SK232890A3 - 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof - Google Patents

2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof Download PDF

Info

Publication number
SK232890A3
SK232890A3 SK2328-90A SK232890A SK232890A3 SK 232890 A3 SK232890 A3 SK 232890A3 SK 232890 A SK232890 A SK 232890A SK 232890 A3 SK232890 A3 SK 232890A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
group
mmol
compound
product
Prior art date
Application number
SK2328-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279476B6 (sk
Inventor
Bertrand L Chenard
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK232890A3 publication Critical patent/SK232890A3/sk
Publication of SK279476B6 publication Critical patent/SK279476B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DERIVÁTY 2-PIPERIDINO A 2-PYR0LIDÍN0-1ALKANOLOVASPÔSOB ICH VÝROBY
Oblasť techniky
Vynález sa týka neuroprotektívne účinných (antiischemicky účinných a blokujúcich excitačné receptory aminokyselín) derivátov 2-piperidino- a 2pyrolidino 1-alkanolov, definovaných nižšie uvedeným všeobecným vzorcom II, jeho farmaceutický použiteľných solí, spôsobu používania týchto zlúčenín pri liečení mŕtvice alebo degeneratívnych ochorení centrálneho nervového systému, ako sú Alzheimerova choroba, Huntíngtonova choroba a Parkinsonova choroba.
Doterajší stav techniky
Ifenprodil je racemická, tzv. dl-erytro-zlúčenina s relatívnou stereochemickou konfiguráciou zodpovedajúcou vzorcu A
ktorá sa nachádza na trhu ako hypotenzivne činidlo, čo je použiteľnosť spoločná pre rad príbuzných analógov (Carron a spol., americký patentový spis č. 3 509 164, Carron a spol., Druh Res., 21,'str. 1992 - 1999 (1991)). V poslednej dobe sa zistilo, že ifenprodil pôsobí antiischemicky a blokuje excitačné receptory aminokyselín (Gotti a spol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, str. 1211 - 1221 (1988), Carter a spol., ibid., str. 1222 - 1232 (1988) a rovnako francúzsky patentový spis č. 2 546 166). Vynález si v podstate kladie za cieľ nájsť zlúčeniny, ktoré by vykazovali dostatočne dobrý neuroprotektívny účinok a súčasne by mali buď nižší alebo nevýznamný hypotenzívny účinok.
vS67/94Hpn-3.4.1998
Určité štruktúrne príbuzné 1-fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxy- piperidino)-1propanoly už boli popísané ako užitočné analgetiká (americký patentový spis č. 3 294 804). Ďalej boli popísané 1-[4-(amino- a hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-
4- tolyl- piperazino)-1-alkanoly a -alkanóny vykazujúce analgetickú, antihypertenzívnu, psychotrópnu a protízápalovú účinnosť (zverejnená japonská patentová prihláška č. 53-02 474 (CA 89:43498y, Derwent Abs. 14858A) a zverejnená japonská patentová prihláška č. 53-59 675 (CA 89:146938w, Derwent Abs. 48671A)).
Podstata vynálezu
Vynález popisuje zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom
D skupiny
Y3
Y2 alebo
R znamená atóm vodíka alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov alebo alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, .
Q je atóm síry alebo skupina CH=CH,
X je atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupina OR1, OCOR1, CO2R1, SR1, NHR1, NHCOR1,
CONH2 alebo CN, v567/94Hpn-3.4.1998
R1 je atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, γ2 a γ3 sú spoločné a predstavujú skupinu =CH(CH2)n
alebo sú Y^ a Y3 oddelené a znamenajú: γ2 skupinu OH, a
Y 3 skupinu
- (CH2)m
predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre Q, pozri vyššie, χ! predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X, pozri vyššie, n je 0, 1,2 alebo 3, a m je 0, 1, 2, 3 alebo 4 alebo izoméry týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.
Výrazom farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami sa myslia (bez akéhokoľvek obmedzenia) také soli, ako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, hydrogénsulfáty, dihydrogénfosfáty, mezyláty, maleáty a sukcináty. Tieto soli sa bežne pripravujú reakciou bázickej formy zlúčeniny všeobecného vzorca II s príslušnou kyselinou (zvyčajne s 1 mólekvivalentom tejto kyseliny) v rozpúšťadle. Tie soli, ktoré sa priamo nevyzrážajú, sa zvyčajne izolujú zahustením rozpúšťadla a/alebo pridaním nerozpúšťadla.
v567/94Hpn-3,4.1998
3a
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu všeobecne obsahujú vo význame symbolu R metylovú skupinu a v polohách 1 a 2 propanolového reťazca majú relatívne stereochemické usporiadanie, 1S*, 2S* alebo treo, t.j. usporiadanie zodpovedajúce vzorcu
Ďalej potom, bez ohľadu na význam symbolu R sú výhodnými látkami podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých symboly Y2 a Y3 v567/94Hpn-3.4.1998 nie sú spolu spojené, ďalej potom tie, v ktorých Y2 znamená hydroxylovú skupinu.
Vyššie uvedené zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť účinnou látkou vo farmaceutických prostriedkoch na liečenie mŕtvice, Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby a príbuzných porúch centrálneho nervového systému.
Vynález ďalej popisuje medziprodukty všeobecného vzorca V
X2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR1, OR2, COOR1, OCOR1, SR1, SR2, NHR1, NR1 R3, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
Q, R a R1 majú rovnaký význam ako bolo uvedené vyššie
R2 je bežná chrániaca skupina hydroxyskupiny alebo merkaptánovej skupiny,
R3 je bežná chrániaca skupina aminoskupiny,
Y? a Y8 sú spoločné a znamenajú skupinu
1/567/94 T =CH(CH2)n
XH(CH2)n
alebo sú Y7 a Y8 oddelené, pričom znamenajú:
Y7 hydroxyskupinu, a
Y8 skupinu
- (CH2)m
X3 má nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X2, pozri vyššie, a
QÍ n a m majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, redukuje hydridovou zlúčeninou a potom nasleduje bežné odstránenie uvedenej chrániacej skupiny R2 alebo R3 v prípade, že X alebo χ1 predstavujú hydroxylovú skupinu, skupinu SH alebo skupinu NHR1 a X2 alebo X3 predstavujú skupiny OR2, SR2 alebo NR^R3.
Všetky tieto zlúčeniny je napríklad v zásade možné rozštiepiť frakčnou kryštalizáciou ich diastereomérnych adičných solí s opticky aktívnymi kyselinami, ako je uvedené v nasledujúcich príkladoch, zatiaľ čo alkoholy možno rovnako rozštiepiť chromatografiou alebo frakčnou kryštalizáciou esterov odvodených od nich reakciou s aktivovanými formami opticky aktívnych kyselín alebo s opticky aktívnymi izokyanátmi. Alternatívne možno opticky aktívne formy niektorých popisovaných zlúčenín získať reakciou príslušného amínu s opticky aktívnym epoxidom, ako je rovnako uvedené v nasledujúcich príkladoch. Vynález teda nie je nijako obmedzený iba na racemické formy popisovaných zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu, zodpovedajúce hore uvedenému všeobecnému vzorcu II sa všeobecne pripravujú ľahko uskutočniteľnou v567/94 T nukleofilnou substitúciou nasledovanou redukciou vzniknutého protónu na alkohol, ako je detailne popísané nižšie.
Východiskové ketóny sa všeobecne pripravujú tak, aby obsahovali skupiny -OH, -SH- a -NHR1 už v chránenej forme, t.j. vo forme skupín -OR2, SR2 alebo -NR''R3, ako sa vyskytujú v zlúčeninách všeobecného vzorca V, v ktorom A a B spoločne predstavujú atóm kyslíka vytvárajúci karbonylovú skupinu. Tieto chránené ketóny sa zvyčajne získavajú nukleofilnou substitúciou príslušne substituovaného 2-halogén-, 2-alkánsulfonyloxy- alebo 2arylsulfonyloxy -1-alkanónu príslušne substituovaným piperidínovým derivátom napríklad podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
V tejto reakčnej schéme predstavuje X2* typicky atóm chlóru, atóm brómu, mezyloxyskupinu alebo tozyloxyskupinu. Táto reakcia sa vykonáva za všeobecných podmienok typických pre nukleofilnú substitučnú reakciu. Pokiaľ sú obidve reakčné zložky zhruba rovnako ľahko dostupné, je možné použiť zhruba ekvimolárne množstvá týchto látok, pokiaľ však niektorá z východiskových zlúčenín je ľahšie dostupná, je zvyčajne výhodné použiť túto látku v nadbytku a priviesť tak túto bimolekulárnu reakciu k ukončeniu v kratšom čase. Reakcia sa všeobecne vykonáva v prítomnosti najmenej 1 mólekvivalentu bázy, ktorý môže byť samotný piperidínový derivát, ak je ľahko dostupný, bežnejšie však ňou je terciámy amín, ktorého bazicita je
V567/94 T prinajmenšom zhodná s východiskovým piperidínom a v inertnom rozpúšťadle, ako v etanole. Ak je to žiaduce, možno reakciu katalyzovať pridaním do 1 mólekvivalentu alebo viac soli jódu, napríklad jodidu sodného alebo jodidu draselného. Teplota nemá rozhodujúcu úlohu, všeobecne sa však pracuje pri trochu zvýšenej teplote, reakcia prebehla v kratšom časovom intervale, nie však pri tak vysokej teplote, aby dochádzalo k nežiaducemu rozkladu. Všeobecne vyhovuje teplota v rozmedzí od 50 do 120 °C. Účelne sa pracuje za varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom.
Výrazom inertné rozpúšťadlo, používaným v predchádzajúcom odstavci a kdekoľvek v tomto texte, sa myslí ľubovoľné rozpúšťadlo nereagujúce s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi takým spôsobom, ktorý by nepriaznivo ovplyvňoval výťažok žiadaného produktu.
Ak je to žiaduce, možno intermediárne ketóny obsahujúce skupiny OH, SH alebo NHR”! v chránenej forme (OR^, SR2 alebo NR^RS) zbaviť chrániacich skupín bežným spôsobom v tomto reakčnom stupni. Tak napríklad ak znamená R^ triizopropylsilylovú skupinu alebo terc.-butyldimetylylsilylovú skupinu, možno takúto chrániacu skupinu účelne odstrániť reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom (všeobecne v podstate s 2 molekvivalentmi tohto činidla) v inertnom rozpúšťadle, ako v tetrahydrofuráne. Ak znamená r2 benzylovú skupinu alebo R^ benzyloxykarbonylovú skupinu, odštiepuje sa takáto chrániaca skupina zvyčajne konvenčnou hydrogenolýzou za použitia katalyzátora na báze ušľachtilého kovu v inertnom rozpúšťadle, napríklad za použitia 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore, s výhodou za nízkych tlakov (napríklad 0,1 až 1,0 MPa) a teplôt (napríklad v rozmedzí 20 až 75 °C) a všeobecne v inertnom rozpúšťadle, ako v metanole.
Všeobecne s výnimkou ketonických medziproduktov obsahujúcich esterové skupiny alebo také chrániace skupiny, ako benzyloxykarbonylovú skupinu (ktoré sa všeobecne odštiepujú pred redukciou ketónu), sa buď po predchádzajúcom odštiepení chrániacich skupín alebo bez tohto odštiepenia ketonické medziprodukty účelne prevádzajú na zodpovedajúce alkoholy
V567/94 T zvyčajnou redukciou lítiumalumíniumhydridom, zvyčajne v nadbytku (napríklad v molárnom pomere 1 : 1) v inertnom rozpúšťadle, ako v tetrahydrofuráne, pri zníženej teplote (napríklad pri teplote v rozmedzí od -15 °C do 15 °C). Alternatívne sa ketonické medziprodukty, hlavne tie, ktoré obsahujú esterové skupiny, redukujú pôsobením miernejšieho redukčného činidla hydridového typu, ako nátriumborohydridu, ktoré sa rovnako zvyčajne používa v nadbytku. V tomto prípade sa všeobecne pracuje v protickom rozpúšťadle, ako v metanole či etanole a zvyčajne pri trochu vyššej teplote, napríklad pri teplote 15 až 45 °C.
Všetky chrániace skupiny, ktoré sú v molekule ešte prítomné po redukcii ketónu, sa potom odštiepia hore popísanými metódami. Počas syntetického postupu, napríklad po príprave ketónu, po odštiepení chrániacich skupín (ako nechránené skupiny nie sú na škodu nižšie uvedeným transformáciám) a/alebo po redukcii ketónu na alkohol, možno uskutočniť i niektoré ďalšie transformácie, ako hydrogenáciu olefinickej väzby, epoxidáciu a redukciu epoxidov sodíkom v kvapalnom amoniaku, ako je naznačené v nasledujúcej reakčnej schéme:
Hore uvedená epoxidácia sa ľahko uskutočňuje napríklad reakciou metylénderivátu s prakticky 1 mólekvivalentom m-chlórperbenzoovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako v dichlórmetáne. Redukcia epoxidu na alkohol sa ľahko vykoná zvyčajným pôsobením sodíka v kvapalnom amoniaku, pričom sa všeobecne pracuje pri teplote pod teplotou varu kvapalného amoniaku (napríklad pri teplote -78 °C, čo je teplota chladiaceho kúpeľa tvoreného pevným oxidom uhličitým v acetóne), v prítomnosti inertného rozpúšťadla, ako tetrahydrofuráne.
V567Z94 T
Východiskové látky a činidlá potrebné pre syntézu zlúčenín podľa vynálezu sú ľahko dostupné, a to buď komerčne, postupom podľa metód popísaných v literatúre alebo za použitia metód popísaných v nižšie uvedených prípravách.
Popisované zlúčeniny všeobecného vzorca II vykazujú selektívnu neuroprotektívnu aktivitu spočívajúcu v ich antiischemickej účinnosti a schopnosti blokovať excitaČné receptory aminokyselín, pričom súčasne majú všeobecne známu alebo vôbec žiadnu významnú hypotenzívnu účinnosť. Antiischemická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanovuje za použitia jednej alebo niekoľkých metód, ktoré detailne popísali Gotti a spol. a Carter a spol. v hore citovaných prácach alebo metód analogických. Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu blokovať excitačné receptory aminokyselín dokladá ich schopnosť blokovať zvýšenie cGMP v malom mozgu neonatálnych krýs, vyvolanej N-metyl-D- asparágovou kyselinou (NMDA), ktorá sa zisťuje nasledujúcim spôsobom.
Krysím mláďatám (Wistar, vek 8 až 14 dní) sa rýchlo vyberú malé mozgy, ktoré sa vložia do Krebsovho roztoku s hydrogénuhličitanovým pufrom s pH 7,4, ochladeného na 4 °C, načo sa s pomocou McILvainovej rezačky (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, GB) rozrežú na častice s rozmermi 0,5 mm x 0,5 mm. Získané kúsky malého mozgu sa prenesú do 100 ml Krebsovho roztoku s hydrogénuhličitanovým pufrom, s teplotou 37 °C, do ktorého sa kontinuálne uvádza zmes kyslíka a oxidu uhličitého v pomere 95 : 5. Kúsky malého mozgu sa týmto spôsobom inkubujú 90 minút, počas ktorých sa pufor trikrát vymení. Pufor sa potom oddekantuje, tkanivo sa odstreďuje 1 minútu pri 3 200 tr_\ načo sa znova suspenduje v 20 ml Krebs/bikarbonátového pufra. Z tejto suspenzie sa odoberajú vzorky s objemom 250 μΙ (cca 2 mg), ktoré sa prenesú do mikroskúmaviek s obsahom
1,5 ml. Do skúmaviek sa potom zo zásobného roztoku odmeria vždy 10 μΙ testovanej zlúčeniny a po 10 minútach inkubácie sa reakcia naštartuje pridaním 10 μΙ 2,5 mM roztoku NMDA. Finálna koncentrácia NMDA je 100 μπιόΙ. V prípade kontrolných kusov sa NMDA nepridáva. Skúmavky sa 1 minútu inkubujú za trepania vo vodnom kúpeli s teplotou 37 °C, načo sa reakcia
V567/94 T preruší pridaním 750 μΙ roztoku 50 mM tris-CI a 5 mM EDTA (etyléndiamíntetraoctová kyselina). Skúmavky sa okamžite vložia do vriaceho vodného kúpeľa, kde sa nechajú 5 minút, načo sa 15 minút miešajú v ultrazvukovej miešačke. Z každej skúmavky sa odoberie vzorka s objemom 10 μΙ, v ktorom sa s pomocou metódy, ktorú popísal Lowry v An. Biochem. 100, 201 - 220 (1979) stanoví obsah bielkovín. Skúmavky sa potom 5 minút odstreďujú pri 10 000 g, 100 μΙ kvapaliny nad usadeninou sa odoberie a za použitia metódy New England Nuclear (Boston Massachusetts) cGMP RIA sa postupom, ktorý udáva dodávateľ, zistí hladina cyklickej GMP (cGMP). Výsledky sa uvádzajú ako pmól cGMP vznikajúcej z mg proteínu. Nežiaduca hypotenzívna účinnosť sa rovnako zisťuje známymi metódami, napríklad postupom, ktorý popísali Carron a spol. v hore uvedenej citácii.
Táto selektívna neuroprotektívna antiischemická účinnosť a účinnosť na blokovanie exitačných receptorov aminokyselín naznačuje použiteľnosť zlúčenín podľa vynálezu na liečenie degeneratívnych chorôb centrálneho nervového systému, ako sú mŕtvica, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba bez toho, aby súčasne dochádzalo k nežiaducemu poklesu krvného tlaku. Pri systemickom liečení týchto ochorení za použitia neuroprotektívneho množstva zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo III sa dávkovanie pohybuje zvyčajne zhruba od 0,02 do 10 mg/kg/deň (1 až 50 mg/deň v prípade človeka s hmotnosťou 50 kg), a to bez ohľadu na spôsob podania. Túto celkovú dennú dávku je možné podať jednorazovo alebo v niekoľkých dielčich dávkach. Ošetrujúci lekár môže pochopiteľne, v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny a od individuálnej choroby, predpísať dávky nespadajúce do tohto rozmedzia. Všeobecne výhodné je orálne podanie. Pokiaľ však pacient nemôže hltať alebo je inak poškodená orálna absorpcia, dáva sa prednosť podaniu parenterálnemu (intramuskulárnemu alebo intravenóznemu) alebo podaniu miestnemu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa všeobecne aplikujú vo forme farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca II spolu s farmaceutický použiteľným nosičom alebo riedidlom. Tieto prostriedky sa zvyčajne vyrábajú bežným spôsobom za
V567/94 T použitia pevných alebo kvapalných riedidiel či nosných látok tak, ako to vyhovuje zamýšľanému spôsobu podania. Pre orálne podanie sa vyrábajú tabletky, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, suspenzie, granuláty, prášky a podobne, pre parenterálne podanie injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne, a pre miestne podanie roztoky, lotióny, masti, krémy a podobne.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady vyhotovenia, ktorým sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje.
Všetky reakcie uskutočňované v nevodnom prostredí sa z hľadiska účelnosti a k všeobecnej maximalizácii výťažkov vykonávajú pod dusíkom. Všetky rozpúšťadlá, resp. riedidlá sa vysúšajú štandardnými postupmi alebo sa nakupujú v predsušenom stave. Miešanie reakčných zmesí sa vykonáva magnetickými alebo mechanickými miešadlami. NMR spektrá sa merajú pri 300 MHz a jednotlivé chemické posuny sa udávajú v ppm. Pokiaľ nie je uvedené inak, používa sa pri meraní NMR spektier ako rozpúšťadlo deuterochloroform. Spektrá v infračervenej oblasti (IČ) sa udávajú v cm1, pričom sa zvyčajne uvádzajú iba silné signály.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
2-(3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1 ]o kt-8-y I)-1 -(4-tri-izopropylsilyloxy)fenyl)-1 propanón
Zmes 1,09 g (4,87 mmól) 3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1] oktánu,
1,88 g (4,88 mmól) 4-(triizopropylsilyloxy) -α-brómpropiofenónu a 1,5 ml (10,76 mmól) trietylamínu v 75 ml etanolu sa 22 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 50 ml éteru a zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagelu (cca 5x15 cm, eluácia najprv hexánom a potom gradientová eluácia etylacetátom v hexáne). Získa sa 0,56 g (23 %) žiadaného produktu vo forme oranžovo sfarbeného oleja.
NMR: 8,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,12 (d, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 2,03 - 1,72 (m,
V567/94 T
4Η), 1,6 (m, 1H, sčasti pod píkom vody z rozpúšťadla), 1,40 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,09 (d, 18H).
Príklad 2
Zmes (1R*,2S*)- a (1S*,2S*)-2-(3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1(4-triizopropy Isi lyloxy) f eny l)-1 -propanol
K suspenzii 0,61 g (16,07 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C počas 15 minút pridá 8,04 g (15,96 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu v 150 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 15,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa reakcia preruší opatrným pridaním 1,2 ml vody, zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtrát sa zahustí. Získa sa 7,15 g (89 %) produktu vo forme žltého oleja. Táto zmes racemických produktov uvedených v názve sa bez čistenie priamo používa k nasledujúcej reakcii.
Príklad 3 (1 S*, 2S*) - a (1 R* , 2S*) -1-(4- hydroxyfenyl )-2-(3- fenylmetylén - 8 azabicyklo[3,2,1 ]-okt-8-yI) -1 -propanol
7,15 g (14,14 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 250 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 28,5 ml 1 M tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (28,5 mmól). Reakčný roztok sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa zahustí a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagelu (cca 10 x 15 cm) za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne a potom gradientovej eluácie metanolom v etylacetáte. Najprv sa získa 1,58 g racemickej (1 S*,2S*)-zlúčeniny uvedenej v názve a potom 2,88 g polárnejšej racemickej (1R*,2S*)- zlúčeniny uvedenej v názve (vzhľadom k výskytu asymetrie v 3-fenylmetylén-8azabicyklo [3,2,1]okt-8-ylovom bočnom reťazci je každý z týchto produktov v skutočnosti tvorený zmesou dvoch racemátov).
Získaný (1S*,2S*)- produkt poskytne po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu 0,923 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 175 až 177 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,10 (t, J = 7,7 Hz, 1H).
V567/94 T
Analýza:
vypočítané: 79,05 % C, 7,90 % H, 3,92 % N, nájdené: 78,77 % C, 7,90 % H, 3,92 % N.
(1R*,2S*) - produkt sa ďalej čistí radiálnou chromatografiou za použitia
I % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 0,24 g bezfarebného olejovitého materiálu, ktorý po kryštalizácii zo zmesi éteru a hexánu poskytne 0,17 g chumáčovitej pevnej látky s teplotou topenia 78,5 až 85 °C. Tento produkt sa prevedie na hydrochlorid tak, že sa rozpustí v étere a do roztoku sa 3 minúty uvádza plynný chlorovodík. Vylúčená biela zrazenina sa zhromaždí a prekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa hemihydrát hydrochloridu (1R*,2S*)-produktu s teplotou topenia 215 až 218 °C. NMR spektrum produktu, merané v perdeuterodimetylsulfoxide, obsahuje piky pri 5,17 (s, 1H) a 4,60 3,93 (m, 2H).
Analýza: pre hemihydrát vypočítané: 69,85 % C, 7,40 % H, 3,54 % N, nájdené: 70,00 % C, 7,45 % H, 3,35 % N.
Príklad 4
2-(4-(fenyltio)piperidino)-1-(4-terc.butyldimetylsilyloxy-fenyl)-1-propanón
Tento produkt sa pripraví postupom popísaným v príklade 1, za použitia
1,13 g (5,85 mmól) 4-fenyltiopiperidínu, 0,82 ml (5,88 mmól) trietylamínu a 2,0 g (5,83 mmól) 4-(terc. butyldimetylsilyloxy)-a-brómpropiofenónu, pričom sa reakčná zmes 21,5 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Produkt sa izoluje veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 1,29 g produktu uvedeného v názve, vo forme žltého oleja.
NMR: 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 3H), 6,81 (d, J =
8,4 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 - 2,87 (m, 1H), 2,80 2,76 (m, 1H), 2,44 (dt, J = 9,5, 2,6 Hz, 1 H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,66 - 1,52 (m, 2H, sčasti pod píkom vody pochádzajúcej z rozpúšťadla), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
V567/94 T
Z neskôr vymytých chromatografických frakcií sa získa ďalších 0,51 g produktu, u ktorého došlo v priebehu reakcie k desilylácii. Tento materiál možno rovnako previesť nižšie popísanými postupmi na žiadané finálne zlúčeniny.
Rovnakým spôsobom sa 9,97 g (25,9 mmól) 4-(tri- izopropylsilyloxy)-ctbrómpropiofenónu prevedie na 2 - ( 4 - ( fenyltio ) piperidino ) - 1 - ( 4 (triizopropylsilyloxy)fenyl)-1-propán rezultujúci po chromatografii vo forme svetlo oranžového oleja. Výťažok produktu je 8,32 g.
NMR: 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,85 (d, J = 26,2, 1H), 2,75 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 2,45 (dt, J = 11, 2,6 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 9,8, 2,5 Hz, 1 H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,71-1,50 (m, 5H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18H).
Príklad 5 (1 S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-2-(4-(fenyltio)piperidino)-1 -(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-
1-propanol
Postupom podľa príkladu 2, za použitia chromatografie na silikageli s gradientovou eluáciou etylacetátom v hexáne, sa 8,32 g (16,7 mmól) triizopropylsilyloxyzlúčeniny vyrobenej v predchádzajúcom príklade prevedie na 6,06 g menej polárneho (1 S*,2S*)-produktu uvedeného v názve, rezultujúceho vo forme oleja.
NMR: 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (d, J = 9,7, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,85 - 1,58 (m, 3H), 1,35 -1,20 (m, 2H), 1,23 (d, J = 15 Hz, 18H), 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H).
Ďalej sa získa 0,2 g polárnejšieho (1 R* 2S*)-produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,98 - 2,87 (m, 1 H), 2,75 - 2,60 (m, 2H), 2,33 (t, J = 9 Hz, 1 H), 2,16 (t, J = 11 Hz, 1H), 1,91 (t,
V567/94 T
J = 15 Hz, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 4H), 1,06 (d, J = 9 Hz, 18H), 0,88-0,78 (m, 3H).
Príklad 6 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenyltio)piperidino) -1 - propanol
Metóda A
K suspenzii 0,11 g (2,9 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 25 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na 0 °C, sa pridá 1,29 g (2,83 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 4, v 50 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu miestnosti, potom sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom, načo sa mieša ešte 72 hodín. Reakcia sa preruší pridaním vody a zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí na vlhký pevný zvyšok, ktorý sa vyberie etylacetátom. Organický roztok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 0,41 g bieleho pevného materiálu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi éteru a hexánu poskytne 0,16 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 155 až 157 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,12 (d, 1H).
Analýza: vypočítané: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nájdené: 69,57 % C, 7,28 % H, 3,95 % N.
Hlinité soli sa z reakčnej zmesi odstraňujú extrakciou etylacetátom v Soxhlétovom extraktore, trvajúcou 24 hodín. Po zahustení sa získa ďalších 0,3 g produktu.
Metóda B
Postupom podľa príkladu 3 sa z (1 S*,2S*)-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu získa rovnaký produkt ako vyššie.
Príklad 7 (1 R*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenyltio)piperidino) -1 -propanol
V567/94 T
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom popísaným v príklade 3 z 0,2 g (0,4 mmól) (1 R*,2S*)-produktu uvedeného v názve príkladu 5 a 0,8 ml 1 M tetrahydrofuránového roztoku tetrabutylamóniumfluoridu (0,8 mmól). Reakcia sa vykonáva v 5 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti po dobu 72 hodín. Produkt sa získa veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli (cca 15 x
2,5 cm) za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,14 g polotuhého materiálu, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi metylénchloridu a hexánu poskytne 0,056 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 124,5 až 126 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Analýza: vypočítané: 69,94 % C, 7,34 % H, 4,08 % N, nájdené: 69,68 % C, 7,24 % H, 4,14 % N.
Príklade (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfonyl) p ipe rid i no)-1 -propanol
0,13 g (0,378 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 6 sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 0,23 g (1,133 mmól) m-chlórperoxybenzoovej kyseliny. Reakčný roztok sa 23 hodín mieša a potom sa vyzrážaný materiál odfiltruje. Získa sa 0,154 g bielej pevnej látky tvorenej surovým intermediárnym N-oxidom. Tento materiál sa podrobí hydrogenácii v Parrovej aparatúre v 20 ml metanolu za použitia 0,03 g 10 % paládia na uhlí ako katalyzátore, za tlaku vodíka 350 kPa. Hydrogenácia je skončená za 6 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a zahustí sa, čím sa získa 0,166 g žltého olejovitého zvyšku, ktorý sa vyberie dichlórmetánom. Roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa 0,106 g žltého olejovitého materiálu, ktorý po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu poskytne 0,076 g bielej pevnej látky s teplotou topenia 169 až 175 °C. Časť tohto produktu (0,045 až 0,050 g) sa ďalej čistí pätnásťminútovým intenzívnym miešaním s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a etylacetátom. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom vápenatým a
V567/94 T zahustia sa na bezfarebný olejovitý zvyšok, ktorý po kryštalizácii poskytne 0,02 g bieleho práškovitého produktu s teplotou topenia 195 až 196 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H).
Analýza: vypočítané: 63,98 % C, 6,71 % H, 3,73 % N, nájdené: 63,77 % C, 6,61 % H, 3,61 % N.
Príklad 9 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-(fenylsulfinyl) piperidino)-1 -propanol
0,5 g (1,46 mmól) produktu uvedeného v názve príkladu 6 sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 0,3 g (1,48 mmól) chlórperoxybenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa priamo zahustí so silikagelom a podrobí sa veľmi rýchlej chromatografii na silikageli (cca 15 x 2,5 cm) za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,34 g surového produktu vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa ďalej čistí roztrepaním medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátu, pričom sa zmes intenzívne mieša 20 minút. Fázy sa oddelia a organická fáza sa zahustí na mazľavý zvyšok, ktorý po kryštalizácii so zmesou etylacetátu a hexánu poskytne 0,122 g bieleho pevného produktu s teplotou topenia 110 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,16 (široký d, J = 9,7 Hz, 1H).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 360,1626 nájdené: 360,1635.
Príklad 10
1-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom popísaným v príklade 1 z 2,0 g (10,46 mmól) 4-hydroxy-4-benzylpiperidínu, 1,46 ml (10,47 mmól) trietylamínu a 3,33 g (10,43 mmól) 4-benzyloxy-a- brómpropiofenónu v 50 ml etanolu, pričom reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Žiadaný racemický produkt sa získa veľmi rýchlou chromatografiou
V567/94 T na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Výťažok produktu, rezultujúceho vo forme žltej pevnej látky, je 2,88 g (64 %).
NMR: 8,06 (d, 2H), 7,52 - 7,08 (m, 10H), 6,97 (d, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,00 (q, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,72-2,53 (m, 2H), 2,43 (t, 1H), 1,85 - 1,39 (m, 6H), 1,23 (d, 3H).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 412,2273 (-OH) nájdené: 412,2348.
Príklad 11 (1 S*,2S*)-1-(4-(benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-4 - hydroxypiperidino)-1-propanol
K roztoku 2,88 g (6,70 mmól zlúčeniny uvedenej v názve príkladu 10 v 50 ml etanolu sa v jedinej dávke pridá 0,25 g (6,61 mmól) nátriumbórohydridu. Zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, pričom sa z nej vylúči zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 0,60 g zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 147 až 148 °C. NMR spektrum produktu obsahuje pík pri 4,17 (d, J = 10 Hz, 1H).
IČ (KBr-technika): 3387, 3024, 2936, 2909, 1611, 1513, 1453, 1239, 1026, 1011, 695.
Hore získaný filtrát sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa ďalších 2,82 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 12 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -propanol
Do zmesi 0,49 g (1,14 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu a 30 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na -78 °C sa nakondenzuje 30 ml plynného amoniaku. V štyroch podieloch sa pridá 0,082 g (3,57 mmól) sodíka a reakčná zmes, ktorá postupne zmodrie, sa 15 minút mieša. Reakcia sa preruší pridaním 0,29 g chloridu amónneho, zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa amoniak vyvarí, potom sa zahustí a
V567/94 T zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje vodou a roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 0,39 g bielej pevnej látky, ktorá po prekryštalizovaní z hexánu poskytne 0,19 g zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (perdueterodimetylsulfoxid): 7,25-7,11 (m, 5H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
6,68 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,14 (s, 1H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H),
3,30 (s, 1H), 2,74 (m, 1H, čiastočne pod píkom vody pochádzajúcej z rozpúšťadla), 2,60 - 2,35 (m, 4H, čiastočne pod píkom rozpúšťadla), 1,70 1,44 (m, 4H), 0,63 (d, J = 6,7 Hz, 3H). Deutériumoxidom sa vymyjú singlety pri
4,14 a 3,30 ppm.
Tento materiál poskytne po prekryštalizovaní z etylacetátu vyčistený produkt uvedený v názve, s teplotou topenia 213 až 214 °C.
IČ (KBr-technika): 3263, 3023, 2940, 2917, 1615, 1517, 1453, 1273, 1221, 1186, 1020, 1011, 831,687.
Analýza: vypočítané: 73,87 % C, 7,97 % H, 4,10 % N, nájdené: 73,73 % C, 8,03 % H, 4,01 % N.
Príklad 13
1-(4-(terc.butyldimetylsilyloxy)fenyl)-2-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 z
1,25 g (3,65 mmól) 4-terc.-butyldimetylsilyloxy-a-brómpropiofenónu, 0,8 g (3,65 mmól) 3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,1] oktánu a 0,51 ml (3,65 mmól) trietylamínu v 30 ml etanolu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom. Produkt sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na sílikageli za použitia 10 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 0,889 g (51 %) žiadaného produktu.
NMR: 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7 Hz, 1H), 3,42 - 3,28 (m, 3H), 2,05 - 1,56 (m, 9H), 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,25 (s, 6H).
V567/94 T
IČ: 2940, 2840, 1600, 1390 -1290 (široký pás), 910.
Príklad 14
Zmes (1R*,2S*)- a (1S*,2S*)-1-(4-(terc.butyldimetyl-silyloxy)fenyl)-2-(3-fenyltio8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl)-1 -propánolu
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 2 z 0,85 g (1,77 mmól) produktu z predchádzajúceho príkladu a 0,153 g (4,0 mmól) lítiumalumíumhydridu v 24 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Izoluje sa 0,78 g (91 %) žltého olejovitého produktu tvoreného zmesou racemických látok uvedených v názve.
Príklad 15 (1 S*,2S*)- a (1 R* 2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenyltio-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl)-1-propanol
0,78 g (1,6 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúceho príkladu sa desilyluje postupom podľa príkladu 3 päťminútovou reakciou s 1,6 ml 1 M tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne (1,6 mmól). Vzniknutá zmes racemátov sa rozdelí veľmi rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia 50 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Najprv sa vymyje 0,133 g (1 S* 2S*)-produktu uvedeného v názve.
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid): 7,40 - 7,21 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 3,35 3,29 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (št, 1 H), 2,50 (m, 1H), 1,80 - 1,54 (m, 6H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ďalšou eluáciou sa získa 0,102 g (1R ,2S )-produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,80 (d, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 2H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,00 1,55 (m, 8H), 0,68 (d, 3H).
mg tohto produktu sa prevedie na hydrochlorid tak, že sa rozpustí v 15 ml éteru, do roztoku sa 2 minúty uvádza suchý chlorovodík a výsledný
V567/94 T mazľavý materiál sa trituruje s éterom. Získa sa 30 mg žiadanej soli vo forme bielej pevnej látky.
Príklad 16
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(triizopropyl-silyloxy)-fenyl)-1-propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 z 2,72 g (14,22 mmól) 4-hydroxy-4-benzylpiperidínu, 5,48 g (14,22 mmól) 4triizopropylsilyloxy-a-brómpropiofenónu a 2,0 ml (14,35 mmól) trietylamínu v 50 ml etanolu. Reakčná zmes sa 17 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Získa sa 4,92 g (70 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po chromatografii rezultuje vo forme oranžovo sfarbeného oleja.
NMR: 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,03 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,68 - 2,57 (m, 3H), 2,45 (dt, 1H), 1,78 -1,42 (m, 4H), 1,40 - 1,25 (m, 7H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
Príklad 17 (1 S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-1 -propanol
4,92 g (9,33 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 100 ml etanolu, k roztoku sa v jedinej dávke pridá 0,38 g (10 mmól) nátriumborohydridu a rekčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Filtráciou sa izoluje 2,11 g (1S*,2S*)-produktu uvedeného v názve.
NMR: 7,46 - 7,17 (m, 7H), 6,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 11 Hz, 1H), 2,86 (št, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 - 2,42 m, 4H), 1,89 - 1,55 (m, 6H), 1,30 - 1,13 (m, 3H), 1,10 (d, J = 8,6 Hz, 18H), 0,75 (d, J = 6 Hz, 3H).
Filtrát sa zahustí, odparok sa rozpustí v etylacetáte, roztok sa extrahuje dvakrát vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 2,33 g svetlo žltého pevného materiálu, ktorý pri veľmi rýchlej chromatografii na silikageli (cca 5 x 15 cm) za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne poskytne najprv 1,4 g (1S*,2S*)-produktu a potom 0,46 g (1 R*,2S*)-produktu.
V567/94 T
NMR: 7,33 - 7,11 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,80 - 2,39 (m, 5H), 1,88 - 1,43 (m, 6H), 1,31-1,13 (m, 8H), 1,08 (d,J = 6,7 Hz, 18H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Príklad 18 (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-(hydroxyfenyl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 3, s použitím gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne pri chromatografii, sa 0,46 g (0,92 mmól) (1 R* 2S*)-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu prevedie na 0,24 g (74 %) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá rezultuje vo forme monohydrátu s teplotou topenia 173 až 174 °C.
NMR (perdeuterodimetylsulfoxid + deutériumoxid): 7,21 - 7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,59 (s, 2H), 2,59 - 2,49 (m, 5H, sčasti pod píkom rozpúšťadla), 1,50 - 1,31 (m, 4H), 0,82 (d, J = 7 Hz, 3H).
Analýza: pre monohydrát vypočítané: 70,17 % C, 8,13 % H, 3,90 % N, nájdené: 70,26 % C, 7,96 % H, 3,85 % N.
Príklad 19
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-f I uórf eny I)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom popísaným v príklade 10, vo výťažku 80 %. Po prekryštalizovaní z éteru sa topí produkt pri 119,5 až 120 °C.
Analýza: vypočítané: 73,87 % C, 7,09 % H, 4,10 % N, nájdené: 73,41 % C, 7,08 % H, 4,03 % N.
Príklad 20 (1 S* 2S*)- a (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-fluórfenyl)-1 propanol
V567/94 T
Zlúčeniny uvedené v názve, pripravené postupom podľa príkladu 17, sa rozdelia veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli za použitia gradientovej eluácie najprv etylacetátom v hexáne a potom metanolom v etylacetáte. Najprv sa vo výťažku 84 % vymyje (1S*,2S*)-produkt, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu v éteru sa topí pri 153,5 až 154,5 °C.
Analýza: vypočítané: 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N, nájdené: 73,53 % C, 7,67 % H, 4,08 % N.
Ako druhý sa vo výťažku 15 % vymyje (1R*,2S*)-produkt, ktorý po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri 145 až 146 °C.
Analýza: vypočítané: 73,44 % C, 7,63 % H, 4,08 % N, nájdené: 73,18 % C, 7,59 % H, 4,06 % N.
Príklad 21
2-(3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y I)-1 -(4-benzyloxyfenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 1 zo 4benzyloxy-a-brómpropiofenónu., Produkt rezultuje po veľmi rýchlej chromatografii na silikageli vo výťažku 40 až 60 %.
NMR: 8,34 (d, 2H), 7,56 - 7,45 (m, 7H), 7,20 (d, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,36 (s, 1H),
5,14 (s, 2H), 4,13 (q, 1H), 3,56 - 3,30 (m, 2H), 2,81 (t, 1H), 2,70 - 2,40 (m, 2H), 2,10-1,76 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,45 (d, 3H).
Príklad 22 (1 S* 2S*)-2-(3-fenylmetylén-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-y l)-1 -(4-benzyloxyfenyl)-1 propanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom popísaným v príklade
3, pričom reakcia sa nechá prebiehať 1,25 hodiny. Po veľmi rýchlej v567/94 T chromatografii na silikageli sa získa žiadaný produkt v čistej forme, s teplotou topenia 145 až 148 °C.
Analýza: vypočítané: 81,97 % C, 7,57 % H, 3,19 % N, nájdené: 81,69 % C, 7,46 % H, 3,02 % N.
Príklad 23 (1 S*,2S*)-2-(3-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]o kt-8-y l)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 propanol
0,23 g (0,523 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -78 °C a nakondenzuje sa do neho 30 ml amoniaku. K vzniknutému roztoku sa v 3 podieloch pridá 0,06 g (2,6 mmól) sodíka, pričom roztok postupne zmodrie. Po 10 minútach sa reakcia preruší pridaním nadbytku chloridu amónneho a zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, pričom sa amoniak odparí. Zvyšná zmes sa zahustí, odparok sa extrahuje etylacetátom, roztok sa sfiltruje a zahustí. Získa sa 0,24 g mazľavého zvyšku, ktorý sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikageli (cca 15 x 2,5 cm). Stĺpec sa najprv gradientovo vymýva etylacetátom v hexáne a potom metanolom. Najprv sa vymyje nezreagovaný východiskový materiál a potom 0,071 g produktu. Tento produkt sa ďalej čistí prekryštalizovaním zo zmesi etylacetátu a hexánu. Počas tohto spracovania došlo síce k strate časti produktu, získalo sa však 0,005 g bielej pevnej látky tvorenej zmesou epimérov na benzylovej skupine (1 : 3).
NMR: 7,30 - 7,10 (m, 7H), 6,72 (J = 8,5 Hz) a 6,71 (J = 8,6 Hz) (pár prekrývajúcich sa dubletov, celkovo 2H), 4,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H),
3,31 a 3,24 (pár singletov, 1H), 2,73 (J = 7,3 Hz) a 2,48 (J = 7,2 Hz) (pár dubletov, 2H), 2,61 (kvintet, J = 7,6 Hz, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,86 - 1,17 (m, 10H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 352,2278 (pre MH+) nájdené: 352,2276.
v557/54 T
Príklad 24
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)-1 -propanón
Zlúčenina uvedená v názve, pripravená zo 4-chlór-a-brómpropiónfenónu postupom podľa príkladu 10 vo výťažku 72 % sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli a prekryštalizovaním z éteru. Produkt sa topí pri 135,5 až 136 °C.
Analýza: vypočítané: 70,48 % C, 6,76 % H, 3,91 % N, nájdené: 70,11 % C, 6,70 % H, 3,85 % N.
Príklad 25 (1S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-chlórfenyl)-1propanol
Zlúčeniny uvedené v názve, pripravené postupom podľa príkladu 17, sa oddelia rovnakým chromatografickým postupom. (1S*,2S*)- produkt sa získa vo výťažku 70 % a po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri 159,5 až 160,5 °C.
Analýza: vypočítané: 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N, nájdené: 70,13 % C, 7,50 % H, 3,91 % N.
(1 R*,2S*)-produkt sa získa vo výťažku 7 % a po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí pri 150,5 až 151,5 °C.
Analýza: vypočítané: 70,08 % C, 7,28 % H, 3,89 % N, nájdené: 69,92 % C, 7,38 % H, 3,92 % N.
Príklad 26
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-chlórfenyl)-1 -etanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 10 vo výťažku 76 % zo 4-chlór-a-brómacetofenónu.
V567/94 T
NMR: 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,16 (m, 5H), 3,74 (s, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,73 - 2,71 (m, 2H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,4 Hz, 2H), 1,80 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 2H), 1,50 (šd, J = 13,8 Hz, 2H).
Príklad 27
2-(4-benzyl-4-hydroxýpiperidino)-1-(4-chlórfenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 4-chlór-a-brómacetofenónu postupom podľa príkladu 17 vo výťažku 83 %. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí produkt pri 151 až 152 °C.
NMR: 7,34 - 7,18 (m, 9H), 4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (šs, 1H), 2,89 -
2,86 (m, 1H), 2,76 (s, 1 H), 2,68 - 2,47 (m, 3H), 2,41 -2,31 (m, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 4,4 Hz, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 1H).
Príklad 28
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-f I u órfeny I)-1 -etanón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 10 zo 4fluór-a-brómacetofenónu. Výťažok produktu je 59 %.
NMR: 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,33 - 7,04 (m, 7H), 3,76 (s, 2H), 2,83 - 2,71 (m, 4H), 2,43 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 2H), 1,82 (dt, J = 12,7, 4,3 Hz, 3H), 1,51 (šd, J = 11,5 Hz, 2H).
Príklad 29
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-fluórfenyl)-1-etanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 17 vo výťažku 85 %. Po prekryštalizovaní zo zmesi etanolu a éteru sa topí produkt pri
144,5 až 146 °C.
NMR: 7,35 - 7,25 (m, 5H), 7,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
4,67 (dd, J = 10,5, 3,5 Hz, 1H), 4,18 (šs, 1H), 2,88 (šd, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 - 2,31 (m, 5H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1.50 (m, 2H), 1,28 (s,
1H).
v567/94Hpn-3.4.1998
Príklad 30
Endo-1-(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-2-(3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1]oktán3,2'-oxiran]-8-yl)-1 -propanón
V 80 ml tetrahydrofuránu sa zmieša 0,72 g (3,34 mmól) produktu uvedeného v názve nižšie uvedenej prípravy 13, 1,29 g (3,35 mmól) produktu uvedeného v názve nižšie uvedenej prípravy 10 a 0,93 g (6,7 mmól) uhličitanu draselného, zmes sa 30 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikageli, za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 0,77 g (44 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme zmesi diastereomérov. V NMR spektre produktu boli zistené piky pre epoxidové protóny pri hodnotách d 3,65 a 3,60 ppm.
Zodpovedajúci exo-izomér sa pripraví podobným spôsobom z druhého izoméru získaného v príprave 13, vo výťažku 37 %. V NMR spektre zmesi diastereomérnych produktov boli zistené piky pre epoxidové protóny pri hodnotách d 3,80 a 3,86 ppm.
Príklad 31
Endo- a exo-(1 S*,2S*)- a (1R*,2S*)-1-(4-triizopropyl-silyloxy)fenyl)-2-(3'fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1] oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol
Z endo-produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu sa postupom podľa príkladu 17 získa vo výťažku 82 % zmes endo-produktov uvedených v názve tohto príkladu. Po veľmi rýchlej chromatografii sa získa Čistý, rýchlejšie postupujúci (1S*,2S*)- izomér.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,45 (šs, 1H), 3,28 (šs, 1H), 2,65 (kvintet, J = 7,2 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 13,8, 3,2 Hz, 1H), 2,15 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 1,93 1,72 (m, 4H), 1,40 (d, J = 13,8 Hz, 2H).
Pomalšie postupujúci (1 R*,2S^-izomér, ktorý v NMR spektre vykazuje charakteristický pík pri 4,81 ppm (široký singlet, 1H), sa získa vo forme zmesi s (1 S*,2S*)-izomérom.
v56 7/94 T
Zodpovedajúce exo-izoméry sa pripravia podobným spôsobom z exoizoméru z predchádzajúceho príkladu. Produkt rezultujúci vo výťažku 82 % sa získa ako zmes (1S*,2S*)- a (1 R* 2S*)-izomérov v pomere 3 :1. V NMR spektre tohto produktu sú obsiahnuté piky epoxidových protónov pri 3,86 a 3,82 ppm.
I
Príklad 32
Endo-(1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1 joktán3,2'-oxiran]-8-yl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa endo-(1S*,2S*)- produkt uvedený v názve predchádzajúceho príkladu prevedie vo výťažku 62 % na zlúčeninu uvedenú v názve, ktorá po prekryštalizovaní zo zmesi chloroformu a hexánu sa topí pri
204,5 až 205 °C.
NMR: 7,32 - 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 6,6 Hz, 2H),
5,25 (šs, 1H), 4,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,47 (šs, 1H), 3,31 (šs, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 3H), 1,44 (šd, J = 13,9 Hz, 1H), 1,24 (šd, J = 14 Hz, 1H), 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Príklad 33
Endo-(1 S*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxy-8-azabicyklo [3,2,1 ]o kt-8-y I)-1 -(4-triizopropy Isi ly loxy)f enyl-1 -propanol
0,19 g (0,36 mmól) endo-(1 S*,2S*)/(1 R*,2S*)-zmesi z príkladu 31 sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -78 °C, nakondenzuje sa do neho 30 ml amoniaku a potom sa k nemu v priebehu 1 hodiny po malých častiach pridá 0,08 g kovového sodíka, pričom zmes nadobudne tmavo modré farby. Reakčná zmes sa mieša ešte 10 minút, potom sa reakcia preruší pridaním pevného chloridu amónneho, amoniak sa nechá odpariť a zvyšok sa roztrepe medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa extrahuje čerstvým etylacetátom, spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa 0,18 g (95 %) slabo žltého olejovitého materiálu, ktorý sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli. Gradientovou eluáciou etylacetátom v hexáne sa získa 0,1 g bezfarebnej olejovitej látky tvorenej (1S*,2S*)-produktom uvedeným v názve.
V567/94 Γ
NMR: 7,33 - 7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,42 (šs, 1H), 3,13 (šs, 1 H), 2,70 - 2,58 (m, 3H), 2,11 1,91 (m, 4H), 1,73 - 1,51 (m, 4H), 1,30 - 1,16 (m, 5H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 18H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Príklad 34
Endo - (1S*,2S*) - 2 - ( 3-benzyl - 3 - hydroxy - 8 - azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-1(4-hydroxyfenyl)-1 -propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa zlúčenina uvedená v názve predchádzajúceho príkladu prevedie na produkt uvedený v názve tohto príkladu, ktorý po veľmi rýchlej chromatografii a prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa topí pri 162 až 163 °C. Výťažok je 38 %.
13C-NMR: 156,97, 138,80, 135,86, 131,73, 129,11, 128,70, 127,07, 115,58, 76,09, 71,74, 64,64, 62,36, 54,62, 52,97, 45,82, 45,68, 29,28, 28,85, 14,50.
Postupom podľa predchádzajúceho príkladu sa zlúčenina uvedená v názve príkladu 32 prevedie na rovnaký produkt.
Príklad 35
Exo-(1 S*,2S*)- a (1 R*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3'-fenyl-spiro[8-azabicyklo [3,2,1] oktán-3,2'-oxiran]-8-yl)-1-propanol
Postupom podľa príkladu 3 sa exo-(1S*,2S*)/(1R*,2S*)- zmes z príkladu 31 prevedie vo výťažku 93 % na zmes produktov uvedenú v názve. (1S*,2S*)izomér sa oddelí veľmi rýchlou chromatografiou a po prekryštalizovaní zo zmesi éteru a hexánu sa topí pri 115 až 117 °C. (1 R*,2S*)-izomér, získaný ako minoritný komponent (cca 25 %) v neskôr vymytých frakciách pri chromatografii sa rovnako prekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a topí sa potom pri 107 až 110 °C.
Príklad 36
1-(4-(triizopropylsilyloxy)fenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-propanón
Postupom podľa príkladu 1 sa 4-hydroxy-4-fenylpiperidín prevedie vo výťažku 37 % na zlúčeninu uvedenú v názve, rezultujúcu vo forme číreho oleja.
V567/94 Γ
NMR: 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33. (t, J = 7,5 H, 2H),
7,26 - 7,24 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,08 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 2,90 2,60 (m, 2H), 2,25 - 2,10 (m, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príklad 37 (1 S*,2S*) -1 -(4-( triizopropylsilyloxy ) fenyl )-2-(4- hydroxy - 4 fenylpiperidino)-1-propanol
Postupom podľa príkladu 17 sa produkt uvedený v názve predchádzajúceho príkladu prevedie vo výťažku 87 % na zlúčeninu uvedenú v názve, topiacu sa pri 148 až 151 °C.
NMR: 7,52 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 1H), 2,80 - 2,58 (m, 3H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 2H), 1,29 -
1,17 (m, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Príklad 38 (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4- f enylpiperid ino)-1 -propanol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví postupom podľa príkladu 3 vo výťažku 65 % z produktu uvedeného v názve predchádzajúceho príkladu. Po kryštalizácii z etanolu sa topí získaná zlúčenina pri 202 až 204 °C.
Analýza: pre solvát s 0,5 mól etanolu vypočítané: 71,97 % C, 8,05 % H, 4,00 % N, nájdené: 71,95 % C, 8,09 % H, 4,26 % N.
Príklady 39 až 76
Za použitia metód popísaných v predchádzajúcich príkladoch sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny. Uvádzané výťažky sa vzťahujú na vyčistené produkty vo finálnom reakčnom stupni.
39. 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-hydroxyfenyl)etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 98 až 99 °C. Výťažok je 42 %.
V567/94 T
40. (1 S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-metoxy-fenyl)-1 -propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 145,5 až 146 °C. Výťažok je 36 %.
41. (1S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4 hydroxy- fenyl)-1-pentanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 158 až 159 °C. Výťažok je 55 %.
42. (1 R*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -pentanol topiaci sa po kryštalizácii z éteru pri 156 až 157 °C. Výťažok je 37 %.
43. (1 S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 -butanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 190 až 191 °C. Výťažok je 53 %.
44. (1 S*,2S*)-2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1 -(4-metoxyfenyl)-1 -butanol, ktorý sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Produkt rezultujúci vo výťažku 61 % sa topí pri 143 až 144 °C.
45. 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(4-kyánfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu, éteru a hexánu pri 142 až 143 °C. Výťažok je 52 %.
46. 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-1-(2-hydroxyfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 172 až 173,5 °C. Výťažok je 43 %.
47. 2-(4-benzyl-3-hydroxypiperidino)-1-(3-hydroxyfenyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 198 až 199 °C. Výťažok je 76 %.
48. 1-(4-chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 155,5 až 157 °C. Výťažok je 63 %.
49. (1 S*,2S*)-2-(4-(4-chlórfenyl)-4-(hydroxypiperidino)-1 -(4-hydroxyfenyl)-1 propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 204 až 206 °C. Výťažok je 58 %.
50. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-(2-tienyl)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 167 až 168 °C. Výťažok je 54 %.
V567/94 T . 32
51. (1 S*,2S*)-exo-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-tienyltio)-[8- azabicyklo[3,2,1 jokt8-yl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri
127.5 až 129 °C. Výťažok je 38%.
52. (1 R* 2S*)-exo-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(2-tienyltio)-[8- azabicyklo[3,2,1]okt8-yl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 141 až 142,5 °C. Výťažok je 19%.
53. (1S*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlórfenyltio)-[8-azabicyklo[3,2,1] okt-8-yl)-1-(4- hydroxyfenyl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 181 až
182.5 °C. Výťažok je 84%.
54. (1 R*,2S*)-exo-2-(3-(4-chlórfenyltio)-[8-azabicyklo[3,2,1 ] okt-8-yl)-1 -(4- hydroxyfenyl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 154 až 156 °C. Výťažok je 94 %.
55. (1S*,2S*)-exo-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-metoxyfenyltio) - [8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexánu pri 118 až 119 °C. Výťažok je 55 %.
56. (1R*,2S*)-exo-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-(4-metoxyfenyltio) - [8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl)-1-propanol topiaci sa po veľmi rýchlej chromatografii na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne a po triturácii s hexánom pri 72 až 75 °C. Výťažok je 37 %.
57. 1-(4-trifluórmetylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-(fenylpiperidino) etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 152 až 153 °C. Výťažok je 34 %.
58. 1-(4-acetamidofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 217,5 až 218 °C. Výťažok je 34 %.
59. (1 S* 2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(2-fenyletyl) p iperid ino]-1 - propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 200 až 201 °C. Výťažok je 51 %.
60. (1 S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(3-fenylpropyl) piperidino]-1 propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 200,5 až 201 °C. Výťažok je 46 %.
V567794 T
61. (1S*,2S*)-2- [ 4-(4-fluórfenyl) -4-hydroxypiperidino ] -1 - (4-hydroxyfenyl)-1propanol topiaci sa po kryštalizácii z etylacetátu pri 197 až 198 °C. Výťažok je 37 %.
62. 1-(4-kyánfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 140 až 140,5 °C. Výťažok je 51 %.
63. (1 S* 2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-metylfenyl) piperidino]-1 - propanol topiaci sa pri 188 až 189 °C. Výťažok je 41 %.
64. 1-(4-karbamoylfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)etanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 213,5 až 215 °C. Výťažok je 23 %.
65. (1 S*,2S*) -1-(4- hydroxyfenyl) -2-(3- endo - hydroxy - 3 - fenyl- 8azabicyklo[3,2,1]oktán-8-yl)-1-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 216 až 217 °C. Výťažok je 60 %.
66. (1S*,2S*) -1 - (4-fluórfenyl) - 2- (4-hydroxy-4-fenyl-piperidino) -1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 177 až 179 °C. Výťažok je 44 %.
67. (1R*,2S*) -1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl - piperidino) -1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 152 až 155 °C. Výťažok je 25 %.
68. (1S*,2S*)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-fenyl- 1-propanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a hexanu pri 149 až 152 °C. Výťažok je 50 %.
69. (1 S*,2S*)-1-(4-chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) 1-propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 192 až 194 °C. Výťažok je 38 %.
70. 1-(4-aminofenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etylacetátu a éteru pri 156,5 až 158 °C. Výťažok je 47 %.
71. (1S*,2S*)-2-(3-benzyl-3-hydroxypyrolidino) -1- (4-hydroxyfenyl)-1-propanol topiaci sa pri 134 až 136 °C. Výťažok je 71 %.
72. (1S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxy-3-fenyl- pyrolidino ) -1 -propanol topiaci sa pri 74 až 78 °C. Výťažok je 56 %.
V567/94 T
73. (1S*,2S*).- 1 - (4-chlórfenyl) - 2- [4-hydroxy-4- (2-fenyletyl) piperidino]-1propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 152 až 154 °C. Výťažok je 33 %.
74. (1 S*,2S*)-1 -(4-hydroxyfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(4-fenylbutyl) pi p erid ino]-1 propanol topiaci sa po kryštalizácii z etanolu pri 191 až 192 °C. Výťažok je 44 %.
75. 1-(4-karboxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-etanol topiaci sa po kryštalizácii z vody pri 254,5 až 255 °C. Výťažok je 98 %.
76. 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-1-[4-(metoxykarbonyl)fenyl] etanol topiaci sa po kryštalizácii zo zmesi etanolu a éteru pri 138,5 až 139,5 °C. Výťažok je 57 %.
Príklad 77 (R)-1-(4-chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)etanol
177 mg (1 mmól) 4-hydroxy-4-fenylpiperidínu sa rozpustí v 13 ml suchého tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na -15 °C a za miešania v dusíkovej atmosfére sa k nemu v priebehu 3 minút prikvapká 0,8 ml 2,5 N butyllítia (2 mmól). 155 mg (1 mmól) (-)-R-1-(4-chlórfenyl)etylénoxidu (pozri J. Am. Chem. Soc. 109, 7925 (1987), J. Org. Chem. 53, 2861 (1988)) sa rozpustí v 1 ml tetrahydrofuránu a roztok sa pridá k studenej reakčnej zmesi a spláchne sa 1 ml tetrahydrofuránu. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, cez noc sa zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakcia sa preruší pridaním pevného hydrogénuhličitanu sodného. Surová reakčná zmes sa priamo chromatografuje na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Frakcie obsahujúce produkt sa starostlivo rechromatografujú na silikageli za použitia 50 % etylacetátu v hexáne ako eluačného činidla. Získa sa 112 mg (33 %) produktu vo forme penovitého materiálu. Tento materiál poskytne po triturácii so zmesou éteru a hexánu 12,5 mg krémovo sfarbeného produktu s teplotou topenia 110 až 113 °C a optickou rotáciou [a]Q = -18°.
V567/94 T
Rovnakým spôsobom sa z (+)-S-1-(4-chlórfenyl)etylénoxidu pripraví (S)-
1-(4-(chlórfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino) etanol, ktorý má rovnaké fyzikálne vlastnosti s výnimkou opačného znamienka optickej rotácie.
Príklad 78
Enantiomérne (1S,2S)- a (1R,2R)-1-(4-hydroxyfenyl)-2- (4-hydroxy-4fenylpiperidino)-1 -propanoly
300 mg (2 mmól) (+)-vínnej kyseliny sa rozpustí v 30 ml teplého metanolu a k roztoku sa v jedinej dávke pridá 655 mg (2 mmól) racemického (1S*,2S*)-1- (4-hydroxyfenyl)-2- (4-hydroxy - 4- fenylpiperidinyl) propanolu. Za miešania a mierneho záhrevu prejde zmes na bezfarebný homogénny roztok, z ktorého sa státím pri teplote miestnosti po dobu 24 hodín vyzráža 319 mg (66 %) chumáčovitej bielej zrazeniny. Tento materiál poskytne po prekryštalizovaní z metanolu 263 mg soli pravotočivého produktu uvedeného v názve s (+)-vínnou kyselinou, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia
206,5 až 207,5 °C a optickou rotáciou [a] d = -36,2°. 115 mg tejto soli sa vnesie do 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, pridá sa 5 ml etylacetátu a zmes sa 30 minút intenzívne mieša. Vodná fáza sa opakovane extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, premyjú sa roztokom chloridu sodného a po vysušení síranom vápenatým sa zahustia. Žltohnedo sfarbený zvyšok poskytne po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu 32 mg (39 %) pravotočivého produktu uvedeného v názve, vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 203 až 204 °C a optickou rotáciou [α]β = +56,9°.
Analýza: pre C20H25NO3 vypočítané: 73,37 % C, 7,70 % H, 4,28 % N, nájdené: 72,61 % C, 7,45 % H, 4,21 % N.
K filtrátu z vyššie popísanej prípravy soli s (+)-vínnou kyselinou sa pridá
100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa dôkladne extrahuje etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa, čím
V567/94 T sa regeneruje 380 mg čiastočne rozštiepeného východiskového materiálu. Na tento materiál sa v 30 ml metanolu rovnakým spôsobom ako vyššie pôsobí 174 mg (-)-vínnej kyseliny. Zmes sa nechá 24 hodín stáť, načo sa z nej filtráciou získa 320 mg (66 %) produktu, ktorý po ďalšom prekryštalizovaní z metanolu poskytne 239 mg soli ľavotočivej zlúčeniny uvedenej v názve s (-)vínnou kyselinou, s teplotou topenia 206,5 až 207,5 °C a optickou rotáciou [a]Q = +33,9°. Táto soľ sa hore popísaným spôsobom prevedie vo výťažku 49 % na ľavotočivý produkt uvedený v názve, s teplotou topenia 204 až 205 °C a optickou rotáciou [ccJd = -58,4°.
Analýza: nájdené: 72,94 % C, 7,64 % H, 4,24 % N.
Príklad 79 (1 S*,2S*)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(1,2,3,6-tetrahydro-4- fenylpyrido)-1-propanol
Postupmi podľa príkladov 1, 2 a 3 sa 4-(triizopropyl- silyloxy)-ctbrómpropiofenón a 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín prevedú vo výťažku 14 % (v poslednom stupni) na zlúčeninu uvedenú v názve, topiacu sa za rozkladu pri 208 až 211 °C.
Príprava 1
8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-3-fenylmetylén-8-aza- bicyklo[3,2,1]oktán
Roztok 13,26 g (34,1 mmól) benzyltrifenylfosfóniumchloridu v 40 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nemu 13,6 ml 2,5 M butyllítía v hexáne (34 mmól). Vznikne heterogénna oranžovo sfarbená zmes, ktorá sa najprv 5 minút mieša pri teplote -78 °C a potom sa ohreje na 0 °C. Vznikne takmer homogénny červeno sfarbený roztok, ku ktorému sa pridá 7,1 g (23,3 mmól) N-2,2,2-trichlóretoxykarbonyltropinónu (Montzka a spol., Tetrahedron Letters, 14, str. 1325, 1974) v 20 ml tetrahydrofuránu a spláchne sa ďalšími 20 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 4 dni zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí, sfiltruje sa a filtrát sa zahustí. Viskózny hnedý olejovitý zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikageli (cca
2,5 x 15 cm) za použitia najprv hexánu ako eluačného činidla a potom v567/94 T gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Získa sa 7,87 g (74 %) bieleho pevného produktu s teplotou topenia 88 až 89 °C.
IČ (KBr technika): 3437, 2958, 1700, 1445, 1425, 1321, 1125, 711 cm-1. Analýza:
vypočítané: 54,49 % C, 4,84 % H, 3,74 % N, nájdené: 54,89 % C, 4,82 % H, 3,77 % N.
Príprava 2
3- fenylmetylén-8-azabicyklo3,2,1 Joktán
Zmes 1,0 g (2,67 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúcej prípravy, 0,88 g (13,46 mmól) zinkového prachu a 50 ml kyseliny octovej sa cez noc mieša. Reakčná zmes sa 22 hodín zahrieva na 70 °C, potom sa ochladí a zahustí sa. Zvyšok sa roztrepe medzi zmes éteru a etylacetátu a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného, výsledná zmes sa 30 minút mieša a potom sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny. Vodná fáza sa oddelí a ešte dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Získa sa 0,5 g svetlo žltého olejovitého materiálu, ktorý sa ďalej čistí tak, že sa vyberie 10 % kyselinou chlorovodíkovou a kyslý roztok sa dvakrát extrahuje etylacetátom. Kyslá vrstva sa v prítomnosti ľadu neutralizuje hydroxidom sodným a znova sa extrahuje etylacetátom. Táto organická fáza sa vysuší síranom vápenatým a zahustí sa, čím sa získa 0,24 g (48 %) svetložltej olejovitej látky.
NMR: 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 6,28 (s, 1H), 3,52 (šd, J = 28,2 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 15,4 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,64 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Alternatívne možno produkt previesť na hydrochlorid rozpustením v acetóne a uvádzaním plynného chlorovodíka do tohto roztoku.
Príprava 3
4- (terc.-butyldimetylsilyloxy)propiofenón v56 7/94 T g (100 mmól) 4-hydroxypropiofenónu a 17 g (250 mmól) imidazolu sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pri teplote miestnosti prikvapká 19,6 g (130 mmól) terc.-butyldimetylsilylchloridu v 40 ml dimetylformamidu. Zmes sa 18 hodín mieša, potom sa zriedi 300 ml vody a extrahuje sa štyrikrát vždy 200 ml éteru. Spojené éterické vrstvy sa premyjú 1 M roztokom chloridu lítneho a roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a zahustia sa. Mazľavý zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a hexán (1:10) ako eluačného činidla. Získa sa 26 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po vyčistení molekulovou destiláciou poskytne 23,2 g (88 %) čistej zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hygroskopického bieleho pevného produktu s teplotou topenia 30 až 31 ’C.
NMR: 7,76 (d, J = Hz, 2H), 6,74 (d, J = Hz, 2H), 2,82 (q, J = Hz, 2H), 1,09 (t, J = Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Príprava 4
4-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-a-brómpropiofenón g (75,8 mmól) 4-(terc.-butyldimetylsilyloxy) -propiofenónu sa rozpustí v 300 ml kyseliny octovej a k roztoku sa prikvapká 3,9 ml (75,8 mmól) brómu v 30 ml kyseliny octovej. Oranžové sfarbenie spôsobené brómom trvá zhruba 1 minútu, načo sa reakčná zmes rýchlo odfarbí v dôsledku zreagovania brómu. Výsledná zmes sa ešte 1 hodinu mieša, potom sa zahustí a zvyšok sa podrobí veľmi rýchlej chromatografii na silikagéli. Eluáciou stĺpca hexánom sa získa 7,12 g olejovitého produktu.
NMR: 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,22 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 0,22 (s, 6H).
13C-NMR: 76,73, 59,55, 40,47, 38,59, 37,68, 25,42.
Príprava 5
O-metánsulfonyltropín
14,2 g (100 mmól) tropínu sa rozpustí v 210 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 23 ml (160 mmól) trietylamínu. K roztoku sa rýchlo pridá 9,3 ml
V567/94 T (120 mmól) metánsulfonylchloridu, čím sa metylénchloridový roztok uvedie do mierneho varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa mieša ešte 1 hodinu, potom sa extrahuje studeným 0,5 M hydroxidom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa filtráciou cez filtračný papier umožňujúci separáciu fáz a potom sa zahustí. Získa sa 13,8 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky.
NMR: 4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 3,10 - 3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,02 -1,88 (m, 6H).
Príprava 6
3-fenyltio-8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktán
2,77 g (69 mmól) 60 % disperzie nátriumhydridu v oleji sa trikrát premyje hexánom a nátriumhydrid sa suspenduje v 300 ml tetrahydrofuránu. K suspenzii sa v priebehu 5 minút prikvapká 6,5 ml (63 mmól) tiofenolu v 25 ml tetrahydrofuránu, čo je spojené s vývojom vodíka a vznikom mliečne bielej suspenzie. Táto suspenzia sa 10 minút mieša, načo sa k nej v jedinej dávke pridá 13,8 g (63 mmól) O-metánsulfonyltropínu v 25 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny, ktorá sa premyje éterom. Filtrát sa zriedi etylacetátom, premyje sa studeným 1 M lúhom sodným, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 11,48 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltej pevnej látky.
NMR: 7,50 - 7,18 (m, 5H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,02 -1,94 (m, 2H), 1,79 -1,72 (m, 4H), 1,60 -1,51 (m, 2H).
13C-NMR: 134,8, 132,3, 128,8, 126,9, 61,16, 39,21, 38,38, 37,72, 26,42.
Príprava 7
3-fenyltio-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)- 8-azabicyklo[3,2,1]oktán
11,48 g (49,3 mmól) produktu uvedeného v názve predchádzajúcej prípravy a 0,75 g (5,4 mmól) uhličitanu draselného sa zmieša s 200 ml benzénu a k zmesi sa rýchlo pridá 7,5 ml (54,4 mmól) 2,2,2-trichlóretylchlórformiátu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k varu pod spätným
V-567/94 Γ chladičom, potom sa ochladí, sfiltruje a zahustí. Oranžovo sfarbený olejovitý odparok sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Zvyšok sa vyčistí veľmi rýchlou chromatografiou na silikageli. Eluáciou stĺpca najprv hexánom a potom 5 % etylacetátom v hexáne sa získa najprv nezreagovaný tiofenol z predchádzajúcej reakcie a potom 13 g (67 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltého oleja.
NMR: 7,42 - 7,23 (m, 5H), 4,72 (ABq, J = 12 Hz, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 4H), 2,73 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 2,05 -1,68 (m, 6H).
Po triturácii s hexánom tento olejovitý materiál stuhne a topí sa pri 83 až
84,5 °C.
Analýza:
vypočítané: 48,68 % C, 4,60 % H, 3,55 % N, nájdené: 48,47 % C, 4,58 % H, 3,49 % N.
Príprava 8
3-fenyltio-8-azabicyklo3,2,1 Joktán
13,0 g (33 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 400 ml kyseliny octovej a k roztoku sa pridá 11 g (168 mmól) zinkového prachu. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva na 100 °C, potom sa zahustí a zvyšok sa roztrepe medzi dichlórmetán a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Vzniknutá emulzia sa vyčíri filtráciou cez vrstvu kremeliny, fázy sa oddelia, organická fáza sa vysuší filtráciou cez filtračný papier umožňujúci separáciu fáz a zahustí sa. Získa sa 6,1 g (84 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme žltého oleja, ktorý státím stuhne.
NMR: 7,38 - 7,36 (m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,36 (heptet, J = 6 Hz, 1H), 1,94-1,54 (m, 8H).
13C-NMR: 134,0, 132,43, 128,83, 127,06, 54,93, 40,81, 39,01, 28,98.
Príprava 9
V567/94 T
4-(triizopropylsilyloxy)propiofenón
Postupom podľa prípravy 3 sa 4-hydroxypropiofenón a triizopropylsilylchlorid prevedú v 100 % výťažku na zlúčeninu uvedenú v názve, rezultujúcu vo forme číreho oleja.
NMR: 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,94 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-1,15 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príprava 10
4-(triizopropylsilyloxy)-a-brómpropiofenón
60,63 g (198 mmól) zlúčeniny uvedenej v názve predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 1 100 ml tetrachlórmetánu a k roztoku sa prikvapká 11 ml (210 mmól) brómu rozpusteného v 60 ml tetrachlórmetánu. Po pridaní časti roztoku brómu nedochádza k žiadnemu pozorovateľnému odfarbovaniu. Po 15 minútach sa teda pridá v dvoch podieloch 1,0 ml kyseliny octovej. Roztok sa počas 20 minút odfarbí a zvyšnú časť roztoku brómu potom možno už pridať pomerne rýchlo. Zmes sa mieša ešte 15 minút, potom sa prchavý bromovodík čiastočne odstráni prefúkaním zmesi prúdom dusíka, reakčná zmes sa vyleje do 600 ml vody a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, znova vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom vápenatým a zahustí sa. Získa sa 76,2 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme číreho žltého oleja.
NMR: 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H),
1,87 (d, J =6,5 Hz, 2H), 1,33-1,17 (m, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18 H).
Príprava 11
4-fluór-oc-brómpropiofenón
Zlúčenina uvedená v názve, získaná postupom popísaným v príprave 4 vo výťažku 86 % (po destilácii) sa prekryštalizuje z etanolu, čím sa získa biela kryštalická látka s teplotou topenia 33 až 34 °C.
Analýza:
V567/94 T vypočítané: 46,78 % C, 3,49 % H, nájdené: 46,67 % C, 3,38 % H.
Príprava 12
4-chlór-a-brómpropiofenón
Zlúčenina uvedená v názve, pripravená postupom popísaným v príprave 10 vo výťažku 98 %, sa prekryŠtalizuje z etanolu. Získaný produkt sa topí pri 78 až 79 °C.
Analýza: vypočítané: 43,67 % C, 3,26 % H, nájdené: 43,74 % C, 3,17 % H.
Príprava 13
Endo- a exo-8-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyl)-3,-fenyl-spiro-[8-azabicyklo [3,2,1] oktán-3,2'-oxiran]
5,0 g (13,34 mmól) produktu uvedeného v názve prípravy 2 sa rozpustí v 80 ml dichlórmetánu a k roztoku sa pridá 2,71 g (13,35 mmól) mchlórperbenzoovej kyseliny s čistotou 85 %. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, potom sa postupne extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa filtráciou cez papier umožňujúci separáciu fáz a zahustí sa. Získa sa 5,3 g žltého olejovitého materiálu, ktorý sa podrobí chromatografil na silikageli za použitia gradientovej eluácie etylacetátom v hexáne. Najprv sa izoluje nezreagovaný východiskový materiál a potom sa vymyje rýchlejšie postupujúci endo-epoxid. Tento produkt sa topí pri 78 až 79 °C a rezultuje vo výťažku 2,23 g (42,8 %).
Analýza:
vypočítané: 52,26 % C, 4,64 % H, 3,59 % N, nájdené: 52,75 % C, 4,44 % H, 3,20 % N.
Nakoniec sa vymyje 2,32 g (44,5 %) pomalšie postupujúceho exoepoxidu s teplotou topenia 107 až 108 °C.
Analýza: (výpočet je rovnaký ako pre endo-izomér)
V567Z94 T nájdené: 52,34 % C, 4,40 % H, 3,54 % N.
Príprava 14
Endo- a exo-3'-fenylspiro-[8-azabicyklo[3,2,1]oktán- 3,2-oxiran]
1,55 g (3,97 mmól) rýchlejšie postupujúceho endo-produktu z predchádzajúcej prípravy sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 9,3 g (142 mmól) zinkového prachu a 10 ml 1 M dihydrogénfosforečnanu draselného. Zmes sa cez noc mieša, potom sa zriedi 10 ml vody, pH sa uhličitanom sodným upraví na hodnotu 10 až 11 a výsledná zmes sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny, ktorá sa premyje etylacetátom a vodou. Vodná fáza z filtrátu a premývacej kvapaliny sa oddelí a premyje sa čerstvým etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom vápenatým a rozpúšťadlo sa odparí. Vo forme žltého oleja sa získa 0,85 g (100 %) endo-zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá po molekulárnej destilácii (teplota kúpeľa 110 až 115 °C, 67 Pa) poskytne endo-produkt uvedený v názve vo forme číreho bezfarebného oleja.
NMR: 7,34 - 7,23 (m, 5H), 3,63 - 3,60 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 14,1,
3,5 Hz, 1H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 1,83 -1,81 (m, 2H), 1,70 -1,61 (m, 2H), 1,42 (dt, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 1,18 (dt, J = 14,5, 2,3 Hz, 1H).
Hmotové spektrum s vysokým stupňom rozlíšenia: vypočítané: 215,1308 nájdené: 215,1301.
Rovnakým spôsobom sa pomalšie postupujúci izomér z predchádzajúcej prípravy prevedie vo výťažku 96 % na zodpovedajúci exo-izomér uvedený v názve. Produkt sa vyčistí molekulovou destiláciou (teplota kúpeľa 110 až 125 °C, 107 Pa). Vyčistený produkt sa topí pri 114 až 116 °C.
Analýza: vypočítané: 78,10 % C, 7,96 % H, 6,51 % N, nájdené: 77,97 % C, 8,05 % H, 6,44 % N.

Claims (10)

1. ψ2^ρ?ρθπόίηο- a 2-pyrolidíno-1-alkanolov^tewvéty všeobecného vzorca II :
v ktorom znamená:
D skupiny
Y3
Y2 alebo
Y3
Y2
R znamená atóm vodíka, alkylové skupiny obsahiľúce 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov alebo alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka,
Q je atóm síry alebo skupina CH=CH,
X je atóm vodíka, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupina OR^, OCOR\ CO2RI, SR\ NHR\ NHCOR\ CONH2 alebo CN,
R1 je atóm vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka, v567/94Hpn-3.4.1998
Y2 a Y3 sú spoločné a predstavujú skupinu =CH(CH2)n alebo sú Y2 a Y3 oddelené a znamenajú:
Y2 skupinu OH, a
Y3 skupinu
-(CH2)m
Q1 predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre Q, pozri vyššie, χ1 predstavuje nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre X, pozri vyššie, n je 0, 1,2 alebo 3, a m je 0, 1, 2, 3 alebo 4 a alebo izoméry týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami odvodené od týchto zlúčenín.
2. ZlúčcmftgP všeobecného vzorca II podľa nároku 1, v ktorom znamená:
Q skupinu CH=CH,
X je substituovaný v 4. polohe fenylového kruhu, pričom predstavuje hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo chlóru,
D znamená skupiny v567/94Hpn-3.4.1998 a γ2 a Y3 sú oddelené.
y
3. Zlúčeniny’ všeobecného vzorca II podľa nároku 2, v ktorom znamená
R atóm vodíka,
X predstavuje
4 hydroxyskupinu, a
Y3 je benzylová skupina, 2-fenyletylová skupina alebo 3-fenylpropylová
skupina. 4. Ztéčesttwvšeobecného vzorca II podľa nároku 3, v ktorom R
predstavuje metylovú skupinu, ktorá má 1S+, 2S+ relatívne stereochemické usporiadanie
5. Spôsob prípravy zlúčenirty'všeobecného vzorca II podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodených od týchto zlúčenín, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza lítiumalumíniumhydrid alebo bórohydridová soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca V v567/94Hpn-3.4.1998 v ktorom znamená
E zvyšky
X2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, skupinu OR1, OR2, COOR1, OCOR1, SR1, SR2, NHR1, NR1R3, NHCOR1, CONH2 alebo CN,
Q, R a R1 majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore,
R2 je bežná chrániaca skupina hydroxyskupiny alebo merkaptánovej skupiny, r3 je bežná chrániaca skupina aminoskupiny,
Y7 a Υθ sú spoločné s znamenajú skupinu =CH(CH2)n alebo sú Y7 a Υθ oddelené, pričom znamenajú:
Y7 hydroxyskupinu a
Υθ skupinu
-(CH2)m
Χθ má nezávisle ľubovoľný význam uvedený pre χ2, pozri vyššie, a Q1, n a m majú rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a potom nasleduje bežné odstránenie uvedenej chrániacej skupiny r2 alebo r3 v prípade, že X alebo X1 predstavujú hydroxylovú skupinu, skupinu SH v567/94Hpn-3.4.1998 alebo skupinu NHFd, a X 2 alebo X3 predstavujú skupiny OR^, SR^ alebo NR1R3 pričom táto reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0°C do teploty miestnosti.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa do reakcie uvádza lítiumalumíniumhydrid alebo borohydridová soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca V, v ktorom znamená
E zvyšky
Q skupinu CH=CH,
X je substituovaný v 4. polohe fenylového kruhu, pričom predstavuje hydroxyskupinu, atóm fluóru alebo chló.u a symboly Y7 a Y8 sú oddelené ,.
v567/94Hpn-3.4.1998
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa lítiumalumíniumhydrid, alebo borohydridová soľ uvádzajú do reakcie so zlúčeninou všeobecných vzorcov :
alebo v ktorých znamená
R atóm vodíka, alebo metylovú skupinu
X je 4-hydroxyskupina, a
Y8 je benzylová skupina, 2-fenyletylová skupina alebo 3-fenylpropylová skupina,
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa borohydrid sodný uvádza do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca :
v567/94Hpn-3.4.1998 v ktorom znamená :
Y8 benzylovú skupinu, 2-fenyletylovú skupinu, alebo skupinu, a
R znamená metylovú skupinu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca :
alebo
3-fenylpropylovú
9.
žtúčerwra podľa nároku hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidín)-1-propanol.
10. ôéeepfläa hydroxyfenyl) -2-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidín)-1-propanol.
podľa nároku (+)-(1S,2S)-1-(4(-)-(1 R,2R)-1-(4-
SK2328-90A 1989-05-17 1989-05-17 Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a SK279476B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/002176 WO1990014087A1 (en) 1989-05-17 1989-05-17 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK232890A3 true SK232890A3 (en) 1998-11-04
SK279476B6 SK279476B6 (sk) 1998-11-04

Family

ID=22215027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2328-90A SK279476B6 (sk) 1989-05-17 1989-05-17 Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5185343A (sk)
JP (1) JPH0735368B2 (sk)
KR (1) KR920004138B1 (sk)
CN (1) CN1032209C (sk)
AT (1) ATE150021T1 (sk)
BR (1) BR1101053A (sk)
CZ (1) CZ284342B6 (sk)
DE (1) DE69030134T2 (sk)
DK (1) DK0398578T3 (sk)
FI (1) FI113645B (sk)
HK (1) HK1000468A1 (sk)
IL (2) IL94357A (sk)
NO (1) NO180268C (sk)
PH (1) PH31464A (sk)
PL (1) PL163580B1 (sk)
RU (1) RU2029769C1 (sk)
SK (1) SK279476B6 (sk)
WO (2) WO1990014087A1 (sk)
ZA (1) ZA903741B (sk)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU654554B2 (en) * 1991-04-18 1994-11-10 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US6255322B1 (en) * 1992-06-19 2001-07-03 Pfizer Inc. 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
RU2126404C1 (ru) * 1994-01-31 1999-02-20 Пфайзер Инк. 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
CZ290988B6 (cs) * 1994-08-18 2002-11-13 Pfizer Inc. Deriváty fenolu a farmaceutický prostředek na jejich bázi
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
DE69620191T2 (de) * 1995-08-11 2002-07-18 Pfizer Inc., New York (1s,2s)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol-methansulfonat trihydrat
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
DE60228969D1 (sk) 2001-07-24 2008-10-30 Richter Gedeon Nyrt
JP4737418B2 (ja) * 2003-09-25 2011-08-03 塩野義製薬株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗作用を有するピペリジン誘導体
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
JP2008526923A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
FR2919353B1 (fr) 2007-07-23 2014-02-14 Alstom Power Hydraulique Machine hydraulique comprenant des moyens d'injection d'un ecoulement preleve d'un ecoulement principal
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
CN103974698A (zh) 2011-11-22 2014-08-06 加利福尼亚大学董事会 用于治疗缺血性损伤的半胱胺和/或胱胺

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB963639A (en) * 1960-10-20 1964-07-15 Arnold Heyworth Beckett New piperidine derivatives and processes for preparing the same
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
US3136778A (en) * 1961-02-27 1964-06-09 Parke Davis & Co 1-[(omega oxy-lower alkyl)]-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxy-pyrrolidines
BE615410A (sk) * 1961-03-22
FR5733M (sk) * 1966-09-27 1968-01-22
JPS532474A (en) * 1976-06-26 1978-01-11 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoketone derivatives
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
DE3045688A1 (de) * 1980-12-04 1982-07-08 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue 8-arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4366154A (en) * 1981-11-09 1982-12-28 Sandoz, Inc. Tropyl derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
JPS60228460A (ja) * 1984-04-27 1985-11-13 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノプロパノ−ル誘導体の製法
JPS6136262A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Nippon Iyakuhin Kogyo Kk ピペリジノ−プロパノンもしくは−プロパノール誘導体及びその製法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ232890A3 (cs) 1998-07-15
NO914485L (no) 1991-11-15
IL94357A (en) 1996-08-04
WO1990014088A1 (en) 1990-11-29
BR1101053A (pt) 2000-03-28
RU2029769C1 (ru) 1995-02-27
US5338754A (en) 1994-08-16
DK0398578T3 (da) 1997-10-13
ATE150021T1 (de) 1997-03-15
CN1032209C (zh) 1996-07-03
JPH035478A (ja) 1991-01-11
IL114174A0 (en) 1995-10-31
KR920004138B1 (ko) 1992-05-25
ZA903741B (en) 1991-12-24
US5391742A (en) 1995-02-21
IL114174A (en) 1996-06-18
WO1990014087A1 (en) 1990-11-29
DE69030134T2 (de) 1997-06-19
SK279476B6 (sk) 1998-11-04
PL163580B1 (pl) 1994-04-29
CZ284342B6 (cs) 1998-10-14
FI915403A0 (fi) 1991-11-15
FI113645B (fi) 2004-05-31
CN1047291A (zh) 1990-11-28
JPH0735368B2 (ja) 1995-04-19
HK1000468A1 (en) 1998-03-27
NO180268B (no) 1996-12-09
PL285190A1 (en) 1991-03-25
KR900018085A (ko) 1990-12-20
PH31464A (en) 1998-11-03
US5185343A (en) 1993-02-09
NO180268C (no) 1997-03-19
NO914485D0 (no) 1991-11-15
DE69030134D1 (de) 1997-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK232890A3 (en) 2-piperidino and 2-pyrrolidino-1-alkanols derivatives and preparation method thereof
AU618191B2 (en) 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
DE69232334T2 (de) Substituierte 3-aminochinuclidine
RU2167876C2 (ru) 2,3-трансдизамещенное тропановое производное, способ его получения, фармацевтическая композиция
US5242927A (en) Prodrugs for oxadiazole muscarinic agonists
US5272160A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
JPH09509189A (ja) 神経防護性の３−（ピペリジニル−１）−クロマン−４，７−ジオールおよび１−（４−ヒドロフェニル）−２−（ピペリジニル−１）−アルカノール誘導体
US5710168A (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
IE921215A1 (en) Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5852038A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
EP0412797A2 (en) The therapeutic use of substituted benzenes, formulations thereof and novel substituted benzenes
DE69527785T2 (de) Chinuclidin-n-oxidderivate als muscarin rezeptor liganden
US5527912A (en) Intermediates for 2-piperidino-1-alkanol derivatives
NZ241346A (en) Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents
DE68913099T2 (de) Amino-substituierte verbrückte azabicyclische Chinoloncarbonsäure und Ester.
DE60007599T2 (de) Verfahren zur Herstellung von zyklischen Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-etherderivaten
US5177084A (en) Therapeutic use of substituted benzenes, formulations thereof and novel substituted benzenes
Clarke et al. Absolute configuration of (+)-methyl 8-methyl-8-azabicyclo [3.2. 1] oct-2-ene-3-carboxylate