JP2007521286A - 肥満治療用のmchアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)用のアンタゴニスト、および代謝障害および摂食障害におけるそれらの使用、MCHレセプタモジュレーター活性を有する新規化合物、1種またはそれ以上のこのようなモジュレーターを含有する医薬組成物、このようなモジュレーターを調製する方法およびこのようなモジュレーターを使用して肥満、糖尿病および関連障害を治療する方法に関する。
MCH(環状ペプチド)は、一昔前に、硬骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、MCHは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。Shimadaら、Nature,396巻(1998年12月17日)、670〜673ページで報告されているように、MCHが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食(食物摂取の低下)が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、MCHのアンタゴニストは、肥満の治療に有効であり得ることが提案された。米国特許第5,908,830号は、糖尿病または肥満を治療する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動変性剤の投与が関与しており、後者の一例は、MCHアンタゴニストである。さらに、MCHレセプタアンタゴニストはまた、鬱病および/または不安を治療する際に有用であり得る。Borowksy et al.,Nature Medicine,8,pp.825−830(2002年8月1日)。ムスカリンアンタゴニストとして作用する置換ベンジル−ピペラジンは、米国特許第5,883,096号、米国特許第5,889,006号、米国特許第6,037,352号、米国特許第6,043,255号、米国特許第6,288,068号および米国特許第6,498,168号で開示されている。
1実施態様では、本発明は、治療方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、構造式Iで表わされるMCHアンタゴニスト活性を有する化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物の治療有効量を投与する工程を包含する:
Arは、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリール、R11−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはR11−置換ヘテロアラルキルである;
R1は、−C(O)−アリール、−O−アルキル、ハロ、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリール、R10−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、R10−置換ヘテロアラルキル、アルキル、R10−置換アルキル、アラルキル、R10−置換アラルキル、
R6は、水素、アルキル、R10−置換アルキルまたはアルケニルである;
R7は、水素であるか、またはR7は、1個〜3個の置換基であり、各R7は、別個に、アルキルまたはR10−置換アルキルから選択される;
R8は、水素、アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)N−アルキル、−C(O)N−アリールまたは−C(O)R9である;
R9は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;
R10は、1個〜4個の部分であり、各R10は、同一または異なり得、そして各R10は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)R2、−C(O)OR2、−NC(O)R2、−NC(O)OR2、−NC(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択されるか、または隣接炭素上の2個のR10部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる;そして
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロである。
本発明は、構造式Iで表わされる1種またはそれ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の使用に関し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
R2およびR3は、水素、アルキルまたはアリールである;
R4は、水素またはアルキルである;
R7は、水素であるか、またはR7は、置換基であり、該置換基は、別個に、アルキルまたはR10−置換アルキルから選択される;
R9は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;そして
R10は、上で定義したとおりである。
R1は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリール、R10−置換ヘテロアリール、アラルキル、R10−置換アラルキル、ヘテロアラルキルまたはR10−置換ヘテロアラルキルである;
R2は、水素である;
R3は、メチルである;
R4は、水素またはメチルである;
R5は、
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および/または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、スリオミメティック(thryomimetic)薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される;
ここで、該第一および第二化合物の量は、所望の効果を生じる。
a.第一量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;および
b.一定量の第二化合物および/または必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤であって、該第二化合物は、抗肥満薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)であり、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.第一単位剤形での第一量の式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;
b.第二単位剤形での一定量の抗肥満薬および/または食欲抑制薬(例えば、β3アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
a.一定量の第一化合物であって、この第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;および
b.一定量の第二化合物であって、この第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドであり、ここで、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである;および必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。
a.第一単位剤形である一定量の式Iの化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物
b.第二単位剤形である一定量のアルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン(経口用生物学的利用可能インシュリン調製物を含む)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−γ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二剤形を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、添付の請求の範囲で規定された本発明の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。
CH3CNは、アセトニトリルを意味する;
MeOHは、メタノールを意味する;
TFAは、トリフルオロ酢酸を意味する;
DCEは、ジクロロエタンを意味する;
Dppfは、ジフェニルホスフィノフェロセンを意味する;
DCMは、ジクロロメタンを意味する;
DIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンを意味する;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する;
DMSOは、メチルスルホキシドを意味する;
9−BBNは、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンを意味する;
EDCLは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する;
Bocは、ブトキシカルボニルを意味する;
NMRは、核磁気共鳴スペクトルを意味する;
LCMSは、液体クロマトグラフィー質量スペクトルを意味する;
AcOEtまたはEtOAcは、酢酸エチルを意味する;
HRMSは、高解像度質量分析法を意味する;
室温またはrt(周囲)は、約25℃を意味する;
NaBH(OAc3)は、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムを意味する。
以下の実施例は、本発明の化合物の一部を説明するが、これらは、本明細書中で開示した発明を限定するものとは解釈されない。
(スキーム1)
(スキーム2)
調製A:1−第三級ブトキシカルボニル−4−{4−[1(S)−(4−ブロモフェニル)−エチル]−3(R)−メチルピペラジン−1−イル}−ピペリジン
CH2Cl2(40mL)中のS−乳酸メチル(5.0g)を、−70℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(7.6mL)および2,6−ルチジン(7.8mL)と共に撹拌した。冷却を取り除き、その混合物を0.5時間撹拌し、そして2N HClで洗浄した。その有機相を、水(60mL)中の(S)−メチル 4−ブロモベンジルアミン(9.0g)およびK2CO3(11.2g)に加えた。この混合物を、室温で、20時間撹拌し、その有機相を分離し、K2CO3で乾燥し、蒸発させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(これは、Et2O−CH2Cl2を使う)にかけて、濃厚オイルとして、所望生成物(7.50g)を得た。
工程1の生成物(7.5g)を、還流状態で、1,2−ジクロロエタン(40mL)および塩化クロロアセチル(5.0mL)中にて、5時間加熱し、次いで、蒸発させ、得られた残留物を、次の工程で、直接使用した。
工程2の生成物をDMSO(80ml)、水(10ml)に溶解し、氷浴で冷却し、そしてNaI(8g)を加えた。濃NH4OH溶液(15mL)を加え、その混合物を、室温に到達するにつれて、20時間撹拌した。水(200mL)を滴下し、そして固形物を集め、水で洗浄し、そして70℃/5mmで乾燥して、ジケトピペラジンを得、これは、次の工程に適当である。
工程3の生成物(6.8g)、1,2−ジメトキシエタン(60mL)およびNaBH4(3.4g)の混合物に、N2下にて、BF3.OEt2(6.8mL)を滴下し、その混合物を、100℃で、10時間加熱した。室温まで冷却した後、CH3OH(20mL)を滴下し、続いて、濃HCl(30mL)を加えた。この混合物を、100℃で、1時間加熱し、冷却し、過剰な2N NaOHで塩基化し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をK2CO3で乾燥し、そして蒸発させて、1−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ピペラジン(5.85g)を得、これは、次の工程で適当であった。
工程4の生成物を、室温で、N−Boc−4−ピペリジノン(4.32g)、HOAc(1.15mL)、CH2Cl2(80mL)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(NaBH(OAc)3)(8.3g)と共に、20時間撹拌した。その後、その反応物を過剰のNa2CO3水溶液でゆっくりとクエンチし、そして0.5時間撹拌した。その有機層を分離し、そしてシリカゲルのパッドで濾過し、10:1のCH2Cl2−Et2Oで洗浄して、全ての生成物を溶出した。その濾液を蒸発させ、そしてEt2O(100mL)に溶解した。これに、HCLの4M 1,4−ジオキサン(10mL)水溶液を滴下した。固形物を集め、Et2Oで洗浄し、CH2Cl2および過剰のNaOH水溶液と共に撹拌した。その有機相をK2CO3で乾燥し、そして蒸発させて、1−第三級ブトキシカルボニル−4−{4−[1(S)−(4−ブロモフェニル)−エチル]−3(R)−メチルピペラジン−1−イル}−ピペリジン(5.45g)を得た。
4−ブロモベンズアルデヒド(1.14g、6.15mmol)および4−ベンジル−(2R,6R)−ジメチルピペラジンe(1.20g、5.85mmol)のDCM(8mL)溶液をチタン(IV)イソプロポキシド(1.90mL、6.25mmol)で処理し、そして室温で、48時間撹拌する。この溶液をTHF(8mL)で希釈し、そして室温で、3N臭化メチルマグネシウム(Et2O(5mL、15mmol)中)で処理する。次いで、その反応物を、40℃で、45分間撹拌し、次いで、NH4Cl飽和水溶液に注ぎ、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮する。その残留物をシリカゲル(これは、94:6のヘキサン/AcOEtで溶出する)で精製して、溶出順序で、260mgの異性体1および1.28gの異性体2を得る。
工程1から得た異性体1(260mg、0.67mmol)のDCE(1.5mL)溶液を、0℃で、クロロギ酸1−クロロエチル(91μL、0.84mmol)で処理し、次いで、2時間還流する。濃縮後に得られた残留物をMeOH(3mL)で処理し、45分間還流し、次いで、濃縮する。その残留物を1N NaOH水溶液に吸収し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、183mgの生成物C−1を得る。類似の様式で、異性体C−2を調製する。
7−メチル−1、4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸第三級ブチルエステル)(これは、prepared according to the method of Beak at al.(J.Org.Chem.1993、58、1109−1117)の方法に従って、調製した)0.52gの酢酸6mLおよび濃HCl(2.5mL)溶液を、室温で、一晩撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、そして1N水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、0.29gの黄色オイルを得た。これをエーテル15mLに溶解し、そして1N NaOH(5mL)およびboc無水物72g(2.57mmol)で処理した。この混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、そして1N NaOH、水およびブラインで希釈した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の20%酢酸エチルで溶出する)で精製して、ジアステレオマーの混合物として、0.18gの1−第三級ブトキシカルボニル−2−メチル−4−オキソ−ピペリジンを得た。
調製A、工程4から得た1−[1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ピペラジン(0.104g)を、調製A、工程5で記述された先の工程から得られた1−第三級ブトキシカルボニル−2−メチル−4−オキソ−ピペリジン0.075gで処理して、1−第三級ブトキシカルボニル−2−メチル−4−4−[1(S)−(4−ブロモフェニル)−エチル]−3(R)−メチルピペラジン−1−イル}−ピペリジンを得た。
(実験1)
化合物1(これは、上記のようにして調製した)885mg(1.9mmol)のトルエン20mL溶液を、トリブチルビニルスズ722mg(2.3mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)44mg(0.04mmol)で処理した。トリブチルビニルスズ0.5mgおよびトルエン20mLを追加し、その溶液をさらに72時間還流した。冷却した後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン1Lで溶出し、続いて、ジクロロメタン中の5%メタノール1Lで溶出する)で精製して、915mgの粗化合物2を得、これを、工程2にて、直接使用した。
工程1の生成物のTHF(20ml)溶液に、THF中の0.5M 9−BBN(7.6mL)を加え、その混合物を、還流状態で、4時間加熱した。他の0.5M 9−BBN(7.6mL)を加え、この混合物を、還流状態で、さらに4時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を、K3PO4(806mg、3.8mmol)の水3mL溶液、5−ブロモ−ベンゾ[1,3]ジオキソール458mg(2.3mmol)のDMF(3mL)溶液および塩化パラジウム(II)−dppf錯体78mg(0.09mmol)で処理した。得られた混合物を、還流状態で、一晩加熱し、室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。この溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー(これは、3:1の酢酸エチル:ヘキサン4Lで溶出する)で精製して、化合物3(380mg)を得た。
boc−保護化合物3(380mg)を、ジクロロメタン10mL中にて、室温で、3時間にわたって、トリフルオロ酢酸1.1mLと共に撹拌した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をジクロロメタンに溶解し、そして10%水酸化ナトリウムで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、359mgの遊離アミンを得、これを、精製することなく、使用した。このアミン26mg(57.9mmol)のジクロロメタン1mL溶液に、3−プロポキシ−チオフェン−2−カルボン酸4(22mg、115.8mmol)、EDCl(22mg、115.8mmol)、HOBT(16mg、115.8mmol)およびDIEA(0.1mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、水および10%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、100%酢酸エチルで溶出する)で精製して、19mg(収率54%)の5を得た。NMR:高解像度質量分析法:C35H46N3O4Sの計算値604.3209。実測値:604.3212。類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した:
1−クロロ−4−ビニル−ベンゼン6(297mg、2.1mmol)のTHF(2mL)溶液を、THF中の0.5M 9−BBN(8.6mL)で処理し、その混合物を、還流状態で、4時間加熱した。冷却した後、その溶液を、臭化物1(250mg、0.54mmol)(DMF(2mL)中)、3M K3PO4水溶液0.75mlおよび塩化パラジウム(lI)−dppf錯体87mg(.12mmol)で処理した。その混合物を、還流状態で、一晩加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の5〜28%アセトンで溶出する)で精製して、138mgの化合物7を得た。
工程1の生成物10mg(0.023mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸で処理することにより、続いて、実験1、工程3で記述されているように、得られたアミンを3−プロポキシ−チオフェン−2−カルボン酸4で処理することにより、化合物8に変換された。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー(これは、100%酢酸エチルで溶出する)で精製して、9.4mgの化合物8を得た。NMR。高解像度質量分析法:C34H45N3O2SClの計算値594.2921。実測値:594.2916。
化合物1(299mg、0.64mmol)のDMF(2ml)溶液を、4−ピリジルボロン酸158mg(1.28mmol)、K3PO4(407mg、1.92mmol)(水0.65mL中)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)37mg(0.032mmol)で処理した。その混合物を、80℃で、一晩加熱し、室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、10%水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトで濾過し、そして真空下にて濃縮した。その残留物を中圧フラッシュクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の30%〜50%アセトンで溶出する)で精製して、121mgの化合物9を得た。
工程1の生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、続いて、実験1、工程3で記述されているように、3−プロポキシ−チオフェン−2−カルボン酸4とカップリングした。その生成物を含エーテルHClで処理して、その塩酸塩として、86mgの化合物10を得た。NMR LCMS 高解像度質量分析法:C31H41N4O2Sの計算値533.2950。実測値:533.2944 LCMS(M+1)+=533.1(3.81分間)。類似の方法を使用して、以下の化合物を調製した:
4℃で15分間にわたって細胞を5mM HEPESに溶解することにより、MCHレセプタを発現するCHO細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離(12.5000×g、15分間)、そのペレットを5mM HEPESで再懸濁した。各96ウェルプレート(Microlite,Dynex Technologies)に対して、結合緩衝液(25mM HEPES、10mM MGCl2、10mM NaCl、5mM MnCl2、0.1% BSA)中にて、4℃で、15分間にわたって、細胞膜1mgを小麦胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)10mgでインキュベートした。この膜/ビーズ混合物を遠心分離し(1500×g、3.5分間)、その上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液10mlで再懸濁した。次いで、この遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜/ビーズ混合物(100l)を96ウェルプレート(これは、50lの500pM[125I]−MCH(NEN)および50mlの適当な濃度の化合物(4×所望最終濃度)を含有する)に加えた。その結合反応において、1M MCHを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この結合反応物を、室温で、2時間インキュベートした。次いで、TOPCOUNTマイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard)で分析した。データを分析し、GraphPad Primを使用して、Ki値を決定した。
Claims (19)
- 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法:
Arは、アリール、R11−置換アリール、ヘテロアリール、R11−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはR11−置換ヘテロアラルキルである;
R1は、−C(O)−アリール、−O−アルキル、ハロ、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリール、R10−置換ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、R10−置換ヘテロアラルキル、アルキル、R10−置換アルキル、アラルキル、R10−置換アラルキル、
R2およびR3は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R4は、水素またはアルキルである;
R5は、アルキル、アリール、シクロアルキル、
R6は、水素、アルキル、R10−置換アルキルまたはアルケニルである;
R7は、水素であるか、またはR7は、1個〜3個の置換基であり、各R7は、別個に、アルキルまたはR10−置換アルキルから選択される;
R8は、水素、アルキル、−C(O)O−アルキル、−C(O)N−アルキル、−C(O)N−アリールまたは−C(O)R9である;
R9は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;
R10は、1個〜4個の部分であり、各R10は、同一または異なり得、そして各R10は、別個に、アルコキシ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)R2、−C(O)OR2、−NC(O)R2、−NC(O)OR2、−NC(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択されるか、または隣接炭素上の2個のR10部分は、一緒に結合して、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成できる;そして
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロである、
方法。 - 式Iの前記化合物が、以下の構造を有する、請求項1に記載の治療方法:
R2およびR3は、水素、アルキルまたはアリールである;
R4は、水素またはアルキルである;
R7は、水素であるか、またはR7は、置換基であり、該置換基は、別個に、アルキルまたはR10−置換アルキルから選択される;
R9は、アリール、R10−置換アリール、ヘテロアリールまたはR10−置換ヘテロアリールである;そして
R10は、上で定義したとおりである、
方法。 - 前記摂食障害が、過食症である、請求項1に記載の方法。
- 前記代謝障害が、肥満である、請求項1に記載の方法。
- 前記摂食障害が、過食症である、請求項6に記載の方法。
- 前記摂食障害が、肥満である、請求項6に記載の方法。
- 肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項1に記載の式Iの少なくとも1種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記肥満に関連した障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症または高血圧症の少なくとも1種である、請求項11に記載の方法。
- 摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に以下を投与する工程を包含する:
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項1に記載の式Iの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および/または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物;
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。 - 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項15に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、抗肥満薬および/または食欲抑制薬であり、該抗肥満薬および/または食欲抑制薬は、β3アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニストからなる群から選択される、第二化合物;および
薬学的に受容可能な担体。 - 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する:
第一化合物であって、該第一化合物は、請求項15に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、プロテインチロシン脱リン酸酵素1B阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、GW−1929、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される、第二化合物;および
薬学的に受容可能な担体。 - 少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項15に記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
- 請求項15に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物を製造する方法。
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