CN1615861A - （1s，2s）－1－（4－羟基苯基）－2－（4－羟基－4－苯基哌啶－1－基）－1－丙醇甲磺酸盐三水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(1S，2S)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇的甲磺酸盐的三水合物、含有它的药物组合物以及使用它治疗CNS疾病的方法。

Description

(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)- 1-丙醇甲磺酸盐三水合物
本中请是对应于申请号为PCT/IB96/00592、公开号为WO97/07098的PCT申请向中国专利局提交的申请日为1996年6月20日、申请号为96195649.6的名称为“(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新颖的具有临床优点的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐的三水合物(以下称为“甲磺酸盐三水合物”)。(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的这种甲磺酸盐三水合物及其相应的无水甲磺酸盐和游离碱(以下分别称为“无水甲磺酸盐”和“游离碱”)表现了作为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗物的活性并可用于治疗癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆，外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病、尿失禁和退行性CNS(中枢神经系统)错乱例如中风、早老性痴呆、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病。
游离碱、无水甲磺酸盐及其制备方法在1993年2月9日公布的美国专利5,185,343中一般性地提到过；游离碱、无水甲磺酸盐及其在治疗上述某些疾病的应用在1993年12月21日公布的美国专利5,272,160中具体地提到过；1995年5月18日申请的并指定了美国的国际专利申请PCT/IB 95/00380中提到了它们在治疗上述疾病中的应用；1995年5月26日申请的并指定了美国的国际专利申请PCT/IB 95/00398中提到了把它们与一种能增强并因而恢复从丘脑腹侧核兴奋反馈到皮质的平衡的化合物合用来治疗帕金森氏病。这种用途在1995年5月26日中请的并指定美国的国际专利申请PCT/IB 95/00398中提及。前述的美国专利和专利申请在此作为参考文献全面引用。
NMDA是一种能引起兴奋的氨基酸。这种氨基酸是一组重要的介导中枢神经系统中兴奋传递的神经传递质。谷氨酸和天冬氨酸是两种能激活兴奋性氨基酸(EAA)受体的内源性配体。有两种类型EAA受体：亲离子型的和亲代谢物型的，其区别在于它们传递信号的方式。按选择性地激活每种EAA受体的拮抗剂的特征划分，至少有三种不同的亲离子型EAA受体：NMDA，AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异噁唑-4-基)丙酸和红藻氨酸受体。亲离子型的EAA受体连在可渗透钠离子的离子通道上，对NMDA受体则连在可渗透钙离子的离子通道上。代谢型受体通过一种连在膜上的G-蛋白与磷酸肌醇水解酶相连，可被使君子酸、鹅膏蕈氨酸和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸激活。
NMDA受体是一种大分子复合物，由一定数目的在可通透钠离子和钙离子的离子通道上有控制门的不同的结合位点组成，见Hansen和Krogsgaard-Larson，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。有谷氨酸、甘氨酸和多胺的结合位点，在离子通道内还有一个位点其中化合物例如苯环利定(PCP)可发挥它们的拮抗作用。
竞争性的NMDA拮抗剂是通过与谷氨酸结合位点作用而阻断NMDA受体的一些化合物。一个特定化合物竞争性地结合NMDA谷氨酸受体的能力可以用放射性配体结合试验来测定，如Murphy等， British J.Pharmacol.， 95，932-938(1988)中所述。拮抗剂和促效剂可以用一个大鼠皮质楔入试验来区分，如Harrison和 Simmonds，British.J.Pharmacol.， 84，381-391(1984)所述。竞争性的NMDA拮抗剂的例子包括D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(D-AP5)和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，见Schoepp等， J.Neur.Transm.， 85，131-143(1991)。
本发明还涉及一种治疗患帕金森氏病的哺乳动物的方法，包括以(1S，2S)-反-2-甲基-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-羟基-1-(4-羟基苯基)乙醇甲磺酸盐三水合物和能使从丘脑腹侧核到皮质增强兴奋反馈的化合物向所说的哺乳动物给药，从而使所说的患帕金森氏病的哺乳动物从丘脑腹侧核到皮质的兴奋反馈平衡得到恢复。上面提到的并在此通过参考文献全面引用的国际专利申请PCT/IB 95/00398提到了把游离碱和无水甲磺酸与这样的一种兴奋反馈增强剂合用来治疗帕金森氏病。
实际上作为治疗药的甲磺酸盐三水合物比无水甲磺酸盐更好，它是一种比相应的无水盐更加稳定的晶体，由于晶体中含有水，水合物实际上有更长的存放寿命，晶体结构不易破坏。
发明概要
本发明涉及(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸三水合物。
本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物包括人的一些疾病的药物组合物。这些疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；脊髓创伤、癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆，外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病和尿失禁。该药物组合物含有拮抗有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物包括人的以下疾病的药物组合物。这些病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病和尿失禁。该药物组合物含有一定量的能有效地治疗这种疾病的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及哺乳动物包括人的下列疾病的一种治疗方法，该疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症，精神病和尿失禁。该方法包括给所说的哺乳动物使用有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物。
本发明还涉及哺乳动物包括人的下列疾病的一种治疗方法，该疾病选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症，精神病和尿失禁。该方法包括给所说的哺乳动物一种NMDA拮抗量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治疗帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种能使从丘脑腹侧核到皮质的兴奋反馈恢复平衡的协同性复合药物来治疗所说的哺乳动物。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物包括人的帕金森氏病的方法，包括用治疗帕金森氏病有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物和一种兴奋反馈增强剂的协同性复合药物来治疗所说的哺乳动物，该兴奋反馈增强剂选自3-羟酪胺促效剂、3-羟酪胺D1促效剂、3-羟酪胺D2促效剂、3-羟酪胺/β-肾上腺受体促效剂、3-羟酪胺/5-HT摄取抑制剂/5-HT-1A促效剂、3-羟酪胺/鸦片制剂促效剂、肾上腺受体促效剂、σ2-肾上腺拮抗剂/3-羟酪胺促效剂、σ2-肾上腺素能药/3-羟酪胺D2促效剂、3-羟酪胺摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶-B抑制剂、儿茶酚甲基转移酶(COMT)抑制剂和左旋多巴。
                       附图说明
图1是甲磺酸盐三水合物的X-射线粉末衍射光谱图(无水甲磺酸盐在81％的相对湿度(“RH”)下达到平衡后，在Siemens D5000衍射仪上拍摄到的)，以强度(CPS)对衍射角(2θ)的关系表示。
图2是在Siemens D5000衍射仪上拍摄到的无水甲磺酸盐的X-射线粉末衍射光谱图，以强度(CPS)对衍射角(2θ)的关系表示。
下面的表1和表2用衍射角(2θ)、d-间距(d)、相对强度(rel.int.)和最大强度(max.int.)分别对图1和图2的光谱峰作了解析。
                             表1
                  甲磺酸盐三水合物的X-射线
                         粉末衍射数据
2θ(度) D-间距(度) 最大强度(数/秒) 相对强度(％)
    8.290     10.6563     668.50     10.78
    11.786     7.5026     3202.00     51.65
    14.267     6.2027     1160.00     18.71
    16.618     5.3302     2910.00     46.94
    18.473     4.7989     1513.00     24.41
    20.261     4.3792     6199.50     100.00
    23.272     3.8190     893.50     14.41
    23.640     3.7604     493.00     7.95
    24.965     3.5638     633.00     10.21
    26.380     3.3757     2042.50     32.95
    27.755     3.2116     445.50     7.19
    29.165     3.0594     214.00     3.45
    29.839     2.9919     259.50     4.19
    30.160     2.9607     256.50     4.14
    30.480     2.9303     207.50     3.35
    31.106     2.8728     449.50     7.25
    31.480     2.8395     493.50     7.96
    33.564     2.6678     125.50     2.02
    34.64g     2.5867     388.00     6.26
    35.574     2.5216     358.00     5.77
    36.568     2.4553     193.50     3.12
    37.680     2.3853     254.50     4.11
    38.507     2.3360     215.00     3.47
    38.920     2.3121     158.00     2.55
    39.320     2.2895     129.00     2.08
                           表2
                   无水甲磺酸盐的X-射线
                       粉末衍射数据
    2θ(度)     D-间距(度)     最大强度(数/秒) 相对强度(％)
    4.495     19.6436     149.50     9.29
    9.098     9.7116     1610.00     100.00
    9.656     9.1524     221.00     13.73
    11.733     7.5362     682.50     42.39
    12.374     7.1472     284.50     17.67
    12.976     6.8167     123.00     7.64
    13.564     6.5229     149.50     9.29
    14.120     6.2671     130.50     8.11
    14.484     6.1106     196.00     12.17
    15.313     5.7814     667.00     41.43
    16.268     5.4440     213.50     13.26
    17.088     5.1847     777.00     48.26
    17.799     4.9791     694.00     43.11
    18.264     4.8535     569.50     35.37
    18.916     4.6876     440.00     27.33
    19.368     4.5791     679.50     42.20
    19.937     4.4498     1332.50     82.76
    20.743     4.2787     296.50     18.42
    21.357     4.1571     216.50     13.45
    22.410     3.9641     354.50     22.02
    23.056     3.8544     230.50     14.32
    23.672     3.7554     250.50     15.56
    24.725     3.5978     243.00     15.09
    26.024     3.4211     246.00     15.28
    27.098     3.2880     127.00     7.89
    28.276     3.1535     126.50     7.86
    28.820     3.0953     121.00     7.52
    30.083     2.9681     103.00     6.40
    32.611     2.7435     97.00     6.02
    33.272     2.6905     100.50     6.24
    34.292     2.6128     83.50     5.19
    38.188     2.3548     87.50     5.43
本发明的详细描述
甲磺酸盐三水合物是一种白色结晶状固体，具有界限分明的、窄的X-射线衍射峰(图1)，相比之下，无水甲磺酸盐具有较差的衍射图谱分辨率，较高的本底，并缺少在2θ＞26°处的衍射峰(图2)。只看到了一种三水合甲磺酸盐的晶体，这种晶体在水中有良好的溶解度(在pH3和pH7的水基缓冲液中的溶解度分别为25mg/mL和15mg/mL)。
甲磺酸盐三水合物可以按下列方法制备。把游离碱溶解于30℃的水中，向该溶液加入至少1等当量的甲磺酸，将所得的混合物加热到60-65℃，过滤该热的溶液使其不含有颗粒，把溶液浓缩为其原始体积的40％，再冷却到10℃以下，过滤分离并干燥到含水量(用卡尔-费舍尔滴定法测定)大约为11.3％，所得的结晶甲磺酸盐三水合物可以通过重结晶进一步提纯。
无水甲磺酸盐在81％的相对湿度环境下达到平衡时，将转变为甲磺酸盐三水合物。
游离碱和无水甲磺酸盐可以按照前面提到的并在此以参考文献完整引用的美国专利5,272,160中所述的方法制备。实施例1中例举了将外消旋的1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇拆分形成游离碱和相应的(1R，2R)对映体，实施例2中描述了另外一种制备游离碱的方法，其中也例举了甲磺酸盐三水合物的合成。
研究了在0％，52％和98％的对照相对湿度(RH’s)和实验室环境条件(24-27℃，31-64％RH’s)下，甲磺酸盐三水合物的吸湿性。在52％和98％的RH’s或环境条件下，没有观察到重量变化；在0％的RH下观察到了水合水的损失。在0％的RH下观察到的重量损失是可逆的：当暴露在高湿度条件下时，无水盐又很快地平衡到水合物。在40℃/30％RH条件下，贮藏于聚乙烯袋中的整体稳定样品也观察到了重量损失(9个月之内重量损失大于10％)。
相比之下，在环境条件下，对无水甲磺酸盐观察到了实际重量的增加，如下表3所示。
                                  表3
                   环境条件下无水甲磺酸盐的吸湿性
样品重量     与前面的重量的百分差     与初始重量的百分差 样品 放置时间
    0.4974g     -     -  -
    0.4977g     0.06     0.06  1hours
    0.4977g     0.00     0.06  3.5hours
    0.4990g     0.26     0.32  22hours
    0.5002g     0.24     0.56  30.5hours
    0.5070g     1.36     1.93  45.5hours
    0.5102g     0.63     2.57  98hours
    0.5170g     1.33     3.94  170hours
    0.5170g     0.00     3.94  194hours
    0.5171g     0.02     3.96  215hours
    0.5184g     0.25     4.22  246hours
    0.5203g     0.37     4.60  382hours
    0.51939     0.19     4.40  408hours
    0.5193g     0.00     4.40  533hours
甲磺酸盐三水合物的质子和碳核磁共振光谱(NMR)
下面描述甲磺酸盐三水合物的质子和碳NMR光谱。根据1H-1H相关谱(COSY)、1H-13C极化转移的无畸变增强(DEPT)、和1H-13C异核化学位移相关性(HETCOR)的二维NMR试验，确定在CD3OD(相对于四甲硅烷(TMS))中的化学位移归属。下面给出初步的质子和碳峰的归属，与甲磺酸盐三水合物的结构一致。
-CH3SO3H
4
-3H2O
    归属    13 C(δ.ppm)     质子 # 1 H(δ.ppm)
    4′     159.2     0  -
    1     148.2     0  -
    1′     132.6     0  -
    2′     129.8     2  7.30(m)
    3     129.5     2  7.38(t)
    4     128.4     1  7.30(m)
    2     125.6     2  7.56(d)
    3′     116.5     2  6.84(d)
    1     73.5     1  4.66(d)
    4″     69.8     0  -
    2     68.3     1  3.58(m)
    6″(1)     48.8     2  3.32(d)，3.72(t)
    2″(1)     43.2     2  3.58(m)
    4     39.5     3  2.70(s)
    5″(2)     36.6     2  2.64(t)，1.98(d)
    3″(2)     36.5     2  2.42(t)，1.98(d)
    3     9.7     3  1.12(d)
(1)6″和2″位是化学上不等同的，其归属可互换；
(2)5″和3″位是化学上不等同的，其归属可互换。在1.96-2.06ppm处的质子裂分图在强磁场仪器上(500MHz)测定时表现为双二重峰，但在弱磁场仪器(300MHz)上测定时只表现为一个三重峰，这被认为是由甲磺酸盐的盐效应引起的。
与无水甲磺酸盐和游离碱相似，甲磺酸盐三水合物具有选择性的神经保护活性，这基于它的抗局部缺血活性和阻断可引起兴奋的氨基酸受体的能力。Ismail A.Shalaby等在 J.Pharm.and Experimental Therapeutics，260，925(1992)中记述了优选的用以评价该化合物神经保护活性的方法，在此通过参考文献全面引用这篇文章并在以下加以描述。
细胞培养。把17天的大鼠胎儿(CD，Charles River Breeding Laborarories，Inc.，Wilmington，MA)的海马细胞在PRIMARIA培养盘(Falcon Co.，LincolnPark，NJ)中用含有血清的培养基(最小的含有非必需氨基酸的基本培养基，含有2mM的谷氨酰胺，21mM的葡萄糖，青霉素/链霉素(各5000单位)，10％的胎牛血清(1-7天)和10％的马血清(1-21天))培养2-3周。把细胞以80,000个细胞/孔的密度放在96孔的微量滴定盘上，或者以250,000个细胞/孔的密度放在24孔的培养盘上。培养物在含有5％CO2-95％空气的潮湿的CO2组织培养恒温箱中于37℃下生长。通过加入20μM的尿苷和20μM的5-氟-2-脱氧尿苷(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)把非神经细胞的增殖控制在培养的6-8天，培养基每2-3天换一次新的。
谷氨酸毒性。开始培养2-3周后估测谷氨酸对培养物的毒性。移去培养基，培养物用一种CSS(毫摩尔)：NaCl，12；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，25mM(pH7.4)漂洗两次，然后让培养物暴露于各种浓度的谷氨酸达15分钟(37℃)，经过这样的温育后，培养物用不含谷氨酸的CSS漂洗三次，再用不含血清的新鲜培养基漂洗两次，然后把培养物在不含血清的培养基中培养20-24小时，在培养物暴露于谷氨酸之前2分钟和暴露于谷氨酸15分钟期间加入要试验的化合物，在一些试验中，在暴露于谷氨酸之后的不同时间和以后的20-24小时加入该要试验的化合物。
在暴露于兴奋性毒素后20-24小时，通过测定胞液酶LDH的活性来一般性地估测细胞活力，LDH活性是通过测定微量滴定盘的96个孔中的每一个的培养基而得到的。把50μl的培养基样品加入到等体积的含有1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的磷酸钠缓冲液中(0.1M，pH7.4)。用一台自动的分光光度微量滴定盘读数仪(Molecular Devices；Menlo Park，CA)每隔5秒钟监测96孔中的每一个的总反应混合物在340nm处的吸收，监测2分钟。用一个IBM SOFTmax程序(1.01版本；Molecular Devices)自动计算吸收速率，并用作LDH的活性系数。
神经活力的形态评价用相位反差显微术来测定，96孔的培养盘不能产生良好的相位反差成像，因此把在24孔的盘上培养的细胞用于本目的。在定量方法上，两种培养盘培养同样都对谷氨酸毒性敏感，并且在暴露于0.1-1.0mM谷氨酸后24小时，LDH活性增大2-3倍。
试剂。DTG可从Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)购买，氯代橄榄醇(haloperidol)可从Research Biochemicals Ins.(Natick，MA)购买，精胺可从Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)购买，马和胎牛血清可从Hyclone(Logan，UT)购买，培养基，谷氨酰胺和青霉素/链霉素可从Gibco Co.(Grand Island，NY)购买。
数据分析。神经毒性可通过测定暴露于谷氨酸20-24小时后培养基中存在的LDH的活性来做定量分析。培养基中LDH活性的增大与神经元的破坏和退化相关(Koh和Choi，1987)。由于不同的培养基的LDH的实际水平不同，数据一般以相对于缓冲液处理的同样培养盘的同样孔的方式来表达。为了从谷氨酸和药物处理的培养基得到LDH的活性系数，要从处理组的LDH值中减去对照的培养基的LDH值。药物处理得到的数据以每个试验中1mM谷氨酸(或NMDA)所引起的LDH增加的百分比来表示。用对数-概度分析从3个独立试验的总体结果可以计算出要逆转50％的由兴奋性毒素引起的LDH增加所需要的NMDA拮抗剂的浓度。
本发明的甲磺酸盐三水合物的选择性的神经保护性的抗局部缺血活性和阻断可引起兴奋的氨基酸的活性使它可用于治疗选自退行性CNS错乱如中风、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；癫痫、焦虑症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、多梗塞性痴呆、外伤性脑伤、疼痛、与艾滋病有关的痴呆、低血糖、偏头痛、脑萎缩侧索硬化、药癖和酒癖、戒药和戒酒综合症、精神病和尿失禁的疾病。
全身性地治疗这些疾病时，不论采用何种给药方式，以一次性或多次性方式给药，典型的剂量大约为0.02-250mg/kg/天(一般体重50kg的人0.001-12.5g/天)。更为优选的剂量范围为大约0.15mg/kg/天-大约250mg/kg/天。当然，根据病人的疾病的性质和症状，执业的内科医生可以开出超出此范围的处方。一般优选口服给药。但是，假如病人不能吞咽或口服吸收有障碍的话，优选的给药方式将是非肠道方式给药(肌肉内注射，静脉内注射)或表皮局部给药。
甲磺酸盐三水合物可以药物组合物的形式与一种药学上可接受的载体或稀释剂一起给药，这样的组合物一般以常规方式配制，使用固体或液体载体或稀释剂配制成适于所要求的给药方式：对于口服，用片剂、硬胶囊或软胶囊、悬浮液、粒剂、粉剂等；对于非肠道给药，用针剂或悬浮液等；对于表皮给药，用液剂、洗剂、油膏、软膏等。
                           实施例1
对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-
苯基哌啶-1-基)-1-丙醇
把(+)-酒石酸(300mg，2mmol)溶解于30ml热的甲醇中，一次性地加入外消旋的1S*，2S*-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(655mg，2mmol)。搅拌下温和加热，得到一种无色的均匀溶液，在室温下放置24小时后，得到319mg(66％)绒毛状白色沉淀。该产物用甲醇重结晶得到263mg(+)-左旋的标题化合物的酒石酸盐的白色固体，熔点206.5-207.5℃，[α]D＝-36.2°。把这种盐(115mg)加到50ml的饱和NaHCO3中，加入乙酸乙酯(5ml)，将混和物剧烈搅拌30分钟，水相用乙酸乙酯重复萃取，合并有机层，用盐水洗涤，通过硫酸钙干燥，浓缩。褐色的残留物用乙酸乙酯-环已烷重结晶，得到32mg(39％)的白色左旋的标题化合物：熔点203-204℃，[α]D＝-56.9℃。分析：C20H25NO3的计算值：C，73.37；H，7.70；N，4.28。测定值：C，72.61；H，7.45；N，4.21。
从上述(+)-酒石酸盐备物得到的滤液用100ml饱和NaHCO3水溶液处理，用乙酸乙酯完全萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸钙干燥、浓缩得到380mg回收的原料(部分拆分的)。该回收的原料用(-)-酒石酸(174mg)的30ml甲醇溶液按上述的方式处理，放置24小时后，过滤得到320mg(66％)产物，该产物进一步用甲醇重结晶，生产出239mg(-)-右旋的标题物的酒石酸盐：熔点206.5-207.5℃，[α]D＝-33.9°，后者以49％的产率按上述方式转变为右旋的标题产物：熔点204-205℃，[α]D＝+58.4°，分析：测定值：C，72.94；H，7.64；N，4.24。
                           实施例2
(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基) -1-丙醇甲磺酸盐三水合物
步骤1
Figure A0315849600151
向50加仑的搪玻璃的反应器中加入17.1加仑的丙酮，8.65千克(kg)(57.7mol)的4′-羟基苯基丙酮，9.95kg(72.0mol)的碳酸钾和6.8升(l)(57.7mol)的苄基溴。将混合物加热回流(56℃)20小时，用薄层色谱(TLC)分析发现反应基本完成。悬浮液在大气压下浓缩到体积为10加仑，然后加入17.1加仑的水，在25℃下研磨1小时，产物用30″的滤纸过滤，用4.6加仑的水洗涤，再用6.9加仑的己烷和2.3加仑的异丙醇的混合物洗涤，经45℃下真空干燥获得13.35kg(96.4％)的上述产物。
第二次用9.8kg(65.25mol)的4′-羟基苯基丙酮，用上述的方法进行反应，干燥后得到15.1kg(96.3％)的上述产物。
步骤2
在氮气气氛下，向100加仑的搪玻璃的反应器中加入75加仑的二氯甲烷和28.2kg(117.5mol)的步骤1的产物，把溶液搅拌5分钟，然后加入18.8kg的溴，于22℃搅拌反应0.5小时，TLC分析发现反应基本上进行完全。向溶液中加入37加仑的水，混合物再搅拌15分钟。分离出二氯甲烷，用18.5加仑的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离出二氯甲烷，在大气压下浓缩到40加仑的体积，加入60加仑的异丙醇，继续浓缩直到反应器温度达到80℃，得到最终体积为40加仑。将悬浮液冷却至20℃并研磨18小时，产物用30″的滤纸过滤，用10加仑的异丙醇洗涤，经45℃下真空干燥，获得29.1kg(77.6％)的上述产物。
步骤3
Figure A0315849600161
在氮气气氛下，向20加仑的搪玻璃的反应器中加入4.90kg(15.mol)的从步骤2得到的产物，7.0加仑的乙酸乙酯，2.70kg(15.3mol)的4-羟基-4-苯基哌啶和1.54kg的三乙胺(15.3mol)。溶液加热回流(77℃)18小时，将所得的悬浮液冷却到20℃。TLC分析发现反应基本上进行完全。用30″滤纸滤去副产物(三乙胺氢溴酸盐)，用4加仑的乙酸乙酯洗涤。滤液真空干浓缩到17升的体积，将浓缩液加到48升的己烷中，所得的悬浮液在20℃下研磨2小时，产物用30″滤纸过滤，用4加仑的己烷洗涤，经50℃下真空干燥得4.9kg(77％)的上述产物。
第二次用3.6kg(11.3mol)的从步骤2中用上述方法得到的产物，干燥后得到4.1kg(87％)的上述产物。
步骤4
在氮气气氛下，向100加仑的搪玻璃的反应器中加入87.0加仑的2B乙醇和1.7kg(45.2mol)的硼氢化钠，于25℃下搅拌所得的溶液并加入9.4kg(22.6mol)从步骤3得到的产物，经TLC分析发现反应基本完成，生成所要的苏式非对映异构体。向悬浮液中加入7.8升水，真空下将悬浮液浓缩到40加仑的体积，研磨1小时后，用30″滤纸滤出产物，用2加仑的2B乙醇洗涤。把湿的产物、9.4加仑的2B乙醇和8.7加仑的水加入到100加仑的搪玻璃的反应器中，悬浮液在搅拌下回流(78℃)16小时。把悬浮液冷却到25℃，用30″滤纸过滤，用7加仑的水洗涤，然后用4加仑的2B乙醇洗涤，于50℃下空气干燥后，得到8.2kg(86.5％)的上述产物，该物质按下列方式进行重结晶。
向100加仑的搪的玻璃的反应器中加入7.9kg(18.9mol)的从步骤3中得到的产物、20加仑的2B乙醇和4加仑的丙酮。将该悬浮液加热到70℃得到一溶液。该溶液在大气压下浓缩到15加仑的体积，再将悬浮液冷却到25℃并研磨1小时，产物用30″滤纸过滤。把湿的产物和11.7加仑的2B乙醇加入到100加仑的搪玻璃的反应器中，将悬浮液加热回流(78℃)18小时，再冷却到25℃，用30″滤纸过滤，用2加仑的2B乙醇洗涤，经50℃下空气干燥后得到5.6kg(70.6％)的上述产物。
步骤5
在氮气气氛下，向50加仑的玻璃表面的反应器中加入825g的10％Pd/C(水温度50％)，5.5kg(13,2mol)的从步骤4中得到的产物和15.5加仑的四氢呋喃(THF)，将混合物在40-50℃下氢化2小时，此时，经TLC分析发现还原已基本完成。反应液通过有硅藻上涂层的14″多孔材料过滤器，然后用8加仑的THF洗涤，将滤液转移到一个干净的100加仑的搪玻璃的反应器，真空浓缩到7加仑的体积，加入21加仑的乙酸乙酯。悬浮液在大气压下浓缩到10加仑的体积和72℃的反应器温度。将悬浮液冷却到10℃，用30″滤纸过滤，用2加仑乙酸乙酯洗涤，经55℃下空气干燥得到3.9kg(90％)的上述产物(即游离碱)。
步骤6
Figure A0315849600181
向100加仑的搪玻璃的反应器中加入20加仑的甲醇和3.7kg(11.4mol)从步骤5得到的产物(即游离碱)，将悬浮液加热到60℃，加入1.7kg(11.4mol)的D-(-)-酒石酸。把所得的溶液加热回流(65℃)3小时之后形成一悬浮液。将悬浮液冷却到35℃，用30″滤纸过滤，用1加仑的甲醇洗涤。把湿的固体加入到100加仑的盛有10加仑甲醇的搪玻璃反应器中，悬浮液于25℃下搅拌18小时，然后用30″滤纸过滤，用2加仑的甲醇洗涤。经50℃下空气干燥后得到2.7kg(101％)的上述产物(即游离碱(R-(+)-对映体)的酒石酸盐)，该物质按下列方式纯化。
向100加仑的搪玻璃反应器中加入10.6加仑的甲醇和2.67kg(5.6mol)的上述酒石酸盐，将悬浮液加热回流(80℃)18小时，然后冷却至30℃，用30″滤纸过滤，用4加仑的甲醇洗涤，经50℃下空气干燥后得到2.05kg(76.7％)的上述产物(即游离碱的酒石酸盐)。
步骤7
在20℃下向55升的nalgene槽中加入30升水和1056g(12.6mol)的碳酸氢钠，向所得的溶液中加入2.0kg(4.2mol)的从步骤6得到的产物(即游离碱的酒石酸盐)。把该悬浮液搅拌4小时后形成了大量的泡沫，发泡停止后，用32cm漏斗过滤悬浮液，用1加仑的水洗涤，经50℃下空气干燥后得到1.28kg(93.5％)的上述产物(即游离碱)。
步骤8
向22升的烧瓶中加入1277g(3.9mol)的从步骤7得到的产物和14升水，将悬浮液加热到30℃，再加入375g(3.9mol)的甲磺酸，把所得的溶液加热到60℃，通过硅藻土过滤澄清，用2升水洗涤，不含微粒的滤液在真空下浓缩到6升的体积，将悬浮液冷却至0-5℃，然后研磨1小时，产物用18″过滤漏斗过滤，用635ml不含微粒的水洗涤，经25℃下空气干燥18小时后得到1646g(88％)的上述产物(即甲磺酸盐三水合物)。

Claims (3)

1.治疗有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物和能恢复从丘脑腹侧核到皮质的兴奋反馈平衡的药剂的协同组合在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
2.治疗有效量的(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲磺酸盐三水合物和选自3-羟酪胺促效剂、3-羟酪胺D1促效剂、3-羟酪胺D2促效剂、3-羟酪胺/β-肾上腺受体促效剂、3-羟酪胺/5-HT摄取抑制剂/5-HT-1A促效剂、3-羟酪胺/鸦片制剂促效剂，肾上腺受体促效剂、σ2-肾上腺素能拮抗剂/3-羟酪胺促效剂、σ2-肾上腺素能药/3-羟酪胺D2促效剂、3-羟酪胺摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶-B抑制剂、COMT抑制剂和左旋多巴的兴奋反馈增强剂的协同组合在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
3.根据权利要求2的用途，其中所说的兴奋反馈增强剂是左旋多巴。
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