JPH09124482A - 神経保護剤を用いる耳鳴治療 - Google Patents

神経保護剤を用いる耳鳴治療

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JPH09124482A JP8262343A JP26234396A JPH09124482A JP H09124482 A JPH09124482 A JP H09124482A JP 8262343 A JP8262343 A JP 8262343A JP 26234396 A JP26234396 A JP 26234396A JP H09124482 A JPH09124482 A JP H09124482A
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】 耳鳴治療用神経保護剤を提供する。 【解決手段】 式(I)で表される化合物、又は薬剤学
的に許容することのできるその塩を有効成分として含有
する医薬組成物。 〔式中、Rは式(1),(2)又は(3)で表される
基で且つ、RはC1〜6アルキル、ハロゲン原子、又
はCFで置換されていてもよいフェニル基、XはO,
S又は(CH,nは0,1,2又は3であり;R
,R,R,Rは水素原子、ハロゲン原子、C
1〜6アルキル基、CF又はOR(Rは水素原
子、メチル基、エチル基)であり;Rはメチル基又は
エチル基であり;あるいはRとRは一緒になってク
ロマン−4−オール環を形成する基−O−CH−を表
す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、前記式(I)で表
される神経保護剤を含む耳鳴治療用医薬組成物に関す
る。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
(I)で表される化合物は、米国特許第5,185,3
43号明細書(1993年2月9日発行)、米国特許第
5,272,160号明細書(1993年12月21日
発行)、米国特許第5,338,754号明細書(19
94年8月16日発行)、米国特許第5,356,90
5号明細書(1994年10月18日発行)、米国特許
出願第08/292,651号明細書(1994年8月
18日出願)、米国特許出願第08/189,479号
明細書(1994年1月31日出願)、PCT国際特許
出願PCT/IB95/00398号明細書(米国を指
定して、1995年5月26日出願)、発明の名称が
「(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−
2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−
イル)−1−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」で
ある米国仮特許出願明細書(1995年8月11日に
M.M.Andino、T.G.Sinay、及びE.
F.Fieseを出願人として出願)、及び発明の名称
が「シスラセミ体7−ベンジルオキシ−3−[4−(4
−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−
1−イル]−クロマン−4−オールジベンゾイル−D−
タートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書
(1995年7月20日にM.Meltzらを出願人と
して出願)に記載されている。従って、詳細はそれらを
参照されたい。
【0003】NMDA受容体は、ナトリウムイオン及び
カルシウムイオンが透過することのできるイオンチャン
ネルゲートに固有の結合部位をもつタンパク質サブユニ
ット集合体からなる高分子複合体である[Hansen
及びKrogsgaard−Larson,Med.R
es.Rev.,10,55−94(1990)]。グ
ルタミン酸、グリシン、及びポリアミンに対する結合部
位が存在し、そしてフェンシクリジン(PCP)等の化
合物がそれらにアンタゴニスト効果を付与するイオンチ
ャンネル内部の部位が存在する。
【0004】式(I)で表される化合物は、NMDAア
ンタゴニストである。NMDAアンタゴニストは、受容
体分子上のグルタミン酸結合部位又は他の部位のいずれ
かとの相互作用によって、NMDA受容体をブロックす
る化合物である。NMDAアンタゴニストの例として
は、D−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸(D−A
P5)及びD−2−アミノ−7−ホスホノヘプタン酸を
挙げることができる[Schoeppら.,J.Neu
r.Transm.,85,131−143(199
1)]。NMDA受容体における神経伝達のアンタゴニ
ストは、神経系疾患治療用治療剤として有用である
[J.Lehman,The NMDA Recept
or,Drugs of the Future,14
(11),1059(1989)]。米国特許第4,9
02,695号明細書は、神経性障害、例えば、癲癇、
発作(stroke)、不安、大脳虚血、筋痙れん、及
び神経変性障害(neurodegenerative
disorders)、例えば、アルツハイマー病及
びハンチントン病の治療に有用な一連の拮抗性NMDA
アンタゴニストに関するものである。NMDAアンタゴ
ニストは、片頭痛の治療に有効であること[Canad
ian J.of Neurological Sci
ence,19(4),487(1992)];薬剤嗜
癖(drug addiction)に有効であること
[Science,251,85(1991)];及び
エイズに関連する神経−精神障害に有効であること[P
IPS,11,1(1990)]も報告されている。
【0005】式(I)で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、それらの選択的神経保
護活性によって耳鳴の治療に有用である。耳鳴として知
られている状態は、典型的には「耳の中でベルが鳴って
いる」と表現される。耳鳴は、通常それ自体は病気では
なく、むしろ聴覚系の病気(耳硬化症、メニエール病、
腫瘍)又は外傷(薬剤誘発耳毒性、頭又は耳の外傷、大
きな騒音にさらすこと)の2次的な発現である。耳鳴
は、診療段階に達しない軽度のうるささから、耳が聞こ
えなくなる重篤な状態までの範囲で、重篤度が変化して
起こる。
【0006】耳鳴は成人の間に広く広まっている。英国
における調査では、成人の約10%に持続性の自然耳鳴
があると報告されており、1〜3%が耳が利かなくなる
ほどに重い耳鳴であると報告されている[A.C.Da
vis,International J.Epide
miology,18,911−917(198
9)]。米国における罹病率は、成人の10〜15%に
おいて絶え間なく耳鳴があり(35%までは一時的な症
状の出現との報告がある)、0.1〜1%の割合で重篤
な症状があると予想されている[J.W.P.Haze
ll編,Tinnitus,New York:Chu
rchill Livingstone(198
7)]。継続的に音又は騒音を「聞くこと」の心理学的
効果のために、重篤な耳鳴では耳が利かなくなる。耳鳴
は集中を妨げ、睡眠を分断又は妨害し、そしてしばしば
重篤な症状に罹病している患者においては、うつ状態に
なる[M.Sullivanら,Archives o
f Internal Medicine,153,2
251−2259(1993)]。
【0007】耳鳴治療の試み、例えば、局所麻酔薬(リ
ドカイン)の静脈投与や局所麻酔薬の経鼓膜注射におい
て、広範な種々の薬剤、例えば、亜鉛、ステロイド、抗
痙攣剤(カルバマゼピン)、トランキナイザ[アルプラ
ゾラム(alprazolam)]、バルビツレート、
抗うつ剤(トリミプラミン、ノルトリプチリン)、及び
カルシウムチャンネル遮断剤[フルナリジン(flun
arizine)]が使用されてきた。一般的に、前記
の治療方法においては、限定的な薬効しか示さない。局
所麻酔薬は有効であるが、その投与経路(静脈投与又は
経鼓膜注射)は許容することができない。ある程度の有
益な効果を有する唯一の治療方法は、アルプラゾラムで
ある。他の症状に対してアルプラゾラムを投与されてい
る患者からの話の中で発展してきた研究において、12
週間の試用中にアルプラゾラム(1〜1.5mg/日)
により症状が若干軽減されたと患者が報告しているが、
しかし、アルプラゾラムが前記患者の耳鳴の減少又は変
化に末梢的に作用しているのかどうかを決定するのに充
分なデータは無かった[R.M.Johnsonら,A
rchives of Otolaryngolog
y,Head andNeck Surgery,11
9,842−845(1993)]。しかしながら、ア
ルプラゾラムには、ベンゾジアザピンの慢性使用に関連
する問題(鎮静、嗜癖)がある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化11】 [式中、(a)R2とR5とは各々別個の基であって、R
1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数1〜6のアルキル基、ハロ、トリフルオロメチル
基、水酸基、又は−OR7であり、そしてR5はメチル基
又はエチル基であるか、又は;(b)R2とR5とは一緒
になって、クロマン−4−オール環を形成する式
【化12】 で表される基であり、R1、R3及びR4は、それぞれ独
立して、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロ、
トリフルオロメチル基、水酸基、又は−OR7であり;
6は、式
【化13】 で表される基、式
【化14】 で表される基、又は式
【化15】 で表される基であり;R7は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、又はn−プロピル基であり;R8は、炭
素数1〜6のアルキル基、ハロ、及びトリフルオロメチ
ル基からなる群から独立して選択した置換基3個以下で
場合により置換されているフェニル基であり;Xは、酸
素原子、硫黄原子、又は(CH2nであり;そしてn
は、0、1、2、又は3である]で表される化合物又は
薬学的に許容することのできるその塩を活性成分として
含む耳鳴治療用医薬組成物に関する。
【0009】
【発明の実施の形態】また、本発明の組成物は、耳鳴の
治療が必要な哺乳類に治療有効量で投与することを含
む、耳鳴の治療方法に用いることができる。本発明の式
(I)で表される化合物及びその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩に関して、不整炭素原子による立体異性形
態、例えば、光学異性形態及び幾何異性形態が存在し、
それらの異性体の使用も本発明の範囲に含まれるものと
理解されたい。
【0010】本明細書において「ハロ」とは、特に断ら
ない限り、ハロゲン原子であり、ハロゲン原子は、フッ
素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子である。
本明細書において「アルキル」には、特に断らない限
り、直鎖状又は分枝状の部分を有する1価の飽和炭化水
素基が含まれる。本明細書において、「耳鳴の治療」に
は、特に断らない限り、その原因とは無関係に、哺乳類
(例えば、ヒト)の耳鳴を癒し、軽減し、又は予防する
方法が含まれる。耳鳴予防の一例は、薬物誘発性の耳毒
に関連する或るガン治療剤の使用の間又は前に、式
(I)で表される化合物又はその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を用いることである。本明細書において
「治療有効量」とは、特に断らない限り、前記で定義し
た耳鳴の治療に有効な量を意味する。本明細書において
「薬剤学的に許容することのできる塩」とは、特に断ら
ない限り、塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水
素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳
酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸エステル塩(メ
シラート)及びp−トルエンスルホン酸(トシレート)
を意味する。
【0011】本発明で用いる好ましい化合物は、R2
5とが各々別個の基であり;R2及びR3が水素原子で
あり;R6が式
【化16】 で表される基であり;R8がフェニル基、4−ハロフェ
ニル基、又は4−トリフルオロメチルフェニル基であ
る、式(I)で表される化合物である。前記の化合物群
において更に好ましい化合物は、R5が式
【化17】 で表される1S*,2S*相対立体異性を有するメチル基
である、式(I)で表される化合物である。
【0012】本発明で用いる他の好ましい化合物は、R
2とR5とが一緒になって、クロマン−4−オール環を形
成する式
【化18】 で表される基である、式(I)で表される化合物であ
る。また、前記の化合物群において好ましい化合物は、
クロマン−4−オール環のC−3位及びC−4位が、式
【化19】 で表される3R*,4S*相対立体異性を有する、式
(I)で表される化合物である。また前記の化合物群に
おいて好ましい化合物は、R6が、式
【化20】 で表される基であり;R8がフェニル基又は4−ハロフ
ェニル基である、式(I)で表される化合物である。
【0013】本発明で用いる、より好ましい化合物とし
ては、(3R,4S)−3−[4−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−ク
ロマン−4,7−ジオール、(1S,2S)−1−(4
−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−
フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノール、
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を挙げ
ることができる。
【0014】本発明で用いる特に好ましい化合物は、
(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2
−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イ
ル)−1−プロパノール、その酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はメタンスルホン酸三水塩である。
【0015】本発明で用いる他の特に好ましい化合物
は、(3R,4S)−3−[4−(4−フルオロフェニ
ル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−クロ
マン−4,7−ジオール、その酒石酸塩、乳酸塩、及び
マンデル酸塩である。
【0016】式(I)で表される化合物の調製は容易で
ある。R2とR5とが一緒になって、クロマン−4−オー
ル環を形成しており、R1、R3及びR4が水素原子であ
る式(I)で表される化合物は、米国特許第5,35
6,905号明細書に記載の1又はそれ以上の合成方法
によって調製することができる。R2とR5とが各々別個
の基であって、R1、R2、R3及びR4が水素原子である
式(I)で表される化合物は、米国特許第5,185,
343号、米国特許第5,272,160号、及び米国
特許第5,338,754号各明細書に記載の1又はそ
れ以上の合成方法によって調製することができる。式
(I)で表される化合物は、米国特許出願第08/29
2,651号明細書、米国特許出願第08/189,4
79号明細書、発明の名称が「(1S,2S)−1−
(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−
4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノー
ルメタンスルホン酸三水塩」である米国仮特許出願明細
書、PCT国際特許出願PCT/IB95/00398
号明細書(米国を指定して出願)、及び発明の名称が
「シスラセミ体7−ベンジルオキシ−3−[4−(4−
フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1
−イル]−クロマン−4−オールジベンゾイル−D−タ
ートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書に
記載の1又はそれ以上の合成方法によって調製すること
ができる。前記の米国特許、米国出願、及びPCT国際
特許は、それぞれ前出の文献である。
【0017】好ましい化合物である(1S,2S)−1
−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ
−4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノ
ール[(1S,2S)遊離塩基]、及びその酒石酸塩
は、米国特許第5,272,160号明細書(前出)に
記載の方法によって調製することができる。(1S,2
S)遊離塩基及び相当する(1R,2R)鏡像異性体を
形成するためのラセミ体1−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)−1−プロパノールの分割は、発明の名称
が「(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)
−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1
−イル)−1−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」
である米国仮特許出願明細書(前出)に記載された方法
のように実施することができ、以下の実施例1で例示す
る。(1S,2S)遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩
は、米国特許第5,272,160号明細書(前出)に
記載の方法によって調製することができる。(1S,2
S)遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩は、相対湿度8
1%の環境下で平衡させると、(1S,2S)鏡像異性
体のメタンスルホン酸三水塩に変換されることになる。
【0018】(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリ
ジン−1−イル)−1−プロパノールのメタンスルホン
酸三水塩を、その(1S,2S)遊離塩基から、発明の
名称が「(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニ
ル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン
−1−イル)−1−プロパノールメタンスルホン酸三水
塩」である米国仮特許出願明細書(前出)に記載された
方法によって調製することができる。この方法では、
(1S,2S)遊離塩基を30℃の水に溶解する。前記
の溶液に、メタンスルホン酸少なくとも1当量を加え、
得られた混合物を60℃〜65℃に加熱する。温められ
た溶液を、ろ過し、微粒子のない状態にすることができ
る。溶液を、最初の容量の約40%に濃縮し、10℃以
下まで冷却し、ろ過することにより単離し、そして水分
含有量が約11.3%(カールフィッシャー滴定で計
測)になるまで乾燥する。得られた結晶化メタンスルホ
ン酸三水塩は、再結晶することにより更に精製すること
ができる。
【0019】他の好ましい化合物である(3R,4S)
−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキ
シ−ピペリジン−1−イル]−クロマン−4,7−ジオ
ール[(3R,4S)クロマノール]は、米国特許第
5,356,905号明細書、米国特許出願第08/1
89,479号明細書、及び発明の名称が「シスラセミ
体7−ベンジルオキシ−3−[4−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−ク
ロマン−4−オールジベンゾイル−D−タートレートの
分割方法」である米国仮特許出願明細書(3文献とも前
出)に記載の方法によって調製することができる。前記
(3R,4S)クロマノールの合成に必要な出発材料及
び試薬は、市販されているか、あるいは文献に記載の合
成方法、又は本明細書の以下の記載において例示されて
いる合成方法によって容易に入手することができる。
【0020】米国特許出願第08/189,479号明
細書(前出)に記載の方法と同様にして、ラセミ体シス
−7−ベンジルオキシ−3−[4−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−ク
ロマン−4−オールのL−プロリンエステルの分別結晶
により、前記の(3R,4S)クロマノールを調製する
ことができる。好ましい方法として、発明の名称が「シ
スラセミ体7−ベンジルオキシ−3−[4−(4−フル
オロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イ
ル]−クロマン−4−オールジベンゾイル−D−タート
レートの分割方法」である米国仮特許出願明細書(前
出)に記載されている分割方法、及び実施例3として例
示する方法がある。この方法において、出発クロマノー
ルは、ラセミ体シス−7−ベンジルオキシ−3−[4−
(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−1−イル]−クロマン−4−オールを、ジベンゾイ
ル−D−酒石酸(同じモル量)と共に沸騰水性エタノー
ル中に溶解することにより調製する。ラセミ体シス−7
−ベンジルオキシ−3−[4−(4−フルオロフェニ
ル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−クロ
マン−4−オールは、米国特許出願第08/189,4
79号明細書(前出)に記載の方法によって調製する。
水性エタノールの濃度は、臨界的ではなく、75%〜9
5%エタノールの間で変化させることができる。エタノ
ール:水が9:1である濃度が有効であることが判明し
ており、好ましい濃度である。ラセミ体化合物を溶解す
るのに充分な量の水性エタノール溶媒が必要であり、そ
の量はラセミ体化合物1gに対して約17mlであるこ
とが判明している。還流加熱下で攪拌すると、ラセミ体
化合物が溶解し、曇った溶液が形成され、これを攪拌し
ながら冷却すると、(+)異性体である(3R,4S)
−7−ベンジルオキシ−3−[4−(4−フルオロフェ
ニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−ク
ロマン−4−オールジベンゾイル−D−タートレートが
析出し、これをろ過することにより収集し、水性エタノ
ールで洗浄することができる。前記化合物は、(3R,
4S)クロマノールの酒石酸塩である。(3R,4S)
クロマノールの乳酸塩及びマンデル酸塩も同様な方法で
調製する。最初の生成物の光学純度は、約90%であ
る。より高純度を望む場合には、生成物を水性エタノー
ルと共に再加熱し、冷却し、生成物を収集し、そして洗
浄することにより得ることができる。前記の二つの処理
により、光学純度99.4%の(+)異性体を、74%
の全収量で得られることが判明した。前記の方法は、米
国特許出願第08/189,479号明細書(前出)に
記載されている方法よりも、水素化リチウムアルミニウ
ムによる還元工程が回避されており、従って、大量操作
(bulk operation)に一層適当である点
で好ましい。また、この方法は、所望の生成物を有意な
高純度で生成する。前記の(+)異性体は、標準的な方
法により、(3R,4S)−3−[4−(4−フルオロ
フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]
−クロマン−4,7−ジオールに変換することができ
る。例えば、希釈した塩基で処理することにより、ピペ
リジニル塩基を遊離化し、その後の水素化により7−ベ
ンジル基を除去し、(3R,4S)クロマノールを得る
ことができる。一般的に、式(I)で表される化合物の
薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、その塩基
と適当な酸とを反応させることにより、容易に調製する
ことができる。前記の塩が一塩基酸の塩(例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩)である場合には、二塩基酸(例えば、リン酸二水素
塩、クエン酸塩)の水素形を、少なくとも1モル当量
で、また通常は前記酸を過剰モルで使用する。しかし、
硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸塩
のような塩が望ましい場合には、適切で正確な化学的当
量の酸を一般的に使用することになるであろう。前記の
遊離の塩基と酸とを、所望の塩が沈殿する補助溶媒中で
通常は組合せるか、あるいは濃縮及び/又は非溶媒の添
加によって単離することができる。式(I)で表される
化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩
は、それらの抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体をブ
ロックする能力に基づく選択的神経保護活性を有する。
この化合物の神経保護活性を評価する好ましい方法は、
Ismail A.Shalabyら,J.Phar
m.and Experimental Therap
eutics,260,925(1992)に記載され
ている。詳細についてはこの論文を参照されたい。
【0021】細胞の培養:17日令胎児ラット(CD,
Charles River BreedingLab
oratories社,Wilmington,マサチ
ューセッツ州)の海馬細胞を、培養基[2mMグルタミ
ン、21mMグルコース、ペニシリン/ストレプトマイ
シン(それぞれ5000単位)、10%(1〜7日令)
胎児ウシ血清、及び10%(1〜21日令)ウマ血清を
含み、非必須アミノ酸を含む最小必須培地]を含む血清
中で、PRIMARIA培養プレート(Falcon
社,Lincoln Park,ニュージャージー州)
で、2〜3週間培養する。細胞を、96ウエルマイクロ
タイタプレートに、80,000細胞/ウエルの密度で
植えるか、又は24ウエル培養プレートに、250,0
00細胞/ウエルの密度で植える。培養物を、5%CO
2−95%空気を含む湿潤CO2組織培養インキュベータ
ーの中で、37℃で生育させる。非神経細胞の増殖は、
培養6日目〜8日目に、20μMウリジン及び20μM
−5−フルオロ−2−デオキシウリジン(Sigma
Chemical社,St.Louis,ミズーリ州)
を加えることにより制御する。培養基は、2日〜3日毎
に新鮮なストックと交換する。
【0022】グルタミン酸塩毒性:培養物を、最初に植
えてから2〜3週間後に、グルタミン酸塩毒性に関して
評価する。培養基を除去し、そして培養物をCSS[す
なわち、NaCl=12mmol、KCl=5.4mm
ol、MgCl2=0.8mmol、CaCl2=1.8
mmol、グルコース=15mmol、及び4−(2−
ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
=25mM(pH7.4)]で2回ゆすぐ。次に、培養
物を種々の濃度のグルタミン酸塩に15分間、37℃で
さらす。前記インキュベートの後に、培養物を、グルタ
ミン酸塩を含まないCSSで3回、及び血清を含まない
新鮮な培養基で2回ゆすぐ。次に、培養物を、無血清培
養基中で20〜24時間インキュベートする。グルタミ
ン酸塩に15分間さらす前記の操作の2分前、及びその
操作中に供試化合物を加える。いくつかの実験において
は、グルタミン酸塩にさらした後やそれに続く20〜2
4時間の種々の時間に供試化合物を加える。
【0023】細胞生存度の通常の評価は、興奮性毒素へ
の露出から20〜24時間後に、サイトゾル酵素LDH
の活性を測定することにより、実施する。LDH活性
は、マイクロタイタプレートの96ウエルのそれぞれの
培養基から測定する。培地のサンプル50μlずつを、
1.32mMピルビン酸ナトリウムと2.9mM−NA
DHとを含む同容量のリン酸ナトリウムバッファー
(0.1M,pH7.4)に加える。96ウエルそれぞ
れの反応混合物全体の340nm吸光度を、マイクロタ
イタプレート分光光度自動読み取り機(Molecul
ar Devices;Menlo Park,カリフ
ォルニア州)により、2分間に亘り5秒毎に測定する。
吸光度の割合を、IBM SOFTmax progr
am(バージョン1.01;Molecular De
vices)を用いて自動的に計算し、LDH活性の指
数として用いる。
【0024】神経生存率の形態学的評価を、位相差顕微
鏡法を用いて決定する。96ウエル培養プレートでは良
好な位相差像が得られないので、この目的には24ウエ
ルプレートで培養した細胞を用いる。定量には、どちら
の培養物プレティングもグルタミン酸毒性に対して等し
く感受性があり、0.1mM〜1.0mMのグルタミン
酸塩にさらしてから24時間後のLDH活性に2〜3倍
の増加が認められる。
【0025】試薬:DTGは、Aldrich Che
mical Company(Milwaukee,ウ
イスコンシン州)から購入することができ、ハロペリド
ールは、Reseach Biochemicals社
(Natick,マサチューセッツ州)から購入するこ
とができる。スペルミンは、Sigma Chemic
al社(St.Louis,ミズーリ州)から購入する
ことができる。ウシ胎児血清及びウマ血清は、Hycl
one(Logan,ユタ州)から購入することができ
る。培養基、グルタミン、及びペニシリン/ストレプト
マイシンは、Gibco社(Grand Islan
d,ニューヨーク州)から購入することができる。
【0026】データ分析:神経毒性は、グルタミン酸塩
にさらしてから20〜24時間後に、培養基中に存在す
るLDHの活性を計測することにより定量することがで
きる。培養基におけるLDH活性の増加と、ニューロン
の破壊及び変質との間には、相関関係がある(Koh及
びChoi,1987)。LDHの実際のレベルは培養
物によって異なるので、データは、バッファーで処理し
た同じ培養プレートの姉妹ウエルに関して、通常は、表
される。グルタミン酸及び薬剤で処理した培養物のLD
H活性指数を得るには、処置群のLDH値から対照培養
物のLDH値を減算する。薬剤処理に関するデータは、
各実験に関して1mMグルタミン酸(又はNMDA)に
よって誘発されるLDHの増加百分率として表される。
興奮性毒によって誘発されたLDH量を50%まで減少
させるのに必要なNMDAアンタゴニスト濃度(I
50)は、3つの独立した実験の蓄積された結果からの
ログ−プロビット(log−probit)分析を用い
て計算する。前記のプロトコールに従って試験された式
(I)で表される全ての化合物は、32μmol未満の
IC50値を示した。
【0027】式(I)で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、その神経保護活性によ
り、耳鳴の治療に有用である。式(I)で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を用いる
耳鳴の治療における投与量は、その投与経路に関わら
ず、典型的には単回投与又は分割投与の形で、一日当た
り約0.02〜20mg/kg(体重50kgの典型的
なヒトにおいては一日当たり0.001〜1g)であ
る。より好ましい投与量の範囲は、一日当たり約0.1
5mg/kg〜約20mg/kgである。患者の状態及
び病気の正確な性質によっては、当然、前記の範囲外の
投与量が、担当医師により処方される。経口投与が一般
的に好ましいが、患者が嚥下することができないか、又
は経口吸収がかえって良くない場合には、他の投与経
路、例えば、座薬、又は非経口(筋肉内、静脈内)若し
くは局所投与が適当であろう。
【0028】式(I)で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、薬剤学的に許容するこ
とのできるビヒクル又は希釈剤と一緒の医薬組成物の形
態で投与することができる。前記の組成物は、所望の投
与方式に適した固体又は液体のビヒクル又は希釈剤を利
用する通常の方法を用いて、経口投与用としては、錠
剤、硬質又は軟質のゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、
粉末等の形態に、非経口投与用としては、注射用の溶液
又は懸濁液等の形態に、そして局所投与用としては、溶
液、ローション、軟膏(ointment)、軟膏(s
alves)等の形態に製剤化する。
【0029】賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムを含む錠剤は、
結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチ
ン、及びアラビアゴムと共に、各種の崩壊剤、例えば、
でんぷん(好ましくは、とうもろこし、じゃがいも、又
はタピオカのでんぷん)、アルギン酸、及び或る種のコ
ンプレックスシリケートと一緒に、経口投与の目的に使
用することができる。更に、潤滑剤、例えば(以下の例
に限定するものではないが)、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の
目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの
固体組成物は、軟質弾性又は硬質充填ゼラチンカプセル
中の充填剤として用いることができる。また、これに関
連する好ましい材料としては、例えば(以下の例に限定
するものではないが)、ラクトース(又は乳糖)又は高
分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経
口投与用に水性懸濁液及び/又はエリキシルが望ましい
場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、
並びに所望により、乳化剤及び/又は懸濁剤、更には希
釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と、必須の
活性成分とを組み合わせることができる。
【0030】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるも
のではない。実施例1:鏡像異性体の(1S,2S)−及び(1R,
2R)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4
−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−
1−プロパノール 熱メタノール30mlに、(+)酒石酸(300mg,
2mmol)を溶解した。ラセミ体1S*,2S*−1−
(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−
4−フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノー
ル(655mg,2mmol)を一度に加えた。攪拌及
び穏やかに加熱すると、無色の均質な溶液が得られた。
周囲温度で24時間放置すると、ふわふわした白色の沈
殿319mg(66%)が得られた。この生成物をメタ
ノールから再結晶させると、白色固体として左旋性の標
記生成物の(+)酒石酸塩263mgが得られた(融
点:206.5〜207.5℃;[α]D=−36.2
°)。
【0031】前記の塩115mgを、飽和炭酸水素ナト
リウム50mlに加えた。酢酸エチル5mlを加え、混
合物を30分間激しく攪拌した。水性相を酢酸エチルで
繰り返し抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄
し、硫酸カルシウム上で乾燥させて濃縮した。黄褐色の
残さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させると、白色
の左旋性の標記生成物32mg(39%)が得られた。 融点:203〜204℃; [α]D=−56.9°; 元素分析: C2025NO3に対する理論値:C,73.37;H,
7.70;N,4.28;実測値:C,72.61;
H,7.45;N,4.21。
【0032】前記の標記生成物の(+)酒石酸塩を調製
物からのろ液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム100m
lで処理し、酢酸エチルにより充分抽出した。一緒にし
た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム上で
乾燥し、濃縮すると、出発材料380mg(一部は分
割)が回収された。この材料を、メタノール30ml中
の(−)酒石酸174mgで前記のように処理した。2
4時間放置した後、ろ過することにより得た生成物32
0g(66%)を、更にメタノールから再結晶させる
と、右旋性の標記生成物の(−)酒石酸塩239mgが
得られた。 融点:206.5〜207.5℃; [α]D=+33.9°。 後者の化合物を前記の方法で変換し、右旋性の標記生成
物(収率=49%)を得た。 融点:204〜205℃; [α]D=+58.4°; 元素分析実測値:C,72.94;H,7.64;N,
4.24。
【0033】実施例2:(1S,2S)−1−(4−ヒ
ドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−フェ
ニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノールメタン
スルホン酸三水塩 工程(1)
【化21】 アセトン17.1ガロン、4’−ヒドロキシプロピオフ
ェノン8.65kg(57.7mol)、炭酸カリウム
9.95kg(72.0mol)、及び臭化ベンジル
6.8リットル(57.7mol)を、内面ガラス張り
の50ガロン反応装置に装入した。この混合物を還流温
度(56℃)で20時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー(TLC)分析により、反応が本質的に終了したこ
とを確認した。懸濁液を雰囲気下で濃縮して容量を10
ガロンにし、水17.1ガロンを装入した。懸濁液を2
5℃で1時間顆粒化した。生成物を30”ラップ上でろ
過し、水4.6ガロン、続いてヘキサン6.9ガロンと
イソプロパノール2.3ガロンとの混合液で洗浄した。
45℃で真空乾燥し、前記の式(1)で表される化合物
13.35kg(96.4%)を得た。4’−ヒドロキ
シプロピオフェノン9.8kg(65.25mol)を
用いて、前記の方法により、2回目の実験を行った。乾
燥後、前記の式(1)で表される生成物15.1kg
(96.3%)を得た。
【0034】工程(2)
【化22】 窒素雰囲気下で、塩化メチレン75ガロン、及び式
(1)で表される工程(1)の生成物28.2kg(1
17.5mol)を、内面ガラス張りの100ガロン反
応装置に装入した。この溶液を5分間攪拌し、次に臭素
18.8kgを装入した。反応物を22℃で30分間攪
拌させた。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によ
り、反応が本質的に終了したことを確認した。この溶液
に、水37ガロンを装入し、混合液を15分間攪拌し
た。塩化メチレンを分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム18.5ガロンで洗浄した。塩化メチレンを除去し、
雰囲気下で濃縮して容量を40ガロンにし、イソプロパ
ノール60ガロンを装入した。ポット(pot)温度が
80℃になるまで濃縮を続け、最終容量を40ガロンに
した。懸濁液を20℃に冷却し、18時間顆粒化した。
生成物を30”ラップ上でろ過し、イソプロパノール1
0ガロンで洗浄した。45℃で真空乾燥し、前記の式
(2)で表される化合物29.1kg(77.6%)を
得た。
【0035】工程(3)
【化23】 窒素雰囲気下で、式(2)で表される工程(2)の生成
物4.90kg(15.3mol)、酢酸エチル7.0
ガロン、4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン2.
70kg(15.3mol)、及びトリエチルアミン
1.54kg(15.3mol)を、内面ガラス張りの
20ガロン反応装置に装入した。前記の溶液を還流温度
(77℃)で18時間加熱した。得られた懸濁液を20
℃に冷却した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析
により、反応が本質的に終了したことを確認した。副生
成物(トリエチルアミンの臭化水素酸塩)を30”ラッ
プ上でろ過し、酢酸エチル4ガロンで洗浄した。ろ液を
真空で濃縮することにより容量を17リットルにした。
濃縮物を、ヘキサン48リットルを装入し、得られた懸
濁液を20℃で2時間顆粒化した。生成物を30”ラッ
プ上でろ過し、ヘキサン4ガロンで洗浄した。50℃で
真空乾燥し、前記の式(3)で表される化合物4.9k
g(77%)を得た。式(2)で表される工程(2)の
生成物3.6kg(11.3mol)を用いて、前記の
方法により、2回目の実験を行った。乾燥後、前記の式
(3)で表される生成物4.1kg(87%)を得た。
【0036】工程(4)
【化24】 窒素雰囲気下で、2Bエタノール87.0ガロン、及び
水素化ホウ素ナトリウム1.7kg(45.2mol)
を、内面ガラス張りの100ガロン反応装置に装入し
た。得られた溶液を25℃で攪拌し、式(3)で表され
る工程(3)の生成物9.4kg(22.6mol)を
装入した。この懸濁液を25〜30℃で18時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析により、反
応が本質的に終了し、所望のトレオ型ジアステレオマー
まで進んだことを確認した。この懸濁液に水8リットル
を装入した。懸濁液を真空下で濃縮することにより容量
を40ガロンにした。1時間顆粒化した後、生成物を3
0”ラップ上でろ過し、2Bエタノール2ガロンで洗浄
した。湿潤生成物、2Bエタノール9.4ガロン、及び
水8.7ガロンを、内面ガラス張りの100ガロン反応
装置に装入した。前記懸濁液を還流温度(78℃)で1
6時間攪拌した。懸濁液を25℃に冷却し、30”ラッ
プ上でろ過し、水7ガロン、続いて2Bエタノール4ガ
ロンで洗浄した。50℃で空気乾燥し、前記の式(4)
で表される生成物8.2kg(86.5%)を得た。こ
の材料を以下の方法で再結晶した。式(3)で表される
工程(3)の生成物7.9kg(18.9mol)、2
Bエタノール20ガロン、及びアセトン4ガロンを、内
面ガラス張りの100ガロン反応装置に装入した。懸濁
液を70℃に加熱し、溶液を得た。前記の溶液を雰囲気
下で濃縮し、容量を15ガロンにした。懸濁液を25℃
に冷却し、1時間顆粒化した。生成物を30”ラップ上
でろ過した。湿潤生成物及び2Bエタノール11.7ガ
ロンを、内面ガラス張りの100ガロン反応装置に装入
した。前記懸濁液を25℃に冷却し、30”ラップ上で
ろ過し、2Bエタノール2ガロンで洗浄した。50℃で
空気乾燥し、前記の式(4)で表される生成物5.6k
g(70.6%)を得た。
【0037】工程(5)
【化25】 窒素雰囲気下で、炭素上10%パラジウム(50%水で
湿潤)825g、式(4)で表される工程(4)の生成
物5.5kg(13.2mol)及びテトラヒドロフラ
ン(THF)15.5ガロンを、内面ガラス張りの50
ガロン反応装置に装入した。前記混合物を40℃〜50
℃の間で2時間水素化した。この時に、薄層クロマトグ
ラフィー(TLC)分析を行い、反応が本質的に終了し
たことを確認した。前記反応物を、ケイソウ土でプレコ
ートした14”スパークラー(sparkler)を通
してろ過し、THF8ガロンで洗浄した。ろ液を清浄な
内面ガラス張りの100ガロン反応装置に移し、真空濃
縮することにより容量を7ガロンにし、そして酢酸エチ
ル21ガロンを装入した。この懸濁液を還流温度(78
℃)で18時間加熱した。前記懸濁液を雰囲気下で濃縮
して、容量を10ガロンに、ポット温度を72℃にし
た。懸濁液を10℃に冷却し、30”ラップ上でろ過
し、酢酸エチル2ガロンで洗浄した。55℃で空気乾燥
し、前記の式(5)で表される生成物(すなわち、遊離
塩基)3.9kg(90%)を得た。
【0038】工程(6)
【化26】 メタノール20ガロン、及び式(5)で表される工程
(5)の生成物(すなわち、遊離塩基)3.7kg(1
1.4mol)を、内面ガラス張りの100ガロン反応
装置に装入した。懸濁液を60℃に加熱し、D−(−)
酒石酸1.7kg(11.4mol)を装入した。得ら
れた溶液を還流温度(65℃)で3時間加熱し、その
後、懸濁液を形成した。懸濁液を35℃に冷却し、3
0”ラップ上でろ過し、メタノール1ガロンで洗浄し
た。湿潤固体を、メタノール10ガロン、と共に、内面
ガラス張りの100ガロン反応装置に装入した。懸濁液
を25℃で18時間攪拌した。懸濁液を30”ラップ上
でろ過し、メタノール2ガロンで洗浄した。50℃で空
気乾燥し、前記の式(6)で表される生成物[すなわ
ち、遊離塩基(R−(+)−鏡像異性体)の酒石酸塩]
2.7kg(101%)を得た。この材料を以下の方法
で精製した。メタノール10.6ガロン、及び式(6)
で表される前記の酒石酸塩2.67kg(5.6mo
l)を、内面ガラス張りの100ガロン反応装置に装入
した。懸濁液を還流温度(80℃)で18時間加熱し
た。懸濁液を30℃に冷却し、30”ラップ上でろ過
し、そしてメタノール4ガロンで洗浄した。50℃で空
気乾燥し、前記の式(6)で表される生成物(すなわ
ち、遊離塩基の酒石酸塩)2.05kg(76.7%)
を得た。
【0039】工程(7)
【化27】 水30リットル、及び炭酸水素ナトリウム1056g
(12.6mol)を、55リットルのナルゲンタブ
(nalgene tub)に20℃で装入した。得ら
れた溶液に、式(6)で表される工程(6)の生成物
(すなわち、遊離塩基の酒石酸塩)2.0kg(4.2
mol)を装入した。前記懸濁液を4時間攪拌した(そ
の間多量の発泡が起きた)。発泡が止んだ後、懸濁液を
32cm漏斗でろ過し、水1ガロンで洗浄した。50℃
で空気乾燥し、前記の式(5)で表される生成物(すな
わち遊離塩基)1.28kg(93.5%)を得た。
【0040】工程(8)
【化28】 式(5)で表される工程(7)の生成物1277g
(3.9mol)、及び水14リットルを、22リット
ルフラスコに装入した。懸濁液を30℃に加熱し、メタ
ンスルホン酸375g(3.9mol)を装入した。得
られた溶液を60℃に加熱し、ケイソウ土(セライト)
を通すろ過により清浄化にし、そして水2リットルで洗
浄した。スペック(speck)のないろ液を真空下で
濃縮して容量を6リットルにした。懸濁液を0〜5℃に
冷却し、1時間顆粒化した。生成物を18”フィルター
の漏斗でろ過し、そしてスペックのない水635mlで
洗浄した。25℃で18時間空気乾燥し、前記の式
(7)で表される生成物(すなわちメタンスルホン酸三
水塩)1646g(88%)を得た。
【0041】実施例3:(3R,4S)−7−ベンジル
オキシ−3−[4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−1−イル]−クロマン−4−オ
ールのジベンゾイル−D−酒石酸塩 (A)ラセミ体シス−7−ベンジルオキシ−3−[4−
(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−1−イル]−クロマン−4−オール2.07g
(4.6mmol)及びジベンゾイル−D−酒石酸1.
65g(4.6mmol)を、90%エタノール/水3
0mlに懸濁した。得られた混合物を攪拌し、還流温度
で加熱した。追加分の90%エタノール/水5mlを加
えて、曇った溶液を得た。得られた溶液を室温で一晩攪
拌した。形成した固体をろ過することにより集め、95
%エタノール3mlで2回洗浄し、標記生成物1.55
g(83.4%)を得た。この生成物は、HPLC測定
により純度87%であることを示した。 (B)前記生成物1.2gを、90%エタノール/水2
1.4mlに懸濁し、還流温度で1.5時間攪拌及び加
熱し、そして室温に冷却した。ろ過することにより固体
生成物を集め、90%エタノール/水3mlで2回洗浄
し、光学純度98.0%の標記生成物1.1gを得た。 (C)前記工程(B)の生成物を用いて前記工程(B)
の操作を繰り返し、光学純度99.4%の標記生成物
(97%)を得た。光学純度は、250×4.6mmキ
ラルパックADカラム[Chiralpak AD c
olumn(Chiral Technologie
s,Exton,ペンシルベニア州)]、及びヘキサン
600ml、イソプロパノール400ml、トリフルオ
ロ酢酸1ml、及びジエチルアミン0.5mlを含む移
動相を用いたHPLCにより測定した。流速は0.7m
l/分とし、注入量は20μlであり、1mlにつき
0.1〜0.4mgのサンプルを含んでいた。220n
mにセットして検出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 451/06 C07D 451/06 // C07D 207/12 C07D 207/12 211/52 211/52 405/04 211 405/04 211 (C07D 405/04 211:52 311:22) C07M 7:00

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式 【化1】 [式中、(a)R2とR5とは各々別個の基であって、R
    1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、
    炭素数1〜6のアルキル基、ハロ、トリフルオロメチル
    基、水酸基、又は−OR7であり、そしてR5はメチル基
    又はエチル基であるか、又は;(b)R2とR5とは一緒
    になって、クロマン−4−オール環を形成する式 【化2】 で表される基であり、R1、R3及びR4は、それぞれ独
    立して、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ハロ、
    トリフルオロメチル基、水酸基、又は−OR7であり;
    6は、式 【化3】 で表される基、式 【化4】 で表される基、又は式 【化5】 で表される基であり;R7は、メチル基、エチル基、イ
    ソプロピル基、又はn−プロピル基であり;R8は、炭
    素数1〜6のアルキル基、ハロ、及びトリフルオロメチ
    ル基からなる群から独立して選択した置換基3個以下で
    場合により置換されているフェニル基であり;Xは、酸
    素原子、硫黄原子、又は(CH2nであり;そしてn
    は、0、1、2、又は3である]で表される化合物又は
    薬学的に許容することのできるその塩を活性成分として
    含む耳鳴治療用医薬組成物。
  2. 【請求項2】 R2とR5とが各々別個の基であり;R2
    及びR3が、水素原子であり;R6が、式 【化6】 で表される基であり;R8がフェニル基、4−ハロフェ
    ニル基、又は4−トリフルオロメチルフェニル基であ
    る、請求項1に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項3】 R5が、式 【化7】 で表される1S*,2S*相対立体異性を有するメチル基
    である、請求項2に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項4】 R2とR5とが一緒になって、クロマン−
    4−オール環を形成する式 【化8】 で表される基である、請求項1に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項5】 クロマン−4−オール環のC−3位及び
    C−4位が、式 【化9】 で表される3R*,4S*相対立体異性を有する、請求項
    4に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項6】 R6が、式 【化10】 で表される基であり;R8がフェニル基又は4−ハロフ
    ェニル基である、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項7】 活性成分が、(3R,4S)−3−[4
    −(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリ
    ジン−1−イル]−クロマン−4,7−ジオール、(1
    S,2S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−
    (4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イ
    ル)−1−プロパノール、及び薬剤学的に許容すること
    のできるそれらの塩からなる群から選択されたものであ
    る、請求項1に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項8】 活性成分が、(1S,2S)−1−(4
    −ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−
    フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノール、
    その酒石酸塩、又はそのメシラート塩である、請求項7
    に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項9】 活性成分が、(1S,2S)−1−(4
    −ヒドロキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−4−
    フェニルピペリジン−1−イル)−1−プロパノールの
    メシラート三水塩である、請求項7に記載の医薬組成
    物。
  10. 【請求項10】 活性成分が、(3R,4S)−3−
    [4−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピ
    ペリジン−1−イル]−クロマン−4,7−ジオール、
    その酒石酸塩、乳酸塩、及びマンデル酸塩からなる群か
    ら選択されたものである、請求項7に記載の医薬組成
    物。
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