例包括甲酸醋、醋酸醋、丙 -久-曰丁西文®曰、丙烤酸醋及號站酸二乙g旨衍生物。前體藥 物之各·概論係提供於T. Higuchi與V. Stella，前體藥物作為 133101 -40- 200908972 新顆傳輸系統，ACS論集系列第14卷，及別而d B Me編著， 在藥物設計中之生物、v # 物了逆載劑，美國醫藥協會與Pergam〇n 出版社，，聰中，此兩者均併於本文供參考。 藥子上可接文之鹽”係指衍生自此項技藝中所習知之多 種有機與無機抗衡離子之藥學上可接受鹽，且僅舉例言之， 係包括鈉、鉀、鈣、禚、μ 勺鎮、鉍及四烷基銨。當分子含有鹼性 官能基時，藥學上可拔為 、 予了接又之鹽係包括有機或無機酸類之酸 加成鹽’該酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等； 或與有機酸類所形成者’有機酸類譬如醋酸、丙酸、己酸、 環戊烧丙酸、乙醇酸、丙明酸、乳酸、丙二酸、姆、 類果酸、順丁烯二酸、反丁稀二酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、3-㈣苯甲醯基）笨甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲烷 磺酸、乙烷磺酸、1 2_乙γ γ # , ，乙烷-一石頁酸、2·羥基乙烷磺酸、苯磺 酸、4-乳苯石黃酸、2_茶石黃酸、草酸、4_甲苯確酸、掉腦石备酸、 甲燒石黃酸、4-甲基雙環并阳]_辛_2•浠姆酸、葡庚糖酸、 3-本基丙酸、三甲基醋酸、第三丁基醋酸、月桂基硫酸、 葡萄糖酸、麩胺酸、茶酚甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸等。 當存在於母體化合物中之酸性質子係無論是被金屬離子例 如驗金屬離子、驗土離子或紹離子置換；或與有機驗配位 :夺，譬如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、Ν_甲基 葡萄糖胺等，亦可形成鹽。藥學上可接受之鹽係適合在病 患中投藥，且具有所要之藥理學性質。適當鹽進一步包括 在 R Heinrich stahl，Camille G. W_th (編著），醫藥鹽性質選 擇及使用之手冊；2002中所述者。 133101 -41 - 200908972 除非另有指明，否則於本文中並未明確地定義之取代基 之《•卩名法，係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連 接點之相鄰官能基而達成。例如，取代基"芳烷基氧基羰基，， 係指基團（芳基）_(院基）。 應明瞭的是，在上文定義之所有經取代基團中，藉由定 義取代基具有對其本身之進一步取代基（例如經取代之芳 基，具有經取代之芳基作為取代基，取代基本身係被經取 代之芳基取代，後者係進一步被經取代之芳基取代等）所達 成之聚合體，並不意欲包含於此處。在此種情況中，此種 取代基之最大數目為三。例如，經取代之芳基被兩個其他 經取代芳基之序列取代係被限制於_經取代之芳基_(經取代 之芳基）-經取代之芳基。 同樣地，應明瞭的是，上文定義並不意欲包括不容許之 取代型式（例如被5個氟基取代之曱基）。此種不容許取代型 式係為熟練技師所習知。 ”病患’’係指哺乳動物，且包括人類與非人類哺乳動物。 病患之實例包括但不限於老鼠、大白鼠、大頰鼠、天竺鼠、 豬、兔子、貓、狗、山羊、綿羊、乳牛及人類。 。”哺乳動物"一詞係包括但不限於人類、家中動物（例如狗 或貓）、農場動物（乳牛、馬或豬）及實驗室動物（老鼠、大 白鼠、大頰鼠' 天竺鼠、豬、兔子、狗、猴子）。 選用或"視情況”術語，當使用於整個本專利說明查中 日守’係意謂隨後所述之事件或狀況可以但未必發生，且該 插述係包括其中發生該事件或狀況之情況，及其令未發2 133101 -42· 200908972 之情況。例如，”雜環暴視情況破烷基單-或二取代"，係意 明烧基可以但未必存在’且s亥描述係包括其中雜環某被烧 基單-或雙取代之狀況’及其中雜環基未被烧基取代之狀 況。 "保護基"係指原子之基團群，當其被連接至分子中之反 應性基團時，會遮蔽、降低或防止該反應性。保護基之實 例可參閱T_W. Greene與RG_ Wuts，有機化學中之保護基（斯㈣， 第2版，簡）AHarrison與HaiTison等人，合成有機方法綱要， 第1-8卷（John Wiley & Sons. 197M996)。代表性胺基保護基包括 :醯基、乙醯基、三氟乙醯基m氧㈣卿）、第 三-丁氧羰基（Boc)、三甲基矽烷基（TMS)、2·三甲基矽烷其 ^續醯基卿）、三苯甲基與經取代之三苯甲/、稀凡丙土氧 土罗厌基、9-第基甲基氧基幾基(FM〇c)、硝基-黎彦 基（NVOC)等。代表性羥基伴$ ^ 土板 酿基化或炫基化者，譬如爷基 ：係…經 醚類、四氫哌喃基醚類、三烷基 、 疋基 接者轉向本發明之組合物，，，藥學上可接 、 劑，，-詞，係意謂可用於製備通常為安全，且或職形 性之醫藥組合物之載劑或賦形劑。可接受之載2 =毒 包括對獸醫用途以及人類 载㈣或賦形劑 接受之載劑或賦形劑.，當使用於雙者。，，藥學上可 時，係包括一種及超過_ ,况明書與請求項中 參考本發明之方二下之此種載劑或賦形劑。 用： 下列術語係與所指出之意義—起使 133101 •43· 200908972 疾病之，，進行治療”或”治療作業”術語係包括. ⑴預防或降低發展疾病之危險，意 候不會在可能曝露至或，串、 、/病之臨床徵 該疾病徵候之哺乳動物令發展，“但尚未經歷或顯示 展(=卩制疾㉟’意即遏制或降低疾病或其臨床徵候之發 疾：’意即造成疾病或其臨床徵候之退化。 輕該二广項較佳具體實施例係為治療疾病，其包括減 此:二::：係!測定特定疾病或症狀之存在或不存在。 以及-控:;二Π測定特定疾病或症狀之程度或嚴重性， 應。皿 狀’以測定其對特定治療服用法之回 w療上有效里—詞係意謂主題化合物之量，盆會引出 研九人員、獸醫、醫生或盆 ，、會引出 系統、動物m人類之、尋求之組織、 效量”包括當被物"醫學回應。”治療上有 疾病之此種治療之化合物成對該 疾疝；^甘时1 療上有效量”係依化合物、 疾病及其嚴重性，以及欲被 而改變。 縻再忒動物之年齡、體重等 ”胰島素抗藥性”一詞可一彳 謝作用之病症。更明確言之義為葡萄糖新陳代 物學作用，越過寬廣濃度範圍，產生 低於所預期生物學_之能力（參閱，例如r隱順，~ I33I01 -44- 200908972 沒—~ ά 洲靠（1998) 9 : 387-406 與 Flie j，_ ^ 綱（1983) 34. 145-6G)。胰島素抗藥性者具有減少之適當地使葡萄糖生 物代謝之能力，且會對騰島素療法不良地回應，就是有也 很有限。胰島素抗藥性之表象包括在肌肉中之葡萄糖吸收、 氧化作用及儲存之不充分胰島素活化作用，以及在脂肪組 織中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適當胰 J素阻遏：胰島素抗藥性可造成或助長多囊印巢徵候簇、 ’弱之to萄糖容許度、姓娠糖尿病、代謝徵候簇、高血壓、 ,肥胖動脈粥瘤硬化及多種其他病症。最後，姨島素抗藥 ‘生個體可進展至其中達到糖展病狀態之時點。 (diabetes mellitus).. ^ ^ ^ ^ ^ ^ ==症；，其一般特徵為在葡萄糖之生產與利用上 此等缺p之姓果會造成未能在身體中保持適當血糖含量。 二:：結果為提高之-糖，稱為"高血糖，，。兩種主要 糖尿病形式為第^ 第尿額第11型糖尿病。如上文所述， i 第I型糖尿病通常為胰島素絕 節葡萄糖利用性之激辛笛、之、、，°果，胰島素係為調 甚至是提高含量糖尿病經常發生於正常或 姨島素適當地回二島4存在下，且可由於組織不能夠對 島素抗藥性，且具有大部份第11型糖尿病患者為胰 素分泌不能夠彌補*目k缺乏之胰島素，原因在於胰島 許多第II型糖尿病患者為ΓΓ 抵抗性。此外， 病症包括減弱之葡萄：4 。其他類型之葡萄糖等穩性 性與糖尿病間之代：终度’其係為在正常葡萄糖等穩 月中間’與姓娠糖尿病，其係為在未
J3310J -45- 200908972 具有第i型或第π型糖尿病 糖不容許性。 以“病史之懷孕婦女中之葡萄 ”代謝徵候簇，.-詞係指 騰島素抗藥性、葡萄糖不：包括腹部肥胖、 .^ 各許性、糖尿病、高灰璧及於血 症Ρ早礙。已知此等里當 曰 ”腹部肥胖，，—_事件危險有關聯。 性中> 80八八 在男性中腰圍請公分及在女 二:二之截止點所界定，如由關於在成人中侦測、 ;裳療局血液膽固醇之國家膽固醇教育計劃專举小租 之弟二次報告所建議者（NCEP/ATP第m小组）。 、、 關於診斷第㈣尿病、減弱之葡萄 尿病之指引已由暴國掭昆—A 又及姓振糖 、 尿病協會提出綱要（參閱，例如糖尿 病診斷與分類之專家卷 f ^ 丨):S5_19)。專豕委員會，—e，(1999)第2卷(補充 ”促分泌素”一詞係意謂會刺激分泌之物質或化合物。例 如·，胰島素促分泌素為會刺激胰島素分泌之物質或化合物。 糖尿病之”病徵”―詞包括但不限於多尿、劇渴及貪食， 如本文中所使用者，併人其常用法。例如，”多尿”係意謂 在特定期間大量尿液之排泄;”劇渴”係意謂慢性過度口渴： 及”貪食”係意謂過度進食。糖尿病之其他病徵包括例如： 加之對某些感染之易感染性(尤其是真菌與葡萄球菌； 染）、惡心及酮酸中毒（在血液中提高之酮體生產）。。 糖尿病之”併發症”一詞包括但不限於微血管併發症與巨 血管併發症。微血管併發症為一般會造成小血管傷害2併 發症。此等併發症包括例如視網膜病（由於眼中之血管傷害 133101 -46- 200908972 所致之視覺減弱或喪失）；神婉 吁、、-•病（由於對神經系統之血管 傷害所致之神經傷害與足部問題）；及腎病（由於腎臟中之 血官傷害所致之腎臟疾病）。巨血管併發症為一般係由於大 血管傷害所造成之併發症。此等併發症包括例如心血管疾 病與末梢a管疾病。心金管疾病係指心臟血管之疾病。灸 閱，例如KaplanRM等人，在健康與人類行為上之”心血管疾 病"，第施-242頁陶跡簡，New Y〇rk ί993)。心血管疾病通 常為數種形式之一，包括你 匕栝例如咼血壓（亦被稱為高血液壓 力）、冠狀心臟疾病、中jg菸田 ^ T風及風濕性心臟病8末梢血管疾病 係指心臟外部之任何血昝夕广— ^之疾病。其經常為運送血液至腳 與臂肌肉之血管之變窄。 動脈粥瘤硬化"—詞传、、葚 μ 係涵盍血官疾病與症狀，其係為從 事有關醫學領域之醫師所 ^ 坏辨識舁明瞭。動脈粥瘤硬化性心 血管疾病、冠狀心臟疾痣r 屎病（亦稱為虺狀動脈疾病或絕血性心 臟疾病）、腦血管疾病及太 ^ ± 及禾柏血官疾病均為動脈粥瘤硬化之 床表象，因此被"叙— 動脈粥瘤硬化，，與”動脈粥瘤硬化性疾病" 術語所涵蓋。 幻内 ”抗高jk脂”一詞係扣 之含量。 拓降低血液中之過量脂質濃度至所要 '’調制”一詞係指— ^ 種功忐或症狀之治療、預防、抑制、 增強或引致。例如 制第π型糖尿病一 &物可藉由增加人類中之胰島素調 糖尿病错以抑制高血糖。 於本文中使用之”-缺a 固月曰肪酸分子’經酯化至甘油分子。 Π3101 -47· 200908972 TG係用以儲存脂肪酸類，其係被肌肉細胞使用於能量生 產’或係被溶於且儲存於脂肪組織令。 由於膽固醇與TG為水不溶性，故其必須被包裝在稱為” 脂蛋白”之特殊分子複合物中，以在血漿中被輸送。脂蛋白 可在血漿中蓄積，此係由於過度生產及/或缺乏移除所致。 有至少五種於大小、組成、密度及功能上不同之獨特脂蛋 白。在小腸之細胞中，食物脂質係被包裝至稱為"乳糜微粒” 之大脂蛋白複合物中，其具有高丁〇與低膽固醇含量。在肝 臟中’ TG與膽g)醇g旨類係經包裝且釋人血漿巾，成為稱作 極低密度脂蛋白(”慨’”之^富含脂蛋卜其主要功能為 内源輸送在肝臟中所製造或藉由脂肪組織所釋出之tg。經 過酵素作用，VLDL可無論是被還原且被肝臟吸收，或轉變 成中間密度脂蛋白（”IDL")。IDL係依次無論是被肝臟吸收， 或被進一步改質’以形成低密度脂蛋白（"LDL")。LDL係無 w疋被肝臟吸收且分解，或被肝外組織吸收。高密度脂蛋 白（HDL )會在稱為逆膽固醇輸送之過程中幫助自末梢組織 移除膽固醇。 月曰血症P早礙”一詞係指血漿中異常含量之脂蛋白，包括 条低及/或提回含量之脂蛋白㈠列如提高含量之及/或 VLDL，以及降低含量之HDL)。 '詞包括但不限於下述： 户说廣徵歲遜多，一種罕見遺傳病症，其係 ”血脂肪過多 (1) ^ ^ jh. 造成缺乏一種舍^s m、 r刀解知肪分子之酵素LP脂肪酶。LP脂肪酶 缺乏可造成大量鹰肪或脂蛋白蓄積在血液中； 133101 -48- 200908972 (2) 家族沒高靡涿蔡猃症，一種被造成之相對較常見遺傳 病症，其中從屬缺陷為在LDL受體基因中之一系列突變， 其會造成LDL受體功能障礙及/或LDL受體不存在。這會導 致LDL藉由LDL受體之無效清除，而造成血漿中之提高LDL 與總膽固醇含量； (3) 家族汊合资之▲靥游遜多，亦稱為多發性脂蛋白型血 脂肪過多；一種遺傳病症，其中病患及其影響之一等親可 在不同時間下，以高膽固醇與高三酸甘油酯作為表象。HDL 膽固醇之含量係經常適度地被降低； (4) 家族沒亦鈇潛歲廯蛋白5-/⑽為一種相對較常見之正 染色體顯性基因異常。此缺陷係因會產生以麩醯胺取代精 胺酸之單一核苷酸突變所造成，其可造成降低之LDL粒子 對LDL受體之親和力。因此，這可造成高血漿LDL與總膽固 醇含量； (5) 家族烃彳廢蛋白摩礙症，亦被稱為第III型血脂蛋白過 多，為一種罕有之遺傳病症，造成血清TG與膽固醇含量之 適度至嚴重升高，伴隨著異常載脂蛋白E功能。HDL含量通 常為正常；及 (6) 家矣盖三艘#油潑過多為一種常見之遺傳病症，其 中血漿VLDL之濃度係被提高。這可造成溫和至適度提高之 TG含量（而通常不是膽固醇含量），且可經常伴隨著低血漿 HDL含量。 關於血脂肪過多之危險因子包括但不限於下列：（1)疾病 危險因子，譬如第I型糖尿病、第II型糖尿病、Cushing氏徵 133101 -49- 200908972 候簇、甲狀腺機能減退症及某些腎衰竭類型之病史；⑺藥 物危險因子，其包括生育控制藥丸；激素，譬如雌激素， 與皮質類固醇；某些利尿劑；及各種万阻斷劑；⑶食物危 險因子，包括每總卡路里之食物脂肪攝取大於每總卡 路里之飽和脂肪攝取大於10%，·每天膽固醇攝取大於3〇〇毫 克；習慣與過度酒精使用；及肥胖。 ’’肥胖的’’與”肥胖"之術語，根據世界衛生組織，係指身 體質量指數（·’ΒΜΙ”）對男性係大於27·8公斤/平方米，而對女 性為27.3公斤/平方米（ΒΜΙ等於體重（公斤）/高度（平方米》。 肥胖係被連結至多種醫療症狀，包括糖尿病與血脂肪過多。 肥胖亦為關於發展第Π型糖尿病之已知危險因子丨參閱，例 如 Barrett-Conner Ε，^ (1989) ^ : 172 ⑻；與 等 人，J C7〜施仏（1991) 53 : 1543_1551)。 胰臟"一詞係指在脊椎動物（包括哺乳動物）之消化與内 刀泌系、.先中之腺S I胰臟會分泌消化酵素與激素兩者， 譬如胰島素、GLP-1及GIP，以及其他激素。 "胰島”或”Langerhans氏之胰島”術語係指胰臟之内分泌細 胞’其係在胰島中群集在一起’且會分泌胰島素及其他激 素。 /5細胞一同係指於氏之月夷島中所發現之細 胞，其會分泌胰島素、糊精及其他激素。 之細胞。内 中’包括胰 内分泌細胞，，一詞係指會分泌激素至血流中 分泌細胞係被發現於身體之各種腺與器官系統 臟、腸及其他器官。 133101 -50- 200908972 L·細胞 ，K細胞”-詞係指會產生GIp之腸内分泌細胞。 =島素，’ 一詞係指會增加姨島素分泌以回應食物攝 之激素組群。腸促胰島素包括gum^gip。 詞係指會產生GLP_〗之腸内分泌細胞 :胰島素—詞係指會調節葡萄糖新陳代謝作用之多肽激 ” 島素έ、纟σ合至胰島素敏感性細胞中之胰島素受體， 、1葡萄糖吸收。胰島素係、用以治療第I 糖尿病，且可 用以治療第II型糖尿病。 GLP 1或似胰高血糖素肽”術語為主要藉由L細胞所產 ’肤激素。GLIM會增加胰島素分泌，降低胰高血糖素分 2，增加沒細胞質量與胰島素基因表現，抑制酸分泌與在 胃中之月排空作用，及藉由增加飽滿降低食物攝取。 ”GIP”或"胃抑制肽”或”葡萄糖依賴性向胰島素多肽”術 語係指主要藉由K細胞所產生之肽激素。GIP會刺激騰島素 分泌。GIP對脂質代謝作用亦具有顯著作用。
cAMP或”環狀AMP”或”環腺甞單磷酸”術語係指胞内發 出汛’《刀子，涉及許多生物學過程，包括葡萄糖與脂質代 謝作用。 ”激動劑”一詞係指結合至受體且觸發細胞中回應之化合 物。激動劑係模擬内源配位體例如激素之作用，且會產生 類似藉由該内源配位體所產生之生理回應。 ”部份激動劑’’ 一詞係指結合至受體且觸發細胞甲部份回 應之化合物。部份激動劑僅會產生内源配位體之部份生理 回應。 133101 -51 - 200908972 一般 本發明係源自發現一些化合物，使用細胞為基礎之筛選， 其係充作IC-GPCR2 (順序識別碼1}之激動劑。使用於C]yr^ 動子控制下表現IC_GPCR2之安定CH〇細胞系，且cAMp含量 係在、·’田胞中，使用均相時間解析螢光檢測度量。使用母 細胞系作為對照組，增加之cAMp含量可經度量，且所確認 之化口物，例如外那肽（exanatide),會提升細胞中之cAMP (參 閱生物學實例1中之活體外活性表）。由於在Θ細胞中之提 高胞内cAMP含量係以葡萄糖依賴方式增加胰島素分泌（參 閱生物予實例2與3),故本發明可用於治療尤其是第Η型糖 ;丙’、他與不良血糖控制有關聯之疾病。在本發明中所 述之新顆激動劑係為σ服活性（參閱生物學實例3)，提供 外那肽（exan咖e)之顯著差別特徵。此外，對本發明新賴激 動劑之受體之姨島專—表現（參閱生物學實例4得本 發明可用於診斷尤里县撼尽产 史传本 之疾病。 /、疋搪尿病及其他與I細胞健康有關聯 本發明之具體實施例 化合物 本發明化合物係以式I表示 R1 (R2)q ① 其中字母Χ、γ及 3或4;下標r為…二：與C(R)。下標9為。，U， 和為。字母乙為 + s之總 …、中《為2,3或4，且視 133101 -52· 200908972 少一個CH2係被Ο、N(R5)、s、8(〇)或8(〇)2置換，而任何其 餘0¾係視情況被一或兩個選自包括鹵基、q-4烷基、c ^3 - 6 環烷基及心-4鹵烷基之取代基取代。Ar為芳基或雜芳基， 其中基或雜^•基係視情況被一、二、三、四或五個R6取 代基取代。 於一項具體實施例中，&為六員芳基’視情況被1至3個 R6取代基取代，或雜芳基，視情況被1至3個r6取代基取代。 , 於另一項具體實施例中’ Ar係選自包括視情況經取代之苯 基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之嘧啶基、視 情況經取代之吡啡基及視情況經取代之嗒畊基。 接著轉向R基團，Ri係選自包括H、Cii〇烷基、Cii〇經 取代之烷基、C：3.7環烷基、C3·7經取代之環烷基、C21Q烯基、 c2 -! 〇 炔基、-X1 -C(〇)Ra、_χΐ -C(0)0Ra、-X1 -C(〇)NRaRb、-S(〇)2 Ra、 4- 至7-員雜環基、芳基及5_至1〇_員雜芳基，其中各該環烷基、 雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一、二、三或四個取代 (：基取代，取代基獨立選自包括鹵基、烷基、Cl，經取 代之烷基、c：3—7環烷基、C2-1〇稀基、C2_i〇炔基、芳基、雜 芳基、-CN、-NRaC(〇)Rb、_NRaC(0)NRaRb、_N〇2、〇Ra、视中、 C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NR，、货、_s(〇)Ra、_s(〇)2Ra、 -NRa S(0)2 Rb及_s(0)2 NRa Rb，或視情況Ra與Rb係合併而形成4_, 5- 或6-員環，且χ1係選自包括鍵結、C14次烷基、次烯 基匸2-6人炔基、-C(0)-及-C(〇)(CH2)卜4_，其中X1之脂族部 份係視情況被一、二或三個基團取代，取代基選自包括鹵 基、c〗_4烷基及Cl_4經取代之烷基。於一項具體實施例中， 133101 •53· 200908972 R1係選自包括_xi _c(〇)Ra、_χ1 _c(〇)〇Ra、視情況經取代之芳 基及視情況經取代之雜芳基。於另一項具體實施例中，Rl 為C(0)〇R，嘧啶，視情況被一至兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括齒基、C3.6環烧基、C1M。烧基及Ci l()經取代 之烷基，或巧二唑，視情況被一至兩個取代基取代，取代 基獨立選自包括鹵基、C3 _6環烷基、_ 1 G烷基及Cl _ I G經取 代之烧基。 各R2係獨立選自包括_基、c_5烷基、Ci 5經取代之烷基、 C3-7環烧基、C3_7經取代之環烷基、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 _C(〇)NRaRb、_ORa、_NRaRb、-NRaC(0)Rb、_s(〇)Ra、_s(〇)2Ra 及 S(0)2NRaRb，且其中當下標q為2, 3或4時，兩個R2基團可視 情況環化以形成環。 各R3係獨立選自包括Η、_基、c]_4烷基、Ci 4鹵烷基、 〇3_7環烷基、芳基及_〇Ra。 R4係選自包括η、i基、Cl_6烷基及Cl-6經取代之烷基。 R係遥自包括Η、C〗-4烧基、C〗_ 4 _烧基、c3 _ 6環烧基、 _C(〇)Ra 及-S(0)2 Ra。 各R6係獨立選自包括Η、齒基' Cl_l〇烷基、Ci]〇經取代 之烷基、C3·7環烷基、q-7經取代之環烷基、C2_1G烯基、 -C(0)NRaRb、_NRac(〇)Rb、视3(：(〇)〇妒、视ac(〇)NRaRb、货、 4(〇妒 ' S(〇)2Ra、视as(〇)Rb、视as(〇)2Rb、_s(〇)2 服*、4- 至7-員雜環基、芳基及5_至10_員雜芳基，其中各該雜環基、 6亥芳基及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基 133101 • 54- 200908972 獨立選自鹵基、闕基、Ci- 4烧基、Ci _4幽烧基、C3- 7環院基、 -CN、-N02、-ORa、-NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(0)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRaRb、-SRa、-S(0)Ra、 -S(0)2Ra、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 及-S(0)2NRaRb，或視情況 1^與Rb係合併而形成4-，5-或6-員環。於一項具體實施例中， 各 R6 係獨立選自包括 Η、鹵基、-NRaRb、-NRaC(0)Rb、-S(0)Ra、 -S(0)2 Ra、Ci - 3烧基、C〗· 3鹵烷1基、經取代之雜芳基及未經 取代之雜芳基。在一項較佳具體實施例中，各R6獨立選自 包括Η、氟基、氣基、曱基、乙基、-CF3、咪唑基、吡唑基、 三唑基、四唑基、-S(0)Ra及-S(0)2Ra。 對各上述基團，各Ra與Rb係獨立選自包括H、（:卜…烷基、 <^-10鹵烷基、C3-10環烷基、雜環基、C2-10烯基、C2-1()炔 基、芳基、5-至6-員雜芳基及芳基匸丨-4烷基；且其中各該Ra 與Rb之脂族部份係視情況被一至三個基團取代，取代基選 自包括鹵基、-ORn、-0C(0)Rn、-0C(0)N(Rn)2、-SRn、-S(0)Rn、 -S(0)2Rn、-S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、-C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、 -NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、-C(0)0Rn、-NRnC(0)0Rn、-CN、 -N02、-N(Rn)2& -NRnS(0)2N(Rn)2，其中各Rn係獨立為 H、Ch 鹵烷基或未經取代之烷基；且其中芳基與雜芳基部份 係視情況被一至三個基團取代，取代基選自鹵基、-〇Rm、 -0C(0)N(Rm)2、-SRm、-S(0)Rm、_S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、 -NRmS(0)2Rm 、 -C(0)N(Rm )2 、 _C(0)Rm 、 -NRmC(0)Rm 、 -NRmC(0)N(Rm)2、-C(0)0Rm、-NRmC(0)0Rm、-CN、-N02、-N(Rm)2 及-NRmS(0)2N(Rm)2，其中各…係獨立為H、Cu鹵烷基或未 133101 -55- 200908972 經取代之(^·6貌基。 本文中所提供之化合物亦包括該化合物之任何藥學上可 接冗之鹽、洛劑合物、立體異構物、互變異構物及酉旨類， 以及其任何以同位音太4、挤μ 1 „ 、 素方式軚識之異構物。一般而言，可使 用於本文中所述方法巾夕#人仏〆i 去中之化合物係為上式化合物，i中化 合物之分子量係低於副，更佳係低於約贿，又更佳係低 於約800，而又更佳為約2〇〇至約6⑽。 圖係以下列提供： R3 具有x、Y及Z作為環取代基之環，在—組具體實施例中， 係為其中X、WZ之-為Ν之環。在另_組具體實施例中， xm，兩個為Νβ在又另—組具體實施例中，該環為 〇中王4 —個X、γ及Ζ4Ν者。另一組具體實施例係包括 其中X、MZ均為C(r3)之化合物。此等具體實施例之表示 Ν R3 -Ν
Ν R3
-V
/-=N
N=N
R3 -I s 及
N=N，Ν、Α 其中波狀線表示 置。 對無論是L或對帶有R4之碳原子之連接位
R3 -N
N
R3 N -N
R3
N=N 及 在一組較佳具體實施例中 NH、n.
，具有X、Y及z之環係選自 N=N3 J、N 對各上述具體實施例組群，另一組具體實施例係為下述 ^3310] -56- 200908972 者“其中下標r為1 ’下標4 04! ’下標q為〇，^2，且& 為苯基’視情況被!至3個R6取代基取代。又另一組具體實 施例係為下述者’其中下標r為1，下標s為0W，下標qJb 〇，且Ar係選自包括峨。定基、嘴$基及喻喷基，其每一個 係視情況被1)2或3似6取代基取代。於一項具體實施例中， 式!化合物為其中下標…之化合物。又再另一組具體實 施例係為下述者，其中下標…，下標，下標q為 0,1或2且下標n為2。於又再另一組具體實施例中，下標 r為1，下標s為0W，下標q為〇, ！或2，下標，且— 個CH2係被〇置換。 在式I之另一組具體實施例中，下標1_為1;下標8為〇或1; 下標q為0, 1或2;下標n為2，且CH2之一係被〇、S*N(R5) 置換；R4係選自Η、F、CH3&〇H·，且具有X、YAZ之環係 述自吡坐、咪唑、1，2,3-二唑及ι，2,4-三唑。Ar較佳為視情況 被1至3個R6取代基取代之苯基。Ar更佳係被1至2個尺6取代 基取代，取代基獨立選自包括_基、Ci id烷基、Ci i〇由烷 基、-CN、-N02、-〇Ra、-NRaRb、_c(0)Ra、-C(0)0Ra、-C(〇)NRaRb、 NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、_SRa、_s(〇)Ra、_s(〇)2Ra、、 -NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb、_s(〇)2NRaRb、4-至 5-員雜環基、芳 基及5-至6-員雜芳基。在一些具體實施例中，各R6係獨立選 自包括鹵基、-ORa、-NRaRb、_NRaC(0)Rb、-NRaC(0)〇Rb、_SRa、 -S(0)Ra、-S(0)2Ra、-NRaSRb、_NRaS(0)Rb、-NRaS(〇)2Rb、 -S(0)2NRaRb、4-至5-員雜環基、芳基及5_至6_員雜芳基。在 具體貫施例與較佳具體實施例之各組群内，一組進一步較 133101 •57· 200908972 佳具體實施例係為下述者，其中Ri為5-至1〇_員雜芳基，且 係視情況被一至兩個取代基取代，取代基獨立選自_基、 心-丨。烷基、CHoli烷基、C3 7環烷基、c21〇烯基、c2_10 炔基、芳基、雜芳基、CN、N02、-ORa、-NRaRb、-C(0)0Ra、 -C(0)NRaRb ^ -NRaC(0)Rb > -NRaC(0)ORb ' -SRa ' -S(0)Ra > -S(0)2Ra ' -NRaSRb、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 及-S(0)2NRaRb。又進一步 f 較佳者為以下具體實施例，其中Rl為(!比n定或鳴n定，且係視 情況被一至兩個取代基取代，取代基獨立選自鹵基、c] _ J 0 烷基、<^_10幽烷基、c3_7環烷基、c2 i〇烯基、炔基、 芳基、雜芳基、CN、N02、-〇Ra、-NRaRb、-C(0)〇Ra、_C(〇)NRaRb、 -NRaC(0)Rb、-NRaC(0)0Rb、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-NRaSRb、 -NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb 及 _S(0)2NRaRb。在又另一組具體實 施例中，R1係選自包括_χΐ _C(〇)Ra、_χι _c(〇pRa、_χ1 及-S(0)2Ra 〇 於另一方面
本發明係供以式II表示之化合物
(II) 其中字母X、Y、Z、C^G各獨立選自包括⑽咖）。下 標q為0，1，2, 3或4。下標k為1，2或3。 R係選自包括Η、C卜丨〇烷基、q _丨0經取代之烷基、& 7 環烧基、c3_7經取代之環炫基、c2_i〇稀基、C2•一基3·、7 W-CXCORa、_xi_C(0)0Ra、-Xi_c(〇)NRaRb、_s⑼#、4 至入員 雜％基、方基及5-至10-員雜芳基，其中各該環烷基、雜環 133101 -58- 200908972 基芳基及雜芳基係視情況被1至4個取代基取代，取代基 獨立選自包括鹵基、q -丨〇烷基、c卜丨0經取代之烷基、Q — 壤烧基匚2-1〇~基、C2-1()炔基、芳基、雜芳基、_cn、 -NRaC⑼Rb、_NRaC(0)NRaRb、初2、_〇Ra、_NRaRb c(〇)Ra C(0)OR、-C(〇)NRaRb、-SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、_NRaS(0)2Rb 及_S(〇)2NRaRb，或視情況…與Rb係合併而形成4-，5-或6-員 裱，且β係選自包括鍵結、次烷基、hi次烯基、 -人快基、-C(O)-及_C(0)(CH2)卜* -，其中χ〗之脂族部份係視情 況被一至三個基團取代，取代基選自包括鹵基、Ci4烷基 及C!_4經取代之烷基。 各R2係獨立選自包括鹵基、Cl_5烷基、Ci 5經取代之烷 基、C3 - 7 環烷基、_C(0)Ra、_C(〇)〇Ra、_c(〇)NRa Rb、_〇Ra、_服3 Rb、 -娜(：(〇)1^、々寧中、_8(〇)2]^及_8(〇)2卿妒，且其中當下 標q為2, 3或4時，兩個R2基團可視情況環化以形成環。 各R3係獨立選自包括Η、鹵基、Cl_4烷基、Ci_4i烷基、 Q - 7環烷基 '芳基及〇Ra。 現在轉向R6 ’各R6係獨立選自包括Η、鹵基、Ci 1〇院基、 Ch〇經取代之烷基、c3_7環烷基、C2 i〇烯基、炔基、 -CN ' -N〇2、-〇Ra、_NRaRb、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、_c⑼服中、 -NRaC(0)Rb、_NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRaRb、_SRa、-S(0)Ra、 S(〇)2Ra、-NRas(〇)Rb、_NRaS(〇)2Rb、_s(〇)2NRaRb、4 至 員雜 環基、芳基及5-至10-員雜芳基，其中各該雜環基、該芳基 及雜芳基係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選 自鹵基 '酮基、<ν4烷基、Cl_4鹵烷基、c3_7環烷基、_CN、 133101 -59- 200908972 -N020Ra、-NR，、_C(〇)Ra、七⑼⑽、_c(〇)NRaRb、服ac(〇)Rb、 -NRaC(〇)2Rb、_NRaC(0)NRaRb、身、·Ra、_s(〇)2Ra、 -他38(0)2妒及_S(0)2NRaRb，或視情況妒與Rb係合併而形成4_ 5-或6-員環。
v. 各與Rb係獨立選自包括H、C〗-i〇烷基、Cii〇齒烷基、 匸3-10裱烷基、雜環基、C2,烯基、C2_1Q炔基、芳基、5_至 6-員雜芳基及芳基C1M烷基；且其中各該俨與妒之脂族部份 係視情況被一至三個基團取代，取代基選自包括_基、 -OR"、ΚΟπ、_0C(0)N(Rn)2、赞、綱Rn、s 叫 Rn、 -S(0)2N(Rn)2 ^ -NRnS(0)2R« . -C(0)N(Rn)2 , -C(0)R« . -NRnC(〇)Rn , -NRnC(0)N(Rn)2、-C_Rn、_NR„c(〇)〇Rn、—CN、_n〇2、娜） 及-刪(〇)2尊")2，I中各㈣獨立為H、Ci 3齒烧基或未2 經取代之C丨_6烷基。 包括氫、C〗-6烷基' (^·6 _烷基、c 各R7與R8係獨立選 環烷基。 本發明之-項具體實施例係為其中或或 R之一或兩個為鼠之化合物。 / 於一項具體實施例中，在式u中具有χ、yh 其中X、UZ均為CR3之環。或者，xm之一為：為 或X、YAZ之兩個為之三個㈣。：此’ 等具體實施例3之表示圖係提供於下文： 二此
及
N、 N
n=n 133101 -60- 200908972 其中波狀線表示對無論是六氫吡啶基或芳氧基曱基之連接 位置。 進一步具體實施例係提供以下化合物，其中R3為氫，及/ 或式II之R7與R8之一或兩個為氫。 另一項具體實施例係提供式II化合物，其中Ri係選自包 括-X1 -C(0)Ra、_X1 _c(〇)〇Ra、視情況經取代之芳基及視情況 經取代之雜芳基。或者，R1為-C(0)0Ra，嘧啶，視情況被一 至兩個取代基取代，取代基獨立選自包括_基、c3 _6環烧 基、A ·6經取代之環烷基、q _q烷基及Cl _丨Q經取代之烷基， 或巧二唾’視情況被一至兩個取代基取代，取代基獨立選 自包括i基、c：3·6環烷基、c卜1Q烷基及c1MG經取代之烷基。 又再另一組具體實施例係提供其中下標k為1或2之化合 物。此外’在式II之一項具體實施例中，其中下標k為1或2， 各R6係獨立選自包括鹵基、-NRaRb、、_s(C))Ra、 S(0)2 Ra、C1 -3炫基、Ci -3鹵烧基、經取代之雜芳基及未經 取代之雜芳基。再者’於式Η之一項具體實施例中，其中 下標k為1或2 ’各R6係獨立選自包括η、氟基、氯基、曱基、 乙基、-CF3、。米唾基、三σ坐基、四α圭基、_s(〇)Ra& _s(〇)2Ra。 本發明之一項具體實施例係提供式Π化合物，其中Rl為 雜芳基，視情況被一至兩個選自包括鹵基、Ci 6烷基及Ci 6 齒烧基之取代基取代，且各R6係獨立選自包括_基、 -NR’、_他％(〇妒、，s(〇)Ra、_s(〇)2Ra、Ci 3 烷基、Ci 3 齒烷 基、經取代之雜芳基及未經取代之雜芳基。 亦長:供式II化合物’其中R1為經取代之。密σ定基或經取代 133101 -61 - 200908972 之"亏二唑基，且各R6係獨立選自包括氟基、氯基、甲基、 乙基' -CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、_s(〇)Ra& _s(〇)2Ra。 又再另一項具體實施例係提供式π化合物，其中k為2， R1為嘧啶基，視情況被一至兩個選自包括_基、Ci 6烷基 及_烧基之取代基取代，且各R6係獨立選自包括η、氟 基、氯基、甲基、乙基、_cf3、咪唑基、三„坐基、四唑基、 -s(o)m-s(〇)2Ra 〇 在本發明之一項具體實施例中係為式π化合物，其中q為 〇，k為2，R7與R8均為氫，Ri為雜芳基，視情況被一至兩 個選自包括il基、C〗_6烧基及(^·6_烧基之取代基取代，且 各R6係獨立選自包括氳、鹵基' SRa、_s(〇)Ra、_s(〇)2Ra、 -S(0)2NRaRb、經取代之雜芳基及未經取代之雜芳基。 本發明之又再另一項具體實施例係為式II化合物，其中q 為〇，k為2，R7與R8均為氫，Ri為未經取代之嘧啶基，或 經取代之嘧啶基，被—至兩個選自包括_基、q 6烷基及 C] 4 i烷基之取代基取代，且各R0係獨立選自包括氫、鹵 基、-SR、-S(〇)Ra、_s(〇)2Ra、_s(〇)2NRaRb、經取代之雜芳基 及未經取代之雜芳基。 本發明之又另一項具體實施例係為式π化合物，其中q為 〇 k為2，R與R8均為氫，Ri為未經取代之嘧啶基，或經 取代之嘧啶基’被一至兩個選自包括鹵基、。卜6烷基及A I 鹵烷基之取代基取代’且各r6係獨立選自包括氫、鹵基、 SR _S(〇)Ra、-S(0)2Ra、-S(0)2NRaRb 及四。全基。 本發明化合物之製備 133101 -62· 200908972 本發月化口物可以熟諳有機合成技藝者所熟悉之多種方 、製成本&明中之化合物之合成途徑並不限於下文所概 述或如實例中所提供之方法。個別化合物可能需要條件之 刼抆，以順應各種官能基，且可能需要適當使用保護基。 :必要則純化可於矽膠管柱上達成，以適當有機溶劑系統 溶離。亦可採用逆相HPLC或再結晶作用。 組合物與治療方法 根據本發明，係提供治療選自包括第I型糖尿病、第^型 糖尿病及代謝徵㈣之疾病或症狀之方法。此方法包括對 需要此種治療之病患投予有效量之本發明化合物。 於另一方面，係提供在表現GpRn9之細胞中提升環AM? 之胞内含量之方法。此方法包括使會表現GpRU9之細胞曝 露至本發明之化合物。環AMP含量係藉由本文實例段落中 所揭示之方法測定。 於一項具體實施例中，會表現GPR119之細胞為騰細胞、 胰島細胞或点細胞、腸内分泌細胞、L細胞或κ細胞。 本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物特別是人類中 刺激胰島素生產之方法。此方法包括對該哺乳動物投予有 效量之本發明化合物。為回應化合物對病患之投藥，胰島 素係藉由石細胞產生。生物學實例2係提供詳細方法，熟練 技師可藉以度量實驗室動物中回應本發明化合物投藥之姨 島素分泌。 於另一方面，本發明係提供一種在哺乳動物特別是人類 中刺激胰島素分泌之方法。此方法包括對該哺乳動物投予 133101 -63 · 200908972 2之本發明化合物。為回應化合物對病患之投藥 素係藉由点細胞分泌至血流， 白"測定胰島素分泌之方法。 …2輪在大 中進一步方面係提供一種在哺乳動物特別是人類 a U糖依賴性胰島素分泌之方法。此方法包 =勿投予有效量之本發明化合物。在投予病患之後， 素係以葡萄糖依賴性方式藉由“胞分泌至血流中。 =貫例3係提供方法與數據，其係顯示本發明化合物之 血糖降低作用。 為具體實施例中’本發明係提供在哺乳動物較佳 有效量之太㈣“心 “括對该哺乳動物投予 發月化5物。為回應化合物對病患之投藥，血 ==降低:此方法"包括在投予本發明化合物 ’夕&里血糖含$之步驟。灰糖含量係易於藉由 δ 午夕市講可得之葡萄糖監測裝置度量，其係自血液或尿液 度量血糖。血糖亦可藉由市購可得之葡萄糖計度 «域或尿液試樣。生物學實例5係提供教導 =糖尿病參數中之改善之方法，包括血糖監測。 χ之另方面係提供—種在哺乳動物特別是人類中 予有 方法。此方法包括對該哺乳動物投 日化合物。為回應化合物對病患之投藥， 夷南血糖素肤1與葡萄糖依賴性向胰島素多肽❹由腸 内分沾細胞製造。生物學㈣4料供詳 可藉以度量實驗室動物中回應本發明化合物投藥1腸1支1 133101 •64- 200908972 馬I生產。 根據本發明，治療上 醫藥組合物，苴叮田 里之式I化口物可用於製備一種 之血7將人曰〃治療第Π型糖尿病及/或降低葡萄糖 -種二此外，治療上有效量之式1化合物可用於製備 之適庫物’其可料治療其他包含糖尿病作為成份 二被::::Γ簇，可由於增加胰島素生產 本發明之^物ϊγΓ譬如第1型糖尿病之早期階段）。 或其可水解。二二，化合物，其藥學上可接受之鹽 盥適春裁卞“、’而5，係將化合物以治療上有效量 治療上有效量，，，或可交換：，，荜:^ 或”藥理學上可接受之量”，係音：足：之广之劑量’， 輕第^型：二載劑係存在’以達成所要之結果，例如減 糖尿病之徵候或併發症。 使用於本發明方法 供治療投藥。更特一式化合物可被摻入多種配方中， 可接受之載絲5之’式1化合物可經由與適當藥學上 取或稀釋劑合併 # 被調配成製劑 …成商樂組合物，且可 片劑、膠囊口體、半固體、液體或氣體形式，譬如 軟膏、溶液、顆粒一凝膠、裝液、 物之投藥可以各種方^ 吸樂及氣溶膠。因此，化合 經腸、腹膜腔内、皮:包括口腔、面頻、直腸、非 合物可以局部而及:彻内投藥。再者，化 藥。此外，化人物了' ; u積h或持續釋出配方投 α物可以微脂粒投藥。 133101 -65- 200908972 式i化合物可以常用賦形劑、稀釋劑或載劑調配，且被壓 縮成片劑，或被調配成酏劑或溶液，以便於口服投藥，或 藉由肌内或靜脈内途徑投藥。化合物可以經皮方式投予， 且可被調配成持續釋出劑型#。式！化合物可單_，與彼此 合併投藥，或其可與其他已知化合物合併使用（參閱下文组 合療法、。 供使用於本發明中之適當方可參閱戌醫桌存 # (Mack 出版公司（1985) Philadelphia，PA，第 π 版），其係併於 本文供參考。再者，關於藥物傳輸方法之簡短回顧，可參 閱Langer，如·⑼ce (1990) 249 : 1527-1533，其係併於本文供參考^ 本文中所述之醫藥組合物可以熟諳此藝者已知之方式掣 成，意即藉由習用混合 '溶解、粒化、糖衣錠製造、研末、 乳化、包膠、捕獲或束乾方法。下述方法與賦形劑僅只是 舉例，而絕非限制。 Λ 關於注射，化合物可被調配成製劑，其方式是使彼等溶 (解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑中，譬如植物或其: ^ 類似油類、合成脂肪酸甘油酯、高碳脂族酸類之酯類或丙 二醇；及若需要，則使用習用添加劑，譬如增溶劑 '等滲 劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑及防腐劑。較佳可將本發明 化合物調配於水溶液中，較佳係在生理學上可相容之緩衝 劑中，譬如Hanks氏溶液、林格氏溶液或生理食鹽水緩衝劑。 對於經黏膜投藥，係將對於欲被滲透之障壁適告 上y田 < 次透劑 使用於配方中。此種浸透劑係為此項技藝中—般已知。 關於口服投藥，式I化合物可容易地經由與此項技藝中所 133101 -66 - 200908972 習知之藥學上可接受載劑合併而進行調配。此種載劑使得 化合物能夠被調配成片劑、丸劑、糖衣錠、膠囊、乳化液、 親脂性與親水性懸浮液、液體、凝膠、糖聚、紫液、懸浮 液等，供欲被治療之病患口腔攝食”共口服使用之醫藥製 劑可以下述方式獲得’將化合物與固體賦形劑混合，視情 況將所形成之混合物研磨，及處理顆粒之混合物，若需要 則於添加適當輔助劑後，獲得片劑或糖衣錠核芯。適當賦 形劑係為特別是填料’譬如糖類，包括乳糖、嚴糖、甘露 醇或花楸醇；纖維素製劑，例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻 米殿粉、馬鈴薯殿粉、明膠、西黃f樹膠、甲基纖維素、 經丙甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基四氳吡 咯酮。若需要，可添加崩解劑，譬如交聯聚乙烯基四氣口比 洛_、瓊脂或海藻酸或其鹽，譬如海藻酸鈉。 糖衣錠核芯具有適當塗層。為達此項目的，可使用濃糖 溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基四氫吡 咯_、聚羧乙烯凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及 適當有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或色素添加至片劑 或糖衣錠塗層中，以供識別或特徵表現出活性化合物劑量 之不同組合。 可以口服方式使用之醫藥製劑包括由明膠製成之推送配 合膠囊，以及由明膠與增塑劑（譬如甘油或花楸醇）製成之 軟性密封膠囊。推送配合膠囊可含有活性成份，與填料， 譬如乳糖，黏合劑，譬如澱粉，及/或潤滑劑，譬如滑石或 硬脂酸鎂，及視情況選用之安定劑混合。在軟膠囊中，可 133101 -67- 200908972 使活性化合物溶解或懸浮於適當液體中，譬如脂肪油類、 液態石犧或液態聚乙二醇。此外，可添加安定劑。所有供 口服投藥之配方應在適用於此種投藥之劑量中。 對面頻投藥’組合物可採取以習用方式調配之片劑或糖 鍵形式。 對於错吸人投藥，供根據本發明使用之化合物係合宜地 以氣溶膠喷霧呈現形式，自減包裝或霧化罐傳輸，並利 :適當推進劑，例如二氯二氟甲⑨、三氯氟甲烷、二氯四 貺乙烷、二氧化碳或其他適當氣體，《自不含推進劑、乾 粉吸入器傳輪。在加壓翁 __ —θ 孔，合膝之情況中，可經由提供閥決 ⑽州$單位’以傳輸經計量之量。供使用於吸入器或吹入 "膠囊與藥筒，例如明谬，可經調配而含有化合物與適 田知末基料譬如乳糖或澱粉之粉末混合物。 化合物可經調配供非經腸投藥，藉由注射，例如藉由大 丸片1主射或連續灌注。注射用配方可以單位劑型呈現，例 如在安親瓶中或在多劑量容器中，具有添加之防腐劑。組 合物可採取一此开彡★ — 式’言如懸浮液、溶液或乳化液，在油 性或水性媒劑中，计 並了含有調配劑’譬如懸浮、安定化及/ 或分散劑。 供非經·腸投荦之15誠^^ ’、 商桌配方包括呈水溶性形式之活性化合 物之水溶液。llf、 、^ ’活性化合物之懸浮液可被製成適當油 A ’心竽液適當親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油類，譬 如芝麻油，或人士 π D成知肪I酯類’譬如油酸乙酯或三酸甘油 酉旨’或微脂粒。含水注射懸浮液可含有會增加懸浮液黏度 133101 -68- 200908972 2物質’譬如羧甲基纖維素納、花楸醇或 Γ視情況含有適當安定劑，或會增加化合物之溶= 許^備高度濃縮溶液之作㈣卜或者，活性成份可呈粉 二式，在使用之前’以適當媒劑賦形， 熱原之水。 闽个3 ::合物亦可被調配在直腸組合物中’譬如栓劑或保留灌 如含有習用栓劑基料，譬如可可豆脂、碳躐、聚 f 一酉子或其他甘油自旨，其全部均在體溫下料 下固化。 叩於至/皿 除了前述配方料，化合物亦可被調配成 種長期作用配方可藉由植Μ例如皮下方式或肌内方式)或 =由肌内注射投予。因此’例如化合物可經調配，使用適 或疏水性物質(例如作成在可接受油中之乳化液) 或離子交換樹脂，或作成節制性地可溶之衍生物，例如作 成節制性可溶鹽。 :者’可採用供疏水性醫藥化合物用之其他傳輸系統。 1知粒與礼化液係為疏水性藥物之傳輸媒劑或載劑之習知 貫例。在—項目前較佳之具體實施例巾，可採用長循環， 意即秘密微脂粒。此種微脂粒係一般性地描述於w 人，美國專利柳，说中。本發明化合物亦可藉由受控釋出 方式及/或傳輸褒置投予，譬如在美國專利案號说H 3,9^99 ; 3,536,8〇9 ; 3 598 123 ;及 4〇〇8719 中所述者。 $ '、可知用某些有機溶劑，譬如二甲亞砜（"DMSO”），惟經 吊以較大毒性為代價。此外，化合物可使用持續釋出系統 133101 -69- 200908972 :輸：譬如含有治療劑之固體疏水性聚合體之半透性基 二所^類型之持續釋出物質已被確立，且係、為熟諸此藝 持續釋出膠囊，依其化學性質而定，可釋出化 “勿二歷經數小時，至高達超過卿天。 醫藥組合物亦可&人.ά ^ 了包含適當固體或凝膠相載劑或賦形劑。 種載劑或賦形劑之實例包括但不限於碳㈣、磷酸妈、 各種糖類、澱粉、纖維素衍生物、明膠，及聚合體，孽如 聚乙二醇。 ° 於本發月之醫藥組合物係包括其中活性成份係以治 :士上有效量被包含之組合物。所投予組合物之量當然將依 療之病患、病患之體重、疾患之嚴重性、投藥方式及 才曰定醫師之判斷而$ . , θ 有效置之決定係良好地在熟諳此藝 者之能力範圍内，尤盆θ + 尤其疋在明白本文中所提供之詳細揭示 内容之後。 θ對於本發明方法令所使用之任何化合物，治療上有效劑 置最初可估計自細胞培養物檢測、動物模式或人類病患之 微服藥。 再者本文中所述化合物之毒性與治療功效，可在細胞 =物或實驗動物中’藉由標準醫藥程序測定，例如藉由 測定LD50(達5〇%個體群致死之劑量）與ed50(在50%個體群 中、，於治療上有效之劑量）。於毒性與治療作用間之劑量比 、:'為化療扣數’且可以LD5。與ED5。間之比例表示。顯示高 療I曰數之化口物係、為較佳。得自此等細胞培養物檢測與 動物研究之數據，可用於調配在人類中使用不具毒性之劑 133101 -70- 200908972 里弟2*圍°此種化合物之香丨番▲ 里車乂佳係位於一範圍之循環濃度 内’其包括具有極少或無毒性之叫。。劑量可在此範圍= 改變，依所採用之劑型及所使用之投藥途徑而定。正確配 方、投藥途徑及劑量可由個別醫師#於病患症狀作選擇p 閱，例如㈣等人，齡料學之廣理^瘦，第: 可與載劑物質合併以製造單一劑型之活性化合物量，係 依、，、主…療之疾病、哺乳動物物種及特定投藥模式而改變。 但是’作為-般指?卜關於本發明化合物之適當單位劑量， 可例如較佳含有〇 1毫岁 毛兄至約1000耄克間之活性化合物。 佳單位劑量係在1毫券5的〗 笔見至約100毫克之間。更佳單位劑量传 在1毫克至約2〇毫克之間。此種單位劑量-天可投予超過： 次，例如-天2, 3, 4, 5或6次，但較佳為每天⑷次， 對7〇公斤成人之總劑量係為每次投藥每公斤病 議至約15毫克之範圍内。較佳劑量為每次投藥每公斤= 心體重0.01至約1’5毫克，且此種療法可延長數週或數月'
V 而在一些情況中，為數年。但是，應㈣的是，對任 ^病患之特定劑量程度係依多種因素而定，包括所採用特 疋化合物m;被治療個體之年齡、體重、 態、性別及飲食；投藥時間與途徑；排泄速率f = 投予之其他藥物；及接受&療 則已被 ^ 又/口療之特疋疾病之嚴重性，复传 為热諳此領域者所極為明瞭的。 /、’、 典型劑量可為一個u克至約2〇毫克片劑 每天多次服用，或—個按時釋出膠囊或片冑，—天服2 次且含有成比例地較离合蔷夕、本丄 服用一 也車又之活性成份。按時釋出作用可 133101 -71 - 200908972 藉由在不同pH值下溶解之膠囊物質，藉由滲透壓缓慢釋出 之膠囊，或藉任何其他已知受控釋出方式獲得。 在一些情況中，可能必須使用此等範圍外之劑量，正如 熟諳此藝者所明瞭。再者，應注意的是，臨床家或治療醫 師將配合個別病患之回應，知道如何及何時中斷、調整或 終止治療。 組合療法
如上述，本發明化合物於一些情況中將併用其他治療劑， 以產生所要之作用。其他藥劑之選擇大部份係依所要之標 的療法而定（參閱，例如Turner N等人，Prag ^^(1998) 51: 33-94 ; Haffner S, Care (1998) 21 : 160-178 ;及 DeFronzo R
等人（編著），潜扇病矽廯（1997)第5卷，第4期）。許多研究 已研究具有口服劑之組合療法之利益（參閱，例如Mahler R，J (1999) 84 : 1165-71 ;英國前景糖尿病研究 群：UKPDS 28, Care (1998) 21 : 87-92 ; Bardin CW (編著）, 内分泌學與新陳代謝作用上之現行療法，第6版（Mosby-年 鑑公司，St. Louis, MO 1997) ; Chiasson J 等人，Jwi Med (1994) 121 : 928-935 ; Coniff R 等人，C/加 77zer (1997) 19 : 16-26 ; Coniff R 等人，(1995) 98 ·· 443-451 ;及 Iwamoto Y 等人，Met/ (1996) 13 365-370 ； Kwiterovich P, Am J Cardiol (1998) 82(12A)： U-17U)。此等研究顯示糖尿病調制可藉由添加第二種藥劑 至治療服用法中而進一步改善。組合療法包括投予單一醫 藥劑量配方，其含有具式I 一般結構之化合物，及一或多種 其他活性劑，以及以其自有個別醫藥劑量配方投予式I化合 133101 -72- 200908972 物與各活性劑。例如’式1化合物與DPPIV抑制劑可以單— 口服劑量組合物-起投予人_，譬如片劑或膠囊，或 各藥劑可以個別口服劑量配方投藥。在使用個別劑量配方 之情況下，式I化合物及一或多種其他活性劑可在基本上同 -時間下（意即共同地）’或在個別交錯時間下（意即相繼 地）投藥。應明瞭組合療法係包括所有此等服用法。 組合療法之實例可在調制（防止與糖尿病有關聯之病徵 或併發症之展開）糖尿病（或治療、預防或降低發展糖尿病 與其相關病徵、併發症及病症之危險）中見及，其中式J化 合物可有效地與以下合併使用，例如雙縮胍類（譬如二甲雙 胍（metformin));嘍唑啶二酮類（譬如西葛塔宗（ciglitaz〇㈣、皮 歐葛塔宗（pioglitazone)、卓葛塔宗（trogUtaz〇ne)及若西葛塔宗 (rosiglitazone));二肽基-肽酶_4 (”DPPIV”）抑制劑（譬如威達葛菌 素（vildagliptm)與西塔葛菌素（sitagliptin));似胰高血糖素肽] (GLP-1 )叉體激動劑（譬如外那肽（exanatide))(或GLp_i擬似 物）；PPARt*激動劑或部份激動劑；雙ppARa、ppARy激動 劑或部份激動劑；雙PPAR(5、PPARr激動劑或部份激動劑； 總PPAR激動劑或部份激動劑；脫氫表雄留酮（亦被稱為 DHEA ’或其共軛硫酸酯DHEA_s〇4);抗類皮質糖；抑 制劑’ α-葡刼糖：y：酶抑制劑（譬如阿卡糖（acarb〇se)、米葛利 妥（miglitol)及沃葛利糖（v〇giib〇se));績醯基脲類（譬如氯續丙 脲、甲苯績丁脲、醋磺環己脲、曱磺氮萆脲、葛來布賴得 (glyburide)、葛利可拉再（giiciazide)、葛來臬斯（giynase)、葛利 美皮利得（glimepiride)及葛利皮再得（glipizide));普拉林太 133101 •73 - 200908972 (pramlintide)(人類激素糊精之合成類似物）；其他胰島素促分 泌素（譬如瑞巴葛奈（repaglinide)、葛利奎東（gliquidone)及拿貼 葛奈（nateglinide));胰島素（或胰島素擬似物）；胰高血糖素受 體拮抗劑；胃抑制肽（"GIP");或GIP擬似物；以及下文所討 論用於治療肥胖、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化及/或代謝徵 候蔟之活性劑。
組合療法之另一項實例可在治療肥胖或肥胖相關病症中 見及，其中式I化合物可有效地與以下合併使用，例如苯丙 醇胺、吩特明（phenteramine);二乙胺苯酮；氣苯咪吲哚 (mazindol);芬弗拉胺（fenfluramine);迪芬弗拉胺（dexfenflu_in以 吩替拉明（phentiramine)、分3腎上腺素受體激動劑；希布拉胺 (sibutmmine);胃腸脂肪酶抑制劑（譬如奥麗斯特㈣如叫）；及 勒帕说驗。使用於治療肥胖或肥胖相關病症之其他藥劑， 其中式I化合物可有效地與以下合併使用，例如類大麻芬巧 (CB 1 )又體t抗劑（譬如利夢那班（rimQnabant)) ; 激動 劑或部份激動劑；雙PPAR α、職占激動劑或部份激動劑； 雙PPARd、PPARr激動劑或部份激動劑；總ppAR激動劑或邙 份激動劑；神經肽γ;進人制菌素，·膽細胞激動素’·朋貝; (b〇mbeSm);糊精；組織胺兩受體；多巴胺受體，·促里細
胞激素，1腎上腺皮質激素釋放因子；高良薑普素 胺基丁酸（GABA)。 T 組合療法之又另—項實例可在調制血脂肪 脂肪過多及JL相關银恭广、山 （°療血 夕及八相關併發症）中見及，其中式工化合 地與以下合供伯田 J有效 併使用，例如制菌素（譬如阿托瓦制菌素 133101 -74- 200908972 (atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、洛伐制菌素（l〇vastatin)、 普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素（simvastatin))、CETP抑 制劑（譬如妥西卓比（torcetrapib));膽固醇吸收抑制劑（譬如也 吉提麥伯（ezetimibe)) ; PPAR α激動劑或部份激動劑；PPAR 5 激動劑或部份激動劑；雙PPARa、PPAR6激動劑或部份激動 劑；雙PPARa、PPARr激動劑或部份激動劑；雙PPAR6、PPAR T激動劑或部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；非 諾纖酸衍生物（譬如傑非布洛吉（gemfibrozil)、氯苯丁酉旨 (clofibrate)、非諾纖酸酯（fenofibrate)及苯雜纖酸酯（bezafibrate)); 膽汁酸-結合樹脂（譬如可列斯替保（c〇lestip〇l)或消膽胺 (cholestyramine));菸鹼酸；普洛布可（probucol);泠胡蘿蔔素； 維生素E ;或維生素c。 組合療法之進一步實例可在調制動脈粥瘤硬化中見及， 其中式I化合物係與一或多種下述活性劑合併投藥：抗高血 月曰劑，血衆HDL提升劑；抗高膽固醇血症劑 ，學士〇膽固@享 生物合成抑制劑’例如羥甲基戊二醯基（HMG) C〇A還原酶抑 制劑（亦被稱為制菌素，譬如洛伐制菌素（1〇vastatin)、辛伐制 la素（simvastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、弗伐制菌素 (fluvastatin)及阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)); hmG-CoA合成酶抑制 劑’角農浠環氧略抑制劑；或角鯊稀合成酶（Synthetase)抑制 劑（亦稱為角鯊烯合成酶（Synthase)抑制劑）；醯基-辅酶a膽固 醇基轉移酶(ACAT)抑制劑，譬如美林醯胺（meijnamide);普 洛布可（probucol);菸鹼酸與其鹽及尼克醯胺；膽固醇吸收抑 制劑’譬如/3-谷留醇；膽汁酸多價螯合劑陰離子交換樹脂， 133101 -75- 200908972 譬如消膽胺（cholestyramine)、可列斯替保（colestipol)或交聯葡聚 醣之二烧胺基院基衍生物；LDL受體誘發物；纖維酸g旨， 譬如氯苯丁醋（clofibrate)、苯雜纖酸S旨（bezafibrate)、非諾纖酸 酯（fenofibrate)及吉姆纖°坐（gemfibrizol);維生素B6 (亦稱為ρ比哆 醇），及其藥學上可接受之鹽，譬如HC1鹽；維生素B12 (亦 稱為氰鈷胺酸）；維生素B3 (亦稱為菸鹼酸與尼克醯胺）；抗 氧化劑維生素，譬如維生素C與E及点胡蘿蔔素；尽阻斷劑； 血管收縮素Π拮抗劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；PPAR α激 動劑或部份激動劑；PPAR(5激動劑或部份激動劑；PPAR7 激動劑或部份激動劑；雙PPARa、PPAR5激動劑或部份激動 劑；雙PPARa、PPARy激動劑或部份激動劑；雙PPAR5、PPAR T激動劑或部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；及 血小板聚集抑制劑，譬如血纖維蛋白原受體拮抗劑（意即糖 蛋白Ilb/IIIa血纖維蛋白原受體拮抗劑）與阿斯匹靈。如上述， 式I化合物可與超過一種其他活性劑合併投藥，例如式I化 合物與HMG-CoA還原酶抑制劑（例如阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、 普拉伐制菌素（pravastatin)及辛伐制菌素（simvastatin))及阿斯匹 靈，或式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑及yS阻斷劑之組 合。
此外，有效量之式I化合物及治療上有效量之一或多種活 性劑可一起使用於製備醫藥組合物，以使用於上述治療， 該活性劑選自包括：抗高血脂劑；血漿HDL-提升劑；抗高 膽固醇血症劑，譬如膽固醇生物合成抑制劑，例如HMG-CoA 133101 -76- 200908972 還原酶抑制劑；HMG_C〇A合成酶抑制劑；角㈣環氧酶抑 制刈或角鯊烯合成酶（synthetase)抑制劑（亦稱為角鯊烯合成 酶（synthase)抑制劑）；醯基-輔酶A膽固醇醯基轉移酶抑制 劑；普洛布可（probucol);菸鹼酸及其鹽；CETp抑制劑，譬如 妥西卓比（torcetmpib);膽固醇吸收抑制劑，譬如也吉提麥伯 (ezetimibe) ; PPARa激動劑或部份激動劑；ppAR占激動劑或部 伤激動劑，雙ppARa、PPAR 5激動劑或部份激動劑；雙ppAR a、PPARr激動劑或部份激動劑；雙沖八汉心ppARy激動劑 或部份激動劑；總PPAR激動劑或部份激動劑；尼克醯胺； 膽固醇吸收抑制劑；膽汁酸多價螯合劑陰離子交換樹脂； LDL受體誘發物；氯笨丁酯（d〇fibrate)、非諾纖酸酯作⑽册加^) 及傑非布洛吉（gemfibr〇zU);維生素&及其藥學上可接受之 鹽’維生素Β丨2 ;抗氧化劑維生素；尽阻斷劑；血管收縮素 II括抗劑’·血管收縮素轉化酶抑制劑，·血小板聚集抑制劑； 血纖維蛋白原受體拮抗劑；阿斯匹靈；吩替拉明（phenti__ 、尽3腎上腺素能受體激動劑；磺醯基脲類、雙縮胍類、α_ 葡萄糖苷酶抑制劑、其他胰島素促分泌素及胰島素。 組合療法之另一項實例可在調制代謝徵候簇（或治療代 謝徵候簇與其相關病徵、併發症及病症）中見及，其中式夏 化合物可有效地與以下合併使用，例如上文關於調制或治 療糖尿病、肥胖、血脂肪過多、動脈粥瘤硬化及/或其個別 相關病徵、併發症及病症所討論之活性劑。 於進一步具體實施例中，本發明化合物可併用_基吩酸 (halofemcacid)、_基吩酸之酉旨或鹵基吩酸之另—種前體藥物 133101 -77- 200908972 投藥，較佳係併用㈠_(4_氯苯基>(3_三氟甲基苯氧基）_醋酸2_ 乙酿胺基乙g旨。 診斷及/或成像之方法 本發明化合物亦可使用於診斷及/或成像之方法中。許多 直接法可用以評估身體中藥劑之生物分佈，譬如磁共振成 像（"MRT)、陽電子發射局部χ射線檢法（”pET")及單光子發射 計算局部X射線檢法（"SPECT")。若化合物含有具適當核性質 之原子，則此等方法之每一種可偵測該化合物在身體内之 分佈。MRI係偵測順磁性核；pET與SpECT係偵測粒子自放 射核衰減之發射。 大部份治療劑不能夠在未修改下藉此等技術偵測。因此， 十於PET必須併入適當發射陽電子之放射性核素。適用 於私哉冶療劑之發射陽電子同位素係相對較少。碳同位素 1 c已被使用於PET，但具有短半生期為2〇·5分鐘。因此， 關於σ成與使用之設備典型上係接近回旋加速器，其中係 產生先質nc起始物質。其他同位素係具有又較短之半生 ^ N具有半生期為分鐘，而丨5 〇具有又較短之半生期 為2刀釦。但是，兩者之發射均比丨丨c更有活力，且研 九已經使用此等同位素進行（參閱臨床陽電子發射局部X 射線檢法，Mosby年鑑，1992，KFHubner等人，第2章）。另一種 可使用之同位素1 sF係具有半生期為分鐘。這允許足夠 夺間供併入經放射性標識之示蹤劑，供純化，及供投予 人類或動物病患中。，標識之化合物已被使用於與腦部活 動有關聯之葡萄糖吸收之葡萄糖新陳代謝與定位之研究 133101 -78- 200908972 中。例如，1 8F_L_氟基多巴及其他多巴胺受體類似物亦已被 使用於測繪多巴胺受體分佈中。 f s_ SPECT成像係採用會發射高能量光子（广發射體）之同位 素示蹤劑。可使用同位素之範圍係大於對pET，但31>£(：丁係 提供較低之三次元解析度。雖然如此，spECT係被廣泛地使 用，以獲彳于關於類似物結合、定位及清除率之臨床上重要 資訊。關於SPECT成像之一種可使用同位素為η”，具有133 小時半生期之r-發射體。以]標識之化合物可被運輸至 距製造位置至高約麵哩，或同位素本身可被輸送供就地 合成。同位素發射之八十五百分比為159KeV光子，其係容 易地藉由目前使用中之舰丁儀器配置度量。其他#素同位 素可用於PET或SPECT成像，或用於習用示縱劑標識。其包 括、’Br、、及8、，因具有可使用之半生期與發射 特徵。-般而t ’化學方式係存在，以㈣任何鹵素部份 :團替代所述之同位素。以，所述化合物之任何函化同 系物之生物化學或生理學活性目前可被熟請此藝者利用， 包括安定同位素鹵素同系物。 就本發明而論，係提供診斷疾病或症狀之方法 或症狀係選自P型糖尿病與第„型糖尿病，此方法包括病 ⑷對患有此種疾病或症狀或處於其危險下之病电 像量之本發明化合物，其二又予成 與 观你以冋位素方式標識； (b) 使病患成像， 目、質量或體積； 以測定胰/3細胞或胰島内 或評估胰万細胞或胰島内 分泌細胞之數 为泌細胞之功 133101 -79- 200908972 月b 化合物較佳係以nc或丨坨標識。在 中，成像係經由PET《SPECT進行。〃〜'體實施例 套件 ::卜以本發明係提供套件’具有式Μ合物之 …Μ 口服或可注射劑量。除 外，俏白人h ^平促M里之容器以 過多、動二述藥物在治療Μ型糖· 併^症及㈣硬化及代謝彳_，及/或其個料關病徵、 X,及病症上之使用與附帶利益之訊息包裝 佳化合物與單位劑量係為上文所述者。 '乂 關於上文提供之組合物、方法及套件，熟諳此藝者將明 瞭供使用於每_項中之較佳化合物係為上文所指出為較佳 之化口物。關於組合物、方法及套件之又進—步較佳化人 物，係為下文非限制性實例中所提供之化合物。 【實施方式】 實例 一般方法.涉及水份及/或氧敏感性物質之所有操作，係 於乾燥氮之大氣下，在預乾燥之玻璃器具中進行。除非另 有指出，否則物質係得自市購可得之來源，且使用而無需 進一步純化。 急驟式層析係於E. Merck矽膠60 (240-4〇〇網目）上，根據
Still、Kahn 及 Mitra 之擬案（J· (9rg. C/zem. 1978 43，2923)進行。薄 層層析法係使用購自E. Merck之預先塗覆板（矽膠6〇抨 Γ2 5 4 5 0·25毫米）進行，且光點係以長波紫外光呈現，藉適當著色 133101 -80- 200908972 試劑追縱。 核磁共振（nNMR”）光譜係被記錄在Varian Inova-400共振光譜 儀上。1H NMR化學位移係以距四曱基矽烷（"TMS")低磁場之 每百萬份之份數（5)表示，使用TMS或殘留溶劑信號（CHC13 = 57.24，DMSO = 52.50)作為内標準。1H NMR訊息係以下列格 式表列出：質子數，多重性（s，單重峰；d，二重峰；t， 三重峰；q，四重峰；m，多重峰），偶合常數（J)，以赫兹 表示，及在經選擇情況中，位置指定。字首app有時係被應 用於真實信號多重性未經解析之情況中，而br係表示討論 中之信號變寬。 化合物係使用ChemBioDraw Ultra版本11.0命名。 LCMS分析係使用具有Phenomenex Luna 5微米q 8管柱之PE SCIEX API 2000光譜儀進行。 本發明化合物可藉由下文反應圖式中之操作法製成，且 伴隨著下文各實例中所提供之特定試劑與條件。 反應圖式 133101 -81 - 200908972
Α= Ο, NH, S 試扇/房鋏淨：a. DMF, 90 0C, 72 小時；b. LiAlH4, THF; c. MsCI, NEt3, CH2CI2; d. CsC03, HA-Ar, CH3CN, 82 0C, 4 小時。
試#/桌錶: a.抗壞血酸鈉，觸媒CuS04, fBu〇H/H20 (1:1 v/v)， 72 小時，rt; b. NaOH, 10:1 MeOH/THF, 1-4 小時；c.PPh3lDIAD，THF，0oC-「t,^Mb 中間物1之製備· 4-(3-甲烷磺醯氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基）-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 133101 -82- 200908972
步驟1 : 4-(3-曱氧羰基-[1，2,4]三唑-1-基）-六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯
於1H-[1，2,4]三唑-3-羧酸乙酯（1.05克，8.23毫莫耳）在二曱基 曱醯胺（50毫升）中之溶液内，添加氫化鈉（6〇%，〇·395克，9 88 毫莫耳）。將溶液於室溫下攪拌20分鐘，接著在7〇°c下1小 時。然後’以一份添加4-甲烷磺醯氧基-六氫吡啶小羧酸第 三-丁酯（2.3克，8.23毫莫耳），並於70〇c下加熱4〇小時。使溶 液冷卻至0°C，且藉過濾移除鹽沉澱物。將濾液以二氣曱烷 稀釋，並以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上藉急驟式層析，以己烷 與EtOAc純化，而得所要之產物。lHNMR(CDCl3): δ 8i8(iH， s), 4.40 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.96 (3H, s), 2.82 (2H, m), 2.12 (2H, m)5 1.94 (2H, m), 1.41 (9H, s). 步驟2 : 4-(3-羥曱基#,2,4]三唑小基）·六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯 133101 -83 · 200908972
HaC^ h3C CH3 於4-(3-乙氧艘基-[1,2,4]三°坐-1-基）-六氫11比。定-1-羧酸第三_丁 酯（得自步驟1，0.64克，2.06毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液内’在0°C下，添加氫化鋰鋁（〇_〇78克，2.06毫莫耳）。使 溶液溫熱至室溫’並攪拌4小時。將溶液以THF稀釋，冷卻 至〇°C ’且添加1毫升水，接著為1毫升15% NaOH與3毫升水。 使溶液溫熱至室溫，及攪拌15分鐘。然後添加MgS04，並將 溶液再攪拌15分鐘，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物於 矽膠上藉急驟式層析’以MeOH與CI^Cl2純化，而得所要之 產物。1 H NMR (CDC13(5 8.03 (1H，办 4.79 (2H，d)，4.25 (3H，m), 2·95 (2Η, m), 2.58 (1Η, t), 2.19 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.43 (9H, s). 步驟3 : 4-(3-甲烷磺醯氧基曱基-[ny三唑小基 >六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯
於4-(3-羥曱基-[1，2,4]三唑小基）_六氫吡啶小羧酸第三_丁酯 (得自上文步称2，0.181克，0.641毫莫耳）與三乙胺（〇 134毫 升，0.961毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升）中之溶液内，在〇艺下， 添加氣化甲烷磺醯（〇_〇55毫升 0.705毫莫耳）。將所形成之 133101 -84 · 200908972 /合液於室,皿下攪拌丨小時。在真空中移除溶劑，而產生所要 之產物，為淡黃色油’使用之而無需進一步純化。 中間物2之製備.4_(4_曱燒續酸氧基甲基⑴切三嗅冬基)_ 六氫吡啶-1-羧酸第三_丁 gt OMs
N
ΟγΝ HsC^O Η4η3 “2,3-三 中間物2係類似上文中間物i中所述之方式，製 吐领酸甲§旨，其可按專利Epi422228 Ai中所述，製自參氣 基三甲基矽烷與丙炔酸甲s旨。 中間物3之製備：4-(4、甲妗#麟" 其V六氫 〒垸％醯軋基曱基‘唑-1-棊） 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
〇Ms
ΟγΝ h3c^0 H3CCH3 中間物3係類似上文中間物i 矸 T所述之方式，製自Ψ渺 得之4-吡唑羧酸乙酯。 、泰 中間物4之製備：4-(3-甲焓p # 巧 T兑石頁酿氧基甲美 基）-六乳 吡啶-1-羧酸第三-丁酯 土 p比咬
D^0Ms h3c-/〇 H34h, 133101 -85. 200908972 中間物4係類似上文中間物i中所述之方式，製自叫比峻 -3-羧酸甲酯，其係製自市購可得之m-吡唑各羧酸。 中間物5之製備：4-(5-曱烷磺醯氧基甲基-四唑丨基> 六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
中間物5係類似上文中間物1中所述之方式，製自市講可 得之1H-四唑-5-羧酸乙酯鈉鹽。 中間物6之製備：4-[3-(2-氟基冰甲烷磺醯基_苯氧基甲 基）-[1，2,4]三唾-1-基]-六氫ρ比咬鹽酸鹽
將4-[3-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）三唑_丨_基]_ 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（參閱實例i，〇_249克，2J4毫莫 耳）在曱醇（ίο毫升）中之溶液以10毫升在二氧陸園中之4Ν HC1處理。將所形成之溶液於室溫下攪拌3〇分鐘並在真空 中移除溶劑’而得所要之產物，為HC1鹽，使用之而無需進 一步純化。 中間物7之製備：4-[4-(2-氟基_4_曱烷磺醯基_苯氧基曱 基）-[1，2,3]三嗤-2-基]-六氫ρ比淀鹽酸鹽
133101 -86 - 200908972 中間物7係類似中間物6中所述之方式製成。 中間物8之製備：4_[4_(2_氟基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_ [1，2,3]三嗤-2-基]-六氫吡啶鹽酸鹽
F 中間物8係類似中間物6中所述之方式製成。 中間物9之製備：4_[4_(4_四唑小基-苯氧基甲基）-[1，2,3]三唑 -2-基]-六氫吡啶鹽酸鹽
中間物9係類似中間物6中所述之方式製成。 中間物10之製備：4-[5-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）_ 四唾-2-基]-六氫P比咬鹽酸鹽
中間物10係以類似中間物6中所述之方式製成。
V 中間物11之製備：4-[4_(2_氟其4 m , 、氣基四唑-1-基-苯氧基曱基）-吡 。坐-1-基]-六氫P比咬鹽酸鹽
中間物11係以類似中間物6 Φ τ所述之方式製成。 中間物I2之製備：4-[4_(4_四 # , 卜基-笨氧基甲基）-口比唾-1. 基六氫吡啶鹽酸鹽
133101 •87· 200908972 中間物12係以類似中間物6中所述之方式製成。 中間物13之製備：5-((2Η-1,2,3-三唑基）甲氧基四唑 -1-基>比淀 步驟1 :
ΗΟ 6·(1Η-四嗤-1-基）p比咬-3-醇
Ν 將NaN3(2.89克，44毫莫耳）與原甲酸三乙酯（7.4毫升，44 毫莫耳）添加至AcOH (50毫升）中之市購可得6_胺基_说咬_3 醇（3.5克，32毫莫耳）内。將反應混合物加熱至1〇〇t，歷經
1-3小時。使反應物冷卻至室溫’並留置過夜。過濾沉澱物 以EtOAc (150毫升）洗滌，及在真空中乾燥。獲得粗產物 為米黃色固體，且使用於下一步驟中，無需進一步純化 步称2 : 5-(丙-2-块基氧基）-2-(lH-四唾-1_基）峨0定
在Ν?下’於裝有回流冷凝管之燒沲 、桄瓶肀，添加6-四唑小基 吡啶-3-醇（2‘25克，13.7毫莫耳）鱼nn -田* l、N，N_一甲基甲醯胺（8.2毫 升）。添加碳酸鉀（3.79克，27_4毫莫耳，）φ θ 土 λ〇乙古吐 、才Ζ § $)、碘化鉀（0.143 克’ 0.86笔莫耳，〇.06當量）及炔兩基氯⑽毫升， 耳，1·3當量），並在80°C下加熱三小時。 、 、 使反應物冷卻至室 133101 •88- 200908972 溫，且添加ίο毫升水，以影響沉澱作用。過濾出固體，以 水洗滌，及乾燥過夜。將所期望之產物使用於下一步驟中， 無需進-步純化。1 H NMR _Sad6) : δ 1Q观（m8 % (ih， d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 3.〇, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 3.71 (1H, s) 步驟3 ··三甲基醋酸（4-((6-(lH-四唑-1-基）峨啶_3基氧基）甲 基）-1Η-1,2,3-三唑-1-基）甲酯
於三曱基醋酸疊氮基曱酯（4.26克，27.1毫莫耳）在1:1第三 -丁醇/水（總s十90宅升）中之溶液内，添加(丙_2_快基氧 基）-2-(1Η-四唾-l-基 >比咬（5·45克，27.1毫莫耳）、抗壞血酸鈉 (1.4毫升，在水中之1Μ溶液）及硫酸銅（14毫升，在水中之 1Μ溶液）。將溶液於室溫下攪拌72小時。添加水，並以醋 酸乙酯萃取此懸浮液。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥， 過濾’及在真空中濃縮’而得所期望之產物，將其使用於 下一步驟中，無需進一步純化。1 H NMR (DMSOd6 : δ 10Ό7 (1Η, s), 8.43-8.41 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 3.2 8.8 Hz), 6.32 (2H, s), 5.38 (2H, s), 1.08 (9H, s). 步称4 : 5-((2H-l，2,3-三唑-4-基）曱氧基）_2_(ih_四唑-1-基）咐唆
於三曱基醋酸（4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶_3_基氧基）曱基）_1H 1,2,3-三唑小基）甲酯（10克，27.9毫莫耳）在MeOH (60毫升）與 133101 -89- 200908972 THF (6毫升）中之溶液内’添加氫氧化鈉（615毫升，在水中 之1M溶液）。將混合物攪拌3〇分鐘’並添加鹽酸（61，5毫升， 在水中之1M溶液）。將所形成之溶液以醋酸乙酯萃取，分 離’以硫酸鈉脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得所 期望之產物’將其使用於後續步驟中，無需進一步純化。
1 H NMR (DMSO-d6) ： d 10.07 (1H, s), 8.43-8.41 (2H, m), 8.00 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 3.2, 8.8 Hz), 6.32 (2H, s), 5.38 (2H, s), l.〇8 (9H, s). 中間物14之製備：1-(3-環丙基号二唾_5_基）六氫吨咬 -4-醇
標題化合物係以類似W〇2〇08/0〇8887 A2，實例16,第84頁 中所述之方式合成。 中間物15之製備：5-((2-(六氫吡啶·4_基）_2H-1，2,3-三唑-4-基） 曱氧基）-2-(1Η-四。坐-1-基）p比。定鹽酸鹽
中間物15係以類似中間物6中所述之方式製成。 中間物16之製備：1-(4-((2Η-1，2,3-三唑-4-基）甲氧基）-3-氟苯 基）-1Η-四唾 133101 -90, 200908972
此中間物係以類似關於上文中間物13所述之方式，自中 購可得之4-胺基-2-氟基酚合成。 中間物17之製備：順式_丨_(5_乙基嘧啶_2_基）_3_氟基六氫的匕 咬-4-醇 h3c
OH F (+/-) 酮 步驟1 : 1·(5_乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_ N、 Ν h3c
.0 標題化合物係類似實例9中所述之方式，自六氫吡啶-4-酮與2-氯基-5-乙基嘧啶合成。 步驟2 :順式-1-(5-乙基嘧啶_2_基）_3_氟基六氫吡啶_4_酵
h3c
OH F (+/-) 標題化合物係以類似1998，心，2667_2670中所述 之方式’自六氫吡啶_4_酮與2_氯基·5_乙基嘧啶合成。 中間物18之製備：順式_3_氟基_4_羥基六氫吡啶小羧酸第 三'丁酯
N
^OH
H3cVW (+/-} h3c 標題化合物係按J MM 1998, 47, 2667-2670中所述合 133101 -91 - 200908972 成。 中門物19之製備.反式_3_氟基_4_(4_((2_氣基邻η四u 基）苯氧基）甲基啡⑶ ·2•基）六氫吡咬鹽酸鹽 Η*
中間物19係以類似中間物6中所述之方式製成。 中間物20之製備：Η5-(三氟甲基）㈣絲）六氫ρ比咬
八 .ΟΗ
f3c 料經基六氫喻錄18克，61毫莫耳）與碳酸_.Q克， 80毫莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（15〇毫升）中之溶液内，添加 W甲磺醯基>5-(三敗甲基）。密啶（123克，M毫莫耳），並在室 溫下攪拌18小時。於反應混合物_，添加毫升水，且將 不均勾混合物再攪拌10分鐘。過濾白色固體，並以水洗務， 而得所要之產物。 中間物21之製備：5_((2_(3_甲基六务〜a甘 u、τ & 虱吡啶斗基）_2Η1，2,3三唑 -4-基）曱氧基）_2-(lH-四唑小基）峨唆 Η—Χλα,^
CH3 Ν
Nt, 中間物21係以類似上文中間物6中所述之方式以四立 體異構物之混合物製成。 中間物22之製備：丨似基切_2基）六氫咐咬冰醇 133101 -92- 200908972
Cl
N
OH 中間物22係以類似中間物20中所沭夕士上 〈万式，製自？ 嘧啶與4-羥基六氫吡啶。 二氯 -4-基酉旨 中間物23之製備··甲炫磺酸1-(5-氣基喷。定_2 « - '基）六氫吡啶
CI
OMs 中間物23係以類似中間物1步驟3中所述 之方式， 間物22。 1 製自中 中間物24之製備：甲烷磺酸（2_(1_(5_氯基嘧啶 °定-4-基）-2H-1,2,3-三唾-4-基）甲酯 -2- 基）六氫
r>-〇Ms
CI V. 中間物24係以類似中間物j中所述 〜々八，製白 酸1-(5-氣基嘧啶基）六氫吡啶冬基酯（中間物以曱烷磺 唑冰羧酸曱酯（按專利Epi422228 A1中所述，製自、1，2,3-三 基石夕燒與丙炔酸曱酷）。 足氮基三甲 中間物25之製備：甲烧石黃酸μ(5_(三氣甲基 吡啶-4-基酯 疋'2'基）六氣 f3c
N、/N
O Ms 133101 -93- 200908972 中間物25係以類似中間物1步驟3中 間物20。 处之方式，製自中 中間物26之製備：甲烷磺酸（2_(1_(5_(三 ^ ^ | )。密 n定·2·某 八氣咐。定-4-基）·2Η-1，2,3-三唾·4-基）甲酉旨 PMs f3c
N、/N
中間物26係以類似中間物χ中所述之 万式，製自曱烷磺 酸1-(5-(三氟甲基）〇密啶_2_基）六氫吡啶_4其 八 基酯（中間物2S)與 1，2,3-三唑斗羧酸曱酯（按專利EPM22228 A1中 二 一 ^連’製自疊氮 基三曱基矽烷與丙炔酸甲酯）。 中間物27之製備:(2-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶_2基)六氫吡啶斗 基）-2Η-1,2,3-三唑-4-基）甲醇
PH N^s
f3c 中間物27係以類似中間物1至步驟2中所述之方式，製自 甲院磺酸氟甲基 >密咬-2-基）六氫吡啶_4•基中間物 25)與1，2,3-三唑-4-羧酸甲酯（按專利EP1422228 M中所述，製 自疊氮基三甲基矽烷與丙炔酸甲酯）。 中間物2S之製備：H5-乙基嘴咬_2_基）六氫吡啶斗醇
/OH
'ΝγΝ、 .N 中間物28係以類似中間物2〇中所述之方式，製自2氣基 133101 -94- 200908972 -5-乙基嘧啶與4_羥基六氫吡啶。 中間物29之製備：甲烷磺酸H5-乙基嘧 ^ ^ 疋、2、基）六氫吡啶 .OMs -4-基酉旨
CH,
VN N
中間物29係以類似中間物1步驟3中所诚 間物28。 之之方式，製自中 中間物3〇之製備：甲烷磺酸乙基 〜/甘、 嗜0疋-2-基）六氫吡 σ疋-4-基）-2Η-1，2,3-三唑-4-基）甲酯
CH, ΝγΝ
酸】中：物3〇係以類似中間物1中所述之方式，t自甲㈣ (-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4·基臨（中間物29)與三 唾-續酸甲醋（按專利EP1體8 A1中所述，製自疊氮基1甲 基石夕院與丙快酸甲酯）。 中間物Μ之製備：4_(3_((2·氟基，四嗅+基）苯氧基）甲 基ΗΗ-峨唾·丨_基）六氫吡啶鹽酸鹽 ΗΝ
ν;Ν、、ν 製成 中間物31係以類似中間物6中所述之方式 實例1 4-[3似基_4甲燒續酿基_苯氧基甲基)蝴三心基】六氮 133101 •95- 200908972 吡啶-1-羧酸第三·丁酯
將4-(3-曱烧確醯氧基甲基似4]三嗤+基）_六氯峨咬小叛 酸第三-丁酉旨（中間W，0.222克，〇.641毫莫耳）、2_氟基_4_ I烷磺醯基-酚（(U22克，0.641毫莫耳）及CsC〇3 (〇 25〇克，〇·769 宅莫耳）在乙腈（10毫升）中之混合物於回流下加熱4小時。 在冷卻後，使溶液經過矽藻土墊過濾，並於真空中移除溶 劑。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析，以己烷與Et〇Ac純化， 而得所要之產物。！ H NMR (CDCl3):占 815 (1H，s)，7 62 (2H, m)， 7-37 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.25 (3H, m), 3.05 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.43 (9H, s). 實例2-8中之化合物係以類似實例l中所述之方式，自中 間物2-5之一，與相應之酚合成。熟諳有機合成技藝者將明 瞭的是，一些條件，譬如溶劑（DMF、CH3CN) '溫度、鹼(NEt3、 Amt、K2co3、NaHC〇3、Na2c〇3、Cs2C〇3)及濃度，可經 過例行實驗術作選擇，以使產率達最佳化。此外，可使用 有機合成技藝中所習知之替代偶合方法。 實例2 4-H-(2-氟基-4-四唑+基-苯氧基甲基)-^3]三唑：基】·六氫吡 啶-1-羧酸第三-丁酯 133101 -96- 200908972 H3c h3ct h3c
々Ο 1 H NMR (CDC13 )： 5 8.92 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.31 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.61 (1H, m), 4.20 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2.16-2.08 (4H, m), 1.48 (9H, s). 實例3 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-[1，2,3】三唑-2-基]-六氫吡啶-1-羧 酸第三-丁酯 N-
h3c 〇 H3C1h, 1 H NMR (CDCI3) ： 5 8.98 (1Η, s), 7.7 (1H, s), 7.64 (2H, m), 7.18 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.63 (1H, m), 4.2 (2H, m), 3 (2H, m), 2.22-2.08 (4H, m), 1.48 (9H, s). 實例4 4-[4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基)-[l，2,3]三唑-2-基】-六氫 吡啶-1-羧酸第三-丁酯
F
H；cVV
H〇C
N=NV .0
ΌΗ, Ο 1 Η NMR (CDCI3 )： 5 7.73-7.65 (3Η, m), 7.27 (1Η, m), 5.3 (2H, s), 4.61 (1H, m), 4.2 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.2-2.1 (4H, m), 1.48 (9H, s). 133101 -97- 200908972 實例5 4-[5-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基）-四唑-2-基ι_六氫,比唆 -1-羧酸第三-丁酯
1 H NMR (CDC13 )： 5 7.72-7.62 (2H, m), 7.33 (1H, t), 5.46 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.2 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.95 (2H, m), 2.35-2.1 (4H, m). 1.46 (9H, s). 實例6 4-[3-(2-氣基-4-四嗤-1-基-苯氧基甲基）-p比嗤-1-基]-六氮ρ比咬-1-h3V〇 H3C7 h3c
羧酸第三-丁酯
NMR (CDCI3) ： δ 8.79 (1H, s), 7.28-7.36 (4H, m), 6.24 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.11 (3H, m), 2.74 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.36 (9H, s). 實例7 4-[4-(2-氣基-4-四也-1-基-苯氧基曱基）->*比嗤-1-基]-六氮〃比咬-1-
羧酸第三-丁酯
N ^ n^n 1 H NMR (CDCI3) ： (5 8.92 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.50 (1H, 133101 -98 - 200908972 m), 7.42 (1H, m), 7.20 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.25 (3H, m), 2.87 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.46 (9H, s). 實例8 4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-吡唑-1-基卜六氫吡啶-1-羧酸第 三-丁酯
!H NMR (CDC13) ： ^ 8.92 (1H, s), 7.60 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.11 (1H, m), 5.02 (2H, s), 4.25 (3H, m), 2.87 (2H, m), 2.12 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.46 (9H, s). 實例9 5-己基-2-{4-【3-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基甲基⑷^⑷三唑 -1-基]-六氫吡啶-1-基卜嘧啶
將4-[3-(2-氟基-4-曱烷磺醯基_苯氧基甲基）_[丨，2,4]三唑小基]_ 六氫p比啶鹽酸鹽（中間物6，〇_1〇〇克，〇 256毫莫耳）、碳酸鉀 (0.106克，0.768毫莫耳）及2-氯基_5_乙基_嘧啶（〇 〇62毫升，〇 512 毫莫耳）在二曱基曱醯胺（2毫升）中之混合物於9〇ι下加熱 4小時，或直到起始物質被消耗為止。使反應物冷卻至室溫， 將溶液以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以水 與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 使殘留物於矽膠上層析（1:1己烷，而得所要之產物。 133101 -99 - 200908972 1 H NMR (CDC13) ： <5 8.22 (2Η, s), 8.17 (1H, s), 7.68 (2H, m), 7.38 (1H, m)，5_28 (2H, s), 4_92 (2H，d)，4·47 (1H, m), 3.08 (3H，s)，2.94 (2H，m)， 2.48 (2H, q), 2.27 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.20 (3H, t). 實例10-20中之化合物係以類似實例9中所述之方式，自 中間物7-12之一，與相應之經取代之2-氟基嘧啶、2-氣基嘧 咬、2-溴基嘴咬、2-峨基°密咬、2-(甲基亞續醯基）嘴咬或2-(曱 磺醯基）嘧啶合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一些 條件，譬如溶劑（DMF、CH3CN)、溫度、鹼（NEt3、ipr2NEt、 K2C〇3、NaHC〇3、Na2C03、Cs2C03)及濃度，可經過例行實 驗術作選擇’以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成 技藝中所習知之替代偶合方法。 實例10 S-乙基-2-{4-[4-(2-氟基-4-甲烷磺醢基-苯氧基甲基）-0,2,31三唑 •2-基】·六氮p比咬-1-基卜嘴咬
NMR (CDCI3) ： 5 8.21 (2H, s), 7.68 (3H, m), 7.28 (1H, m), 5.28 (2H, s), 4.82 (3H, m), 3.19 (2H, t), 3.02 (3H, s), 2.45 (2H, q)5 2.23 (2H, m), 2-18 (2H, m), 1.20 (3H, t). 實例11 S-丁基-2-{4-[4-(2-氟基-4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基)-12,3丨三唑 _2·基卜六氩吡咬_1-基}嘴咬 ^3101 •100- 200908972
lU NMR (CDC13) ： δ 8.17 (2H, s), 7.68 (3H, m), 7.27 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.81-4.70 (3H, m), 3.16 (2H, t), 3.05 (3H, s), 2.44 (2H, t), 2.26 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.32 (2H, m), 0.95 (3H, q). 實例12 5_乙基-2_{4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-苯氧基甲基）-[1，2,3】三唑-2- 基】-六風111比咬-1-基}_喊咬
1 H NMR (CDCI3) ： δ 8.92 (1Η, s), 8.20 (2H, s), 7.71 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, m), 7.30 (1H, d), 5.30 (2H, s), 4.80-4.70 (3H, m), 3.17 (2H, m), 2.48 (2H, q), 2.28-2.11 (4H, m), 1.21 (3H, t). 實例13 5-氣基-2_{4-[4-(2-氟基-4-曱烧績酿基-苯氧基甲基)-[l,2,3]三嗤 -2-基】-六曼p比咬-l-基}-痛唆
'H NMR (CDC13) ： 5 8.25 (2H, s), 7.69 (3H, m), 7.28 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.76 (3H, m), 3.22 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.28-2.13 (4H, m). 實例14 2-{4-[4-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基)-[l,2,3]三唑-2·基卜六 氮p比咬-l-基}-5-二氣甲基-响咬 133101 -101 - 200908972
NMR (CDC13) ： δ 8.50 (2Η, s), 7.68 (3Η, m)5 7.27 (1Η, m), 5.30 (2H, s), 4.78 (3H, m), 3.29 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.31-2.20 (4H, m). 實例15 2-{4-[4-(2-氣基-4-四嗤-1-基-苯氧基甲基)-[1，2,3】三嗤-2-基】-六灸 吡啶-l-基}-5-三氟甲基-嘧啶
^NMRCCDC^)· δ 8.92 (1Η, s), 8.49 (2Η, s), 7.71 (1Η, s), 7.52 (1Η, dd), 7.42 (1H, m), 7.29 (1H, d)3 5.29 (2H, s), 4.9-4.70 (3H, m), 3.3 (2H, m), 2.35-2.1 (4H, m). 實例16 5-氯基-2-{4-[4-(2-氟基-4-四唑-1_基-苯氧基曱基）-[l，2,3]三唑-2- 基】-六氮11比咬-l-基癌咬
ί 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.93 (1H, s), 8.22 (2H, s), 7.7 (1H, s), 7.5 (1H, dd), 7.4 (1H, m), 7.29 (1H, d), 5.29 (2H, s), 4.8-4.65 (3H, m), 3.19 (2H, m), 2.3-2.1 (4H, m). 實例17 5-氣基-2-{4-[5-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯氧基曱基)-四唑-2-基]- 133101 -102- 200908972 六氮〃比咬-i-基嘲咬
1 H NMR (CDC13) ： δ 8.24 (2Η, s), 7.72-7.6 (2H, m), 7.33 (1H, t), 5.47 (2H, s), 5 (1H, m), 4.8-4.7 (2H, m), 3.24 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.36-2.28 (2H, m), 2.25-2.14 (2H, m). 實例18
2-(4-(4-((4-(lH-四唑-1-基）苯氧基）甲基）-1Η-吡唑_1-基）六氫吡啶 -1·基）-5-乙基痛咬
1 H NMR (CDC13) ： δ 8.90 (1Η, s), 8.19 (2H, s), 7.60-7.55 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.10 (2H, J = 9.2 Hz, d), 5.02 (2H, s), 4.87 (2H, m), 4.40 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.47 (2H, J = 7.2 Hz, q), 2.23 (2H, m), 1.96 (2H, m), 1.20 (3H, J = 7.2 Hz, t).
實例19 S·乙基-1 2 3-(4-(4-((2_氟基-4-(lH-四唑·1-基）苯氧基）甲基）-1Η_吡唑 基）六氮'^比咬-1·基）0¾咬
133101 -103 - 1 H NMR (CDCI3) ： δ 8.92 (1Η, s), 8.18 (2H, s), 7.58 (1H, s), 7.55 (1H, 2 s), 7.49 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.86 (2H, m), 3 4.39 (1H, m), 3.03 (2H, m), 2.47 (2H, J = 7.6 Hz, q), 2.21 (2H, m), 1.95 4 (2H, m), 1.19 (3H, J = 7.6 Hz, t). 200908972 實例20 2-{4-[4-(2-氟基_4_四唑-1-基苯氧基甲基）·[1，2,3]三唑·2_基】六氫 叶匕咬_ -l-基}-5-甲基-13¾
1 H NMR (CDC13 )： (5 8.86 (1H, s), 8.14 (2H, s), 7.64 (1H, s), 7.44 (1H,
d), 7.35 (1H, d), 7.23 (1H, d), 5.23 (2H, s), 4.67 (2H, m), 4.15 (1H, m)5 3.14 (2H, m), 2.21-2.12 (4H, m), 2.09 (3H, s). 實例21 4_【4-(4·甲烷磺醯基苯氧基甲基HW，3】三唑小基】_六氫吡啶小 羧酸第三-丁酯
h3c 步驟1 : 1-甲烷績醯基-4-丙-2-炔基氧基-苯之製備5J〇r°^ H3C，S、b 使4-甲磺醯基-酚、炔丙基溴及K2C〇3之混合物回流過夜。 於冷卻後，使混合物經過矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾 液。將粗製固體產物於矽膠上純化，而得所要之產物，為 淡汽色固體。1 H NMR (CDC13): 7 9 (2H，d)，7 12 (2H，d), 4 79 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.58 (1H, t). 步驟2 : 4-疊氮基-六氫吡啶+羧酸第三-丁酯之製備 133101 -104- 200908972
中’並以EtOAc萃取所形成之混合物。分離有機相，且以水 與鹽水洗務’以Na2 SO4脫水乾燥，過渡，及在真空中濃縮， 而得所要之產物，為淡黃色油，使用之而無需進—步純化。 1 H NMR (CDC13 ) ： δ Ί.9 (2Η, d), 7.12 (2Η, d), 4.79 (2H, d), 3.05 (3H, s), 2.589 (1H, t). 步驟3 : 4-[4-(4-曱烷磺醯基-苯氧基甲基^丨又习三唑小基》 六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯之製備
使4-疊氮基-六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（1當量）與丨_曱烧 磺醯基_4_丙-2-炔基氧基-苯（1當量）懸浮於H2〇/t_Bu〇H (1:1) 中。添加抗壞血酸鈉（〇_1當量），接著為CuS〇4 · 5h2〇 (〇.〇1 當量）。將混合物激烈攪拌過夜。以水稀釋混合物，且沉澱 物形成。藉過濾收集沉澱物，並於矽膠上純化，而得所要 之產物。1 H NMR (CDC13) : δ 7·88 (2H，d)，7·67 (1H，s)，7.14 (2H，d), 5.29 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.28 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.94 (2H, m), 2.2 (2H, m), 1.96 (2H, m)5 1.48 (9H, s). 133101 -105- 200908972 實例22-23中之化合物係以類似實例9中所述之方 中間物'與相應之經取代之2_甲烧磺醯基，咬或峨基： 啶合成。热諳有機合成技藝者將明瞭的是，—些條件，嬖 如溶劑（DMF、CH3CN)、溫度、鹼（NEt3、iPr2NEt、
NaHC〇3、Na2a)3、Cs2C〇3)及濃度，可經過例行實驗術作1選 擇，以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成技藝中所 習知之替代偶合方法。 / 實例22 2-卜丨4-(6-四唑-1-基比啶I基氧基甲基Η1，2 3,1^唑3基]六氫 吡啶-l-基}-5-三氟甲基-嘧啶
NMR (DMSO-d6) ： δ 10.06 (1Η, s), 8.7 (2H, s), 8.4 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.34 (2H, s), 4.92 (1H, m), 4.68 (2H, m), 3.33 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.94 (2H, m).
實例23 5-氣基_3-{4-[4-(6-四唾-1-基-p比咬基氧基甲基）-[l，2,3]三唾-2- 基]-六氮p比唆-l-基}-嘲咬
133101 106· 1 2.29 (2H, m), 2.15 (2H, m). 2 H NMR (CDC13) ： 5 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.26 (2H, s), 8.02 (1H, 3 d), 7.71 (1H, s), 7.56 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.75 (3H, m), 3.23 (2H, m), 200908972 實例2本28中所列示之化合物係以類似實例9中所述之方 式，利用經取代之5-氣-呤二唑替代經取代之：氣基嘧啶類合 成而得。 實例24 1-[3-(1-說基-1·曱基-乙基)-[1，2,4]啰二唑_5_基】_4_[4_(2_氟基{四 唑-1-基·苯氧基曱基)·[1，2,3]三
唑-2-基]-六氫吡啶 Ν
實例25 1-(3-環丙基_[1，2,4]哼二唑-5-基）-4-[4-(2-氟基-4-四唑-1-基-笨氧 基甲基）_[1，2,3]二嗤_2-基]-六氮比淀
實例26 4-【4-(2-氟基四唑小基-苯氧基曱基）【12,3】三唑_2基】·1-(3異 丙基-[I，2,4】号二唑-七基）_六氫吡啶
實例27 5-{2-【1-(3_異丙基_[1，2,4]噚二唑_5基）_六氫吡啶_4_基]_2H_[12 3】 二唾_4_基甲氧基}-2-四嗤小基比咬
133101 -107- 200908972 實例28 S-(2-{l-【3-(l-氟基-1-甲基-乙基）-【1，2,4】哼二唑-5-基卜六氫吡啶-4-基}-2Η-【1，2,3】三唑-4-基甲氧基）-2-四唑-1-基-吡啶
實例29 f 5-{2-[1-(3_環丙基-[I，2,4]·号二唑-5-基）-六氫毗啶-4-基]-2H-[l，2,3I 三唑-4-基甲氧基}-2-四唑-1-基-吡啶
NcV N-0 於 5-((2Η-1，2,3-三。坐-4-基）甲氧基）_2_(ιη·四吐-1-基）p比唆（〇_5〇〇 克，2.05毫莫耳）（中間物13)在THF (4毫升）中之溶液内，添 加4-(3-環丙基-1,2,4-5 一。圭-5-基）環己醇（中間物μ)、聚合體 所承載之三苯膦（1.05克，3‘07毫莫耳）及偶氮二羧酸二異丙 酯（0.603毫升，3.07毫莫耳）。將此懸浮液攪拌16小時，並經 過矽藻土墊過濾。使濾液在真空中濃縮，且於矽膠上層析 (W己烷/醋酸乙醋）’獲得所期望之產物。lHNMR(CDcj3)·· ^ 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7,8 (1H, dd), 5 28 (2H, s), 4.72 (1H, m), 4,7 (2H, m), 3.34 (2H, m), 2.27 (4H, m), 1<89 (1H m). ’ T例30-34中 門物6 12 15或19之-，與相應之經取代之基。密咬、 7基蛾基錢、2恨亞續酿基㈣ 或2-(甲績醯基）㈣合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的 ^310! 200908972 是，一些條件’譬如溶劑（DMF、CH3 CN)、溫度、鹼(NEt3、 ’PhNEt、K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs2C03)及濃度，可經 過例行實驗術作選擇，以使產率達最佳化。此外，可使用 有機合成技藝中所習知之替代偶合方法。 實例30 5-氟基-2-(4-(4_((2-氟基-4-(1Η-四唑小基）苯氧基）曱基）-2Η-1，2,3_ 三唾-2-基）六氫p比咬-1-基）响咬
1 H NMR (CDC13 )： δ 8.91 (1Η, s), 8.21 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.23 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.72 (3H, m), 3.19 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.19 (2H, m). 實例31 2-(4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2- 基）六氣p比咬-1-基）-5-氣基喊咬
133101 -109- 200908972
1 H NMR (CDC13 )： 9.44 (1Η, s), 8.27 (1H, d), 8.20 (2H, s), 8.02 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.77 (3H, m), 3.20 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.22 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.20 (3H, t). 實例33 5-氣基-2-((反式）-3-氟基-4-(4-((2-氟基-4-(lH-四峻-1-基）苯氧基） 曱基）-2Η-1，2,3-三啥-2-基）六氫p比咬-1-基）响咬
1 H NMR (CDCI3 )： <5 8.93 (1H, s), 8.28 (2H, s), 7.77 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.27 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.08 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.75 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.26 (2H, m). 實例34
2-((反式）-3-氟基-4-(4·((2-氟基-4_(1H-四唑小基）苯氧基）甲 基）-2Η-1，2,3-三峻-2-基）六氫p比咬-1-基）-5-(三氟甲基）嘴咬
1 H NMR (CDCI3 ) ： 5 8.91 (1H, s), 8.54 (2H, s), 7.77 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.27 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.10 (1H, m), 4.93 (1H, m), 4.82 (2H, m), 3.34 (2H, m), 2.26 (2H, m). 133101 -110- 200908972 實例35 4-(4·((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶_3_基氧基）甲基）_2H-1，2,3-三唑-2-基） 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
h3c 於5-((2-(六氫吡啶-4-基）-2Η-1,2,3-三唑-4-基）甲氧基）-2-(1Η-四 唑-1-基）峨啶（中間物15) (0.300克，0.917毫莫耳）在醋酸乙酯（3 毫升）中之懸浮液内，添加三乙胺（0.169毫升，1.22毫莫耳） 與氣甲酸異丙酯（1.10毫升，在甲苯中之1M溶液，1.1〇毫莫 耳）。將所形成之溶液攪拌1小時。添加水，並以醋酸乙酯 萃取溶液。分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮。使殘留物於石夕膠上層析（1:1己燒/醋酸乙酯）， 獲得所期望之產物。1H NMR (CDC13): (5 9.45 (1H, S)，8·28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.95 (1H, m), 4.64 (1H，m)，4.22 (1H，m), 2·21 (2H, m), 2.14 (2H，m), 1.26 (6H，d), 實例36 4-(4-((2-氟基·4-(甲磺醯基）苯氧基）曱基三唑_2_基）六 氫吡啶-1-羧醢異丙酯
h3c 標題化合物係以類似實例35中所述之方式，使用4_[4_(2· 乱基-4-甲烷磺醯基·苯氧基曱基η1，2,3]三唑基]-六氫吡啶 133101 • 111 - 200908972 (中間物7)與氯甲酸異丙酯合成。1 H NMR (CDC13): (5 7.66 (3H, m), 7.27 (lHj m), 5.30 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.63 (1H, m), 4.20 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.25 (6H, d). 實例37 4-(4-((2-氟基冰(m•四唑+基）苯氧基）甲基）2H1，2,3三唑_2基） 六氩吡啶-1-羧酸異丙酯
標題化合物係以類似實例3S中所述之方式，使用 1,2,3-二唑-4-基）甲氧基）_3_氣苯基）_111_四（1坐（中間物8)與氯曱 酸異丙酉旨合成。！ H NMR (CDC13): δ 8·93 (1H, s)，7 71 (1H，s), 7 52 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7.31 (1H, t), 5.3 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.63 (1H: m), 4.2 (2H, br)5 3.03 (2H, m), 2.15 (4H, m), 1.26 (6H, d). 實例38 5-乙基-2-((反式）_3·氣基_4_(4_((2_氟基_4_(m四唑小基）苯氧基） 曱基KH-l，2,3-三唑_2_基）六氫吡啶基）濟啶 """"""\
標題化合物係以類似實例29中所述之方式，使用 1，2,3-三峻-4-基）曱氧基）_3_氟苯基）_1H，唑（中間物i6)與順式 -1-(5-乙基。密咬-2-基）-3-氟基六氫峨咬_4_醇（中間物17)合成。 η 丄>uv_iiv J/ -----％ 一上sj, /.76 (1H，s)，7.51 ( dd), 7.41 (1H, d), 7.26 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.17 (1H, m), 5.03 (ih, 133101 -112- 200908972 4.83 (2H, m), 3.11 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.22 (2H, m), 1.22 (3H, t). 實例39 5·(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）-2H-1，2,3-三唑-2-基）六氫吡啶-1-基磺醯基）-2,4-二甲基嘧唑
ch3 於5-((2-(六氫吡啶-4-基）-2Η-1,2,3-三唑-4-基）甲氧基）-2-(1Η-四 唑-1-基）峨啶鹽酸鹽（中間物15，0.050克，0.153毫莫耳）、二 氯甲烷（1.5毫升）及三乙胺（〇_〇43毫升，0.306毫莫耳）之溶液 中，添加氯化2,4_二甲基-P塞唑_5_績醯（0 049克，0.229毫莫耳）， 並將反應物在室溫下攪拌2小時。使溶液濃縮，且於矽膠上 藉急驟式管柱層析純化，以己烷中之〇_1〇〇%醋酸乙酯溶 離’而得所要之產物。1H NMR (DMS〇_d6):請川（ih，s)，8Μ (1H, d), 8.00 (in, d), 7.94 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 5.34 (2H; s)? 4.66 (1H m)，3.69 (2H，m)，2.81 (2H，m)，2 64 (3H，s)，2 5i (3h，s)，2 24 (2 2.02 (2H, m). 實例40 Ν
• Ν
_4柄酿基）六以^基)彻以三唾冰 基）甲氧基)-2佩四唾+基）峨啶 Ο
Ν Ν 之類似方式，使用中間 標題化合物係以如實例3”所述 133101 •113- 200908972 物 15 與氯化 1H-咪唑-4-磺醯合成。1H NMR (DMSO-d6 ) : <5 12.89 (lHbs), 10.07 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.79 (1H, dd), 5.32 (2H, s), 4.59 (1H, m), 3.62 (2H, m), 2.77 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.95 (2H, m). 實例41 5-((2-(1-(環丙基磺醯基）六氫吡啶_4_基）_2IM，2,3三唑_4_基）甲 氧基）-2-(1Η-四唑-1-基）咐啶
標題化合物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 物15與氯化環丙燒石黃醯合成。】H NMR (DMs〇 d6): ^ 9 45 (ih, ),8.28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.62 (1H, m), 3.87 (2H, m), 3.12 (2H, m), 2.31 (5H, m), L86 (2H, m)j L02 (2H, m). IT 例 42 s娜介甲基-啊〜刹酿基）六氫㈣傷卿3_ 二四仏基>比咬
N、/
N^-S y、、〇 h3c 標題化合物係以如實例对 物㈣氯化…—二 ^ _ 8_41 (1Η, (心;Η 職^叫 ’），7·93 (1Η, s)，7.87 (1Η，dd) 133101 •114· 200908972 7_82 (2H，s)，5.34 (2H，s)，4.59 (1H，m)，3.69 (3H，s), 3 36 (2H，m)，2 J4 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.00 (2H, m). 實例43 4-(4-(4-((6-(1Η-四唑小基）吡啶冰基氧基）甲基）_2h i，2,3_三唑_2 基）六氫吡啶-1-基磺醯基)_3,5二甲基異噚唑
標題化合物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 物I5與氯化3,5-二曱基異十坐冰石黃醯合成。i H NMR (DMS〇_d6): 10.07 (1H, s)，8.41 (1H，d)，8.00 (iH, d)，7.94 (1H，s)，7.86 (1H, dd)， 5.34 (2H, s), 4.65 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.00 (2H, m). 實例44 5-((2-(1-(環己基磺酿基）六氫吡啶_4基）_2H1，2 3三唑_4基）甲 氧基）-2·(1Η-四唑_1_基）p比咬
標題化合物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 物15與氣化％己烷磺醯合成。iHnmr (DMS〇_d6):占1〇 〇8 (m, \ S), 8.42 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 3.52 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.11 (3H, m), 2.51 (1H, m)5 2.17 (2H, m), 1.92 (3H, m), 1.73 (1H, m), 1.23 (7H, m). 133101 « 115- 200908972 實例45 5-((2-(1-(異丙基續醯基）六氫吡咬_4_基）_211_1，2,3_三唑_4_基）甲 氧基）_2·(1Η_四喷-1-基比唆
ch3 標題化合物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 物15與氯化異丙基磺醯合成。丨H NMR (DMS〇 d^:占1〇 〇8 (ih， s), 8.41 (1H, d), 8.01 (1H, d)5 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.35 (2H, s), 4.75 (1H, m), 3.69 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.13 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.97 (2H, m), 1.20 (6H, d). 實例46 5-((2-(1-(丁基磺醯基）六氫吡啶_4基）_2h i，2,3_三唑冬基）甲氧 基Η-(1Η-四唑_ι_基）吡咬
ch3 標題化合物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 物15與氯化1-丁烧石買酿合成。！ H nmr *):占1〇 〇8 (m, s), 8.41 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.36 (2H, s), 4.71 OH, m)5 3.63 (2H, m), 3.01 (4H, m)5 2.2 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.39 (2H, m), 0.89 (3H, t). 133101 -116、 200908972 實例47 ((下基確酿基）六I咐咬_4基)_2h i，2 3三嗤冰基）甲氧 基）_2_(1Η·四唑-1-基）峨啶
Τ題化σ物係以如實例39中所述之類似方式，使用中間 ”氣化苯基甲烷磺醯合成。丨Η丽& 七6) : 6 1〇 〇7 (,S)，8_41 (1Η，句，8.〇〇 (1H，d)，7 96 (1Η，s)，7.86 (1Η, dd), 7·36 (5Η, )> 5.35 (2H, s), 4.68 (1H, m), 4.43 (2HS s), 3.54 (2H, m), 2.99 (2H, m), 2_12(2H’m)，1.91 (2H, m). ， ΤΓ 1 列 48 ((4 ((2-甲基峨咬_3_基氧基）甲基三唾基） 咬小基續醢基）_S_(三氟曱基）嘧啶 K\^\
F3C Ν .、/Ν
N bf> 厂N h3c 步驟1 · 2-甲基_3_(丙-2_快基氧基风啶
標題化合物係以類似中間物13步驟2中所述之 用3-羥基_2_曱基吡啶與炔丙基氣合成。 一步驟2 ··三甲基醋酸(5_((2_甲基❹_3_基氧基）甲基）想m 二唾小基）甲自旨 ，， 133101 -117- 200908972
/CH3 rCH3 ch3 標題化合物係以類似如中間物13步驟3中所述之方式， 使用2-甲基_3-(丙_2_炔基氧基）吡啶與三甲基醋酸叠氮基甲㊉ 合成。
步驟3 : 3-((1凡1，2,3-三唑-5-基）甲氧基）_2_曱基吡。定 標題化合物係以類似如中間物13步驟4中所述之方式， 使用三甲基醋酸（5_((2_甲基吡啶_3_基氧基）甲基）业心}三唾 -1-基）曱酯與氫氧化鈉合成。 步驟4 : 2-(4-(4_((2·甲基吡啶·3_基氧基）曱基）卻十2,3·三唾_2 基）六氫吡啶-1-基）-5-(三氟曱基密啶
於3-((1Η-1，2,3-Ι唑-5-基）曱氧基）-2-曱基吡啶（〇.2〇克，l〇5毫 莫耳）在THF (2毫升）中之溶液内，在〇。〇下，添加丨_(5_(三敦 甲基 >密啶-2-基）六氫吡啶_4_醇（0.391克，1.58毫莫耳）（中間物 2〇)、聚合體結合之三苯膦（0.527克，i·%毫莫耳）及偶氮二羧 酸二-第三-丁 g旨（0.363 ’ 1.58毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫 過夜，然後經過矽藻土墊過濾，以THF洗滌。使溶液在真 空中濃縮’並於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以己烷中 133101 -Π8- 200908972 之0-60%醋酸乙酯溶離，而得所要之產物。1 H NMR (DMSO-d6): 5 8.71 (2H, s), 8.00 (1H, dd), 7.89 (1H, s), 7.47 (1H, dd), 7.19 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.31 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.19 (2H, m), 1.92 (2H, m). 實例49 (反式）-3-氟基-4-(4-((2-氟基-4-(111-四°坐-1-基）苯氧基）曱基）-2H-1，2,3-三唾-2-基）六氫峨咬-1-叛酸第三丁酯
h3c 標題化合物係以類似實例29中所述之方式，使用中間物 18 與中間物 16 合成。1 H NMR (CDC13): 5 8.98 (1H，s), 7.74 (1H, s)， 7.51 (1H, dd), 7.43 (1H, m), 7.26 (1H, t), 5.29 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.7 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.1 (1H, m), 2.96 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.45 (9H, s).
實例50 4-(2-(4-(-((6_(lH-四唑·1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2- 基）六氫吡啶-1-基）-2-酮基乙基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
在已溶於DMF (10毫升）中之5-((2-(六氫吡啶-4-基）-2Η-1，2,3-三°坐-4_基）甲氧基）-2-(1Η-四唑-1-基）吡啶（225毫克，0,688毫莫 耳）（中間物15)之經攪拌溶液内，添加三乙胺（4當量）與鄰一 苯并三唑-1-基-N，N，N',N，-iig甲基四氟硼酸錁（TBTU) (2當量）。 133101 -119- 200908972 將溶液攪拌5分鐘，並添加2_(1_(第三-丁氧羰基）六氫吡啶斗 基）醋酸（1.5當量），且於室溫下攪拌3小時。以水使反應淬 滅，及以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗蘇，並以硫酸 納脫水乾燥。過濾溶液’及在真空中濃縮。使粗產物於矽 膠上藉急驟式管柱層析純化，以醋酸乙酯與己烷溶離，而 得所要之產物。1 H NMR (DMSO-d6) : 5 10.07 (1H，s), 8.4〇 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.86 (1H, dd), 5.34 (2H, s), 4.78 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.85-3.94 (3H, m), 3.21 (1H, m), 2.64-2.82 (3H, m), 2.27 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.86 (3H, m), 1.60 (2H, d), 1.35 (9H, s), 1.99 (2H, m). 實例51 1-(4·(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶_3·基氧基）甲基三唑_2_ 基）六氫吡啶小基）_2_(六氫吡啶_4_基）乙酮鹽酸鹽
於 4-(2-(4-(-((6-(1Η-四唑-1-基）P比啶 _3-基氧基）甲基）-2H-1,2,3-三 峻-2-基）六氫吡啶-1-基）_2·_基乙基）六氫吡啶小羧酸第三_丁 酉旨（110毫克’ 0.20毫莫耳）在二氣甲烷（5毫升）中，已冷卻至〇 C之溶液内，逐滴添加鹽酸（4Μ，在1,4-二氧陸圜中，5當量） 。將反應物攪拌3小時後，於真空中移除溶劑，而得所要之 HC1 鹽。1 H NMR (DMSO-d6) : 5 10.06 (1Η，s)，8.78 (1Η，br)，8.40 (1Η, d), 7.98 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 5.35 (2H, s), 4.79 (1H, m), 4.34 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.20 (3H, m), 2.83 (2H, m), 2.31 (2H, d), 2.10 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.77 (3H, m), 1.32 (2H, m). •120- 133101 200908972 實例52 2-(2-(4-(4-((6-(1Η-四嗤-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）_2H-1，2,3-三唑 -2-基）六氫p比咬-1-基）喷咬_5_基）醋酸甲酯
於5-((2-(六氫ρ比。定-4-基）-2Η-1,2,3-三唑-4-基）曱氧基）-2-(1Η-四 唑-l-基 >比啶（85毫克’ 0.26毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液 内，添加三乙胺（3當量）與2-(2-(曱磺醯基）嘧啶_5_基）醋酸甲 酯（2當量）。將反應物在室溫下攪拌過夜，然後於醋酸乙酯 與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質於矽膠上藉 急驟式層析純化，以醋酸乙酯與己烷溶離，而得標題化合 物。1H NMR (CDC13) : d 9_44 (1H，s)，8_27 (1H，d)，8.25 (2H, s), 8_02 (1H, d), 7.70 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.78 (3H, m), 3.45 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.27 (2H, m), 2.17 (2H, m). 實例53 (S)-l-(4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）-2H-l，2,3-三唑 -2-基）六氫吡啶-1-基）-1-酮基丙烷-2-基胺基甲酸第三-丁酯
標題化合物係以類似上文實例50之方式製成。1 H NMR (CDC13)： 5 9.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.52 (1H, m)5 5.28 (2H, s), 4.71 (2H, m), 4.41-4.67 (1H, m), 4.04 (1H, m), 2.97-3.40 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, m). 133101 -121 - 200908972 實例54 (SH-(4_(4_((6_(1H-四唾小基风咬_3_基氧基）甲基邮⑻三唑 _2_基）六氫吡啶小基）小酮基丙烷冬基胺基曱酸第三-丁酯
標題化合物係以類似實例50中所述之方式製成。lHNMR (CDC13 )： (5 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s)5 7.58 (1H, dd), 5.52 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.71 (2H, m), 4.45 (1H, m), 3.99 (1H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 2.19 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, m). 實例55 (S)-l-(4-(4-((6-(lH-四唾-1-基）吡啶_3_基氧基）甲基）2H1，2,3三唑 _2_基）六風？比咬-1-基）_2_胺基丙小網鹽酸鹽 \
〇 標題化合物係以類似實例51中所述之方式，製自（s)_i_(4_ (4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）_2H-l，2,3-三唑-2-基）六 氫ί1比°定-1-基）-l-S同基丙院-2-基胺基甲酸第三_丁酯（實例54)。 LCMS : (ES+-MS 實測值：398.6). 實例56 (S)-4-(4-(4-((6-(lH-四唾-1-基）u比咬-3-基氧基）甲基）_2H_1,2,3-三唾 -2-基）六氫ν»比咬-1-基)-4-嗣基-1-(2,4,5-三氟苯基）丁 -2-基胺基甲 酸第三-丁酯 133101 -122- 200908972
議合物係以類似實例50中所述之方式製成。一 (⑽)：™(1H，S)，8.27⑽，物灌，物2(_ dd), 7.08 (!Η, m), 6.90 (1H, m), 5,8 (1H, m), 5.28 ^ g)? 4ji 叫 4.54 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.25 (2H, m), 2.11-2.27 (4H, m), 1.37 (9H, s). 實例57 f (!H, m), 2.96 (3H, m), 2.60 ⑶小(4-(4-((6-(lH-四唑小基）吡啶各基氧基）甲基）2h i 2 3_三唑 -2-基）六氫吡啶-1-基）-3-胺基冰(2,4,5-三氟苯基）丁小酮鹽酸鹽
標題化合物係以類似實例51中所述之方式，製自（s)_4-(4-(4-((6-(1Η-四唾-1-基）ρ比咬-3-基氧基）甲基）-2Η-1，2,3-三嗤-2-基）六 氫p比咬-1-基）-4-酮基-1-(2,4,5-三襄苯基）丁 -2-基胺基曱酸第三-丁酯（實例 56)。LCMS : (ES+-MS 實測值：542.6). 實例58 4-(2-(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2Η-1，2,3-三唑 _2_基）六氫吡啶-1-基）嘧啶_5_基）丁酸乙酯
133101 -123- 200908972 9中所述之方式，製自中間物 標題化合物係以類似實例 15。LCMS(ES+-MS實測值：52〇〇) 實例59 (反式四唾小基）,比唆各基氧基）曱基）_2111，2,3_三 唑-2-基）六氫吡，·u•二羧酸】第三丁基2甲酯
在已溶於THF (20毫升）中之5_⑹乐丨，^三唑_4基）甲氧基）_ 2-(1Η-四唑-1-基风啶（600毫克，2 45毫莫耳）、三苯膦（1 5當量） 及（2R，4S)-N-Boc-4-經基六氫吡啶_2_羧酸曱酯（1.5當量）之溶液 内，在0 C下，逐滴添加偶氮二羧酸二_第三_丁酯（15當量） 在THF (5毫升）中之溶液。使反應物溫熱至室溫過夜，並在 真空中移除溶劑，使粗製物質於矽膠上藉急驟式管柱層析 純化’而得所要之產物。1 H NMR (CDC13) : 5 9.44 (1H，s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.99-5.19 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.11-4.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.04-3.24 (1H, m), 2_75 (1H，m), 2.18-2.32 (2H，m), 2.05 (1H，m)，1.50 (9H, s). ES+-MS 實 測值：486.1. 實例60 4-(2-(4_(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l,2,3-三唑 -2-基）六氫吡啶-1-基）嘧啶-5-羧酸乙酯
133101 -124- 200908972 標題化合物係以類似上文實例52中所述之方式製成。1 Η NMR (CDC13) : δ 9.45 (1Η, s), 8.86 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.92 (2H, m), 4.80 (1H, m), 4.35 (2H, q), 3.31 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.37 (3H, t). LCMS ： (ES+-MS實測值：478.2). 實例61 2-(4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2· 基）六氫吡啶-1-基）嘧啶-5-基）(嗎福啉基）甲酮
步驟1 : 2-(4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-1，2,3-三唑_2_基）六氫吡啶_ι_基）嘴啶_5_羧酸之製備
使 4-(2-(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）-2Η-1,2,3- 一吐_2·基）六虱p比咬-1-基）癌变-5-緩酸乙醋（〇·8克，0.00167莫 耳）（實例6〇)溶於MeOH (20毫升）中。添加NaOH水溶液（1〇當 量，40毫升）’並將反應混合物在6〇°c下加熱三小時。於真 空中移除曱醇’且使殘留反應混合物冷卻至，並逐滴添 加濃HC1 ’直到pH值達到2-3為止。將水溶液以DCM萃取， 以硫酸納脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，而得標題化 合物。 步驟2 : 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）,比啶_3_基氧基）曱基）_2H_ 133101 -125- 200908972 1,2,3-二唾-2-基）六氫p比唆_ι_基）u密β定-5-基）(嗎福琳基）甲酮]之製備
標題化合物係以類似上文實例50中所述之方式，製自 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑 _ι_基；)吡啶-3-基氧基）甲基）-2Η-1,2,3-三唑-2-基）六氫吡啶-1-基）嘧啶_5-羧酸（步驟1)。1 H NMR (CDC13 ) : 5 9.44 (1H, s), 8.46 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.82 (3H, m), 3.72 (8H, m), 3.28 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2_23 (2H，m). LCMS : (ES+-MS 實測值：519.0). 實例62 (4-(4-((6-(lH-四唑基）吡啶各基氧基）甲基）_2H-1，2,3-三唑-2-基） 六氫吡啶-1-基）(5-溴基嘧啶-2-基）曱酮
標題化合物係以類似上文實例50中所述之方式，製自 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）_2H-1，2,3-三唑-2-基）六氫吡啶-1-基）嘧啶-5-羧酸（實例61步驟〇。LCMS : (ES+-MS 實測值：512.0 & 514.0). 實例63 4-(4_((6-(1Η-四唑-1-基）p比啶_3_基氧基）曱基）·2Η1，2,3_三唑_2_基） 八氫喳啉-1(2Η>-羧酸第三-丁酯 133101 -126· 200908972
(CDC13). δ 9.44 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 5.27 (2H, s), 4.93 (1H, m), 4.11-4.13 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.50-1.74 (3H, m), 1.50 (9H, s), 1.08-1.34 (3H, m), 0.49 (1H, m). 實例64 2-(4-(4-((2-甲基-6-(lH-l，2,4-三唑-1-基）峨咬_3_基氧基）甲 基）-2Η·1，2,3-三嗤-:2-基）六氫p比咬-1-基）_5_(三氟甲基）鳴咬
標題化合物係以類似實例1中所述之方式，製自中間物 26 與 2-曱基-6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）吡啶-3-醇。1 H NMR (CDC13): 5 9.08 (1H, s), 8.50 (2H, s), 8.06 (1H, s), 7.69 (1H, s)5 7.67 (1H, m), 7.40 (1H, d), 5.21 (2H, s), 4.87-4.79 (3H, m), 3.31 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.29 (2H, m)，2.17 (2H, m). LCMS : (ES+-MS 實測值：487.1). 實例65 5-乙基_2-(4_(4-((2-甲基-6-(ΐΗ·1,2,4-三唾-1-基）峨啶·3_基氧基）甲 基）-2Η-1，2,3-三峻基）六氫？比咬基）喊咬
133101 -127- 200908972 標題化合物係以類似實例1中所述之方式，製自中間物 30 與 2-曱基-6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）峨啶 _3jpiHNMR(CDCl3): <5 9.07 (1H, s), 8.20 (2H, s), 8.05 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.40 (1H, d), 5.20 (2H, s), 4.79-4.71 (3H, m), 3.18 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.48 (3H，s)，2.28 (2H, m)，2.21 (2H，m)，1·20 (3H, m). LCMS : (ES+-MS 實 測值：446.8). 實例66 5-乙基-2-(4-(4-((2·氟基_4-(lH-四唑小基）苯氧基）甲基)各(三氟甲 基）-1H-p比嗤-1_基）六氫p比咬基）嘴咬
步驟 1 · 1-(1-(5，乙基 9 A、& I . v v 丞e疋-2-基）六虱吡啶斗基）_3_(三氟甲 基）-1Η-ρ比。坐-4-缓酸乙酯
化合物係以類似中間物i步驟i中所述之 一 “ 乃A ’使用3-(三 氟甲基坐领酸乙醋與甲燒績酸乙基鳴咬城） 六氫…-基醋合成。反應係獲得兩種區域異構物，叩；
乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶_4_基）_3_(二氤甲A V—齓甲基）-1H_吡 乙醋與i-d-P乙基嘯啶劣基）六氫峨。定斗 後 公J (二氣甲美 吡唑-4-羧酸乙酯，將其在矽膠上藉急驟式管 土 不王續析分離。 133101 -128- 200908972 步驟2 : (1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-基）曱醇 h3c
化合物係以類似##允方f/，1996, 29, 341中所述之方 式，使用1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯與硼氫化鈉合成。 步驟3 :甲烷磺酸（1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑-4-基）甲酯
標題化合物係以類似中間物1步驟3中所述之方式，使用
(1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-3-(三氟曱基）-1Η-吡唑 -4-基）曱醇合成。 步驟4 : 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟基-4-(1Η-四唑-1-基）笨氧基）甲 基）-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-1-基）六氫吡啶-1-基）嘧啶
化合物係以類似實例1中所述之方式，使用甲烷磺酸 133101 -129- 200908972 (1-(1-(5-乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶冰基）各(三氟曱基）_ih-吡唑 冬基）甲S曰與2~氟基-4-(1Η-四唑-1-基）酚合成。1 h NMR (CDC13): δ 8.99 (1Η, s), 8.15 (2Η, s), 7.64 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.17 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.86 (2H, m), 4.42 (1H, m), 2.99 (2H, m), 2.44 (2H, q), 2.20 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.16 (3H, t). 實例67 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟基_4·(曱磺醯基）苯氧基）甲基)_3_(三氟甲 基）-1Η-吡唑-1-基）六氫吡啶-i_基）嘧啶
化合物係以類似實例1中所述之方式，使用曱烷磺酸 (1-(1-(5-乙基嘧啶_2_基）六氫吡啶斗基）_3_(三氟曱基）_出_吡唑 -4-基）甲酉旨與2-氟基_4-(曱磺醯基）酚合成。1 H NMR (CDC13): 5 8.25 (2H, s), 8.17 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.52 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.90 (2H, m), 4.65 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.05 (2H, m), 2.47 (2H, q), 2.20 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.18 (3H, t). 實例68 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟基-4-(lH-四唑-1_基）苯氧基）甲基)-5-(三氟甲 基）-1H-p比唆-1-基）六氫p比咬-1-基）,咬
步驟1 : 1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）-5-(三氟甲 133101 -130- 200908972 基）-m-咐唾-4-羧酸乙酯 H3c
標題化合物係以實例66步驟1獲得。 步驟2 . (1仆(5乙基n密咬_2 基）-〗H-p比唑-4-基）甲醇 -基）-5-(三氟甲 h3c
標題化合物係以類似實例66步驟2中所， 1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶冰基）_5_(三弋使用 羧酸乙酯與硼氫化鈉合成。 ~虱甲基HH-吡唑-4- 步驟3 : 2-(4-(4-(氯基甲基>5_(三說甲Λ T i >1Η_吡唑-1-基）六氫 口比σ定·1_基）-5·乙基σ密咬 H3c
於（1-(1-(5-乙基嘧啶-2-基）六氫吡啶_4_基）_5_(三氟甲基 吡唑斗基）曱醇（0_13克，0366毫莫耳）在二氯曱烷（3毫升）中 之溶液内’添加二氣化亞硫醯（1.2毫升），並將溶液在室溫 下攪拌2小時。使反應物於真空中濃縮，且將此粗產物使用 在下一步驟中，無需進一步純化。 步驟4 : 5-乙基-2-(4-(4-((2-氟基-4-(1Η-四。坐-1-基）笨氧基）曱 基）-5-(三氟曱基）-lH-ptb °坐-1-基）六氫tr比<7定_ι_基）哺π定 133101 -131 - 200908972
標題化合物係以類似實例1中所述之方式，使用2-(4-(4-(氯 基甲基）_5·(二氟甲基）·1Η_吡唑小基）六氫吡啶-1-基）-5-乙基嘧 °定與 2-氟基-4-(lH-四。圭-1-基）紛合成。1 H NMR (CDC13) : 5 8.95 OH, s), 8.18 (2H, S), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.19 (1H, m), 5.16 (2H, s), 4.92 (2H, m), 4.50 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.47 (2H, q)3 2-22 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.19 (3H, t). 實例69 5_氣基-2-(4-(4-((2-氟基-4-(lH-四唑小基）苯氧基）甲基 二唾_2_基）-2-曱基六氫p比咬小基）喊唆
步驟1 : 4-羥基1甲基六氫吡啶_丨_羧酸第 .OH
V -丁酯
於2-甲基酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（0.94克，4 莫耳）在甲醇（5毫升）中之溶液内，添加硼氫化鈉（〇22 5·73毫莫耳），並將反應物在室溫下攪拌1小時。慢慢 水’接著為醋酸乙酯。分離液層，且以醋酸乙酯萃取冰 使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在真空 133101 -132- 200908972 縮’而得所要之產物，為四立體異構物之混合物，將其使 用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟2 : 4-(4-((2-氟基-4-(1Η-四唑_1_基）苯氧基）甲基）_2H-1，2,3-二°坐-2-基）-2-甲基六氫u比咬小竣酸第三_丁醋
F
標題化合物係以類似實例48步驟4 _所述之方式，自4_ 羥基-2-甲基六氫吡啶小羧酸第三_ 丁酯與^(冬⑹-三唑 -4-基）甲氧基）_3_氟苯基）_m-四唑（中間物16)合成。標題化合 物係以四立體異構物之混合物單離。 步驟3 : 4-(4-((2-氟基-4调-四嗤q-基）笨氧基）甲基>2H_12,3_ 二唾-2-基）-2-甲基六氫吡啶鹽酸鹽
ch3
HN
標題化合物係以類似中間物6中所述之方式，自4_(4_((2· 敦基·4-(1Η-四唑+基）苯氧基）甲基>2职，2,3_三唑_2_基片甲基 六氫吡。定小羧酸第三-丁酿合成。標題化合物係以四立體異 構物之混合物單離。 步驛4 · 5一-氯基_2_(4_(4_((2_氟基邻η_四唾七基）笨氧基）甲 基>2Η-1，2,3-三唾_2_基）_2_曱基六氫咐σ定小基飧啶 133101 -133、 200908972
Cl
標題化合物係以類似實例9中所述之方式，自4___氣基 斗叫四唾+基）苯氧基）甲基）-肌1,2,3-三唾-2-基）-2-甲基六氫 吡啶鹽酸鹽與6_氯基_2_碘基嘧啶合成。標題化合物係以四立 體異構物之混合物單離。 實例70 2-(4-(4-((2-氟基邻H_四峻_[基）苯氣基）f基）_2Η ι，2,3·三嗤_2_ 基)-2-甲基六氫峨咬-1·基）·5_(三氟甲基）嘧啶 f3c
標題化合物係以類似實例9中所述之方式，自4_(4 ((2_氣基 -句H-四唾小基）苯氧基）甲基二3_三唑_2_基）_2-甲基六氫 11比咬鹽酸鹽與2-(曱姐基>5_(三^曱基）〇密咬合成。標題化 合物係以四立體異構物之混合物單離。 l33l〇i 實例71 外向各(4_((6_(111_四唾小基㈣咬j基氧基）甲基）侧，2,3三唑
步驟1 : 8-(5-(三氟甲基）,密啶_2_基）各氮雙環并[3 21]辛_3_嗣 134- 200908972 f3c
你1C合物 〜、…Λy T所述 基）-5-(三氟曱基）„密啶與8_氮雙環 =，2- 步^内一氣甲心 -3-醇 暴>8、乳雙環并[3.2.1]辛 f3c
Η 標題化合物係以類似實例69步驟工中所述之方式，自 略(三氟甲基财絲)錢雙環并[3 21]辛摘合成而得 内向與外向8-(5-(三氣甲基）喷唆_2_基）8_氛雙環并[3 2」]辛_3 醇。將兩種化合物於矽膠上藉急驟式管柱層析分離，以己 燒中之0-100%醋酸乙酯溶離。 .j 步驟3 :外向_3_(4-((6_(iH-四唑小基）吡啶_3_基氧基）甲基 2Η ι，2,3-二唑_2_基）各(5_(三氟曱基）„密啶·2_基）_8歡雙環并[m] 辛烷 f3c
標題化合物係以類似實例48步驟4中所述之方式，自 8-(5-(三氟甲基）嘧啶_2-基）_8-氮雙環并[32.1]辛-3-醇與5-((2^1-U，3-三唑_4_基）曱氧基）_2-(lH-四唑-1-基）吡啶（中間物13)合 成。1 H NMR (CDC13) : <5 9.42 (1H，s), 8.51 (2H，s)，8·23 (1H，d)，8.00 133101 -135- 200908972 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.54 (1H, m), 5.22 (2H, s), 5.15 (1H, m), 5.00 (2H, s), 2.40-1.90 (8H, m). 實例72 内向-3·(4_((6-(1Η-四唑-1-基）p比啶-3-基氧基）甲基）_2H-1，2,3-三唑 _2_基）-8-氣雙環并[HI]辛烷-8-羧酸第三-丁酯 H3C3-^ /^Ν h3c u
ψ n-n
H
N N N 〆 步驟1 : 3-酮基-8-氮雙環并[3·2·1]辛烧-8-羧酸第三-丁酯 ρ h3c7< h3c ch3 標題化合物係以類似夯譏允學题2005,70,10872_10874中 所述之方 < 自8_氮冑％并[3.2.1]辛鹽酸鹽與二碳酸二. 第三-丁酯合成。 羧酸第三-丁酯 步驟2:外向-3-羥基-8-氮雙環并ρ·2辛烷木 w Η '
OH yN Ο 〇气
H3C、CH 標題化合物係以類似實例69步 中所述之式，自3_ 酮基冬氮雙環并[3·2.η辛烷各缓 欠乐一_丁酯合成。 步驟3 :内向-3-(4-((6-(1Η-四唑_丨其 1 I ) p比咬_3·其g其、甲 基PH·1，2,3·三唾I基>8-氮雙環并[3 2 n辛广 土乳基）甲 J辛貌、8-羧酸第三-丁酯 133101 -136- 200908972 h3c
N 標題化合物係以類似實例48步驟4中所述之方式，自外 向-3-羥基各氮雙環并[m]辛烷|羧酸第三-丁自旨與5_((2H_ 1，2,3-三唑-4-基）曱氧基）—2_(1H_四唑+基）吡啶（中間物切合 成 H NMR (CDC13) · <5 9.46 (1H，s)，8·29 (1H, d), 8·02 (1H, d)，7.75 〇H, s), 7.62 (1H, dd), 5.33 (2H, s)5 4.64 (1H, m), 4.26 (2H, m), 2.97 (2H, 2.43 (2H, m), 1.77 (2H5 m), 1.50 (9H, s), 1.38 (2H, m). 實例73 外向-3·(4-((6-(1Η·四啥-1-基）峨啶_3_基氧基）甲基pH如三唑 -2-基）-8·氣雙環并[3·2·1]辛烷_8_羧酸第三_丁醋
h3c ch3 標題化合物係以類似實例48步驟4中所述之方式，自内 向-3-經基_8_氮雙環并[^]辛烷·8_羧酸第三—丁酯與5_((2H_ ，’3 —唾_4-基）甲氧基）-2-(1Η-四唾-1-基）u比π定（中間物13)合 成 H NMR (CDC13) : <5 9.48 (1H，s)，8.28 (1H, d), 8.02 (1H, d)，7.71 (1H? s), 7.63 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.02 (1H, m), 4.39 (2H, m), 2.40-1.85 (8H，m), 1_51 (9H，s). 實例74 内向、3-(4-((6-(lH-四唑-1-基）峨啶_3_基氧基）甲基）々职，；^三唑 -2-基)-8-(5-氟基嘧啶-2-基）_8·氮雙環并丨3.2.1】辛烷 13310] -137- 200908972
F
/^N N、 步驟内向邻.基定·3_基氧基）甲基）_
6中所述之方式，自内向 氧基）甲基）-2Η-1,2,3-三唑-2-第三-丁酯與二氧陸圜中之 標題化合物係以類似中間物 -3-(4-((6-(1Η-四唑、i_基）吡啶 _3_基 基）-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8·羧酸 4N鹽酸合成。 步驟2 :内向邻_((6_(1H_四唑小基)吡啶·3基氧基)甲基) 2Η-1，2,3-三唑_2_基）冬(5_氟基嘧啶冬基）_8_氮雙環并[3 2丨]辛烷 〇
Ν
Ν' ν-ν Η
{IT 化合物係以類似實例9中所述之方式，自内向_3_(4_((6(1Η_ 四唑-1-基）吡啶_3_基氧基）甲基）三唑_2_基）各氮雙環 并[3.2·1]辛烷鹽酸鹽與2_氣基-5-氟-嘧啶合成。iH NMR (CDC13)· (5 9.45 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.25 (2H, s), 8.03 (1H, d)5 7.75 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 5.33 (2H, s), 4.59 (2H, s), 4.57 (1H, m), 3.01 (2H, m), 2.49 (2H, m), 1.88 (2H, m), 1.55 (2H, m). 實例75 外向_3-(4·((6-(1Η-四唑-l-基㈣啶_3_基氧基）甲基whuis唑 •2-基）各(5-說基嘧啶冬基)各氣雙環并[3 21]辛烷 133101 •138- 200908972
Ν Μ
,Ν、 Ν
ΝνΝ 標題化合物係
<αχ：13：) : (5 9% \ e 述之方式合成。liNMR nH …/ (1H，S)，8.24(3H，m)，8_〇l(lH，m)，7_65(1H，s)，7.56 ，m)，·（D，5.H0H,m)，4.85(2H，m)，24(M95(8H，m) 實例76 4_(4似基，·四唾小基）苯氧基）甲基卿，2,3_三唾_2_基） 六氩吡啶小羧酸烯丙酯
N 〇
N N 〇 標通化合物係以類似鮝痹允學翁办1998，仏4983-4994中所 述之方式’自中間物8與氯甲酸烯丙酯合成。NMR (CDC13): δ 8.95 (1Η, s), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.32 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.40-5.20 (4H, m), 4.64 (3H, m), 4.23 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.14 (4H, m). 實例77 4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-1，2,3-三唑_2_基） 六氫吡啶-1-羧酸烯丙酯
ν、ν ο
々Ν Ν 133101 -139- 200908972 標題化合物係以類似醫#允學謗对1998,仏4983-4994中所 述之方式’自中間物15與氣甲酸烯丙酯合成。lH (CDC13) ： 5 9.46 (1H, s), 8.28 (1H, m), 8.04 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.61 (1H, m), 5.95 (1H, m), 5.40-5.20 (4H, m), 4.64 (3H, m)5 4.24 (2H, m), 3.i〇 (2H, m), 2.16 (4H, m). 實例78_82中之化合物係以類似實例9中所述之方式，自 中間物15與相應之2-氟基喊咬、2-氣基w密咬、2-演基。密咬、 2-峨基嘧啶、2-(曱基亞磺醯基）喷啶、2-(甲磺醯基）嘴啶或2_ 氯基遠。坐合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一些條 件，譬如溶劑（DMF、CH3 CN)、溫度、鹼（NEt3、ipr^NEt、k2c〇3、 NaHC〇1 2 3、NafO3、Cs/O3)及濃度，可經過例行實驗術作選 擇’以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成技藝中所 習知之替代偶合方法。 實例78 2_(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）曱基）_2H-1，2,3-三唑-2- 基）六氩吡啶-1-基）-5-戊基嘧啶
133101 -140· 1 H NMR (CDC13) ： (5 8.17 (2H, s), 7.76 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.42 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.07 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.78 (3H, m), 3.16 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.28 (6H, m), 0.88 (3H, m). 2 實例79 3 2-(4-(4·((6·(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基）六氫吡啶-1-基）-6-曱基嘧啶-4-羧酸甲酯 200908972
h3c N
MeOOC 1 H NMR (CDC13) ： (5 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.02 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.59 (1H, m), 7.05 (1H, s), 5.28 (2H, s), 4.92 (2H, m), 4.75 (1H, m), 3.95 (3H, s), 3.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.17 (2H, m). 實例80 2-(4-(4-((6-(lH-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基）六氮'^比咬-1-基）-5-(4-曱氧苯基）喊咬
N 1H NMR (CDCI3 )： δ 9.44 (1Η, s), 8.53 (2H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, dd), 7.41 (2H, d), 6.98 (2H, d), 5.28 (2H, s), 4.86 (2H, m), 4.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.25 (2H, m), 2.29 (2H, m), 2.21 (2H, m). 實例81 2-(4-(4-((6-(lH-四嗤-1-基）?比咬-3-基氣基）甲基）·2Η·1，2,3-二嗅-2-基）六氫吡啶-1-基 >塞唑-5-羧酸乙酯
EtOOC 1 H NMR (CDCI3 )： 5 9.44 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.58 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 4.76 (1H, m), 4.30 (2H, q), 4.13 (2H, m), 3.39 (2H, m), 3.33 (4H, m), 1.34 (3H, t). 133101 -141 - 200908972 實例82 2-(4-(4_((6-(111-四唑-1-基）吡啶_3_基氧基）甲基）_211_1，2,3_三唑-2-基）六氫叶(：咬-1-基）_5_(三氟甲基）?比咬
1H NMR (CDC13 )： δ 9.44 (1Η, s), 8.41 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 5.28 (2H, s), 4.77 (1H, m), 4.47 (2H, m), 3.23 (2H, m), 2.30 (2H, m), 2.20 (2H, m). 實例83
4-(4-((6_(lH-四唑小基㈣啶_3_基氧基）甲基）_2H1，2,3-三唑_2_ 基）-3·甲基六氫吡啶-1-羧酸第三_丁醋 h3c h3〇-> h3c
標題化合物係以類似實例69中所述之方式，自中間物Η 與4-經基_3·甲基六氫μ领㈣三旨合成。化合物係 以四立體異構物之混合物單離。其特徵為lcms (es+_ms實 測值：464 (M+Na), 442 (M+H)). 實例84-87中之化合物係以類似實例9中所述之方式，自 中間物21與相應之經取代之域基対、2_氣基㈣、域 基哺咬、2_蛾基㈣、2-(曱基亞續醯基㈣、2-(甲續酿基） 日密疋：2-虱基喂唑合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的 ，，-些條件，譬如溶劑(DMF、叫叫、溫度、驗_、 娜、K2C〇3、NaHC〇3、Na2C〇3 ' Cs2C〇3)及濃度，可經 133101 -142· 200908972 過例行實驗術作選擇，以使產率達最佳化。此外，可使用 有機合成技藝中所習知之替代偶合方法。 實例84 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑小基）吡啶_3_基氧基）甲基）_2H_U，3三唑_2_ 基）-3·甲基六風比咬小基）_§_(三敦甲基）,咬
化合物係以四立體異構物之混合物單離。LCMS : (ES+ -MS 實測值：488). 實例85 2-(4_(4-((6-(1Η-四唑-1-基 Μ 啶-3-基氧基）甲基）-2Η-1，2,3-三唑-2-基）-3-甲基六氫吡啶-1-基）-5-乙基嘧啶
化合物係以四立體異構物之混合物單離。LCMS : (ES+-MS 實測值：448). 實例86 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑-1-基）吡啶-3-基氧基）甲基）-2Η·1，2,3-三唑-2-基）-3-曱基六氫吡啶-1-基）-5-甲基嘧啶
n=n
化合物係以四立體異構物之混合物單離。LCMS : (ES+-MS 133101 -143 - 200908972 實測值：434). 實例87 2-(4-(4-((6-(1Η-四唑小基）吡啶各基氧基）甲基）三唑_2· 基）-3-甲基六氫吡啶-1-基）-5-氣基嘧啶
化合物係以四立體異構物之混合物單離。LCMS : (ES+-MS f 實測值：454). 實例88-98中之化合物係以類似實例1中所述之方式，自 曱貌續酸（2-(1-(5-氯基鳴咬-2-基）六氫p比咬-4-基）-2Η-1,2,3-三唾 -4-基）曱酯（中間物24)，與相應之酚、吡唑-3-醇或嘧唑_2-醇 合成。熟諸有機合成技藝者將明瞭的是，一些條件，譬如 溶劑（DMF、CH3CN);溫度、鹼（NEt3、iPr2NEt、K2C03、NaHC03、
NasCO3、Cs1 2C〇3)及濃度，可經過例行實驗術作選擇，以使 產率達最佳化。此外，可使用有機合成技藝中所習知之替 v / 代偶合方法。 實例88 2-(4-(4·((4-(1Η-四唑小基）苯氧基）甲基）·2Η-1，2,3-三唑：基）六氫 竹匕咬·1·基）-5氣基喊咬
133101 -144- 1 H NMR (CDC13 ) ： (5 8.90 (1H, s), 8.24 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.61 (2H, 2 d), 7.16 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.75 (3H, m)5 3.21 (2H, m), 2.26 (2H, m), 200908972 2.17 (2H, m). 實例89 5·氣基-2_(4-(4-((2-甲基 四唑 _1-基）苯氧基）甲基）-2Η-1，2,3· 二峻-2-基）六氮p比咬-1-基）喊咬
n=n 1 H NMR (CDC13) ： ί 8.91 (1Η, s), 8.21 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.45 (2H, m), 7.07 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.72 (3H, m), 3.19 (2H, m), 2.26 (5H, m), 2.15 (2H, m). 實例90 2-((2-(l-(5_氱基嘧啶-2-基）六氫吡啶-4-基）·2Η-1，2,3-三唑-4-基）甲 氧基）-5甲基-4-(p比咬-3-基）p塞唾
^ NMR (CDC13) ： 5 8.58 (2H, m), 8.17 (2H, s), 7.63 (2H, m), 7.60 (1H, s), 5.42 (2H, s), 4.66 (3H, m), 3.14 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.18 (2H, m)，2.11 (2H，m). 實例91 2-((2-(1-(5-氣基喷咬-2-基）六氫p比咬-4·基）-2H_l，2,3-三嗤-4-基）甲 氧基)_5-甲基-4_(p比咬-4_基)p塞嗤
133101 -145- 200908972 標題化合物係以TFA鹽單離。1 H NMR (CDC13) : 5 8.78 (2H， m)，8.24 (2H，s)，8.09 (2H, m), 7.66 (1H，s), 5.52 (2H，s)，4.75 (1H，寬廣 s), 4.71 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.24 (2H, m), 2.15 (2H, m). 實例92 2_(4-(4-((4-(lH-l，2,3-三唑-1-基）苯氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基） 六氮**比咬小基）-5-氣基嘴咬
f 1 H NMR (CDC13 )： δ 8.23 (2Η, s), 7.91 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.64 (2H, d), 7.11 (2H, d), 5.19 (2H, s), 4.72 (3H, m), 3.20 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.14 (2H, m). 實例93 2-(4-(4-((4-(lH-l，2,4-三唑·1·基）苯氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基）
六氮？比咬基)-5-氣基0^咬
V N N=/ 133101 -146- 1 H NMR (CDC13) ： 5 8.45 (1H, s), 8.22 (2H, s), 8.07 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.08 (2H, d), 5.17 (2H, s), 4.72 (3H, m), 3.19 (2H, m), 2.24 (2H, m), 2.13 (2H, m). 實例94 2-(4-(4-((4-(lH-咪唑-1-基）苯氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基）六氫 p比咬-1·基）-5-氣基嘯咬 200908972
1H NMR (CDC13) ： δ 8.73 (1Η, s), 8.24 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.15 (2H, d), 5.20 (2H, s), 4.74 (3H, m), 3.21 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.17 (2H, m). 實例95 5-氣基-2-(4-(4-((4-(甲磺醯基）苯氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基） 六氫峨咬-1-基）喊咬
S〇2Me 1 H NMR (CDCI3 )· δ 8.24 (2Η, s), 7.87 (2Η, d), 7.67 (1H, s), 7.11 (2H, d), 5.21 (2H, s), 4.71 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.25 (2H, m), 2.14 (2H, m). 實例96 5-氣基-2-{4-[4-(2-[l，3,4]呤二唑-2-基-苯氧基甲基）_[1，2,3】三唑-2- 基]六乳？比唆-l-基}_峨咬
JH NMR (DMSO-d6) ： 5 9.31 (1H, s), 8.43 (2H, s), 7.87-7.85 (2H), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 5.32 (2H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.57-4.53 (2H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 2.18-2.14 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m). 133101 -147- 200908972 實例97 5-氣基-2-{4-[4-(1·甲基-5·三氟甲基-1H-吡唑-3-基氧基甲基）-[I，2,3】三唑_2_基】-六氫吡啶-1-基}-嘧啶
1 H NMR (DMSO-d6 ) ： δ 8.43 (2Η, s), 7.85 (1H, s), 6.41 (1H, s), 5.19 (2H, s), 4.88-4.83 (1H, m), 4.57-4.54 (2H, m), 3.26-3.20 (2H, m), 2.17-2.15 (2H, m), 1.93-1.85 (2H, m). 實例98 氣基·2_{4-[4-(6-氣-p比咬-3-基氧基甲基）-[l，2,3]二嗤-2-基】- 六氮p比咬-1-基}-痛咬
CI
CI 1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 8.42 (2H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.89 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.23 (2H, s), 4.89-4.84 (1H, m), 4.58-4.54 (2H, m), 3.26-3.20 (2H, m), 2.17-2.15 (2H, m), 1.94-1.85 (2H, rn). 實例99 1 (4 {2-[l-(5_一氟甲基咬_2_基)_六氫峨咬基]紐七以]三唾 基甲氧基}-苯基）_四氫p比略_2_酮
標題化合物係以類似實例i中所述之方式，自叫經苯基） 四風咐略·2,與中間物26合成。4 NMR _SQ_d6) : 5 8.71 133101 -148- 200908972 (2H, s), 7.86 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.93-4.86 (1H, m), 4.70-4.67 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.36-3.31 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.23-2.20 (2H, m), 2.06-1.87 (4H, m). 實例100 2-[4-(4-芊氧基甲基-【ua三唑_2-基）_六氫吡啶小基】_5_三氟甲 基·•嘧啶之合成
標題化合物係以類似實例29中所述之方式，自（2-(1-(5-(三 氟> 曱基）¾ σ疋-2-基）六鼠p比咬-4-基）-2Η-1，2,3-三0坐-4-基）曱醇（中 間物 27)與芊醇合成。1 η NMR (CDC13) : 6 8.50 (2H, s)，7.60 (1H, s), 7.36-7.30 (5H, m), 4.86-4.82 (2H, m), 4.79-4.72 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.33-3.26 (2H, m), 2.30-2.16 (4H, m). 實例101-l〇4中之化合物係以類似實例35中所述之方式， 自中間物7或8之一，與相應之氯曱酸酯合成。熟諳有機合 成技藝者將明瞭的是，一些條件，譬如溶劑（DMF、CH3 CN)、 溫度、鹼（NEt3、ipr2NEt、K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs2〇)3) 及濃度，可經過例行實驗術作選擇，以使產率達最佳化。 此外’可使用有機合成技藝t所習知之替代偶合方法。 實例101 4-(4-((2-氟基-4-(1Η-四唑小基）苯氧基）曱基）_2H-1，2,3-三唑_2-基） 六氫〃比咬-1·叛酸異丁酯 133101 -149· 200908972
}H NMR (CDC13) ： 5 8.92 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.30 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.21 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.80 Hz), 3.07 (2H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 1.95 (1H, m), 0.95 (6H, td, J = 6.80 Hz). LCMS ： (ES+-MS 實測值：445.3). 實例102 / 4-(4_((1 2_氟基-4_(1H-四唑-1-基）苯氧基）甲基）_2H-1，2,3-三唑：基） 六氫吡啶小羧酸苄酯
儿 Ν ΧΝ ^=Ν !H NMR (CDCI3) ： 5 8.92 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 5.30 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.64 (1H, m), 4.23 (2H，m)，3.10 (2H，m), 2.10-2.18 (4H，m). LCMS : (ES+-MS 實測值： 479_l)· 實例103 4-(4_((2·氟基_4_(甲續酿基）苯氧基）甲基）_2Η-1，2,3—三唾-2-基）六 氫吡啶-1-羧酸異丁酯
133101 •150· 1 H NMR (CDC13) ： 5 7.65-7.70 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 5.30 (2H, 2 s), 4.63 (1H, m), 4.22 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 6.80 Hz), 3.07 (2H, m), 3 3.05 (3H, s), 2.10-2.21 (4H, m)? 1.95 (1H? m)? 0.95 (6H? td, J = 6.80 Hz). 200908972 LCMS : (ES+-MS 實測值：455.3). 實例104 4-(4-((2-氟基_4·(甲磺醯基）苯氧基）甲基)卻丄以玉唑基）六 氫吡啶-1-羧酸芊酯
1H NMR (CDC13 ) ： δ 7.65-7.70 (3Η, m), 7.33-7.37 (4H, m), 7.24-7.28 ^ (2H, m), 5.30 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.63 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.09 (2H, m)，3_04 (3H，s)，2.10-2.18 (4¾ m). LCMS : (ES+-MS 實測值：489 〇) 實例l〇5_l〇7中之化合物係以類似實例9中所述之方式自 中間物7或8之一，與相應之經取代之2_氟基嘧啶、2_氯基嘧 啶、2-漠基嘧啶、2·峨基嘧啶、2_(曱基亞磺醯基）嘴啶或^(曱 %醯基）嘧欠合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭的是，一肚 條件，譬如溶劑（DMF、CH3CN)、溫度、鹼（NEt3、iPr2NEt、 K2C03、NaHC03、Na2C〇3、Cs2C〇3)及濃度，可經過例行實 ‘驗術作選擇’以使產率達最佳化。此外，可使用有機合成 技藝中所習知之替代偶合方法。 實例105 2-(4-(4-((2-氟基-4-(甲磺醯基）苯氧基）甲基）2H1，2,3三唾_2基） 六氫峨啶小基）嘧啶-5-羧酸乙酯
^ 8.86 (1H, s), 7.65-7.70 (3H, m), 7.24-7.28 (2H, 133101 -151 * 200908972 m), 5.30 (2H, s), 4.90 (2H, m), 4.78 (1H, m), 4.35 (2H, q), 3.31 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.19 (2H, m)，1.38 (3H，t)_ LCMS : (ES+-MS 實測值： 504.9). 實例106 2-(4-(4·((2·氟基-4_(1H-四唑-1·基）苯氧基）甲基）_2H-1,2,3-三唑-2-基）六氫吡啶-1-基）嘧啶-5-羧酸乙酯
!HNMR (CDC13)： δ 8.91 (1Η, s), 8.86 (2H, s), 7.72 (1H, s), 7.51 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.29 (1H, m), 5.30 (2H, s), 4.90 (2H, m), 4.79 (1H, m), 4.34 (2H, q), 3.32 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.38 (3H, t). LCMS : (ES+-MS 實測值：495.0). 實例107 5-氟基-2·(4·(4-((2-氟基-4·(甲磺醢基）苯氧基）甲基)·2Η-1，2,3-三唑 -2-基）六氫ρ比咬-1-基）續咬
!H NMR (CDC13) ： 5 8.22 (2H, s), 7.65-7.70 (3H, m), 7.24-7.28 (1H m), 5.30 (2H, s), 4.72 (3H, m), 3.19 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.25 (2H m) 2.16 (2H，m). LCMS : (ES+-MS 實測值：451.2). ’ 實例l〇8-ll2中之化合物係以類似實例5〇中所述之方气 自中間物8與相應之羧酸合成。熟諳有機合成技藝者將明瞭 的是，一些條件，譬如溶劑（DMF、CH3 CN)、溫度、鹼（NEt 133101 -152- 200908972 'Pr^NEt、K2C03、NaHC03、Na2C03、Cs2C03)及濃度，可經 過例行實驗術作選擇’以使產率達最佳化。此外，可使用 有機合成技藝中所習知之替代偶合方法。 實例108
(4-(4-((2-氣基-4-(1Η-四唑-1-基）苯氧基）甲基）-2Η-1，2,3-三唑-2-基） 六氫吡啶-1-基）(吡啶-2-基）甲酮
1 H NMR (DMSO-d6) ： 5 10.00 (1H, s), 8.58 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.89 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.61 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.46 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.97 (2H, m). LCMS ： (ES+-MS 實測值：450.2). 實例109
(4-(4-((2-氣基-4·(1Η-四唑-1-基）苯氧基）甲基）-2H-l，2,3-三唑-2-基） 六氮p比咬_1_基）(6-經基p比咬-2-基）甲嗣
1 H NMR (DMSO-d6)： (5 10.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.90 (1H, m), 7.73 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.52 (1H, d), 6.45 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.86 (2H, m), 4.37 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.99-2.19 (4H, m). LCMS ： (ES+-MS實測值：466.1). 133101 -153- 200908972 實例110 (4-(4-((1 2 3-氣基-4·(ιη_四唑q基）苯氧基）曱基) 2H l，2,3三唑_2基） 六氫Ρ比啶小基）(3-羥基吡啶-2-基）甲酮
!H NMR (DMSO-d6) : δ 10.39 (1Η, br), 9.99 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.91 (1H, m), 7.71 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.29 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.86 (1H, m)5 4.49 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.19 (1H, m), 1.93-2.04 (4H, m)_ LCMS : (ES+-MS 實測值：466.2). 實例111
(4-(4-((2-氟基-4_(1H-四唑-1·基）苯氧基）曱基）_2H-1，2,3-三唑-2-基） 六氫吡啶-1-基）(3-甲基吡啶-2-基）甲酮
133101 •154- 1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 10.00 (1Η, s), 8.38 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.90 2 (1H, m), 7.72 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.34 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.49 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.07 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.04 (1H, m), 1.93 (4H, m). LCMS ·· (ES+-MS 實測值：464.4). 3 實例112 4 (4-(4-((2氟基-4-(1Η·四唑-1-基）苯氧基）甲基)-2H-l，2,3-三唑-2-基） 六氮比咬-1-基）(**比咬-3-基）甲嗣 200908972
1 H NMR (DMSO-d6) ： δ 10.00 (1H, s), 8.66 (2H, d), 7.94 (1H, s), 7.90 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.34 (1H, m), 5.34 (2H, s), 4.86 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.07 (1H, m), 1.99-2.35 (5H, m). LCMS ： (ES+-MS實測值：450.0).
實例113 5-乙基-2-(4-(3-((2-氟基-4-(lH-四吐-1_基）苯氧基）曱基）-1H-p比唾 -1-基）六氮ρ比咬-1-基）响咬
標題化合物係以如實例9中所述之類似方式，使用中間
物 31 與 2-氣基-5-乙基嘧咬合成。1HNMR (CDC13): 5 8.19 (2Η，s)， 7.41 (1H, m), 7.05 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.35 (1H, s), 6.26 (1H, m), 5.09 (2H, m)5 4.86 (2H, m), 4.37 (1H, m), 3.02 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.20 (3H, t). 生物學實例1 cAMP之刺激 IC-GPCR2安定細胞系之產生 本發明化合物係在証實IC-GPCR2之激動作用之檢測中評 估。此項檢測係使用按下述產生之表現IC-GPCR-2之安定細 胞系發展。根據製造者之說明書，使用Gateway無性繁殖系 133101 -155- 200908972 統（invitrogen)，使IC-GPCR2 (順序識別碼1)無性繁殖至Gateway pDEST 40載體（Invitrogen)中。安定細胞系係使用Transit-CHO轉 移感染套件（Mirus)，經由以8微克此建構物轉移感染CHO細 胞（來源）之10公分板而產生。CHO細胞係於轉移感染前一 天，在3,000,000個細胞/板之密度下覆蓋。在500微克/毫升 下，使用抗生素G418選擇無性繁殖系。選取23個無性繁殖 系，並藉由度量回應IC-GPCR2激動劑（Arena 51)之胞内cAMP 含量上之變化，檢測受體之表現。 為度量回應IC-GPCR2激動劑之cAMP活性，係將無性繁殖 系在每井17500個細胞下覆蓋於96井板中。於覆蓋後一天， 將細胞於具有0.〇4% DMSO之Ham氏F12培養基（Gibco)中，以 10 /2M下IC-CPCR2激動劑培養30分鐘。cAMP係根據製造者之 說明書，使用得自Cis Bio (Bedford, MA)之cAMP動態套件度 量。簡言之，使細胞溶解，且cAMP含量係藉由競爭性免疫 檢測，使用02標識之cAMP與銪隱性物標記之抗cAMP抗體 測定。當緊密接近時，D2與銪隱性物係進行螢光共振能轉 移（FRET)，其係以螢光比例（665毫微米/620毫微米）度量。在 細胞溶胞產物中之未標識cAMP係與D2標識之cAMP競爭銪 隱性物標識之抗體。所形成之FRET信號降低係相應於胞内 cAMP含量。螢光係在BMG Labtech PHERAstar軟體1.50版上讀 取0 對IC-GPCR2激動劑具有最大回應之無性繁殖系係經選 擇，供篩選檢測。 化合物活性之測定 133101 -156- 200908972 使化合物溶於100% DMSO中，至10 //Μ之濃度，以提供儲 備溶液。為測定抵抗IC-GPCR2之活性，係將化合物以安定 地表現細胞之IC-GPCR2 (上文所述）’在範圍從〇麵03至10 微莫耳濃度之6-8種濃度下’於96井板中，在50微升Hams F12 培養基中培養30分鐘。於操作此檢測前1天，將細胞在每井 17500個細胞下覆蓋。所有化合物亦針對母CH〇細胞經篩選。 cAMP係根據製造者之說明書，使用得自cis Bi〇 (Bedf〇rd， 之cAMP動態套件度量。簡言之’使細胞溶解，且cAMp含量 係藉由競爭性免疫檢測’使用D2標識之cAMP與銪隱性物標 记之抗cAMP抗體測定。當緊密接近時，D2與銪隱性物係進 行螢光共振能轉移（FRET)，其係以螢光比例（665毫微米/62〇 毫微米）度量。在細胞溶胞產物中之未標識eAMp係與D2標 减之cAMP跳爭銪隱性物標識之抗體。所形成之fret信號降 低係相應於胞内cAMP含量。 為測疋關於經測试化合物之百分比活性 ，將在特定濃度
133101 被揭示於共持有之待審美國專利 併於本文供參考。經測試化合物 • 157- 200908972 之活性係不於下表1中，且係以3 //Μ化合物下之％活性表 示，相較於<5 7 甘 、 基-2-{4-[4_(4-四唑-1-基-苯氧基甲基）_嘧唑·2· 土] 六氫ρ比〇定其'ι Α 丄 測試時，實例39\，3岸下之农高活性。當在3鄭下 活性、42、43、53、79及97係經測試並未顯示 表丄中1期在較高濃度下具有活性，因此並未被包含在 表1 實例 編號 在3 ^下 之°/❶活性 1 ——— 64.46 ~~ 3 ----- 79.02 〜 4 79.18 5 75.78 ~ 6 79.51 〜 —7 78.16 ~~ 8 77.16 ^ —9 65.75 ~~ 10 71.04 ' 13 61.30 ^ 14 74.80 ~~ 15 75.63 ~~ 16 一 70.31 ~~ 17 68.23 ^ 18 —— 77.67 ^ 19 80.10 21 63.66 22 78.44 ~ 29 1----- 48.76 133101 -158- 200908972 實例 編號 在3 /Μ下 之％活性 30 53.41 31 59.95 32 75.55 33 88.32 34 87.61 35 72.14 36 70.06 37 62.88 38 85.32 40 7.10 41 42.63 44 70.92 45 67.58 46 79.78 47 74.90 48 83.24 49 78.48 50 49.51 51 57.93 52 52.86 54 36.82 55 31.89 56 7.31 57 27.80 58 79.55 59 33.25 60 27.86 61 43.59 62 32.06 133101 -159- 200908972 實例 編號 在3 /Μ下 之％活性 64 66.18 65 70.03 66 80.00 67 57.87 68 74.11 69 55.22 70 66.77 71 70.78 72 60.55 73 84.07 74 61.88 75 47.94 76 56.39 77 69.86 78 57.13 80 77.53 81 32.98 82 64.90 83 63.14 84 78.05 85 76.12 86 71.39 87 75.63 88 60.96 89 48.60 90 13.60 91 5.82 92 58.28 93 50.84 133101 •160- 200908972 實例 編號 在3 /zM下 之％活性 94 49.73 95 51.03 96 28.90 98 17.16 99 56.81 100 10.69 101 50.67 102 38.98 103 51.30 104 28.40 105 10.65 106 11.46 107 36.83 108 41.78 109 7.45 110 1.30 111 24.12 112 42.30 113 57.71 生物學實例2 胰島素分泌（胰島周圍融合） 為測定IC-GPCR2激動劑對得自胰島之胰島素分泌之作 用，係將得自史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠之胰島單離。 將200-250克史泊格多利大白鼠（查理士河（Charles River)實驗 室）保持在正規食物（Purina 5001)下。在此程序之前，使大白 鼠在200毫克/公斤下，以戊巴比妥之腹膜腔内注射麻醉。 將膽管在其進入十二指腸之處夾住，然後將導管放置在肝 133101 -161 - 200908972 臟與胰臟間之膽管中。經過導管將胰臟灌注經補充〇_ι%葡 萄糖與0.02% BSA之0.75毫克/毫升膠原酶P (Roche)在HBSS緩 衝劑（Biowhitaker)中之溶液。接著，將胰臟自大白鼠切除， 並放置在5毫升膠原酶p溶液中，於37°C水浴中，歷經8分 鐘。於8分鐘後’將經煮解之胰臟以手激烈振盪30秒。將所 形成之煮解物在HBSS緩衝劑中洗蘇四次，然後施加至不連 續聚蔗糖梯度液中。為製造該梯度液，使煮解物再懸浮於 7.5毫升聚蔬糖DL400溶液（Sigma)中，密度1.108 ’在15毫升管 件中。接著，將三個2毫升降低密度（1.096, 1.069, 1.037)之聚 蔗糖溶液層添加至管件中，以產生密度梯度液。使梯度液 於1500 rpm下離心15分鐘，然後自上方兩層選取胰島。將胰 島在HBSS緩衝劑中洗滌四次，接著於經補充1%牛胎兒血清 之RPMI 1640培養基（Gibco)中培養。隔天，將25個大小符合 之胰島放置在周圍融合室中，並在1毫升/分鐘之速率下， 使用Cellex Acu-sys S周圍融合培養系統，曝露至Krebs Ringer 緩衝劑（KRB ; 119 mM NaCl，4·7 mM KC1, 25 mM NaHC03, 2·5 mM CaCl2, 1_2 mM MgS04, 1_2 mM KH2P04)。將胰島於 0.1-100 靡之 IC-GPCR2激動劑或媒劑（DMSO)存在下，曝露至含有2mM下 之葡萄糖之KRB，歷經30分鐘，接著以含有16 mM葡萄糖之 緩衝劑，歷經30分鐘，然後回復至2 mM葡萄糖，歷經另外 30分鐘。周圍融合物係在1分鐘間隔下，使用離份收集器收 集，並使用ELISA套件（Mercodia超敏感性大白鼠胰島素EliSa 套件’ ALPCO)檢測肤島素。將回應葡萄糖之肤島素分泌迷 率對時間作圖，並測定曲線之AUC，以定量在30分鐘周圍 133101 •162· 200908972 融合期間對16mM葡萄糖之胰島素分泌回應。在經處理與未 經處理胰島間之AUC差異之統計意義，係藉由配對Student 氏t試驗測定。 生物學實例3 口服葡萄糖容許度 將8-10週大之雄性C57/6J老鼠（Harlan)保持在正規食物膳食 (Purina 5001)下。於實驗當天，使老鼠斷食6小時，然後隨機 分成數組（η = 8)，以接受在範圍為0·3-30毫克/公斤劑量下之 經測試IC-GPCR2激動劑或媒劑（1% CMC, 2% TWEEN 80)。化合 物係在10毫升/公斤下，經由灌食法，以經口方式傳輸。血 糖含量係於化合物投藥之前，在時間〇下，藉由葡萄糖計 (Ascensia Elite XL, Bayer)度量。於30分鐘後再一次度量血糖， 然後使老鼠在10毫升/公斤下，經口服用2克/公斤葡萄糖。 血糖度量值係於葡萄糖投藥後15, 30, 60, 90及120分鐘，藉由 葡萄糖計（Ascensia Elite XL, Bayer)取得。 將葡萄糖含量對時間作圖，且葡萄糖漂移曲線下方之增 量面積（AUC)係自時間0，使用Graphpad Prism 5.0測定。界外 係使用Tukey氏方塊圖界外試驗排除，且相較於媒劑，在化 合物治療之AUC上之差異之統計意義，係藉由非參數 Kruskal-Wallis試驗與Dunn氏後試驗測定。 下表2係顯示關於各組群中經測試八隻動物之葡萄糖漂 移之平均百分比抑制。此等化合物係在30毫克/公斤下測 試，且血糖之含量係於經測試化合物存在與不存在下測定。 報告葡萄糖降低之百分比。經測試化合物係以實例選自經 133101 -163 - 200908972 舉例之化合物。此等結果証實IC-GPCR2激動劑可降低血 糖，以回應口服葡萄糖激發。 表2 化合物 在30毫克/公斤下 之％降低AUC 葡萄糖漂移 化合物1 40.8 化合物1 58.8 生物學實例4 組織專一表現 RNA係萃取自經單離之大白鼠與老鼠胰島，並使用標準 技術，用以製備雙股cDNA (參閱Sambrook等人，分子無性繁 瘦，實驗室手冊（第3版2001);分子生物學上之現行擬案 (Ausubel等人編著，199句）。使cDNA無性繁殖至pZLl載體 (Invitrogen) ’並將個別無性繁殖系之3’末端以多輪之定序反 應進行定序。使用表示大約〖2,000種獨立無性繁殖系之順序 < 數據’以建構在 GENECHIP® (Affymetrix 公司，Santa ClaRa，CA)上 合成之券核：y：酸探測物，產生老鼠與大白鼠胰島碎片。使 得自五組大白鼠胰島製劑（得自不同老鼠之各製劑）與得自 大白鼠組織試驗組製劑之RNA雜化至大白鼠碎片。將表現 數據以Afifymetrix MAS 4.0演算法分析，以獲得相對基因表現 值’作為平均差異評分，及指出存在/不存在。使得自老鼠 召細胞系BHC-9之兩組製劑、四組老鼠胰島製劑（得自不同 老鼠之各製劑）及得自老鼠組織試驗組製劑之雜化至 老鼠碎片。將表現數據以Affymetrix MAS 5.0演算法八析 、 133101 • 164 - 200908972 獲得相對基因表現值，作為信號，及指出存在/不存在。 圖1 (大白鼠）與2 (老鼠）係顯示對本發明新穎激動劑之 受體之組織專一表現，顯示對胰島細胞（包括於其中之召細 胞）之組織專一性。 順序識別碼1 atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgct actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcagt ctctgcttcaccttgaatctggctgtggctgacaccttgattggtgtggccatctctggc ctactcacagaccagctctccagcccttctcggcccacacagaagaccctgtgcagcctg cggatggcatttgtcacttcctccgcagctgcctctgtcctcacggtcatgctgatcacc tttgacaggtaccttgccatcaagcagcccttccgctacttgaagatcatgagtgggttc gtggccggggcctgcattgccgggctgtggttagtgtcttacctcattggcttcctccca ctcggaatccccatgttccagcagactgcctacaaagggcagtgcagcttctttgctgta tttcaccctcacttcgtgctgaccctctcctgcgttggcttcttcccagccatgctcctc tttgtcttcttctactgcgacatgctcaagattgcctccatgcacagccagcagattcga aagatggaacatgcaggagccatggctggaggttatcgatccccacggactcccagcgac ttcaaagctctccgtactgtgtctgttctcattgggagctttgctctatcctggaccccc ttccttatcactggcattgtgcaggtggcctgccaggagtgtcacctctacctagtgctg gaacggtacctgtggctgctcggcgtgggcaactccctgctcaacccactcatctatgcc tattggcagaaggaggtgcgactgcagctctaccacatggccctaggagtgaagaaggtg \ ctcacctcattcctcctctttctcttggccaggaattgtggcccagagaggcccagggaa agttcctgtcacatcgtcactatctccagctcagagtttgatggctaa 順序識別碼2
MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAISG
LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSGF
VAGACIAGLWLVSYL1GFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAMLL
FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWTP
FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKKV
LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG 133101 -165 - 200908972 生物學實例5 腸促胰島素度量 於C57/6J老鼠中，IC-GPCR2激動劑對胰島素、似胰高血糖 素肽-1 (GLP-1)及GIP分泌之作用係按下述測定。 將8-10週大之雄性C57/6J老鼠（Harlan)保持在正規食物膳食 (Purina 5001)下。於實驗當天，使老鼠斷食6小時，然後隨機 分成數組（n=8)。將所有組群以DPPIV抑制劑西塔葛菌素 (sitagliptin)在100毫克/公斤下治療，以防止活性GLP-1之降 解。IC-GPCR-2激動劑化合物係於範圍為0.3-300毫克/公斤之 濃度下’於1% CMC、2% TWEEN 80中，在-30分鐘下服用。 西塔葛菌素係在相同服用溶液中投予。於〇分鐘下投予2克 /公斤下之口服葡萄糖。於葡萄糖投藥後10分鐘，使動物以 戊巴比妥（40毫克/毫升，在10%乙醇中）麻醉，並將血液藉 由心臟穿刺，收集在具有EDTA鉀之微濾器管（BD)中。對於 GLP-1檢測，收集管件亦含有被提供於GLP-1檢測套件中之 DPP-IV抑制劑。 胰島素係根據製造者之說明書，使用Mercodia老鼠胰島素 ELISA套件（ALPCO)度量。生物活性GLP-1係根據製造者之說 明書，使用似胰高血糖素肽-1 (活性）ELISA檢測套件（Linco) 度量。GIP係根據製造者之說明書，使用大白鼠/老鼠GIP總 ELISA檢測套件（Linco)度量。 生物學實例6 在雌性ZDF大白鼠中糖尿病參數之改善 雌性ZDF大白鼠（查理士河（Charles River)實驗室）係在6週 133101 -166- 200908972
大時獲仔’並在被置於高脂肪膳食（rd i3刪，研究膳食） 下之前，使其適應環㈣。將化合物於1%cmc、2%twe:N 8〇中’在濃度範圍為〇·3侧毫克/公斤下，藉由每日灌食法 投予大白鼠。體重與食物攝取係每日監控。在服㈣天之 後，血液試樣係取自過夜斷食動物，以度量葡萄糖與胰島 素。葡萄糖係使用葡萄糖計（As咖sia驗道，此㈣度量，胰 島㈣使用大白鼠月夷島素EUsa套件（ALpc〇)度量。將騰島 素與葡萄糖含量與經媒劑處理之動物比較，以測定功效。 於本文巾利狀所有專利、專射請案、公報及發表 均以其全文併人供參考。在本文中所引用任何參考資料與 本專利說明書之陳述内容間之任何衝突，係欲以利於後者 之方式解決。同樣地，在字詞或措辭之技藝上所明瞭定義 與如本專利說明書中所提供字詞或.措辭之定義間之任何衝 突’係欲以利於後者之方式解決。 【圖式簡單說明】 圖1係說明大白鼠胰島碎片雜化作用結果，証實IC-GPCR2 mRN A之胰島富含’相對於其他組織。碎片係以等量之撕 雜化，該cRNA係得自五組經單離之大白鼠胰島，以及大白 执、.且織·㈤十一指腸、脂肪（油脂）、腎臟、肝臟、骨 骨各肌、姨臟及脾臟。”平均差異”評分係反映出IC-GPCR2 mRNA在各 '组織中之相對豐度。瑪職也QeneChip分析套裝 軟體指出IC-GPCR2 mRNA係”存在”於五種胰島試樣之四種 中，而”不存在π於各其他組織中。 囷2係說明老鼠胰島碎片雜化作用結果，証實IC-GPCR2 133101 -167- 200908972 mRNA之胰島富含，相對於其他組織。碎片係以等量之cRNA 雜化，該cRNA係得自胰/5細胞系（ySHC9)，四組經單離之老 鼠胰島，以及老鼠組織：脂肪（油脂）、腦部、心臟、腎臟、 肝臟、肺臟、垂體、骨骼肌、小腸、胸腺、下丘腦、腎上 腺、甲狀腺及胰臟。”信號”評分係反映出IC-GPCR2 mRNA在 各組織中之相對豐度。Affymetrix GeneChip分析套裝軟體指出 IC-GPCR2 mRNA係'’存在”於/5HC9及四種胰島試樣之三種 中。Affymetrix GeneChip 分析套裝軟體指出 IC-GPCR2 mRNA ” 不 存在”於各其他組織中。 133101 -168-

Claims (1)

  1. 200908972 十、申請專利範圍： 1 _ 一種式（I)化合物：
    (I) 其中
    X、Y及Z各獨立選自包括N與c(R3); 下標r為〇,丨，2或3 ; 下s為〇, 1，2或3 ’且r + s之總和為^ 4 ; 下標q為0, 1，2, 3或4 ; 為（(¾2 )n - ’其_下標n為2, 3或4，且視情況至少—個 CH2 係被 〇、c(〇)、_、s、8(〇)或8(〇)2 置換，而任 何其餘0¾係視情況被一或兩個選自包括鹵基、& 烧基、a.6環烷基及Cl_4鹵烷基之取代基取代；4 &為芳基或雜芳基，視情況被―、二、三、四或五個 R6取代基取代；
    R係選自包括Η、q i 〇烷基、q 〇經取代 環烧基、A _7經取代之環烷基、c 之烷基、C3.. 2 -1 〇稀基、C2.〗〇炔 & ' -X1 -C(〇)Ra . .χΐ .C(〇)〇Ra ^ _χ1 _C(〇)NRaRb ^ _S(〇)2Ra 4:至7-員雜環基、芳基及5_至1〇_員雜芳基，其中各該 環烷基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被一、二、 或四個取代基取代，取代基獨立選 C卜10烷基、Ci-io經取代之烷基、 烯基、C2_1()炔基、芳基、雜芳基、 包括鹵基、 C3-7 環烷基、C2.1() -CN、-NRaC(0)Rb、 133101 200908972 -NRaC(0)NRaRb、_N〇2、_〇Ra、_NRaRb、《(ο%、_c(〇)〇Ra、 -C(0)NRaRb、-SRa、_s(0)Ra、-S(0)2Ra、-NRaS(0)2Rb 及 -S(0)2NRaRb ’或視情況R^Rb係合併而形成4_，5_或6_ 員環’且x1係選自包括鍵結、Ci_4次烷基、c2 6次烯 基、C2_6次炔基、_C(0)_a_c(0)(CH2)h_，其中χΐ 之脂 族部份係視情況被一、二或三個基團取代，取代基 選自包括齒基、（：丨_4烷基及C! -4經取代之烷基； 各R2係獨立選自包括鹵基、烷基、q-5經取代之烷 基、C3 ·7環烷基、C3 _7經取代之環烷基、_C(〇)Ra、 -C(0)〇Ra ' -C(0)NRaRb > -ORa ' -NRaRb ' -NRaC(0)Rb ' -S(0)Ra、-S(〇)2Ra及 _S(0)2NRaRb，且其中當下標 q 為 2, 3 或4時，兩個R2基團可視情況環化以形成環； 各R3係獨立選自包括Η、鹵基、Cb4烷基、（：卜4_烷基、 C3 -7環烷基、芳基及-ORa ; 圮係選自包括Η、齒基、Cl_6烷基及Cl_6g取代之烷基； R5係選自包括H、Cl_4烷基、Cl_4_烷基、c36環烷基、 •C(0)Ra 及-S(〇)2Ra ; 各R6係獨立選自包括Η、鹵基、Cl_i〇烷基、c丨丨〇經取 代之烷基、（：3_7環烷基、C3_7環烷基、c2，烯基、C2i〇 炔基、-CN、-N02、-ORa、-NR，、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、 _c(〇)NRaRb、_NRac(0)Rb、_NRac(0)〇Rb、_NRac(〇)NRaRb、 -SRa ' -S(0)Ra、S(0)2Ra、_贿1妒、_NRas(〇)Rb、 挪S(〇)2Rb、卻)2膨妒、心至7_員雜環基、芳基及 5-至l〇-員雜芳基’其中各該雜環基、該芳基及雜芳 133101 200908972 基係視情況被一至四個取代基取代，取代基獨立選 自鹵基、酮基、Ch烷基、（^_4鹵烷基、（：3_7環烷基、 -CN、-Ν02、-ORa、-NRaRb、-C(0)Ra、-C(0)0Ra、 -C(0)NRaRb、-NRaC(0)Rb、-NRaC(0)ORb、-NRaC(0)NRaRb、 -SRa、-S(0)Ra、-S(0)2Ra、-NRaS(0)Rb、-NRaS(0)2Rb& -S(0)2NRaRb，或視情況Ra與Rb係合併而形成4-, 5-或6-員環； 且各Ra與Rb係獨立選自包括Η、（：卜1()烷基、C^o鹵烷 基、匚3-1〇球烧基、雜移·基、C2-1Q稀基、C2-1G块基、 芳基、5-至6-員雜芳基及芳基(:丨^烷基；且其中各該 Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個基團取代， 取代基選自包括鹵基、-〇Rn、-OC(C〇Rn、-0C(0)N(Rn)2、 -SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(0)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、 -C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、 -C(0)ORn、-NRnC(0)ORn、-CN、-N02、-N(Rn)2 及 -NRnS(0)2N(Rn)2，其中各Rn係獨立為H、（^_3鹵烷基或 未經取代之q _6烷基；且其中芳基與雜芳基部份係視 情況被一至三個基團取代，取代基選自鹵基、-ORm、 -0C(0)N(Rm)2、-SRm、-S(0)Rm、-S(0)2Rm、-S(0)2N(Rm)2、 -NRmS(0)2Rm、-C(0)N(Rm)2、-C(0)Rm、-NRmC(0)Rm、 -NRmC(0)N(Rm)2、-C(0)0Rm、-NRmC(0)0Rm、-CN、-N02、 -N(Rm)2 及-NRmS(0)2N(Rm)2，其中各 RmS 獨立為 H、C卜3 鹵烷基或未經取代之q - 6烷基； 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及酯。 133101 200908972 2.如睛求項1之化合物，其中具有χ、γ及z之
    N UN.-> Ν
    環係選自包括 N=N‘/i 3.如請求項2之化合物，i中且古γ、v菸7 R3 R3 r3 具YAZ之環係選自包括 户、 ” N=N 'V Ν -Ν
    Ν
    hlV乂
    及 4·如請求項1之化合物’其中各心獨立選自包括齒某、 -猶b、__NRa_b、卿、规•成基、Cl·% 烧基、經取代之雜芳基及未經取代之雜芳基。 5· T清求項4之化合物’其中各心系獨立選自包括η、氟基、 氣土曱基乙基、_Cp3、味唾基”比唾基、三唾基、四 唑基、-S(〇)Ra 及 _S(〇)2Ra。 6.如請6求項1之化合物，其中&為六員芳基，視情況被⑴ 取代基取代，或雜芳基，視情況被1至MU H6取代基I 代。 月长員6之化合物’其中&係選自包括視情況經取代之 ^員芳基、視情況經取代之姆、視情況經取代之•定 基、視情況經取代之蝴及視情況經取代之…。 8·如請求項1之化合物，其中下標η為2。 9.如請求項1之仆 s物，其中R1係選自包括_χΐ -C(0)Ra、 -X -(2(0)0^、視情 况及取代之芳基及視情況經取代之雜芳 133101 200908972 10.如請求項9之化合物，其中Ri為_c(〇)〇Ra，嘧啶，視情況被 一至兩個取代基取代，取代基獨立選自包括卣基、c3 6環 烧基、Cb 1 G烧基及C! · i 〇經取代之炫基，或崎二唑，視情 況被一至兩個取代基取代，取代基獨立選自包括_基、 C3·6環燒基、Ci-丨〇烷基及(:卜“經取代之烷基。 u.—種式II化合物：
    其中， X、Y、Z、D及G各獨立選自包括N與C(R3); 下標q為0, 1, 2, 3或4 ; 下標k為〇, 1, 2或3 ; R1係選自包括Η、C].】〇烷基' C卜丨0經取代之烷基、C3 _7 環烧基、C3,7經取代之環烷基、C2 i()烯基、（^^炔 基、-X1 -C(0)Ra、-χΐ -C(〇)〇Ra、_X1 、_S(〇)2Ra、 4-至7-員雜環基、芳基及5_至1〇_員雜芳基，其中各該 環炫基、雜環基、芳基及雜芳基係視情況被1至4個 取代基取代，取代基獨立選自包括幽基、Cl_1〇烷基、 (ν10經取代之烷基、c3 7環烷基、c2_1〇烯基、c2_10 炔基、芳基、雜芳基、-CN、-NRaC(P)Rb、-NIiaCXCONRailb、 -N02、-ORa、-NRaRb、-C(〇)Ra、-C(〇)〇Ra、_C(0)NRaRb、 -SRa、-S(0)Ra、_s(0)2Ra、_NRaS(0)2Rb 及-S(0)2NRaRb， 133101 200908972 或視情況Ra與Rb係合併而形成4-，5-或6-員環，且χ1 係選自包括鍵結、Ch次烷基、次烯基、<：2_6次 炔基、-C(O)-及-C(0)(CH2)! _4 -，其中X丨之脂族部份係 視情況被一至三個基團取代，取代基選自包括幽 基、C卜4烷基及C卜4經取代之烷基； 各R係獨立選自包括_基、q _5烧基、Ci -5經取代之燒 基、匚3_7環烷基、_c(0)Ra、-C(0)ORa、-C(0)NRaRb、-ORa、 -NRaRb、-NRaC(0)Rb、-S(0)RaRb、-S(0)2Ra 及-S(0)2NRaRb， 且其中當下標q為2, 3或4時，兩個R2基團可視情況環 化以形成環； 各R3係獨立選自包括Η、鹵基、Cl_4烷基、Cl 4 _烷基、 C3 -7環烷基、芳基及〇Ra ; 各R6係獨立選自包括Η、鹵基、Cpio烷基、（V10經取 代之烧基、C3_7環烷基、c2_1G烯基、C2_1G炔基、CN、 N02、-〇Ra、_NRaRb、_c(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、c(〇)NRaRb _NRaC(〇)Rb、-NRaC(0)0Rb、-NRaC(0)NRaRb、-SRa、 -S(0)Ra ^ S(0)2Ra . -NRaS(0)Rb > -NRaS(0)2Rb ^ -S(0)2NRaRb、4-至7-員雜環基、芳基及5_至1〇_員雜芳 基，其中各該雜環基、該芳基及雜芳基係視情況被 一至四個取代基取代，取代基獨立選自_基、酮基、 C卜4 烧基、Cw _ 烷基 ' C3 7環烷基、_CN、_N〇2、_〇Ra、 -NRaRb、-C(〇)Ra、_c(〇)〇Ra、_c(〇)NRaRb、撕^⑼Rb、 -NRaC(〇)2Rb、_NRac⑼膨#、_SRa、_s(〇)Ra、-s⑼2Ra、 -NR S(0)2 R及_s(〇)2 ，或視情況Ra與Rb係合併而 133101 200908972 形成4-, 5-或6-員環；
    且各Ra與Rb係獨立選自包括η、Cl-1〇烷基、（：】_!〇鹵烷 基、C3-1G環烷基、雜環基、c2-1G烯基、c2_1G炔基、 芳基、5-至6-員雜芳基及芳基Cl_4烷基；且其中各該 Ra與Rb之脂族部份係視情況被一至三個基團取代， 取代基選自包括鹵基、-ORn、_〇c(0)Rn、-〇C(C〇N〇Eln；)2、 -SRn、-S(0)Rn、-S(0)2Rn、-S(〇)2N(Rn)2、-NRnS(0)2Rn、 -C(0)N(Rn)2、-C(0)Rn、-NRnC(0)Rn、-NRnC(0)N(Rn)2、 -C(0)ORn、-NRnC(0)ORn、-CN、-N02 ' -N(Rn)2 及 -NRnS(0)2N(Rn)2，其中各圯係獨立為h、（：卜3鹵烷基或 未經取代之Cu烷基； 各R7與R8係獨立選自包括Η、Cu烷基、Cl_6鹵烷基、 C3 - 7壤烧基； 及，、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及酯c 12·如請求項11之化合物，其中q為0或1，且R7與r8均為Η 11 ι 士电丄、 R3
    Ν=Ν
    Ν N
    14·如睛求項13之化合物，其中R3為Η 5·如明求項11之化合物，其中R1係選自包括_χΐ _C(〇)Ra、 (〇)〇Ra、視情況經取代之方基及視情況經取代之雜芳 基0 16·如請求 項15之化合物，其中R1為-C(0)0Ra 喷咬，視情況 133101 200908972 f —至兩個取代基取代，取代基獨立選自包括自基、c3 6 ，衣、元基、c3.6經取代之環烧基、Ci i〇貌基及CH〇經取代之 烷基或气二唑，視情況被一至兩個取代基取代，取代基 獨立選自包括齒基、c3_6環烧基、Cim^基及Ci iq經取二 之烷基。 17·如凊求項11之化合物，其中下標k為1或2。 18·如請求項17之化合物，其中各R6係獨立選自包括_基、 -服’、-NRaC(0妒、_S(〇)Ra、_S(〇)2Ra、q 3 烧基、& 3 齒 院基經取代之雜芳基及未經取代之雜芳基。 19.如請求項18之化合物，其中…，且各圮係獨立選自包括 Η、氟基、氯基、甲基、乙基、％ '咪唑基、三唑基、 四唑基、-S(0)Ra 及-S(〇)2Ra。 2〇·如請求項17之化合物’其中R1為雜芳基，視情況被-至兩 個選自包括画基、C16燒基及c】函烧基之取代基取代， 且各R係獨立選自包括鹵基、_^3妒、_NRac(〇)Rb、_s(⑺Ra、 ()2R Ch烧基、q _3 _烷基、經取代之雜芳基及未經 取代之雜芳基。 21.如請求項2G之化合物，其中Rl為經取代之㈣基或經取代 之仿—唑基’且各R6係獨立選自包括氟基、氣基、甲基、 乙基_CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、_s(〇)Ra& _s(〇)2Ra。 22·如請求項17之化合物，其中以2 , R1為㈣基，視情況被 一至兩個選自包㈣基、h烧基及Cl.6_縣之取代基 取代，且各R6係獨立選自包括Η、氣基、氯基、曱基、乙 基、-CF3、咪唑基、三唑基、四唑基、-S(0)Ra及-S(0)2Ra。 133101 200908972 23. —種化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構 物、立體異構物或醋’其係如實例中所揭示。 24. —種提升環AMP(cAMP)之胞内含量之方法，該方法包括使 會表現GPR119之細胞曝露至如請求項n之化合物。 25. 如明求項24之方法’其中該細胞為選自包括胰細胞、胰島 細胞、万細胞、腸内分泌細胞、L細胞及心胞之細胞。 26. 一種在哺乳動物中刺激胰島素生產之方法，該方法包括對 該哺乳動物投予有效晉之如< 丁有政里之如凊未項11之化合物。 27· -種在哺乳動物中降低血糖之方 動物投予有效量之^ μ方法已括對邊哺乳 负文里之如請未項11之化人你 —種在哺澍動 化〇物〇 勿中刺激似騰高血按| 依賴性向胰良去夕 门血搪素肽1 (GLP-1)或葡萄糖 门膦島素多肽（GIp)生 乳動物投予有对旦 去，該方法包括對該哺 29·-種在哺乳動物中、、二：二項11之化合物。 孔動物投予有 方法，該方法包括對該哺 I種在哺乳動心之化合物。 對5亥哺孔動物投予 尿病之方法’該方法包括 ι >人里之如諸Φ , 衣項11之化合物。 133101
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