CN1104892C - 采用神经保护剂治疗耳鸣的方法 - Google Patents

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Abstract

治疗哺乳动物耳鸣的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐；其中R1-R6在此说明书中定义。

Description

采用神经保护剂治疗耳鸣的方法
本发明涉及采用下述式I表示的神经保护剂治疗耳鸣的方法。式I化合物已在下述文献中公开：美国专利5,185,343，5,272,160，5,338,754和5,356,905(分别于1993年2月9日；1993年12月21日；1994年8月16日和1994年10月18日出版)；美国专利申请顺序号08/292,651(1994年8月18日申请)和08/189/497(1994年1月31日申请)；PCT国际申请号PCT/IB95/00398，指定国美国(1995年5月26日申请)；美国临时专利申请，名称为“(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物”(以M.M.Andino，T.G.Sinay和E.F.Fiese的名义于1995年8月11日申请)；和名称为“Process For The Resolution OfCis-Racemic7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hydroxy-Piperdin-1-yl]Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate”(以M.Meltz等的名义于1995年7月20日申请)。这里所有的上述专利、美国专利申请和PCT国际申请全文都作为参考文献引入本文。
NMDA受体是由蛋白质亚单位集合组成的大分子复合物，这种蛋白质亚单位具有特异性结合位点，它把持着可通透钠离子和钙离子的离子通道。Hansen and Krogsgaard-Larson，Med.Res.Rev.，10，55-94(1990)。具有对于谷氨酸、甘氨酸和聚胺的结合位点，以及具有其中化合物如苯环己哌啶(PCP)可以发挥拮抗作用的、位于离子通道内的位点。
式I化合物是NMDA拮抗剂。NMDA拮抗剂是通过与谷氨酸结合位点或受体分子上其它位点的相互作用阻断NMDA受体的化合物。NMDA拮抗剂的实例包括D-2氨基5-膦酰基戊酸(D-AP5)，和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，Schoepp et al.，J.Neur.Transm.，85，131-143(1991)。NMDA受体的神经传递拮抗剂可用作治疗神经病的治疗剂，J.Lehman，The NMDAReceptor，Drug of the Future，14(11)，1059(1989)。美国专利号4,902,695涉及一系列可用于治疗神经病的竞争性NMDA拮抗剂，有关的神经病包括癫痫，中风，焦虑，大脑局部缺血，肌肉痉挛和神经变性疾病如早老性痴呆和杭廷顿氏病。据报道NMDA拮抗剂治疗偏头痛(Canadian J.of Neurological Science19(4)，487(1992))；药物成瘾(Science，251，85(1991))；和与AIDS有关的神经精神疾病(PIPS，11，1(1990))也是有效的。
下面式I表示的化合物及其可药用盐由于它们的选择性神经保护活性，可用于治疗耳鸣。典型的耳鸣情况被描述为“在耳中轰鸣”。通常耳鸣本身不是疾病，而是疾病(耳硬化症、梅尼埃氏病和肿瘤)或损伤(药物引起的耳毒、头/耳创伤、暴露于噪音环境)对听觉系统第二症状表现。耳鸣出现的严重程度不一，从轻微，低于-临床烦扰到严重的失去功能状态。
在成年人中耳鸣是很普遍的，一次对英国的普查报道10％成年人患有长时间的、自发性耳鸣，1-3％的成年人患有严重到足以造成丧失功能的耳鸣。A.C.Davis，International J.Epidemiology，18，911-917(1989)。估计在美国的发生率是10-15％的成年人患有经常性耳鸣(据报道高达35％的人出现过暂时性耳鸣)，其中0.1-1％的人耳鸣严重，J.W.P.Hazell(Ed)，Tinnitus，New York：Churchill Livingstone(1987)。严重耳鸣可以造成丧失功能是由于“连续听见声音或噪声”的心理作用。耳鸣使注意力不能集中，扰乱或阻碍睡眠，并且症状严重的病人经常心情压抑，M.Sullivan et al.，Archives of InternalMedicine，153，2251-2259(1993)。
采用大量的药物试图治疗耳鸣，包括：静脉注射的局部麻醉药(利多卡因)；反-气鼓注射的麻醉药；锌，胆固醇，抗惊厥药(氨甲酰氮)，安定药物(如三唑安定)，巴比妥类，抗抑郁剂(三甲丙咪嗪，nortryptyline)，和钙通道阻断剂(氟苯桂嗪)。前面所列的治疗剂一般效果有限。虽然局部麻醉剂是有效的，但其施用途径(静脉或反-气鼓注射)是不可接受的。具有某些有益治疗作用的唯一治疗剂是三唑安定。在对因其它情况服用三唑安定的病人的一次研究中，报道经过12周试验后服用了三唑安定(1.5mg/天)的病人有某些症状减轻，但没有足够的数据确定三唑安定是否对神经末梢起作用从而减轻或调节病人的耳鸣，R.M.Johnson et al.，Archives of Otolaryngology，Head andNeck Surgery，119，842-845(1993)。然而，三唑安定本身还存在与长期服用苯并二氮类有关的问题(镇静，成瘾)。
本发明涉及治疗哺乳动物耳鸣的方法，该方法包括给所说的哺乳动物施用治疗有效量的下式化合物或其可药用盐。
Figure C9611232600071
其中：
(a)R2和R5是分开的，R5是甲基或乙基，和R1，R2，R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OR7；或
(b)R2和R5连接在一起表示：
Figure C9611232600072
形成苯并二氢吡喃-4-醇环，以及R1，R3和R4各自独立地表示氢，C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、羟基或-OR7；
R6表示
Figure C9611232600073
或
R7表示甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8表示可被至多三个独立地选自C1-C6烷基、卤素和三氟甲基的取代基任选取代的苯基；X表示O，S和(CH2)n；以及n是0，1，2或3。
本发明进一步涉及可治疗耳鸣的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐以及可药用载体。
关于本发明采用的式I化合物或其可药用盐，应当理解由于不对称碳原子的存在具有立体异构形式例如光学和几何异构体，而且所述异构体的应用也包括在本发明的范围之内。
除非另外定义，这里所用的术语“卤素”是指卤原子如氟，氯，溴或碘。
除非另外定义，这里所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。
除非另外定义，这里所用的术语“对耳鸣的治疗”包括治愈、减轻或预防哺乳动物如人类耳鸣(不论起因)的方法。预防耳鸣的一个实例是在采用与药物-引起的耳毒有关的某癌症治疗药物前或在治疗中，应用式I化合物或其可药用盐。
除非另外定义，这里所用的术语“治疗有效量”如上所述，是指治疗耳鸣有效的量。
除非另外定义，这里所用的术语“可药用盐”是指盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、瑚珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)和对甲苯磺酸盐(tosylate)。
本发明采用的优选化合物包括其中R2和R5彼此分开；R2和R3是氢；R6是下式基团：和R8是苯基，4-卤苯基或4-三氟甲基苯基的式I化合物。在这组化合物中，更具体优选的化合物是其中R5是具有1S*，2S*相对立体构型的甲基的化合物。
本发明采用的其它优选化合物包括其中R2和R5连接在一起为：
Figure C9611232600091
形成苯并二氢吡喃-4-醇环的化合物。在这组化合物中，优选的化合物也包括所述苯并二氢吡喃-4-醇的C-3和C-4位具有3R*，4S*相对立体构型的化合物：在这一组中，优选的化合物也包括其中R6是下列基团和R8是苯基或4-卤代苯基的化合物。
本发明采用的具体的优选化合物如下：(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇，(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇和前述两种化合物的可药用盐。
本发明采用的特别优选化合物如下：(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，所述化合物的酒石酸盐和甲磺酸盐，以及所述化合物甲磺酸盐的三水合物。
本发明采用的其它特别优选化合物如下：(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇，所述化合物的酒石酸盐，乳酸盐和扁桃酸盐。
式I化合物很容易制备。其中R2和R5连接在一起形成苯并二氢吡喃-4-醇环，以及R1，R3和R4表示氢的式I的化合物，可以根据US专利5,356,905中描述或提及一种或多种合成方法制备。其中R2和R5彼此分离，以及R1，R2，R3和R4表示氢的式I化合物，可以根据US专利5,185,343；5,272,160和5,338,754中描述或提及一种或多种合成方法制备。式I化合物也可以通过下述文献中描述或提及的一种或多种合成方法制备：US专利申请号08/292,651和08/189,479；美国临时专利申请，名称为“(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物”；和PCT国际申请号PCT/IB95/00398，指定国美国；和美国临时专利申请，名称为“Process For The Resolution Of Cis-Racemic7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hydroxy-Piperdin-1-yl]Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate”。这里所有的美国专利、美国专利申请和PCT国际申请是指前面提到的文献。
优选的化合物(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇((1S，2S)游离碱)及其酒石酸盐可以根据上述美国专利5,272,160所述方法制备。对外消旋的1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇进行的拆分得到(1S，2S)游离碱和相应的(1R，2R)对映体，可以根据上述名称为“(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物”，的美国临时专利申请所述的方法进行，并在下面实施例1中举例说明。
(1S，2S)游离碱的无水甲磺酸盐可以根据上述美国专利5,272,160所述的方法制备，当在81％相对湿度环境中平衡后，转化为(1S，2S)对映体甲磺酸盐的三水合物。
(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐的三水合物，以根据上述名称为“(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物”的美国临时专利申请所述的方法制备。在这个方法中，在30℃将(1S，2S)游离碱溶于水中，向此溶液中加入至少1当量的甲磺酸并使得到的溶液温热到60-65℃。将温热得到的溶液过滤以除去颗粒，浓缩溶液至约原体积的40％，冷却到10℃以下，通过过滤分离并干燥到含水量(通过Karl Fischer滴定法测量)为约11.3％。通过重结晶进一步纯化所得的甲磺酸盐三水合物晶体。
另一个优选化合物(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇((3R，4S)苯并二氢吡喃醇)可以通过下述文献中所述的方法制备：US专利5,356,905，US专利申请号08/189,479；美国临时专利申请，名称为“Process For The Resolution Of Cis-Racemic7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hydroxy-Piperdin-1-yl]Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate”，所有这三篇文献都曾在前面提及。合成(3R，4S)苯并二氢吡喃醇所需的起始原料和反应物不论从市场上，根据文献公开的合成方法，或通过下面叙述中例举的方法都很容易得到。
可以根据美国专利申请号08/189,479所述的方法，通过分级结晶外消旋的顺式-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-醇的L-脯氨酸酯制备。优选的方法是在名称为“ProcessFor The Resolution Of Cis-Racemic7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hydroxy-Piperdm-1-yl]Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate”的上述美国临时专利申请中记载的，和在实施例3中举例说明的方法。在这个方法中，母体苯并二氢吡喃醇的制备是将外消旋的顺式-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-醇与等摩尔量的二苯甲酰基-D-酒石酸溶于沸腾的含水乙醇中。外消旋的顺式-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌淀-1-基]苯并二氢吡喃-4-醇的制备如前面美国专利申请号08/189,479所述。含水乙醇的浓度不是关键并可在75％-95％乙醇(ETOH)范围内变化。发现9∶1/ETOH∶H2O的浓度是有效的并且是优选的，需要足够量的含水乙醇溶剂以溶解外消旋化合物，我们发现该量为17ml/g的外消旋化合物。
在加热回流搅拌下，外消旋化合物溶解形成一浑浊溶液，将其在搅拌下冷却使(3R，4S)-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-醇二苯甲酰基D-酒石酸酯的(+)异构体沉淀出来，通过过滤收集并用含水乙醇洗涤，此即(3R，4S)苯并二氢吡喃醇的酒石酸盐。按类似的方法可以制备(3R，4S)苯并二氢吡喃醇的乳酸盐和扁桃酸盐。开始得到的产物的光学纯度约为90％，如果需要更高的光学纯度，可使产物再与含水乙醇加热，冷却并收集和洗涤产物。发现经过两次这样的处理得到光学纯度达到99.4％的(+)异构体，而总产率为74％。这个方法优于上述美国专利申请08/189,479所述方法之处在于，它避免了用氢化铝锂还原的步骤因而更适合于大规模操作。这个方法也可制备产量较高的所需产物。
采用标准的方法，可以将上述(+)异构体转化为(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇。例如，可用稀碱处理以释放出哌啶基碱，随后氢化以除去7-苄基得到(3R，4S)-苯并二氢吡喃醇。
总的来说，式I化合物的可药用酸加成盐可以通过生成的碱与合适的酸反应很容易地制备。当盐是一元酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐)，二元酸的氢盐形式(例如磷酸二氢盐和柠檬酸盐)时，采用至少1摩尔当量的酸，通常采用摩尔量过量的酸。然而，当需要的盐是诸如硫酸盐，半瑚珀酸盐，磷酸氢盐或磷酸盐时，通常应当采用合适和确定当量数据的酸。通常将游离的碱和酸在共-溶剂中混合，从此溶剂中产物可沉淀出来，或者可通过浓缩和/或加入非-溶剂使产物分离。
式I化合物及其可药用盐具有选择性神经保护活性，这是建立在其抗局部缺血活性和阻断被激活氨基酸受体的能力的基础上的。评估这种化合物神经保护活性的优选的方法如下文所述：Ismail A.Shalaby，et al.，J.Pham.andExperimental Therapeutics，260，925(1992)。这篇文章全文引作参考并在下面加以描述。
细胞培养.将17天大鼠胎儿(CD，Charles River Breeding Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)海马细胞在PRIMARIA培养盘(Falcon Co.，LincolnPark，NJ)中在含培养基(含有非必需氨基酸的最少的必要的培养基，含2mM谷胺酰胺，21mM葡萄糖，盘尼西林/链霉素(各5000U)，10％牛胎儿血清(1-7天)和10％马胎儿(1-21天))的血清中培养2-3周。或者以80,000细胞/孔的密度将细胞置于96-孔微量滴定盘中，或以250,000细胞/孔的密度置于24-孔培养盘中。培养物在含5％CO2-95％空气的增湿CO2组织培养孵育器中在37℃生长。在培养的第6-8天通过加入20μM尿苷和20μM5-氟-2-脱氧尿苷(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)控制非神经元细胞的增生。培养基每2-3天更换新的原料。
谷氨酸毒性.在置入盘中2-3周后评估培养物的谷氨酸毒性。移去培养基并用CSS(以mmol)漂洗两次：NaCl，12-；KCl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基乙磺酸，25mM(PH7.4)。然后培养物与各种浓度谷氨酸接触15分钟(37℃)。在这次孵育后，用不含CSS的谷氨酸漂洗培养物3次并用不含血清的新鲜培养基漂洗2次。然后在不含血清的培养基中孵育20-24小时，试验化合物在2分钟之前加入并且在与谷氨酸接触的15分钟内加入。在一些试验中，化合物是在与谷氨酸接触后和在随后的20-24小时中不同的时间加入的。
细胞存活率通常是在暴露于兴奋毒素(excitotoxin)20-24小时后，通过测定胞液(cytosolic)酶LDH的活性来评估的。LDH活性由微量滴定盘96孔各个孔的培养基测定。将50μl培养基样品加到含有1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH的等体积的磷酸钠缓冲液(0.1M，PH7.4)中。对于96孔的每孔反应混合物在340nm的吸收度是通过自动分光光度微量滴定板读数器(Molecular Devices；Menlo Park，CA)监测的，每5秒一次共计2分钟。采用IBMSOFTmax程序(version1.01；Molecular Deveces)自动计算吸收率，并将此作为LDH活性的指数。
神经元存活率的形态学评估是采用相差显微镜测定的。由于96-孔培养盘不会产生很好的相差-对照影象，所以在24-孔盘上培养的细胞被用于这一目的。定量来说，两种平板培养物对谷氨酸毒性同样敏感，并且在与0.1-1.0mM谷氨酸接触24小时后表现为LDH活性增加了2至3倍。
反应物.DTG可由Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)购买，和卤哌啶醇可由Research Biochemicals Inc.(Natick，MA)购买。精素可由SigmaChemical(St.，Louis，MO)购买。马和牛胎儿血清可由Hyclone(Logan，UT)购买。培养基，谷胺酰胺和盘尼西林/链霉素可由Gibco Co.(Grand Island，NY)购买。
数据分析.神经毒性可在接触谷氨酸20-24小时后测量存在于培养基中的LDH活性而定量。培养基中LDH活性的增加是与神经元(Koh和Choi，1987)的破坏和退化相关的。由于实际的LDH水平随着不同的培养基变化，通常数据的表示是相对于用缓冲液处理过的同样培养盘的姐妹孔的。为了得到谷氨酸和用药物处理的培养物的LDH活性数据，要从处理组中减去对照组的LDH值。药物处理组的数据表示为在每个试验中由1mM谷氨酸(或NMDA)引起的LDH增长百分比。兴奋毒素引起的回复LDH增长50％所需的NMDA拮抗剂浓度(IC50)，是采用从三个独立试验汇集结果的log-probit分析计算的。
式I化合物及其可药用盐的神经保护活性使得它们可用于治疗耳鸣。
在采用式I化合物或其可药用盐治疗耳鸣时，不论施用的途径，在以单一或分剂量形式时典型的剂量在约0.02-20mg/kg/天(对典型的体重50kg的人为0.001-1g/天)。更优选的剂量范围是在约0.15mg/kg/天-约20mg/kg/天。当然，由于疾病的特定性质或病人的病情，超过这一范围的剂量也可由主治医生处方。口服通常是优选的。然而，如果病人已不能咽或者口服吸收不好，其它的施用途径如栓剂，或非肠道(肌肉或静脉)或局部施用都是合适的。
式I化合物或其可药用盐可采用与可药用载体或稀释剂混合的药物组合物的形式施用。通常，采用适合于所需施用形式的固体或液体载体或稀释剂，将这样的药物组合物制剂以常规方法制成方便应用的形式：对口服采用片剂，硬或软明胶胶囊，悬浮液，颗粒，粉末等形式；对非肠道施用采用注射溶液或悬浮液等形式；对局部施用采用溶液，洗剂，膏剂，软膏等形式。
口服时，可以采用含有赋形剂如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸氢二钙以及多种崩解剂如淀粉和优选为土豆淀粉和木薯淀粉，藻酸和特定的复合硅酸盐，以及结合剂如聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和金合欢的片剂。此外制作片剂时，润滑剂常常是很有用的，润滑剂例如但不限于下述化合物：硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石。类似形式的固体组合物也可作为填料填充入软和硬-明胶胶囊中；此时优选的物质也包括，通过实施例说明但不局限于此：乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当口服施用需要的含水悬浮液和/或酏剂时，必须的活性成分可与多种甜味剂或调味剂，着色剂或染料混合，如果有需要，可有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油和多种类似的组合。
                       实施例1
外消旋的(1S，2S)和(1R，2R)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇
将(+)-酒石酸(300mg，2mmol)溶于30ml温热甲醇中，一次加入所有外消旋的1S*，2S*-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇(655mg，2mmlo)，在搅拌和温和加热下得到无色均匀的溶液。在室温放置24小时后，得到319mg(66％)松散的白色沉淀。用甲醇将得到的产物重结晶，得到263mg左旋标题产物的(+)-酒石酸盐，为白色固体；熔点206.5-207.5℃；[α]D＝-36.2°。将此盐(115mg)加到50ml饱和碳酸氢钠中，加入乙酸乙酯(5ml)并剧烈搅拌混合物30分钟，用乙酸乙酯重复提取水相。合并有机层并用盐水洗涤，用硫酸钙干燥并浓缩。用乙酸乙酯-己烷重结晶得到的褐色残留物，得到32mg(39％)白色，左旋的标题产物；熔点203-204℃。[α]D＝-56.9°。C20H25NO3的理论计算值：C，73.37；H，7.70；N，4.28.实测值：C，72.61；H，7.45；N，4.21。
用100ml饱和碳酸氢钠水溶液处理前面(+)-酒石酸盐制备中得到的滤液，并用乙酸乙酯充分提取，用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钙干燥并浓缩得到380mg回收的起始原料(部分溶解的)。如上所述用(-)-酒石酸(174mg)的30ml甲醇溶液处理所得的物质。在室温放置24小时后，过滤得到320mg(66％)，用甲醇将其进一步重结晶得到239mg右旋标题产物的(-)酒石酸盐。熔点206.5-207.5℃；[α]D＝+33.9°。根据上述方法可将后者转化为右旋标题产物，产率49％；熔点204-205℃；[α]D＝+58.4°。实测值：C，72.94；H，7.64；N，4.24。
                     实施例2
(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物步骤1
Figure C9611232600151
在50加仑玻璃连接的反应器中装入17.1加仑丙酮，8.65kg(干克)(57.7mol)的4′-羟基苯基乙基酮，9.95kg(72.0mol)的碳酸钾和6.8升(1)(57.7mol)的苄基溴。加热回流(56℃)混合物20小时，薄层色谱(TLC)分析表明反应基本完成。空气浓缩悬浮液达到体积10加仑并装入17.1加仑的水，在25℃粒化所得的悬浮液1小时，在30″lapp上过滤产物并用4.6加仑水，接着用6.9加仑己烷和2.3加仑异丙醇洗涤。在45℃真空干燥后，得到13.35kg(96.4％)前面所述的产物。
第二步操作是根据前面所述的方法，采用9.8kg(65.25mol)的4′-羟基苯基乙基酮进行的。干燥后得到15.1kg(96.3％)前面所述的产物。步骤2
在氮气气氛中，在100加仑玻璃连接的反应器中装入75加仑二氯甲烷和28.2kg(117.5mol)步骤1产物。搅拌所得的溶液5分钟，然后加入18.8kg溴，在22℃搅拌反应0.5小时，TLC分析表明反应基本完成。向此溶液中加入37加仑水并搅拌混合物15分钟。分离二氯甲烷并用18.5加仑饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离二氯甲烷，空气浓缩至体积40加仑并加入60加仑异丙醇。继续浓缩至罐温度为80℃和最终体积达到40加仑。将悬浮液冷却到20℃并粒化18小时，在30″lapp上过滤产物并用10加仑异丙醇洗涤。在45℃真空干燥后，得到29.1kg(77.6％)前面描绘的产物。步骤3
Figure C9611232600162
在氮气气氛中，在20加仑玻璃连接的反应器中装入4.90kg(15.3mol)步骤2产物，7.0加仑乙酸乙酯，2.70kg(15.3mol)4-羟基-4-苯基哌啶和1.54kg三乙胺(15.3mol)。加热回流(77℃)溶液18小时，将所得的悬浮液冷却到20℃。TLC分析表明反应基本完成。在30″lapp上过滤副产物(三乙胺氢溴酸盐)并用4加仑乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液至体积为17升，将浓缩物加于48升己烷中并在20℃粒化得到的悬浮液2小时。在30″lapp上过滤产物并用4加仑己烷洗涤。在50℃真空干燥后，得到4.9kg(77％)上述描绘的产物。
第二步操作是根据前面所述的方法，采用3.6kg(11.3mol)的步骤2产物进行的。干燥后得到4.1kg(87％)前面描绘的产物。步骤4
在氮气气氛中，在100加仑玻璃连接的反应器中装入87.0加仑的2B乙醇和1.7kg(45.2mol)硼氢化钠，在25℃搅拌所得的溶液并加入9.4kg(22.6mol)步骤3产物，在25-30℃搅拌所得的悬浮液18小时，TLC分析表明反应基本完成得到所需苏式非对映体。向此悬浮液中加入7.8升水，真空浓缩所得的悬浮液至体积40加仑。粒化1小时后将产物在30″lapp上过滤产物并用2加仑2B乙醇洗涤。将湿产物，9.4加仑2B-乙醇和8.7加仑水装入100加仑玻璃连接的反应器中，在回流(78℃)搅拌悬浮液16小时。将得到的悬浮液冷却到25℃，在30″lapp上过滤，用7加仑水接着用4加仑2B-乙醇洗涤。在50℃空气干燥后得到8.2kg(86.5％)上述描绘的产物。根据下述方法将此物质重结晶。
在100加仑玻璃连结的反应器中装入7.9kg(18.9mol)步骤3产物，20加仑2B乙醇和4加仑丙酮。加热所得的悬浮液至70℃得到溶液，空气浓缩所得的溶液至体积为15加仑。将悬浮液冷却到25℃并粒化1小时，产物在30”Lapp上过滤。湿产物和11.7加仑2B乙醇加入100加仑的玻璃连结的反应器中，加热回流(78℃)所得的悬浮液18小时。将所得到的悬浮液冷却到25℃，在30”Lapp上过滤并用2加仑2B乙醇洗涤。在50℃空气干燥后得到5.6kg(70.6％)前面描述的产物。步骤5
Figure C9611232600181
在氮气气氛中，在50加仑玻璃连接的反应器中装入825g10％钯/炭(50％水湿)，5.5kg(13.2mol)步骤4产物和15.5加仑四氢呋喃(THF)。在40-50℃氢化所得的反应混合物2小时，此时，TLC分析表明还原反应基本完成。通过用硅藻土预涂的14″sparkler过滤反应混合物并用8加仑THF洗涤。将滤液转移到干净的100加仑玻璃连接的反应器中，真空浓缩至体积为7加仑并装入21加仑乙酸乙酯。在空气中浓缩得到的悬浮液至体积为10加仑和罐反应温度为72℃。将悬浮液冷却到10℃，在30″Lapp上过滤并用2加仑乙酸乙酯洗涤。在50℃空气干燥后得到3.9kg(90％)前面描绘的产物(即游离碱)。步骤6
Figure C9611232600182
在100加仑玻璃连接的反应器中装入20加仑甲醇和3.7kg(11.4mol)步骤5产物(即游离碱)，将悬浮液加热到60℃并装入1.7kg(11.4mol)的D-(-)酒石酸。加热回流(65℃)所得的溶液3小时，之后生成悬浮液。将所得的悬浮液冷却到35℃，在30″Lapp上过滤并用1加仑甲醇洗涤。将湿润的固体与10加仑甲醇装入100加仑玻璃连接的反应器中，在25℃搅拌所得的悬浮液18小时，在30″Lapp上过滤得到的悬浮液并用2加仑甲醇洗涤。在50℃空气干燥后得到2.7kg(101％)前面描述的产物(即游离碱(R-(+)-对映体)的酒石酸盐)。根据下述方法将此物质纯化。
在100加仑玻璃连接的反应器中装入10.6加仑甲醇和2.67kg(5.6mol)上述酒石酸盐。加热回流(80℃)所得的悬浮液18小时，将悬浮液冷却到30℃，在30”Lapp上过滤并用4加仑甲醇洗涤。在50℃空气干燥后得到2.05kg(76.7％)前面描述的产物(即游离碱的酒石酸盐)。步骤7
Figure C9611232600191
20℃下在55升nalgene管中装入30升水和1056g(12.6mol)碳酸氢钠，向所得的溶液中加入2.0g(4.2mol)步骤6产物(即游离碱的酒石酸盐)。搅拌所得的悬浮液4小时，在此过程中产生大量的泡沫。停止产生泡沫后，通过32cm漏斗过滤并用1加仑水洗涤。在50℃空气干燥后得到1.28kg(93.5)上述描述的产物(即游离碱)。步骤8
在22升烧瓶中装入1277g(3.9mol)步骤7产物和14升水。将悬浮液温热到30℃并加入375g(3.9mol)甲磺酸。将得到的溶液温热到60℃，利用硅藻土(Celite)过滤使其澄清并用2升水洗涤。真空浓缩无杂质(speck-free)滤液至体积6升。将悬浮液冷却到0-5℃并粒化1小时。在18″过滤漏斗上过滤产物并用635ml无杂质水洗涤。在25℃空气干燥18小时后，得到1646g(88％)前面描述的产物(即甲磺酸盐三水合物)。
                   实施例3
(3R，4S)-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4-醇二苯甲酰基-D-酒石酸盐
A.将外消旋顺式-7-苄氧基-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-基]苯并二氢吡喃-4-醇(2.07g，4.6mmol0和二苯甲酰基-D-酒石酸(1.65g，4.6mmol)悬浮于30ml，90％乙醇/水中，搅拌所得的混合物并加热回流；加入另外的5ml，90％乙醇/水得到浑浊溶液。在室温搅拌得到的溶液过夜，通过过滤收集得到的固体并用3ml，95％乙醇洗涤两次，得到1.55g(83.4％)标题化合物，通过HPLC表明纯度为87％。
B.将上述产物(1.2g)悬浮于21.4ml90％EtOH(乙醇)：H2O中，搅拌并加热回流1.5小时，然后冷却到室温。通过过滤收集固体产物并每次用3ml90％EtOH：H2O洗涤两次，产率为1.1g，光学纯度98.0％。
C.使步骤B产物重复进行步骤B的过程，得到97％产率，光学纯度为99.4％的产物。
采用250×4.6mm ChiralpakAD柱(Chiral Technologies，Exton，PA)通过HPLC测定光学纯度，所用的流动相含600ml己烷，400ml异丙醇，1ml三氟乙酸和0.5ml二乙胺。流速为0.7ml/分钟，注射体积20μl，其中含0.1-0.4mg样品/ml。设定在220nm测定。

Claims (10)

1、下式化合物或其可药用盐在制备治疗哺乳动物耳鸣的药物组合物中的应用，
其中：
(a)R2和R5是分开的，并且R1，R2，R3和R4独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、羟基或-OR7和R5表示甲基或乙基；或
(b)R2和R5连接在一起表示：
Figure C9611232600022
形成苯并二氢吡喃-4-醇环，以及R1，R3和R4各自独立地表示氢、C1-C6烷基、卤素、三氟甲基、羟基或-OR7；R6表示
Figure C9611232600023
或
R7表示甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8表示可被至多三个独立地选自C1-C6烷基、卤素或三氟甲基的取代基任选取代的苯基；X表示O，S和(CH2)n；以及n是0，1，2或3。
2、根据权利要求1的应用，其R2和R5彼此分开；R2和R3是氢；R6是下式基团：
Figure C9611232600031
和R8是苯基，4-卤苯基或4-三氟甲基苯基。
3、根据权利要求2的应用，其中R5是具有1S*，2S*相对立体构型的甲基。
Figure C9611232600032
4、根据权利要求1的应用，其中R2和R5连接在一起为：
Figure C9611232600033
形成苯并二氢吡喃-4-醇环。
5、根据权利要求4的应用，其中所述苯并二氢吡喃-4-醇的C-3和C-4位具有3R*，4S*相对立体构型：
6、根据权利要求5的应用，其中R6是下列基团
Figure C9611232600035
和R8是苯基或4-卤代苯基。
7、根据权利要求1的应用，其中所说的化合物选自(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇，(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇和前述两种化合物的可药用盐。
8、根据权利要求7的应用，其中所述的化合物是(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，所述化合物的酒石酸盐或甲磺酸盐。
9、根据权利要求7的应用，其中所述的化合物是(1S，2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇甲磺酸盐三水合物。
10、根据权利要求7的应用，其中所述的化合物选自(3R，4S)-3-[4-(4-氟苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]苯并二氢吡喃-4，7-二醇，及所述化合物的酒石酸盐，乳酸盐和扁桃酸盐。
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