KR20060009390A

KR20060009390A - Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체

Info

Publication number: KR20060009390A
Application number: KR1020057023984A
Authority: KR
Inventors: 쇼우-후 루; 게리 필립스; 빈 예
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-01-31
Also published as: JP2007505951A; NO20060195L; MXPA05013474A; US20050020605A1; ZA200600293B; EP1633737A1; BRPI0411414A; AU2004249698A1; RU2006100190A; IL172467A0; WO2004113323A1; CN1835944A; CA2529161A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 CCR-5 수용체 길항제인 일련의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서, 가변기는 본 명세서에 정의되어 있다.

CCR-5 수용체 길항제, 퀴놀릴 아미드 유도체, 염증성 장애, 면역조절성 장애

Description

ＣＣＲ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체 {Quinolyl Amide Derivatives as CCR-5 Antagonists}

본 출원은 2003년 6월 13일자로 출원된 미국 가출원 제60/477,940호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.

화학유인물질인 사이토킨 또는 케모카인은 백혈구 (예를 들어, 단핵구, 림프구 및 과립구)의 보충과 활성화를 촉진하는 프로염증성 매개인자의 일족이다. 이들은 활성화 후 많은 종류의 조직 세포에 의해 방출될 수 있다. 염증 부위에서의 케모카인의 연속적 방출은 만성 염증에서의 진행 중인 효과기 세포 이동을 매개한다. 지금까지 특징규명된 케모카인은 일차 구조에 연관성이 있다. 이들은 디술피드 결합을 형성하는 4개의 보존된 시스테인을 공유한다. 상기 보존된 시스테인 모티프를 기준으로, 상기 족은 각각 처음 2개의 보존된 시스테인이 개재 잔기에 의해 분리되어 있는, 또는 인접해 있는, 즉 C--X--C 케모카인 (α-케모카인) 및 C--C 케모카인 (β-케모카인)으로 표시되는 2개의 주요 군으로 나누어진다 (문헌 [Baggiolini, M. and Dahinden, C. A., Immunology Today, 15:127-133 (1994)]).

C--C 케모카인은 RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β), 및 단핵구 또는 림프구의 화학유인인자 및 활성인자로서 특징지워지는 인간 단핵구 화학유인성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3)을 포함한다. RANTES 및 MIP-1α와 같은 케모카인은 류마티스성 관절염을 비롯한 광범위한 인간 급성 및 만성 염증성 질환, 및 천식 및 알레르기성 장애와 같은 호흡기 질환에 관여한다. 특히, 수많은 실험실 연구는 RA (류마티스성 관절염)의 병리생리학에서 케모카인과 관련되어 수행되었다. 인간 관절염 환자와 관련된 몇가지 연구는 질환을 갖는 활막에서의 CCR-5 리간드 RANTES, MIP-1β 및 MIP-1α의 발현 수준의 증가 및 질환을 갖는 활막액에서의 CCR-5⁺ 림프구의 선택적 축적의 증가를 입증하였다 (문헌 [Rathanaswami P. et al., Journal of Biological Chemistry 268:5834-9 (1993)] 및 [Rot A. et al. Journal of Experimental Medicine 176:1489-95 (1992)]).

케모카인 수용체는 공통적인 신호 전달 작용 메카니즘을 나타내는 구조적 특징을 공유하는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 수퍼패밀리의 구성원이다 (문헌 [Gerard, C. and Gerard, N. P., Annu Rev. Immunol., 12:775-808 (1994)]; [Gerard, C. and Gerard, N. P., Curr. Opin. Immunol., 6:140-145 (1994)]). 클로닝되어 발현된 C--C 케모카인에 대한 제1 수용체는 케모카인 MIP-1α 및 RANTES에 결합한다. 따라서, 상기 MIP-1α/RANTES 수용체는 C--C 케모카인 수용체 1 (CCR-1로도 지칭됨; 문헌 [Neote, K., et al., Cell, 72:415-425 (1993)]; 호루크, 알.(Horuk, R.) 등, WO 94/11504호, 1994년 5월 26일; 문헌 [Gao, J.-I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)])로 표시되었다. RANTES에 반응하여 결합 및 (또는) 신호전달하는 3가지 다른 수용체가 특징규명되었다: CCR-3은 에오탁신, RANTES 및 MCP-3을 비롯한 케모카인의 결합 및 신호전달을 매개하고 (문헌 [Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (1996)]), CCR-4는 RANTES, MIP-1α 및 MCP-1에 결합하며 (문헌 [Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)]), CCR-5는 MIP-1α, RANTES 및 MIP-1β를 비롯한 케모카인에 결합한다 (문헌 [Samson, et al., Biochem. 35:3362-3367 (1996)]).

RANTES는 단핵구, 호산구 및 T-세포의 하위집단을 비롯한 다양한 세포 유형에 대한 화학유인성 케모카인이다. 단핵구 및 순환 T-세포 기억 집단의 방향지정된 이동을 유도하는 RANTES의 능력 (문헌 [Schall, T. et al., Nature, 347:669-71 (1990)])은, 만성 염증성 질환이 T 세포 및 단핵구의 파괴적 침윤을 특징으로 하기 때문에 상기 케모카인과 그의 수용체(들)이 상기 질환에 있어서 중요한 역할을 함을 시사한다.

발명의 요약

상기 식에서,

Y는 각각 R⁵ 또는 R⁶인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭(bicyclic) 헤테로사이클이고;

A는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

W는 N 또는 CH이고;

Z는 R⁷-페닐, R⁷-피리딜, R⁷-티오페닐 또는 R⁷-나프틸이고;

W가 CH일 경우, X는 -C(R⁸)₂-, -C(R⁸)(R⁹)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N(C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(OR¹⁰), -C(R⁸)(CH₂-C_1-5알킬-R¹⁰)-, -C(=CHR¹¹)-, -C(=NOR¹²)-, -C(R⁸)(O-C_1-6-알킬)-, -C(=CH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-O-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-NH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-N(C_1-6 알킬)₂)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-O-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-NH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-N-(C_1-6 알킬)₂)-, -N(C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(OH)-, -C(R⁸)(OTMS)-, -CHR⁸-, -CHR¹¹- 또는 -CHR¹⁴-이거나;

W가 N일 경우, X는 -C(R⁸)(R¹⁵)- 또는 -C(O)-이고;

R¹은 수소, C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

R², R³, R⁴ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C_2-6 알케닐, CF₃ 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, CF₃, 니트로, 시아노, NR¹³R¹¹, 히드록시, 아릴, 에스테르, 카르복시, -C0₂R¹¹, OC_1-6 알킬이고;

R⁷은 각각 수소, 할로겐, 니트로, -NR¹³R¹¹, -CF₃, CF₃O-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁹-페닐, -NHCOCF₃, C_1-6 알킬, -CO₂C_1-6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, CH₃SO₂- 또는

(여기서, Q는 -O-, -NH- 또는 -N(CH₃)-임)인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이고;

R⁹는 R⁷-페닐, R⁷-헤테로아릴, R⁷-나프틸, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 시클로알킬 -C_1-6 알킬 또는 C_1-6알콕시-C_1-6 알킬이고;

R¹⁰은 R¹⁷-페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 티아졸릴이고;

R¹¹은 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹²는 수소, -C_1-6 알킬; 또는 C_3-7 시클로알킬, -C_1-6 알킬, 플루오로-C_1-6 알킬, 시클로프로필메틸-, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂-O-C_1-6 알킬, -CH₂C(O)-O-C_1-6 알킬, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)-NHC_1-6 알킬, -CH₂CH₂C_1-6 알킬, -CH₂C(O)-C_1-6 알킬 또는 -CH₂C(O)-N(C_1-6 알킬)₂로 치환된 -C_1-6 알킬이고;

R¹³은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 -OH, -CF₃ 또는 O-피리디닐이고;

R¹⁵는 수소, C_1-6 알킬, C₁-C₆ 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 시클로알킬-C_1-6 알킬, R¹⁶-페닐, R¹⁶-페닐-C_1-6 알킬, R¹⁶-나프틸, R¹⁶-나프틸-C_1-6 알킬, R¹⁶-헤테로아릴 또는 R¹⁶-헤테로아릴-C_1-6 알킬이고;

R¹⁶은 각각 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, -CF₃, CF₃O-, CH₃C(O)-, -CN, CH₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁸-페닐, R¹⁸-벤질, CH₃C(=NOCH₃)-, CH₃C(=NOCH₂CH₃)-, -NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(C_1-6 알킬), -NHCO(C_1-6 알킬), -NHSO₂(C_1-6 알킬), 5-원 헤테로아 릴,

또는

(여기서, Q는 -NH- 또는 -N(CH₃)임)인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이고;

R¹⁷은 C_1-6 알킬, -NH₂ 또는 R¹⁹-페닐-이고;

R¹⁸은 각각 수소, C_1-6-알킬, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6 알콕시, -CN, C_1-6 알콕시 또는 할로겐인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이고;

R¹⁹는 각각 수소, C_1-6 알킬, -CF₃, -CO₂R¹¹, -CN, C_1-6 알콕시 또는 할로겐인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이다.

상기 화학식은 예를 들어 분리된 키랄 종, 예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 등을 포함한다.

상기 언급된 독립적으로 선택된 잔기에 대해, 모든 치환기 패턴이 포함된다.

본 발명의 화합물은 광범위하게 다양한 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환, 알레르기성 증상, 아토피성 증상, 및 자가면역 및 면역결핍 병리증상에 유용하다.

또한, 본 발명에는 CCR-5 매개된 질환 상태의 치료, 특히 염증성 질환 또는 증상, 자가면역 장애 및 면역결핍 장애, 예를 들어 HIV 감염의 치료용 작용제로서의 화합물을 사용하는 방법이 포함된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 CCR-5 수용체의 특정 길항제를 평가하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 CCR-5 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 스크리닝 검정의 준비 및 실시에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 화합물에 대한 우수한 스크리닝 도구인 수용체 돌연변이체를 단리하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 경쟁적 억제에 의한 기타 화합물의 CCR-5 수용체에의 결합 부위의 확립 또는 측정에 유용하다.

본 발명의 화합물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 임의로는 다른 키랄 이성질체가 예를 들어 5％ 미만, 또는 2％ 이하인 분리된 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 형태를 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 치료에 사용될 수 있다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 Y가 각 경우에 임의로 치환된 하기 기로부터 선택된 화합물에 관한 것이다.

또한, Z가 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, X가 -C(=NHO에틸)-, -CH(O피리디닐)-, -CH(메틸)-, -C(=CH₂)- 또는 -CH(OH)-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, R¹이 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

또한, Y가 독립적으로 염소, OH, C_1-6 알킬, OMe, CF₃, 페닐인 하나 이상의 (예를 들어 1 내지 3개의) 치환기로 치환될 수 있거나, Y가 N-헤테로사이클일 경우 상기 치환기가 질소의 옥시드일 수 있는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 다음을 포함한다.

a) 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물;

b) 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 케모카인 수용체 활성의 조절 방법;

c) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자 (예를 들어, 포유동물, 예를 들어 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 면역조절성 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법;

d) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식, 알레르기성 비염, 피부염, 결막염 또는 죽상동맥경화증의 예방 또는 치료 방법;

e) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료 방법;

f) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, AIDS의 발병 지연 또는 AIDS의 치료 방법;

g) 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증 또는 건선의 예방 또는 치료 방법;

h) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, MIP-1α 또는 MIP-1β의 수용체에의 결합 억제 방법;

i) 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, RANTES의 수용체에의 결합 억제 방법; 및

j) 화학식 I의 화합물에 대해 스크리닝하는 것을 포함하는, CCR-5 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 검정 방법.

바람직한 화학식 I의 화합물은

4-[[4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

1-히드록시-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀리늄;

1-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-3-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸퀴놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4,8-퀴놀린디올;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-메톡시퀴놀린;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸-5-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-6-메틸퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-에틸-4-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸-4-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-페닐퀴놀린;

6-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-에틸-4-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸) 퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메틸퀴놀린;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-1-히드록시퀴놀리늄;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린;

7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸퀴놀린;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메톡시퀴놀린;

5-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-퀴놀리닐]옥시]에탄올

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-메틸퀴놀린;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]술포닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]신놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴녹살린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-퀴녹살리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,6-나프티리딘;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐[카르보닐]-2-메틸-1,6-나프티리딘;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

2-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

1-[1-(벤조[b]티엔-3-일카르보닐)-4-메틸-4-피페리디닐]-4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]피페리딘;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)히드록시-메틸]-4-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리디닐퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시)에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)에테닐]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

1-메틸-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 상기 화합물은 개별 광학 이성질체 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물의 형태일 수 있다.

본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 다음을 포함한다.

Y에서의 "비시클릭 헤테로아릴"이라는 용어는 포화 또는 불포화될 수 있고 1 내지 3개의 N, O 및(또는) S의 헤테로원자를 포함할 수 있는 안정한 7- 내지 10-원 융합된 비시클릭 고리를 포함한다. 이러한 비시클릭 헤테로아릴의 예로는 나프티리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 1H-인다졸, 인돌린, 벤조피라졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 퀴나졸린, 피리도[2,3-b]피라진, 피리도[3,4]피라진, 피리도[3,2-c]피리다진, 피리도[3,4-b]-피리딘, 프테리딘, 퀴놀론, 이소퀴놀론, 벤조티아졸, 퀴녹살린, 퀴놀린-N-옥시드, 이소퀴놀린-N-옥시드, 퀴녹살린-N-옥시드, 퀴나졸린-N-옥시드, 벤즈옥사진, 프탈라진 및 신놀린과 같은 비시클릭 고리를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에 기재된 비시클릭 헤테로사이클 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에 치환될 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 질소 헤테로원자(들)에 적합한 치환기의 예로는 C₁-C₆ 알킬을 들 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 또한 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 C₁-C₆ 알킬, 할로겐, 히드록시, 페닐, 아릴, 에스테르 (예를 들어 알킬 에스테르), 알콕시, CF₃, 시아노, 카르복시 및(또는) 니트로로 추가로 치환될 수 있다. Y기 치환기(들)는 동일하거나 상이할 수 있으며 그의 고리 상의 임의의 열린 위치에 존재할 수 있음이 이해될 것이다.

"알킬"이라는 용어는 쇄 길이가 달리 제한되지 않는다면 모든 경우에 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 알킬기는 또한 할로겐, 아릴, 치환된 아릴, 히드록시, 메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 카르복시 또는 시아노로 1회 이상 치환될 수 있다.

알콕시기는 (치환되거나 비치환된) 알킬 부분이 앞의 논의에 따른 것인 알킬-O-기를 의미한다. 적합한 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시이다.

TMS는 트리메틸실릴을 의미한다.

알케닐은 1 내지 2개의 불포화 결합을 가지되, 2개의 불포화 결합은 서로 인접하지 않는 C₂-C₆ 탄소쇄를 의미한다.

헤테로아릴은 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자를 갖는 원자수 5 또는 6개의 모노시클릭 방향족기 또는 원자수 8 내지 12개의 비시클릭 방향족기를 나타내며, 상기 헤테로원자(들)는 카르보시클릭 고리 구조를 개재하고 충분한 수의 비편재화된 파이 전자를 가져서 방향족 특성을 제공하되, 상기 고리는 인접한 산소 및(또는) 황 원자를 갖지 않는다. 질소 원자는 N-옥시드의 형태일 수 있다. 모든 위치이성질체가 포함된다. 적합한 6-원 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 이들의 N-옥시드이다. 적합한 5-원 헤테로아릴 고리는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴이다. 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 고리는 2- 또는 3-위치를 통해 결합될 수 있 고; 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 고리는 바람직하게는 4-위치를 통해 결합되며, 모든 경우 IUPAC 명명법을 사용한다. 비시클릭기는 전형적으로 상기 명명된 헤테로아릴기로부터 유래된 벤조-융합된 고리계, 예를 들어 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐 및 인돌릴이다.

본 명세서에서 아미노기 상의 적합한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, (임의로 치환된) 알킬 및 (임의로 치환된) 시클로알킬을 들 수 있다. 전형적인 치환기로는 OH 및 C_1-6 알콕시를 들 수 있다.

"시클로알킬"이라는 용어는 모든 경우에, 바람직하게는 탄소 원자 3 내지 8개의 지환족 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기는 또한 (적절할 경우) 1 내지 3개의 이중 결합을 가져서 "시클로알케닐"기, 예를 들어 시클로헥세닐을 형성할 수 있다. 적합한 치환기는 할로겐, C_1-6 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬카르보닐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 카르복시 또는 시아노이다.

"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 모든 경우에 염소, 플루오르, 요오드 또는 브롬으로부터 유래된 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. "할로겐화된"도 유사하며 치환(당) 하나 내지 전부의 할로겐 치환의 정도를 지칭한다. 플루오로-(C₁-C₆)-알킬은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있는 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬쇄, 예를 들 어 -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, F₃CCH₂- 및 -CF₂CF₃을 의미한다.

"아릴"이라는 용어는 모든 경우에 비- 또는 트리-시클릭 계를 포함할 수 있는 (융합되거나 연결된) 5 내지 10원 방향족 고리(들) 또는 고리계를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 아릴은 또한 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 대표적은 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 아릴기는 할로겐, C_1-6 알킬, 히드록시, 알콕시, 예를 들어, 메톡시, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 메틸렌, 트리플루오로메틸, 옥소, 카르복시 또는 시아노로 1회 이상 치환될 수 있다.

아릴 알킬은 아릴 및 알킬 부분이 상기 기재에 따른 것인 아릴-알킬 라디칼이다.

임의의 치환기는 서로 독립적으로 선택된다는 것이 전반적으로 이해될 것이다.

화학식 I의 화합물 및 관련 화합물의 일부는 제약상 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기염을 형성할 수 있다. 상기 형태 모두는 본 발명의 범위 내에 있으며, 분리된 부분입체이성질체 및 거울상이성질체도 그러하다.

광학 이성질체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 라세미 혼합물의 분할에 의해 수득될 수 있다. 적절한 광학 활성 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디토일루오이타르타르산 및 캄 포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및(또는) 화학적 차이를 기준으로 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 그 후, 광학 활성 염기 또는 산을 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리할 수 있다. 광학 이성질체의 분리를 위한 여러가지 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적화 선택된 통상적인 유도체화를 하거나 하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어 키랄 HPLC 컬럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀(Diacel)에 의해 제조되며, 예를 들어 다른 것 중에서도 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ를 들 수 있는데, 모두 통상적으로 선택가능하다. 유도체화를 하거나 하지 않는 효소적 분리법도 또한 유용하다. 화학식 I의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질을 사용함으로써 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염의 예로는 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 같은 무독성 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 2-페닐-치환된 알칸산, 히드록시알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 산 및 방향족 술폰산 등과 같은 무독성 유기산으로부터 유래된 염을 들 수 있다. 따라서, 이러한 염으로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말 로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바세이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 들 수 있다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 포함된다 (예를 들어 문헌 [Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharma. Sci., 1977;66:1] 참조).

화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 다를 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민을 사용해 형성할 수 있다. 양이온으로서 사용되는 이러한 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다 ([Berge, 상기 문헌, 1977] 참조).

화학식 I의 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조될 수 있다. 유 리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 통상적인 방식으로 단리함으로써 재생성될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 다를 수 있다.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 용매화물 및 비용매화된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R(D) 또는 S(L) 배향으로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태, 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 모든 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 활성은 수용체 결합 검정법 및 화학주성 검정법과 같은 적합한 검정법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 실시예 부분에 기재된 바와 같이, 본 발명의 길항제 화합물은 CCR-5 수용체 MIP-1α SPA 결합 검정법을 사용하여 확인되었으며, IC₅₀ 값의 범위가 0.05 μM 내지 38 μM로 나타남이 밝혀졌다. 이러한 값은 케모카인 수용체 활성의 조절인자로서의 사용에 있어서 상기 화합물의 고유한 활성을 나타내는 것이다. 본 발명의 화합물의 CCR-5 수용체 길항 활성을 측정하는데 사용될 수 있는 당업자에게 공지된 이러한 다른 많은 스크리닝 검정법이 있다. 이러한 스크리닝 기술 중 하나는 PCT WO 92/01810에 기재되어 있다. 예를 들어 CCR-5 수용체를 코딩하는 멜라노포어 세포를 RANTES 및 스크리닝될 화합물 둘다와 접촉시킴으로써 수용체 길항제를 스크리닝하는 또다른 검정법이 사용될 수 있다. 리간드에 의해 생성된 신호의 억제는 화합물이 수용체에 대한 길항제인지를, 즉 수용체의 활성화를 억제하는지를 지시해 준다.

다른 스크리닝 기술은 예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌 [Science, volume 246, pages 181-296 (October 1989)]에 기재된 것과 같은, CCR-5 수용체를 발현하는 세포 (예를 들어 형질감염된 CHO 세포, RBL-2 세포 또는 다른 포유동물 세포)를 수용체 활성화에 의해 유발된 세포외 pH 변화를 측정하는 시스템에서 사용하는 것을 포함한다. 잠재적 길항제는 CCR-5 수용체를 발현하는 세포와 접촉될 수 있으며, 제2 전달인자 반응, 예를 들어 신호 도입 또는 pH 변화, 또는 수용체 유전자 시스템, 예를 들어 루시페라제의 사용은 잠재적 길항제가 효과적인지 여부를 결정하기 위해 측정될 수 있다.

또다른 이러한 스크리닝 기술은 CCR-5 수용체를 코딩하는 mRNA를 크세노푸스(Xenopus) 난모세포, RBL-2 또는 다른 포유동물 세포 내로 도입하여 수용체를 일시적으로 발현시키는 것을 포함한다. 그 후, 발현된 수용체를 갖는 세포를 길항제 스크리닝의 경우에는 RANTES 및 스크리닝될 화합물과 접촉시킨 다음, 칼슘 또는 cAMP 신호의 억제를 검출할 수 있다.

또다른 스크리닝 기술은 수용체가 포스포리파제 C 또는 D에 연결된 CCR-5 수용체를 발현시키는 것을 포함한다. 이러한 세포의 대표적인 예로서 내피 세포, 평활근 세포, 태생 신세포 등을 언급할 수 있다. 길항제에 대한 스크리닝은 상기 본 명세서에 기재된 바와 같이 포스포리파제 제2 신호로부터 수용체 활성화의 억제를 검출함으로써 수행할 수 있다.

또다른 방법은 표지된 그의 표면 상에 수용체를 갖는 세포 또는 막에의 RANTES의 결합의 억제를 측정함으로써 CCR-5 수용체 억제제에 대해 스크리닝하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 CHO 또는 RBL-2 세포와 같은 CCR-5 수용체를 코딩하는 DNA를 갖는 진핵 세포를 형질감염시켜 상기 세포가 그의 표면 상에 수용체를 발현하도록 하고, 상기 세포를 표지된 형태의 RANTES의 존재하에 잠재적 길항제와 접촉시키는 것을 포함한다. RANTES는 예를 들어 방사능에 의해 표지될 수 있다. 수용체에 결합된 표지된 리간드의 양은 예를 들어 형질감염된 세포 또는 막에 회합된 방사능을 상기 세포로부터 측정함으로써 측정한다. 수용체에 결합하는 표지된 리간드의 환원에 의해 측정되는 바와 같이, 잠재적 길항제가 수용체에 결합할 경우 표지된 리간드의 수용체에의 결합은 억제된다.

또다른 방법은 CCR-5-매개된 cAMP의 억제 또는 자극 및(또는) 아데닐레이트 시클라제 축적 또는 감소의 측정함으로써 CCR-5 억제제에 대해 스크리닝하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 CHO 또는 RBL-2와 같은, CCR-5 수용체를 갖는 진핵 세포를 형질감염시켜 상기 세포 표면 상에 수용체를 발현시키는 것을 포함한다. 그 후, 상기 세포를 RANTES의 존재하에 잠재적 길항제에 노출시킨다. 그 후, cAMP 축적량을 측정한다. 잠재적 길항제가 수용체에 결합하여 CCR-5 결합을 억제할 경우, CCR-5-매개된 cAMP의 수준 또는 아데닐레이트 시클라제, 활성은 감소되거나 증가될 것이다.

또다른 이러한 스크리닝 기술은 미국 특허 제5,928,881호에 기재되어 있으 며, 이는 CCR-5 수용체를 발현하는 포유동물 세포를 리간드의 CCR-5 수용체에의 결합을 허용하는 조건하에 RANTES와 접촉시키고, 수용체에 결합하는 리간드의 존재를 검출하여 상기 리간드가 CCR-5 수용체에 결합하는지 여부를 결정하는 것을 포함하는, CCR-5 수용체에 결합할 수 있는 것이 알려지지 않은 리간드가 이러한 수용체에 결합할 수 있는지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.

알레르기성 염증에서의 케모카인의 역할에 대한 검토는 케모카인 수용체를 조절하는 작용제가 알레르기성 염증성 장애 및 질환에 유용할 것임을 시사하고 있는 문헌 [Kita, H., et al., J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996)]에 의해 제공된다. 케모카인 수용체를 조절하는 화합물은 알레르기성 비염, 피부염, 결막염을 비롯한 아토피성 증상, 특히 기관지 천식의 치료 및 예방에 유용할 것이다.

백혈구가 혈관으로부터 질환을 갖는 조직으로의 이동하는 것은 정상적인 질환-공격 염증성 반응의 개시에서 중요하다. 그러나, 백혈구 보충으로 알려진 이러한 과정은 또한 몸을 쇠약하게 하고 삶을 위협하는 만성 염증성, 알레르기성 염증성 및 자가면역 질환의 발병 및 진행에 관여한다. 따라서, 백혈구 보충을 블록킹하여 염증성 및 자가면역 질환에서 조직을 표적화하는 화합물은 매우 효과적인 치료 중재자이다.

최근, 표적 세포로의 효과적인 진입을 위해, 인간 면역결핍 바이러스는 일차 수용체 CD4 뿐만 아니라 케모카인 수용체, 가장 가능성있게는 CCR-5 또는 CXCR4를 필요로 함이 알려졌다 (문헌 [Levy, N. Engl. J. Med., 335(20), 1528-1530 (Nov. 14, 1996]). HIV-1의 특정 균주의 외피 당단백질에 의해 매개되는 진입을 위한 주 요 보조인자는 케모카인 RANTES, MIP-1α 및 MIP-β에 대한 수용체인 CCR-5이다 (문헌 [Deng, et al., Nature, 381, 661-666 (1996)]). 따라서, 정상적인 케모카인 수용체를 갖고 있는 인간에서의 케모카인 수용체를 블록킹할 수 있는 작용제는 건강한 개체에서는 감염을 예방하고 감염된 환자에서는 바이러스 진행을 늦추거나 정지시킬 것이다. 케모카인 수용체의 억제는 실용적인 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

C--C 케모카인 수용체와 RANTES 및 MIP-1α를 비롯한 그의 리간드 사이의 상호작용의 소분자 길항제는, 케모카인 수용체를 블록킹하고 수용체 리간드 상호작용에 의해 "촉발된" 해로운 염증성 과정을 억제하는데 유용한 화합물 뿐만 아니라 수용체-리간드 상호작용의 조사에 유용한 도구를 제공한다.

본 발명의 수용체 길항제를 사용한 치료에 의한 CCR-5 수용체의 선택적 억제는 넓은 범위의 염증성 및 자가면역 질환 또는 증상의 치료, 특히 염증성 질환 또는 증상, 죽상동맥경화증, 재협착증 및 자가면역 장애, 예를 들어 관절염 및 이식 거부반응의 치료에 대한 신규한 치료적 및(또는) 예방적 접근법을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 상기 질환 또는 증상은 (조직에서의 보충 및(또는) 축적을 비롯한) 조직의 림프구 및(또는) 단핵구 침투와 관련된 것, 예를 들어 관절염 (예를 들어 류마티스성 관절염), 염증성 장질환 (예를 들어 크론병, 궤양성 결장염), 다발성 경화증, 특발성 폐섬유화증, 및 동종이식편 거부반응 또는 이식편-대-숙주 질환을 비롯한 (예를 들어 이식술에서의) 이식편 거부반응이다. 또한, 알레르기성 과민 장애, 예를 들어 건선, 천식 및 알레르기성 비염을 비롯한 호염기구 활성화 및(또는) 호산구 보충을 특징으로 하는 질환도 본 발명에 따라 치료될 수 있다.

화학식 I의 화합물로 치료될 수 있는 다른 질환으로는 만성 접촉성 피부염, 사르코이드증, 피부근육염, 피부 유사천포창 및 관련 질환 (예를 들어 펨피구스 불가리스(pemphigus vulgaris), 피. 폴리아시우스(p. foliacious), 피. 에리테마토수스(p. erythematosus)), 글로메룰로네프리티데스(glomerulonephritides, 사구체신염균), 바스쿨리티데스(vasculitides, 혈관염균) (예를 들어 괴사성, 피부성 및 과민성 혈관염), 간염, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스 및 중증 근육무력증이 있다. 건선 이외에, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 두드러기 및 재관류 손상과 같은 다른 염증성 피부병도 또한 치료될 수 있다.

본 발명의 길항제는 CCR-5 수용체에 결합하여 정상적인 생물학적 활성이 방지되도록 이 수용체를 리간드에 접근불가능하게 할 수 있다. 이들은 CCR-5 매개된 질환 상태의 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 치료 결정 시험의 통상적인 과정을 사용하여 포유동물에게 투여될 수 있다.

"CCR-5 매개된 질환 상태"라는 용어는 모든 경우에 CCR-5에 의해 영향을 받거나 조절되는 임의의 질환 상태를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다.

상기 방법에서 치료되는 대상체는 바람직하게는 케모카인 수용체 활성의 조절이 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간, 남자 또는 여자이다. 본 명세서에서 사용된 "조절"이라는 용어는 길항작용, 아고니즘, 부분적 길항작용, 역 아고니즘 및(또는) 부분적 아고니즘을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 바람직한 측면 에서, 조절은 케모카인 수용체 활성의 길항작용을 지칭하는데, 이는 본 발명의 화합물이 길항제이기 때문이다.

케모카인 수용체 활성을 조절하여 상기-언급된 증상을 예방 및 치료하는 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 이러한 유용성에 대해 공지된 다른 화합물의 조합에 의해 설명되었다. 예를 들어, 염증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어 아편성 아고니스트, 리폭시게나제 억제제, 예를 들어 5-리폭시게나제의 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 억제제, 인터루킨 억제제, 예를 들어 인터루킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성 억제제, 비-스테로이드성 항염증제 및(또는) 사이토킨-억제성 항염증제와 함께, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 술펜타닐, 순린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 진통 완화제; 보강제, 예를 들어 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈제거제, 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나프타졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시-에페드린; 진해제, 예를 들어 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트로메토르판; 이뇨제; 및(또는) 진정 또는 비-진정 항히스타민과 같은 화합물과 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 또한 유용한 질환 또는 증상의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물과 함께, 동시에 또는 연속적으로, 통상적으로 사용되는 이들의 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 함께 투여될 경우, 이들은 연속적으로 또는 동시에 주어질 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 것들을 포함한다. 별개로 투여되거나 동일한 제약 조성물내에 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 다른 활성 성분의 예로는 (a) VLA-4 길항제, 예를 들어 미국 특허 제5,510,332호에 기재된 것, (b) 스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신 및 다른 FK-506 형 면역억제제; (d) 항히스타민제 (H1-히스타민 길항제), 예를 들어 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로락타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비-스테로이드성 항천식제, 예를 들어 베타.2-아고니스트 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸 브로마이드, 류코트리엔 길항제 (자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트, SKB-106, 203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); (f) 비-스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카이프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 페녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살라진) 및 피라졸론 (아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (h) 포스포디에스테라제 IV 형 (PDE-IV)의 억제제; (i) 케모카인 수용체, 특히 CXCRA, CCR-1, CCR-2, CCR-3 및 CCR-5의 다른 길항제; (j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어 HMG-CoA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴 및 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 다른 스타틴), 봉쇄제 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트) 및 프로부콜; (k) 항당뇨제, 예를 들어 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드 (메트포르민), α-글루코시다제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존 및 피오글리타존); (l) 인터페론 베타 제제 (인터페론-베타-lac, 인터페론-베타-1.베타.); (m) 다른 화합물, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그의 프로드럭, 항대사물, 예를 들어 아자티오프린 및 6-머캅토푸린 및 세포독성 암 화학치료제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각각의 성분의 유효 투여량에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다. 즉, 예를 들어 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합될 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000;1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분의 조합물은 일반적으로 또한 상기언급된 범위 내에 있을 것이지만, 각 경우 각각의 활성 성분의 유효 투여량이 바람직하게는 사용된다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입 (예를 들어 분사), 비내, 질내, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적절한 통상적인 무독성 제약상 허용되는 담체, 아쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 단위 투여 제형으로 단독으로 또는 함께 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 인간과 같은 영장류에 사용하기에 뿐만 아니라 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이, 기니아 피그, 다른 소과 동물, 양과 동물, 말과 동물, 개과 동물, 고양이과 동물, 설치 또는 마우스과 동물 종과 같은 온혈 동물의 치료에 효과적이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 조류 종 (예를 들어 닭)과 같은 다른 종에 사용하기에도 효과적이다.

본 발명의 화합물의 투여용 제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 1종 이상의 추가의 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 후, 필요할 경우 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서, 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 조건에 대한 목적하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 포함된다.

활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다. 경구 용도로 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 미관과 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분 및 정제의 제조에 적합한 무독상 제약상 허용되는 부형제를 함유한다. 상기 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 또는 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지 연시켜 보다 긴 기간에 걸쳐 지연된 활성을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 코팅되어 조절 방출용 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다.

경구 용도용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 담체, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.

수성 현탁제는 활성 성분 및 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제를 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가간트 검 및 아카시아 검이며, 분산화제 또는 습윤제는 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산과 헥시톨 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레레이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 1종 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이 상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

오일성 현탁제는 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 광물성유, 예를 들어 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 설명된 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능한 산제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼제의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유 또는 광물성유, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가간트 검, 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물 유래 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 상기 언급된 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성인 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액제 또는 현탁제, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정 오일은 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블렌드 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에서 사용한다.

본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약물을 평상 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

국소 용도를 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액제 또는 현탁제 등이 사용된다. (본 적용을 위해서는, 국소 적용은 마우스워쉬 및 가글을 포함해야 할 것이다.) 본 발명의 제약 조성물 및 방법은 상기 언급된 병리학 적 증상에 일반적으로 적용되는 본 명세서에서 지적한 바와 같은 다른 치료 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 요인, 예를 들어 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 화합물의 대사적 안정성 및 작용의 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별 및 식이상태; 투여의 방식 및 시간; 배설의 속도; 약물 조합; 특정 질환-상태의 중증도; 및 치료를 받는 숙주에 따라 다를 수 있는 치료적 유효량으로 투여한다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 1일 투여량은 1일에 체중 ㎏ 당, 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 약 0.14 ㎎ 내지 약 14.3 ㎎; 바람직하게는 1일에 체중 ㎏ 당, 약 0.7 ㎎ 내지 약 10 ㎎, 가장 바람직하게는 1일에 체중 ㎏ 당, 약 1.4 ㎎ 내지 약 7.2 ㎎이다. 예를 들어, 70 ㎏의 사람에게 투여하는 경우에, 투여량 범위는 1일에 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 약 10 ㎎ 내지 약 1.0 g, 바람직하게는 1일에 약 50 ㎎ 내지 약 700 ㎎, 가장 바람직하게는 1일에 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎이다. 화합물은 1일에 1 내지 4회, 바람직하게는 1일에 1 또는 2회의 처방으로 투여할 수 있다.

상기 설명 및 하기 실시예에서 모든 온도는 교정하지 않은 섭씨로 기술되었으며, 달리 지시하지 않는 한 모든 부 및 ％는 중량부 및 중량％이다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 본원에 전체적으로 기술된 것으로 간주되는 WO 00/66559호; WO 00/66558호; WO 02/079157호, 및 WO 02/079194호에 개시된 바와 같은 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 또한 상기 또는 하기 인용되는 모든 출원, 특허 및 공보의 전체 개시는 본원에 참고로 인용된다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 반응식 및 하기 실시예에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

일반적인 제조 방법

구체적으로, 본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 반응식에 따라 제조한다.

1. 치환된-퀴놀릴산의 제조를 위한 일반적인 방법

반응식 1에서, 치환된 4-클로로퀴놀린 2를 공지된 절차에 따라 아닐릴 1로부터 합성한다 (문헌 [J. Heterocyclic Chemistry, 34, 315-320, 1997]). Pd(PPh₃)₄의 촉매의 존재하에 Zn(CN)₂를 사용하여 염소를 시아노로 치환한다. 에틸렌 글리콜 중에서 KOH를 사용하여 4-시아노퀴놀린 3을 가수분해하여 4-퀴놀릴산 4를 수득한다. a) 메탄올 용액 중의 HCl로의 메틸 에스테르 형성; b) mCPBA로의 산화; c) N-옥시드 메틸 에스테르의 가수분해의 3단계 반응을 통해 4-퀴놀릴-산 4를 N-옥시드 5로 전환한다.

2. 옥심-함유 아미드의 제조를 위한 일반적인 방법

반응식 2에서, 중간체 7을 공지된 절차에 따라 이소니페코트산 6으로부터 합성한다 (문헌 [J. Med. Chem., 44, 3339-3342, 2001]). 7을 환류하는 에탄올 중에 NH₂OEt·HCl과 반응시켜 옥심 8을 수득한다. Z 및 E 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 8을 TFA로 탈보호시켜 아민 9를 수득하고, 이를 산과의 커플링을 위한 활성화제로서 HATU를 사용하여 최종 생성물 10으로 전환한다.

3. 피리딜-함유 아미드의 제조를 위한 일반적인 방법

반응식 3에서, 7을 메탄올 중에 NaBH₄를 사용하여 환원시켜 11을 얻고, 이를 염기로서 NaH를 사용하여 2-플루오로피리딘과 추가 반응시켜 12를 수득한다. 12를 TFA로 탈보호시켜 유리 아민 13을 수득한다. 13을 활성화제로서 HATU를 사용하여 산과 커플링시켜 최종 생성물 14를 수득한다.

4. 트리플루오로메틸 기의 도입을 위한 일반적인 방법

반응식 4에서, 7을 TFA로 탈보호시킨 후, 활성화제로서 HATU를 사용하여 산과 커플링시켜 15를 수득한다. 15를 TFA의 존재하에 TMSCF₃과 반응시켜 16을 수득한다.

5. 올레핀 기의 도입을 위한 일반적인 방법

반응식 5에서는, 7을 비티히(Wittig) 시약과 반응시켜 17을 수득한다. 17을 TFA로 탈보호시킨 후, 활성화제로서 HATU를 사용하여 산과 커플링시켜 18를 수득한 다.

6. 피페라진-피페리딘 아미드의 제조를 위한 일반적인 방법

반응식 6에서, 중간체 20을 공지된 절차에 따라 19로부터 제조한다 (문헌 [J. Med. Chem., 44, 3343, 2001]). 20을 TFA로 탈보호시킨 후, 활성화제로서 HATU를 사용하여 산과 커플링시켜 21을 수득한다.

실시예 1: 8-메틸-4-퀴놀린카르복실산의 제조

4-클로로-8-메틸퀴놀린을 공지된 절차 (문헌 [J. Heter. Chem., 34, 315, 1997])에 따라 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와의 반응으로부터 제조하였다. 건조시킨 플라스크 내에, DMF (5 mL) 중의 4-클로로-8-메틸퀴놀린 (3 g, 17 mmol), Zn(CN)₂ (2.4 g, 20 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (2.7 g, 2.6 mmol)의 혼합물을 110 내지 120 ℃에서 N₂ 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 NaHCO₃ (10％, 40 mL)의 수용액 중으로 부었다. 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하 였다. 수성상을 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산-EtOAc, 95:5 내지 85:15)로 정제하여 8-메틸-4-퀴놀린카르보니트릴 (2.0 g, 70％)을 백색 고체로서 수득하였다.

8-메틸-4-퀴놀린카르보니트릴 (1 g)을 50％ KOH (5 mL) 및 에틸렌 글리콜 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 24시간 동안 160 ℃로 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 20 mL의 10％ HCl 용액 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

하기 퀴놀린카르복실산을 유사한 방식으로 제조하였다.

6-메틸-4-퀴놀린카르복실산

7-클로로-4-퀴놀린카르복실산

7-메틸-4-퀴놀린카르복실산

2-메틸-4-퀴놀린카르복실산

7-메톡시-4-퀴놀린카르복실산

7-(2-히드록시에톡시)-4-퀴놀린카르복실산

5-퀴놀린카르복실산

7-클로로-6-메틸-4-퀴놀린카르복실산

7-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르복실산

8-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르복실산

7-클로로-2-메틸-4-퀴놀린카르복실산

실시예 2: 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘의 제조

EtOH (150 mL) 중의 4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리딘카르복실산-1,1-디메틸에틸 에스테르 (10 g, 21.5 mmol), EtONH₂·HCl (8.3 g, 85 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (7 g, 85 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4N NaOH를 첨가하여 pH 12 내지 13이 될 때까지 켄칭하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 고체를 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ (400 mL) 중에 재용해시켰다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물 (11 g)을 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-헥산-EtOAc, 12:3:1)로 정제하여 8Z (순수 Z-이성질체, 3.9 g), 8E (3.7 g, E-이성질체) 및 Z/E 혼합물 (2.1 g)을 수득하였다. CH₂Cl₂ (15 mL) 중의 8Z (2.7 g, 5.3 mmol)의 교반된 용액에 TFA (10 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응물을 농축하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (150 mL) 중에 재용해시켰다. 유기상을 NaOH (2 × 25 mL) 및 염수 (2 × 20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3: 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘의 제조

DMF (4 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)히드록시메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸피페리딘카르복실산 및 1,1-디메틸에틸 에스테르 (460 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 NaH (무기 오일 중 60％, 81 mg, 2.O mmol)를 실온에서 첨가하였다. 0.5시간 후에, 2-플루오로피리딘 (262 mg, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 75 ℃에서 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 빙수 (20 mL) 중으로 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하고, 염수 (2 × 10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하여 연황색 시럽으로서 조생성물을 수득하였다. 이 잔류물을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. TFA (5 mL) 및 CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 카르바메이트의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ (80 mL) 중에 용해시키고, 10％ NaOH (30 mL)로 중화시켰다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ (3 × 35 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH-Et₃N, 100:5:0.1 내지 70:30:0.1)로 정제하여 백색 무정형 고체 (280 mg, 64％)로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4: 4-[[4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린의 제조

CH₂Cl₂ (6 mL) 중의 4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (400 mg, 0.86 mmol)의 교반된 용액에 TFA (2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 진공 중에 농축하고, 진공하에 2시간 동안 건조하였다. 잔류물을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 7-클로로-4-퀴놀린카르복실산 (214 mg, 1.03 mmol), HATU (490.5 mg, 1.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (222 mg, 1.72 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 16시간 후에, 반응물을 빙수 (15 mL) 중으로 붓고, EtOAc (3 × 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5: 4-[1-(4-브로모페닐)에테닐]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘의 제조

THF (20 mL) 중의 CH₃PPh₃Br (1.7 g, 4.8 mmol)의 용액에 n-BuLi (2 mL, 헥산 중 2.5 N, 5.0 mmol)를 -40 ℃에서 첨가하였다. 반웅물을 0 ℃로 가온시키고, 30 분 동안 이 온도에서 교반하였다. THF (15 mL) 중의 4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (2 g, 4.3 mmol)의 용액을 첨가하고, 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 중으로 붓고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6: 1-히드록시-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀리늄의 제조

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 4-[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리딘카르복실산 디메틸에틸 에스테르 (234.4 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 진공하에 건조하였다. 잔류물을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 4-카르복시-1-히드록시퀴놀리늄 (113.4 mg, 0.6 mmol), 디이소프로필에틸아민 (322 mg, 2.5 mmol) 및 HATU (285 mg, 0.75 mmol)를 실온에서 연속으로 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 (15 mL) 중으로 붓고, 혼합물을 EtOAc (3 × 40 mL)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO₃ (15 mL, 포화량) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 539(M⁺-1)

실시예 7: 1-[(4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4- 메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-이소퀴놀린카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시켰다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺+1).

실시예 8: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 옥심-아민, 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 3-이소퀴놀린카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시켰다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺+1).

실시예 9: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 3-퀴놀린카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 563(M⁺).

실시예 10: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-퀴놀린카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 11: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-3-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 3-히드록시-2-메틸-4-퀴놀린 카르복실산 (27 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 593(M⁺).

실시예 12: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 8-메틸-4-퀴놀린 카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 577(M⁺).

실시예 13: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리 디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 6-메틸-4-퀴놀린 카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 577(M⁺).

실시예 14: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mmol), 4-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 (56 mg, 0.29 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고, 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 578(M⁺).

실시예 15: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4,8-퀴놀린디올의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mmol), 4,8-디히드록시퀴놀린-2-카르복실산 (62 mg, 0.30 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 594(M+).

실시예 16: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-메톡시퀴놀린의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mol), 4-메톡시-2-퀴놀린카르복실산 (60 mg, 0.29 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 592(M⁺).

실시예 17: 4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸-5-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 옥심-아민 4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 5-히드록시-6-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 18: 4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-6-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-클로로-6-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, 플래쉬 크로마토그 래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 19: 3-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀 및

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-히드록시-6-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카르복실산 (34 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 E-이성질체 및 Z-이성질체를 수득하였다.

실시예 20: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 4-히드록시-8-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 21: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-에틸-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 6-에틸-4-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 22: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mmol), 4-히드록시-7-트리플루오로메틸-3-퀴놀린카르 복실산 (87 mg, 0.34 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 646(M⁺).

실시예 23: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 4-히드록시-8-메틸-2-퀴놀린 카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-페닐퀴놀린의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리 디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mmol), 2-페닐-4-퀴놀린카르복실산 (73 mg, 0.29 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 밝은 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 638(M⁺).

실시예 25: 6-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 퀴놀린-6-카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺-1).

실시예 26: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-에틸-4-퀴놀리놀의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-에틸-4-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 606(M⁺-1).

실시예 27: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (240 mg, 0.59 mmol), 퀴놀린-4-카르복실산 (112 mg, 0.64 mmol) 및 Et₃N (119 mg, 1.18 mmol)의 용액에 HATU (290 mg, 0.76 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 28: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol)의 혼합물 및 Et₃N (0.06 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 630(M⁺-1).

실시예 29: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (120 mg, 0.29 mmol), 4-카르복실릭-1-히드록시퀴놀리늄 (61 mg, 0.32 mmol) 및 Et₃N (59 mg, 0.58 mmol)의 용액에 HATU (145 mg, 0.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 30: 7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (3 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 퀴놀린-7-카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 562.1(M⁺-1).

실시예 31: 8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (5 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (150 mg, 0.37 mmol), 8-퀴놀린카르복실산 (70 mg, 0.41 mmol) 및 Et₃N (75 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 HATU (183 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 563(M⁺).

실시예 32: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-클로로-4-퀴놀린카르복실산 (28 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 재용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 33: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피 페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 34: 4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-1-히드록시퀴놀리늄의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 4-카르복시-7-클로로-1-히드록시-퀴놀리늄 (30 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 614(M⁺+1).

실시예 35: 8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디 닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린의 제조

DMF (3 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 4-클로로-8-퀴놀린카르복실산 (30 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 분말로서 생성물을 수득하였다.

실시예 36: 7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린의 제조

DMF (3 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 4-클로로-7-퀴놀린카르복실산 (50 mg, 0.24 mmol) 및 Et₃N (0.12 mL, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (120 mg, 0.32 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙수 중으로 부었다. 고체를 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 37: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 38: 5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.25 mmol), 5-카르복시-1-히드록시-퀴놀리늄 (51 mg, 0.28 mmol) 및 Et₃N (51 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 HATU (124 mg, 0.33 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 39: 4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메톡시퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-메톡시-4-퀴놀린카르복실산 (27 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물인 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 40: 5-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (10 mL) 중의 4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (150 mg, 0.37 mmol), 5-퀴놀린카르복실산 (70 mg, 0.4 mmol) 및 Et₃N (74 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 HATU (183 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 41: 2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-퀴놀리닐]옥시]에탄올의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 7-(2-히드록시에톡시)-4-퀴놀린카르복실산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, HPLC로 정제하여 표제 화합물인, 트리플루오로아세트산 염을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 42: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-메틸퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.25 mmol), 3-메틸-4-퀴놀린카르복실산 (51 mg, 0.28 mmol) 및 Et₃N (51 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 HATU (123.5 mg, 0.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 577(M⁺).

실시예 43: 8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]술포닐]퀴놀린의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol) 및 Et₃N (44 mg, 0.43 mmol)의 용액에 8-퀴놀린술포닐 클로라이드 (40 mg, 0.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 용매를 진공 중에 제거하고, 생성된 잔류물을 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 44: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]신놀린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 신놀린-4-카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (0.06 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺).

실시예 45: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴녹살린의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-퀴녹살린카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (0.06 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였 다. MS: 563(M⁺-1).

실시예 46: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-퀴녹살리놀의 제조

DMF (6 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (100 mg, 0.24 mmol), 3-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 (56 mg, 0.29 mmol) 및 Et₃N (87 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU (119 mg, 0.31 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체의 제1 수확물을 여과로 수집하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 NaHCO₃으로 세척하고, 건조하고 농축하여 고체의 제2 수확물을 얻었다. 상기 2개의 조물질의 수확물을 합하고, 플래쉬 크로마토그래피 (2％ 내지 10％, MeOH/CH₂Cl₂)로 정제하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS 579(M⁺).

실시예 47: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,6-나프티리딘의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1,6-나프티리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺).

실시예 48: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,8-나프티리딘의 제조

DMF (3 mL, 무수) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1,8-나프티리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.14 mmol) 및 Et₃N (44 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 밝은 갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 564(M⁺).

실시예 49: 3-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-1,8-나프티리딘의 제조

DMF (3 mL) 중의 4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (44 mL, 0.43 mmol)의 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 50: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-트리플루오로메틸-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 (32 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mL, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 51: 3-[(4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-1,6-나프티리딘의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 52: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1H-인돌-2-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552(M⁺+1).

실시예 53: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 (27 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 565(M⁺).

실시예 54: 3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1H-인돌-3-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 55: 5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1H-인돌-5-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 550(M⁺-1).

실시예 56: 5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (23 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 57: 5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-에틸-1H-인돌-5-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (22.3 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 58: 2-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol),1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 (22 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고 및 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 59: 2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-에틸-1H-인돌-2-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 60: 3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-에틸-1H-인돌-3-카르복실산 (25 mg, 0.16 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 중으로 붓고, 여과하였다. 고체를 CH₃CN (2 mL) 중에 용해시키고 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물인 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.

실시예 61: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (23 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 62: 6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (23 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 63: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-에틸-1H-인돌-4-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 64: 6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 (25 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 65: 6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1H-인돌-6-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물인 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다.

실시예 66: 4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (21 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (60.8 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 녹색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 67: 1-[1-(벤조[b]티엔-3-일카르보닐)-4-메틸-4-피페리디닐]-4-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]피페리딘의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.12 mmol), 벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (22 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (24.3 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 HATU (61 mg, 0.16 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 정제용 TLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 569(M⁺+1).

실시예 68: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)히드록시메틸]-4-피페리딘-1-일]-4-메틸피페리딘-1-일]카르보닐]퀴놀린의 제조

CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 4-[4-(4-브로모페닐)히드록시메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (1.03 g, 2.2 mmol)의 교반된 용액에 TFA를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 진공하에 건조하였다. 생성물을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 퀴놀린-4-카르복실산 (450 mg, 2.6 mmol), Et₃N (1.0 mL, 7.2 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 빙수 중 으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH, 100:1 내지 100:2 내지 100:4)으로 정제하여 갈색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 69: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린의 제조

DMF (5 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (80 mg, 0.18 mmol), 7-클로로-퀴놀린-4-카르복실산 (45 mg, 0.22 mmol) 및 Et₃N (31 mg, 0.3 mmol)의 용액에 HATU (104 mg, 0.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 재용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH, 95:5 내지 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 70: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (5 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (220 mg, 0.5 mmol), 퀴놀린-4-카르복실산 (110 mg, 0.64 mmol) 및 Et₃N (192 mg, 1.9 mmol)의 용액에 HATU (260 mg, 0.68 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 중으로 부었다. 고체를 여과로 수집하고, CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, Na₂SO₄로 건조하였다. 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH, 95:5 내지 9:1)로 정제하여 연황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 71: 4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.11 mmol), 4-카르복시-1-히드록시퀴놀리늄 (23 mg, 0.12 mmol) 및 Et₃N (22.4 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU (55 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 72: 5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.11 mmol), 5-퀴놀린카르복실산 (21 mg, 0.12 mmol) 및 Et₃N (22 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU (55 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 73: 5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄의 제조

DMF (2 mL) 중의 4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-(4-메틸-4-피페리디닐)피페리딘 (50 mg, 0.11 mmol), 5-카르복시-1-히드록시-퀴놀리늄 (23 mg, 0.13 mmol) 및 Et₃N (22 mg, 0.22 mmol)의 교반된 용액에 HATU (55 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 74: 4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-퀴놀린 및

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시)에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린의 제조

CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 4-[[4-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 TMSCF₃ (0.1 mL, 0.68 mmol) 및 TMAF·4H₂O (촉매량)를 실온에서 N₂ 하에 첨가하였다. 2시간 후에, TFA-H₂O (1:1)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 정제용 TLC (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 밝은 갈색 시럽을 수득하였다.

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-퀴놀린:

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시)에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린:

실시예 75: 4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)에테닐]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린의 제조

CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 4-[4-[1-(4-브로모페닐)에테닐]-4-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리딘카르복실산 및 디메틸에틸 에스테르 (51 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에 TFA (1 mL)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 반응물을 진공 중에 농축하고, 진공하에 건조하였다. 조생성물을 DMF (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 4-퀴놀린카르복실산 (21 mg, 0.12 mmol), Et₃N (22 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (55 mg, 0.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 후에 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, CH₂Cl₂ (3 × 10 mL)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조하고, 진공 중에 농축하였다. 조생성물을 정제용 TLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 76: 1-메틸-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌의 제조

CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딘카르복실산-디메틸에틸 에스테르 (127 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리플루오로메틸 아세트산 (1.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 3시간 동안 진공하에 건조하였다. 생성물을 DMF (5 mL) 중에 재용해시킨 다음, 1-메틸-1H-인돌-4-카르복실산 (52 mg, 0.30 mmol), Et₃N (55 mg, 0.54 mmol) 및 HATU (134 mg, 0.35 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 16시간 후에 반응 혼합물을 빙수 (10 mL) 중으로 붓고, 혼합물을 EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO₃ (10 mL, 포화량) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하였다. 진공 중에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂-MeOH, 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 77

이 실시예는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 경구 투여를 위한 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

A. 성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 20.0％

락토스 79.5％

마그네슘 스테아레이트 0.5％

상기의 성분들을 혼합하여 각각 100 ㎎이 함유하도록 경질-외피 젤라틴 캡슐에 분배하였으며, 한개의 캡슐제가 대략 총 1일 용량이 된다.

B. 성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 20.0％

마그네슘 스테아레이트 0.9％

전분 8.6％

락토스 69.6％

PVP (폴리비닐피롤리딘) 0.9％

마그네슘 스테아레이트를 제외한 상기의 성분들을 배합하고, 과립화 액체로서 물을 사용하여 과립화시켰다. 그 다음, 제제를 건조하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 적절한 정제화 기계를 사용하여 정제로 성형시켰다.

C. 성 분

본 발명의 화합물 0.1 g

프로필렌 글리콜 20.0 g

폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g

폴리소르베이트 80 1.0 g

물 적량을 가하여 100 mL로 함.

본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시켰다. 그 다음, 충분한 양의 물을 교반하면서 첨가하여 100 mL의 용액을 수득하고, 이것을 여과하여 병에 담았다.

D. 성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 20.0％

땅콩유 78.0％

스판 60 2.0％

상기의 성분들을 용융시키고, 혼합하여 연질 탄성 캡슐에 충전하였다.

E. 성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 1.0％

메틸 또는 카르복시메틸 셀룰로스 2.0％

0.9％ 식염수 적량을 가하여 100 mL로 함.

본 발명의 화합물을 셀룰로스/식염수 용액에 용해시키고, 여과하여 사용을 위해서 병에 담았다.

실시예 78

이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 비경구 투여를 위한 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

성 분

본 발명의 화합물 0.02 g

프로필렌 글리콜 20.0 g

폴리에틸렌 글리콜 400 20.0 g

폴리소르베이트 80 1.0 g

0.9％ 식염수 용액 적량을 가하여 100 mL로 함.

본 발명의 화합물을 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트 80에 용해시켰다. 그 다음, 충분한 양의 0.9％ 식염수 용액을 교반하면서 첨가하여 100 mL의 I.V. 용액을 수득하고, 이것을 0.2 m 막필터를 통해서 여과하여 멸균 조건하에서 패킹하였다.

실시예 79

이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 좌제 형태의 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 1.0％

폴리에틸렌 글리콜 1000 74.5％

폴리에틸렌 글리콜 4000 24.5％

성분들을 스팀조 상에서 함께 녹이고 혼합한 다음, 2.5 g의 총중량을 함유하는 주형 중으로 부었다.

실시예 80

이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 통기법을 위한 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

성 분 ％ 중량/중량

미립자화된 본 발명의 화합물 1.0％

미립자화된 락토스 99.0％

성분들을 분쇄하고 혼합한 다음, 정량 펌프 (dosing pump)가 장착된 통기기 (insufflator)에 패킹하였다.

실시예 81

이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 분무화된 형태의 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 0.005％

물 89.995％

에탄올 10.000％

본 발명의 화합물을 에탄올에 용해시키고 물과 배합시켰다. 그 다음, 제제를 정량펌프가 장착된 분무기 (nebulizer) 내에 패킹하였다.

실시예 82

이 실시예는 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 함유하는 에어로졸 형태의 대표적인 제약 조성물의 제조를 예시한다.

성 분 ％ 중량/중량

본 발명의 화합물 0.10％

추진제 11/12 98.90％

올레산 1.00％

본 발명의 화합물을 올레산 및 추진제에 분산시켰다. 그 다음, 생성된 혼합 물을 계량 밸브 (metering valve)가 장착된 에어로졸 용기 중으로 부었다.

실시예 83

CCR-5 수용체 MIP-1a 섬광 근접 결합 분석법

A) 분석 완충액: 50 mM Hepes, 5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 30 ㎍/ml 바시트라신, 0.1％ BSA, pH 7.4.

B) 리간드: 20,000 내지 25,000 cpm/웰로 I-125 표지된 MIP-1α. 비특이적 결합 (nsb)을 표지되지 않은 MIP-1β 100 nM의 존재하에 결합된 cpm으로서 정의하였다.

C) 세포: 5 mM 나트륨 부티레이트로 밤새 전처리한 인간 CCR-5 및 CD4를 발현하는 인간 배아 신장 (HEK-293) 세포. 세포를 칼슘 및 마그네슘 비함유 인산염 완충된 식염수로 수확하였다. 세포 수를 혈구계로 계수하였다. 분석 포인트 당 세포수는 결합된 전체 계수율 (counts per minute, cpm)이 분석 포인트 당 첨가된 전체 I-125-MIP-1α cpm의 약 10％가 되도록 선택한다.

D) 비드: 사용하기 적어도 1시간 전에 분석 완충액으로 수화시킨 섬광 근접 분석 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크 인크.(Amersham Pharmacia Biotech Inc.)에 의해 시판됨)로 코팅시킨 맥아 응집소를 사용하였다. 최종 비드 농도는 웰 당 비드 0.2 mg이었다.

E) 섬광 근접 분석: 분석 부피 100 ㎕: 세포/비드 혼합물 60 ㎕ (30분 이상 미리 혼합시킴), I-125-MIP-1α 20 ㎕, 전체 결합값을 위한 분석 완충액 20 ㎕, 또 는 nsb를 위한 0.5 μM MIP-1β 20 ㎕, 또는 시험 화합물 20 ㎕. 96 웰 플레이트를 30 분 동안 오르비탈 진탕기 상에서 진탕시킨 다음, 섬광 계수기로 판독하기 전 30 분 동안 이를 정치시켰다.

상기 실시예들은 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 반응물을 대체하고(거나) 상기 실시예들에서 사용된 본 발명의 조건들을 조작하여 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.

당업자는 상기 설명으로부터 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서,

Y는 각각 R⁵ 또는 R⁶인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기로 임의로 치환된 7 내지 10원 비시클릭(bicyclic) 헤테로사이클이고;

A는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

W는 N 또는 CH이되, 단

W가 CH일 경우, X는 -C(R⁸)₂-, -C(R⁸)(R⁹)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -N(C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(OR¹⁰), -C(R⁸)(CH₂-C_1-5알킬-R¹⁰)-, -C(=CHR¹¹)-, -C(=NOR¹²)-, -C(R⁸)(O-C_1-6-알킬)-, -C(=CH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-O-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-NH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(O-C(O)-N(C_1-6 알킬)₂)-, -C(R⁸)(NR¹³- C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-O-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-NH-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(NR¹³-C(O)-N-(C_1-6 알킬)₂)-, -N(C(O)-C_1-6 알킬)-, -C(R⁸)(OH)-, -C(R⁸)(OTMS)-, -CHR⁸-, -CHR¹¹- 또는 -CHR¹⁴-이고;

W가 N일 경우, X는 -C(R⁸)(R¹⁵)- 또는 -C(O)-이고;

Z는 R⁷-페닐, R⁷-피리딜, R⁷-티오페닐 또는 R⁷-나프틸이고;

R¹은 수소, C_1-6 알킬 또는 C_2-6 알케닐이고;

R², R³, R⁴ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소, C_2-6 알케닐, CF₃ 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, CF₃, 니트로, 시아노, NR¹³R¹¹, 히드록시, 아릴, 에스테르, 카르복시, -C0₂R¹¹, OC_1-6 알킬이고;

R⁷은 각각 수소, 할로겐, 니트로, -NR¹³R¹¹, -CF₃, CF₃O-, -CN, CF₃SO₂-, R¹⁹-페닐, -NHCOCF₃, C_1-6 알킬, -CO₂C_1-6 알콕시, 5-원 헤테로아릴, CH₃SO₂- 또는
(여기서, Q는 -O-, -NH- 또는 -N(CH₃)-임)인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기 이고;

R⁹는 R⁷-페닐, R⁷-헤테로아릴, R⁷-나프틸, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 시클로알킬 -C_1-6 알킬 또는 C_1-6알콕시-C_1-6 알킬이고;

R¹⁰은 R¹⁷-페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 티아졸릴이고;

R¹¹은 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹²는 수소, -C_1-6 알킬; 또는 C_3-7 시클로알킬, -C_1-6 알킬, 플루오로-C_1-6 알킬, 시클로프로필메틸-, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂-O-C_1-6 알킬, -CH₂C(O)-O-C_1-6 알킬, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂C(O)-NHC_1-6 알킬, -CH₂CH₂C_1-6 알킬, -CH₂C(O)-C_1-6 알킬 또는 -CH₂C(O)-N(C_1-6 알킬)₂로 치환된 -C_1-6 알킬이고;

R¹³은 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹⁴는 -OH, -CF₃ 또는 O-피리디닐이고;

R¹⁵는 수소, C_1-6 알킬, C₁-C₆ 알콕시-C_1-6 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_3-10 시클로알킬-C_1-6 알킬, R¹⁶-페닐, R¹⁶-페닐-C_1-6 알킬, R¹⁶-나프틸, R¹⁶-나프틸-C_1-6 알킬, R¹⁶- 헤테로아릴 또는 R¹⁶-헤테로아릴-C_1-6 알킬이고;

R¹⁶은 각각 수소, 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6-알콕시, -CF₃, CF₃O-, CH₃C(O)-, -CN, CH₃SO₂-, CF₃SO₂-, R¹⁸-페닐, R¹⁸-벤질, CH₃C(=NOCH₃)-, CH₃C(=NOCH₂CH₃)-, -NH₂, -NHCOCF₃, -NHCONH-(C_1-6 알킬), -NHCO(C_1-6 알킬), -NHSO₂(C_1-6 알킬), 5-원 헤테로아릴,
또는
(여기서, Q는 -NH- 또는 -N(CH₃)임)인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이고;

R¹⁷은 C_1-6 알킬, -NH₂ 또는 R¹⁹-페닐-이고;

R¹⁸은 각각 수소, C_1-6-알킬, -CF₃, -CO₂H, -CO₂C_1-6 알콕시, -CN, C_1-6 알콕시 또는 할로겐인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이고;

R¹⁹는 각각 수소, C_1-6 알킬, -CF₃, -CO₂R¹¹, -CN, C_1-6 알콕시 또는 할로겐인 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 잔기이다.
제1항에 있어서, Y가

로부터 선택된 것인 화합물.
제1항에 있어서, Z가 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 플루오로페닐 인 화합물.
제2항에 있어서, Z가 브로모페닐, 트리플루오로메틸페닐 또는 플루오로페닐인 화합물.
제1항에 있어서, X가 -C(=NHO에틸)-, -CH(O피리디닐)-, -CH(메틸)-, -C(=CH₂)- 또는 -CH(OH)-인 화합물.
제2항에 있어서, X가 -C(=NHO에틸)-, -CH(O피리디닐)-, -CH(메틸)-, -C(=CH₂)- 또는 -CH(OH)-인 화합물.
제3항에 있어서, X가 -C(=NHO에틸)-, -CH(O피리디닐)-, -CH(메틸)-, -C(=CH₂)- 또는 -CH(OH)-인 화합물.
제4항에 있어서, X가 -C(=NHO에틸)-, -CH(O피리디닐)-, -CH(메틸)-, -C(=CH₂)- 또는 -CH(OH)-인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제3항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제4항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제5항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제6항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제7항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제8항에 있어서, R¹이 수소 또는 메틸인 화합물.
제1항에 있어서,

4-[[4-[4-(4-브로모벤조일-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7- 클로로퀴놀린;

1-히드록시-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀리늄;

1-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]이소퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-3-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸퀴놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페 리디닐]카르보닐]-4,8-퀴놀린디올;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-메톡시퀴놀린;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-메틸-5-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-6-메틸퀴놀린;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)-7-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-6-에틸-4-퀴놀리놀;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-8-메틸-4-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페 리디닐]카르보닐]-2-페닐퀴놀린;

6-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-([4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐l-4-메틸-I-피페리디닐]카르보닐-7-에틸-4-퀴놀리놀;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메틸퀴놀린;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1- 피페리디닐]카르보닐]-7-클로로-1-히드록시퀴놀리늄;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린;

7-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-4-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸퀴놀린;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

4-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-메톡시퀴놀린;

5-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

2-[[4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-퀴놀리닐]옥시]에탄올;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-메틸퀴놀린;

8-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]술포닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페 리디닐]카르보닐]신놀린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴녹살린;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-3-퀴녹살리놀;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,6-나프티리딘;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-(트리플루오로메틸)-1,8-나프티리딘;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-2-메틸-1,6-나프티리딘;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페 리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

5-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

2-[[4-[4-[(E)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

2-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

3-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

4-[[4-[4-[(Z)-4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1- 피페리디닐]카르보닐]-1-에틸-1H-인돌;

6-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌;

4-[[4-[4-[(Z)-(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-메틸-1H-인돌;

1-[1-(벤조[b]티엔-3-일카르보닐)-4-메틸-4-피페리디닐]-4-[(4-브로모페닐)(에톡시이미노)메틸]피페리딘;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)히드록시-메틸]-4-(4-메틸-4-피페리디닐)-피페리디닐-퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

4-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린;

5-[[4-[4-[(4-브로모페닐)(2-피리디닐옥시)메틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-히드록시퀴놀리늄;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로-1-[(트리메틸실릴)옥시]에 틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시)에틸]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-7-클로로퀴놀린;

4-[[4-[4-[1-(4-브로모페닐)에테닐]-1-피페리디닐]-4-메틸-1-피페리디닐]카르보닐]퀴놀린; 또는

1-메틸-4-[[4-메틸-4-[(3S)-3-메틸-4-[(1R)-1-[4-트리플루오로메틸)페닐]에틸]피페라지닐]-1-피페리디닐]카르보닐]-1H-인돌로부터 선택된 화합물.
염증성 장애 또는 면역조절성 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 1종 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애 또는 면역조절성 장애의 치료 방법.
제18항에 있어서, 염증성 장애 또는 면역조절성 장애가 다발성 경화증, 관절염 또는 건선으로부터 선택된 것인 방법.
시각 신경염, 포도막염, 뇌졸중, 자궁내막증, 피부염, 염증성 장질환, 크론병, 탈수초성 장애, HIV, AIDS 치매 합병증, 이식 거부반응, 당뇨병, 알츠하이머병, 암 및 그레이브스병으로부터 선택된 장애의 치료가 필요한 환자에게 유효량의 1종 이상의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
1종 이상의 제1항에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.