TW318178B - - Google Patents

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Description

A7 318178 B7 五、發明説明（1 ) 發明背長 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本發明係針對下式（I )所定義的保護神經、（抗局部 缺血及興奮胺基酸受器阻斷）酚衍生物；其藥學上可接受 鹽；其藥學組成物；一種使用這些化合物於治療神經學理 病症，包含焦慮、大腦局部缺血、癲癎、肌痙攣及中風： 及一種使用這些化合物於治療C N S退化病，如阿耳滋海 默氏病、亨丁頓氏病及巴金森氏病的方法。本發明更針對 一種使用這些化合物於治療藥癱、偏頭痛及尿失禁的方法 。本發明猶更針對使用這些化合物於治療外傷性腦受傷的 方法。 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 興奮胺基酸係爲一群重要的神經傅導物，其調節中樞 神經內興奮神經的傅導。麩胺酸及天冬胺酸兩種內生性的 配位體，其活化興奮胺基酸（EAA)受器。有兩種 E AA受器，離子向及代謝向，它們之不同在於訊號傅導 模式。至少有三種不同的離子向E AA受器，其特徵在選 擇的催動肌，其活化各型態：NMDA (N —甲基一 D-天冬胺酸）、AMPA(2_胺基—3— (5 —甲基一 3 —羥異噁唑_4一基）丙酸）、及紅藻胺酸受器。離子向 E AA受器與離子通道連接，該通道可供鈉滲入，若爲 NMDA受器則可供鐸鈣滲入。連接至磷酸肌醇（由膜締 合的蛋白質所水解）的代謝向受器係被使君子胺酸、鵝羔 胺酸及（IS，3R) _1_胺基環戊烷1 ，3 —二甲酸 所活化》 NMDA係爲一種大分子錯合物，含有一些不同之結 ¥紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) -4 - 經濟部中央橾準局貞工消费合作社印裝 318178 a7 B7 五、發明説明（2 ) 合部位而打開一離子通道可供鈉或鈣離子滲入。Hansen和
Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev., 10， 55-94(1990) 。有麩胺酸、甘胺酸及聚胺用的結合部位，且在離子通道 內有一部位供化合物如苯環啶（P c P )施展它們的拮抗 效果。競爭性NMD A拮抗劑係爲一種藉與麩胺酸鹽結合 部位交互作用而阻斷NMD A受器之化合物。各化合物之 競爭結合NMD A麩胺酸鹽受器的能力可由放射配位體分 析而測得。見Murphy等人，英國藥學雜誌9 5,9 3 2 - 9 3 8 (1988)。拮抗劑可利用鼠楔分析由催動肌而區別。見 H a r r i s ο η 及 S i m m ο n d s，英國藥學雜誌，8 4，3 8 1 - 3 9 1 ( 1 9 8 4 ) 。競爭性NMDA拮抗劑的例子包括D - 2胺基5 _磷戊 酸（D — AP 5)及D— 2 —胺基—7 —磷庚酸，Shoepp 等人，J. Neur. Transm.，85，.131-143 (1991)。. 在NMD A受器處的中樞神經拮抗劑係爲治療中樞神 經病症的有效治療劑。美國專利4，902，695號係 針對有效治療神經病理病症的競爭性NMD A拮抗劑系列 ，包括治療癲癎、中風、焦慮、大腦局部缺血、肌痙攣及 神經退化病症如阿耳滋海默氏病、亨丁頓氏病。美國專利 4，9 6 8，8 7.8號係針對有效治療類似神經學理病症 及神經退化病症的競爭性NMD A拮抗劑之第二系列。美 國專利5 ，1 9 2，7 5 1號提供一種治療哺乳動物之尿 失禁的方法，其包括給予有效量的競爭性NMD A拮抗劑 〇 NMD A拮抗劑亦爲具有抗驚厥、解焦慮、抗精神病 本纸張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意1f項再填寫本頁) 7 '裝. 、π -5 - 318178 A7 B7 五、發明説明（3 ) 活性的有效於治療劑。J. Lehman，N M D A受器，未來 藥物，14，1 1號，1 0 5 9頁（1 9 8 9 )、。加拿大 神綈肇理科璺雜誅，19(4) ，4 8 7 1： ( 1 9 9 2 ) 已經有報導說NMD A拮抗劑對治療偏頭痛有效。藥癱（ 科畢，2 5 1，85 頁（1991)):及 AIDS 相關 的神經-精神病症（PIPS» 11 ， 1頁（1 9 9 0 ) )° 衣凡伯若第（Ifenprodil )係一種消旋，所謂的dl -*同化合物，具有相關的立體化學式 Η
OH 〇rCHi
(fl) 經濟部中央裸準局員工消费合作社印袈 其當作低血壓劑銷售，爲許多接近之同型物所共有之性質 ;(〇31*1'〇11等人，美國專利3，509，164號： Carr on等人，藥物回顧，21冊，1992 — 1999頁 (1971)。最近，衣凡伯若第（Ifenprodil)已經證 明具有抗局部缺血及興奮胺基酸受器阻斷活性；Gotti等 人，藥物資驗治療，247冊，1211 — 21頁（ 1 9 8 8 ) ; Carter等人，loc. cit·， 1 2 2 2 — 3 2 頁（1988)。亦見法國專利2546166。此發明 提供具有足夠之神經保護效果的化合物，而同時具有低的 或幾無低血壓影響。此外，此發明提供具有增加之新陳代 謝安定性的化合物，俾該化合物的保護神經效果可被該専 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 6 318178 a7 B7 五、發明説明（4 ) 利享用一段較長的時間。 一些結構相關的1—苯基_3_ (4 —芳基一4 —醯 氣哌啶基）一1丙醇亦已經被報導說可用當作止痛劑，美 國專利3，294，8 0 4號；及1— (4 —(胺基—及 羥基—烷基）苯基）_2-（4-羥基-4 —甲苯基哌啶 基）一 1 —烷醇及烷酮已經被報告說具有止痛的' 抗高血 壓的、影響精神的或抗發炎的活性，日本公開 53 — 02，474(CA 89：43498y； D e r w e n t 摘要 14858A)及 53 — 59，675 ( C A 89:146938w: Derwent 摘要 4 8 6 7 1 A)»
Chenard ('11.8.5’185’343及11.8. 5，272，160)揭示下式化合物 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁}
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 其中Q是S或CH = CH ; X是Η、OH或另一芳族取代 基；R是氫、烷基、烯基或炔基；Y與Y1合併是芳亞甲 基或芳烷基亞甲基（或一對應的環氧基衍生物）或Y與 Y1分開且Y是氫或0H，而Y1是芳基、芳烷基、芳硫 基或芳氧基；及結構相關的2 -（哌啶基）烷醇和2 —（ 哌啶基）烷醇；可以用在治療CNS病症。
Butler ΕΡ0 441，500揭示具有下式的3 —哌陡—1 ~ 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -7 - A7 B7 318178 五、發明説明（5 ) 色原烷醇 X1
其中A與B合併是一C H2C H2-或A與B分開且各是Η ;X是CH2或0 ; X1是Η或OH ; Ζ是Η、OH或齒 基；Z1是Η、鹵基或烷基；η是〇或1 ;且m是〇或1 至6之整數；可以用在治療CNS病症。 發明概述 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
、1T
本發明係針對下式化合物 r3 OH
經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 或其藥學上可接受酸加成鹽，其中（a) R 2與R 5分開且 尺1、112、113及114各自獨立是氫、（Ci-Ce)烷基、 鹵基、CF3、0H或OR7，而R5是甲基或乙基；或（ b ) R 2與R 5合併且 、门，ch2 形成一色原烷一 4 _醇環，且R1、R3、及R4各自獨立 本紙張尺度遑用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -8 - 318178 at B7 五、發明説明（6 ) 是氫、（Ci— Ce)烷基、鹵基、CF3、OH或OR7: R 8是 、
R7是甲基、乙基、異丙基或正丙基；R8是苯基，視需 要被髙至三個取代基所取代，該取代基選自（C1_Ce) 烷基、鹵基或CF3; X是0 ' S及（CH2) n :而η是 0、1 、2或3 ;倘若（a)當R2與R5分開，R1、R2 、R3及R4中至少一個不爲氫；及（b )當R2與R5合併 ，R1、R3及R4中至少一個不爲氫。 本發明尤其針對式（I )化合物，其中R 2與R 5分開 ;R 2與R 3是氫；R β是
經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁) 且R8是苯基、4_鹵苯基或4_氟甲苯基。此基中，本 發明更特別針對化合物其中R5是具有1R*，2 R*相關 立體化學之甲基。 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 318178 A7 B7 五、發明説明（7 )
0H CH- 上述基中尙有興趣者爲化 是氫、氟或甲基且R 氟甲基苯基，且尤其 是4 — 是（
R 基一 3 —甲基苯基） 羥基）-哌啶一1一 —2 —( 基—丙一 合物其中R 氣苯基、4 *，2 R * ) 4-(4-1 —醇；（ -1 -4 —氟 ；(1 )-2 —基— 二氟一 甲基一4一羥苯基） 羥基）—哌啶—1 — 2R*) -1- (3，5 -二 氯苯基 (3，5 -二 苯基）_ 4 _ R * 1與R 4各自獨立 —氣苯基或4 ~ ~ 1 ~ ( 4 -羥 氟苯基）—4-1 R *，2 R * ) -2 - ( 4 -( 基-丙—1 —醇 氟-4 —羥苯基 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) —(4 — (4 丙_ 1 —醇； 4 一羥苯基）
R )—4 —羥基）_哌啶―工 2 R * ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装
基）-哌聢 -1-(3 —二氣 -醇。 本 ，且R 2 — (4— (4 — 1_基—丙—1—醇；及（ 5 —二氟一 4 —羥苯基）— 甲基苯基）—4 —羥基）—哌啶一 本發明更特別 發明亦尤其針 β是
針對上列 對式（I
X—R 化合物的甲 )化合物其 1 - ( 3，5 -氟苯基）4 —羥 1 R *，2 R * ) 2-(4-(4 1 —基—丙—1 磺酸鹽。 中R 2與R 5分開 此基中，本發明更尤其針對式（I )化合物其中是甲 本紙張尺度逋用中國國家槺準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -10 - A7 __B7五、發明説明（8 ) 基’具有1 R*，2 R*在相關立體化學者 0HCH,' 本發明亦尤其針對式（I )化合物其中R 2與R 5合併 且係 形成一色原烷一 4 —醇環》此基中，本發明係更尤其針對 化合物其中該色原烷一 4 —醇環的C — 3及C —位置具有 3 R*，4 S*相關立體化學者：
0H
此基中，本發明係尙更尤其針對化合物其中是 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
本發明亦針對式（I )化合物其中R 2與尺5合併且是 ,ch2 形成色原院一 4 _醇環，該色原院—4 ~醇環的c C 一位置具有3 R*, 4 s*相關立體化學者： ( GNS ) A4#U#- ( 210X297^* ) ' ---- 3及 (請先閲饋背面之注^&gt;項再填寫本頁)
-11 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 318178 «τ' 五、發明説明（9 )
0H 且R β是 —X—R8 本發明更針對中風、脊髓損傷、外傷性腦損傷、多重 血栓癡呆、C N S退化病如阿耳滋海默氏病、阿耳滋海默 氏型老人癡呆、亨丁頓氏病、巴金森氏病、痙擊、肌萎縮 性脊髓側索硬化、疼痛、A I D S癡呆精神病症狀、藥癱 、偏頭痛、低血糖症、焦慮症狀、尿失禁及CN S腦手術 、開心手術或任何連累到心血管功能的手續所引起的局部 缺血事件之治療方法，其包括給予該哺乳動物有效量的上 述式（I )化合物或其藥學上可接受之酸加成鹽。 本發明尤其針對以上方法其中該哺乳動物患有阿耳滋 海默氏型老人癡呆、亨丁頓氏病、巴金森氏病、肌萎縮性 脊髓側索硬化、痙擊、中風、偏頭痛及外傷性腦損傷者。 本發明更尤其針對一種治療偏頭痛、阿耳滋海默氏病 、外傷性腦損傷、脊髓損傷及中風之方法。 本發明特尤其針對一種治療巴金森氏病、外傷性腦損 傷、偏頭痛之方法。 本發明猶更針對一種薬學組成物，包括一如申請專利 範圍第1項之化合物及一藥學上可接受載體。 本紙張尺度適用中國困家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-12 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（10) 發明之詳細說明 本發明之具有式（I )的藥學活性化合物係容易製備 的。 式（I )化合物最常由一酚醇中間體經去保護而製備 得。酚保護基之除去係藉習用方法。酚基之保護較佳係以 習用之矽烷醚形式，如三異丙基醚、四丁基三甲基矽烷醚 、三苯基矽烷醚等等或笮醚或經取代之笮醚。除去該矽烷 基的較佳方法係使用1至1·1莫耳當量的氟化四丁銨或 其它方便的氟來源在一反應鈍性溶劑如四氫呋喃中。反應 便利上係在約0 - 5 0°C進行，且更便利上在周圍溫度進 行，以便避免加熱或冷卻反應混合物的成本，且使產物受 熱分解程度最小。一個除去苄基或經取代之苄基醚的方法 係在一反應惰性溶劑中於貴金屬觸媒如鈀或鎳上使用習知 之氫解，例如使用1 0%之在碳上的鈀當作觸媒，較佳於 低壓（例如1 — 1 0大氣壓）及溫度（例如20 - 7 5 °C )且通常於一反應惰性溶劑如甲醇或乙醇中。另一氫解的 方法係使用甲酸銨當作氫源，於一反應惰性溶劑中，在低 溫（例如2 0°C至回流）。適合氫解反應的反應惰性溶劑 包括醚如二乙醚、四氫呋喃或二噁烷。氫解反應用的特佳 溶劑組合係四氫呋喃與甲醇的混合液。 前段中及本文其它處中所用的措辭 &gt;反應惰性溶劑| 係指任何溶劑，其不會與起始物質、試劑、中間體或產物 交互作用而下所欲產物的產率有不良影響。 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —&quot;&quot;&quot;&quot; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貞工消费合作杜印箄 A731817R__五、發明説明（11) 式（I )化合物其中酚的羥基經保護者亦可由任何習 用之色原烷_4 —酮、or —吡咯啶基色原烷_4 一酮、或 8 —氮雜一雙環（3 . 2 . 1)辛基色原烷酮之氫化 物還原作用而製備得，例如由
&lt;B) &lt;〇 (D) 其通常產生一種順式一及反式一異構物例分別爲
當然在各獨立場合中，這些順式—或反式-異構物中的— 個或另一將常常佔優勢的。 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS) Α4规格（210&gt;&lt;297公酱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 14 A7 B7 318178
五、發明説明（12) 這些氫化物之進行係 N a B Η 4或 L i A 1 Η 4 量（例如莫耳對莫耳）使 °C)之反應惰性溶劑如四 酮還原反應後而仍留著的 中間化合物其中R2與R5 物其中R 2與R 5分開者， 生物與一適當的經取代之 3·2.1)辛烷反應而 0 + 使用習用的氫化物還原劑，例如 。後面這個氫化物試劑係通常過 用於低溫（例如-1 氫呋喃中。然後依上述方法，將 任何保護基除去。上述型（B ) 合併者及上述型（D)中間化合 係通常由對應的單溴色原烷酮衍 哌啶、吡咯啶或8 _氮雜雙環（ 製備得，例如分別： (B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λβγ (D) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 熟悉技藝之人將了解，爲了作此反 一親核性可置換基如氯基、烷磺醯 反應通常係在親核性置換反應的典 反應物的可用性約相等，可用實質 後，當其中該反應物的其中一個較 使用該較易取得之反應物，以便強 應能在較短時間內完成。該反應之 當置鹼之存在中，鹼如胺衍生物（ 是通常爲三級胺，其鹸強度至少可 應 溴基可被另一 氧基或芳磺醯 型條件下進要 上接近之莫耳 易取得時，則 迫雙分子親核 進行通常在至 若易於取得的 與親核性胺相 氧基。此 。其中兩 當量；然 通常過量 性置換反 少1莫耳 話），但 比擬；且 本紙張尺度適用中國國家揲準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -15 - 318178 at ___· B7_ 五、發明説明（13) 於反應惰性溶劑如乙睛、乙醇或甲醇等等中。若需要，可 加入髙至一莫耳當量或更多的碘鹽（例如N a 1、、K I ) 來催化反應》溫度並未嚴苛要求的，但是通常有些髙’以 便迫使反應在一較短時間內完，但是不很髙，由於會產生 不當的分解。溫度範圍20 — 1 20 °C通常令人滿意的。 熟悉技藝之人將了解，當使用髙溫時，則有利上小心監控 該反應*以便可能用最短之反應時間而使分解程度最小。 方便上，溫度係爲反應混合物的回流溫度。 上述型（C )中間化合物其中R 2與R 5合併者通常係 由對應的α，二溴基色原烷酮衍生物與一適當的經取 代之哌啶、吡咯啶或8 -氮雜雙環（3 · 2 . 1)辛烷反 應而製備得，例如分別： 0
+ ΗΝ^ -► (C) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 除去使用至少一附加的莫耳當量鹸（以中和共硫之脫鹵化 氫反應中所形成的ΗΒ γ )以外，條件係類似於上述藉親 核性置換反應製備型（Β)及（D)化合物製者。 式（I )化合物含有兩個不對稱性碳-對應於兩個消 旋體及四個光學活性中心。該些消旋體中的一個係上述順_ 式_異構物，而另一個係反式異構物。經由非對映異構酸加 成鹽用一光學活性酸可該些消旋體各分解成一鏡像異構物 。另外，消旋性醇可被轉化成對應的非對映異構酯或用一 光學活性酸形成的胺甲酸酯或異氰酸酯》該共價鍵衍生物 β張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 -16 - 318178 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印簟 五、發明説明（ 14) 係 受 到 各 種 不 同 之 分 離 方 法 ( 例 如 層 析 ) 〇 該 非 對 映 異 雄 稱 酯 係 由 醇 及 光 學 活 性 酸 或 異 氰 酸 酯 所 形 成 其 係 藉 已 知 方 法 通 常 包 括 酸 之 活 化 例 如 酸 基 氣 如 '~~ 混 合 酐 用 甲 酸 院 酯 或 用 — 脫 水 偶 合 劑 如 二 環 己 基 碳 化 二 亞 胺 一 旦 所 得 的 非 對 映 異 構 酯 分 離 後 例 如 藉 靥 析 法 用 習 用 方 法 將 它 們 水 解 例 如 含 水 酸 或 含 水 鹼 以 得 到 鏡 像 異 構 之 光 學 活 性 的 式 ( I ) 化 合物 〇 串 請 人 的 意 向 爲 本 發 明 不 限 於 以 下 實 例 所 特 定 例 證 的 消 旋 性 順 式 — 及 反 式 — 化 合 物 而 是 包 括 本 發 明 之 式 ( I ) 化 合 物 的 所 有 光 學 活 性 鏡 像 異 構 物 措辭 藥 學 上 可 接 受 酸 加 成 鹽 &gt;r 係 意 欲 包 括 但 非 被 限 制 於 該 鹽 內 如 鹽 酸 鹽 溴 酸 鹽 酸 鹽 、 硝 酸 鹽 、 硫 酸 氫 鹽 、 磷 酸 二 氫 盥 、 甲 磺 酸 鹽 、 馬 來 酸 鹽 、 塊 珀 酸 鹽 0 該 些 鹽 之 製 備 習 用 上 係 經 由 式 ( I ) 化 合 物 的 白 由 鹸 形 式 與 一 適 當 的 酸 通 常 一 莫 耳 當 量 於 溶 劑 中 反 應 而 製 得 0 通 常 藉 溶 劑 之 濃 縮 及 / 或 加 入 一 非 溶 劑 而 將 不 會 直 接 沈 澱 的 鹽 分 離 出 0 合 成 本 發 明 化 合 物 所 需 要 的 a 一 鹵 基 酮 起 始 物 質 之 製 備 通 常 係 藉 對 m 的 醯 基 鹵 化 物 Cla 與 —&quot;* 芳 族 鹵 化 物 於 夫 里 的 — 夸 夫 特 ( Fr i ede1 - Crafts ) 醯 化 反 應 之 條 件 下 或 於 熟 悉 技 藝 人 士 所 知 的 其 它 芳 族 醯 化 反 ah: 應 條 件 下 反 ats 應 而 製 得 〇 當 醯 基 鹵 化 物 不 含 有 一 鹵 取 代 基 在 擬 基 的 a 位 置 時 該 芳 族 醯 化 反 應 係 於 熟 悉 技 藝 人 士 所 知 的 標準 溴 化 條 件 下 反 〇 合 成 本 發 明 化 合 物 所 需 要 的 其 它 起 始 物 質 及 試 劑 係 容 易 取 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 經濟部中央標準局®:工消费合作社印裝 318178 五、發明説明（15) 得的，由市場上或依文獻上方法，或藉以下製備段落所例 示的方法。 式（I )化合物具有保護神經活性，及活性在於治療 中風、脊髓損傷、外傷性腦損傷、多重血栓癡呆、CNS 退化病如阿耳滋海默氏病、阿耳滋海默氏型老人癡呆、亨 丁頓氏病、巴金森氏病、痙攀、肌萎縮性脊髓側索硬化、 疼痛、A I DS癡呆精神病症狀、藥癱、偏頭痛、低血糖 症、焦慮症狀、尿失禁及CND腦手術、開心手術或任何 連累到心血管功能的手績所引起的局部缺血事件，此係因 爲該化合物有能力來阻斷興奮胺基酸受器，而同時具有低 的或幾無低血壓活性。本發明式（I )化合物亦具有長期 之新陳代謝穩定性。式（I )化合物的抗局部缺血活性係 由以下所述方法的一個或多個來測定。 以下的結合分析研究展現試驗化合物對N —甲基D -天冬胺酸酯的結合度》用於結合分析的膜如下製備。將+ 隻公鼠斷頭，及將前腦在蔗糖溶液（〇 . 3 2M)中均化 。加入更多的蔗糖以使體積增加到1 〇 〇毫升。均漿在 3000 rpm離心十分鐘。保留上清液（si)及將丸 粒再懸浮及均化》用蔗糖（〇 · .3 2M)使體稹增加到 75毫升。均漿在3000 r pm離心十分鐘，之後保留 上清液（S 2)及將丸粒（P 1 )丟棄。結合上清液（ S1及S2)，且在12000rpm離心25分鐘。所 得的丸粒（P 2 )再懸浮於1 〇毫升三醋酸鹽（5mM， pH7 . 4)中，然後留置於冰上最少十分鐘以溶解細胞 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ ,ΤΓ 18 - 318178 五、發明説明（16) 。甩1 . 0毫升三醋酸鹽（5mM，pH7 . 4)洗丸粒 三次，及將丸粒再懸浮於最少量的三醋酸鹽（約2毫升/ 前腦）中，蛋白質濃度約1 〇毫克/毫升）。將所製備的 膜冰凍並儲存在- 2 0。(：。結合之分析本身如下。將膜溶 解及短暫均化。將丸粒（P2)稀釋至約0 . 5毫克/毫 升蛋白質濃度在三HCi (5〇mM，pH7 . 4)中。 在一氚化之配位體後，加入試驗化合物，即式（1 )化合 物。此例中試驗結合所用的氚化之配位體（5 nM)係爲 下式 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
、ys Γ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 其中T是氚（3H)。非專——性結合係藉10 0 βΜ冷配 位體而測定。全部試管皆作三份。試管在一搖動的水浴中 於 3 0°C 培育 2 0 分鐘。用 Brandel Cell Harvestor ( Brande 1, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, Maryland ,2087 7, USA)用GF/B濾器將該試管的內含物過濾。 用冰冷的三HC$ (5mM，pH7 . 4)將過濾器上的 殘留物洗三次。濾液置於小管中，加入閃爍流體及用貝它 (Beta)計數器計量放射性。非專一性的結合之每分鐘的 計數（C PMs )係從接收配位體的試管之C PMs扣除 ，以僅得到專一性結合。非專一性結合之C PM s係從含 有試驗化合物的試管扣除，道些以非專一性結合之百分率 本纸張尺度逍用中國國家梂率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局βζ工消费合作社印裝 318178 at _B7_ 五、發明説明（17) 表示。 用於結合分析中的配位體之製備係依以下製備4 9所 述者製備得。 評估保護神經活性的一較佳程序係Ismail A. Shala-by等人的藥物及實驗治療學，260，92 5(1992 )，其併入本文中作參考且說明如下： 細胞培養.1 7天的胎生鼠（CD，Charles River Breeding Laboratories, Inc.，Wilmington，ΜΑ)海馬 細胞在 PRIMARIA 培養板（Falcon Co·，Lincoln Park, NJ )於含培養基的血清中培養2至3週，該培養基爲具有非 必需胺基酸最少必需之培養基，含有2mM麩胺醯胺、 21mM葡萄糖、青黴素/鏈徽素（各500U)、 1 0%牛胎兒血清（1 -7天）及1 0%馬血清（ 1 — 21天）（Choi等人，1987)。細胞覆於96-井的微滴定板上，密度爲每井80，000個細胞’或覆 於24井的培養板上，密度爲每井250，000個細胞 。培養物係在一含有5%C02 — 9 5%空氣的濕化之 C 02組織培養保溫箱中成長。非神經單位之細胞的增殖 係藉由6至8天的培養基（Mar tin等人，1 9 9 0 )加入 2 0以Μ尿苷及5 -氟一 2 —脫氧尿苷（Sigma化學公司 ，St. Louis, M0)而控制。每2至3天用新鮮品交換培 養基。 麩胺酸鹽的毒性·從覆板（Plating)開始2 — 3週 ，評估麩胺酸鹽對培養物的毒性。移出培養物’及用 本紙張尺度逋用中困國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-20 - 經濟部中夬橾準局®C工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（18) CSS (Choi等人，1987)將培養物沖洗兩次，該 CSS 爲（莫耳）：NaCl ，12;KC1 ，5·4; M g C 1 2 * 0 . 8 ； C a C 1 2 ，1.8;葡萄糖， 1 5;及4 — (2 —羥乙基）—1 一哌阱乙磺酸，25 mM (pH7 · 4)。然後將培養物暴露於不同濃度的麩 胺酸鹽中15分鐘（37 °C) »培養後，用不含麩胺酸鹽 的C S S沖洗培養物3次，且用不含血清的新鮮的培養基 沖洗兩次。然後在不含血清的培養基中培育培養物2 0至 2 4小時。試驗化合物，即式（I )化合物，在暴露於麩 胺酸鹽1 5分鐘之中及前2分鐘加入。在某些實驗中，該 式（I )化合物之加入係在麩胺酸鹽暴露後，於不同之時 間處及接下去的2 0至2 4小時》 在激發毒性暴鱈後，藉測量胞液酶L DH ( K〇h及 Choi, 1 987; Wroblewski 及 LaDue，1 9 5 5 )之活性而例行 性地評估細胞存活率。L D Η活性之測定係由微滴定板的 9 6井之各培養基。將5 0 Μ β培養基試樣加到一等體積 之含1 . 32mM丙酮酸鈉和2 . 9mM NADH的磷 酸鈉緩衝液（0 _ 1M，pH7 . 4)中。藉一自動分光 光度測量微滴定板讀數計（分子裝置；Menlo Park, CA) 每5秒鐘2分鐘監視各個9 6井之全部反應混合物在 340nm的吸收度。吸收率係自動由IBM SOFT max程式（1〇 . 1版；分子裝置）來計算，且 用當作LDH活性指數》 神經單元存活性之形態評估係利用相對比顯微術來決 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
T -21 - 經濟部中央橾率局負工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（19) 定》9 6 —井培養板不容許有良好的相一對比影像，因此 用2 4井板上培養的細胞來達成此目的。定量地、，兩培養 板物對麩胺酸鹽有相等的敏感性，且在暴露於〇 * 1至 1 .OmM麩胺酸鹽24後展現增加2 —至3 -倍LDH 活性。 試劑.馬及牛胎兒血清係購自Hyclone(Logan，UT) 。培養基、麩胺醯胺及青徽素/鏈徽素係購自Gibco公司 (Grand Island, NY)。 數據分析.麩胺酸鹽暴露後2 0至2 4小時，測量存 在於培養基中的L D Η活性而定量出神經毒性》初期實驗 確認已經公佈的報告所指的：培養基中的所增加的L DH 活性係與神經元的破壞與變性有相互關連（Koh和Choi， 1987)。因爲不同的培養物有不同程度的LDH，數據按 照憤例係以相對於相同之培養板的緩衝劑處理過之姊妹井 來表示。爲了得到麩胺酸鹽的LDH活性指數，所以將對 照之培養物的L DH值由處理過之群的值中扣除。藥物處 理數據係以各實驗ImM麩胺酸鹽（或NMDA)所誘導 的L D Η增加百分率來表示。需要逆轉激發毒素所誘導的 5 0%LDH增加量之NMDA拮抗劑濃度（I C 5。）係 利用對數一利益（log-prof it )分析由三個獨立實驗之共 同結果計算得。利用兩尾的t試驗來比較不同的處理群。 新陳代謝穩定性.爲了測定式（I)化合物在活體外 的新陳代謝穩定性，進行以下人肝微粒試驗。微粒培育混 合物含有1 微粒P 4 5 0，一 NADPH —產生系統 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 318178 A7 B7 五、發明説明（20 ) (0 . 5 m M NADP+ ，4mM蔗糖—6 —磷酸鹽， 及l〇U/mi蔗糖一 6 —磷酸鹽脫氫酶）’ 0、 1M磷 酸鹽緩衝劑（PH7.4) ' 1 〇 m Μ M g C 1 2 ，及 2#試驗化合物當作受質’總體積爲1·4毫升。在加入 肝微粒而開始反應之前，反應混合物被預熱爲3 7 °C。培 育係在溫和攪拌的37 °C水中進行。在0、20、40及 6 0分鐘移出培育混合物的部分’然後將其移送到含有等 體稹的冰冷甲醇的聚丙烯微試管內以停止反應。藉離心而 分離出變性蛋白質，及將所得之上清液移送及儲存在 —2 0°C以供分析。用UV偵測藉HP L C來對受質作定 量。在直接將一部分（7 5 )上清液注入HPLC後 經濟部中央標準局貞工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，用受質的峰髙來對受質在培育期間的消失率作定量（假 定在時間零時，受質量爲100%)。半衰期（Τ1/2 ) 之決定係將0 . 6 9 3除以Κ而得’該Κ係由整個培育期 間的對數一線性回歸而判定，其中受質消失速率係遵循第 一級動力學。該選擇性的保護神經抗局部缺血及興奮胺基 酸阻斷活性，連同增加的新陳代謝穩定性，映照出本發明 化合物於治療退化性CNS (中樞神經系統）病症，如阿 耳滋海默氏病、巴金森氏病及亨丁頓氏病的有價值利用性 :而幾無伴隨著不當的血壓降之可能性。在用保護神經劑 量的式（I )化合物來系統處理該些疾病時，劑量典型上 約0 · 02至50毫克/公斤/天（0 . 001 — 2 . 5 克/天，對於典型人體重5 0公斤），以，單獨或分開形式 ，而無關給藥途徑》較佳的劑量範圍約0.15毫克/公 I _ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） -23 - A7 B7 五、發明説明（21 ) 斤/天至約5 0毫克/公斤/天。當然，視各真正化合物 及各疾病之真正性質而定，照顧之醫師之處方可開有該範 圍外的劑置。口服給藥途徑通常係較宜的》然而，若病患 無法吞服或口服吸收，則較宜之給藥途徑爲非經腸胃的（ i . m . » i.v·)或局部的。 本發明化合物通常以藥學組成物形式給藥，其包括至 少一式（I )化合物連同一藥學上可接受賦形劑或稀釋劑 。該組成物通常係由習用方式，使用適合給藥模式的固體 或液體賦形劑或稀釋劑而配成。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 爲了口服給藥，含有賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣及碟 酸二鈣的錠劑可與各種崩散劑如澱粉且較佳爲馬鈴薯或木 薯澱粉，海藻酸及一些錯合物矽酸鹽，連同黏合劑如聚乙 烯吡咯啶酮、明膠及阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑如 (非用以限制的）硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石係常常 用在製錠上。類似型態的固體組成物亦可用於軟彈性及硬 填充之明膠膠囊中當作填充劑；此方面較佳的材料亦包括 (舉例而非用以限制）乳糖或奶糖以及髙分子量聚乙二醇 。當口服給藥意欲爲水性懸浮液及/或酏劑時，必要的有 .效成分可與各種甜味或芳香劑、著色料或色料組合，.且若 需要及/或懸浮劑，連同稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘 油及各種其相似的組合物。 藉以下實施例說明本發明，但非限制本發明於其細節 內。 全部非水系反應爲了方便及通常爲了最大產率係在氮 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - A7 B7 五、發明说明（22) 進行。依照標準之已發表的手績來乾燥全部的溶劑， 或購買預先經乾燥的溶劑° 機械91梓 。記錄3 〇 0ΜΗ z的NMR光譜’並以p p m報告》除 非另有指定’NMR溶劑爲CDCl3 ° IR光譜以 cm-i報告，通常僅說明強信號。 窗例 窗例1 R 术，2R*) — 1— (3 — 氟一 4 —舞来某)—2 — fzl - Γ4 -氟苯基）一4 —羥哌啶一1 -某）一丙一
-----------&gt;!裝— (請先閲.讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁U 一醇甲確酸鹽 將3 —氟一 4 _三異丙基矽烷氧基— 酮（製備1化合物 .1 9 克，2 9 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 —(4 一氟苯基）一4-羥哌啶（0 · 8 4 . 43毫莫耳）及三乙胺（1 . 03毫 莫耳）/乙醇（2 5毫升）之混合物回流 周圍溫度攪拌6 4小時。在減壓下移去溶 分配於醋酸乙酯和水中。相分開，而用鹽 用硫酸鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 . 殘留物作急驟層析，洗提進行如下0 烷（350毫升），零；20%醋酸乙酯 毫升），零；20%醋酸乙酯/己烷（4 0.437 克（29%) (3 —氣一 院氧苯基）一2 -（4_ (4 —氣苯基） α -溴 5毫莫 6 4克 升，7 4小時 劑，及 水來洗 5x3 %醋酸 /己烷 5 0毫 乙基苯基 耳）、4 &gt; .3 8毫 ，然後在 將殘留物 有機層， 吋）上對 乙酯/己 (15 0 升）， 4 一三異丙基矽 ~ 4 —經呢淀— 訂 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） -25 - 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印策 A7 ____ B7 五、發明説明（23) 1 —基）一丙_ 1 —酮爲一黃色油，其具有：NMR (5 7-88(dd’J=2，llHz，l. H)，' 7-81(d，J=8.5Hz，lH)， 7.43(dd，J=5.5，9Hz，lH)， 7.00(t，J = 9Hz，lH)， 6.95(t，J=8.5Hz，lH)， 4 · 05 (q &gt; J=6 5Hz » 1H)， 2.93 — 2.72 (m，2H)， 2.72 — 2_53(m，2H)， 2 . 0 3 ( s y m m « 2 H )- 1.82 — 1.58 (m，3H)， 1-35 — 1.22 (m，5H)， 1 · 10 (d&gt; j=7Hz &gt; 18H)。 將硼氫化鈉（0 · 027，0 · 71 7毫莫耳）和乙醇 (10毫升）的混合物攪拌1〇分鐘，然後加入1一（3 一氟_4 一三異丙基矽烷氧苯基）一 2 — (4 —（4 一氟 苯基）—4 —羥哌啶—1 一基）—丙_1 一酮（ 〇 . 371克，0 . 717毫莫耳於1〇毫升乙醇中）。 此反應在周圍溫度攪拌過夜。將混合物濃縮，且將殘留物 分配於醋酸乙酯和水中。相分開，而用鹽水來洗有機層， 用硫酸鈣作乾燥，及濃縮》在矽膠（〇 . 7 5 X 3吋）上 對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 〇%醋酸乙酯/ 己烷（200毫升），零；10%醋酸乙酯/己烷（ 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-26 - 經濟部中央標準局属工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24) 1 0 0毫升）及2 0%醋酸乙酯/己烷（2 0 0毫升）.， 〇 · 22 克（59%)的（1R*，2R*) -1，（3 — 氟一4 —三異丙基矽烷氧苯基）—2— (4_ (4 —氟苯 基）—4 —羥哌啶一1 一基）一丙一 1 一醇。由醚再結晶 的試樣具有：熔點1 59 - 1 60 °C。 將上述反應的產物（0 . 192克，0 · 37莫耳） 溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 〇 · 407毫升，0 . 407毫莫耳，1M四氫呋喃溶液 )。反應在周圍溫度攬拌30分鐘，然後濃縮。殘留物分 配在醋酸乙酯和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用 硫酸鈣作乾燥，及濃縮，而得到0 · 1 2 2克白色固體產 物。此固體在甲醇（6毫升）中漿化，及加入甲磺酸（ 0 · 022毫升，0 · 34毫莫耳）。沸騰濃縮混合物至 0 · 5毫升。冷卻而得到白色晶體，其經過濾收集得到 〇 · 062 克（36%)之（1R*，2R*) —1— (3 —氟一4 —羥苯基）—2— (4 -（4 —氟苯基）_4_ 羥哌啶一1—基）_丙—1—醇甲磺酸鹽，其具有：熔點 :239 — 241 °C。分析計算： c 2〇H23F 2N 〇3* C H 4 S 0 3 : c，5 4 · 8 9 ； H，5.92;N，3.05。 實測：c，55.17;H，6.08;N，3.11。 眚例2 2 R - 1 - ( 4 -經基 _ 3 — 甲基苯基）- 本纸張尺度遑用中國困家棣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 、π -27 - A7 B7 五、發明説明（25 ) (4 — (4一氟苯某）—4 —羥哌啶一二基）二丙 —1 —醇甲碏酸薄 將3 -甲基一4 —三異丙基矽烷氧基一α —溴乙基苯 基酮（製劑6化合物，9 · 17克，22 . 97毫莫耳） 、4 — (4 —氟苯基）-4-羥哌啶（6 . 73克， 34 _ 45毫莫耳）及三乙胺（8 . 0毫升’ 57 · 43 經濟部中央揉準局*;工消费合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫莫耳）/乙醇（1 8 0毫升）之混合物回流6小時。在 減壓下移去溶劑，及將殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相 分開，而用鹽水來洗有機層，用硫酸鈣作乾燥，及濃縮° 在矽膠（3 X 3 . 5吋裝填在己烷中）上對殘留物作急驟 層析，洗提進行如下：10%醋酸乙酯/己烷（1〇〇〇 毫升），零；20%醋酸乙酯/己烷（700毫升）’零 ;20%醋酸乙酯/己烷（1 300毫升）及2 5%醋酸 乙酯/己烷（600毫升），7·66克（65%) 1 — (3 —甲基一4_三異丙基矽烷氧苯基）_2 —（4—( 4—氣苯基）一4 一涅呢陡—1 _基）一丙一1 _酮爲黃 色泡沬體，其適合使用不須更進一步純化。試樣由醋酸乙 酯/己烷中再結晶出，爲白色晶體具有：熔點7 8 — 8 2 〇C。 將硼氫化鈉（0 . 564克，14 · 92毫莫耳）和 乙醇（60毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後1一（3 一甲基一4_三異丙基矽烷氧苯基）一2— (4_ (4_ 氣苯基）—4 —羥呢淀—1—基）一丙一 1—酮（ 7 . 66克，14 . 92毫莫耳於10毫升乙醇中）加入 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210Χ：297公釐） -28 - 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 338178 ^ 五、發明説明（26) 3 0毫升乙醇沖洗。此反應在周圍溫度攪拌過夜。藉過濾 收集沈澱的白色固體並乾燥而得到5 . 7 2克（ 7 4%) 的（1R*，2R*) -1— (3 —甲基-4 一三異丙基矽 烷氧苯基）—2 — (4 -（4-氟苯基）-4 —羥哌啶一 1 —基）一丙一1 _醇，其適合使用不須更進一步純化， 且具有：熔點：188 — 189 °C。 將上述反應的產物（5 . 72克，1 1 . 1毫莫耳） 溶於四氫呋喃（1 5 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 1 2 · 2 1毫升，1M四氫呋喃溶液）。反應在周圍溫度 攪拌1小時，然後濃縮。殘留物分配在醋酸乙酯和水中， 且相分開。有機相濃縮，及用二氯甲烷漿化。藉過濾收集 沈'激的白色固體並乾燥，而得到3 . 41克（85%)的 (1R*，2R*) -1- (-4 -羥基-3 —甲基苯基） -2 — (4 — (4-氟苯基）—丫一羥哌啶—1 一基）-丙-1—醇。將試樣（0 . 16克，0 · 447毫莫耳） 轉化成其之甲磺酸鹽。在甲醇（8毫升）中使其漿化，及 加入甲磺酸（0 · 029毫升，0 . 45毫莫耳）。將混 合物過濾及澳縮；然後殘留物由乙醇中再結晶出，得到 〇 . 152克（58%)甲磺酸鹽，其具有：熔點215 —2 1 6°C。分析計算：C21H25FN03· CH4S03 :C-58.01;H，6.64;N，3.07。 實測：C，57.99;H，6.72;N，3.17。 窗例3 本紙張尺度逍用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210x297公釐） &quot; -29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
318178五、發明説明（27) A7 B7
R 2 R *) - 1 -( 5_二甲某_4_羥苯某 )—2 — (4 一 （4 —氣苯基）一4 —羥呢惊一1—基） 一丙_ 1 —醇甲碏酸皤 將 5 —二甲基—4 _三異丙基矽烷氧基_ α _溴 乙基苯基酮（製備1 8化合物 • 5 0克 莫耳）、4一（4 —氯苯基）—4 —羥哌啶 ，4· 03毫莫耳）及三乙胺（1 . 7毫升 莫耳）/乙醇（30毫升）之混合物回流4 後在周圍溫度攪拌過夜。在減壓下移去溶劑 分配於醋酸乙酯和水中。相分開，而用鹽水 用硫酸鎂作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 5 中）上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下 乙酯/己烷（750毫升），零；10%醋 (250毫升）及20%醋酸乙酯/己烷（ ，3 · 6 3 毫 (1 . 0 0 克 ，1 2 · 2 毫 .5小時，然 ，及將殘留物 來洗有機層， 吋裝填在己烷 :1 0 %醋酸 酸乙酯/己烷 5 0 0毫升） 0 . 82 克（41%)的 1 5 —二甲基一4- 經濟部中夬樣準局負工消费合作社印裝 三異丙基矽烷氧苯基）_2_ (4 -（4 —氯苯基）一 4 _羥哌啶_ 1 _基）一丙_ 1 _酮爲黃色泡沬體，其適合 使用不須更進一步純化，及具有：NMR δ 7 · 3 7 ( s « 2 Η ) &gt; 7 · 36 (ABq »Δν ι_3 = 3 0 . 5 Η ζ · J = 8 . 5 Η ζ » 4 Η )， 4.15(q，J = 6.7Hz，lH)， 2.85 — 2.75 (m，2H)， 2 6 7 2 5 3 ( 1 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） -30 - 經濟部中央梯準局WC工消費合作社印製 318178 at B7 五、發明説明（28) 2.31(s，6H)， 2.25-1.97(m，2H) ， 1 · 74-1 . 60 (m&gt; 2H)， 1 · 6 0 ( s，1 Η )， 1.40 — 1.18 (m，6H)， 1.13(d，J = 7.2Hz，i8H)。 將硼氫化鈉（0 . 054克，1 . 43毫莫耳）和乙 醇（5毫升）的混合物攪拌1 〇分鐘，然後加入1 一（ 3 ’ 5 —二甲基一 4_三異丙基矽烷氧苯基）—2— (4 — (4—氣苯基）—4 —經呢陡~ι_基）—丙一 1 一酮（ 0 77克，1 . 42毫莫耳於25毫升乙醇中）。此反 應在周圍溫度攪拌過夜。藉過濾收集沈澱的白色固體並乾 燥而得到 0 . 44 克（56%)的（ir*，2R*) — 1 _ (3，5_二甲基_4 一三異丙基矽烷氧苯基）一 2 — (4 — (4 —氯苯基）—4 —羥呢啶—1—基）一丙一 1 -醇，其適合使用不須更進一步純化，且具有：熔點 211.5 — 212.5 0C。 將上述反應的產物（〇 . 4 0克，〇 . 73毫莫耳） 溶於四氫呋喃（1 〇毫升）中，及加入氟化四丁敍（ 〇 . 81毫升，〇 · 81毫莫耳，1M四氫呋喃溶液）。 反應在周圍溫度攪拌3 0分鐘，然後澳縮》殘留物分配在 醋酸乙醋和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用硫酸 釣作乾燥’及澳縮。在矽膠（1 X 3吋裝填在己烷中）上 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装. 訂 -31 - 經濟部中央梂率局員工消费合作社印製 318178 $ 五、發明説明（29) 對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：5 0%醋酸乙酯/ 己烷（3 00毫升），零；50%醋酸乙酯/己烷（ 100毫升）及醋酸乙酯（200毫升），0.247克 (88%)的（1R*，2R*) -1— (3 ，5 -二甲基 一 4 -羥苯基）-2— (4 -（4 —氟苯基）一 4 一羥哌 啶-1—基）_丙一 1—醇。將試樣（〇 · 24克， 0 · 6 1 6毫莫耳）轉化成其之甲磺酸鹽。在甲醇（1 5 毫升）中使其漿化，及加入甲磺酸（0.040毫升， 0 . 6 1 6毫莫耳）。將混合物過濾及濃縮；然後殘留物 由9 : 1的乙醇/水中再結晶出，得到0 . 228克（ 5 8%)甲磺酸鹽，爲絨毛白色固體，其具有：熔點 202 . 5 — 203 °C。分析計算： C 22H 28 C 1 N 0 3 * C H 4 S 0 a ： C ’ 5 6 . 8 4 ； Η，6.64;Ν，2·88。 實測：C，57.01;H，6.83;N，2.94。 窗例4 fl P*，2R*) —1- (3 ，5 —二甲某一4 -羥苯基 9 一（4 — (4-氟苯某）-4-羥哌啶一1 —某） -丙—1 —酶甲碏酸鹽 將3 ，5 —二甲基_4 一三異丙基矽烷氧基一α —溴 乙基苯基酮（製劑18化合物’ 1 · 50克’ 3 . 63毫 莫耳）、4 — (4_氟苯基）-4—羥哌啶（0 . 78克 ，4 . 〇〇毫莫耳）及三乙胺（1 . 〇毫升，7 . 2毫莫 本紙張尺度逍用中國國家梯率（CNS)Μ规格（210x297公簸） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-32 - 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（30) 耳 ) / 乙 醇 ( 3 0 毫 升 ) 之 混 合 物 回 流 4 5 小 時 然 後 在 周 圍 溫 度 攪 拌 過 夜 〇 在 減 壓 下 移 去 溶 劑 及 將 殘 留 物 分 配 於 醋 酸 乙 酯 和 水 中 〇 相 分 開 9 而 用 鹽 水 來 洗 有 機 層 用 硫 酸 鎂 作 乾 燥 及 濃縮 〇 在矽 膠 ( 1 X 4 吋 裝 填 在 己 院 中 ) 上 對 殘 留 物 作 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 ； 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 5 0 0 毫 升 ) 零 1 2 0 % 醋 酸 乙 酿 / 己 烷 ( 5 0 0 毫 升 ) 0 9 6 克 ( 5 0 % ) 的 1 — ( 3 5 — 一 甲 基 — 4 — 三 異 丙 基 矽 烷 氧 苯 基 ) •— 2 — ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) — 4 一 羥 哌 啶 — 1 一 基 ) 一 丙 — 1 — 酮 爲 橙 色 泡 沫 體 其 適 合 使 用 不 須 更 進 一 步 純 化 及 具 有 N Μ R δ 7 • 7 4 ( S 2 Η ) 7 4 8 一 7 • 4 3 ( m 2 Η ) ， 7 0 2 ( t V J —— 8 8 Η Ζ &gt; 2 Η ) &gt; 4 1 5 ( Q 9 J = 6 7 Η Ζ 9 1 Η ) * 2 9 0 — 2 * 7 7 ( m 3 Η ) » 2 6 8 — 2 - 5 7 ( m 1 Η ) &gt; 2 3 1 ( s » 6 Η ) 2 2 8 — 2 • 0 3 ( m 2 Η ) &gt; 1 7 7 — 1 • 6 6 ( m 2 Η ) &gt; 1 5 6 ( s &gt; 1 Η ) 1 4 1 — 1 • 1 9 ( m 5 Η ) &gt; 1 1 3 ( d 9 J = 7 2 Η ζ 1 8 Η ) 0 將硼氫化鈉（0 · 06 5克，1 . 72毫莫耳）和乙 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^項再填寫本頁)
經濟部中央梯準局貝工消费合作社印袈 ^18178_B7__ 五、發明説明（31 ) 醇（5毫升）的混合物攬拌1 〇分鐘，然後加入1 一（3 ，5_二甲基一 4 —三異丙基砂院氧苯基）一2^ (4 — (4 一氣苯基）—4 —經呢陡1—基）—_丙—1—酮（ 0 · 90克，1 . 71毫莫耳於25毫升乙醇中）。此反 應在周圍溫度搅拌過週末。藉過濾收集沈澱的白色固體並 乾燥而得到0 · 365克（40%)的（1R*，2R*) —1— (3 ，5 —二甲基一 4 一三異丙基矽烷氧苯基）— 2 -（4 — (4 一氟苯基）—4 —羥哌啶—1—基）—丙 -1 -醇，其適合使用不須更進一步純化，且具有：熔點 186 . 5-187 °C。分析計算： C31H4eFN〇3Si*0.125H2O: C，69.69;H，9.15;N，2.62。 實測：C，6 9.65;H，9.29;N，2.57。 將上述反應的產物（0 . 3 1克，0 . 59毫莫耳） 溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 0 · 65毫升，0 . 65毫莫耳，1M四氫呋喃溶液）》 反應在周圍溫度攪拌3 0分鐘，然後澳縮。殘留物分配在 醋酸乙酯和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用硫酸 鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 3吋裝填有己烷）上對 殘留物作急驟層析，洗提進行如下：5 0%醋酸乙酯/己 烷（150毫升），零；50%醋酸乙酯/己烷（50毫 升）及醋酸乙酯（200毫升），0.200克（91% )的（1R*，2R*) — 1- (3 ，5 -二甲基一4 -羥 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-34 - 丙一1 將 318178 Α7 ___Β7_ 五、發明説明（32) 苯基）一 2 — (4 -（4 —氣苯基）—4 —經呢陡—1 — 基）一丙一1—醇。將試樣（0 . 194克，〇、_ 519 毫莫耳）轉化成其之甲磺酸鹽。在甲醇（15毫升）中使 其漿化，及加入甲磺酸（0 . 034毫升，〇 . 524毫 莫耳）。將混合物過濾及濃縮；然後殘留物由9:1的乙 醇/水中再結晶出，得到甲磺酸鹽爲絨毛白色固體（ 0.174克），其具有：熔點179-180 °C。分析 計算：C22H28FN〇3. C Η 4 S 0 a · 0 . 2 5 Η 2 Ο ： C，58.27;H，6_91;N，2.95。 實測：C，58.30;H，7.24;N，3.00。 啻例5 (1R*，2 R *) -1— ( 3 ，5 —二氟一4 -羥苯基） —2 - (4 — (4 —氟苯某）—4 —羥哌啶一 1一某）— 醇甲碏醅薄 5 _二氟一4 —三異丙基矽烷氧基一 a —溴乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 基苯基酮（製備2 0化合物 5 0克 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 耳）、4 — (4_氯苯基）一4 —羥哌啶（ 4 . 03毫莫耳）及三乙胺（1. 7毫升， 耳）/乙醇（3 0毫升）之混合物回流4 · 在周圍溫度攪拌過夜。在減壓下移去溶劑， 配於醋酸乙酯和水中。相分開，而用鹽水來 硫酸鎂作乾燥及濃縮。在矽膠（1 X 4吋裝 上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 3 . 5 6毫莫 1 . 0 0 克， 1 2 . 2毫莫 5小時，然後 及將殘留物分 洗有機層。用 填在己烷中） 0 %醋酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -35 - 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（33) /己烷（250毫升），零；10%醋酸乙酯/己烷（ 250毫升）及20%醋酸乙酯/己烷（250毫升）， 0 . 79 克（40%)的 1- (3 ，5-二氟一4 一三異 丙基砂院氧苯基）—2— (4— (4 —氛苯基）_4 —經 哌啶一 1 一基）一丙—1 —酮爲橙色泡沬體，其適合使用 不須更進一步純化，及具有：NMR ά 7.73(長範圍偶合之 d，J = 9.0Hz，2H)， 7.37(ABq，Av 1_3= 2 6 . 3 Η z， J = 8 . 7 Η ζ » 4 Η )， 4.03(q，J=6.8Hz，1H)， 2.95-2.81 (m，2H)， 2 . 66-2.61(m，2H)， 2.17-1.93(m，2H)， 1.80-1. 55 (m&gt;3H)， 1.39-1.21 (m，5H)， 1.12(d，J=7.2Hz，18H)。 將硼氫化鈉（0 . 058克，1 . 40毫莫耳）和乙 醇（5毫升）的混合物攪拌1 〇分鐘，然後加入1 一（3 ，5 —二氟—4 —三異丙基矽烷氧苯基）一2 — (4 -（ 4一氯苯基）一 4一羥哌啶-1—基）—丙—1—酮（ 0 . 76克’ 1 · 38毫莫耳於20毫升乙醇中）。此反 應在周圍溫度攪拌過週末。藉過濾收集沈澱的白色固體並 乾燥而得到0 · 43克（57%)的（1R*，2R*) - 本紙張财8H家料（CNS ) ( 210X297公釐) (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
-36 - A7 B7 五、發明説明（34) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 1 — ( 3 » 5 — 二 氟 — 4 — 三 異 丙 基 矽 院 氧 苯 基 ) — 2 — ( 4 — ( 4 — 氣 苯 基 ) — 4 — 羥 呃 啶 — 1 — 基 ) - 丙 — 1 一 醇 其 適 合使 用 不 須 更 進 一 步 純 化 9 且 具 有 ： 熔 點 1 9 2 — 1 9 2 5 °c 〇 分 析 計 算 ; C 2 9 Η 4 2 C 1 F 2N 0 3 S i • 0 2 5 Η 2 〇 ： C 9 6 2 • 3 5 Η 7 • 6 7 t N » 2 * 5 1 〇 實 測 C &gt; 6 2 • 3 7 : Η 7 • 8 1 : Ν &gt; 2 • 7 3 0 將 上 述 反 應 的 產 物 ( 0 3 9 克 0 . 7 0 毫 莫 耳 ) 溶 於 四 氫 呋 喃 ( 1 0 毫 升 ) 中 y 及 加 入 氟 化 四 丁 銨 ( 0 • 8 0 毫 升 » 0 • 8 0 毫 莫 耳 » 1 Μ 四 氫 呋 喃 溶 液 ) 〇 反 應 在 周 圈 溫 度 攪 拌 3 0 分 適 &gt; 然 後 濃 縮 〇 殘 留 物 分 配 在 醋 酸 乙 酯 和 水 中 &gt; 且 相 分 開 0 用 鹽 水 來 洗 有 機 層 &gt; 用 硫 酸 鈣 作 乾 燥 &gt; 及 濃 縮 0 在矽 膠 ( 1 X 4 吋 裝 填 在 己 烷 中 ) 上 對 殘 留 物 作 急 驟 層 析 ， 洗 提 進 行 如 下 5 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 零 t 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 零 2 % 甲 醇 / 醋 酸 乙 酯 ( 2 0 0 毫 升 ) 及 5 % 甲 醇 / 醋 酸 乙 酯 ( 2 0 0 毫 升 ) &gt; 0 • 2 3 2 克 ( 8 6 % ) 的 ( 1 R 本， • 2 R * ) — 1 — ( 3 9 5 — 一 氟 — 4 — 羥 苯 基 ) — 2 一 ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 〇 將 試 樣 ( 0 • 2 2 6 克 &gt; 0 - 5 8 9 毫 莫 耳 ) 轉 化 成 其 之 甲 磺 酸 鹽 0 在 甲 醇 ( 1 5 毫 升 ) 中 使 其 漿 化 » 及 加 入 甲 礦 酸 ( 0 • 0 3 8 毫 升 &gt; 0 - 5 8 7 毫 莫 耳 ) 〇 將 混 合 物 過 濾 及 澳 縮 » 然 後 殘 留 物 由 9 ： 1 的 乙 醇 / 水 本纸張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) -裝· 訂 -37 - 附件：2 第84107652 號專利申請案中文説明書修正頁 民國8δ年5月修正 农年〜曰 !痛先 86. 五、發明説明（35) 中再結晶出，得到甲M ( 〇 . 2 ο 4克） ，具有：熔點2 3 9 . 5 — 2 4 0 °C。分析計算： C 2 Ο Η 2 2 C 1 F 2 Ν 0 3 * C Η 4 S Ο 3 * Η 2 Ο : C，50.65;H，5.67;N，2.81° 實測：C，50.94;H，5.54;N，2. 實例 (1R、'2R·) — 1— ( 3 ，5 -二甲基一4 —羥苯某 )-2-(4-(4 氤甲某苯基）-4 —羥脈啶一 1 基）一丙—1 -醇甲磺酸鹽 將3 ，5 -二甲基一4 -三異丙基矽烷氧基一α —溴 乙基苯基_ (製備1 8化合物，2 莫耳）、4一（ 4 —氟甲基苯基）一4-羥哌啶（ 0 0 克，4 . 8 4 毫 ---------^装 _ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.78 10.0 7.75 溶劑，及 鹽水來洗 1 . 5 X 提進行如 ；2 5 % 克，7 . 毫莫耳） 小時，然 將殘留物 有機層， 4吋裝塡 下：1 0 醋酸乙酯 2 6毫 /乙醇 後在周 分配於 用硫酸 在己烷 %醋酸 /己烷 莫耳）及三乙 (3 0毫升） 圍溫度搅拌過 醋酸乙酯和水 鎂作乾燥，及 中）上對殘留 乙酯/己烷（ 胺（1 . 4毫升， 之混合物回流 夜。在減壓下移去 中。相分開，而用 濃縮。在砂膠（ 物作急驟層析，洗 5 0 0毫升），零 (250 毫升），1 . 39 克（ 5 0%)的1 一 （ 3 ，5 —二甲基—4 一三異丙基矽烷氧 苯基）一2 —（ 4 — ( 4 一氟甲基苯基）—4_羥哌啶— 1 _基）_丙一 1 一酮爲橙色泡沬體，其適合使用不須更 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠）-38 · 3ί8!78 Α7 _Β7 五、發明説明（36 ) 進一步純化，及具有：NMR δ 7.74(s，2H)， 7 . 6 Ο ( m，4 Η )， 4· 17 (q* J=6.8Hz *1H)， 2.92-2.79 (m*2H)， 2.71-2.58(m*lH)， 2 . 3 1 ( s，6 H )， 2.25 — 2.00(m，2H)， 1.76 — 1.65 (m，2H)， 1.41-1. 18(m，6H)， l-13(d，J=7.2Hz，]_8H)。 將硼氫化鈉（0 . 098克，2 _ 38莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攬拌1 〇分鏟，然後加入1— (3， 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 5 —二甲基—4一三異丙基矽烷氧苯基）—2_ (4_( 4一三氟甲基苯基）_4 一羥哌啶—1—基）—丙—1 — 酮（1 · 30克，2 . 25毫莫耳於25毫升乙醇中）。 此反應在周圍溫度攪泮過夜。藉過嫌收集沈澱的白色固體 並乾燥而得到0 · 408克（3 1%)的（1R*，2R* )—1_ (3，5_二甲基—4 —三異丙基矽烷氧苯基） —2— (4 — (4 -三氟甲基苯基）—4 —羥哌啶—1 — 基）—丙_ 1 一醇，其適合使用不須更進一步純化，且具 有··熔點177 — 177 . 5 °C。分析計算： C32H4eF3N03S i · 〇 . 2 5 Η ζ ο : 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 318178 A7 B7 五、發明説明（37) C，65.78;H，8.37;N’2.40。 實測：C，65.65;H，8.51;N，2、.57。 將上述反應的產物（0 · 348克，0 · 60毫莫耳 )溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 0 · 60毫升，0 . 60毫莫耳，1M四氫呋喃溶液）。 反應在周圔溫度攪拌過夜。用水及醚來稀釋反應’及劇烈 攪拌。將沈澱的固體過濾出，且用醚沖洗，及秤重’得到 0 . 166克（6 5%產物）。用醋酸乙酯萃取濾液。有 機層被鹽水洗、乾燥及濃縮。在矽膠（1 X 3吋）上對殘 留物作急驟層析，洗提進行如下：5 0%醋酸乙酯/己院 (100毫升），零；50%醋酸乙酯/己烷（100毫 升）及醋酸乙酯（75毫升），0.077克產物。這樣 子，得到 0 . 243 克（96%)的（1R*，2R*) -1— (3 ，5 —二甲基一4 —羥苯基）一2 —（4 — (4 —三氟甲基苯基）一4_羥哌啶—1_基）—丙一 1—醇 。將產物轉化成其之甲磺酸鹽。其在9:1乙醇/水（5 毫升）中漿化，及加入甲磺酸（0.038毫升， 0 . 587毫莫耳）。將混合物過濾及澳縮至約0 . 5毫 升，及收集產物得到0.184克甲磺酸鹽，爲白色固體 (0.204克），其具有：熔點147 — 148 °C。分 析計算： C23H28F3N 〇3* C Η 4 s Ο 3 * 1 . 2 5 Η 2 Ο : C，53.18;H，6.42;N，2 .58。 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X2.97公釐） (請先Η讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝. -40 - 318178 A7 B7 五、發明説明（38) 實測：c，53-18;H，6.63;N，2.58。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 眚例7 (1 R *，2 R 1— (3，5_ 二氢 _4_ 羥苯基） ~~ 2 — ( 4.....= L-A-氟苯某）一 4 —羥哌啶-1—某）— 丙—1 —醇甲碏辦挪 將3 ’ 5~~二氯—4 —三異丙基矽烷氧基_α_溴乙 基苯基酮（製備14化合物，1 . 〇〇克，2 . 20毫莫 耳）、4 — (4~氟苯基）一4_羥哌啶（〇 . 64克， 3 . 28毫莫耳）及三乙胺（〇 · 62毫升，4 · 45毫 莫耳）/乙酸（2 0毫升）之混合物回流6小時，然後在 周圍溫度携拌過夜》在減壓下移去溶劑，及將殘留物分配 於醋酸乙酯和水中。相分開，用鹽水來洗有機層，用硫酸 鏡作乾燥’及濃縮。在矽膠（1x4吋裝填在己烷中）上 對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 〇%醋酸乙酯/ 己烷（250毫升），零；10%醋酸乙酯/己烷（ 350 毫升）’ 〇 . 12 克（10%)的 1— (3，5 — 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 二氯一 4_三異丙基矽烷氧苯基）—2_ (4_ (4 -氟 苯基）—4 一羥哌啶一 1_基）一丙一 1_酮爲橙色油， 其直接進入下一步驟。 將硼氫化鈉（0 . 010克，0 . 26毫莫耳）和乙 醇（1毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後加入1_ (3 ’ 5 —二氯—4 —三異丙基矽烷氧苯基）—2 — (4 —( 4—氟苯基）一4 —經呢陡—1 一基）—丙—1 一嗣， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -41 - 318178 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、* 發明説明（ 39 ) 1 1 0 • 1 2 克 0 2 1 1 毫 莫 耳 於 4 毫 升 乙 醇 中 ) 〇 此 反 1 I rrfar 應 在 周 圍 溫 度 攪 拌 過 夜 〇 用 水 來 驟 冷 混 合 物 及 在 4 0 V 1 I 將 混 合 物 濃縮 0 殘 留 物 分 配 於醋 酸 乙 酯 和 水 中 且 相 分 開 V 請 1 1 i 用 鹽 水 來 洗 有 機層 用 硫 酸 鎂 作 乾 燥 及 濃 縮 〇 在 矽 膠 先 閲 讀 1 1 ( 0 7 5 X 4 吋 裝 填 在 己 院 中 ) 上 對殘 留 物 作 急 驟 層 析 背 面 1 I 之 1 | &gt; 洗 提 進 行 如 下 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 注 意 事 1 1 » 零 ; 2 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 1 5 0 毫 升 ) 項 再 1 0 . 0 3 3 克 ( 2 7 % ) 的 ( 1 R 本 2 R * ) — 1 — ( 3 填 寫 本 I &gt; 5 — 二 氯 — 4 — 三 異 丙 基 矽 院 氧 苯 基 ) — 2 — ( 4 一 ( Η 1 1 I 4 — 氟 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 一 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 爲 1 1 黃 色 油 其 適 合 使 用 不 須 進 — 步 純 化 0 1 1 將 上 述 反 trhf 應 的 產 物 ( 0 0 3 3 克 0 0 5 8 毫 莫 訂 1 耳 ) 溶 於 四 氫 呋 喃 ( 5 毫 升 ) 中 及 加 入 氟 化 四 丁 Μ* m ( 1 I 0 魯 0 6 0 毫 升 0 0 6 0 毫 莫 耳 1 Μ 四 氫 呋 喃 溶 液 1 I ) 0 反 應 在 周 圍 溫 度 攬 拌 3 小 時 然 後 濃 縮 0 殘 留 物 分 配 1 1 在 醋 酸 乙 酯 和 水 中 » 且 相 分 開 0 用 鹽 水 來 洗 有 機 層 用 硫 1 酸 鈣 作 乾 燥 及 濃 縮 0 在 矽 膠 ( 0 7 5 X 3 吋 裝 填 有 己 1 1 烷 ) 上 對 殘 留 物 作 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 2 5 % 醋 酸 1 1 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 零 5 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 1 I ( 1 5 0 毫 升 ) » 得 到 0 0 1 4 克 ( 5 8 % ) 的 ( 1 1 I 1 R 本 2 R * ) — 1 — ( 3 5 — 二 氯 — 4 — 羥 苯 基 ) 一 1 1 1 2 — ( 4 一 ( 4 — 氟 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 一 1 — 基 ) — 丙 1 1 — 1 — 醇 爲 白 色 固 體 〇 將 試 樣 轉 化 成 其 之 甲 磺 酸 鹽 〇 在 1 1 甲 醇 中 使 其 漿 化 &gt; 及 加 入 甲 磺 酸 ( 0 0 2 2 毫 升 1 1 ¾. 紙 本 準 標 家 國 國 中 用 適 Μ % 42 318178 A7 B7 五、發明説明（40) 0 · 0034毫莫耳）。將混合物濃縮；然後用20 : 1 的乙醚/乙醇來研製殘留物，得到0 . Ο 1 3克甲磺酸鹽 ，爲白色固體，其具有： NMR (D20/DMS0-de) δ 7.70(ABq&gt;Av ^-3= 2 3 · 8 Η z， J = 8 . 5 Η ζ &gt; 4 Η )， 7 . 4 2 ( s，2 Η )， 4.70(d，J = 10.2Hz，lH)， 3.71-3.50(m，4H)， 3.37-3.32(m-lH)， 2 . 7 5 ( s，3 Η )， 2.60 — 2.42 (m，2H)， 2. 15-2.05 (m&gt;2H)-l.ll(d，J=6.8Hz，3H)。 實例8 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)· (1R*，2R*) —1- (3，5 —二氯-4-羥苯某） —2_ (4 — (4 -三氟甲某苯某）-4 —羥哌啶-1-某）一丙一 1—醇甲碏酸_ 將3 ，5_二氯一 4_三異丙基矽烷氧基一溴乙 基苯基酮（製備14化合物，1 . 00克，2 20毫莫 耳）、4 — (4_三氟甲基苯基）—4-羥哌啶（ 0 . 80克，3 . 26毫莫耳）及三乙胺（0 . 62毫升 ，4 . 4 5毫莫耳）/乙醇（2 0奄升）之混合物回流6 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -43 - 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 小時，然後在周圍溫度攪拌過夜。在減壓下移去溶劑，及 將殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開，用鹽水來洗有 機層，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮。在矽膠（1x3吋裝填 在己烷中）上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 0 %醋酸乙酯/己烷（250毫升），零；10%醋酸乙酯 /己烷（250 毫升），0.18 克（13%)的 1—( 3，5 —二氣—4 —三異丙基砂院氧苯基）—2_ (4 -(4 —三氟甲基苯基）—4 一羥哌啶—1—基）-丙—1 一酮爲橙色油，其直接進入下一步驟。 將硼氫化鈉（0 . 012克，0 . 317毫莫耳）和 乙醇（1毫升）的混合物攪拌1 0分鐘，然後加入1 一（ 3，5 -二氯—4_三異丙基4 —丙醯基_2_甲基酚_ 1-基）—丙-1-酮（0 . 18克，〇. 290毫莫耳 於4毫升乙醇中）。此反應在周圍溫度攪拌過夜。用水來 驟冷混合物，及在4 0°C將混合物濃縮。殘留物分配於醋 酸乙酯和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用硫酸鎂 作乾燥，及濃縮》在矽膠（〇·75X4吋裝填在己烷中 )上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 〇%醋酸乙 酯/己烷（200毫升）’零；2 0%醋酸乙酯/己烷（ 150 毫升），0.072 克（40%)的（ir*， 2R*) — 1— (3，5 —二氯_4 —三異丙基矽烷氣苯 基）_2 —（4_ (4 —三氟甲基苯基）—4 一羥哌啶— 1 _基）一丙一 1 -醇爲黃色油，其適合使用不須進一步 純化。 本紙張尺度遑用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T A7 ___B7 五、發明説明（42) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 將 上 述 反 的 產 物 (C )· 0 7 2 克 0 • 1 1 6毫 莫 耳 ) 溶 於 四 氫 呋 喃 ( 5 毫升）中 &gt; 及 加 入 氟 化 四 丁 銨（ 0 • 1 2 0 毫 升 0 1 2 0毫 莫 耳 1 Μ 四 氫 呋 喃溶 液 ) 〇 反 應 在 周 圍 溫 度 攪 拌3小時 f 然 後 濃 縮 〇 在 矽 膠（ 0 • 7 5 X 3 吋 裝 填 在 己烷中） 上 對 殘 留 物 作 急 驟 層析 洗 提 進 行 如 下 2 5 % 醋酸乙酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升） &gt; 零 ; 5 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己烷（1 0 0 毫 升 ) 0 * 0 2 8 克 ( 5 2 % ) 的 ( 1 R 2 R * ) — 1 — ( 3 5 ——. 氯 — 4 — 羥 苯 基 ) — 2 一 (4 -( 4 — 三 氟 甲 基 苯 基 )- 4 — 羥 哌 陡 — 1 一 基 ) — 丙- -1 - 醇 爲 白 色 固 體 〇 將 試樣 轉 化 成 其 之 甲 磺 酸 鹽 0 在 甲醇中使 其漿 化 及加 入 甲 磺酸 ( 0 0 3 9 毫 升 9 0 0 ( )6毫 莫 耳 ) 〇 將 混 合 物 濃縮 &gt; 然 後 用 2 0 1 的 乙 醚 /乙醇來 研 製 殘 留 物 得 到 0 0 2 2 克 甲 磺 酸 鹽 *爲白色 固 體 &gt; 其 具 有 熔 點 2 0 8 一 2 0 8 * 5 V ) Ν Μ R ( D 2 0 / D M S 0 ~ d a ) δ 7 4 9 — 7 • 4 2 ( m 6 H ) 4 7 0 ( d &gt; J = 1 0 2 H Z 9 1 Η ) 3 7 2 — 3 • 4 7 ( m 4 H ) ) 3 3 6 — 3 • 2 8 ( m 1 H ) } 2 7 5 ( s 3 Η ) 9 2 5 5 — 2 • 3 3 ( m 2 H ) ) 2 1 4 — 2 • 0 2 ( m 2 H ) 9 1 1 0 ( d » 3 0 j = =6 . 8 Η Ζ &gt; 3 Η ) 〇 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） (請先閲讀背面之注意♦項再填寫本頁)
-45 - 經濟部中央梯準局員工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（43) 實例9 (1 R*，2R*) — 1- (3，5 —二氣-4-羥苯某） —?·- (4 — (4 一氟苯某）_4 —羥哌啶一1 一某）_ 丙一1 一醇甲碏醅薄 將3，5_二氯一4-三異丙基矽烷氧基一α -溴乙 基苯基酮（製備14化合物，1 . 〇〇克，2 · 20毫莫 耳）、4 — (4 -氯苯基）—4 —羥哌啶（0.81克， 3 · 26毫莫耳）及三乙胺（0 .93毫升，6 . 67毫 莫耳）/乙醇（2 0毫升）之混合物回流6小時，然後在 周園溫度搅拌過夜。在減壓下移去溶劑，及將殘留物分配 於醋酸乙酯和水中。相分開，用鹽水來洗有機層，用硫酸 鎂作乾燥，及澳縮。在矽膠（1 X 3吋裝填在己烷中）上 對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯/ 己烷（250毫升），零；10%醋酸乙酯/己烷（ 250 毫升），0.18 克（6%)的 1— (3，5 —二 氯-4-三異丙基矽烷氣苯基）—2 -（4- (4_氯苯 基）—4 —淫呢啶—1 一基）一丙—1 _酮爲植色油，其 直接進入下一步驟。 將硼氫化鈉（0 . 010克，〇 · 26毫莫耳）和乙 醇（1毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後加入1— (3 ，5 -二氯_4 一三異丙基砍院氧苯基）—2— (4—( 4 —氣苯基）—4 —經哌啶一 1—基）一丙—1—酮（ 0 · 08克’ 0 . 137毫莫耳於4毫升乙醇中）。此反 應在周圍溫度攪拌過夜。用水來驟冷混合物，及在4 〇。&lt;： 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4规格_( 210X297公釐） &quot; 一 46 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（44) 將混合物濃縮。殘留物分配於醋酸乙酯和水中，且相分開 。用鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮、。在矽膠 (0 . 7 5x4吋裝填在己烷中）上對殘留物作急驟層析 ’洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯/己烷（2 0 0毫升） ，零；20%醋酸乙酯/己烷（150毫升），0· 03 克（40%)的（1R*，2R*) -1- (3，5 —二氣 —4 一三異丙基矽烷氧苯基）—2— (4— (4 —氯苯基 )一 4 —羥哌啶一 1—基）—丙—1—醇爲黃色油，其適 合使用不須進一步純化。 將上述反應的產物（0 · 030克，0 · 051毫莫 耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 0 · 053毫升，0 . 053毫莫耳，1M四氫呋喃溶液 )。反應在周圍溫度攪拌3小時，然後濃縮。在矽膠（ 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印簟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 7 5 X 3吋裝填有己烷）上對殘留物作急驟層析，洗 提進行如下：2 5%醋酸乙酯/己烷（2 0 0毫升），零 ;50%醋酸乙酯/己烷（150毫升），0.009克 (41%)的（1R*，2R*) -1- (3，5 —二氯一 4 —羥苯基）—2 — (4-（4 一氯苯基）_4_經呢陡 一 1 —基）—丙_ 1 —醇爲白色固體6將試樣轉化成其之 甲磺酸鹽。在甲醇中使其漿化，及加入甲磺酸（ 0 . 〇〇 14毫升，0 · 02毫莫耳）。將混合物濃縮； 然後用1 0 : 1的乙醚/乙醇來研製殘留物’得到 〇 . 0085克甲磺酸鹽，爲白色固體’其具有：熔點 223-223. 5 °C ； 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） -47 - Α7 Β7 五、發明説明（45 ) N M R ( D 2 Ο ) δ 7.54-7.46(m，6H) 4 3 3 2 2 2 1 7 0 ( d H部分被溶劑所遮蔽） 7 4 — 3 . 5 3 ( m 3 7 ( b r d 8 0 ( s，3 Η )， 6 0 - 2 . 2 7 ( m 4 H )， 13.2Hz 2 H )，
H
20 — 2.07(m，2H 1 5 ( d 6 . 8 H z ，3 H ) (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 一 48 - 謇例1 0 —2 -（4 - (4 —氟苯某）-4—羥哌啶 一1 二 丙一1 -醇甲碏醏薄 將4_笮氧基_3，5 —二氟一α_溴乙基苯基酮（ 製備22化合物，1 · 00克，2 . 82毫莫耳）、4_ (4_氟苯基）一 4一羥哌啶（1 . 1克，5 . 63毫莫 耳）/乙醇（2 5毫升）之混合物回流過夜。在減壓下&quot;移 去溶劑，及將殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開’用 鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作乾燥，及澳縮。在砂膝（1 X 4吋裝填在己烷中）上對殘留物作急驟層析’洗提進行 如下：5%醋酸乙酯/己烷（500毫升），零；15% 醋酸乙酯/己烷（500毫升），零’20%醋酸乙醋/ 己烷（250 毫升），0.59 克（45%)的 1 一（4 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐〉 318178 五、發明説明（46 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 — 笮 氧 基 — 3 5 —— 二 氣 苯 基 ) — 2 — ( 4 — (4 — 氟 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 - 酮 爲亮黃 色 油 9 其 適 合使 用 不 須 更 進 — 步 純化 且 具 有 N MR δ 7 7 5 ( 長 範 圔 偶 合 之 d J = 9 2 Η Z 2 Η ) 9 7 4 8 — 7 3 0 ( m 7 Η ) 9 7 0 3 ( 長 範 圍 偶 合 之 t J = 8 7 Η Z 2 Η ) 9 5 3 1 ( S 9 2 Η ) 4 0 1 ( Q 1 J = 6 7 Η Ζ 1 Η ) 2 9 3 ( d t &gt; J = 2 6 1 1 2 Η Z 1 Η ) f 2 8 0 — 2 • 7 5 ( m 1 Η ) 9 2 7 0 — 2 6 0 ( m 2 Η ) 9 2 1 8 — 1 9 2 ( m 2 Η ) ， 1 8 1 — 1 6 2 ( m 2 Η ) 9 1 3 0 ( d » J = 6 7 Η 2 3 Η ) ο 將 硼 氫 化 鈉 ( 0 • 0 5 0 克 1 3 2 毫莫耳 ) 和 乙 醇 ( 5 毫 升 ) 的 混 合 物 攪 拌 1 0 分 鐘 然 後 加入1 — ( 4 一 氧 基 — 3 ， 5 — 二 氟 苯 基 — 2 — ( 4 — (4 - 氟 苯 基 ) — 4 一 羥 哌 啶 — 1 — 基 ) 一 丙 — 1 — 嗣 ( 0 5 5 克 9 1 1 7 毫 莫 耳 於 2 0 毫 升 乙 醇 中 ) Q 反 xzkS m 在周圍 溫 度 攪 拌 過 夜 0 藉 遇 濾 收 集 沈 澱 的 白 色 固 髖 及 乾 燥而得 到 0 3 4 克 產 物 0 於 減 壓 下 在 4 0 °c 將 濾 液 濃縮。 殘 留 物 分 配 於 醋 酸 乙 酯 和 水 中 〇 相 分 開 用 鹽 水 來 洗有機 層 用 硫 酸 鎂 作 乾 燥 } 及 m 縮 0 在 矽 膠 ( 1 X 4 吋 裝填有 己 院 ) 上 對 殘 留 物 作 驟 層 析 . 洗 提 進 行 如 下 3 0 %醋 酸 乙 酯 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（47) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 /己烷 ( 3 0 0毫升） I 得到 0 • 0 5 9 克產物 o 這樣子 &gt; 得到 0 暑 3 9 9 克 ( 7 3 % ) 的 ( 1 R 氺， '2 R- * ) -1 — ( 4 — 苄氧基 — 3 ) 5 — 一 氟苯基） — 2 — ( 4 — (4 — 氟苯基） — 4 — 羥哌啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 &gt; 其適 合使用不須進 一 步純化 9 且具有 : 熔點 1 6 9 — 1 7 1 °c » Ν Μ R δ 7 • 5 3 — 7 • 4 4 ( m y 4 Η ) &gt; 7 4 1 — 7 • 3 0 ( m &gt; 3 Η ) 7 • 0 6 (長範圍偶合之 t &gt; J = 8 • 7 Η z &gt; 2 Η )， 6 • 9 2 (長範圍偶合之 d J = 8 • 9 Η z &gt; 2 Η )， 5 * 2 7 ( S ) 1 Η ) 5 • 1 5 ( S f 2 Η ) &gt; 4 • 1 8 ( d i J = 9 • 7 Η z 9 1 Η ) y 3 • 0 8 ( d t 9 J = 2 • 3 &gt; 1 1 • 6 Η z ， 1 Η )， 2 • 7 1 — 2 - 6 8 ( m ) 2 H ) &gt; 2 • 5 9 — 2 • 4 8 ( m 9 2 H ) ， 2 * 2 6 — 2 * 0 1 ( m 9 2 H ) &gt; 1 • 8 3 ( b r d 9 j = 1 3 9 Η z &gt; 2 H ) 9 1 • 5 7 ( s t 1 Η ) 9 0 • 8 6 ( d 9 J = 6 • 7 Η z &gt; 3 Η ) ο 將上述反應的產物 ( 0 • 3 4 克 &gt; 0 • 7 2 1 毫莫耳 ) 溶於四氫呋喃 ( 1 0 毫升） 、 甲 醇 ( 1 0 毫升） 及 甲酸 銨 ( 0 • 4 5 克 &gt; 7 * 1 4毫莫耳） 中 » 及加 1 0 %碳上 之鈀 ( 0 1 9 克 ) ο 反應在周圍溫度攪拌 2 小 時 9 然後 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -50 - A7 B7_ 五、發明説明（48 ) 過濾經矽藻土。用乙醇及水來沖洗濾墊。將濾液濃縮，而 殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開用水和鹽水來洗有 機層，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮而沒有留下物質。將硫酸 鎂濾墊溶於水中，及過濾出灰色固體，用水沖洗及用空氣 乾燥。灰色固體秤重爲0 . 195克，其在矽膠（1x4 吋）上被急驟層析。洗提進行如下：5 0%醋酸乙酯/己 烷（100毫升），零；醋酸乙酯/己烷（200毫升） ，零：10%甲醇/醋酸乙酯（200毫升），零；25 %甲醇/醋酸乙酯（2 0 0毫升）及5 0%甲醇/醋酸乙 酯（200 毫升），0.097 克（36%)的（1R* 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2R*) -1- (3，5 -二氟-4-羥苯基）- 2-(4_ (4_氯苯基）—4 —羥哌啶—1—基）_丙_1 •醇爲白色固體。將產物轉化成其之甲磺酸鹽。其在甲醇 (10毫升）中被漿化，及加入甲磺酸（0·017毫升 ，0 . 2 6 2毫莫耳）。將混合物過濾及濃縮；然後殘留 物由9 : 1的乙醇/水中再結晶出，得到其之甲磺酸鹽， 爲結晶白色固體（0 . 099克），其具有：熔點239 — 2 3 9 · 5°C。分析計算（：2〇1122卩31^03· CH4S03 :C，52.82 ;Η，5·4 9 ;N，2.93。 實測：C，52.80;H，5.76;N’2.99。 窗例1 1 (1 R*，2R*) -1- (3，5— 二氟—4 —羥苯基） —2 —（4 一（4 —三氟甲某苯某）一4-羥哌啶一1 一 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 318178 Α7 Β7 五、發明説明（49) 基）一丙一 1—酸甲碏酸薄 將4 —爷氧基一 3 一二氟一α —溴乙基苯基酮（ 製備2 2 (4 —三 5.55 耳）乙醇 在減壓下 相分開， 在矽膠（ ，洗提進 ，零；2 1.09 化合物 氟甲基 毫莫耳 (25 移去溶 用鹽水 1x4 行如下 5 %醋 苯基） )及三 毫升） 劑，及 來洗有 吋裝填 ：15 酸乙酯 1 4 克，3 · —4 —經喊陡 乙胺（0 · 9 之混合物回流 將殘留物分配 機層，用硫酸 在己烷中）上 %醋酸乙酯/ 2 1毫莫耳 (0.87 0毫升，6 1 ' 7 5 小 於醋酸乙酯 鎂作乾燥， 對殘留物作 己烷（5 0 /己烷（250毫升） )、4 — 克， .5毫莫 時，及。 和水中。 及濃縮。 急驟層析 0毫升） 零， ，5 —二 克（65%)的1- (4 —笮氧基—3 基苯基）—4_羥哌 氣苯基）一2 — (4_ (4_三氟甲 啶一1 —基）-丙一 1 —酮爲淡橙色 其適合使用不須 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 更進一步純化， (長範 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 7 7 7 5 4 2 2 2 7 4 6 1 4 8 3 2 0 3 9 5 6 7 16 .81 (s —7 . (Q， 一 2 . _ 2 . —1 . -1 . 且具有 圍偶合 4 Η ) 3 4 ( 2 Η ) J = 6 8 3 ( 6 2( 9 8( 6 7(
:N M R 之d m 5 Η ) .7 Η ζ m ， 2 Η δ 9 . 4 Η 2 Η ) 1 Η m，2 Η )， m，2 Η )， m ， 2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -52 - 318178 A7 B7 五、發明説明（50) 1 . 5 7 ( b r s &gt; 1 Η ) » l-31(d，J = 6.8Hz，3H) » 、 將硼氫化鈉（Ο · 085克，2 . 25毫莫耳）和乙 醇（5毫升）的混合物攪拌1〇分鐘，然後加入1— (4 _笮氧基一3，5 —二氟苯基—2_ (4 -（4 —三氟甲 基苯基）一4 —羥哌啶一1—基）—丙—1—酮（ 1 · 02克，1 . 96毫莫耳於30毫升乙醇中）。此反 應在周圍溫度攪拌過夜。藉過濾收集沈澱的白色固體，及 乾燥而得到0 . 66克（65%)的（1R*，2R*)— 1— (4 —笮氧基—3，5 —二氟苯基）—2 — (4 —( 4 一二氟甲基苯基）—4 —趣呢陡一1—基）一丙一 1 — 醇’其適合使用不須進一步純化，且具有：熔點2 Ο 1 -202 °C;分析計算： c 28H 28 F 5 N 0 3 * 0 · 2 5 Η 2 0 : C，6 3 . 9 3; Η，5.46;Ν，2.66» 實測：C，63.98;H，5.49;N，2.70。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述反應的產物（Ο . 60克，1 . 15毫莫耳） 溶於四氫呋喃（1 5毫升）及甲醇（1 5毫升）和甲酸銨 (0.73克，11.6毫莫耳）中，及加入10%在碳 上的鈀（0 · 30克）。反應在周圍溫度攪拌2小時，然 後過濾經矽藻土。用乙醇及水沖洗濾墊。濾液被濃縮，且 殘留物分配於醋酸乙酯和水中》相分開，用鹽水來洗有機 層，用硫酸鎂作乾燥*及濃縮至留下（1 R*，2 R*) — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53 - 經濟部中央標準局男工消費合作社印策 318178 A7 _____B7___ 五、發明説明（51 ) 1— (3 ’ 5 —二氟—4 —羥苯基）—2 — (4 — (4-三氟甲基苯基）一4_羥哌啶—1 一基）_丙_、1_醇爲 白色固體。將試樣（0 . 50克，1 . 16毫莫耳）轉北 成其之甲磺酸鹽。在甲醇（15毫升）中使其漿化，及加 入甲磺酸（0 · 075毫升，1 · 16毫莫耳）。將混合 物過濾及濃縮；然後殘留物由9:1的乙醇/水中再結晶 出，得到甲磺酸鹽，爲絨毛白色固體（0.475克）， 其具有：熔點2 1 8 — 2 1 9°C ;分析計算： C 21 H 22 F 5 N 0 3 · C H 4 S 0 3 * 0 . 7 5 Η 2 0 : C，48_84;H，5.12;N，2.59。 實測：C，48.88;H，5.37;N，2.59。 窗例1 2 (1R*，2R*) -1— (3 —氩-4—羥苯基）- 2-(4_ (4 —氛苯某）—4 —羯_症—1 一基）—丙_1 一醇甲磺酸鹽 將3 -氟一 4 一三異丙基矽烷氧基一 α —溴乙基苯基 酮（製備11化合物，1 . 25克，3 . 10毫莫耳）、 4一（4 —氯苯基）-4 —羥哌啶（1 · 0克，4 . 03 毫莫耳）及三乙胺（1 . 51毫升，1〇 . 85毫莫耳/ 乙醇（2 5毫升）之混合物回流4小時。在減壓下移去溶 劑，及將殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開，用鹽水 來洗有機層，用硫酸鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 3 · 5吋裝填有1 〇%醋酸乙酯/己烷）上對殘留物作急 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS〉Α4规格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-54 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（52) 驟層析，洗提進行如下：己烷（15〇毫升），零； 10%醋酸乙醋/己院（3 5 0毫升），.零；20%醋酸 乙醋/己院（300毫升）’0 535克（32%)的 1— (3 —氟一 4 —三異丙基矽烷氧苯基）—2一（4 — (4_氣苯基）_4 一經哌陡~1—基）—丙—1_酮爲 黃色油狀泡沬體，其具有：NMR δ 7.87(dd’J=2’ll.5Hz，iH)， 7.80(d，J=8.5Hz，iH)， 7.39(d，J=8.5Hz，2H)， 7.28(d，J=8.5Hz，2H)， 6.95(t，J=8.5Hz，iH)， 4-07 (q· J=7Hz &gt; 1H)， 2.95- 2.78 (m&gt;2H)， 2.78 — 2.57(m，2H)， 2 · 0 4 ( s y m m，2H)， 1.78-1. 64(m，2H)， 1.30(d，J=7Hz，3H)， l.l〇(d，J=7Hz，18H)。 將硼氫化納（0 . 0 3 2克.，〇 . 8 5 0莫耳）和乙 醇（5毫升）的混合物提拌1 〇分鐘，然後加入1 _( 3 —氟—4 一三異丙基矽院氧苯基）~2 —（4 — (4 —氣 苯基）—4 —羥呢陡—1—基）—丙_ι_酮（ 0 · 454克，0 . 850毫莫耳於1〇毫升乙醇中）。 此反應在周圍溫度攪拌過夜。藉過濾收集所形成的白色沈 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 一 55 - A7 B7 五、發明説明（53) 澱物，得到0 245克（54%)克的（1R*，2R* )—1一（3 —氟_4_三異丙基矽烷氧苯基）2 —（ 4 - (4—氯苯基）—4-羥哌啶-1-基）-丙-1- 醇 7 J 7 6 其具有：N M R δ 39 ( A B q · Δ ν ι-3 8 . 5 Η ζ « 4 Η )， 〇6 (dd，J = 2，11.5Ηζ 96 — 6.82(m，2H) ’ 1 5 ( s ， 1 Η )， 3 5 . 2 Η 1 Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1裝· 1 8 ( d 0 4 ( d .5 Η ζ，1 Η )， 2 . 5 ，1 1 . 5 Η ζ Η 2 2
78 — 2-67(m，lH) ’ 67-2 . 52 Cm» 3Η)， 12 ( s y m m，2H)， 8 —(扭變之 d ’ J = 14Hz ，2H
、1T
H 經濟部中央揉準局真工消费合作社印製 5 4 36 — 1.19(m，3H)， 〇8(d，J=7Hz，18H)。 80(d，J=6.5Hz，3H)。 此產物亦含有約8%的叠同非對映異構物，但是適合使用 不須另外純化。 將上述反應的產物（0 . 220克，0 . 41毫莫耳 )溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 〇 . 452毫升，〇 . 45毫莫耳，1M四氫呋喃溶液） 本紙張尺度逍用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -56 - 經濟部中央橾準局属工消费合作社印裝 318Ϊ78 A1 _ Β7__ 五、發明説明（54) 。反應在周圍溫度攪拌3 0分鐘，然後濃縮。殘留物分配 於醋酸乙酯和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用硫 酸鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（〇 · 75x3 · 5吋）上 對殘留物作急驟靥析，洗提進行如下：5 %醋酸乙酯/己 烷（100毫升），零；35%醋酸乙酯/己烷（200 毫升），零；35%醋酸乙酯/己烷（200毫升）， 0 . 106克（68%)白色固體。在甲醇（4毫升）中 使該固體漿化，及加入甲磺酸（0·018毫升， 0 . 28毫莫耳）。將混合物過濾及沸騰濃縮至〇 . 5毫 升加有數滴乙醇。冷卻而得到白色晶體，藉過濾收集它而 得到◦ · 084 克（43%)的（1R*，2R*) — 1 — (3 -氟—4 —羥苯基）_2 -（4— (4_氯苯基）一 4 —羥哌啶一1_基）—丙_1 一醇甲磺酸鹽，其具有： 熔點233-235 °C。分析計算 C 20 H 23 c 1 F Ν 0 3 * C Η 4 s 0 3 : c，5 2 · 9 9 ； Η，5.72;Ν，2.94。 實測：C，53.06;H，5.91;N，3.03。 官例1 3 (1R*，2R*) — 1— (3-氟—4-羥苯某）- 2-(4 ~ (4 —二氣甲基苯基）—4 —經呢陡—1—基）— Η — 1 —酵甲碏酴薄 將3 —氣_ 4 _三異丙基砂院氧基一 α -漠乙基苯基 酮（製備11化合物，1 . 35克，3 . 35毫莫耳）、 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 裝. 訂 -57 - A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 五、 發明説明（55) 1 \ 4 -( 4 一 三氟甲基苯基） 一 4 — 羥哌啶 (1 1 5克， 1 1 1 4 .6 9 毫莫耳）及 二 乙胺 ( 1 2 0 毫升， 8 3 8毫 1 1 莫耳/乙醇 ( 2 5毫升） 之混合物回流4小時 〇 在減壓下 /·—S 1 I 請 1 移去溶劑 及將殘留物分配於醋酸乙酯和水中 〇 相分開， 先 閲 -f# 1 1 用鹽水來洗有機層， 用硫酸鈣作乾燥 及濃縮 〇 在矽膠（ 背 面 1 I 之 1 1 X 3 5 吋裝填有 1 0 96醋酸乙酯/己烷） 上對殘留物 注 意 1 I 事 1 作急驟層析 洗提進行如下 己烷 ( 1 5 0毫升） ，零； 項 再〆 1 4 . &gt;| 1 0%醋酸乙酯/己烷 ( 3 5 0 毫升） &gt; 零； 2 0 %醋酸 % 本 ά I 1 乙酯/己烷 ( 3 5 0毫升） 0 8 4 1 克（ 4 4 % )的 1 I 1 -( 3 — 氣 -4 - 三異丙基矽烷氧苯基）- 2 — (4 - 1 1 ( 4 - 二 氟甲苯基） — 4 — 羥哌啶 — 1 一 基） — 丙 -1 - 1 1 酮爲黃色油狀泡沬體 其具有 訂 1 N MR δ 1 I 7 • 8 8 ( d d，J =: 2 1 1 5 Η Ζ ，1 Η ) j 1 I 7 .8 0 ( S y m m 1 Η ) 1 、1 旅 7 .6 0 一 7 .5 7 ( m 4 Η ) 1 6 • 9 6 ( t ，J = 8 5 Η Ζ 1 Η ) &gt; 1 1 4 .0 8 ( q ，J = 7 Η Z 1 Η ) 1 3 .3 2 ( b r m 1 Η ) 1 | 2 .9 5 — 2 .7 8 ( m 2 Η ) 1 I 2 • 7 8 — 2 .5 6 ( m 2 Η ) 1 1 1 2 • 0 8 ( s y m m 2 Η ) 1 1 1 • 7 8 — 1 .6 3 ( m 2 Η ) 1 1 1 • 3 1 ( d ，J = 7 H Ζ 3 Η ) 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58 - 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（56 ) 1.10(d，J=7Hz，18H)。 將硼氫化鈉（0 . 049克，1 · 30莫耳、）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1 〇分鐘，然後加入i - ( 3-氟一4 一三異丙基矽烷氧苯基）一 2_ (4 —（4 一三氟 甲基苯基）—4 —羥哌啶—1 一基）_丙一1 一酮（ 0 · 738克，1 . 30毫莫耳於10毫升乙醇中）及加 入5毫升乙醇沖洗。此反應在周圍溫度攪拌過夜。藉過濾 收集所形成的白色沈澱物，得到0 . 3 3 5克（4 5%) 克的（1R*，2R*) -1- (3 -氟-4-三異丙基砂 烷氧苯基）一 2 —（4 一（4 —三氟甲基苯基）一 4 一羥 哌啶—1—基）—丙—1 一醇，其具有：NMR δ 7 6 3 ( s，4 Η )， 7.07(dd，J=2，11.5Hz，lH)， 6.98-6.84(m，2H)， 5 - 1 3 ( s &gt; 1 Η )， 4.20(d，J = 9.5Hz，lH)， 3 · 0 6 ( s y m m，lH)， 2.81-2.71 (m&gt;lH)， 2.70 — 2.50(m，3H)， 2 · 1 5 ( s y m m，2H) ’ 1 .81(扭變之 d，J = 14Hz，2H)， 1 · 5 9 ( S，1 H )， 1.33-l-19(m-3H)， 1.08(d，J=7Hz，18H)， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -59 - 318178 A7 _B7 五、發明説明（57) 0.81(d，J=6.5Hz，3H)。 此產物亦含有約7%的叠同非對映異構物，但是適合使用 不須另外純化。 將上述反應的產物（0 . 300克，0 · 5 27毫莫 耳）溶於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 0 58毫升，0 . 58毫莫耳，1M四氫呋喃溶液）。 反應在周圍溫度攪拌3 0分鐘，然後濃縮。殘留物分配於 醋酸乙酯和水中，且相分開。用鹽水來洗有機層，用硫酸 鈣作乾燥，及澳縮。在矽膠（0 . 75x3 . 5吋）上對 殘留物作急驟層析，洗提進行如下：5 %醋酸乙酯/己烷 (100毫升）’零；15%醋酸乙酯/己烷（100毫 升），零；15%醋酸乙酯/己烷（200毫升），零； 2596醋酸乙酯/己烷（200毫升），零；35%醋酸 乙酯/己烷（200毫升），零；〇 . 156克（72% )白色固體產物。在甲醇（4毫升）中使該固體漿化，及 加入甲磺酸（0 · 025毫升，0 · 38毫莫耳）。將混 合物過濾，然後濃縮。殘留物由乙醇中再結晶出，得到 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 085 克（32%)的（1R*，.2R*) -1- (3 —氟一 4 一羥苯基）_2_ (4 —（4 —三氟甲基苯基） —4 —羥哌啶-1 —基）-丙—i 一醇甲磺酸鹽，其具有 :熔點1 55_1 57°C。分析計算 C2iH23F4N 03· C H 4 S Ο a : C ’ 5 1 . 8 6 ; Η’5.34;Ν，2.75» 實測：C，51.94;H，5.58;N，2.76。 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -60 — A7 _B7___ 五、發明説明（58) 啻例1 4 . · (1R*，2R*) — 4 —卜2 — (3 -（4 —氯苯礎酿 )—8 —氣雜雙環（3 · 2 · 1)辛_8_基）_1_羥 丙某丨一2_申某酚 將3 —甲基—4 一三異丙基矽烷氧基_ α _溴乙基苯 基酮（製備6化合物，1 . 25克，3 · 14毫莫耳）、 3_ (4 —氯苯磺醯基）—8 —氮雜雙環（3 . 2 . 1) 辛烷（製備41化合物，1 . 11克，4 · 40毫莫耳） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及三乙胺（1 09毫升’ 7 · 85毫莫升/乙醇（17 毫升）之混合物回流1 6小時。在減壓下移去溶劑’及將 殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開’用鹽水來洗有機 層，用硫酸鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 4吋裝填有 己烷）上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：己烷（ 150毫升），零；5%醋酸乙酯/己烷（300毫升） ，先前捨棄的；10%醋酸乙酯/己烷（200毫升）及 20%醋酸乙酯/己烷（150毫升），1.325克（ 74%)的1_ (3 —甲基一 4_三異丙基矽烷氧苯基） —2 — {3_ (4 -氯苯磺醯基）—8 —氮雜雙環（3 · 2 . 1)辛—8 —基）_1_·羥丙基} _丙_1_酮爲黃 色油，其直接使用於下一步驟中。 將硼氫化鈉（0 · 082克，2 · 18毫莫耳）和乙 醇（10毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後加入1 一（ 3_甲基一4 一三異丙基矽烷氧苯基）一 2 —丨3 —（4 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -61 - 318178 A7 Β7 五、發明説明（59) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 — 氯 苯 磺 醯 基 ) _ 8 一 氮 雜 雙 環 ( 3 • 2 • 1 ) 辛 — 8 — 基 ) — 1 — 羥 丙 基 } — 丙 — 1 — 酮 ( 1 • 2 4 7 克 2 1 8 毫 莫 耳 於 5 升 乙 醇 中） 及 加 入 2 X 5 毫 升 乙 醇 沖 洗 〇 此 反 應 在 周 圍 溫 度 攪 拌 過 夜 然 後 濃 縮 〇 殘 留 物 分 配 於 二 氯 甲 烷 和 水 中 ， 且 相 分 開 0 有機 層 被 鹽 水 洗 、 乾 燥 及 m 縮 〇 在 矽 膠 ( 1 X 4 吋 ) 上 對 殘 留 物 作 急 驟 曆 析 洗 提 進 行 如 下 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 零 r 2 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 5 0 0 € 升 ) 0 • 4 7 5 克 ( 3 8 % ) 克 的 ( 1 R * 1 R * ) — 1 — ( 3 — 甲 基 — 4 — 三 異 丙 基 矽 院 氧 苯 基 ) 一 2 — 的 1 — ( 3 — 甲 基 — 4 — -* 異 丙 基 矽 烷 氧 苯 基 ) — 2 — { 3 ( 4 — 氯 苯 礎 醯 基 ) — 8 — 氮 雜 雙 環 ( 3 • 2 1 ) 辛 — 8 — 基 } — 丙 — 1 — 醇 爲 —. 種 油 其 具 有 : N Μ R δ 7 2 9 ( A B Q 9 Δ V 1 - 3 = =2 ί ]Η ζ ， J = 8 • 5 Η Z &gt; 4 Η ) 7 0 7 ( d J = 2 Η Ζ 1 Η ) &gt; 6 9 4 ( d d &gt; J = 2 8 Η ζ » 1 Η ) &gt; 6 7 0 ( d J = 8 Η Ζ 1 Η ) &gt; 5 1 1 ( b Γ S 1 Η ) &gt; 4 0 0 ( d J = 8 Η ζ 1 Η ) &gt; 3 4 2 ( b r S 1 Η ) 3 2 7 ( s y m m 1 Η ) 3 1 6 ( b Γ S 1 Η ) &gt; 2 5 9 ( s y m m 1 Η ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -62 - A7 318178 B7 五、發明説明（60) 2 · 2 0 ( s &gt; 3 Η )， 1.90 — 1·51(ιη，8Η)， (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 1 . 34-1 - 20 (m* 3 Η)， 1 . 08 (d，J=7Hz，18Η)， 〇.79(d，J=6.5Hz，3H)。 此產物亦含有約1 〇%的叠同非對映異構物’但是適合使 用不須另外純化。注意用2 5%醋酸乙酯/己烷（2 5 0 毫升）及3 0%醋酸乙酯/己烷（2 0 0毫升）來對急驟 層析柱作進一步的洗提會得到0 . 2 9 1克油狀叠同非對 映異構物。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印袈 將上述反應的產物（0 . 475克，0 . 828毫莫 耳）溶於四氫呋喃（1 4毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 0 · 91毫升，0 · 91毫莫耳，1M四氫呋喃溶液）。 反應在周圍溫度攪拌1小時，然後澳縮。殘留物分配於二 氯甲烷和水中，且相分開。有機層被鹽水洗、乾燥、及濃 縮。在矽膠（0 . 75X3吋）上對殘留物作急驟層析， 洗提進行如下：20%醋酸乙酯/己烷（150毫升）， 零；30%醋酸乙酯/己烷（200毫升）及40%醋酸 乙酯/己烷（300毫升），〇.183克（52%)的 (1R*，2R*) — 4 — {2 - (3 — (4 -氯苯磺醯基 )—8 —氮雜雙環（3 . 2 . 1)辛一 8_基）_1 一羥 丙基}一2—甲基酚爲白色固體產物。試樣由醋酸乙酯中 再結晶出’具有：熔點168 — 16 9°C;NMR δ 7-3l(ABq&gt;Av !-3= 1 9 . 5 Η z * 本紙張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇x297公董） -63 - 318178 A7 B7 五、發明説明（61 ) 22 7 7 4 8 • 5 Η z &gt; 4 H ) 0 9 ( d &gt; j = 2 H Z &gt; 1 H )， 0 0 ( d d » J = 2 * 8 H z ，1 6 8 ( d ， J = 8 H z &gt; 1 H )， 1 0 ( b r s ， 2 H ) j 0 2 ( d y J - 8 H z 1 H )， 4 5 ( b r s 9 1 H ) &gt; 3 0 ( s y m m 9 1 H ) » 2 2 ( b r s j 1 H ) » 6 2 ( s y m m &gt; 1 H ) &gt; Η 2 3 ( s，3 Η )， 92 - 1.68 (m，5H)， 68-1.55 (m，3H)， 82 (d ， J=6 · 5Hz ， 3H) 實例 —(3 ~ (4 —氯苯確酿基 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 )—ft -氣雜雙環 .1 )辛—8 —某） 1 -羥 丙某丨一2 ，二甲某酚 將3 ’ 5 —二甲基_4_二異丙基砂院氧基_α_漠 乙基苯基酮（製備41化合物，1 . 3克，3 . 14毫莫 耳）、3 —（4_氯苯磺醯基）—8 —氮雜雙環（3 . 2 • 1)辛烷（1 . 11克，4 . 40毫莫耳）及三乙胺（ 1 09毫升，7 . 85毫莫耳/乙醇（17毫升）之混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -64 - 318178 at B7 五、發明説明（62 ) 合物回流1 6小時。在減壓下移去溶劑，及將殘留物分配 於二氯甲烷和水中。相分開，用鹽水來洗有機層、，用硫酸 鈣作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 4吋裝填有己烷）上對 殘留物作急驟層析，洗提進行如下：己烷（1 5 0毫升） ，零：5%醋酸乙酯/己烷（300毫升），先前捨棄的 ;1 0%醋酸乙酯/己烷（2 0 0毫升）及2 0%醋酸乙 酯/己烷（150毫升），1· 175克（64%)的1 —(3，5_二甲基—4_三異丙基矽烷氧苯基）一2_ {3 -（4 —氯苯磺醯基）_8 -氮雜雙環（3 2 . 1 )辛—8—基）_ 1 _經丙基}―丙一1 _酮爲黃色油， 其直接使用於下一步驟中。 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將硼氫化鈉（0 . 070克，1 · 86毫莫耳）和乙 醇（10毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後加入1—( 3，5 —二甲基一4 —三異丙基矽烷氧苯基）一2— { 3 —(4_氯苯磺醯基）一8_氮雜雙環（3 . 2 . 1)辛 一 8_基）—1_羥丙基} 一丙一 1—酮（1 · 〇9克， 2 86毫莫耳於5升乙醇中）及加入3X5毫升乙醇沖 洗。此反應在周圍溫度攬拌過夜。收集所形成的白色沈澱 物及乾燥而得到0.22克叠同產物（1R*，2S*)。 將濾液濃縮，且殘留物分配於二氯甲烷和水中。相分開， 有機層被鹽水洗、乾燥、及濃縮。在矽膠（1X3.5吋 )上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 〇%醋酸乙 酯/己烷（200毫升），零；20%醋酸乙酯/己烷（ 500 奄升），0.208克（19%)克的（111*， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS &gt; A4规格（210X297公釐） ' 318178 A7 B7 五、發明説明（63) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 2 R 丨 — -] L - (3 ，[ 5 - 二甲ί s - - ί 4 - -三』 禹丙3 1矽烷氧 苯 — 2 — { 3 — ( 4 — 氣 苯 磺 醯 基 ) — 8 — 氮 雜 雙 環 ( 3 • 2 • 1 ) 辛 — 8 — 基 } — 丙— 1 — 醇 爲 一 種 油 » 其 具 有 N Μ R δ 7 • 2 9 ( A B q &gt; Δ V 1 - 3 = =22 • £ j Η Z ， ) J 二 8 • 5 Η z y 4 Η ) » 6 • 8 8 ( s &gt; 2 Η ) &gt; 5 • 0 8 ( b r s 1 Η ) &gt; 3 • 9 8 ( d j J = 7 • 5 Η Ζ » 1 Η ) &gt; 3 • 4 1 ( b r s &gt; 1 Η ) &gt; 3 • 2 6 ( s y m m &gt; 1 Η ) &gt; 3 • 1 4 ( b r s &gt; 1 Η ) &gt; 2 • 6 0 ( s y m m ) 1 Η ) &gt; 2 • 2 2 ( s ， 6 H ) &gt; 1 * 9 0 — 1 • 5 0 ( m j 8 Η ) ， 1 * 3 4 — 1 * 2 0 ( m &gt; 3 Η ) &gt; 1 • 0 8 ( d 9 J = 7 Η z » 1 8 Η ) &gt; 0 • 8 0 ( d 1 J — 6 • 5 Η Ζ * 3 Η ) 〇 此 產 物 含 有 &gt; 1 0 % 的 叠 同 非 對 映 異 構 物 9 且 適 合 使 用 不 須 另 外 純 化 O 用 2 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 5 0 毫 升 ) 來 對 急 驟 層 析 柱 作 進 一 步 的 洗 提 而 得 到 0 1 2 6 克 油 狀 叠 同 非 對 映 異 構 物 &gt; 爲 — 種 油 &gt; 總 產 量 0 3 4 6 克 疊 同 產 物 〇 將 上 述 反 應 的 產 物 ( 0 * 1 9 6 克 0 • 3 3 毫 莫 耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —66 - A7 318178 B7 五、發明説明（64) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 ) 溶 於 四 氫 呋 喃 ( 7 毫 升 ) 中 ，及加 入 氟化 四 丁 敍 ( 0 3 7 毫 升 0 3 7 毫 莫 耳 1 Μ 四氫 呋 喃 溶 液 ) 〇 反 nrfe 應 在 周 圍 溫度 攪 拌 1 小 時 然後濃縮 。殘 留 物 分 配 於 二 氯 甲 院 和 水 中 且 相 分 開 〇 有機層被 鹽 水洗 乾 燥 、 及 澳 縮 0 在 矽 膠 ( 0 7 5 X 2 5吋） 上 對殘 留 物 作 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 2 0 % 醋 酸乙酯 / 己烷 ( 1 4 0 毫 升 ) 零 3 0 % 醋酸 乙 酯 / 己 院 (2 0 0毫 升 ) 及 4 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 焼 ( 7 5 毫 升 ) ，( 〕. 1 4 4 克 ( 1 0 0 % ) 的 ( 1 R 本 2 R * ) — 4 — { \ 1 — ( 3 — ( 4 一 氯苯 磺 醯 基 ) — 8 — 氮 雜 雙 環 ( 3 2 1 ) 辛- 8 — 基 ) — 1 一 羥 丙 基 } — 2 6 — 二 甲 基 酚爲淡 黃 色油 〇 試 樣 由 醋 酸 乙 酯 中 再 結 晶 出 具 有 熔 點 1 L 1 3 — 14 4 • 5 °C N Μ R δ 7 3 1 ( A B Q Δ V 1 - 3 = =1 9 • Ρ 5 Η ζ 9 J = 8 5 Η z 4 Η ) » 6 9 3 ( s 2 Η ) 5 1 9 ( b r s 1 Η ) 4 5 9 ( b r s 1 Η ) 9 3 9 8 ( d J = 8 5 Η Ζ 1 Η )， 3 4 5 ( b r s 1 Η ) 9 3 2 9 ( s y m m 1 Η ) 3 2 2 ( b r s 1 Η ) &gt; 2 6 2 ( s y m m 1 Η ) 2 2 3 ( s 6 H ) 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 67 - 318178 A7 _B7__ 五、發明説明（65) 1.95-1.56(m，8H)， 〇.81(d，J=6.5Hz，3H).。 窗例1 6 3R*，4S* 6 — 氩一3 — (4 — (4 -氟苯基）.二 —雜峨症—1—某）—色原院—4 ’ 7 —二醇 將3，3 —二溴—6 -氟一 7 —笮氧基色原烷—4 一 酮（製備31化合物’ 0 . 91克，2 . 12毫莫耳）、 4 — (4一氟苯基）—4 —羥哌啶（0 · 83克， 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 25毫莫耳）及三乙胺（〇 . 60毫升，4 . 30毫 莫耳/丙睛（3 0毫升）之混合物於周圍溫度攪拌過夜。 藉過濾收集所形成的黃色沈澱物。在矽膠（1 X 4吋裝填 於二氯甲烷中）上對該物質作急驟層析，洗提進行如下： 2%甲醇/二氯甲烷（ 200毫升），零；3%甲醇/二 氯甲烷（100毫升），0.16克（16%)的7 —苄 氧基一 6 —氣—3 — (4— (4_氟苯基）—4 —涇呢陡 一 1 一基）_色原烷—4 一酮，其被使用不須更進一步純 化。 將硼氫化鈉（0 . 1 3克，3 . 44毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1 0分鐘，然後加入7 -苄氧基 一 6 —氟—3 — (4 — (4-氟苯基）—4 —經呢啶—1 一基）一色原烷_4 一酮（0 . 16克，0 . 345毫莫 耳於10毫升乙醇中）。反應被水驟冷，及濃縮。殘餘物 用水研製並過濾，而得到0 1 3 6克白色固體，其直接 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揲準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（ 66) 1 \ 進入下 一步驟 o 1 1 | 將上述反應的產物 ( 0 1 3 克 ， 0 2 8 毫莫耳） 1 1 1 溶於四氫呋喃 ( 6毫升） 和甲醇 ( 6毫升） 及甲酸銨 ( 1 I 請 I 0 . 1 8克 9 2 8 5 毫莫耳） 中 且加入 1 0 %在碳上 先 聞 j* 1 1 的鈀 ( 0 . 0 9 克 ) 0 反應在周圍溫度攪拌過夜 &gt; 然後過 背 1 | 之 1 濾經矽藻土 〇 用 甲醇沖洗濾墊 ο 將濾液濃縮 &gt; 而殘餘物與 注 意 1 I 事 1 碳酸氫鹽水溶液劇烈攪拌 0 收集固體 ( 0 0 5 7 克 ) 及 項 再〆 1 填 從乙醇中再結晶出而得到 0 0 2 2 克 ( 2 0 % ) 的 ( 寫 笨 威 I 1 3 R 本 4 S 本 ) — 6 — 氟 — 3 — ( 4 — ( 4 — 氣苯基） — 1 I 4 一 羥哌啶 — 1 — 基 ) — 色原烷 — 4 7 — —醇 爲 白 色 1 1 固體 其具有 : 熔點 1 6 0 一 1 6 1 °C 1 1 N Μ R (D Μ s 0 — d β) δ 訂 1 9 . 8 4 ( b r S 1 Η ) 1 1 7 . 5 0 ( d d &gt; J = 5 6 8 9 Η Ζ &gt; 2 Η ) 1 I 7 . 1 1 ( t J = 8 9 Η Ζ 2 Η ) Μ 4 6 . 9 5 ( d J = 1 1 4 Η Ζ &gt; 1 Η ) 沐 1 I 6 . 3 1 ( d J — 7 7 Η Ζ 1 Η ) 1 1 4 . 9 0 ( b r S 1 Η ) 1 4 . 8 6 ( s 1 Η ) 1 | 4 . 6 2 ( s 1 Η ) 1 I 4 . 2 0 ( d d » J = 2 • 3 1 0 3 Η Ζ ， 1 Η ) 9 1 1 I 4 . 0 2 ( t J = 1 0 5 Η Ζ &gt; 1 Η ) &gt; 1 1 I 2 . 9 5 ( b r d J = 1 0 - 8 Η Ζ 1 Η ) * 1 1 2 . 8 5 ( b r d J 1 0 • 9 Η ζ 1 Η ) 9 1 1 本紙張尺度逋用中國國家樑準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -69 -
SlSl78五、發明説明（67) A7 B7 2 2
73-2.60(m，2H 5 7 2 5 2 ( m Η部分被NMR溶劑所遮蔽
.96-1.86(m&gt;2H 5 6 ( b r d 4 Η z ，2 Η )
R 窗例1 7 4S*) — 逭一 6 —甲某一3—（4 - (4 _氣苯華）—4 —翔呢陡一 1 一基）—色原院—4，7 — Μ 將 二溴一 6 —甲基_ 7 _三異丙基矽烷氧基 色原烷一 4 —酮（製備34化合物，1 . 0克 —氟苯基）—4 —羥哌啶（0 · 79克，4 . 毫莫耳 、4 - ( 4 0 5毫莫耳 /丙睛（ )及三乙胺（0 . 60毫升，4 . 30 3 0毫升）之混合物於周圍溫度攬拌3 0分鐘。藉過濾收 集所形成的沈澱物，得到0.188克 6 -甲基 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印袈 —7 —三異丙基矽烷氧基一3— (4 — 4 —羥呢陡_ 1 —基）一色原院—4 — 4吋裝填於己烷中）上對濾液作急驟層 :20%醋酸乙酯/己烷（1〇〇毫升 5 -溴 (4 一氟苯基） 酮。在 析，洗 )，0 矽膠（1 X 提進行如下 1 克 (4 — ( 4 —氟 6 —甲基一 7 —三異丙基矽烷氧基一 3 苯基）一4 一羥哌啶—1一基）—色原烷—4 —酮，爲淡 黃色固體，其具有熔點1 9 3 — 1 9 5 °C ; 2 酯/己烷（1 0 0毫升）及4 0 %醋酸乙酯/ 100毫升），0.07克混合物；40%醋 0 %醋酸乙 己烷（ 酸乙酯/己 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國困家榣準（CNS) A4規格（210x297公釐） -70 - A7 B7 五、發明説明（68 ) 烷（1 0 0毫升）及6 0%醋酸乙酯/己烷（4 〇 〇毫升 )，0 . 30 克 6 —甲基-7-羥基一 3一（4，（4一 氟苯基）一 4-羥哌啶—1—基）—色原烷_4_酮。 將硼氫化鈉（0 · 1 1克，2 9 1毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1 0分鐘，然後加入5 —溴一 6 —甲基一 7 -三異丙基砂院氧基一3— (4— (4_氟苯 基）一 4 —羥哌啶—1—基）—色原烷一 4 —酮（ 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 0 · 15克，0 . 285毫莫耳於1〇毫升乙醇和5毫升 四氫呋喃中）。反應在周圃溫度攪拌過週末《反應被水驟 冷，及濃縮。殘餘物用水研製並過濾，而得到〇 . 1 4奶 油色固體。在矽膠（1x3 5吋裝填有己烷）上對濾液 作急驟層析，洗提進行如下：2 0%醋酸乙酯/己烷（ 200毫升）及30%醋酸乙酯/己烷（1〇〇毫升）， 零；3 0%醋酸乙酯/己烷（1 0 〇毫升）及5 096醋酸 乙酯/己烷（150毫升），0.094克（63%)的 (3R*，4S*) — 5—溴—6—甲基一7 —三異丙基矽 院氧基—3 — (4_ (4 —氣苯基）—4_經呢陡—1_ 基）一色原烷一 4 一醇，爲淡黃色固體，其具有熔點 201-202 . 5 °C。分析計算 C3〇H43B r FN04S i :C，59.20; H，7.12;N，2_23。 實測：C，59.30;H，7.41;N，2,25。 將上述反應的產物（0 . 09克，0 · 17毫莫耳） 溶於四氫呋喃（5毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印裝 Α7 _Β7 _ 五、發明説明（69 ) 0 . 175毫升，0 . 175毫莫耳，1Μ四氫呋喃溶液 )。反應在周園溫度攪拌過夜，然後濃縮，在矽膠（IX 3吋裝填有己烷），洗提進行如下：20%醋酸乙酯/己 烷（200毫升）’零；40%醋酸乙酯/己烷（200 毫升），零；60%醋酸乙酯/己烷（100毫升）， 0 . 045 克（71%)的（3R*，4S*) — 5 -溴― 6 —甲基_3 — (4— (4 —氣苯基）一4 —經呢陡一 1 _基）一色原烷一4 ’ 7_二醇，爲淺白色固體。試樣由 乙醇/乙醚中再結晶出，得到0 . 0 3 5克產物，其具有 :熔點195 · 5-196 °C。分析計算 〇2ιΗ23Βγ FN〇4. C，55 · 76 ; Η，5 . 13 ;Ν，3 · 1 0。 賁測：C，5 5.70;H，5.23;N，3.07。 賨例1 8 (3 R * * 4 S * ) — 6 —甲基一3— (4— (4 —氟苯基 )—4 —翔哌陡—1_基）—色原焼一4，7 —二醇 將一 6_甲基一7 —翔基一3— (4_ (4_氣苯基 )—4 —羥哌啶—1—基）—色原烷_4_酮（實例1 7 化合物，0 . 30克，0 81毫莫耳）、碳酸戌（ 0.22克，1.59毫莫耳）及苄基氯（0.10毫升 ，0 · 8 1毫莫耳）/丙酮之混合物回流6小時。反應被 澳縮，且殘留物分配於2:1醋酸乙酯/四氫呋喃和水中 ’且溫熱以幫助完成溶解。相分開，而用水及鹽水來洗有 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 、!! -72 - A7 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印裝 318178 B7 五、發明説明（70 ) 機層。用硫酸鎂乾燥有機相，及濃縮成黃色固體。用乙醚 研製該固體而得到0 · 3 1克（8 4%)的7 —笮氧基一 6 -甲基-3- (4- (4-氟苯基）-4-羥哌啶一1 —基）_色原烷_4一酮，其具有熔點 245 — 245 . 5 °C。分析計算 C2eH2eFN04: C，73.19;H，5.70;N，3.05。 實測：C，72.89;H，5.76;N，3.21» 將硼氫化鈉（Ο · 25克，6 . 61毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1 0分鐘，然後加入7 _苄氧基 —6 -甲基-3- (4- (4 —氟苯基）一4 —羥哌啶一 1 一基）一色原烷—4 —酮（0 . 30克，0 . 653毫 莫耳於20毫升乙醇和15毫升四氫呋喃中）。反應在周 圍溫度搅拌過夜。反應被水驟冷，及濃縮。殘餘物用水研 製並過濾，而得到一固體，其爲起始物質與產物的2 : 1 混合物。此物質與熱乙醇攪拌，及被過濾。收集的固體坪 重0 . 2克，而爲純起始物質，其可在還原步驟中循環。 將乙醇濾液濃縮而得到0 , 1 1 3克的（3R*，4S*) 一 7—爷氧基一6 —甲基_3 — (4 —（4 —氟苯基）一 4 —羥哌啶一 1——基）_色原烷—4 —醇，其具有：熔點 201 — 202 °C。此物質直接進入下一步驟。 將上述反應的產物（0 . 080克，0 · 173毫莫 耳）溶於四氫呋喃（3毫升）及乙醇（3毫升）和甲酸鉄 (0 · 14，2 · 22毫莫耳）中，及加入10%在碳上 的鈀（0 . 06克）》反應在周園溫度攪拌過週末，然後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-73 - 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 五、 發明説明（71 ) 過 濾 經 砂藻土 0 用 四 氮 呋 喃 及 乙 醇 沖 洗 濾 墊 ο 將 濾 液 濃 縮 t 及 用 水研製 殘 留 物 ο 收 集 固 HfMl 腰 ( 0 0 4 5 克 ) 及 從 乙 醇 / 乙 醚中再 結 晶 出 而 得 到 0 0 3 0 克 ( 4 6 % ) 的 ( 3 R 木 4 S * ) — 6 — 甲 基 — 3 — ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) — 4 — 羥哌啶 — 1 — 基 ) — 色 原 院 — 4 7 — 二 醇 爲 白 色 固 體 。其具 有 熔 點 1 7 3 5 — 1 7 4 °C N Μ R (DM S 0 — d β) δ 9 • 1 0 ( s 1 Η ) &gt; 7 • 3 7-7 3 2 ( τη 2 Η ) 6 • 9 4 ( t J = 8 9 Η Ζ 2 Η ) 6 • 7 1 ( s 1 Η ) » 6 • 0 2 ( s 1 Η ) » 4 6 9 ( s 1 Η ) 9 4 • 5 5 ( d J = 4 3 Η ζ 1 Η ) 4 4 3 ( b r S 1 Η ) 4 • 0 1 ( d J = 7 * 7 Η ζ 1 Η ) 3 • 8 3 ( t J = 1 0 Η ζ 1 Η ) 2 • 8 1 ( b r d J = 1 1 2 Η Ζ 1 Η ) 2 • 6 9 ( b r d J = 1 0 · 8 Η ζ 1 Η ) 2 • 5 5-2 4 3 ( m 2 Η ) 1 8 5 ( s 3 Η ) 9 1 7 9-1 7 1 ( m 2 Η ) 1 • 4 0 ( b r d j — 1 3 3 Η ζ 2 Η ) 〇 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -74 - ^18178 ΑΊ Β7 五、發明説明（72 ) 窗例1 9 (3R*，4S*) — 6 ，8 -二甲某一3 - (4，Γ4 — 氟苯某）一4 一羥哌啶-1—某）-角.原烷-4，7 -二 將3 ，3 -二溴一 6，8-二甲基一 7 -三異丙矽烷 氧基色原烷—4 —酮（實例28化合物，0 . 62克， 經濟部中央標準局另工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 22毫莫耳）、4一（4—氟苯基）一 4一羥哌啶（ 0 · 48克，2 . 46毫莫耳）及三乙胺（0 . 68毫升 ，4 . 88毫莫耳）/丙睛（20毫升）的混合物於周圍 溫度攪拌過夜。反應被過濾且濾液被澳縮。殘留物分配於 醋酸乙酯和水中》相分開，用水及鹽水來洗有機層，用硫 酸鎂作乾燥，及濃縮。在矽膠（1 X 3吋裝填於己烷中） 上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯 /己烷（250 毫升），0 . 23 克 3 -溴—6 ，8-二 甲基一 7_三異丙基矽烷氧基色原烷—4 —酮；20%醋 酸乙酯/己烷（250毫升），0 . 14克（21%) 6 ，8—二甲基_7_三異丙基矽烷氧基—3— (4—（4 —氟苯基）-4 —羥哌啶-1—基）_色原烷—4-酮， 其被使用不須更進一步純化。 將硼氫化鈉（0 . 082克，2 . 17毫莫耳）和乙 醇（3毫升）的混合物攪拌1 0分鐘，然後加入6，8 — 二甲基_7—三異丙基矽烷氣基_3_(4—(4_氟苯 基）—4 —羥哌啶—1—基）—色原烷—4 —酮（ 0 · 117克，0 . 217毫莫耳於12毫升乙醇和3毫 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） A7 B7 五、發明説明（73 ) 升四氫呋喃中）。反應在周圍溫度攪拌過夜。反應被水驟 冷，及濃縮。殘餘物用水研製並過濾。而得到0、. 110 克固體。在矽膠（1 X 4吋裝填有己烷）上對物質作急驟 層析，洗提進行如下：2 5%醋酸乙酯/己烷（3 0 0毫 升），零；25%醋酸乙酯/己烷（300毫升）， 0 · 064 克（54%)的（3R*，4S*) - 6 ，8 — 二甲基—7—二異丙基较院氣基(4_ (4_氣苯 基）一4一羥哌啶_1_基）_色原烷_4_醇，爲白色 固體，其具有：熔點198-199 °C。 N M R δ 7.46(dd，J = 5.5，8.5Hz，2H)， 7.04(t，J=8.7Hz，2H)， 6 . 9 5 ( s，1 H )， 4.72(d，J=2.8Hz，lH)， 4.38(dd，J=2.9，10.4Hz，lH)， 4.06(t，J = 10.5Hz，lH)， 3.09 ( b r d，J = ll.lHz，lH)， 經濟部中央梂準局爲工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.80 — 2.68 (m，4H)， 2 · 1 9 ( s &gt; 3 H ) &gt; 2. 11-2.02 (m&gt;4H)， 1.90-1. 76 (m&gt;3H)， 1.38 — 1. 21(m，3H)， 1.12(d，J=7.1Hz，18H)。 將上述反應的產物（0 · 060克，0 · 1 10毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） t3VT8 A7 B7 五、發明説明（74 ) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印氧 耳 ) 溶 於 四 氫 呋 喃 ( 5 毫升） 中 及 加 入 氟 化 四 丁 銨 ( 0 1 1 5 毫 升 0 • 1 ] 5 毫 莫 耳 1 Μ 四 氫 呋 喃 溶 液 ) 0 反 應 在 周 圍 溫 度攪 拌過1 5 小 時 0 在 矽 膠 ( 1 X 4 吋 裝 填 有 己 焼 ) 上 對 殘 留物作 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 2 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 (20 0 毫 升 ) 零 : 5 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升） &lt; 零 7 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 4 0 0 毫 升 ) 一 無 7VVV 色油， 其 固 化 而 得 到 0 0 3 5 克 ( 8 1 % ) 的 ( 3 R 木， 4 S * ) — 6 8 — 二 甲 基 — 3 — ( 4 — ( 4 — 氟 苯 基 ) -4 - 羥 哌 陡 一 1 — 基 ) — 色 原 烷 — 4 7 — 二 醇 爲 白 色固體 0 試 樣 由 乙 醇 / 乙 醚 中 再 結 晶 出而 得 到 0 0 1 6 克產物 爲 兩 次 收 成 量 其 具 熔 點 1 8 5 • 5 — 1 8 6 °C N Μ R ( D Μ S 0 — d β) δ 8 1 7 ( S . 1 Η ) 9 7 5 2 ( d d J = 5 7 » 8 7 Η Ζ 2 Η ) 7 1 2 ( t J = 8 • ί )H Ζ 2 Η ) 6 7 6 ( s 1 Η ) » 4 8 6 ( s 1 Η ) j 4 6 9 ( s 1 Η ) 9 4 6 1 ( s 1 Η ) » 4 2 9 ( b r d J = =7 • 8 Η Ζ 1 Η ) &gt; 4 0 ( t J = 1 0 5 Η Ζ 1 Η ) 3 0 1 ( b r d J = =1 0 • 7 Η Ζ 1 Η ) 2 8 9 ( b r d J 二 =1 2 • 4 Η ζ 1 Η ) 2 * 7 2 — 2 6 0 ( m 2 Η ) 9 表紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
-77 A7 B7 五、發明説明（75) 2 . 54 — 2 . 49 (m，1H，部分被NMR溶劑所遮 蔽），2.〇8(s，3H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 97 — 1 . 89 (s 重 fi.m，5 Η )， 1 . 5 8 ( b r d，J = 13Hz，2H)。 奮例2 Ο (3R*，4S*) — 6 ，8— 二甲葚一3 — (4 — (4 — 氟苯基）~4~羥喊啶—1_某）~色原院_4，7 —二 1 將3 —溴—6 ’ 8 —二甲基一7 —三異丙基砂院氧基 色原烷_4 —酮（實例19化合物，〇 . 23克， 0 _ 54毫莫耳）、4_ (4 —氟苯基）—4 —羥哌啶（ 〇 . 22克’ 1. 12莫耳）及三乙胺（〇 · 3毫升， 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 2 . 1 5毫莫耳）/丙腈（1 5毫升）的混合物於周圍溫 度攪拌過週末。收集所形成的沈澱物，及用水和乙醚沖洗 。在矽膠（1 X 4吋裝填於己烷中）上對固體作急驟層析 ，洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯/己烷（1 0 0毫升） ，零；25%醋酸乙酯/己烷（200毫升）， 0 . 065克（22%)的6 ，8 —二甲基_7—三異丙 基砍院氣基_3_ (4— (4_氟苯基）一 4—羥呢淀一 1—基）一色原烷—4_酮，其具有：熔點226 . 5 -227°C。分析計算 C3iH42FN〇4Si : C，68.98;H，7.84;N，2.59。 .實測：C，69.00;H，7.94;N，2.37。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )A4規格（210x297公釐） _ A7 328178 B7___ 五、發明説明（76 ) 此產物與實例1 9之第一步驟中所分離出的產物相同，且 依實例19之程序被轉化成標題產物。 實例2 1 (1R*，2R*) — 1 — (4 —羥某一3 —甲氣苯基）一 2 — (4 -羥某-4-苯某哌啶-1—某）-丙-1—醇 將4 —笮氧基一 α —溴_3_甲氧基乙基苯基酮（製 備46化合物，1 . 00克，2 86毫莫耳）、4 —羥 基—4 —苯基哌啶（0 . 60克，3 · 39毫莫耳）及三 乙胺（0 · 80毫升，5 . 74毫莫耳）/乙醇（30毫 升）之混合物回流3.5小時。於減壓下移去溶劑，且殘 留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開，用鹽水來洗有機層 ，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮而得到1·25克（98%) 的1_ (4 —笮氧基一 3 —甲氧苯基）_2—（4_羥基 一 4 一苯基哌啶—1 一基）丙_ 1 一酮，爲淡橙色泡沬體 ，其適合使用不須更進一步純化，且具有：NMR δ 7.76(dd，J = 2，8.4Hz，2H)， 7.71 (d，J=2Hz，lH) ’ 7.49 — 7.23 (m，10H)， 6.89(d，J=8.4Hz’lH) ’ 5 . 2 2 ( s，2 Η ) ’ 4.16 — 4.11 (m，lH) ’ 3.93(s，3H) ’ 2·94 — 2.62(m，4H)， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
、?T 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 -79 - A7 «S178 B7 五、發明説明（77 ) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 2-13(dq，J=4.3，12.7Hz，2H)， 1.78-1. 69(m，2H)， 1.32(d，J=6.8 Η z，3 Η )。 將硼氫化鈉（Ο . 10克，2 . 64毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌10分鐘，然後加入1一（4一 笮氧基一 3_甲氣苯基）一2—（4 —羥基一4 —苯基哌 啶—1 一基）丙—1-酮（1 · 13克，2 · 54毫莫耳 於25毫升乙醇中）。反應在周圍溫度攪拌過夜。反應被 水驟冷，及在減壓4 0°C下被濃縮》殘留物分配於醋酸乙 酯和水中。相分開，用水及鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作 乾燥，及濃縮而得到1.16克粗產物，其爲（lR% 2R*)與（1R*，2S*)異構物的5 : 1混合物。此 混合物由乙醇/乙醚/己烷中再結晶出，然後由乙醇/乙 醚中再結晶出而得到0· 47克（41%) ( 1 R * * 2R*) — 1— (4 —苄氧基一3 —甲氧苯基）一 2 —（ 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 4 -羥基—4 —苯基哌啶—1 —基）丙_ 1_醇，其具有 :熔點 1 3 1 — 1 3 2°C。分析計算（：281133]^04: C，75.14;H，7.43;N，3.13。 實測：C，75.50;H，7.33;N，3.25。 將上述反應的產物（0 . 40克，0 . 89毫莫耳） 及1 0%碳上之鈀（0 · 080克）/甲醇（2 5毫升） 和醋酸（0 · 5毫升）的混合物於周圍溫度在5 0 P s i (初壓）氫化5 . 5小時，然後過濾經矽藻土。用甲醇沖 洗濾墊•將濾液溴縮，而殘留物分配於醋酸乙酯和飽和碳 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（78 ) 酸氫鹽水溶液中。相分開，用水及鹽水來洗有機層，用硫 酸鎂作乾燥，及濃縮。淡黃色泡沫體由乙醇中再結晶出而 得到 0 · 195 克（61%)的（1R*，2R*) — 1-(4—羥基—3 —甲氧苯基）—2— (4 —羥基一4 —苯 基哌啶_1_基）—丙—1—醇，爲白色固體，其具有： 熔點 187 . 5 — 188 °C。分析計算 C21H27N04: C，70.56;H，7.61;N，3.92。 實測：C，70.44;H，8.00;N，3.78。 官例2 2 (1R*，2R*) -1- (3，4 一二羥苯某）-2—( 4 —羥某—4 —苯某哌啶一 1—某）_丙_1_醇 將2 —溴一1_ (2，2-二苯基苯並（1 ，3)二 噁—5 —基）_丙—1—酮（製備43化合物，2 . 00 克，4 .89毫莫耳）、4 —羥基—4 —苯基哌啶（ 0 . 90克，5 · 08毫莫耳）及三乙胺（1 . 40毫升 ，10. 04毫莫耳）/乙醇（50毫升）之混合物回流 過夜。於減壓下移去溶劑，且殘留物分配於乙醚和水中。 相分開，用鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮。 在矽膠（2 X 5吋裝填有己烷）上對殘留物作急驟層析， 洗提進行如下：20%醋酸乙酯/己烷（5 0 0毫升）， 未秤重的先前者；5 0%醋酸乙酯/己烷（5 0 0毫升） ’ 1 . 76 克（71%)的 1_ (2，2 —二苯基苯並（ 1*3)—囉—5 -基）—2— (4—經基—4 —苯基呢 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁)
318178 A7 B7 五、發明説明（79 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶一 1 _基）丙~ 1 _酮，爲淡黃褐色泡沫體，其適合直 接使用不須更進一步純化，且具有：NMR δ -7-81(dd，j = i.7，8.3Hz，lH)， 7.70(d，J = i.6Hz，lH)， 7 . 64 — 7 . 13 (m&gt; 15H)， 6.92(d’J=8.2Hz，lH)， 4.07(q，J=7.〇Hz，1H)， 3.39 — 3.27(m，lH)， 2.94-2.59 (m，3H) ’ 2.30- 2.〇4(m，2H)， 1 · 7 4 ( b r . t，J = 13.2Hz，2H)， 1.30(d，j=6.8Hz，3H)。 將硼氫化鈉（〇 . 15克，3 . 97毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1〇分鐘，然後加入ι_ (2， 經濟部中央樣準局員工消賢合作社印製 2 —二苯基苯並（1 ，3)二噁—5 —基）—2— (4 — 經基—4 —苯基哌啶_1一基）丙—1—酮（1 70克 ’ 3 . 36毫莫耳於20毫升乙醇中）。反應在周圔溫度 攬梓過週末。收集白色沈澱物，用乙醇及乙醚沖洗，及用 空氣乾燥’得到1.35克粗產物。產物由乙醇/乙醚/ 己院中再結晶出，得到1.05克（61%)的（1R* ’ 2R*) — 1— (2，2 —二苯基苯並（1 ，3)二噁 —5 -基）—(4_羥基—4 —苯基哌啶一 1 一基） 丙—1—酮’其具有：熔點224 — 224 . 5 °C。 分析計算 C33H33n〇4: C，7 8 . 0 8 ; 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' -82 - 318178 A7 B7 五、發明説明（80 ) Η，6 · 5 5 ; N， 實測：C，7 8 . 1 將上述反應的產 及10%碳上之鈀（ 和醋酸（1 · 0毫升 (初壓）氫化5小時 〇 . 1 8克），及讓 土，且用甲醇沖洗濾 乙酯和飽和碳酸鹽水 ，而用醋酸乙酯（2 的有機層，用硫酸鎂 )上對殘留物作急驟 酯/己烷（5 00毫 2 5 0 毫升），2 0 及5 0%醋酸乙酯/ .7 5%)的淡黃綠色 2.7 6 ； Η 物（1 0 . 1 )的混 ，然後 氫化作 墊。將 溶液中 X )萃 作乾燥 層析， 升）， %醋酸 己烷（ '6.46 0 0 克， 7 5 克）/ 合物於周圍 過濾經矽藻 用持績過夜 濾液濃縮， ，及劇烈攬 取水層。用 ，及濃縮。 洗提進行如 零；1 0 % 乙酯/己烷 2 5 0毫升 固體。此固體由乙 ；Ν， 1 9 甲醇（ 溫度在 土。另 。反應 殘留物 拌1小 水及鹽 在矽膠 下：2 醋酸乙 (25 )，〇 醇中再 2.72° 7毫莫耳） 5 0毫升） 5 0 p s i 加觸媒（ 過濾經矽藻 分配於醋酸 時。相分開 水來洗組合 (1 X 4 吋 0 %醋酸乙 酯/己烷（ 0毫升）， .5 1 克（ 結晶出而得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. ,1Τ
到（1 R 2R*) -1— (3，4 —二羥苯基）—2 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 (4 —羥基—4 一苯基哌啶 熔點1 1_基）一丙—1一醇’爲 白色固體，其具有： C20H25N 〇4· 0 Η，7 . 7 0 ; N， 實測：C，6 8 . 7 6 7-16 5 C 2 Η β 〇 · C 3.82。 8 ; Η，8 . 0 5 窗例2 3 8 °C 6 8 ；Ν 分析計算 • 83; 3-70 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -83 - A7 B7 透 18178 五、發明説明（81 (1R*，2R*) -1— (3 —氟-4—羥茏某）- 2-(4 —羥基_ 4 —苯基哌瞭-1—某）—丙—ί ^醇甲碏 酸, 將3 —氟_ 4 —三異丙基矽烷氧基_ α _溴乙基苯基 酮（2 · 0克，4 . 96毫莫耳）、4 一羥基一 4 一苯基 哌啶（1 . 1克，6 5毫莫耳）及三乙胺（〇 . 9毫升 ’ 6 . 5毫莫耳）/乙醇（25毫升）之混合物回流 6 . 5小時。於減應下移去溶劑，且殘留物分配於醋酸乙 酯和水中。相分開，用盥水來洗有機層，用硫酸鎂作乾燥 ’及濃縮。在矽膠（1 X 6吋裝填有己烷）上對殘留物作 急驟層析》用1 5%醋酸乙酯/己烷來洗提殘留物，得到 1 · 82克（73%)的1— (3 —氣一4 —二異丙基砂 烷氧苯基）—2 -（4 —羥基-4 —苯基哌啶—1-基） —丙一1-酮，爲黃色油，其具有：NMR δ 7.91(dd，J = 2，12Hz，lH)， 7.84(dd，J = 2.5，8.5Hz，lH)， 7. 51-7.47 (m&gt;2H)， 7.39-7.26 (m，3H)， 6.98(t，J=8.5Hz，lH)， 4.07(q，J=7Hz，lH)， 2·92 — 2.84(m，2H)， 2.69-2.64(m，2H)， 2.23-1.95(m，2H)， 1.82-1.70(m，2H)， 本纸張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
、1T 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 -84 - 如 178 A7 _ __B7 _ 五、發明説明（82 ) 1-38-1. 22(m，6H)， 1.12(d，j=7Hz，18H)。 將硼氫化鈉（〇 · 12克，3 · 17毫莫耳）和乙醇 (5毫升）的混合物攪拌1〇分鐘，然後加入1— (3 -氟_4 —三異丙基矽烷氧苯基）一 2 -（4_羥基_4_ 苯基哌啶—1—基）-丙-1—酮（1 · 41克， 2.82毫莫耳於25毫升乙醇中）。反應在周圍溫度攬 拌過夜。藉過濾收集所形成的白色沈澱物，得到0.14 克（10%)的（1R*，2R*) — 1- (3 —氟-4 — 三異丙基矽烷氧苯基）—2-（4_羥基_4_苯基哌陡 —1_基）—丙—1_酮，其具有：熔點1 40 — 1 4 1 。(：。分析計算 C29H44FN03S i : C，69 . 42 ; Η，8.84;Ν，2.79» 實測：C，69.30;H，9.06;N，2.84。 用水將濾液驟冷及攪拌過夜。收集所成之沈澱物，再水洗 及用空氣乾燥（1 . 5克）。此物質由乙醇中再結晶出而 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 得到0 . 72克總產量0 . 86克（6 1%)的附加產物 〇 將上述反應的產物（0 . 7.2克，1 . 43毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（1 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 1.45毫升，1.45毫莫耳，1Μ四氫呋喃溶液）。 反應在周圍溫度攪拌過夜，然後濃縮。在劇烈攪拌後，將 乙醚及水加到殘留物中，收集白色固體，及用空氣乾燥而 得到0.5克自由驗。將此物質溶於乙醇中，及加入甲磺 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -85 - A7 B7_ 五、發明説明（83 ) 酸（Ο . 093毫升，1 . 43毫莫耳）。混合物被濃縮 及由乙醇中再結晶出而得到〇 .476克（75%)的 1R*，2r*— 1- (3 —氟—4一羥苯基）—2 — (4 —羥基一4 一苯基哌啶—1—基）一丙—1—醇甲磺酸鹽 基哌啶—1—基）一丙一1 一醇，其具有：熔點 198 . 5 — 199 . 5 °C。分析計算 C Zen 24F N 0 3 * C H 4 S Ο a : C，57 . 1 3 ； H，6.39;N，3.17。 實測：C，57.02;H，6.45;N，3.33。 窗例2 4 ilR*，2R*) — 1— (3，5 —二氟-4—羥苯某） ~ 2 ~ (4~~經基—4 —苯基喊陡—1 一基）—丙—1 — 醇甲碏酸_ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3，5 —二氟一 4 一三異丙基矽烷氧基_α -溴乙 基苯基酮（2 . 46克，5 . 84毫莫耳）、4_羥基— 4 一苯基哌啶（155克，8 . 74毫莫耳）及三乙胺（ 1 . 6毫升，11 · 5毫莫耳）/乙醇（50毫升）之混 合物回流過夜。於減壓下移去溶劑，且殘留物分配於醋酸 乙酯和水中。相分開，用鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作乾 燥，及澳縮。在矽膠（1 Χ5吋裝填有己烷）上對殘留物 作急驟層析，而洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯/己烷（ 250毫升），零；10%醋酸乙酯/己烷（250毫升 )及20%醋酸乙酯/己烷（250毫升），1.41克 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） -86 - S^8l78 五、發明説明（84 ) A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 ( 4 7 % ) 的 1 — ( 3 5 — 二 氣 — 4 — 羥 苯 基 ) — 2 — ( 4 — 羥 基 — 4 — 苯 基 哌 啶 — 1 — 基 ) - 丙 — 1 — 酮 爲 橙 色 油 其 具 有 ： N Μ R δ 7 7 3 ( 長 m 圍 偶 合 之 d J = 9 Η Ζ 9 2 Η ) 7 4 6 ( d i J = 8 5 Η Z 1 Η ) 7 3 3 ( t 9 J = 7 5 Η Z 2 Η ) 7 2 7 — 7 • 2 1 ( m 1 Η ) 4 0 0 ( q &gt; J = 6 7 Η ζ 1 Η ) 2 9 1 ( d t 9 J 二 2 5 1 3 Η Ζ 1 Η ) » 2 7 9 — 2 7 6 ( m 1 Η ) 2 6 9 — 2 6 0 ( τη 2 Η ) 2 1 9 — 1 9 3 ( m 3 Η ) 1 8 0 — 1 6 7 ( m 3 Η ) 1 3 9 — 1 2 7 ( m 6 Η ) 1 1 0 ( d J = 7 H z 1 8 Η ) 0 將 硼 氫 化 鈉 ( 0 1 6 克 4 2 3 毫 莫 耳 ) 和 乙 醇 ( 5 毫 升 ) 的 混 合物 攪 拌 1 0 分 醒 然 後 加 入 1 — ( 3 5 — 二 氟 — 4 — 羥 苯 基 ) — 2 — ( 4 — 羥 基 — 4 — 苯 基 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 ( 1 • 4 0 克 2 8 6 毫 莫 耳 於 2 0 毫 升 乙 醇 中 ) 0 反 rrhf 在 周 圍 溫 度 攪 拌 3 天 0 用 水 驟 冷 反 tjkg 應 及 攪 拌 4 小 時 e 藉 過 濾 收 集 所 形 成 的 白 色 沈 澱 物 及 由 乙 醇 中 再 結 晶 出 而 得 到 0 4 6 克 ( 3 2 % ) 的 1 R 木 ，2 R * 1 — ( 3 5 — 二 氟 — 4 — 二 異 丙 基 矽 坑 氧 苯 基 ) — 2 — ( 4 — 羥 基 一 4 一 苯 基 哌 啶 — 1 •— 基 ) — 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（85) 經濟部中央標準局属工消费合作社印裝 丙— 1 — 醇 y 其具有 ： N M R δ 7 · 5 4 ( d 9 J = 7 • 5 H z 9 2 Η ) 9 7 · 4 0 ( t &gt; J = 7 • 5 H z J = 8 • 5 Η Ζ ，2 Η )， 7 • 3 1 ( d » J = 7 H z &gt; 1 Η ) 6 · 8 9 ( d &gt; J == 9 Η z 9 2 H ,) I 5 · 2 8 ( s &gt; 1 H ) » 4 · 1 8 ( d 9 J = 9 • 5 H z 9 1 Η ) &gt; 3 . 1 0 ( d t » J = 2 * 2 t 1 1 • 7 Η ζ » 1 Η ) &gt; 2 · 7 3 — 2 - 6 9 ( m 2 H ) 2 · 6 2 — 2 * 5 1 ( m &gt; 2 H ) &gt; 2 · 3 0 — 2 0 6 ( m 9 2 H ) &gt; 1 · 9 0 — 1 • 8 3 ( m 9 2 H ) 1 · 3 6 — 1 ·' 2 0 ( m f 3 H ) &gt; 1 · 1 0 ( d 9 J = 7 H z » 1 8 Η ) » 0 · 8 5 ( d ) J = 6 * 7 H z &gt; 3 Η ) 0 分析計算C 2 O H 4 3 F 2N 0 3 S i : C &gt; 6 7 .0 2 t Η， 8 • 3 4 •’ N 9 2 6 9 O 實測 ： C 9 6 6 • 7 7 ; H 9 8 • 5 8 &gt; Ν ，2 • 7 1 ο 將上述反應的產物 ( 0 • 3 9 8 克 9 0 .8 1 毫莫耳 )溶解於四氫呋喃 ( 1 3 毫升） 及加入氟化四丁銨 ( 0 . 8 9 毫升 * 0 * 8 9毫莫耳 &gt; 1 Μ四氫呋喃溶液） 中 。反應在周圍溫度攪拌2小時 t 然後濃縮 ο 加入數滴的飽 和氯化銨水溶液 9 及在氮氣流下移去溶劑 ο 殘留物與飽和 碳酸氫鹽水溶液和醋酸乙酯攪拌 ， 及收集白色沈澱物， 用 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 88 5ί8ί78 at Β7 經濟部中央揉準局另工消費合作社印輦 五、發明説明（ 86 ) 1 I 水 和 醋 酸 乙 酯 沖 洗 然 後使其乾 傾 ZFtC 而 得 到 0 1 8 5 克 白 1 I 由 鹼 〇 白 由 鹼 ( 0 1 5 0克） 在 甲 醇 中 漿 化 及 加 入 甲 1 1 I 礎 酸 ( 0 0 2 7 毫 升 &gt;0.4 1 7 毫 莫 耳 ) 〇 將 混 合 物 1 I 請 1 1 過 濾 然 後沸 騰 濃 縮 至 0 . 5毫 升 並 加 入 醋 酸 乙 醋 ( 2 先 閲 1 I Ht 1 | 毫 升 ) 〇 冷 卻 及 研 製 而 得到白色 晶 體 藉 m 濾 將 其 收 集 而 背 ίι 1 | 之 1 得 到 0 • 1 7 3 克 ( 9 1 % )的 1 R * , 2 R * 1 — ( 3 注 意 畫 1 I 5 — 二 氟 一 4 一 羥 苯 基）-2 一 ( 4 一 羥 基 — 4 — 苯 基 Ψ 項 1 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 -醇甲 磺 酸 鹽 其 具 有 ; 熔 點 頁 1 2 1 6 一 2 1 8 °C 〇 分析計算 '—^ 1 C 2 0 Η 2 3 F 2Ν 0 3 • C Η 4 S 0 3 C 5 4 8 9 1 1 1 Η 5 • 9 2 N 9 3 .05。 1 1 實 測 C &gt; 5 4 7 0 ;Η，5 9 0 : N 2 9 1 0 訂 1 1 〆 窨例2 5 1 1 I X 1 R 本 ，2 R * ) 一 1 —(3 — 甲 棊 _ 4 _ η 苹 華 ) _ 2 A 1 ( 4 羥 棊 4 苹 基哌啶_ 1 棊 ) Η 1 醉 甲 I 磺 酧 薷 1 1 將 4 — 氧 基 — 3 —甲基一 a — 溴 乙 基 苯 基 酮 ( 1 2 • 4 8 克 » 7 4 5 毫莫耳） 、 4 — 羥 基 — 4 — 苯 基 哌 1 1 啶 ( 1 1 克 6 2 1毫莫耳 ) 及 三 乙 胺 ( 2 0 8 毫 1 | 升 ， 1 4 9 毫 莫 耳 ) /乙醇（ 1 7 毫 升 ) 之 混 合 物 回 流 1 I 6 小 時 〇 於 減 壓 下 移 去 溶劑，且 殘 留 物 分 配 於 二 氯 甲 院 和 1 1 I 水 中 0 相 分 開 用 鹽 水 來洗有機 層 用 硫 酸 鎂 作 乾 燥 及 1 1 1 澳縮 〇 在 矽 膠 ( 1 X 4 吋裝填於 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 焼 中 1 1 本紙张尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（21〇&gt;&lt;297公釐） 一 89 _ A7 7 s B7 五、發明説明（87 ) (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) )上對殘留物作急驟層析’而洗提進行如下：10%醋酸 乙酯/己烷（400毫升），零；20%醋酸乙酯/己烷 (250毫升），零；50%醋酸乙酯/己烷（400毫 升），2 . 14克粗產物。此產物由乙醚/己烷中再結晶 出，得到1 . 41克（53%)的1_ (4 —苄氧基一 3 —甲基苯基）—2 — (4 —羥基一 4 —苯基哌啶—1—基 )一丙一 1 一酮，爲一種固體，其具有：溶點9 8 — 9 9 °C ； N M R δ 8.02(dd，J = 2，8.5Hz，lH)， 7.97(d，J = 1.5Hz，lH)， 7.53 — 7.20(m，10H)， 6.92(d，J=8.5Hz，lH)， 5 . 1 7 ( s · 2 H ) · 4.14(q，J = 7Hz，lH)， 2 . 95 — 2 · 75 (m，3H)， 2 . 6 4 ( d t J=2.5，12Hz，lH)， 2 · 3 3 ( s，3 H )， 鯉濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.22-2.02 (m&gt;2H)， 1 · 82 — 1 . 70 (m» 2H)， 1 . 5 5 ( b r s，lH)， 1.33(d，J=7Hz，3H) » 將氫化鋰鋁（0 . 246克，6 48毫莫耳）和四 氫呋喃（4 5毫升）的混合物急冷至〇°c，及同時加入固 態的1一（4 一笮氧基一 3 -甲基苯基）—2 —（4-羥 ( CNS ) A4«^ ( 210X297^* ) ' -90 - ^18178 Α7 Β7 五、發明説明（88 ) 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 基 — 4 — 苯 基 哌 啶 — 1 — 基 克 9 3 2 4 毫 莫 耳 ) 〇 讓 夜 〇 小 心 地 用 水 ( 0 4 6 4 小 時 0 用 硫 酸 鈉 乾 燥 漿 體 在 矽 膠 ( 1 X 3 吋 裝 填 有 2 留 物 作 急 驟 層 析 而 洗 提 進 院 ( 1 5 0 毫 升 ) 零 3 毫 升 ) 及 4 0 % 醋 酸 乙 酯 / 0 7 1 0 克 ( 5 0 % ) 的 氧 基 — 3 — 甲 基 苯 基 ) — 2 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 9 1 6 2 1 6 3 °C N Μ R 7 5 3 — 7 · 2 6 ( m 7 7 1 7 ( b Γ d 1 Η 7 1 1 ( b r d J = 6 8 3 ( d J = 8 • 5 5 2 3 ( s 1 Η ) &gt; 5 0 7 ( s 2 Η ) &gt; 4 2 1 ( d J = 9 • 5 3 0 8 ( s y m m * 1 2 8 3 — 2 5 6 ( m &gt; 2 2 8 ( s ♦ 3 Η ) 9 2 2 8 — 2 • 0 5 ( m 9 1 8 4 ( b r d &gt; J ~ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） )—丙—1—酮，（1.39 反應溫熱至周圍溫度並攬拌過 7毫升）來驟冷該反應及攪拌 ，使其過濾經矽藻土及濃縮。 0%醋酸乙酯/己烷）上對殘 行如下：2 0%醋酸乙酯/己 0%醋酸乙酯/己烷（2 5 0 己烷（2 5 0毫升）， 1R*，2R*_1— (4 —笮 —(4_羥基—4 —苯基哌啶 爲白色固體，其具有：熔點 &lt;5 1 0 Η )， )， 8 . 5 Η ζ，1 Η )， Η ζ，2 Η )， Η ζ，1 Η )， Η )， 4 Η )， 2 Η )， 1 3 . 5 Η ζ ， 2 Η )， (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) Τ -91 _ A 7 B7 五、發明説明（89 ) 1.54(s，lH)， 〇.82(d，J=6.5Hz，3H)’。 將上述反應的產物（Ο . 69克，1 . 6毫莫耳）溶 解於四氫呋喃（3 0毫升）及甲醇（3 0毫升）和甲酸銨 (1 . 0克，16毫莫耳）中，及加入10%碳上之鈀（ 〇 . 1 5克）。反應在周圍溫度攬拌2小時，然後過濾經 矽藻土，用乙醇和水來洗濾墊。將濾液濃縮，而殘留物與 醋酸乙酯和飽和碳酸氫鹽水溶液一起攪拌。收集固體沈澱 物，用乙醚沖洗及用空氣乾燥而得到0 . 6 1 1克（ 100%)的 1R*，2R*-1- (4 —羥基一 3 —甲基 苯基）—2 — (4_經基—4 —苯基呢陡—1_基）—丙 一 1_醇，爲白色固體。在矽膠（1x3吋裝填有50% 醋酸乙酯/己烷）上，以5 0%醋酸乙酯/己烷至2%醋 酸乙酯/己烷梯度洗提對該固體作層析。將產物部分合併 、澳縮及由硝甲烷中再結晶出而得到0.063 ( 1 1 . 5%)的純自由鹸產物。分析計算C21H27N〇3 :C，73.87;H，7.97;N，4.10。 經濟部中央橾準局負工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 實測：C，73.60;H，8.21;N，4.22» 將此產物轉化成其之甲磺酸鹽。其在甲醇（數滴）中漿化 ，及加入甲磺酸（0 · 010毫升，0 · 152毫莫耳） 。用異丙醇（1奄升）稀釋混合物，及將其沸騰濃縮至約 2 5毫升。收集其冷卻後所形成之晶體，而得到甲磺酸鹽 ，爲結晶之白色固體（0.053克），其具有：熔點 196 — 197 0C。 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -92 - ^St78 A7 B7 五、發明説明（90 )
R 5 —二甲某—4-镩茏某 )-?·- (4—羥基-4-苯基哌腚-1 -某）-丙- 一醇甲碏酸鹽 將 (2 . 哌啶（ 毫升， 流6小 和水中 及濃縮 酯/己 1 0 % 乙酯/ 4_爷氧基_3，5_二甲基一α—溴乙基苯基酮 )、4 —經基一 4 —苯基 5 9 克，7 1 . 1 克， 1 4 . 9 毫 時。於減壓 。相分開， 。在砂膠（ 烷中）上對 醋酸乙酯/ 己烷（2 5 .4 5毫莫耳 6 . 2 1毫莫 莫耳）/乙醇 下移去溶劑， 用鹽水來洗有 1.5x3. 耳）及三乙胺（2 . 0 8 (1 5毫升）之混合物回 且殘留物分配於二氯甲烷 機層，用硫酸鎂作乾燥， 5吋裝填於10%醋酸乙 層析，而洗提進行如下： 毫升），零；20%醋酸 殘留物作急驟 己烷（5 0 0 0毫升），零；50%醋酸乙酯/己烷 (400 毫升），2· 16 克（79%)的 1-(4 -笮 氧基一 3 ，5 -二甲基苯基）一 2— (4-羥基一 4 —苯 基哌啶—1 一基）—丙—1 一酮，爲橙色泡沫體，其具有 請 先 閲 讀 背 之 注
I 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
8 7 Xu R Μ N Η 7 4 4 2 2 2 ()7( = ) 1 Η = 8 J Η 2 2 J 7 6 7 s Q 2 d s I VC I /V /V 5 7 7 3 6 5 5 8 1 9 6 3 \ly Η ο 1± m Η IX ) &gt; ζ Η ) Η 1Η2 , 3 1 ζ , ， Η m 3 I張 j紙 本 CN /(V 準 標 家 國 國 中 用 逍 |釐-29 A7 B7 五、發明説明（91 ) 2.26 — 2.〇4(m，2H)， 1.95 — 1-69 (m&gt;3H) &gt; l-34(d，J=7Hz，3H)。 此物質具有約1 5%未鑑定之雜質，但是適合使用不 須更進一步純化。 將氫化鋰鋁（0 . 257克，6 · 77毫莫耳）和四 氫呋喃（4 5毫升）的混合物急冷至〇°c，及同時加入1 —(4_笮氧基一3，5_二甲基苯基）一2—（4 —翔 基一 4 一苯基哌啶一1—基）—丙—1—酮，（1 . 50 克’ 3 · 38毫莫耳）。譲反應溫熱至周圍溫度並攪拌過 夜。小心地用水（0 . 487毫升）來驟冷該反應及攪拌 4小時。用硫酸鈉乾燥漿體，使其過瀘經矽藻土及濃縮。 在矽膠（1 X 3吋裝填有2 0%醋酸乙酯/己烷之混合物 )上對殘留物作急驟層析，而洗提進行如下：2 0%醋酸 乙酯/己烷（100毫升），零：20%醋酸乙酯/己院 (100毫升）及30%醋酸乙，酯/己烷（250毫升） 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 1 . 32 克（66%)的 1R*，2R*-1— (4 —爷 氣基-3 ，5 —二甲基苯基）—2— (4 —羥基一 4_苯 基哌啶-1-基）-丙-1-醇，爲黃色固體，其具有： 熔點 13 3 -135 °C;NMR δ 7. 54-7.48 (m-4H)， 7.47-7. 25 (m，6H)， 7 . 〇 2 ( s，2 Η )， 5 . 2 3 ( s ，1 Η )， 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 一 94 - 31817 8_ ._ 五、發明説明（92 ) 4.79(s，2H)， 4.19(d，J = 9.5Hz，lH).， 3.09 (sym m &gt; 1 Η ) &gt; 2.81-2. 59 (m，4H) ’ 2 . 2 9 ( s，6 Η )， 2.30-2.25 (m，2H)， 1 · 8 5 ( b r d，J = 13.5Hz，2H)， 1.54(s，lH) ’ 0.84(d，J = 6.5Hz，3H)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述反應的產物（1 . 30克’ 2 · 92毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（5 0毫升）及甲醇（5 0毫升）和甲酸 銨（1 . 8克，29毫莫耳）中*及加入1 0%碳上之鈀 (0 . 3克反應在周圍溫度攪拌2小時，然後過濾經 矽藻土，用乙醇和水來洗濾墊。將濾液濃縮，而殘留物分 配於氯仿、飽和碳酸氫鹽水溶液及少量之丙酮中。相分開 ，用鹽水來洗有機層，用硫酸鎂作乾燥，及濃縮而得到 0 · 886 克（86%)的 1R*，2R*-1— (3，5 —二甲基一4-羥苯基）-2— (4-苯基哌啶—1—基 )一丙一 1—醇，爲白色固體。將產物轉化成其之甲磺酸 鹽。其在甲醇（數毫升）中漿化，及加入甲磺酸（ 0 . 163毫升，2 · 52毫莫耳）。將混合物濃縮，及 用乙醚研製。剩餘的固體由異丙醇中再結晶出，得到 0 . 273克（24%)的甲磺酸鹽，其具有：熔點 203 - 2 0 4 °C。分析計算 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： A7 __B7五、發明説明（93) c22H2qN 〇3· ch4so3# ο 5Η ο C，59 _98;Η，7 ·44;ν，3.04。 實測：C，6 0 · 1 0 ; Η，7 . 6 3 ; Ν，3 . 實例？.
R
2 R (4 —串氢茏某）一2 —( 1_—羥基一4 一苯基哌啶二)—丙—]_醇及 IS’ 2S-1- (4 —羥基 ~3__ 甲氧苯基）_2_ ( 崖一羥基一 4 —苯棊哌一丙一 1 _醇 將實例2 1之產物溶解於乙酵中，及藉Hp L c使用 以下的層析條件將它們分離成鏡像異構物：管柱， Chiralcel 0D;流動相’ 2 5%乙醇/ 7 5%己烷；溫度 ’周圍溫度（約22 °C);偵測，215nM之UV。於 此條件下’洗提得1R ’ 2R—1 -（4 —羥基—3 —甲 氧苯基）一 2_ (4 —羥基—4 一苯基哌啶一 1—基）— 丙 醇，滯留時間約
2分，及洗提得1 S (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央裸準局只工消费合作社印製 2S — 1— (4 —羥基—3 —甲氧苯基）一2_ (4_羥 基—4 —苯基哌啶—1 一基）—丙_ 1 —醇，滯留時間約 1 6 . 2 6 分。 製備 _4 —丙醯某一2 —甲某酚 將2 —甲基丙基酚（1〇 . 48克，96 . 91毫莫 耳）、丙酸（5 . 23毫升，97 _ 88毫莫耳）及四氟 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -96 - ^1817 q A7 u B7 五、發明説明（94 ) 甲磺酸（5 0克）之混合物加熱8 0°C 3 0小時。將反應 冷卻，倒入冰中，及用氯仿萃取。有機相分開，用飽和碳 酸氫鹽水溶液和鹽水來洗；然後將其乾燥、過濾及濃縮成 褐色固體。殘留物在1 . 5mmHg蒸餾而得到兩部分： 25 — 150 °C (在前，棄置的）；160°C(5.58 克，3 5%) 4 —丙醯基一2_甲基酚，爲白色結晶固體 ，其具有：熔點83 — 85 °C;NMR δ 7.81(d，J = 1.5Hz，lH)， 7.76(dd，J=2，8.5Hz，lH)， 6.88(d，J=8.5Hz，lH)， 6 . 6 1 ( s，1 H )， 2.98(q，J=7.5Hz，2H)， 2 · 3 0 ( s，3 H )， 1.22(t，J=7.5Hz，3H)。 製備2 4 —丙醯基—2 _甲某酚 經濟部中央裸準局Λ工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於氣化鋁（5 1 . 8克，Ο . 388莫耳）及二氯甲 烷（140毫升）之混合物中，加入丙醯氯（11 . 25 毫升’0.129毫莫耳），接著加入2_甲基酚（ 7 · 0克’ 64 73毫莫耳）/二氯甲烷（25毫升和 10毫升沖洗液）。於周圍溫度將混合物攪拌2小時，然 後將其倒在冰上》相分開，及用碳酸氫鹽水溶液和鹽水來 洗有機相。有機相在硫酸鈣上乾燥，及在矽膠上濃縮。物 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（95 ) 質在矽膠（3 · 5 X 3吋）上急驟層析’洗提進行如下： 己烷（200毫升），零；4%醋酸乙酯/己烷-( 1000毫升），零；8%醋酸乙酯（2000毫升）， 8 .1 7克4 _丙醯基一 2 -甲基酚丙酸酯’爲淡黃色油 ，其具有：N M R δ 7 . 8 6 ( s &gt; 1 Η )， 7.82(dd，J = 2，8.5Hz，lH)， 2.98(q，J=7Hz，2H)， 2.65(q&gt;J = 7.5Hz&gt;2H)， 2.23(s，3H)， 1.30(t，J=7.5Hz，3H)， 1.22(t，J=7.5Hz，3H)。 將上述反應的產物（7 · 61克，34 . 57毫莫耳 )加到甲醇（100奄升）、水（100毫升）及氫氧化 鉀（3 . 88克，68 · 14毫莫耳）之混合物中，並回 流1 . 5小時。於減壓下移去甲醇，及用6N HCj?酸 化殘留物。用醋酸乙酯萃取水相。用碳酸氫鹽水溶液來洗 有機層；然後將其乾燥及濃縮而得到5 . 2 9克（9 3% )的4_丙醯基一 2_甲基酚，爲白色結晶固體，其相等 於實例1所製備之物質。 製備3 4 -三異丙基矽烷氣基- 3 -甲基乙某苯某酮 於4 —丙醯基一2 —甲基酚（製備1及2化合物， 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -98 - 3ί8ί78 at _Β7 _ 五、發明説明（96 ) 5 . 19克，31 . 63毫莫耳）及咪唑（4 . 31克， 63 . 26毫莫耳）/二甲基甲醯胺（35毫升 ')的混合 物中，加入三異丙基矽烷基氯化物（7 . 4 4毫升， 3 4. 7 9毫莫耳於1 5毫升二甲基甲醯胺中和2毫升沖 洗液）。反應於周圍溫度攪拌1 5小時，然後倒在冰和 1 N氯化鋰水溶液之混合物上。用醋酸乙酯萃取混合物（ 3x)。用1N氯化鋁及鹽水來洗組合的有機相，在硫酸 鈣上乾燥，及濃縮而得到9· 61克（95%)的4 —三 異丙基矽烷氧基_ 3 -甲基乙基苯基酮，爲黃色油，由 NMR可知其含有少量的矽烷雜質，但是適合使用不須更 進一步純化。產物具有NMR δ 7 . 80 (d，J = 2Hz，1Η)， 7.71(dd，J=2.5，8.5Hz，lH)， 6.80(d，J=8.5Hz，lH)， 2.94(q，J=7.5Hz，2H)， 2 . 2 8 ( s，3 H )， 1 . 3 3 ( s y m m，3H)， 經濟部中央棣準局貝工消費合作杜印裂 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.20(t，J = 7.5Hz，3H)， l-12(d«J=7Hz*18H)。 製備4 4 —书氬某一3 —甲基乙某苯某酮 將苄基氯（4 . 44毫升，37 . 34毫莫耳）、碳 酸鉀（9 · 38克，67 · 88奄莫耳）及4 —丙醢基— 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -99 - 五、發明说明（97 ) 2 —甲基酚（製備 3 3 . 9 4毫莫耳 圔溫度攪拌2 4小 於水及二氯甲烷中 鈣上乾燥，及濃縮 驟層析，洗提進行 升），棄置的先前 )及1 0 %醋酸乙 4 —爷氧基一 3 — A7 B7 1及2化合物，5. 57克， )/丙酮（1 0 0毫升）的混合物於周 時。於減壓下移去溶劑，且殘留物分配 。相分開，及鹽水來洗有機相，在硫酸 。在矽膠（2x4吋）上對殘留物作急 如下：5%醋酸乙酯/己烷（3 0 0毫 物；5%醋酸乙酯/己烷（500毫升 酯/己烷（600毫升），8,03克 甲基乙基苯基酮，爲白色結晶固體，其 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 具有：NMR δ 7·83 — 7.78(m，2H) 3 1 ( m ，5 Η )， 7.48 — 7 6 . 8 9 ( d 5 . 1 4 ( s 2 · 9 4 ( q 2 . 3 1 ( s 1 . 2 0 ( t
H
H
J
H
H
7 · 5 H
7 . 5 H
2 H H ) 經濟部中央梂準局身工消费合作社印装 此物質適合使用不須更進一步純化。 製備5 . 4 —芏氧某_ 3 _甲某一 α —滇乙某苯某酮 於4_苄氧基一3—甲基乙基苯基酮（製備4化合物 ，7 . 89克，31 . 06毫莫耳）/四氯化碳（80毫 升）之混合物中，逐滴加入溴（1·63毫升， 3 1 . 6 8毫莫耳於2 0毫升四氣化碳中和5毫升沖洗液 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） _ 1ΠΠ _ 100 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 318178 A7 _B7__ 五、發明説明（98) )，在與反應溶液接觸時溴顏色幾乎消失。反應於周圍溫 度攬拌1 5分，然後加入亞硫酸氫鈉水溶液。將混合物再 攪拌3 0分鐘。相分開，且用碳酸氫鈉水溶液和鹽水來洗 有機層。有機層在硫酸鈣上乾燥，及濃縮而得到 10 . 29克（99 . 5%)的標題產物，爲淡黃褐色固 體，其具有：熔點88 · 5-89 . 5°C，適合使用不須 更進一步純化。 製備6 4 _三基丙某矽烷氣某_ 3 _甲某一α —溴乙某苯某酮 於4 -三異丙基矽烷氧基- 3 -甲基乙基苯基酮（製 備3化合物，9 · 35克，29 . 19毫莫耳）/四氯化 碳（100毫升）之混合物中，逐滴加入溴（1 . 53毫 升，29 . 77毫莫耳於20毫升四氯化碳中），在與反 應溶液接觸時溴顏色幾乎消失。反應攪拌1 5分，然後加 入亞硫酸氫鈉水溶液，及將混合物再攪拌3 0分鐘。相分 開，且用碳酸氫鹽水溶液和鹽水來洗有機層。有機層在硫 酸鈣上乾燥，及濃縮而得到1 1. 65克（1 00%)的 4 一三異丙基矽烷氧基一 3 -甲基一α -溴乙基苯基酮， 爲淡黃色油，其具有：NMR δ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) τ 裝· 、11 7 .8 6 ( d ， j =2 H z » 1 H ) &gt; 7 • 7 8 ( d d &gt; J = 2 • 5 9 8 • 5 H z，1 H )， 6 .8 2 ( d ， j =8 • 5 H z &gt; 1 H )， 5 .2 7 ( q ， j =6 5 H z » 1 H )， 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -101 - Α7 Β7 五、發明説明（99) 2 . 2 9 ( s &gt; 3 Η ) &gt; 1.88(d’J=6.5Hz，3H) , 1-42-1. 27 (m&gt;3H) &gt; 1 · 13 (d &gt; J=7Hz &gt; 18H)。 此物質適合使用不須更進一步純化。 製備7 4 —丙藤基一 2 _氣苯酷 於氯化鋁（45 . 8克，〇 . 343莫耳）/二氯甲 烷（140)之混合物中’加入丙烯氯（1〇 _ 85毫升 ，124 . 9毫莫耳）’接著加入2 -氟苯酚（5 · 57 毫升’ 62 . 44毫莫耳於25毫升二氯甲烷中和10毫 升沖洗液）。溫和地使混合物回流5小時，冷卻至周圍溫 度及倒進冰上。相分開’及用二氯甲烷萃取水層。用碳酸 氫鹽水溶液及鹽水來洗組合的有機層。有機層在硫酸鈣上 乾燥，及濃縮而得到1 1 . 4 3克（8 2%)的4 —丙酸 基一 2 -氟苯酚，爲澄清黃褐色油，其被使用不須定性。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述反應產物（10 . 76克，48 · 01毫莫耳 )加到甲醇（125毫升）、水（125毫升）和氫氧化 鉀（5 · 39克，56 . 11毫莫耳）之混合物中。此反 應回流2小時，冷卻及在減壓下移去甲醇。用6 N HC 來酸化殘留物，及用醋酸乙酯萃取。用碳酸氫鹽水 溶液及鹽水來洗組合的有機相，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮 成黃褐色固體。此黃褐色殘留物在矽膠（2 X 3吋裝填於 本紙張尺度逋用中國國家梯率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -102 - 經濟部中央裸準局貝工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（i〇i 己烷中）上急驟層析，洗提進行如下：5%醋酸乙酯/己 烷（800毫升），棄置的先前物；10%醋酸乙酯/己 烷（500毫升），零；25 %醋酸乙酯/己烷（ 1000毫升），5. 56克（69%)的4 —丙醯基-2 —氟苯酚，爲白色固體，其具有：熔點1 〇4 — 1 0 6 °C ； N M R δ 7.74(dd，J=2，9.5Hz，lH) ’ 7.71 — 7.68(m，lH) ’ 7.05(t，J=8.5Hz，lH)， 5.82 ( b r s，lH)， 2.93(q，J=7.5Hz，2H)， 1.20(t，J=7Hz，3H)。 製備8 4 一丙醯基—2 — M苯酚 將4_溴—2 —氟苯酚（1 . 0克，5 . 24毫莫耳 )/四氫呋喃（1 5毫升）之混合物冷卻至_7 8°C，及 快速逐滴加入丁基鋰（4 · 6亳升，1 1 . 5毫莫耳， 2 . 5M溶液）。將反應攪拌1.2分鐘，及加入N —甲基 _N —甲氧基丙醯胺（製備9化合物，〇 . 735克， 6·28毫莫耳於1毫升四氫呋喃中和1毫升沖洗液）^ 讓反應在一7 8 °C攪拌5分鐘’然後將其溫熱至周圍溫度 。加入數滴的水；然後於減壓下移去溶劑。殘留物溶解在 一氣甲燒中，及用氯化敍水溶液和鹽水來洗•有機層被乾 本紙張尺度逍用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ：- (诗先閲讀背面之注$項再填寫本頁) •裝. 訂 B7 五、發明説明（1〇]) 燥及澳縮。在矽膠（1 X 2 · 5吋裝填於己烷中）上對殘 留物作急驟層析，洗提進行如下：1 0%醋酸乙酯/己烷 (25〇毫升），棄置的先前物；20%醋酸乙酯/己烷 (25〇毫升），〇.186克黃色結晶固體，其之 相同於製備7者》 製備9 甲某_N_甲氧某丙醯脓 將N，0 —二甲基羥胺鹽酸鹽（4 · 43克， 45 · 39毫莫耳）及三乙胺（6 · 93毫升， 49 . 71毫莫耳）/二氯甲烷（150毫升）之混合物 冷卻至0。(：，及逐滴加入丙醯氯（3 . 76毫升， 4 3 · 2 3毫莫耳於2 5毫升二氯甲烷中和2 5毫升沖洗 液）。讓混合物溫熱至周圍溫度，及攪拌過週末。用水和 鹽水i取反應，乾燥及濃縮而得到3.08克（61%) 的N —甲基_N_甲氧基丙醢胺，爲黃色油，其具有： N M R δ 3.66(s，3H)， 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . 1 6 ( s，3 Η )， 2.42(q，J=7.5Hz，2H)， 1.12 (t，J = 7.5Hz，3H)。 此物質適合使用不須更進一步純化。 製備1 0 4 一三異丙某矽谠氬某—3 -氟乙某苯基_ 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) &quot;~~ A7 B7_ 五、發明説明（l〇i 將4 —丙醯基—2 -氟苯酚（製備7化合物， 5 · 44克，32 · 37毫莫耳）、咪唑（4 · 41克， 64. 74毫莫耳）及三異丙基矽烷氧基氯化物（ 7 . 62毫升，35 . 60毫莫耳）/二甲基甲醯胺（ 5 5毫升）的混合物於周圍溫度攪拌1 5小時。將反應倒 在冰和1 N氯化鋰水溶液之混合物上。用醋酸乙酯（3 X )萃取混合物。用1 N氯化鋰和鹽水來洗組合的有機相， 在硫酸鈣上乾燥，及濃縮而得到10 · 5克（100%) 的4 -三異丙基矽烷氧基-3 —氟乙基苯基酮，爲黃色油 ，其具有： N M R 5 7.75-7. 60(m，2H)， 6.95(t，J=8Hz，lH)， 2.92(q，J = 7Hz，2H)， 1 . 2 5 ( s y m m，3H)， 1.19(t，J=7.5Hz，3H)， l.〇9(d，J=7Hz，18H)。 此物質適合使用不須更進一步純化。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備1 1 4 —三異丙某砍焼氣某—3 —氣~~ 〇.—漠乙某苯基嗣 於4 一三異丙基矽烷氧基一 3 -氟乙基苯基酮（製備 10化合物，10 · 27克，31 . 67毫莫耳）/四氣 化碳（110毫升）的溶液中，逐滴加入溴（1 . 66毫 升，32 . 3毫莫耳於20毫升四氯化碳中）。（注意在 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -105 - 3ί8ΐ78 五、發明説明（103) 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 加 入 最 初 數 滴 的 溴 溶 液 後 溴 的 顏 色 並 未 消 失 〇 爲 了 開 始 反 trfa： 應 加 入 一 滴 4 8 % Η B r 及 將 混 合 物 攪 拌 5 分 鐘 直 到 顏 色 消 失 0 然 後 將 其 餘 的 溴 溶 液 逐 滴 加 入 0 ) 將 混 合 物 攪 拌 1 5 分 ΛΛ, 通 ; 然 後 加 入 亞 硫 酸 虱 鹽 水 溶 液 » 及 將 反 tjhg 應 再 攪 拌 1 5 分 通 〇 相 分 開 及 用 碳 酸 氫 鹽 水 溶 液 和 m 水 來 洗 有機 層 〇 有 機 層 在硫 酸 鈣 上 乾 燥 及 濃 縮 而 得 到 1 1 • 6 8 克 ( 9 1 % ) 的 4 一 — 異 丙 基 矽 烷 氧 基 一 3 — 氣 — a — 溴 乙 基 苯 基 酮 爲 黃 色 油 其 具 有 N Μ R δ 7 8 0 — 7 6 9 ( m 2 Η ) 6 9 9 ( t J = 8 5 Η Ζ 1 Η ) 9 5 2 0 ( q J = 6 5 Η Ζ 1 Η ) 1 8 9 ( d J = 6 5 Η Ζ 3 Η ) &gt; 1 2 8 ( s y m m 3 Η ) 1 1 2 ( d j = 7 Η Z 1 8 Η ) 〇 此 物 質 適 合 使 用 不 須 更 進 一 步 純 化 0 . 製備1 2 2 A. — 二 氯 — 4 — 丙 酚 將 2 9 6 — 二 氛 苯 酚 ( 1 0 • 1 0 克 6 1 9 6 毫 莫 耳 ) 和 丙 酸 ( 3 3 4 毫 升 6 2 5 8 毫 莫 耳 ) / 三 氟 甲 擴 酸 ( 5 0 克 ) 之 混 合 物 加 熱 8 0 °C 2 4 小 時 e 將 反 akg 應 冷 卻 至 周 圍 溫 度 倒 在 冰 上 及 用 氯 仿 ( 3 X ) 萃 取 〇 用 碳 酸 氫! 鹽 水 溶 液 和 鹽 水 來 洗 組 合 的 有 機 層 乾 燥 及 濃 縮 而 得 到 8 • 9 0 克 ( 6 6 % ) 的 2 6 — 二 氯 一 4 — 丙 醯 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（loi 酚，爲黃褐色固體，其具有：熔點50 — 52 °C : NMR δ 7.89(s，2H)， 6 . 2 9 ( s，1 Η )， 2.91(Q，J=7Hz，2H)， 1.20(t，J=7Hz，3H)。 此物質被使用不須更進一步純化。 製備1 3 3，5 ~~二氣一 4 一三異丙基砍烧氣基乙基苯某酮 將2，6_二氯一 4-丙醯酚（製備12化合物， 8 · 67克，39 . 59毫莫耳）、咪唑（5 39克， 7 9 . 1 8毫莫耳）及三異丙基矽烷氧基氯化物（ 9 . 32毫升，43 . 56毫莫耳）/二甲基甲醯胺（ 9 0毫升）的混合物於周圍溫度攪拌1 5小時。將反應倒 在冰和1 N氯化鋰水溶液之混合物上。用醋酸乙酯（3 X )萃取混合物。用1 N氯化鋰和鹽水來洗組合的有機相， 在硫酸鈣上乾燥，及濃縮。在矽膠（.3 X 3吋裝填於己烷 中）上對殘留物作急驟層析，洗提進行如下：己烷（ 200毫升），零；2%醋酸乙酯/己烷（400毫升） ，零；5%醋酸乙酯/己烷（400毫升），零；5%醋 酸乙酯/己烷（5 0 0毫升）及896醋酸乙酯/己烷（ 200毫升），5 . 72克白色固體。此物質在1 . 5 mmHg經克格若爾（Kugelrohr)蒸餾，而收集到以下餾 分：70°C (鍋溫），棄置的先前物；130 °C，棄置的 本紙張尺度逋用中國國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) -裝- 訂 -107 - Α7 Β7 五、發明説明（105) 鋰濟部中央梂準局負工消费合作社印裝 先 前 物 : 1 5 0 一 1 7 0 » 3 • 8 4 克 ( 2 6 % ) 的 3 5 — 二 氣 — 4 — 三 異 丙 基 矽 院 氧 基 乙 基 苯 酮 爲 白 色 固 體 &gt; 其 含 有 由 N Μ R 測 出 的 少 置 雜 質 &gt; 但 是 適 合 使 用 不 須 更 進 — 步 純 化 〇 此 試 樣 再 經 克 格 若 爾 蒸 餾 而 具 有 熔 點 7 4 一 7 6 °c N Μ R δ 7 • 8 8 ( S &gt; 2 Η ) &gt; 2 * 9 2 ( Q y J = 7 Η Ζ 9 2 Η ) 1 • 4 5 ( S y m m 9 3 Η ) &gt; 1 2 1 ( t 9 j = 7 Η Ζ 9 3 Η ) &gt; 1 • 1 4 ( d &gt; j = 7 • 5 Η Z 9 1 8 Η ) 〇 製備] LA_ 3 f) 二 氯 _ 4 一 三 異 丙 華 矽 烷 氧 華 一 a 一 渙 乙 棊 苯 酮 於 3 5 — 二 氯 — 4 — 二 異 丙 基 矽 院 氧 基 乙 基 苯 基 酮 ( 製備 1 3 化 合物 &gt; 3 • 8 4 克 &gt; 1 0 2 3 毫 莫 耳 ) / 四 氯 化 碳 ( 4 5 毫 升 ) 中 9 逐 滴 加 入 溴 ( 0 • 5 4 毫 升 &gt; 1 0 4 8 毫 莫 耳 於 5 毫 升 四 氯 化 碳 中 ) 0 在 加 入 最 初 數 御 溴 溶 液 後 &gt; 停 止 加 入 直 到 溶 液 之紅 色 消 失 顯 示 反 irfag 應 開 始 時 爲 止 〇 再 度 加 入 溴 ( 總 添 加 時 間 爲 2 0 分 鐘 ) 〇 將 反 應 攪 拌 1 小 時 ， 然 後 加 入 亞 硫 酸 氫 鈉 水 溶 液 9 及 將 混 合 物 再 攪 拌 1 • 5 小 時 0 層 分 開 9 用 碳 酸 氫 鹽 水 溶 液 和 鹽 水 來 洗 有 機 &gt; 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 及 濃 縮 而 得 到 4 8 8 克 ( 1 0 0 % ) 的 3 &gt; 5 — 二 氟 — 4 — 二 異 丙 基 矽 烷 氧 基 — a — 溴 乙 基 苯 基 酮 〇 爲 淡 黃 色 油 » 其 具 有 ; N Μ R δ 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注^&gt;項再填寫本頁) 108 - A7 B7 五、發明説明（i〇e) 7 . 9 5 ( s，2 Η )， 5 . 15 (q ' J=6 · 7Hz » 1H) » 1.89(d，J=6.7Hz，3H)， 1.53 — 1.42(m，3H) ， 1.15(d，J = 7.4Hz，18H)。 NMR光譜亦顯示含有一些微量的雜質，但是發現產物適 合使用不須更進一步純化。 製備]5 2 · 6 —二甲基—4 —丙酿粉 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 於氯化鋁（32 . 0克，24毫莫耳）/二氯甲烷（ 100毫升）之混合物中，一次加入丙醯氯（3 · 56毫 升，40 . 9 5毫莫耳），接著加入2，6_二甲基酚（ 5 · 0克，40 · 93毫莫耳於25毫升的二氯甲烷中） 歷5分鐘。於周圍溫度攪拌1小時後，將第二部分等量的 丙醯氯（3 · 56毫升）加入。將反應再攬拌2小時，然 後小心地用水驟冷。用乙醚（3 X)萃取混合物，及用碳 酸氫鹽水溶液和鹽水來洗組合的有機相；然後其在硫酸鎂 上乾燥及濃縮得到8 . 18克（85%)的2，6 —二甲 基-4 _丙醯苯基丙酸酯，爲蠟狀黃褐色固體，其具有： NMR δ 7 . 6 8 ( s * 2 Η ) » 2.95(q»J=7.3Hz*2H)， 2.65(q，J=7.5Hz，2H)， 2 · 1 9 ( s，6 Η )， 本紙ϋν!逍用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐) -109 - A7 B7 五、發明説明（107) 1 3 2 ( t 9 J = 7 • 6 Η Ζ 9 3 Η ) 9 1 • 2 0 ( t &gt; J = 7 • 3 Η Ζ » 3 Η ) 〇 在 N Μ R 光 譜 中 9 此 產 物 含有一 些 微 量 的 雜 質 9 但 是 發 現 適 合. 使 用 不 須 更 進 一 步 純 化 ο 將 上 述 反 應 的 產 物 ( 8 • 1 8 克 t 3 4 . 9 1 毫 莫 耳 ) 加 到 甲 醇 ( 1 0 0 毫 升 ) 、 水 ( 1 0 0 毫 升 ) 及 氫 氧 化 鉀 ( 3 • 9 克 &gt; 6 9 • 5 毫 莫 耳 ) 的 混 合 物 中 9 及 將 反 應 回 流 1 小 時 〇 於 減 壓 下 移 去 甲 醇 &gt; 用 6 N Η C 將 殘 留 物 酸 化 至 Ρ Η 4 〇 用 乙 醚 萃 取 水 用 0 用 碳 酸 氫 鹽 水 溶 液 ( 2 X ) 來 洗 有 機 層 9 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 9 及 濃 縮 得 到 5 • 4 克 ( 8 7 % ) 的 2 y 6 — 二 甲 基 — 4 — 丙 醯 酚 9 爲 蠟 狀 黃 褐 色 固 體 其 具 有 Ν Μ R δ 7 • 6 5 ( S &gt; 2 Η ) &gt; 5 . 4 7 ( S &gt; 1 Η ) 9 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬橾準局負工消费合作社印装 2.94(q，J = 7.3Hz，2H)， 2 . 3 0 ( s，6 Η )， 1.21(t，J=7.3Hz，3H)。 郸備1 6 _2_，6 —二甲某一4一丙醯酚 將2，6 -二甲基酚（10 . 5克，85 · 95毫莫 耳）、丙酸（4 . 64毫升，86 · 81毫莫耳）及三氟 甲磺酸（5 9克）之混合物加熱至8 0°C歷4 8小時，然 後倒在冰上•用氯仿萃取混合物，及用碳酸氫鹽水溶液和 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ~ -no - A7 B7 31^178 五、發明説明（108) 鹽水來洗有機相。將有機層乾燥，及濃縮成暗橙色油狀固 體。殘留物在1 · 5mmHg經克格若爾（Kugelrohr)蒸 餾，而收集到以下餾分：23 — 125 °C (鍋溫）’棄置 的先前物；105 — 135 11 2 克（73%)的 2，6_二甲基一 4 一丙醯酚，爲黃白色固體，其之 NMR相同於製備15者 餺備1 7 5—二甲基一4_三異丙某矽烷氩某乙某苯基酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印袈 將 2 6 — 二 甲 基 — 4 — 丙 醯 酚 ( 製備1 5 及 1 6 化 合 物 3 0 克 1 6 8 3 毫 莫 耳 ) 、咪唑 ( 2 • 3 克 &gt; 3 3 8 毫 莫 耳 ) 及 二 異 丙 基 矽 院 基 氯化物 ( 4 • 0 毫 升 1 8 7 毫 莫 耳 ) / 二 甲 基 甲 醯 胺 (30 毫 升 ) 的 混 合 物 於 周 圍 溫 度 攪 拌 過 夜 〇 將 反 nrfa； 應 倒 在 冰上， 及 用 乙 醚 萃 取 Ο 用 1 N 氯 化 鋰 ( 2 X ) 、 水 和 鹽 水 來洗有 機 相 » 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 及 濃 縮 而 得 到 5 • 6 2 克 (] L 0 0 % ) 的 3 J 5 — 二 甲 基 — 4 — 三 異 丙 基 矽 院 氧 基 乙基苯 基 酮 &gt; 爲 黃 色 固 體 其 具 有 ： 熔 點 8 7 — 8 8 5 °C N Μ R δ 7 6 2 ( S 2 Η ) 2 9 4 ( Q J = 7 2 Η Ζ 2 Η ) 2 3 0 ( S 6 Η ) 1 3 7 — 1 • 2 8 ( m 3 Η ) 1 2 0 ( t J =- 7 2 Η Ζ 3 Η ) 1 1 2 ( d J 7 . 1 Η Ζ 1 8 Η ) ο 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -111 - 3ί8ί78 Α7 _^_ Β7 五、發明説明（1〇ί 製備1 8 3，5 -二甲基一4-三異丙某矽烷氬某一 α-乙基苯某 H_ 於3 ’ 5_二甲基_4 一三異丙基矽烷氧基乙基苯基 酮（製備17化合物，5 . 50克，16 . 44毫莫耳） /四氯化碳（6 0毫升）的溶液中，逐滴加入溴（ 0 . 87克’ 16 . 88毫莫耳於15毫升四氯化碳中） 。在最初數滴溴溶液加入後，停止加入直到溶液之紅色消 失顯示反應開始爲止）。然後，再加入溴溶液（總添加時 間爲20分鐘）。將反應攪拌30分鐘，然後加入亞硫酸 氫鈉水溶液，及混合物再攪拌1小時。層分開，及用碳酸 氫鹽水溶液和鹽水來洗有機相》有機層在硫酸鎂上乾燥， 及濃縮得到7 . 0克（100%)的3 ，5—二甲基_4 -三異丙基矽烷氧基-α -乙基苯基嗣，爲橙色固體，其 具有：NMR δ 7 · 6 8 ( s &gt; 2 Η )-5.28(q，J = 6.6Hz，1H)， 2 . 3 1 ( s，6 Η )， 1.88(d，J = 6.6Hz，3H)， 1-38-1. 27(m-3H)， 1.13(d，J=7.2Hz，18H); 13 C NMR δ 192. 66，158. 87， 132. 77，130. 18，128. 61， 126. 8 8，41. 52，20. 40，18. 07, 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） {請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 娘· 訂 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 -112 - Α7 Β7 五、發明説明（lli 17.94，17. 70，14. 26，12.29。 製備1 9 3 ’ 5 —二激4 _ 一.里丙基砂院氧基乙某苯基麵 將2，6-二氟—4 -丙醯酚（Indofine化學公司， 信箱 4 7 3，Somerville紐澤西，〇 8 8 7 6，美國， 1 · 69克，9 · 08毫莫耳）、咪唑（1 · 24克， 18 . 2毫莫耳）及三異丙基矽烷氧烷氯化物（2 . 14 經济部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 毫升，10 · 0毫莫耳）/二甲基甲醯胺（20毫升）的 混合物於周圍溫度攪拌過夜。將混合物倒入水中，及用乙 醚（3x)萃取。用1N氯化鋰（2x)、水和鹽水來洗 組合的有機層，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮而得到3 . 0 6 克（9 8%)的3，5 —二氟一4 —三異丙基矽烷氧基乙 基苯基酮，爲淡黃褐色油，其具有：NMR &lt;5 7.51 (長範圍偶合之 d，J=8. 5Hz，2H)， 2.9 2 (q，J=7.2Hz，2H)， 1.35_1.19(m，6H)， l-10(d，J=7.1Hz，18H)。 製備2 0 J ’ 5_二氟一4_三異丙基矽烷氣某一 α —溴乙某苯某 Μ_ 於3，5 —二氟—4 —三異丙基矽烷氧基乙基苯基酮 (製備1 9化合物，3 . 0克，8 . 76毫莫耳）/四氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —113 - 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 318178 A7 B7 五、發明説明（lip 化碳（3 5毫升）之混合物中，逐滴加入溴（〇 4 6毫 升，8 · 93毫莫耳於5毫升四氯化碳中）。在加入最初 數滴溴溶液後，停止加入以等到溴化作用開始）。5分鐘 後，加入1滴48%HBr。若溴顔色在5分鐘或更長時 未消失時’則將混合物加熱到約5 0°C。1 〇分鐘後，反 應開始’而將剩餘的溴溶液逐滴加入（20分鐘）。將反 應攪拌1 5分鐘，然後加入亞硫酸鹽水溶液，接著再攪拌 3 0分鐘。相分開，及用水、碳酸氫鹽水溶液和鹽水來洗 有機層。有機層在硫酸鈣上乾燥，及濃縮而得到3.26 克（88%)的3，5 -二氟—4 —三異丙基矽烷氧基— α—溴乙基苯基酮。爲白色固體，其具有：NMR δ 7 . 58 (長範圍偶合之 dd ，J = 1 . 3 ，7 . 3Hz ，2 Η )， 5.14(q，J = 6.7Hz，1H)， 1.89(d，J = 6.5Hz，3H)， 1.36-1 .20 (m，3H)， 1-11 (d，J=7. 4Hz，18H)； 13 C N M R δ 190.50，156.16， 156.09，152.88，152.81， 125. 99，113. 05，112. 91， 112. 82，112. 71，40. 75，20. 05 ’17.16，12. 90° 製備2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -a 丁 -114 - 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（112&gt; 3，5 —二氟一4_书氣某乙某苯某酮 將2 ’ 6—二氣—4一丙酸般（Indofine化學公司， 信箱 4 7 3，Somerville紐澤西，0 8 8 7 6，美國， 2 . 5克，13 · 43毫莫耳）'碳酸鉀（3 · 7克， 26 . 8毫莫耳）及苄基氯（1 · 75毫升，14 · 71 毫莫耳）/丙酮（4 0毫升）的混合物於周圍溫度攪拌過 夜。於減壓下濃縮該混合物，且殘留物分配於乙醚和水中 。相分開，及用水、鹽水來洗有機相，在硫酸鎂上乾燥， 及濃縮而得到油狀固體。用己烷研製殘留物而得到 1 . 40克產物。在矽膠（1x4吋）上對母液作急驟層 析，洗提進行如下：己烷（200毫升），未秤重的苄基 溴；20%醋酸乙酯/己烷（150毫升），0 . 38克 產物。這樣子，得到1 · 78克（48%)的3 ，5 —二 氟- 4 -苄氧基乙基苯基酮，爲白色固體，其具有： NMR δ 7.56-7. 32(m，7H)， 5 . 3 0 ( s « 2 Η )， 2.91(q，J=7.2Hz，2H)， l-21(t，J=7.1Hz，3H)。 製備2 2 3，5_二氩_4—书氣某_α_溴乙某苯基酮 於3，5 -二氟—4_笮氧基乙基苯基酮（製備2 1 化合物，1 . 78克，6 . 44毫莫耳）/四氯化碳（ 25毫升）的溶液中，逐滴加入溴（〇 · 34毫升， 本紙張尺度逋用中國國家榡準（CNS ) Α4规格（210 X 2.97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -115 - 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7____五、發明説明（113) 6 . 60毫莫耳於5毫升四氯化碳中）。加入數滴溴後， 停止加入直到反應開始（此時溶液之紅色會消失）爲止。 然後，再加入溴溶液（總添加時間爲15分鐘）。將反應 攪拌1小時，然後於氮氣流下濃縮。殘留物溶解於乙醚中 ’及用亞硫酸氫鹽水溶液、碳酸氫鹽水溶液及鹽水來洗； 然後將其乾燥、濃縮而得到2 . 61克（94%)的3， 5 —二氟一4 —苄氧基一 溴乙基苯基酮，爲稻草色油 ，其具有：N M R 5 7.58(d，J = 9Hz，2H)， 7.47-7. 32 (m，5H)， 5 . 3 3 ( s &gt; 2 Η ) &gt; 5.11(q，J=6.6Hz，1H)， 1.88(d，J=6.6Hz，3H)。 nmr光譜中亦觀察到有少量的起始物質，但是發現此產 物適合更進一步反應而不須另外純化。 製備2 3 2 -乙醯氩某一2 ，6-二甲基一3 ，4 ，5 ，6-環己 二嫌—1 —酮 於在醋酸（33毫升）中的四醋酸鉛（20 . 0克， 45 . 1毫莫耳）漿體中，逐滴加入2 ，6_二甲基酚（ 5 · 00克，40 . 93毫莫耳於27毫升醋酸中）歷 1 5分鐘》反應於周圍溫度攪拌2小時，而漸渐轉變成均 勻的黄色。用水將混合物稀釋，及用氯仿（3 X)萃取。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
-116 - A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 容 18178 B7__ 五、發明説明（114) 用水及鹽水來洗組合的有機層，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮 成黃色油。殘留物在0 . 4mmHg經克格若爾（ Kugelrohr)蒸餾。將鍋溫7 5 - 8 5 °C所蒸餾出的物質 收集（5 .69克），其爲黃色油。在矽膠（1X5吋） 上藉急驟層析將3.2克試樣更進一步純化，洗提進行如 下：己烷（500毫升），零；5%乙醚/己烷（500 毫升）及10%乙醚/己烷（250毫升），1·89克 2 -乙醯氧基一2 ，6 —二甲基一3 ，4，5 ，6 —環己 二烯—1 一酮，爲亮黃色蠘狀固體，其具有：NMR 5 6.80 — 6.76(m，2H)， 6·19 — 6.09 (m'4H)， 2 . 0 5 ( s，3 Η )， 1.92(d，J=〇.8Hz，3H)， 1 . 3 6 ( s，3 Η )。 製備2 4 1 ，3~二乙醯氧基一2，4 —二甲基苯 於急冷至0°C的2—乙醯氧基_2，6 —二甲基_3 ’ 4，5 ，6_環己二—1—酮（製備23化合物， 〇 . 5克，2 · 77毫莫耳）/醋酸酐（1毫升）的混合 物中’徐徐沿燒瓶之側壁加入三氟化硼醚酸酯（ ◦ •075毫升）。於0°C將反應攪拌15分鐘，然後將 其溫熱到周圍溫度及再攬拌1小時。加入碳酸氫鹽水溶液 ’及將混合物劇烈攪拌3 0分鐘。用乙醚萃取反應。用鹽 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-117 - 經濟部中央揉準局買工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（115) 水洗有機相，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮得到〇 . 5 9克（ 9 7%)的1 ，3 —二乙醯氧基一2 ，4 —二甲基苯，爲 淡黃色油，其具有：NMR δ 7.08(d，J = 8.2Hz，lH)， 6-87(d，J=8.2Hz，lH)， 2 · 3 5 ( s，3 Η )， 2 . 3 2 ( s，3 Η )， 2 . 1 5 ( s - 3 Η )- 1 . 9 8 ( s，3 Η )。 製備2 5 _1 ，3 —二羥基一2，4 —二甲某茏 於氫化鋰鋁（0 . 56克，14 _ 76毫莫耳）/乙 醚（3 5毫莫耳）之漿體中，藉注射器加，3_二乙 醢氧基，4 —二甲基苯（製備24化合物，1 . 65 克’ 7 . 42毫莫耳於40毫升乙醚中）。將混合物攪拌 過夜；然後小心地用硫酸鈉十水合物（過量）將其驟冷。 混合物在硫酸鈉水溶液上乾燥，過濾及濃縮而得到 〇 . 62 克（62%)的 1 ，3 —二羥一2 ，4 —二甲基 苯，爲蛾狀淡黃色固體，其具有：NMR δ 6-83(d’J=8Hz，lH)， 6 . 34 (d&gt; J=8. 1Hz &gt; 1H)， 4 . 7 1 ( s，2 H )， 2 . 1 9 ( s，3 H )， 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公簸） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -118 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（Ιΐθ 2 . 1 7 ( s，3 Η )。 NMR光譜中亦觀察到有少量的雜質，但是發現此產物適 合使用不須更進一步純化。此產物有些對空氣敏感，而在 其合成之同一日使用。 製備2 6 6 ，8 —二甲基一7 —羥基色原院一4 —酮 將1 ，3 -二羥基_2，4 —二甲基苯（製備25化 合物，0 . 62克，4 . 49毫莫耳）、3 -氯丙酸（ 0 . 49克，4 · 52毫莫耳）及三氟甲磺酸（2毫升） 之混合物加熱到8 0 °C歷2 . 2 5小時。將反應冷卻及倒 入氯仿中。用水萃取混合物，及用乙醚對水相作反萃取。 用碳酸氫鹽水溶液及鹽水來洗組合的有機相，在硫酸鎂上 乾燥，及濃縮而得到2，4 —二羥基一 3，5 —二甲基一 yS —氯乙基苯基酮，爲紅色油。 將上述反應產物加到5 0毫升2 N氫氧化鈉（其已經 被預冷卻至0°C)。將混合物攪拌2小時，然後用6 N HC$酸化至pHl — 2，及用醋酸乙酯（3x)萃取。 用碳酸氫鹽水溶液及鹽水來洗組合的有機相，在硫酸鎂上 乾燥，及濃縮得到0 . 55克（兩步驟爲64%)的6， 8 —二甲基一7 —羥基色原烷一 4_酮，爲橙色固體，其 具有：N M R δ 7 · 5 9 ( s，1 Η )， 5-45 (s*lH)， 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-119 - ^18178 A7 B7 五、發明説明（u) 4-52(t，J=6.4Hz，2H)， 2.74(t，J=6.4Hz，2H) ’ 2 . 2 2 ( s，3 Η )， 2 · 1 3 ( s，3 Η )。 眚例2 7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -120 - A7 ___B7 _____ 五、發明説明（118&gt; 2 · 1 1 ( 8，3 Η ) ’ 1.40-1. 26 (m，3H)， 1.13(d，J=7-2Hz，18H); i3 c n M R δ 191. 60，160. 25’ 159.93，125.91，122.55’ 116.15，115.29，67.24，37·52 ,17.91-17. 69*17. 38*14- 245 12. 28’ 9.97° 質子NMR之1〇6ppm處注意到有少量的矽烷基雜 質，不過發現物質適合更進一步地轉變而不須另外純化。 製備2 Η 3，Fi —二溴一6，8—二申某—7 —二.里丙某矽烷氧基 A原烷一 4 _酮 於6，8 —二甲基一 7 —三異丙基矽烷氧基色原烷一 4 —酮（製備27化合物），0 · 50克，.1 . 43毫莫 耳）/四氣化碳（1 0毫升）的溶液中，逐滴加入溴（ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 1 6毫升，3 . 1 1毫莫耳於5毫升四氯化碳中）。 於周圍溫度攪拌混合物1小時，然後加入亞硫酸氫鹽水溶 液’及將此混合物再攪拌3 0分鐘。相分開，及用水和鹽 水來洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮而得到〇 . 6 4 克（89%)的 3，5—二溴一6 ，8 —二甲基—7 -三 異丙基矽烷氧基色原烷- 4 -酮，爲橙色固體，其具有： N M R δ 7 . 6 4 ( s &gt; 1 Η )， 本紙張尺度速用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -121 A7 ^18178 B7____ 五、發明説明（119) 4 · 6 8 ( s，2 Η )， 2 . 2 2 ( s，3 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 . 1 3 ( s，3 Η )， 1.38-1.15(m，3H)， l.ll(d，j = 7.3Hz，18H)。 注意到NMR光譜中有一些微量雜質。不過該物質適合使 用不須更進一步純化。 製備2 9 6 —氟_ 7 —經基色原院一 4 一爾 將1 ，3 —二甲氧基苯（3 . 80毫升，29 . 0毫 莫耳）及N -氟二物在矽膠（2 X 5吋裝填於己烷中）被 急驟層析，洗提進行如下：3%醋酸乙酯/己烷（ 1 0 0 0毫升），棄置的先前物；3%醋酸乙酯/己烷（ 1 0 0 0毫升），2 · 69克二甲氧基氟苯與起始物質的 2 : 1混合物，其直接進入下一步驟。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將上述反應產物與醋酸（1 1毫升）和4 8%HB r (1 1毫升）合併及回流3小時。將反應濃縮及在矽膠（ 2 X 5吋裝填於己烷中）急驟層析，洗提進行如下： 10%醋酸乙酯/己烷（2000毫升），0.95克（ 43%)的2，4 —二羥基氟苯，爲蟣狀白色固體，其被 使用不須純化。 將2，4_二羥基氟苯（0 . 15克，1 . 17毫莫 耳）、3-氯丙酸（〇 . 13克，1 . 20毫莫耳）及三 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -122 - A7 B7 五、發明説明（12〇) 氟甲磺酸（1毫升）之混合物加熱至8 0°C歷3小時。將 反應倒入水中，及用乙醚（3 X)萃取。用水及鹽水來洗 有機相，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮而得到2，4 -二羥基 -5 —氟一 y5_氯乙基苯基酮，爲紅色固體，其具有： N M R &lt;5 7.37(d，J = l〇.8Hz，lH)， 6.54(d，J=7.7Hz，lH)， 3.87(t，J=6.8Hz，2H)， 3.33(t，J = 6.8Hz，2H)。 此產物仍含有一些殘餘的3 -氯丙酸，但是適用於下一反 應中。 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將上述反應產物與2 N氫氧化鈉（1 5毫升）合併， 及於周圍溫度攪拌過夜》用IN HCi將反應酸化成 PH1 — 2，及用醋酸乙酯（3x)萃取。用水及鹽水來 洗組合的有機相，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮。殘留物在矽 膠（1 X 4吋裝填於己烷中）上急驟層析，洗提進行如下 :25%醋酸乙酯/己烷（300毫升），零；25%醋 酸乙酯/己烷（200毫升），0 · 1 1克（最後兩步驟 爲5 2%)的6_氟_7_羥基色原烷一 4 一酮，爲白色 固體，其具有：熔點222 - 223 °C;NMR δ 7.61(d，J = l〇.3Hz，lH)， 6.58(d&gt;J = 7.2Hz&gt;lH)， 5.70 — 5.58(m，lH)， 4.51(t，J = 6.5Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -123 - 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 318178 at B7 五、發明説明（121 ) 2.77(t，J = 6.4Hz，2H)。 製備3 0 —氤一 7—书氣基色原烷—4 一酮 將6 —氟—7 -羥基色原烷一 4 —酮（製備2 9化合 物，0·93克，5.11毫莫耳）、笮基溴（0.61 毫升，5 . 13毫莫耳）、碳酸鉀（1 · 41克， 10 . 2毫莫耳）/丙酮（1〇〇毫升）之混合物於周圍 溫度攪拌過夜。將混合物冷卻、過濾及濃縮成黃色固體。 此殘留物由醋酸乙酯/乙醚中再結晶出，而得到1.02 克（7 3%)的6_氟—7 —笮氧基色原烷—4_酮（兩 次收獲量），爲奶白色晶體，其具有：熔點 155-156 °C°NMR 5 7.58(d，J = llHz，lH)， 7.46 — 7. 33 (m，5H) &gt; 6.54(d，J=6.7Hz，lH)， 5 . 1 6 ( d，2 Η )， 4.50(t，J = 6.4Hz，2H)， 2.75(t，J = 6.4Hz，2H)。 分析計算 CieH13F02: C，70 · 58 ; 11，_4.81。實測：（：，70.45;11，4.80。 製備3 1 3，3 —二溴—6 —氟—7 —苄氧基色原烷_4_酮 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T -124 - A7 318178 B7_ 五、發明説明（122) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於6 —氟—7 -笮氧基色原烷—4 —酮（製備3 0化 合物，0 · 99克，3 . 64毫莫耳）/四氯化碳（45 毫升）的混合物中，逐滴加入溴（0.37毫升， 7 . 18毫莫耳於5毫升四氯化碳中）。讓反應於周圍溫 度攪拌過夜。水加入反應中，而藉過濾收集得8 7克未經 鑑定的粉紅色固體，並廢棄。相由濾液分開，及用水、碳 酸氫鹽水溶液和鹽水來洗有機層，在硫酸鎂上乾燥，及濃 縮成一種空氣敏感性油，其爲溴化產物與起始物質（ 0 · 93克）之混合物。此物質與醋酸乙酯（100毫升 )及溴化銅（0 . 6克，2 . 69毫莫耳）合併，及回流 4小時。將溴化銅（〇 · 6克，2 . 69毫莫耳）加入及 使反應回流過夜。第三度加入溴化銅（0 . 6克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2·69毫莫耳）且使反持續回流過夜。冷卻混合物，過 濾及濃縮。殘留物溶解於醋酸乙酯中，及用水和鹽水洗， 在硫酸鎂上乾燥，及濃縮而得到0 . 9 1克的3 ，3_二 溴_ 6 _氟—7 _苄氧基色原烷一 4 _酮和過反溴化產物 之混合物。NMR光譜的關鍵特徵爲信號在 5 7.69(t，J = 9.3Hz)， 7.63-7.32(m)， 6.62(d 對，J=5.7 及 7Hz)， 5 . 1 9 ( s ) - 4 . 7 0 ( s )。 此物質照原狀供偶合實驗用。 製備3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -125 - 經濟部中夬搮準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（123) 6 —甲某一7 —羥某色Μ烷一 4 —酮 將1 ，3 —二羥基—4-甲基苯（5 · 0克， 40 · 3毫莫耳）、3 —氯丙酸（4 . 38克， 40 . 36毫莫耳）及三氟甲磺酸（20克）之混合物加 熱至80 °C過夜。將反應倒在水上，及用1 : 1乙醚/醋 酸乙酯（2x)萃取。用水（2 X)和鹽水來洗組合的有 機相，在硫酸鎂上乾燥，及濃縮成橙色樹膠（7 · 6克） 〇 將上述反應來的樹膠與2 N氫氧化鈉（2 0 0毫升） 合併，及回流過夜。用6N HCj?來酸化混合物至pH 1 一 2。用水、碳酸氫鈉水溶液（2x)及鹽水來洗組合 的有機相；然後其在硫酸鎂上被乾燥及濃縮。殘留物在矽 膠（1 . 5 X4吋裝填於己烷中）上急驟層析，洗提進行 如下：10%醋酸乙酯/己烷（500毫升），零；20 %醋酸乙酯/己烷（500毫升），零；30%醋酸乙酯 /己烷（500毫升），3 . 1克黃色固體。此物質由醋 酸乙酯中再結晶出而得到1 . 6 6克（2 3%經過兩個步 驟順序）的6-甲基—7 -羥基色原烷—4 一酮，爲淡粉 紅色固體，其具有：熔點185-186 °C; NMR &lt;5 7 6 6 ( s &gt; 1 Η )， 6 · 9 0 ( b r s，lH)， 6 · 3 8 ( s，1 H )， 4.45(t，J = 6.4Hz，2H)， 2· 73 (t ，J = 6 ·4Ηζ ，2H) ’ 本紙張尺度速用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X：297公釐） C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
T -126 - S1S178 A7 B7 五、發明説明（124) 2 . 1 7 ( s，3 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備3 3 _6 _甲基一7 —三異丙基矽烷氧某色，原烷一4 —㈣ 將6_甲基一 7 —羥基色原院一 4 —酮（製備3 2化 合物，1 · 50克，8 . 42毫莫耳）、咪唑（1. 15 克，1 6 · 9毫莫耳）及三異丙基矽烷基氯化物（2 . 0 毫升，9 _ 2毫莫耳）/二甲基甲醯胺（30毫升）之混 合物於周圍溫度攪拌過夜。將反應倒入水中，及用乙醚（ 2 X)萃取。用1 N氯化鋰（2 X)來洗組合的有機層， 在硫酸鎂上乾燥，及澳縮而得到3 . 01克（100%) 的6 -甲基一 7 _三異丙基矽烷氧基色原烷一4 —酮，爲 暗淡黃色油，其具有：NMR δ 7 • 6 4 ( S ，1 H )， 6 • 3 0 ( S ，1 H )， 4 .4 5 ( t ，J = 6 - 4 Hz ， 2 H )， 2 .7 0 ( t ，J = 6 · 4 Hz ， 2 H )， 2 .1 4 ( s ，3 H )， 1 .4 0 — 1 • 2 5 (m &gt; 3 H ) &gt; 1 .0 9 ( d ，J = 7 · 3 Hz ， 1 8 H ) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 此產物亦具有少量之矽烷基雜質及殘餾的二甲基甲醯胺， 但是適用於隨後之反應》 製備3 4 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -127 - A7 B7 五、發明説明（125 ) L· 3 —二滇一6 —甲基_7_三異丙某矽烷氣某色原烷 二—酮及6 —甲基一 3，3，5 —三溴一三異丙某矽烷 氢基色原烷一 4 一酮 於6 —甲基一 7 —三異丙基矽烷氧基色原烷一 4 _酮 (製備33化合物，3 . 0克，8 . 97毫莫耳）/四氯 化碳（70毫升）之混合物中，逐滴加入溴（0 . 9 3毫 升，18 . 05毫莫耳於20毫升四氯化碳中）歷15分 鐘。反應於周圍溫度攪拌1小時，及加入亞硫酸鹽水溶液 。將反應攪拌1 5分鐘；然後相分開，及用碳酸氫鹽水溶 液和水來洗有機相，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮成橙色油。 殘留物在矽膠（2 X 4吋）上急驟層析，洗提進行如下： 己烷（250毫升），零；3%醋酸乙酯/己烷（500 毫升），零；3%醋酸乙酯/己烷（300毫升）， 2 · 61克的3，3 —二溴_6 —甲基一7 —三異丙基矽 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 院氧基色原院一4_酮及6 —甲基_3，3，5 —二溴一 7 _三異丙基矽烷氧基色原烷- 4 _酮之混合物，爲無色 油（產物比率約2 . 5 : 1) 。3，3 _二溴一6 —甲基 一 7 _三異丙基矽烷氧基色原烷_ 4 _酮的NMR光譜之 關鍵特徵爲 δ 7. 77 (Η在C — 5)， 6.38CH 在 C — 8) ，4.68(C — 2 亞甲基）， 2.19((：-6甲基）。 製備Π 5 3 -三氟甲烷碏醯氣基一8 -甲某—8 —氣雜等環一（3 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210'乂297公釐） -128 — 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（126 ) .2 · 1 ) _辛烷 將嗳醇（14 . 2克’ 〇 . iO莫耳）溶於二氯甲院 (210毫升）和三乙胺（23毫升’ 0 . 16莫耳）中 。逐滴加入三氟甲烷磺醯氯（9 · 3毫升’ 0 . 12莫耳 )，加入速率爲使得二氯甲院緩和地沸騰。於周圍溫度擾 拌反應1小時；然後用冷的0 . 5 1^氫氧化鈉、水和鹽水 來洗。有機相被乾燥及濃縮成黃色固體，其具有 N M R &lt;5 4.88(t’lH)， 3.10 — 3.05 (m，2H) ’ 2 · 9 4 ( s，3 Η ) &gt; 2 . 2 2 ( s，3 Η )， 2.20-2. 10 (m’2H)， 2.02-1.88(m，6H)。 郵備3 3 — ( 4 —氩苯某磺醯基）—8 —甲基—8 —氮雜雙環— .(3_:_2 . 1 ) 一 辛院 於裝有氫化鈉（20 · 2克，50 . 47毫莫耳， 60%油分散液）的3頸圓底燒瓶（頂部裝有機械攪拌） 中’加入己烷（2次清洗）沖洗使不含油，及加入四氫呋 喃（225毫升），接著加入4-氟硫酚（4 .89毫升 ’ 4 5 . 8 9毫莫耳於3 0毫升的四氫呋喃中和2 0毫升 沖洗液）。氫氣自由地由反應放出。在氫氣停止放出時， 即加入爲純固體的3 —氟甲烷磺醯氧基一8 —甲基—8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -129 - A7 B7 4 2克，4 5 · 8 9毫莫耳）及5 0毫升四氫呋喃沖 。將反應回流過夜’然後冷卻。於減壓下移去溶劑’ 殘留物溶於醋酸乙酯中。用水及鹽水來洗有機相’ _ ( 3 . 2 .
R δ 38(dd，J=5，9Hz .96 (長範圍偶合之t ，J 2 Η Η z ，2 Η ) Η Η 2 3 ( s Η )
Hz 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ®JS178 五、發明説明（127 ) 氮雜雙環一（3 · 2 . 1)—辛烷（製備35化合物’ 9 · 洗液 及將 ，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮而得到8 · 2 8克（7 2%) 的3 — (4_氟苯基礦酸基）一 8 —甲基一8 —氮雜雙環 辛烷，爲黃褐色油，其具有： Ν Μ 7 . ，6 3.22-3.08 (m 2 . 2.02-1. 94(m 83~ 1 . 64 (m* 4Η) 5 0 (ABq &gt; Δ ν 1 _ a = 1 4 6 . 5 Η ζ，2 Η )。 製備3 7 _3 —（4_氩苦甚碏醯某）-8— (2，2，2-三氢乙 氧羰基）一ft— (3.2.1)—辛烷 將3 — (4 —氟苯基磺醯基））一8_甲基一 8 -氮 雜雙環—（3 . 2 . 1) _辛烷（製備36化合物， 8.20克，32.65毫莫耳）、2，2，2 —三氯乙 基氯甲酸酯（4 94毫升，35 . 92毫莫耳）、碳酸 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
130 經濟部中夬橾準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（128) 鉀（4 · 96毫升，35 . 92毫莫耳）/苯（140毫 升）之混合物攬拌過夜。於減壓下移去溶劑，及將殘留物 溶於醋酸乙酯中。用碳酸氫鹽水溶液及鹽水來洗有機相， 在硫酸鈣上乾燥，及濃縮。殘留物在矽膠（3 X 4吋）上 急驟層析，洗提進行如下：己烷（350毫升），零； 1 0%醋酸乙酯/己烷（6 0 0毫升）、2 0%醋酸乙酯 /己烷（500毫升）’及30%醋酸乙酯/己烷（ 250 毫升），10 .32 克（77%)的 3— (4 —氟 苯基磺醯基）一8_ (2，2 ’ 2 —三氯乙氧羰基）—8 —(3 . 2 · 1)—辛烷’爲灰白色固體，其具有：熔點 65-67°C；NMR δ 7.40(dd，J = 5.5，9Hz，2H)， 6.98(長範圍偶合之1；，：[=8.5112，211)， 4 . 72 (ABq ’△v1-3=6〇Hz，J = 12Hz ，2 H )， 4 . 3 5 ( s y m m，2H)， 3.32(七重峰，1=6112，111)， 2.10-1.94(m，2H)， 1.94-1.58(m，6H)。 製備3 8 3 — (4 —氟苯某確酿基）—8— (3 . 9 . i)—辛综 將3 — (4 -氟苯基礎醯基）—8— (2，2，2 — 三氯乙氧羰基）—8 — (3 . 2 1)—辛烷（製備37 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) ' —131 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 __B7 五、發明説明（129) 化合物’ 10 · 28克，24 .9 2毫莫耳）'48% HBr (20毫升）及醋酸（80毫升）之混合物加熱至 1 1 0°C歷7 8小時。藉添加4 N氫氧化鈉來調整反應至 Ρ Η 1 1 ’及用二氯甲烷萃取。有機相過濾經矽藻土，用 鹽水洗，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮。殘留物經克格若爾（ Kugelrohr)蒸餾（1 1 0°C，（鍋溫，1 . 5mmHg) 而得到3 . 30克3_ (4_氟苯基磺醯基）_8-（3 .2 . 1)—辛烷，爲黃色油，其具有NMR δ 7.41(dd，J = 5.5，9Hz，2H)， 7.00(長範圍偶合之 t，J=8.5Hz，2H)， 4 · 1 1 ( s ，雜質）， 3 · 5 5 ( b r t，J = 3.5Hz，2H)， 3 · 2 4 ( s y m m，lH)， 2 · 5 8 ( b r s，211，與020交換應爲完整之 1 Η )， 1.90-1 .77 (m，4H)， 1-70-1.51 (m，4H)。 此產物適合使用不須更進一步純化。 製備3 9 3 — (4 -氣茉某碏醯某）—8 —甲基——1-3 . 2 · 1 ) 一辛烷 ' 於裝有氫化鈉（2 . 03克，50 91毫莫耳’ 6 0%油分散液）的3頸圓底燒瓶（頂部裝胃$ $ $ # ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂 -132 - ^18178 A7 B7 五、發明説明（13〇 ) 中，加入己烷（2次清洗）沖洗使不 喃（2 0 0毫升） ，4 6 . 2 8毫莫 ，接著加入4 一氯 耳於2 0毫升的四 由地由反應放出。在氫氣停止放出時 3 _氟甲院礎酿氧基一8 —甲基一8 2.1)—辛烷（9.5克 將反應回 )。於減 鹽水來洗 -46. 流過夜， 壓下濃縮 有機相， 含油，及加 硫酚（6 · 氫呋喃中） ，即加入爲 -氮雜雙環 2 8毫莫耳 然後冷卻及 濾液，及將 入四氫呋 6 9毫升 。氫氣自 純固體的 —(3 . 於7 0毫 過濾經矽 殘留物溶 在硫酸鈣上乾燥，及 升四氫呋喃中）。 藻土（用乙醚沖洗 於乙醚中。甩水及 濃縮而得到8 . 08克（6 5%)的3 -（4 —氯苯基磺 醯基）一8 —甲基一 8_氮雜雙環_ ( 2 · )-辛 請 先 閲 讀 背 Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 烷，爲黃褐色油，其具有：NMR 6 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 7 3 3 2 2 1
J \ J Λικ \ly Λ—y Η ) Η 4 Η 2 I &gt; 1 , f 9 10 m m 0 0V) (m ( ) ( ( Δ Η 3 1 Η 7 6 ， 2 2 m 1 3 9 6 Q ， •y· ， · · B z 7 S3 s 1 1 A H ICICI - ( 5 2 2 0 4 3 2 3 _ 42220856 Η Η 2 4
rH Η 5 o 4 備 製 基 醯 碏 基 苯 氯 2 2 2 ___ - 8 乙 Μ 三一 某 羰 某 氣 烷 辛 1 1 2 3 C I 環 雙 雜 氮 I 8 Α- S Ν C /IV 準 標 一家 因 國 I中 用 -適一 S 尺 張 -紙 I本
公 97 2 X A 7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、 發明説明 (131 ) 1 | 將 3 — ( 4 — 氯 苯 基 磺 醯 基 ) — 8 — 甲 基 — ( 3 • 2 1 I * 1 ) — 辛 院 ( 8 • 0 6 克 3 0 • 1 2 毫 莫 耳 ) 2 ， 1 1 I 2 2 — 二 氯 乙 基 氯 甲 酸 酯 ( 4 • 5 6 毫 升 3 3 • 1 3 V 請 1 1 毫 莫 耳 ) 及 碳 酸 鉀 ( 4 * 5 8 克 3 3 1 3 毫 莫 耳 ) / 先 閲 1 1 苯 ( 1 5 0 毫 升 ) 的 混 合 物 回 流 Μ 夜 0 於 減 壓 下 移 去 溶 劑 背 面 之 1 1 及 將 殘 留 物 溶 於 醋 酸 乙 酯 中 0 用 碳 酸 氫 鹽 水 溶 液 及 鹽 水 注 意 事 ί 1 來 洗 有 機 相 在 硫 酸 鈣 上 乾 燥 /PTC 及 濃 縮 0 殘 留 物 在 矽 膠 ( 項 填 1 S | 3 X 4 吋 ) 上 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 己 院 ( 3 5 0 毫 寫 本 頁 裝 1 升 ) 零 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 5 0 0 毫 升 ) 棄 置 '—^ 1 I 的 先 a 刖 物 、 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 5 0 0 毫 升 ) 2 0 1 I % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 5 0 0 毫 升 ) 及 3 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 1 1 訂 院 ( 2 5 0 毫 升 ) 9 • 2 6 克 ( 7 2 % ) 的 3 — ( 4 1 氯 苯 基 磺 醯 基 ) — 8 — ( 2 » 2 2 一 二 氯 乙 氧 基 MB m 基 ) 1 1 — 8 — 氮 雜 雙 環 — ( 3 • 2 • 1 ) 一 辛 院 &gt; 爲 黃 色 固 體 tlsz. &gt; 1 1 其 具 有 熔 點 7 0 — 7 1 5 °C Ν Μ R δ &gt;[ 線 7 • 3 3 ( 長 範 圍 偶 合 之 d » J 二 8 5 Η Ζ &gt; 2 Η ) 1 I 7 • 2 6 ( 長 範 圍 偶 合 之 δ &gt; J 8 * 5 Η Ζ &gt; 2 Η ) y 1 1 I 4 7 3 ( A B q &gt; Δ V 1 - 3 : 二 F )8 Η - 1 9 J = L 2 Η : 1 1 1 » 2 Η ) &gt; 1 1 4 • 4 3 — 4 * 3 0 ( m 2 Η ) 9 1 1 3 * 4 0 ( 七 重 峰 ， J = 6 Η Ζ &gt; 1 Η ) 1 | 2 • 1 0 — 1 • 5 6 ( m » 8 Η ) 〇 1 1 I 製備 4 J L 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -134 - A7 ___B7_ 五、發明説明（132 ) 3_ (4 —氯苯基磺醯基）一8 -氣雜筚環_ (3 . 2 . 1 ) _辛烷 將3 — (4 —氯苯基磺醯基）一8 —（2，2，2 -三氯乙氧基羰基）—8 —氮雜雙環一（3 · 2 · 1)-辛 烷（8 70 克，20 . 28 毫莫耳）、48%HBr ( 1 7毫升）及醋酸（6 8毫升）之混合物加熱至1 1 〇°C 歷78小時。藉添加4N氫氧化鈉來調整反應至pHl1 ，及用二氯甲烷萃取。有機相過濾經矽藻土，用鹽水洗， 在硫酸鈣上乾燥，及濃縮而得到3 —（ 4 -氯苯基磺醯基 )—8 -氮雜雙環一（3 . 2 . 1)—辛烷，爲黃色油。 此產物經克格若爾（Kugelrohr)蒸餾（1 1 Ο — 1 3 0 °C，（鍋溫），1.5mmHg)而得到 4.1 克（79% )3 -（4 一氯苯基磺醯基）一 8 -氮雜雙環_ (3 · 2 .1) 一辛烷，爲幾乎無色之油，其固化且具有： 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Nly Η 2 ， ζ -) Η Η 5 4 . ， 3 Η 5 4 mil 1 ， ， (J * m m ο m (( 3 t 2 2 • m 7 5 7 r y · · b s 1 1 5 ( ( _ I 4 2 7 1 R 5 3 9 7 M · - · . N 3 3 1 1
2 2 /IV I IX a
II 酮 2 4 備 製 並 苯 I 基 莖 基 - 5 - 噁 二 \ly 3 3 將 酮 基 苯 基 乙 羥
司 公 學 醫 物 生 Ν C I A \—/ Ns C /(\ 準 標 家 國 國 I中 用 適尺 張 一紙一本
I釐 公 7 9 2 X A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（ 133 ) 3 3 0 0 Hyl an d Αν e. &gt; Cost a Me sa 9 加 州 9 2 6 2 6 &gt; 限 國 » 5 0 克 &gt; 3 0 毫 莫 耳 ) 及 二 氯 二 苯 基 甲 烷 ( 1 0 • 0 毫 升 9 5 2 • 1 毫 莫 耳 ) 之 混 合 物 在 1 7 0 °C 加 熱 7 分 鐘 〇 將 反 應 倒 進 1 N 氫 氧 化 鈉 中 0 用 乙 醚 ( 2 X ) 萃 取 混 合物 9 及 用 水 和 鹽 水 來 洗 組 合 的 萃 取 物 0 有 機 相 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 &gt; 及 濃 縮 0 殘 留 物 在 矽 膠 ( 2 X 5 吋 裝 填 在 己 院 中 ) 上 急 随 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 2 % 乙 醚 / 己 烷 ( 5 0 0 毫 升 ) 0 * 8 4 克 白 色 固 體 &gt; 試 驗 性 的 £tSh 鑑 定 爲 2 — 氣 — 1 — ( 2 2 — 二 苯 基 — 苯 並 ( 1 &gt; 3 ) —. 噁 — 5 一 基 ) 丙 — 1 — 酮 5 % 乙 醚 / 己 烷 ( 2 5 0 毫 升 ) 1 9 克 未 經 鑑 定 的 橙 色 油 5 % 乙 醚 / 己 烷 ( 2 5 0 毫 升 ) 2 1 8 克 回 收 的 二 氯 二 苯 基 甲 烷 = 1 0 % 乙 醚 / 己 院 ( 5 0 0 毫 升 ) 4 8 2 克 ( 4 8 % ) 的 1 — ( 2 » 2 — 二 苯 基 — 苯 並 ( 1 &gt; 3 ) 一 噁 — 5 — 基 ) 丙 — 1 — 酮 ， 爲 橙 色 固 體 &gt; 其 停 置 時 固化 〇 產 物 具 有 ; 熔 點 6 9 — 7 0 5 °c 〇 分 析 計 算 C 2 2 Η 1 7 C 1 0 3 ， C 9 7 9 9 8 ; Η 5 • 4 9 〇 實 測 C 8 0 • 0 5 ; Η 9 5 3 4 〇 製備4 3 2 — 溴 — 1 一 ( 2 2 _ 二 苹 華 一 苹 ( 1 &gt; 3 ) 二 噁 5 — 華 ) 丙 — 1 一 酮 將 1 — ( 2 » 2 — 一 苯 基 — 苯 並 ( 1 3 ) 二 囉 — 5 — 基 ) 丙 — 1 — 酮 ( 製 備 4 2 化 合 物 &gt; 4 7 0 克 本紙張尺度逍用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -136 - 3i8J78 Β7 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 、134 ) 1 4 • 2 3 毫 莫 耳 ) 溶 於 四 氯 化 碳 ( 6 0 毫 升 ) 中 9 及 逐 滴 加 入 溴 ( 0 - 7 4 毫 升 9 1 4 • 3 6 毫 莫 耳 於 1 0 毫 升 的 四 氯 化 碳 中 ) 0 反 nrfaf 應 於 周 圍 溫 度 攪 拌 3 0 分 鐘 &gt; 然 後 其 被 飽 和 碳 酸 氫 鹽 水 溶 液 萃 取 〇 有 機 相 被 水和 鹽 水 洗 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 及 濃 縮 而 得 到 5 5 8 克 ( 9 6 % ) 的 2 — 溴 — 1 — ( 2 y 2 — 二 苯 基 — 苯 並 ( 1 3 ) 二 噁 一 5 — 基 ) 丙 一 1 一 酮 爲 暗 橙 色 油 其 具 有 N Μ R δ 7 6 8 — 7 3 7 ( m 1 2 Η ) 6 9 5 ( d J = 8 3 Η Ζ 1 Η ) 5 2 1 ( Q J = 6 7 Η Ζ 1 Η ) 1 8 8 ( d J = 6 6 Η Ζ 3 Η ) 0 製備4 4 4 — 苄 氧 棊 — 3 — 羥 乙 棊 苯 蓋 m 將 3 4 — 二 羥 乙 基 苯 基 酮 ( I C N 生 物 醫 學 公 司 » 3 3 0 0 Hy 1 an d Αν e. 9 Costa Me s a L， 加 州 » 9 2 6 2 6 ， 限 國 2 • 0 0 克 j 1 2 0 毫 莫 耳 ) 苄 基 溴 ( 1 4 3 毫 升 1 2 • 0 毫 莫 耳 ) 及 碳 酸 鉀 ( 3 3 3 克 9 2 4 1 毫 莫 耳 ) / 丙 酮 ( 1 0 0 毫 升 ) 之 混 合 物 回 流 2 4 小 時 〇 將 反 懕 冷 卻 及 過 濾 〇 濾 液 被 濃 縮 9 而 殘 留 物 分 配 於 醋 酸 乙 酯 及 0 2 5 N 鹽 酸 中 〇 相 分 開 &gt; 有 機 相 被 水 和 鹽 水 洗 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 &gt; 及 濃 縮 0 殘 留 物 在 矽 膠 ( 1 X 5 吋 裝 填 於 己 烷 中 ) 上 急 驟 層 析 » 洗 提 進 行 如 下 1 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 5 0 0 毫 升 ) &gt; 零 » 3 0 % 醋 酸 乙 酯 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、 發明説明 135 ) / 己 院 ( 1 0 0 0 毫 升 ) &gt; 0 * 8 8 克 ( 2 8 % ) 的 4 — 笮 氧 基 — 3 — 羥 乙 基 苯 基 酮 » 爲 白 色 固 體 其 具 有 ： N Μ R δ 7 5 8 — 7 5 2 ( m 2 Η ) &gt; 7 4 4 — 7 - 3 6 ( m 5 Η ) ， 6 9 6 ( d &gt; J = 8 2 Η Ζ j 1 Η ) 5 7 2 ( s &gt; 1 Η ) &gt; 5 1 9 ( s 2 Η ) 2 9 4 ( q J = 7 • 2 Η Ζ 9 2 Η ) 1 2 1 ( t J = 7 3 Η Ζ &gt; 3 Η ) 〇 製備4 5 4 _ 苄 氧 華 _ 3 _ 甲 氧 棊 乙 華 苯 華 酮 將 4 — 苄 氧 基 — 3 — 羥 乙 基 苯 基 酮 ( 製備 4 4 化合物 &gt; 0 • 8 8 克 3 • 4 3 毫 莫 耳 ) 、 碳 酸 鉀 ( 0 9 5 克 * 6 • 8 7 毫 莫 耳 ) 及 rtffr 甲 院 ( 0 • 5 0 毫 升 8 0 毫 莫 耳 ) / 丙 酮 ( 5 0 毫 升 ) 回 流 2 小 時 及 讓 其 在 周 圍 溫 度 攪 拌 •?JE m 週 末 〇 將 反 tzfe 應 過 濾 及 將 濾 液 濃 縮 〇 殘 留 物 分 配 於 乙 醚 和 水 中 〇 . 相 分開 有機相 被 水 和 鹽 水 洗 在 硫 酸 鎂 上 乾 燥 &gt; 及 濃 縮 而 得 到 0 • 8 8 克 ( 9 5 % ) 的 4 — 苄 氧 基 — 3 — 甲 氧 基 乙 基 苯 基 嗣 爲 白 色 固 體 &gt; 其 具 有 N Μ R δ 7 5 5 ( d J = 2 Η Ζ » 1 Η ) » 7 • 5 0 ( d d 9 J — 2 &gt; 8 • 4 Η Ζ 1 Η ) &gt; 7 4 4 — 7 • 2 8 ( m &gt; 5 Η ) &gt; 6 • 8 7 ( d 9 J ~ 8 • 4 Η Ζ &gt; 1 Η ) 9 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -138 - A7 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（136 ) 5 . 2 2 ( s，2 Η )， 3 . 9 3 ( s，3 Η )， 2.93(d，7.3Hz，2H 1.20(t，J=7.3Hz， 請 先 閲 讀 背 意
I t 裝 訂 Η 4 -采氩某 合物 毫升 5毫 3 0 開。 殘留 之四 -苄 色固 7 . 7 . 6 . 將4 -，0 . )中， 升的四 分鐘。 用水和 物溶於 a 製備4 6 滇一3 —甲氣某乙葚 苄氧基 8 4克 及加入 氯化碳 將反應 鹽水來 乙醚中 -3 -，3 溴（0 中）歷 倒入飽 洗有機 並濃縮 氯化碳。這樣子，得 氧基一α —溴—3 _ 甲氧基乙基苯 1 1莫耳）溶 • 1 6毫升， 1 0分鐘。反 和的碳酸氫鹽 層，在硫酸鎂 ，重覆此程序 到1 . 1 2克 甲氧基乙基苯 苯某酮 基酮（製 於四氯化 3.00 應於周圍 水溶液中 上乾燥， 以除去產 (10 0 基酮，爲 備4 6化 碳（2 〇 毫莫耳於 溫度攪拌 ，而相分 及濃縮。 物中殘餘 % )的4 蠛狀淡橙 體，其具有： 7 . 5 5 8-4 2- 7 8 9 ( d 2 5-5 9 3 ( s 8 5 ( d 2 N M R 4 ( m 3 ( m 2 1 Η 8 . m δ Η ，4 Η )， 3 Η ζ，1 Η ) ，3 Η )， 6 . 6Ηζ * 3Η)。 本紙張尺度適用中國囷家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -139 - A7 B7 五、發明説明（ 137 製備4 7 4_^ ( 3，5 —二1苯基）—4 —趣某—酸鹽 將 5 溴苯（ • 7 5克 莫耳）/乙醚（5 〇 〇毫升）之溶液急冷至 逐滴加入丁基鋰（2 〇 毫升，5 0 . 0毫 .4M於已烷中）歷3 0分鐘。將反應攪拌 然後逐滴加入1 -第三丁氧基羰哌啶_ 4 酮 ’25毫莫耳於1〇〇毫升乙醚中）’及加入 洗液。反應於一 7 8 °C攪拌2小時’然後用水 讓其溫熱至周圍溫度。相分開’及用鹽水來洗 硫酸鈣上乾燥，及濃縮。殘留物在矽膠（4 X 驟層析，洗提進行如下：1%醋酸乙酯/己烷 毫升），零；5%醋酸乙酯/己烷（1〇〇〇 10%醋酸乙酯/己院（1〇〇〇毫升），未 三溴化物及1，3 -二溴苯之混合物；10% 己烷（1 000毫升）’零；15%醋酸乙酯 2000毫升），零；20%醋酸乙酯/己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毫升） .76 克（62%)的 4 — (3 基）—4 —羥基—1—第三丁氧基羰基哌啶 沫體，其具有：NMR δ 7.56(m，3H)， 4.06 ( b r d，J = l 3.21(t&gt;J = 13Hz 1 . 93 (dt ' J=4 - 5 5 0 . 0 毫 7 8 0C ，及 莫耳， 3 0分鐘， (5 . 0 克 2 0毫升沖 驟冷反應及 有機層，在 4吋）上急 (10 0 0 毫升）及 秤重的起始 醋酸乙酯/ /己烷（ ( 2 0 0 0 5 -二溴苯 爲淡黃色泡 請 先 閲 i 背 意 Ii’ I .裝 頁 訂 H z，2 Η ) 2 Η )， 1 3 Η 2 Η 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 140 «8178 A7 B7 五、發明説明（138 ) 1 · 8 0 ( s，1 Η )1.68(d，J = l 1 . 4 8 ( s ，9 Η ) Η ζ ，2 Η )， 此產物估計有8 8%純度且被1 2%的1 —第三丁氧基羰 基哌啶一 4 一酮（ 2 . 4 4 )所污染 將上述反應的 溶於乙醚（1 5 0 噁烷（1 5毫升） 後急冷至0 °C，及 3分鐘。讓反應溫 泡經過混合物以除 3 . 2 7奶白色固 小時，再次用氮氣 第三次重覆H C 5 NMR三重峰在δ 3· 71及 。此物質適合使用不須更進一步純化。 產物（6 76克，15 . 5毫莫耳） 毫升）中，及加入被HC β所飽和的二 。混合物於周圍溫度攪拌3 0分鐘，然 將H C Ρ氣體以氣泡形式進入溶液中歷 熱至周圍溫度，及攪拌過夜。氮氣以氣 去HC 5氣體，而沈澱物經過濾得到 體。再用HCj?來飽和濾液，及攙拌.6 沖吹，及收集沈澱物（1 . 63克）。 水解以再得到0.45克產物。依此方 请 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式，得到5 45克（94%)的4 一（3，5_二溴苯 基）_4_羥基一哌啶鹽酸鹽，爲奶白色固體。此物質被 使用不須純化。 製備4 8 (1R*，2R*) -1— (4 -羥苯某）一2 - (4 —( 3 ’ 5 —二溴苯基）—4-镩哌陡-1-某）一丙-Ί — 將4 異丙基砂院氧.基- 溴乙基苯酚（3 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 141 3J8178 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 五、 發明説明 139 ) 克 7 • 7 9 毫 莫 耳 ) 4 — ( 3 &gt; 5 — 二 溴 苯 基 ) — 4 — 羥 呃 啶 鹽 酸 鹽 ( 製 備 4 7 化 合 物 &gt; 2 8 9 克 &gt; 7 7 9 毫 莫 耳 ) 及 二 乙 胺 ( 3 • 2 6 毫 升 2 3 4 毫 莫 耳 ) / 乙 醇 ( 2 0 0 毫 升 ) 之 混 合 物 回 流 過 夜 〇 於 減 壓 下 移 去 溶 劑 9 而 殘 留 物 分 配 於 醋 酸 乙 酯 和 水 中 〇 相 分 開 &gt; 且 用 鹽 水 來 洗 有 機 層 在 硫 酸 鈣 上 乾 燥 及 濃 縮 〇 殘 留 物 在 矽 膠 ( 2 X 4 吋 ) 上 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 1 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 5 0 0 毫 升 ) 零 » 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 3 0 0 毫 升 ) 未 秤 重 的 起 始 酮 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 7 0 0 毫 升 ) 及 1 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 3 0 0 毫 升 ) &gt; 零 1 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 烷 ( 1 2 0 0 毫 升 ) 3 5 5 克 ( 7 1 % ) 的 1 — ( 4 — 二 異 丙 基 矽 院 氧 基 苯 基 ) — 2 — ( 4 — ( 3 5 一 二 溴 苯 基 ) 一 4 — 羥 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 酮 爲 鬆 脆 的 ( crun chy ) 帶灰之白 泡 沬 體 9 其 具 有 N Μ R δ 8 0 3 ( d J = 9 Η Z &gt; 2 Η ) 7 5 7 — 7 5 3 ( m 3 Η ) 6 9 2 ( d J = 8 * 5 Η Ζ 2 Η ) &gt; 4 1 4 ( q J = 7 Η Z &gt; 1 Η ) 2 8 5 ( d d J = 2 9 5 Η Ζ 2 Η ) 2 7 7 — 2 7 0 ( m 1 Η ) 2 6 0 ( d t J = 2 5 1 1 5 Η 2 1 Η ) 2 1 3 — 1 9 2 ( m 2 Η ) 1 7 4 — 1 5 6 ( m 3 Η ) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS ) A4规格（210X 297公釐） -142 - A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14〇 ) 1.32(d，J = 7Hz，3H) ’ 1.36-1. 18 (m*3H)， 1.12(d，J=7Hz，18H)。 將硼氫化鈉（0 . 21克，5 56毫莫耳）和乙醇 (5 0毫升）之冰冷混合物攪拌1 〇分鐘，然後逐滴加入 1— (4_三異丙基矽烷氧基苯基）—2_ (4 -（3， 5 —二溴苯基）—4 —羥哌啶一1—基）—丙—1—酮（ 3 . 55克，5 . 56毫莫耳於50毫升乙醇中）歷15 分鐘。讓反應溫熱至周圍溫度及攪拌過夜。加入另外的硼 氫化鈉（0 . 1 0克）。收集白色沈澱物，及用乙醇來沖 洗，且秤重得〇 . 84克。用硼氫化鈉（0 · 1〇克）來 處理濾液及攪拌過夜。收集白色沈澱物，及用乙醇沖洗， 且秤重得2 . 56克。組合的沈澱物（3 . 40克）由乙 醇中再結晶出，得到3 . 0克（84%)的（1R*， 2R*) — 1— (4 -三異丙基矽烷氧苯基）一 2 — (4 -(3，5 —二溴苯基）—4一羥哌啶_1 一基）丙—1 -醇，爲絨毛狀白色針體，其具有：熔點 235-236 . 5 °C。分析計算 C2eH43Br2N03Si：C«54.29： Η，6.76;Ν，2·18。 實測：C，54.17;H，6.50;N，2.35。 將上述反應產物（0 . 53克，0 · 827毫莫耳） 溶於四氫呋喃（2 0毫升）中，及加入氟化四丁銨（ 1 · 25毫升，1 . 25毫莫耳，1M四氫呋喃）。反應 請 先 閱 背 面 之 注 項 裝 訂 本紙張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -143 - 318178 A7 B7 經濟部中央棣準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 :141 ) 於 周 圍 溫 度 攪 拌 1 小 時 9 然 後 濃 縮 0 殘 留物在矽 膠 ( 1 • 5 X 3 吋 ) 上 急 驟 層 析 洗 提 進 行 如 下 2 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 6 0 0 毫 升 ) 1 未 秤 重 的 先 前 物 » 2 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 9 零 2 5 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 2 0 0 毫 升 ) 及 5 0 % 醋 酸 乙 酯 / 己 院 ( 8 0 0 毫 升 ) 0 2 0 克 ( 5 0 % ) 的 ( 1 R 木 2 R * ) — 1 — ( 4 一 羥 苯 基 ) — 2 一 ( 4 — ( 3 5 — 二 溴 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 — 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 爲 白 色 固 體 其 具 有 熔 點 2 3 2 2 3 4 °C P 分 析 計 具 C 2 Ο Η 2 3 Β Γ 2Ν 0 3 ； C 4 9 5 1 Η 4 7 8 ; N 2 8 9 〇 實 測 C 4 9 7 7 Η 4 5 8 Ν 2 7 6 〇 製備4 9 1 R 本 2 R * _ 1 一 ( 4 _ 徑 苹 蓋 ) 一 2 _ ( 4 ( 3 9 二 滿 苯 棊 4 拜 哌 啶 棊 ) 丙 1 醉 於 ( 1 R 木 1 R * ) 一 1 一 ( 4 — 羥 苯 基 ) 2 — ( 4 — ( 3 y 5 — 二 溴 苯 基 ) — 4 — 羥 哌 啶 一 1 — 基 ) — 丙 — 1 — 醇 ( 製 備 4 8 化 合 物 0 0 1 5 克 0 0 3 1 毫 莫 耳 ) / 二 囉 烷 ( 3 毫 升 ) 的 溶 液 中 &gt; 加 入 1 0 % 碳 上 之 鈀 ( 0 * 0 1 3 克 ) 及 二 乙 胺 ( 0 • 0 1 5 毫 升 ) 〇 反 應 混 合 物 凍 結 / 融 解 放 氣 二 次 * 然 後 於 周 圍 溫 度 暴 露 於 Μ 氣 ( 1 5 居 里 ) 6 小 時 0 將 反 應 過 濾 經 矽 藻 土 &gt; 及 用 甲 醇 ( 3 毫 升 ) 適 當 地 洗 濾 墊 然 後 濃 縮 以 除 去 任 何 不 安 定 的 雜 質 0 重 覆 稀 釋 / 蒸 發 程 序. 二 次 〇 殘 留 物 溶 解 於 乙 醇 ( 請 先 閲 之 注 意 事 項 再 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS &gt; A4規格（210X297公釐） -144 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 «8178五、發明説明（142) 2 0毫升）中，及過濾經一鐵弗龍Teflon注射器濾器，而 得到913mCi活性。整批在矽膠（2.5x8)上層 析純化，用醋酸乙酯洗提得到1 5 6mC i的（1 R*， 2R*) —1— (4 -羥苯基）—2 - (4 - (3，5-二氚苯基）—4 —羥哌啶一基）—丙_1_醇，其具有之 放射化學純度&gt;98%且比活性爲42 . 8C i/毫莫耳 〇 製備5 0 3 ，5 —二甲某一4 一羥乙某苯基酮 將2，6 -二甲基酚（10 . 5克，85 . 9毫莫耳 )、丙酸（4 · 64毫升，86 . 8毫莫耳）及三氟甲磺 酸（5 9克）加熱至80°C歷48小時。將反應冷卻，倒 在冰上，及用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鹽水溶液和鹽水來 洗有機萃取物、乾燥、及濃縮暗色油狀固體。此物質經克 格若爾（Kugelrohr)蒸飽 1 0 5 — 1 3 5 °C ( 1 . 5 Hg，鍋溫）而得到1 1 · 2克（73%)固態的3， 5 —二甲基一 4_羥乙基苯基酮，其具有：NMR &lt;5 7.63(s，2H)， 5 · 3 0 ( s，1 Η )， 2.92(q，J = 7.5Hz，2H)， 2.27(s，6H)， 1.18(t，J = 7.5Hz，3H)。 A7 B7 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 318178 A7 B7 五、發明説明（143) 製備5 4 一芏氧某一 3，5 ~二甲某乙基苯基酮 將3，5 ，6 2 · 9 毫 毫莫耳）及碳 丙酮（2 0 0 及移除溶劑。 用鹽水來洗有 矽膠（2 . 5 進行如下、5 %醋酸乙酯/ —二甲基-4 —羥乙基苯基酮（ 2克 莫耳）、笮基溴（8 . 23毫升，69 2 酸鉀（17 . 4克，125 . 8毫莫耳）/ 毫升）之混合物攪拌過夜。將混合物過濾， 殘留物分配於醋酸乙酯和水中。相分開，且 機層，在硫酸鈣上乾燥，及濃縮。殘留物在 X 3 . 5吋裝填有己烷）上急驟層析，洗提 %醋酸乙酯/己烷（700毫升），零；7 己烷（400毫升）及1 0%醋酸乙酯/己 烷（1500 毫升），15. 33 克（91%)的 4 一笮 氧基一3 ，5_二甲 -68 有：熔點6 7 7 · 6 6 ( s 基乙基苯基酮，爲淡黃色固體，其具 .5 °C ； N M R δ 2 Η ) 請 先 閲 之 注
I -广. 頁 訂 7 m /IV 2 3 XI/ Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ) 7 ) 7 Η - Η -CSj J CO J s Q s t /IV /IV /IV /IV 3 5 2 0 8 9 3 2 4 2 2 1 溴 - a 1 基 氣 i卞 於 基 氧 苄 z Η z Η 5 備 製 \Iy Η \1/ Η 麗 基 苤 基 乙I 3 二 酮 基 苯 基 乙 基 甲 尺 張 紙 i本 準 標 1^ 圃 |國 一中 用 適 Μ 公 97 2 146 318178 A7 B7 五、發明説明（144) 15 . 19克，56 . 6毫莫耳）/四氯化碳（160毫 升）之溶液中，逐滴加入溴（2 . 98毫升’ 57 · 8毫 莫耳於4 0毫升四氯化碳中）。在完成添加後，將反應攪 拌1 5分鐘，然後加入亞硫酸鈉水溶液’及將混合物再攪 拌3 0分鐘》相分開，且用飽和.碳酸氫鹽水溶液和鹽水來 洗有機層，乾燥，及濃縮而得到19 · 55克（99%) 的4 —苄氧基—α —溴—3 ，5 —二甲基乙基苯基酮，爲 黃色固體，其適合使用不須純化，且具有：NMR &lt;5 7 7 5 4 2 7 2 2 Η 52 — 7 . 30 (m 5 Η 請 先 閱 讀 背 意 事 項 本衣 頁 2 7 ( q &gt; J = 8 5 ( s，2 H 3 3 ( s，6 H 8 8 ( d ， J — 6 · 5 H z ，1 H )， H z ，3 Η ) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 用 逋 尺 張 紙 -本 揉 I家 國 國 I釐 公 97 2 318178 附件3(a): 修i 表年月a 補充 8β, 5. -5 第84107652號專利申請案中文補充藥理實驗數據 藥理實驗報告： 一些實例化合物之結合研究數據示於下，這座數據係根 據英文說明書第14頁第13行至第15頁第24行（中 文說明書第18頁第14行至第2 0頁第3行）之方法而 獲得。 化合物 給合（ICsn. 實例1 14 •〇 實例2 1 T .〇 實例3 1 6 * 5 實例4 4 1 * 5 實例5 17 * 5 實例6 ‘ 6 3 .5 實例7 &gt;30 〇 實例8 8 2 * Ο 實例9 8 T -〇 實例1 〇 5 T .5 實例1 1 2 5 318178 賁例1 2 8 • 〇 實例1 3 1 1 • 〇 實例1 4 2 S * 3 實例1 5 1 8 9 .〇 實例1 6 3 5 * 8 實例1 T 3 〇 〇 實例1 8 1 8 〇 .〇 實例1 9 3 0 0 實例2〇 3 0 0 實例2 1 S β .3 實例2 2 4 1 • 3

Claims (1)

  1. 附件1(a): 第84107652號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 一種下式化合物 r3 OH
    Rf 民國86年？月修正 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或其藥學上可接受之酸加成鹽，其中 (a ) R2與R5分開且R1、R2、R3及R4各自獨立是氫 ' (Ci— Ce)烷基、鹵基、CF3' OH 或 OR7 ，而R 5是甲基或乙基；或 (b ) R 2與R 5合併且是 、〇/CH2 形成一色原烷—4 —醇環，且R1、R3、及R4各自獨立 是氫、（Ci— Ce)烷基、鹵基、CF3、OH或OR7; R β是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐）
    申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 OH N 、R 8
    8 N OH R 或 N -X-R 8 R7是甲基、乙基、丙基或正丙基； R8是苯基，視需要被髙至三個取代基所取代，該取代基 各獨立選自（Ci_Ce)烷基、鹵基或CF3;及 X是S ; 倘若（a )當R2與R5分開時，R1、R2、R3及R4中至 少之一不是氫；及（b )當R2與R5合併時，R1、R3及 R 4中至少之一不是氫。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2與R5 分開.；R 2及R 3是氫；R 6是
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局男工消費合作社印策 及R8是苯基、4 —鹵苯基或4_三氟甲基苯基 3.如申請專利範圍第2項之化合物 有1R*，2R*相關立體化學的甲基： 0H 其中R 5是具 CH 3 本紙浪尺度通用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2 - 經濟部中夬標準局男工消費合作社印裝 , 木 身· Η Β8 C8 D8 六、申請雀满·範圍86.” 4 . 如申請專利範圍第3項之化合物，ί中R1與R4 各自獨立是氫、氟或甲基，且R8是4 —氟甲基、4 —氯 苯基或4 —三氟甲基苯基。 5 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1及R4 是氟基， 且R 8是4 —氟苯基。 6 . 一種申請專利範圍第5項之化合物的甲磺酸鹽。 7 · 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1及R4 是氫 ，且 R是4 一氯苯基。 . 8 . 一種申請專利範圍第7項之化合物的甲磺酸鹽。 9 - 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1及R4 是氟基， 且R 8是4 —三氟甲基苯基。 10 .一種申請專利範圍第9項之化合物的甲磺酸鹽 11 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1是 氫， R 4 是甲基，且 R 8是4 一氟苯基。 12 .一種申請專利範圍第1 1項之化合物的甲磺酸 鹽。 13 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1及 R 4 是甲 基，且R 8 是4 一氣苯基。 14 .一種申請專利範圍第1 3項之化合物的甲磺酸 鹽。 15 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與 R 5 分開 ，而R β是 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 線ί -3 -
    六、申.請專利範圍
    經濟部中央標準局更工消费合作社印裝 式中R8是苯基，視需要被高至三個取代基所取代， 該取代基各獨立選自（Ci — Ce)烷基、鹵基或CF3; 及X是s。 1 6 如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R5 是具有1R*，2R*相關立體化學的甲基：， 0HJ、f/ϊη3 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2與 R 5合併，且是Ά， 形成色原烷一 4 —醇環。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中該色 原烷一 4 —醇環的C 一 3及C — 4位置具有3R*, 4S* 相關立體化學： 0H 1 9 .如申請專利範圔第1 8項之化合物，其中Re 是 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -4 - Α8 Β8 C8 D8 3181 六、申請專利範圍 且R8是苯基或4 —鹵苯基。 2 0 .如申請專利範圔第1 8項之化合物，rf中Re 是 -ν0)ή8 式中R 8是苯基，視需要被高至三個取代基所取代， 該取代基各獨立選自（Ci-Ce)烷基、鹵基或CF3; 及X是S。 2 1 .如申請專利範圍第3項之化合物，其係（1 R ，2R) — 1— (4 —羥基一3 —甲氧苯基）一 2 — (4 一經基一苯基—呢淀—1'基）—丙—1—醇。 2 2 .如申請專利範圍第3項之化合物，其係（1 S ，2S) _1— (3 —經基一3—甲氧苯基）一2— (4 一羥基一 4 —苯基—哌啶_1 一基）_丙—1—醇。 2 3 . —種薬學組成物，用於治療哺乳動物患有阿耳 滋海默氏型老人癡呆、亨丁頓氏病、巴金森氏病、肌萎縮 性脊髓側索硬化、痙孿、中風、偏頭痛及外傷性腦損傷， 其包括有效量的如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學 上可接受之酸加成鹽。 2 4 ·如申請專利範圍第2 3項之藥學組成物，其中 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (許先&amp;讀背¾之注意事項再填寫本 -、1T. ’· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - -5 - I - !修 土 A8 'Ill_D8 ~、申請專利範圍 該哺乳動物係患f外傷性腦損傷。 2 5 .如申請專利範圍第2 3項之藥學組成物，其中 該晡乳動物係患有巴金森氏病。 2 6 .如申請專利範圍第2 3項之藥學組成物，其中 該哺乳動物係患有偏頭痛。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣隼局貞工消費合作社印製 本紙浪尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）
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