CN1812985A - 治疗肥胖症的mch拮抗剂 - Google Patents

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CN1812985A CNA2004800183172A CN200480018317A CN1812985A CN 1812985 A CN1812985 A CN 1812985A CN A2004800183172 A CNA2004800183172 A CN A2004800183172A CN 200480018317 A CN200480018317 A CN 200480018317A CN 1812985 A CN1812985 A CN 1812985A
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H·B·若西恩
T·A·巴拉
J·W·克拉德
P·B·普什帕瓦纳姆
S·李
M·麦布里尔
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Abstract

本发明公开了利用黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂治疗肥胖症、代谢紊乱、摄食障碍(例如饮食过多)以及糖尿病的方法，还公开了是黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂的新化合物。在其它方面，本发明涉及包含这样的MCH拮抗剂的药用组合物以及制备这样的化合物的方法。本发明化合物通常具有式(I)结构，各取代基在说明书中定义。

Description

治疗肥胖症的MCH拮抗剂
发明领域
本发明涉及黑色素聚集激素(MCH)拮抗剂及其在代谢紊乱和摄食障碍治疗中的用途、具有MCH受体调节活性的新化合物、包含一种或多种这样的调节剂的药用组合物、制备这样的调节剂的方法以及使用这样的调节剂治疗肥胖症、糖尿病和相关疾病的方法。
发明背景
MCH环状肽在十年前首先从硬骨鱼中鉴定，它调节硬骨鱼的颜色变化。近来，MCH已被作为研究主题，研究它作为哺乳动物饮食行为调节剂的可能性。正如Shimada等，Nature，Vol.396(17 Dec.1998)，pp.670-673的报道，MCH-缺乏的小鼠因为hypophagia(进食减少)使得体重减轻并消瘦。由他们的发现来看，说明MCH拮抗剂可有效用于治疗肥胖症。美国专利5,908,830公开了治疗糖尿病或肥胖症的联合疗法，该疗法涉及给予提高代谢率的药物以及改善进食行为的药物，后者的例子是MCH拮抗剂。此外，MCH受体拮抗剂还可用于治疗抑郁症和/或焦虑症。Borowksy等，Nature Medicine，8，pp.825-830(01 Aug 2002)。U.S.5,883,096、U.S.5,889,006、U.S.6,037,352、U.S.6,043,255、U.S.6,288,068和U.S.6,498,168公开了用作毒蕈碱拮抗剂的取代的苄基-哌嗪。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者具有MCH拮抗剂活性的以下结构式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物、它们的异构体或外消旋混合物：
其中
Ar为芳基、R11-取代的芳基、杂芳基、R11-取代的杂芳基、杂芳烷基或R11-取代的杂芳烷基；
R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、
-C≡C-芳基，
Figure A20048001831700162
或
Figure A20048001831700163
R2和R3各自独立选自氢、烷基、芳基和杂芳基；
R4为氢或烷基；
R5为烷基、芳基、环烷基、
或
R6为氢、烷基、R10-取代的烷基或烯基；
R7为氢，或者R7为1-3个取代基，每个R7独立选自烷基或R10-取代的烷基；
R8为氢、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基或-C(O)R9；
R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
R10为1-4个部分，每个R10可为相同或不同，各个R10独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R11为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤基。
本发明还涉及药用组合物，该组合物包含至少一种式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物，用于治疗代谢紊乱(例如肥胖症)和摄食障碍(例如饮食过多)。在一个方面，本发明还涉及治疗肥胖症的药用组合物，该组合物包含治疗肥胖症用量的式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体。
发明详述
本发明涉及一种或多种结构式I化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其中各个部分在上文中介绍。
本发明一方面是一种治疗代谢紊乱、摄食障碍或糖尿病的方法，该方法使用至少一种具有以下结构的式I化合物：
R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、
-C≡C-芳基， 或
Figure A20048001831700173
R2和R3为氢、烷基或芳基；
R4为氢或烷基；
R7为氢，或者R7为独立选自以下的取代基：烷基或R10-取代的烷基；
R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
R10为上文中的定义。
在以上治疗方法的其它方面中，使用式I化合物，其中：
R1为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、杂芳烷基或R10-取代的杂芳烷基；
R2为氢；
R3为甲基；
R4为氢或甲基；
R5为
R8为-C(O)R9；
R9为杂芳基或R10-取代的杂芳基。
以上治疗方法的其它方面包括所述式I化合物具有以下结构的方法：
Figure A20048001831700182
其中
R1选自以下基团：
和
Figure A20048001831700184
R4、R6和R7为甲基；
R8为-C(O)R9；
R9为
或
R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。
以上治疗方法的另一方面包括使用式I化合物：
其中R9为
Figure A20048001831700193
式I的其它实施方案包括式I化合物选自实施例1-20的治疗方法。
本发明要求保护的其它实施方案包括用式I化合物的治疗方法，其中所述摄食障碍是饮食过多，代谢紊乱是肥胖症。
另一个实施方案是治疗肥胖症相关病症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。肥胖症相关病症的具体例子包括但不限于II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压。
另一个实施方案包括治疗摄食障碍的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；和第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素药(thryomimeticagent)、食欲抑制剂和NPY拮抗剂的抗肥胖药和/或食欲抑制剂；其中所述用量的第一种和第二种化合物产生所要求的效果。
本发明其它实施方案是具有以下结构的式I化合物：
其中
R1选自以下基团：
和
Figure A20048001831700203
R4、R6和R7为甲基；
R8为-C(O)R9；
R9为
Figure A20048001831700204
或
R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。
式I化合物的其它优选实施方案包括选自实施例1-20的化合物。
除非另有说明，否则下面的定义适用于整个说明书以及权利要求书。这些定义既适用于术语的单独使用，又适用于与其它术语结合使用。因此，“烷基”的定义不仅适用于“烷基”本身，同样适用于“烷氧基”、“环烷基”等的“烷基”部分。
在上文以及整个说明书中使用时，除非另有说明，否则以下术语应当理解为以下的含义：
“烯基”是指这样的脂族烃基：含至少一个碳碳双键，可以是直链或支链并且在链中含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中含约2至约12个碳原子；更优选在链中含约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接到线性烯基链。“低级烯基”是指链中含约2至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和3-甲基丁-2-烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基具有上文介绍的含义。合适烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。烷基通过醚氧连接到相邻部分。合适烷氧基的非限制性例子包括丙氧基、乙氧基和丁氧基。
“烷基”是指可以为直链或支链的脂族烃基并且链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1至约6个碳原子。支链是指诸如甲基、乙基或丙基的一个或多个低基烷基连接到线性烷基链。“低级烷基”是指链中含有约1至约6个碳原子的直链或支链烷基。术语“取代的烷基”是指可以被一个或多个相同或不同取代基取代的烷基，各个取代基独立选自R10。此外，在R2、R3、R4、R5、R8和R11为烷基时，所述烷基可以任选被以下基团取代：烷基、烷基杂芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立选自以下基团：氢、烷基、芳基和芳烷基，或者相邻碳上的两个取代基可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。合适烷基的非限制性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
“亚烷基”是指通常在两个碳原子上含有自由化合价的烷二基。非限制性例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
“芳基”是指芳族单环或多环环系，包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基的定义包括稠合芳基，例如茚基、萘基、蒽基和二氢吲哚基。稠合芳基可以通过环的饱和或不饱和部分连接到母体部分。芳基的环可以是未被取代的或者被一个或多个相同或不同的取代基取代，各个取代基独立选自R10或R11。此外，在R2、R3和R5为芳基时，所述芳基可以任选被以下基团取代：烷基、烷基杂芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立选自以下基团：氢、烷基、芳基和芳烷基，或者相邻碳上的两个取代基可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。合适芳基的非限制性例子包括苯基和萘基。“芳基”也可以被如下取代：通过一个或多个碳原子与一个或多个氧原子的组合(例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等)连接其芳族环的两个相邻碳原子。
“芳烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基具有上文介绍的含义。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性例子包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基连接母体部分。术语“取代的芳烷基”是指可以被一个或多个相同或不同取代基取代的芳烷基，各个取代基独立选自R10。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基具有上文介绍的含义。优选的芳烯基包含低级烯基。合适芳烯基的非限制性例子包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通过烯基连接母体部分。
“环烷基”是指非芳族的单环或多环环系，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基的环可以任选如下被取代：一个或多个相同或不同的取代基取代环上的有效氢，各个取代基独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。合适单环环烷基的非限制性例子包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性例子包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烯基”是指含至少一个碳碳双键的非芳族单环或多环环系，包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基的环可以任选如下被取代：一个或多个相同或不同的取代基取代环上的有效氢，各个取代基独立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基和杂环基。合适单环环烯基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性例子是降冰片烯基。
“卤基”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指以上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个氢原子被以上定义的卤基取代。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基具有上文介绍的含义。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性例子包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接母体部分。“杂芳烷基”的环可以任选如下被取代：一个或多个相同或不同的取代基取代环上的有效氢，各个取代基独立选自R10或R11。
“杂芳基”是指芳族的单环或多环环系，包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子不是碳，而是例如氮、氧或硫(单独的或组合的)。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”的环可以任选如下被取代：一个或多个相同或不同的取代基取代环上的有效氢，各个取代基独立选自R10或R11。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。此外，在R2和R3为杂芳基时，所述杂芳基可以任选被以下基团取代：烷基、烷基杂芳基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂芳烯基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、环烯基、杂环基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1C(O)N-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NS(O)2-，其中Y1和Y2可以是相同或不同的并且独立选自以下基团：氢、烷基、芳基和芳烷基，或者相邻碳上的两个取代基可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。合适杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、三唑基等。
“杂环基”是指非芳族的饱和单环或多环环系，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，所述环系中一个或多个原子不是碳，而是例如氮、氧或硫(单独的或组合的)。所述环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基根名称的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指环原子中至少有一个氮、氧或硫原子。杂环基的环可以任选如下被取代：一个或多个取代基取代环上的有效氢或者任何合适氮上的氢，所述取代基是相同或不同的并且各个取代基独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基的非限制性例子包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吡喃基、噻吩基、四氢噻吩基、吗啉基等。
“环系取代基”是指连接芳族或非芳族环系的取代基，例如它取代环系上的有效氢。环系取代基可以是相同或不同的，各个取代基独立选自以下基团：烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2，或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基具有上文介绍的含义。优选的杂芳烯基包含低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制性例子包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接母体部分。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各种基团具有上文介绍的含义。通过羰基连接母体部分。优选的酰基包含低级烷基。合适酰基的非限制性例子包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基具有上文介绍的含义。通过羰基连接母体部分。合适的基团的非限制性例子包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基具有上文介绍的含义。合适芳氧基的非限制性例子包括苯氧基和萘氧基。通过氧连接母体部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-。合适芳烷氧基的非限制性例子是苄氧基。通过氧连接母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-。合适烷氧基羰基的非限制性例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“烷氧基羰基亚烷基”是指烷基-O-CO-亚烷基。合适的烷氧基羰基亚烷基的非限制性例子包括乙氧基羰基亚甲基和甲氧基羰基亚甲基。通过亚烷基连接母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适芳氧基羰基的非限制性例子包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适芳烷氧基羰基的非限制性例子有苄氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“烷基杂芳基”是指烷基-杂芳基-，其中杂芳基和烷基具有上文介绍的含义。通过杂芳基连接母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基为上文中的定义。合适烷硫基的非限制性例子包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基具有上文介绍的含义。合适芳硫基的非限制性例子包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接母体部分。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基具有上文介绍的含义。合适芳烷基硫基的非限制性例子有苄硫基。通过硫连接母体部分。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-。通过亚磺酰基连接母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选烷基磺酰基中的烷基是低级烷基。通过磺酰基连接母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接母体部分。
“杂芳烷基硫基”是指杂芳烷基-S-，其中杂芳烷基具有上文介绍的含义。通过硫连接母体部分。
“杂芳基亚磺酰基”是指杂芳基-S(O)-。通过亚磺酰基连接母体部分。
“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接母体部分。
“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-，其中杂芳基具有上文介绍的含义。通过硫连接母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-，其中烷基在上文中定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适的羟基烷基的非限制性例子包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“患者”包括人和其它动物。
术语“任选取代的”是指任选被指定的基团、自由基或部分取代。还应当注意的是在正文、流程、实施例、结构式以及表格中未满足化合价的任何杂原子由一个或多个氢原子来满足所述化合价。
术语“至少一种”化合物或“一种或多种化合物”是指1-3种化合物，优选1种化合物。
任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在式I或任何取代基中出现超过一次时，在各个位置的变量定义独立于所有其它位置的变量定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合得到稳定化合物时才被允许。
式I化合物可以本发明范围的外消旋混合物或对映异构体纯净化合物形式给药。
本文使用的术语“组合物”包括含有特定量特定成分的产品以及由特定量特定成分组合而直接或间接获得的任何产品。
式I化合物可以形成也属本发明范围的盐、溶剂合物和前体药物。除非另有说明，否则本文提及式I化合物时应当理解为涉及包括其盐、溶剂合物和前体药物。
本发明化合物的溶剂合物也包括在本发明范围内。“溶剂合物”是指与一种或多种溶剂分子物理结合的本发明化合物。这种物理结合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一种或多种溶剂分子结合到结晶固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性例子包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂为水的溶剂合物。
本发明化合物的前体药物也包括在本发明范围内。本文使用的术语“前体药物”是指为药物前体的化合物，一旦将其给予患者，经过代谢过程或化学过程发生化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前体药物的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，两篇文献都通过引用结合到本文。
本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，两性离子也包括于本文使用的术语“盐”内。尽管其它盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。式I化合物的盐可以通过例如以下方式生成：使式I化合物与一定量的酸或碱(例如等当量)反应，介质使用例如所述盐在其中沉淀的介质，或者使用水溶液介质并且随后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如上述的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。此外，通常考虑的适合与碱性药用化合物生成药用盐的酸在例如以下的文献中阐述：S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The OrangeBook(在Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网站上)。上述文献的公开内容通过引用结合到本文。
示例性碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺)例如苄星类、二环己基胺、海巴明类(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺生成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamide)、叔丁胺形成的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)以及其它试剂。
所有这样的酸盐和碱盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且认为对于本发明目的，所有酸盐和碱盐都等价于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐和溶剂合物可能存在互变异构体形式(例如为酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构体形式都是本发明的一部分。
本发明化合物(包括所述化合物的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)包括在本发明范围内，例如由于不同取代基的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至没有不对称碳也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式。本发明化合物的某种立体异构体可以是例如基本没有其它异构体的形式，或者可以混合为例如外消旋物，或者与所有其它立体异构体或所选的其它立体异构体混合。本发明的手性中心可具有1UPAC 1974 Recommendations定义的S和R构型。在使用“盐”、“溶剂合物”等术语时同样应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或外消旋体的盐和溶剂合物。
式I化合物可以是高选择性、高亲和力的黑色素聚集激素(MCH)受体拮抗剂，可用于治疗肥胖症。
本发明一方面是治疗患有MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，该方法通过给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物的用量可有效治疗患有MCH介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)，并由此产生所需治疗效果。
式I化合物的优选剂量为约0.001-100mg/kg体重/天。式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的尤其优选的剂量为约0.01-30mg/kg体重/天。
本发明的另一方面是治疗肥胖症的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的又一方面是治疗摄食障碍和代谢紊乱(例如食欲过盛和食欲缺乏)的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面是治疗高脂血症的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面是治疗脂肪团和脂肪积聚的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一方面涉及治疗II型糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物除了可“直接”作用于MCH亚型以外，也有疾病和病症可以受益于体重减轻，例如胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、II型糖尿病、高血压、高脂血症、心血管病、胆石、某些癌症以及睡眠窒息症。
本发明还涉及药用组合物，它包含至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗肥胖症的药用组合物，该组合物包含治疗肥胖症用量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明其它方面是式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物和下述其它化合物的联合。
因此，治疗肥胖症的方法是包括在本发明内的，该方法包括给予哺乳动物(例如女人或男人)
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物是抗肥胖药和/或食欲抑制剂(例如β3激动剂、拟甲状腺素药、食欲抑制剂和NPY拮抗剂)；和/或任选药用载体、溶媒或稀释剂，其中所述用量的第一种和第二种化合物产生治疗效果。
本发明的另一方面是试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型，包含一定量的式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；
b.第二种单位剂型，包含一定量的抗肥胖药和/或食欲抑制剂(例如β3激动剂、拟甲状腺素药、食欲抑制剂和NPY拮抗剂)以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；和
c.装有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述用量的第一种和第二种化合物产生治疗效果。
以上联合疗法、联合组合物以及联合试剂盒的优选抗肥胖药和/或食欲抑制剂(以单独或任何组合方式用药)有：
苯丙醇胺、麻黄碱、假麻黄碱、芬特明、缩胆囊素-A(下文称为CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、5-羟色胺能药物(例如右芬氟拉明或芬氟拉明)、多巴胺激动剂(例如溴麦角环肽)、黑素细胞刺激性激素受体激动剂或模拟物、黑素细胞刺激性激素类似物、大麻素受体拮抗剂、黑色素聚集激素拮抗剂、OB蛋白(下文称为“瘦身蛋白”)、瘦身蛋白类似物、瘦身蛋白受体激动剂、甘丙肽拮抗剂或者GI脂肪酶抑制剂或消减药物(例如奥利司他)。其它有用的食欲抑制剂包括铃蟾肽激动剂、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂和拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、urocortin结合蛋白拮抗剂、高血糖素样肽-1受体的激动剂(例如Exendin)以及睫状神经营养因子(例如Axokine)。
本发明的另一方面是治疗糖尿病的方法，该方法包括给予哺乳动物(例如男人或女人)：
a.一定量的第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；和
b.一定量的第二种化合物，所述第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括生物可利用的口服胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮、罗格列酮(rosaglitazone)、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲类、格列吡嗪(glipazide)、格列本脲或氯磺丙脲，其中所述用量的第一种和第二种化合物产生治疗效果。
本发明还涉及药用联合组合物，该组合物包括：治疗有效量的组合物包含：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物为醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括生物可利用的口服胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲；以及任选的药用载体、溶媒或稀释剂。
本发明的另一方面是试剂盒，它包括：
a.第一种单位剂型，包含一定量的式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；
b.第二种单位剂型，包含一定量的醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素(包括生物可利用的口服胰岛素制剂)、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、PPAR-γ配体(例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮或GW-1929)、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲或氯磺丙脲以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂；和
c.装有所述第一种和第二种剂型的装置，其中所述用量的第一种和第二种化合物产生治疗效果。
所述药用制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分为合适大小的单位剂量，其中包含适当数量的活性成分，例如实现所需目标的有效量的活性成分。
单位剂量制剂中活性化合物用量可以根据具体应用在以下范围变化或调整：约1mg至约1000mg，优选约1mg至约50mg，更优选约1mg至约25mg。
使用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗疾病的严重程度而变化。本领域熟练技术人员能够确定特定情况下的适当剂量方案。为了方便，总的日剂量可以根据需要分为几份在1天内分几次给予。
给予本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量和频率由主治医师考虑诸如患者年龄、健康状况以及体型大小以及所治疗症状的严重程度等因素后，根据其判断来调节。推荐的典型口服日剂量可以为约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至50mg/天，分为2-4份分剂量。
对于制备本发明化合物的药用组合物，药学上可接受的惰性载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以包含约5％至约70％活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。
对于制备栓剂，低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可油混合物)首先被熔化，通过搅拌使活性成分均匀分散分散于蜡中。然后将熔化的均匀混合物倾入适当大小的模具中，让其冷却，由此固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如可以为胃肠外注射的水或水-丙二醇溶液剂。
液体形式的制剂还可以包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，它们可以结合药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体。
还包括这样的固体形式的制剂：可在临用前不久转化为液体形式的制剂，用于口服或胃肠外给药。这样的液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可以包含在基质或储库型透皮贴剂中，所述透皮贴剂是本领域用于此目的的常规剂型。
所述化合物优选口服给药。
药用制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被分为单位剂量，其中含有适当数量的活性成分，例如实现所需目的的有效量的活性成分。
式I化合物可以用溶液相或固相合成法通过本领域熟练技术人员已知的加工过程制备，如以下反应流程、制备方法和实施例所示。
合成
本文公开的发明通过以下的制备方法和实施例说明，但是不应该将这些制备方法和实施例解释为对本发明范围的限制，发明范围由所附的权利要求书界定。供选择的机械途径和类似结构对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
当给出NMR数据时，1H光谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，报告为相对Me4Si的ppm低场以及质子数量、多重性和偶合常数(顺便指出其单位为赫兹)。当给出LC/MS数据时，分析操作采用的是AppliedBiosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流量：0分钟-10％ CH3CN，5分钟-95％ CH3CN，7分钟-95％ CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出了利用电喷雾离子化观测到的母离子。
在下述整个实验过程中采用以下缩写：
CH3CN           乙腈；
MeOH             甲醇；
TFA               三氟乙酸；
DCE               二氯乙烷；
Dppf              二苯基膦基二茂铁；
DCM               二氯甲烷；
DIEA              N，N-二异丙基乙胺；
DMF               N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO              二甲亚砜；
9-BBN             9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；
EDCL              1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；
HOBT              1-羟基苯并三唑水合物；
Boc               丁氧基羰基；
NMR               核磁共振光谱法；
LCMS              液相色谱质谱法；
AcOEt或EtOAc   乙酸乙酯；
HRMS              高分辨质谱法；
室温或rt          约25℃；
NaBH(OAc3)      三乙酰氧基硼氢化钠。
本发明范围内的其它机械途径和类似结构对本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
实验的实施例
以下实施例说明了本发明某些化合物的制备方法，但是不应该解释为对本文公开的发明范围的限制。
Ia类化合物根据流程1制备：
                       流程1
Figure A20048001831700371
化合物1(Hal为卤基，优选溴或碘)根据WO 00/66558和U.S.6,391,865制备。将化合物1用乙烯基锡烷2(Z为化学键或亚烷基)在钯催化剂存在下处理得到烯烃3。然后用4硼氢化，将所得硼烷用芳基卤5(其中Ar1为上文定义的芳基或杂芳基，这样的Ar1和Z一起构成上文定义的R1)在钯催化剂存在下处理得到1b。
Ib类化合物可以按照流程2制备：
                       流程2
Figure A20048001831700372
将化合物1用硼烷或硼酸衍生物6(L为H或硼的任何不同配体(例如烷基、OH或烷氧基))在钯催化剂存在下处理得到1a。
本发明化合物可以根据以上方法直接制备。或者，本发明的一种化合物可以通过本领域熟练技术人员公知的官能团操作转化为本发明的另一种化合物。例如，对于 R8为boc的化合物，可以用酸(例如TFA)处理脱去boc基团得到N-H衍生物(R8＝H)，并且可以用以下介绍的众所周知的方法引入新的R8基团。
                   中间体制备方法：
制备方法A：1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基
                  哌嗪-1-基}-哌啶
Figure A20048001831700381
步骤1
将S-乳酸甲酯(5.0g)的二氯甲烷(40ml)在-70℃与三氟甲磺酸酐(7.6ml)和2，6-二甲基吡啶(7.8ml)一起搅拌。撤去冷却浴，搅拌混合物0.5h，用2N HCl洗涤。将有机相加入(S)-甲基4-溴苄基胺(9.0g)和K2CO3(11.2g)的水(60ml)溶液。在室温搅拌混合物20h，分离出有机相，用碳酸钾干燥，蒸发，用硅胶色谱法(Et2O-CH2Cl2)得到所需稠油状产物(7.50g)。
步骤2
将步骤1产物(7.5g)在1，2-二氯乙烷(40ml)和氯代乙酰氯(5.0ml)中回流加热5h，然后蒸发，所得残余物直接用于下一步骤。
步骤3
将步骤2产物溶于DMSO(80ml)、水(10ml)，在冰浴中冷却，加入NaI(8g)。加入浓NH4OH溶液(15ml)，搅拌混合物20h，同时升至室温。滴加水(200ml)，收集固体，用水充分洗涤，在70℃/5mm干燥得到二酮哌嗪，适合下一步骤。
步骤4
在氮气氛下，步骤3产物(6.8g)、1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和NaBH4(3.4g)混合物中滴加BF3.OEt2(6.8ml)，将混合物在100℃加热10h。在冷却至室温后，滴加CH3OH(20ml)，然后加入浓HCl(30ml)。将混合物在100℃加热1h，冷却，用过量2N NaOH碱化，用EtOAc萃取。有机层用碳酸钾干燥，蒸发得到1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪(5.85g)，适合下一步骤。
步骤5
将步骤4产物与N-Boc-4-哌啶酮(4.32g)、HOAc(1.15ml)、二氯甲烷(80ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(8.3g)一起在室温搅拌20h。此后，反应物用过量碳酸钠水溶液缓慢猝灭，搅拌0.5h。分离出有机层，通过硅胶垫过滤，用10∶1 CH2Cl2-Et2O洗涤以洗脱所有产物。将滤液蒸发，溶于Et2O(100ml)。向其滴加4M HCl的1，4-二噁烷溶液(10ml)。收集固体，用Et2O洗涤，与二氯甲烷和过量氢氧化钠水溶液一起搅拌。有机相用碳酸钾干燥，蒸发得到1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶(5.45g)。
制备方法B：1-叔丁氧基羰基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基
                  哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶
Figure A20048001831700391
将制备方法A步骤4的产物(1.0g)、4-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.77g)和TiCl4(1.0g)的15mL二氯甲烷溶液在室温搅拌20h，回流加热3H，然后冷却至室温。向其加入4.2mL 1M二乙基氰化铝的甲苯溶液，将所得混合物在室温搅拌5天。使混合物在CH2Cl2和水间分配，用氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用硅胶色谱法(用10∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)获得0.72g所需产物。制备方法C：4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基}-哌啶(C-1)和4-{4-[1(R)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)，5(R)-二甲基哌嗪-1-基}-哌啶(C-2)
Figure A20048001831700401
                异构体C-1                                         异构体C-2
步骤1
将4-溴苯甲醛(1.14g，6.15mmol)和4-苄基-(2R，6R)-二甲基哌嗪(1.20g，5.85mmol)的DCM(8mL)溶液用异丙醇钛(IV)(1.90mL，6.25mmol)处理，在室温搅拌48h。溶液用THF(8mL)稀释，在室温用3N甲基溴化镁的Et2O溶液(5mL，15mmol)处理。将反应物在40℃搅拌45分钟，然后倾入氯化铵饱和水溶液，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用硅胶提纯(用己烷/AcOEt 94∶6洗脱)依次获得260mg异构体1和1.28g异构体2。
步骤2
将步骤1的异构体1(260mg，0.67mmol)的DCE(1.5mL)溶液用氯甲酸1-氯乙酯(91μL，0.84mmol)在0℃处理，然后回流2h。将浓缩获得的残余物用MeOH(3mL)处理，回流45min，然后浓缩。将残余物溶于1N NaOH水溶液，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，浓缩得到183mg产物C-1。异构体C-2按照类似的方法制备。
制备方法D：1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-
                   甲基哌嗪-1-基}-哌啶
步骤1：
将0.52g 7-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(根据Beak等(J.Org.Chem.1993，58，1109-1117)介绍的方法制备)的6ml乙酸和2.5ml浓HCl溶液在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，蒸发得到0.29g黄色油状物。将其溶于15ml乙醚，用5ml 1N NaOH和72g(2.57mmol)boc酸酐处理。在室温搅拌混合物3h，然后用乙醚稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法提纯(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到0.18g 1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-氧代-哌啶的非对映异构体混合物。
步骤2：
将制备方法A步骤4的1-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-2-甲基-哌嗪(0.104g)用0.075g上一步骤的1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-氧代-哌啶按照制备方法A步骤5处理，获得1-叔丁氧基羰基-2-甲基-4-{4-[1(S)-(4-溴苯基)-乙基]-3(R)-甲基哌嗪-1-基}-哌啶。
                     实验的实施例
                        实验1：
Figure A20048001831700421
步骤1：
将885mg(1.9mmol)以上制备的化合物1的20ml甲苯溶液用722mg(2.3mmol)三丁基乙烯基锡和44mg(0.04mmol)四(三苯基膦基)钯(O)处理。将所得混合物在回流下加热过夜。再次加入0.5mg三丁基乙烯基锡和20mL甲苯，将溶液再回流72h。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用中压快速色谱法提纯(依次用1L二氯甲烷、1L 5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到915mg粗制的化合物2，将其直接用于步骤2。
步骤2：
步骤1产物的20ml THF溶液中加入7.6mL 0.5M 9-BBN/THF，将混合物回流加热4h。再次加入7.6mL 0.5M 9-BBN，再将混合物回流加热4h。在冷却至室温后，将混合物用806mg(3.8mmol)K3PO4的3ml水溶液、458mg(2.3mmol)5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯的3ml DMF溶液和78mg(0.09mmol)氯化钯(II)-dppf络合物处理。将所得混合物在回流下加热过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将溶液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用中压快速色谱法提纯(用4L 3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)得到380mg化合物3。
步骤3：
将boc-保护的化合物3(380mg)与1.1ml三氟乙酸/10mL二氯甲烷一起在室温搅拌3h。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用10％氢氧化钠洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后蒸发得到359mg游离胺，将其直接使用无需再提纯。26mg(57.9mmol)的以上胺的1mL二氯甲烷溶液中加入22mg(115.8mmol)3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4、22mg(115.8mmol)EDCI、16mg(115.8mmol)HOBT和0.1mL DIEA。将所得混合物在室温搅拌过夜，用水和10％氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(用100％乙酸乙酯洗脱)得到19mg(54％收率)5。NMR：
高分辨质谱：C35H46N3O4S的计算值604.3209。实测值：604.3212。
利用类似的方法制备以下化合物：
                       实验2：
Figure A20048001831700442
步骤1：
将297mg(2.1mmol)1-氯-4-乙烯基-苯6的2ml THF溶液用8.6ml 0.5M 9-BBN的THF溶液处理，回流加热混合物4h。在冷却后，将溶液用250mg(0.54mmol)溴化物1的2ml DMF溶液、0.75ml 3MK3PO4水溶液和87mg(0.12mmol)氯化钯(II)-dppf络合物处理。将混合物在回流下加热过夜，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(用5-28％丙酮/二氯甲烷洗脱)得到138mg pf化合物7。
步骤2：
将10mg(0.023mmol)步骤1产物的溶液如下转化为化合物8：用三氟乙酸处理，然后使所得胺与3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4按照实验1步骤3的方法偶合。产物用快速色谱法提纯(用100％乙酸乙酯洗脱)得到9.4mg化合物8。NMR.高分辨质谱：C34H45N3O2SCl 594.2921。
实测值：594.2916。
利用类似的方法制备以下化合物：
Figure A20048001831700451
                       实验3：
步骤1：
将299mg(0.64mmol)化合物1的2ml DMF溶液用158mg(1.28mmol)4-吡啶基硼酸、407mg(1.92mmol)K3PO4的0.65ml水溶液和37mg(0.032mmol)四(三苯基膦基)钯(0)处理。在80℃加热混合物过夜，冷却至室温，用乙醚稀释，用10％氢氧化钠洗涤，用硫酸镁干燥，通过celite过滤，然后真空浓缩。残余物用中压快速色谱法提纯(用30％-50％丙酮/二氯甲烷洗脱)得到121mg化合物9。
步骤2：
将步骤1产物用三氟乙酸处理，然后与3-丙氧基-噻吩-2-甲酸4按照实验1步骤3的方法偶合。将产物用HCl的乙醚溶液处理得到86mg化合物10的盐酸盐。NMR LCMS高分辨质谱：C31H41N4O2S的计算值533.2950。实测值：533.2944 LCMS(M+1)+＝533.1(3.81分钟)。
利用类似的方法制备以下化合物：
                       实验4：
Figure A20048001831700492
将化合物1(975mg，2.1mmol)用TFA处理，将所得N-H化合物用酸4按照实验1步骤3的方法酯化得到573mg酰胺11。将50mg(0.094mmol)化合物11、28mg(0.187mmol)3-氰基苯基硼酸12、3.3mg(0.004mmol)双-三苯基膦氯化钯和0.2ml(0.28mmol)1.4M K2PO4的1ml DMF溶液在80℃搅拌过夜。在冷却后，将混合物用乙醚稀释，用10％氢氧化钠以及水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发。残余物用快速色谱法提纯(用100％乙酸乙酯洗脱)得到产物。HRMS C33H41N4O2S的计算值：557.2950实测值：557.2950。LCMS：LCMS(M+1)+＝558(4.77分钟)。
MCH受体结合分析：
用5mM HEPES在4℃溶解表达MCH受体的CHO细胞15分钟以制备它的细胞膜。离心溶胞产物(12.5000xg，15分钟)，将沉淀悬浮于5mM HEPES。对于各个96-孔板(Microlite，DynexTechnologies)，将1mg细胞膜用10mg小麦菌凝集素SPA珠(Amersham)在10ml结合缓冲液(25mM HEPES，10mM MGCl2，10mM NaCl，5mMMnCl2，0.1％BSA)中在4℃温育5分钟。离心(1500xg，3.5分钟)细胞膜/珠混合物，吸出上清液，将沉淀重新悬浮于10ml结合缓冲液。然后重复离心、吸出和再悬浮操作。将细胞膜/珠混合物(100μl)加入装有50μl 500pM[125I]-MCH(NEN)和50ml适当浓度的化合物(4X所需终浓度)的96-孔板。通过包含1μM MCH的结合反应确定非特异性结合。将结合反应在室温温育2h。然后将各板用TOPCOUNT微板闪烁计数器(Packard)分析。分析数据，用GraphPadPrim确定Ki值。
式I化合物具有MCH受体拮抗活性，这种活性通常与治疗诸如肥胖症和饮食过多的疾病、糖尿病以及摄食障碍的药用活性有关。
对于本发明化合物，观测到MCH受体结合活性(Ki值)为约6nM至约25nM。
下表给出了其它化合物的实验结果，其中“A”级化合物的Ki值为6nM-10nM，“B”级的Ki值大于10nM，小于15nM，“C”级的Ki值大于15nM。
要求保护的化合物的优选实施方案包括实施例16和20，它们的Ki值均为6。
                  表-MCH受体活性
Figure A20048001831700541

Claims (19)

1.一种治疗代谢紊乱、摄食障碍或糖尿病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的至少一种式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、异构体或外消旋混合物：
其中
Ar为芳基、R11-取代的芳基、杂芳基、R11-取代的杂芳基、杂芳烷基或R11-取代的杂芳烷基；
R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、
-C≡C-芳基， 或
Figure A2004800183170002C4
R2和R3各自独立选自氢、烷基、芳基和杂芳基；
R4为氢或烷基；
R5为烷基、芳基、环烷基、
或
Figure A2004800183170002C6
R6为氢、烷基、R10-取代的烷基或烯基；
R7为氢，或者R7为1-3个取代基，每个R7独立选自烷基或R10-取代的烷基；
R8为氢、烷基、-C(O)O-烷基、-C(O)N-烷基、-C(O)N-芳基或-C(O)R9；
R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
R10为1-4个部分，每个R10可以相同或不同，各个R10独立选自烷氧基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基-、卤代烷氧基、卤代烷基、卤基、杂环基、杂芳基、-CF3、-CN、-C(O)N(R2)2、-C(O)R2、-C(O)OR2、-NC(O)R2、-NC(O)OR2、-NC(O)N(R2)2、-NC(＝N-CN)NHR2、-NO2、-N(R2)2、-OH、-S(O2)R2和-S(O2)N(R2)2或者相邻碳上的两个R10部分可以结合在一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R11为氢、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤基。
2.权利要求1的治疗方法，其中所述式I化合物具有以下结构：
Figure A2004800183170003C1
R1为-C(O)-芳基、-O-烷基、卤基、芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、杂芳烷基、R10-取代的杂芳烷基、烷基、R10-取代的烷基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、
-C≡C-芳基，
Figure A2004800183170003C2
Figure A2004800183170003C3
或
R2和R3为氢、烷基或芳基；
R4为氢或烷基；
R7为氢，或者R7为独立选自烷基或R10-取代的烷基的取代基；
R9为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基或R10-取代的杂芳基；
R10为上文中的定义。
3.权利要求1的治疗方法，所述方法使用式I化合物，其中：
R1为芳基、R10-取代的芳基、杂芳基、R10-取代的杂芳基、芳烷基、R10-取代的芳烷基、杂芳烷基或R10-取代的杂芳烷基；
R2为氢；
R3为甲基；
R4为氢或甲基；
R5为
R8为-C(O)R9；
R9为杂芳基或R10-取代的杂芳基。
4.权利要求3的治疗方法，所述方法使用式I化合物，
其中R9为
Figure A2004800183170004C2
5.权利要求1的治疗方法，其中所述式I化合物具有以下结构：
Figure A2004800183170004C3
其中
R1选自以下基团：
和
R4、R6和R7为甲基；
R8为-C(O)R9；
R9为
或
Figure A2004800183170005C2
R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。
6.权利要求1的治疗方法，其中所述式I化合物具有选自以下的结构：
Figure A2004800183170008C1
和
Figure A2004800183170008C2
7.权利要求1的方法，其中所述摄食障碍是饮食过多。
8.权利要求1的方法，其中所述代谢紊乱是肥胖症。
9.权利要求6的方法，其中所述摄食障碍是饮食过多。
10.权利要求6的方法，其中所述摄食障碍是肥胖症。
11.一种治疗肥胖症相关病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求1的式I化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
12.权利要求11的方法，其中所述肥胖症相关病症是至少以下之一：II型糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症或高血压。
13.一种治疗摄食障碍的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物一定量的第一种化合物，所述第一种化合物是权利要求1的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
和第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素药、食欲抑制剂和NPY拮抗剂的抗肥胖药和/或食欲抑制剂；
其中所述用量的第一种和第二种化合物产生治疗效果。
14.一种下式化合物：
Figure A2004800183170009C1
其中
R1选自以下基团：
和
Figure A2004800183170009C3
R4、R6和R7为甲基；
R8为-C(O)R9；
R9为
Figure A2004800183170009C4
或
Figure A2004800183170009C5
R12为乙基、丙基、丁基或环丙基甲基。
15.一种选自以下的化合物：
Figure A2004800183170010C1
Figure A2004800183170011C1
Figure A2004800183170012C1
和
Figure A2004800183170013C2
16.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物为权利要求15的化合物或者所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物是选自β3激动剂、拟甲状腺素药、食欲抑制剂和NPY拮抗剂的抗肥胖药和/或食欲抑制剂；以及
药学上可接受的载体。
17.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的：
第一种化合物，所述第一种化合物为权利要求15的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物；
第二种化合物，所述第二种化合物选自醛糖还原酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、二肽基蛋白酶抑制剂、胰岛素、胰岛素模拟物、甲福明、阿卡糖、曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、GW-1929、磺酰脲类、格列吡嗪、格列本脲和氯磺丙脲；以及
药学上可接受的载体。
18.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求15的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
19.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将至少一种权利要求15的化合物与至少一种药学上可接受的载体混合。
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