JPH09124482A - 神経保護剤を用いる耳鳴治療 - Google Patents
神経保護剤を用いる耳鳴治療Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 耳鳴治療用神経保護剤を提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）で表される化合物、又は薬剤学
的に許容することのできるその塩を有効成分として含有
する医薬組成物。 〔式中、Ｒ６は式（１），（２）又は（３）で表される
基で且つ、Ｒ８はＣ１〜６アルキル、ハロゲン原子、又
はＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ＸはＯ，
Ｓ又は（ＣＨ２）ｎ，ｎは０，１，２又は３であり；Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
１〜６アルキル基、ＣＦ３又はＯＲ７（Ｒ７は水素原
子、メチル基、エチル基）であり；Ｒ５はメチル基又は
エチル基であり；あるいはＲ２とＲ５は一緒になってク
ロマン−４−オール環を形成する基−Ｏ−ＣＨ２−を表
す〕
的に許容することのできるその塩を有効成分として含有
する医薬組成物。 〔式中、Ｒ６は式（１），（２）又は（３）で表される
基で且つ、Ｒ８はＣ１〜６アルキル、ハロゲン原子、又
はＣＦ３で置換されていてもよいフェニル基、ＸはＯ，
Ｓ又は（ＣＨ２）ｎ，ｎは０，１，２又は３であり；Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
１〜６アルキル基、ＣＦ３又はＯＲ７（Ｒ７は水素原
子、メチル基、エチル基）であり；Ｒ５はメチル基又は
エチル基であり；あるいはＲ２とＲ５は一緒になってク
ロマン−４−オール環を形成する基−Ｏ−ＣＨ２−を表
す〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、前記式（Ｉ）で表
される神経保護剤を含む耳鳴治療用医薬組成物に関す
る。
される神経保護剤を含む耳鳴治療用医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】式
（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，１８５，３
４３号明細書（１９９３年２月９日発行）、米国特許第
５，２７２，１６０号明細書（１９９３年１２月２１日
発行）、米国特許第５，３３８，７５４号明細書（１９
９４年８月１６日発行）、米国特許第５，３５６，９０
５号明細書（１９９４年１０月１８日発行）、米国特許
出願第０８／２９２，６５１号明細書（１９９４年８月
１８日出願）、米国特許出願第０８／１８９，４７９号
明細書（１９９４年１月３１日出願）、ＰＣＴ国際特許
出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８号明細書（米国を指
定して、１９９５年５月２６日出願）、発明の名称が
「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」で
ある米国仮特許出願明細書（１９９５年８月１１日に
Ｍ．Ｍ．Ａｎｄｉｎｏ、Ｔ．Ｇ．Ｓｉｎａｙ、及びＥ．
Ｆ．Ｆｉｅｓｅを出願人として出願）、及び発明の名称
が「シスラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−
タートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書
（１９９５年７月２０日にＭ．Ｍｅｌｔｚらを出願人と
して出願）に記載されている。従って、詳細はそれらを
参照されたい。
（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，１８５，３
４３号明細書（１９９３年２月９日発行）、米国特許第
５，２７２，１６０号明細書（１９９３年１２月２１日
発行）、米国特許第５，３３８，７５４号明細書（１９
９４年８月１６日発行）、米国特許第５，３５６，９０
５号明細書（１９９４年１０月１８日発行）、米国特許
出願第０８／２９２，６５１号明細書（１９９４年８月
１８日出願）、米国特許出願第０８／１８９，４７９号
明細書（１９９４年１月３１日出願）、ＰＣＴ国際特許
出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８号明細書（米国を指
定して、１９９５年５月２６日出願）、発明の名称が
「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−
イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」で
ある米国仮特許出願明細書（１９９５年８月１１日に
Ｍ．Ｍ．Ａｎｄｉｎｏ、Ｔ．Ｇ．Ｓｉｎａｙ、及びＥ．
Ｆ．Ｆｉｅｓｅを出願人として出願）、及び発明の名称
が「シスラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４
−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−
タートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書
（１９９５年７月２０日にＭ．Ｍｅｌｔｚらを出願人と
して出願）に記載されている。従って、詳細はそれらを
参照されたい。
【０００３】ＮＭＤＡ受容体は、ナトリウムイオン及び
カルシウムイオンが透過することのできるイオンチャン
ネルゲートに固有の結合部位をもつタンパク質サブユニ
ット集合体からなる高分子複合体である［Ｈａｎｓｅｎ
及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ，Ｍｅｄ．Ｒ
ｅｓ．Ｒｅｖ．，１０，５５−９４（１９９０）］。グ
ルタミン酸、グリシン、及びポリアミンに対する結合部
位が存在し、そしてフェンシクリジン（ＰＣＰ）等の化
合物がそれらにアンタゴニスト効果を付与するイオンチ
ャンネル内部の部位が存在する。
カルシウムイオンが透過することのできるイオンチャン
ネルゲートに固有の結合部位をもつタンパク質サブユニ
ット集合体からなる高分子複合体である［Ｈａｎｓｅｎ
及びＫｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｏｎ，Ｍｅｄ．Ｒ
ｅｓ．Ｒｅｖ．，１０，５５−９４（１９９０）］。グ
ルタミン酸、グリシン、及びポリアミンに対する結合部
位が存在し、そしてフェンシクリジン（ＰＣＰ）等の化
合物がそれらにアンタゴニスト効果を付与するイオンチ
ャンネル内部の部位が存在する。
【０００４】式（Ｉ）で表される化合物は、ＮＭＤＡア
ンタゴニストである。ＮＭＤＡアンタゴニストは、受容
体分子上のグルタミン酸結合部位又は他の部位のいずれ
かとの相互作用によって、ＮＭＤＡ受容体をブロックす
る化合物である。ＮＭＤＡアンタゴニストの例として
は、Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（Ｄ−Ａ
Ｐ５）及びＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸を
挙げることができる［Ｓｃｈｏｅｐｐら．，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒ．Ｔｒａｎｓｍ．，８５，１３１−１４３（１９９
１）］。ＮＭＤＡ受容体における神経伝達のアンタゴニ
ストは、神経系疾患治療用治療剤として有用である
［Ｊ．Ｌｅｈｍａｎ，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１４
（１１），１０５９（１９８９）］。米国特許第４，９
０２，６９５号明細書は、神経性障害、例えば、癲癇、
発作（ｓｔｒｏｋｅ）、不安、大脳虚血、筋痙れん、及
び神経変性障害（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば、アルツハイマー病及
びハンチントン病の治療に有用な一連の拮抗性ＮＭＤＡ
アンタゴニストに関するものである。ＮＭＤＡアンタゴ
ニストは、片頭痛の治療に有効であること［Ｃａｎａｄ
ｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，１９（４），４８７（１９９２）］；薬剤嗜
癖（ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）に有効であること
［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，８５（１９９１）］；及び
エイズに関連する神経−精神障害に有効であること［Ｐ
ＩＰＳ，１１，１（１９９０）］も報告されている。
ンタゴニストである。ＮＭＤＡアンタゴニストは、受容
体分子上のグルタミン酸結合部位又は他の部位のいずれ
かとの相互作用によって、ＮＭＤＡ受容体をブロックす
る化合物である。ＮＭＤＡアンタゴニストの例として
は、Ｄ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸（Ｄ−Ａ
Ｐ５）及びＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸を
挙げることができる［Ｓｃｈｏｅｐｐら．，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒ．Ｔｒａｎｓｍ．，８５，１３１−１４３（１９９
１）］。ＮＭＤＡ受容体における神経伝達のアンタゴニ
ストは、神経系疾患治療用治療剤として有用である
［Ｊ．Ｌｅｈｍａｎ，Ｔｈｅ ＮＭＤＡ Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，１４
（１１），１０５９（１９８９）］。米国特許第４，９
０２，６９５号明細書は、神経性障害、例えば、癲癇、
発作（ｓｔｒｏｋｅ）、不安、大脳虚血、筋痙れん、及
び神経変性障害（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば、アルツハイマー病及
びハンチントン病の治療に有用な一連の拮抗性ＮＭＤＡ
アンタゴニストに関するものである。ＮＭＤＡアンタゴ
ニストは、片頭痛の治療に有効であること［Ｃａｎａｄ
ｉａｎ Ｊ．ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，１９（４），４８７（１９９２）］；薬剤嗜
癖（ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）に有効であること
［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１，８５（１９９１）］；及び
エイズに関連する神経−精神障害に有効であること［Ｐ
ＩＰＳ，１１，１（１９９０）］も報告されている。
【０００５】式（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、それらの選択的神経保
護活性によって耳鳴の治療に有用である。耳鳴として知
られている状態は、典型的には「耳の中でベルが鳴って
いる」と表現される。耳鳴は、通常それ自体は病気では
なく、むしろ聴覚系の病気（耳硬化症、メニエール病、
腫瘍）又は外傷（薬剤誘発耳毒性、頭又は耳の外傷、大
きな騒音にさらすこと）の２次的な発現である。耳鳴
は、診療段階に達しない軽度のうるささから、耳が聞こ
えなくなる重篤な状態までの範囲で、重篤度が変化して
起こる。
的に許容することのできる塩は、それらの選択的神経保
護活性によって耳鳴の治療に有用である。耳鳴として知
られている状態は、典型的には「耳の中でベルが鳴って
いる」と表現される。耳鳴は、通常それ自体は病気では
なく、むしろ聴覚系の病気（耳硬化症、メニエール病、
腫瘍）又は外傷（薬剤誘発耳毒性、頭又は耳の外傷、大
きな騒音にさらすこと）の２次的な発現である。耳鳴
は、診療段階に達しない軽度のうるささから、耳が聞こ
えなくなる重篤な状態までの範囲で、重篤度が変化して
起こる。
【０００６】耳鳴は成人の間に広く広まっている。英国
における調査では、成人の約１０％に持続性の自然耳鳴
があると報告されており、１〜３％が耳が利かなくなる
ほどに重い耳鳴であると報告されている［Ａ．Ｃ．Ｄａ
ｖｉｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｅｐｉｄｅ
ｍｉｏｌｏｇｙ，１８，９１１−９１７（１９８
９）］。米国における罹病率は、成人の１０〜１５％に
おいて絶え間なく耳鳴があり（３５％までは一時的な症
状の出現との報告がある）、０．１〜１％の割合で重篤
な症状があると予想されている［Ｊ．Ｗ．Ｐ．Ｈａｚｅ
ｌｌ編，Ｔｉｎｎｉｔｕｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈｕ
ｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ（１９８
７）］。継続的に音又は騒音を「聞くこと」の心理学的
効果のために、重篤な耳鳴では耳が利かなくなる。耳鳴
は集中を妨げ、睡眠を分断又は妨害し、そしてしばしば
重篤な症状に罹病している患者においては、うつ状態に
なる［Ｍ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏ
ｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５３，２
２５１−２２５９（１９９３）］。
における調査では、成人の約１０％に持続性の自然耳鳴
があると報告されており、１〜３％が耳が利かなくなる
ほどに重い耳鳴であると報告されている［Ａ．Ｃ．Ｄａ
ｖｉｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｅｐｉｄｅ
ｍｉｏｌｏｇｙ，１８，９１１−９１７（１９８
９）］。米国における罹病率は、成人の１０〜１５％に
おいて絶え間なく耳鳴があり（３５％までは一時的な症
状の出現との報告がある）、０．１〜１％の割合で重篤
な症状があると予想されている［Ｊ．Ｗ．Ｐ．Ｈａｚｅ
ｌｌ編，Ｔｉｎｎｉｔｕｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｈｕ
ｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ（１９８
７）］。継続的に音又は騒音を「聞くこと」の心理学的
効果のために、重篤な耳鳴では耳が利かなくなる。耳鳴
は集中を妨げ、睡眠を分断又は妨害し、そしてしばしば
重篤な症状に罹病している患者においては、うつ状態に
なる［Ｍ．Ｓｕｌｌｉｖａｎら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏ
ｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５３，２
２５１−２２５９（１９９３）］。
【０００７】耳鳴治療の試み、例えば、局所麻酔薬（リ
ドカイン）の静脈投与や局所麻酔薬の経鼓膜注射におい
て、広範な種々の薬剤、例えば、亜鉛、ステロイド、抗
痙攣剤（カルバマゼピン）、トランキナイザ［アルプラ
ゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）］、バルビツレート、
抗うつ剤（トリミプラミン、ノルトリプチリン）、及び
カルシウムチャンネル遮断剤［フルナリジン（ｆｌｕｎ
ａｒｉｚｉｎｅ）］が使用されてきた。一般的に、前記
の治療方法においては、限定的な薬効しか示さない。局
所麻酔薬は有効であるが、その投与経路（静脈投与又は
経鼓膜注射）は許容することができない。ある程度の有
益な効果を有する唯一の治療方法は、アルプラゾラムで
ある。他の症状に対してアルプラゾラムを投与されてい
る患者からの話の中で発展してきた研究において、１２
週間の試用中にアルプラゾラム（１〜１．５ｍｇ／日）
により症状が若干軽減されたと患者が報告しているが、
しかし、アルプラゾラムが前記患者の耳鳴の減少又は変
化に末梢的に作用しているのかどうかを決定するのに充
分なデータは無かった［Ｒ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ａ
ｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇ
ｙ，Ｈｅａｄ ａｎｄＮｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１１
９，８４２−８４５（１９９３）］。しかしながら、ア
ルプラゾラムには、ベンゾジアザピンの慢性使用に関連
する問題（鎮静、嗜癖）がある。
ドカイン）の静脈投与や局所麻酔薬の経鼓膜注射におい
て、広範な種々の薬剤、例えば、亜鉛、ステロイド、抗
痙攣剤（カルバマゼピン）、トランキナイザ［アルプラ
ゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）］、バルビツレート、
抗うつ剤（トリミプラミン、ノルトリプチリン）、及び
カルシウムチャンネル遮断剤［フルナリジン（ｆｌｕｎ
ａｒｉｚｉｎｅ）］が使用されてきた。一般的に、前記
の治療方法においては、限定的な薬効しか示さない。局
所麻酔薬は有効であるが、その投与経路（静脈投与又は
経鼓膜注射）は許容することができない。ある程度の有
益な効果を有する唯一の治療方法は、アルプラゾラムで
ある。他の症状に対してアルプラゾラムを投与されてい
る患者からの話の中で発展してきた研究において、１２
週間の試用中にアルプラゾラム（１〜１．５ｍｇ／日）
により症状が若干軽減されたと患者が報告しているが、
しかし、アルプラゾラムが前記患者の耳鳴の減少又は変
化に末梢的に作用しているのかどうかを決定するのに充
分なデータは無かった［Ｒ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ａ
ｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇ
ｙ，Ｈｅａｄ ａｎｄＮｅｃｋ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１１
９，８４２−８４５（１９９３）］。しかしながら、ア
ルプラゾラムには、ベンゾジアザピンの慢性使用に関連
する問題（鎮静、嗜癖）がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【化１１】 ［式中、（ａ）Ｒ2とＲ5とは各々別個の基であって、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、トリフルオロメチル
基、水酸基、又は−ＯＲ7であり、そしてＲ5はメチル基
又はエチル基であるか、又は；（ｂ）Ｒ2とＲ5とは一緒
になって、クロマン−４−オール環を形成する式
1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、トリフルオロメチル
基、水酸基、又は−ＯＲ7であり、そしてＲ5はメチル基
又はエチル基であるか、又は；（ｂ）Ｒ2とＲ5とは一緒
になって、クロマン−４−オール環を形成する式
【化１２】 で表される基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独
立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、
トリフルオロメチル基、水酸基、又は−ＯＲ7であり；
Ｒ6は、式
立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、
トリフルオロメチル基、水酸基、又は−ＯＲ7であり；
Ｒ6は、式
【化１３】 で表される基、式
【化１４】 で表される基、又は式
【化１５】 で表される基であり；Ｒ7は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、又はｎ−プロピル基であり；Ｒ8は、炭
素数１〜６のアルキル基、ハロ、及びトリフルオロメチ
ル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で
場合により置換されているフェニル基であり；Ｘは、酸
素原子、硫黄原子、又は（ＣＨ2）nであり；そしてｎ
は、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は
薬学的に許容することのできるその塩を活性成分として
含む耳鳴治療用医薬組成物に関する。
ソプロピル基、又はｎ−プロピル基であり；Ｒ8は、炭
素数１〜６のアルキル基、ハロ、及びトリフルオロメチ
ル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で
場合により置換されているフェニル基であり；Ｘは、酸
素原子、硫黄原子、又は（ＣＨ2）nであり；そしてｎ
は、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は
薬学的に許容することのできるその塩を活性成分として
含む耳鳴治療用医薬組成物に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】また、本発明の組成物は、耳鳴の
治療が必要な哺乳類に治療有効量で投与することを含
む、耳鳴の治療方法に用いることができる。本発明の式
（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩に関して、不整炭素原子による立体異性形
態、例えば、光学異性形態及び幾何異性形態が存在し、
それらの異性体の使用も本発明の範囲に含まれるものと
理解されたい。
治療が必要な哺乳類に治療有効量で投与することを含
む、耳鳴の治療方法に用いることができる。本発明の式
（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩に関して、不整炭素原子による立体異性形
態、例えば、光学異性形態及び幾何異性形態が存在し、
それらの異性体の使用も本発明の範囲に含まれるものと
理解されたい。
【００１０】本明細書において「ハロ」とは、特に断ら
ない限り、ハロゲン原子であり、ハロゲン原子は、フッ
素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子である。
本明細書において「アルキル」には、特に断らない限
り、直鎖状又は分枝状の部分を有する１価の飽和炭化水
素基が含まれる。本明細書において、「耳鳴の治療」に
は、特に断らない限り、その原因とは無関係に、哺乳類
（例えば、ヒト）の耳鳴を癒し、軽減し、又は予防する
方法が含まれる。耳鳴予防の一例は、薬物誘発性の耳毒
に関連する或るガン治療剤の使用の間又は前に、式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を用いることである。本明細書において
「治療有効量」とは、特に断らない限り、前記で定義し
た耳鳴の治療に有効な量を意味する。本明細書において
「薬剤学的に許容することのできる塩」とは、特に断ら
ない限り、塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水
素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳
酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸エステル塩（メ
シラート）及びｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）
を意味する。
ない限り、ハロゲン原子であり、ハロゲン原子は、フッ
素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子である。
本明細書において「アルキル」には、特に断らない限
り、直鎖状又は分枝状の部分を有する１価の飽和炭化水
素基が含まれる。本明細書において、「耳鳴の治療」に
は、特に断らない限り、その原因とは無関係に、哺乳類
（例えば、ヒト）の耳鳴を癒し、軽減し、又は予防する
方法が含まれる。耳鳴予防の一例は、薬物誘発性の耳毒
に関連する或るガン治療剤の使用の間又は前に、式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩を用いることである。本明細書において
「治療有効量」とは、特に断らない限り、前記で定義し
た耳鳴の治療に有効な量を意味する。本明細書において
「薬剤学的に許容することのできる塩」とは、特に断ら
ない限り、塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水
素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳
酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸エステル塩（メ
シラート）及びｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）
を意味する。
【００１１】本発明で用いる好ましい化合物は、Ｒ2と
Ｒ5とが各々別個の基であり；Ｒ2及びＲ3が水素原子で
あり；Ｒ6が式
Ｒ5とが各々別個の基であり；Ｒ2及びＲ3が水素原子で
あり；Ｒ6が式
【化１６】 で表される基であり；Ｒ8がフェニル基、４−ハロフェ
ニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基であ
る、式（Ｉ）で表される化合物である。前記の化合物群
において更に好ましい化合物は、Ｒ5が式
ニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基であ
る、式（Ｉ）で表される化合物である。前記の化合物群
において更に好ましい化合物は、Ｒ5が式
【化１７】 で表される１Ｓ*，２Ｓ*相対立体異性を有するメチル基
である、式（Ｉ）で表される化合物である。
である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１２】本発明で用いる他の好ましい化合物は、Ｒ
2とＲ5とが一緒になって、クロマン−４−オール環を形
成する式
2とＲ5とが一緒になって、クロマン−４−オール環を形
成する式
【化１８】 で表される基である、式（Ｉ）で表される化合物であ
る。また、前記の化合物群において好ましい化合物は、
クロマン−４−オール環のＣ−３位及びＣ−４位が、式
る。また、前記の化合物群において好ましい化合物は、
クロマン−４−オール環のＣ−３位及びＣ−４位が、式
【化１９】 で表される３Ｒ*，４Ｓ*相対立体異性を有する、式
（Ｉ）で表される化合物である。また前記の化合物群に
おいて好ましい化合物は、Ｒ6が、式
（Ｉ）で表される化合物である。また前記の化合物群に
おいて好ましい化合物は、Ｒ6が、式
【化２０】 で表される基であり；Ｒ8がフェニル基又は４−ハロフ
ェニル基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
ェニル基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
【００１３】本発明で用いる、より好ましい化合物とし
ては、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４，７−ジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール、
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を挙げ
ることができる。
ては、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４，７−ジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール、
及び薬剤学的に許容することのできるそれらの塩を挙げ
ることができる。
【００１４】本発明で用いる特に好ましい化合物は、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノール、その酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はメタンスルホン酸三水塩である。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノール、その酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、又はメタンスルホン酸三水塩である。
【００１５】本発明で用いる他の特に好ましい化合物
は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−４，７−ジオール、その酒石酸塩、乳酸塩、及び
マンデル酸塩である。
は、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−４，７−ジオール、その酒石酸塩、乳酸塩、及び
マンデル酸塩である。
【００１６】式（Ｉ）で表される化合物の調製は容易で
ある。Ｒ2とＲ5とが一緒になって、クロマン−４−オー
ル環を形成しており、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素原子であ
る式（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，３５
６，９０５号明細書に記載の１又はそれ以上の合成方法
によって調製することができる。Ｒ2とＲ5とが各々別個
の基であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である
式（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，１８５，
３４３号、米国特許第５，２７２，１６０号、及び米国
特許第５，３３８，７５４号各明細書に記載の１又はそ
れ以上の合成方法によって調製することができる。式
（Ｉ）で表される化合物は、米国特許出願第０８／２９
２，６５１号明細書、米国特許出願第０８／１８９，４
７９号明細書、発明の名称が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ルメタンスルホン酸三水塩」である米国仮特許出願明細
書、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８
号明細書（米国を指定して出願）、及び発明の名称が
「シスラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タ
ートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書に
記載の１又はそれ以上の合成方法によって調製すること
ができる。前記の米国特許、米国出願、及びＰＣＴ国際
特許は、それぞれ前出の文献である。
ある。Ｒ2とＲ5とが一緒になって、クロマン−４−オー
ル環を形成しており、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が水素原子であ
る式（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，３５
６，９０５号明細書に記載の１又はそれ以上の合成方法
によって調製することができる。Ｒ2とＲ5とが各々別個
の基であって、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が水素原子である
式（Ｉ）で表される化合物は、米国特許第５，１８５，
３４３号、米国特許第５，２７２，１６０号、及び米国
特許第５，３３８，７５４号各明細書に記載の１又はそ
れ以上の合成方法によって調製することができる。式
（Ｉ）で表される化合物は、米国特許出願第０８／２９
２，６５１号明細書、米国特許出願第０８／１８９，４
７９号明細書、発明の名称が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ルメタンスルホン酸三水塩」である米国仮特許出願明細
書、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９８
号明細書（米国を指定して出願）、及び発明の名称が
「シスラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−
フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タ
ートレートの分割方法」である米国仮特許出願明細書に
記載の１又はそれ以上の合成方法によって調製すること
ができる。前記の米国特許、米国出願、及びＰＣＴ国際
特許は、それぞれ前出の文献である。
【００１７】好ましい化合物である（１Ｓ，２Ｓ）−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ール［（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基］、及びその酒石酸塩
は、米国特許第５，２７２，１６０号明細書（前出）に
記載の方法によって調製することができる。（１Ｓ，２
Ｓ）遊離塩基及び相当する（１Ｒ，２Ｒ）鏡像異性体を
形成するためのラセミ体１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールの分割は、発明の名称
が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」
である米国仮特許出願明細書（前出）に記載された方法
のように実施することができ、以下の実施例１で例示す
る。（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩
は、米国特許第５，２７２，１６０号明細書（前出）に
記載の方法によって調製することができる。（１Ｓ，２
Ｓ）遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩は、相対湿度８
１％の環境下で平衡させると、（１Ｓ，２Ｓ）鏡像異性
体のメタンスルホン酸三水塩に変換されることになる。
−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノ
ール［（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基］、及びその酒石酸塩
は、米国特許第５，２７２，１６０号明細書（前出）に
記載の方法によって調製することができる。（１Ｓ，２
Ｓ）遊離塩基及び相当する（１Ｒ，２Ｒ）鏡像異性体を
形成するためのラセミ体１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールの分割は、発明の名称
が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）
−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水塩」
である米国仮特許出願明細書（前出）に記載された方法
のように実施することができ、以下の実施例１で例示す
る。（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩
は、米国特許第５，２７２，１６０号明細書（前出）に
記載の方法によって調製することができる。（１Ｓ，２
Ｓ）遊離塩基のメタンスルホン酸無水塩は、相対湿度８
１％の環境下で平衡させると、（１Ｓ，２Ｓ）鏡像異性
体のメタンスルホン酸三水塩に変換されることになる。
【００１８】（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−１−プロパノールのメタンスルホン
酸三水塩を、その（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基から、発明の
名称が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水
塩」である米国仮特許出願明細書（前出）に記載された
方法によって調製することができる。この方法では、
（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基を３０℃の水に溶解する。前記
の溶液に、メタンスルホン酸少なくとも１当量を加え、
得られた混合物を６０℃〜６５℃に加熱する。温められ
た溶液を、ろ過し、微粒子のない状態にすることができ
る。溶液を、最初の容量の約４０％に濃縮し、１０℃以
下まで冷却し、ろ過することにより単離し、そして水分
含有量が約１１．３％（カールフィッシャー滴定で計
測）になるまで乾燥する。得られた結晶化メタンスルホ
ン酸三水塩は、再結晶することにより更に精製すること
ができる。
ェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）−１−プロパノールのメタンスルホン
酸三水塩を、その（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基から、発明の
名称が「（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
−１−イル）−１−プロパノールメタンスルホン酸三水
塩」である米国仮特許出願明細書（前出）に記載された
方法によって調製することができる。この方法では、
（１Ｓ，２Ｓ）遊離塩基を３０℃の水に溶解する。前記
の溶液に、メタンスルホン酸少なくとも１当量を加え、
得られた混合物を６０℃〜６５℃に加熱する。温められ
た溶液を、ろ過し、微粒子のない状態にすることができ
る。溶液を、最初の容量の約４０％に濃縮し、１０℃以
下まで冷却し、ろ過することにより単離し、そして水分
含有量が約１１．３％（カールフィッシャー滴定で計
測）になるまで乾燥する。得られた結晶化メタンスルホ
ン酸三水塩は、再結晶することにより更に精製すること
ができる。
【００１９】他の好ましい化合物である（３Ｒ，４Ｓ）
−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオ
ール［（３Ｒ，４Ｓ）クロマノール］は、米国特許第
５，３５６，９０５号明細書、米国特許出願第０８／１
８９，４７９号明細書、及び発明の名称が「シスラセミ
体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートの
分割方法」である米国仮特許出願明細書（３文献とも前
出）に記載の方法によって調製することができる。前記
（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールの合成に必要な出発材料及
び試薬は、市販されているか、あるいは文献に記載の合
成方法、又は本明細書の以下の記載において例示されて
いる合成方法によって容易に入手することができる。
−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオ
ール［（３Ｒ，４Ｓ）クロマノール］は、米国特許第
５，３５６，９０５号明細書、米国特許出願第０８／１
８９，４７９号明細書、及び発明の名称が「シスラセミ
体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートの
分割方法」である米国仮特許出願明細書（３文献とも前
出）に記載の方法によって調製することができる。前記
（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールの合成に必要な出発材料及
び試薬は、市販されているか、あるいは文献に記載の合
成方法、又は本明細書の以下の記載において例示されて
いる合成方法によって容易に入手することができる。
【００２０】米国特許出願第０８／１８９，４７９号明
細書（前出）に記載の方法と同様にして、ラセミ体シス
−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールのＬ−プロリンエステルの分別結晶
により、前記の（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールを調製する
ことができる。好ましい方法として、発明の名称が「シ
スラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タート
レートの分割方法」である米国仮特許出願明細書（前
出）に記載されている分割方法、及び実施例３として例
示する方法がある。この方法において、出発クロマノー
ルは、ラセミ体シス−７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロマン−４−オールを、ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸（同じモル量）と共に沸騰水性エタノー
ル中に溶解することにより調製する。ラセミ体シス−７
−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−４−オールは、米国特許出願第０８／１８９，４
７９号明細書（前出）に記載の方法によって調製する。
水性エタノールの濃度は、臨界的ではなく、７５％〜９
５％エタノールの間で変化させることができる。エタノ
ール：水が９：１である濃度が有効であることが判明し
ており、好ましい濃度である。ラセミ体化合物を溶解す
るのに充分な量の水性エタノール溶媒が必要であり、そ
の量はラセミ体化合物１ｇに対して約１７ｍｌであるこ
とが判明している。還流加熱下で攪拌すると、ラセミ体
化合物が溶解し、曇った溶液が形成され、これを攪拌し
ながら冷却すると、（＋）異性体である（３Ｒ，４Ｓ）
−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートが
析出し、これをろ過することにより収集し、水性エタノ
ールで洗浄することができる。前記化合物は、（３Ｒ，
４Ｓ）クロマノールの酒石酸塩である。（３Ｒ，４Ｓ）
クロマノールの乳酸塩及びマンデル酸塩も同様な方法で
調製する。最初の生成物の光学純度は、約９０％であ
る。より高純度を望む場合には、生成物を水性エタノー
ルと共に再加熱し、冷却し、生成物を収集し、そして洗
浄することにより得ることができる。前記の二つの処理
により、光学純度９９．４％の（＋）異性体を、７４％
の全収量で得られることが判明した。前記の方法は、米
国特許出願第０８／１８９，４７９号明細書（前出）に
記載されている方法よりも、水素化リチウムアルミニウ
ムによる還元工程が回避されており、従って、大量操作
（ｂｕｌｋ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）に一層適当である点
で好ましい。また、この方法は、所望の生成物を有意な
高純度で生成する。前記の（＋）異性体は、標準的な方
法により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］
−クロマン−４，７−ジオールに変換することができ
る。例えば、希釈した塩基で処理することにより、ピペ
リジニル塩基を遊離化し、その後の水素化により７−ベ
ンジル基を除去し、（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールを得る
ことができる。一般的に、式（Ｉ）で表される化合物の
薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、その塩基
と適当な酸とを反応させることにより、容易に調製する
ことができる。前記の塩が一塩基酸の塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩）である場合には、二塩基酸（例えば、リン酸二水素
塩、クエン酸塩）の水素形を、少なくとも１モル当量
で、また通常は前記酸を過剰モルで使用する。しかし、
硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸塩
のような塩が望ましい場合には、適切で正確な化学的当
量の酸を一般的に使用することになるであろう。前記の
遊離の塩基と酸とを、所望の塩が沈殿する補助溶媒中で
通常は組合せるか、あるいは濃縮及び／又は非溶媒の添
加によって単離することができる。式（Ｉ）で表される
化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩
は、それらの抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体をブ
ロックする能力に基づく選択的神経保護活性を有する。
この化合物の神経保護活性を評価する好ましい方法は、
Ｉｓｍａｉｌ Ａ．Ｓｈａｌａｂｙら，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ，２６０，９２５（１９９２）に記載され
ている。詳細についてはこの論文を参照されたい。
細書（前出）に記載の方法と同様にして、ラセミ体シス
−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールのＬ−プロリンエステルの分別結晶
により、前記の（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールを調製する
ことができる。好ましい方法として、発明の名称が「シ
スラセミ体７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フル
オロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル］−クロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タート
レートの分割方法」である米国仮特許出願明細書（前
出）に記載されている分割方法、及び実施例３として例
示する方法がある。この方法において、出発クロマノー
ルは、ラセミ体シス−７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロマン−４−オールを、ジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸（同じモル量）と共に沸騰水性エタノー
ル中に溶解することにより調製する。ラセミ体シス−７
−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロ
マン−４−オールは、米国特許出願第０８／１８９，４
７９号明細書（前出）に記載の方法によって調製する。
水性エタノールの濃度は、臨界的ではなく、７５％〜９
５％エタノールの間で変化させることができる。エタノ
ール：水が９：１である濃度が有効であることが判明し
ており、好ましい濃度である。ラセミ体化合物を溶解す
るのに充分な量の水性エタノール溶媒が必要であり、そ
の量はラセミ体化合物１ｇに対して約１７ｍｌであるこ
とが判明している。還流加熱下で攪拌すると、ラセミ体
化合物が溶解し、曇った溶液が形成され、これを攪拌し
ながら冷却すると、（＋）異性体である（３Ｒ，４Ｓ）
−７−ベンジルオキシ−３−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−ク
ロマン−４−オールジベンゾイル−Ｄ−タートレートが
析出し、これをろ過することにより収集し、水性エタノ
ールで洗浄することができる。前記化合物は、（３Ｒ，
４Ｓ）クロマノールの酒石酸塩である。（３Ｒ，４Ｓ）
クロマノールの乳酸塩及びマンデル酸塩も同様な方法で
調製する。最初の生成物の光学純度は、約９０％であ
る。より高純度を望む場合には、生成物を水性エタノー
ルと共に再加熱し、冷却し、生成物を収集し、そして洗
浄することにより得ることができる。前記の二つの処理
により、光学純度９９．４％の（＋）異性体を、７４％
の全収量で得られることが判明した。前記の方法は、米
国特許出願第０８／１８９，４７９号明細書（前出）に
記載されている方法よりも、水素化リチウムアルミニウ
ムによる還元工程が回避されており、従って、大量操作
（ｂｕｌｋ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）に一層適当である点
で好ましい。また、この方法は、所望の生成物を有意な
高純度で生成する。前記の（＋）異性体は、標準的な方
法により、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４−（４−フルオロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］
−クロマン−４，７−ジオールに変換することができ
る。例えば、希釈した塩基で処理することにより、ピペ
リジニル塩基を遊離化し、その後の水素化により７−ベ
ンジル基を除去し、（３Ｒ，４Ｓ）クロマノールを得る
ことができる。一般的に、式（Ｉ）で表される化合物の
薬剤学的に許容することのできる酸付加塩は、その塩基
と適当な酸とを反応させることにより、容易に調製する
ことができる。前記の塩が一塩基酸の塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸
塩）である場合には、二塩基酸（例えば、リン酸二水素
塩、クエン酸塩）の水素形を、少なくとも１モル当量
で、また通常は前記酸を過剰モルで使用する。しかし、
硫酸塩、ヘミコハク酸塩、リン酸水素塩、又はリン酸塩
のような塩が望ましい場合には、適切で正確な化学的当
量の酸を一般的に使用することになるであろう。前記の
遊離の塩基と酸とを、所望の塩が沈殿する補助溶媒中で
通常は組合せるか、あるいは濃縮及び／又は非溶媒の添
加によって単離することができる。式（Ｉ）で表される
化合物及びそれらの薬剤学的に許容することのできる塩
は、それらの抗虚血活性及び興奮性アミノ酸受容体をブ
ロックする能力に基づく選択的神経保護活性を有する。
この化合物の神経保護活性を評価する好ましい方法は、
Ｉｓｍａｉｌ Ａ．Ｓｈａｌａｂｙら，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐ
ｅｕｔｉｃｓ，２６０，９２５（１９９２）に記載され
ている。詳細についてはこの論文を参照されたい。
【００２１】細胞の培養：１７日令胎児ラット（ＣＤ，
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ社，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサチ
ューセッツ州）の海馬細胞を、培養基［２ｍＭグルタミ
ン、２１ｍＭグルコース、ペニシリン／ストレプトマイ
シン（それぞれ５０００単位）、１０％（１〜７日令）
胎児ウシ血清、及び１０％（１〜２１日令）ウマ血清を
含み、非必須アミノ酸を含む最小必須培地］を含む血清
中で、ＰＲＩＭＡＲＩＡ培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ
社，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ニュージャージー州）
で、２〜３週間培養する。細胞を、９６ウエルマイクロ
タイタプレートに、８０，０００細胞／ウエルの密度で
植えるか、又は２４ウエル培養プレートに、２５０，０
００細胞／ウエルの密度で植える。培養物を、５％ＣＯ
2−９５％空気を含む湿潤ＣＯ2組織培養インキュベータ
ーの中で、３７℃で生育させる。非神経細胞の増殖は、
培養６日目〜８日目に、２０μＭウリジン及び２０μＭ
−５−フルオロ−２−デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）
を加えることにより制御する。培養基は、２日〜３日毎
に新鮮なストックと交換する。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ社，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，マサチ
ューセッツ州）の海馬細胞を、培養基［２ｍＭグルタミ
ン、２１ｍＭグルコース、ペニシリン／ストレプトマイ
シン（それぞれ５０００単位）、１０％（１〜７日令）
胎児ウシ血清、及び１０％（１〜２１日令）ウマ血清を
含み、非必須アミノ酸を含む最小必須培地］を含む血清
中で、ＰＲＩＭＡＲＩＡ培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ
社，Ｌｉｎｃｏｌｎ Ｐａｒｋ，ニュージャージー州）
で、２〜３週間培養する。細胞を、９６ウエルマイクロ
タイタプレートに、８０，０００細胞／ウエルの密度で
植えるか、又は２４ウエル培養プレートに、２５０，０
００細胞／ウエルの密度で植える。培養物を、５％ＣＯ
2−９５％空気を含む湿潤ＣＯ2組織培養インキュベータ
ーの中で、３７℃で生育させる。非神経細胞の増殖は、
培養６日目〜８日目に、２０μＭウリジン及び２０μＭ
−５−フルオロ−２−デオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ社，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）
を加えることにより制御する。培養基は、２日〜３日毎
に新鮮なストックと交換する。
【００２２】グルタミン酸塩毒性：培養物を、最初に植
えてから２〜３週間後に、グルタミン酸塩毒性に関して
評価する。培養基を除去し、そして培養物をＣＳＳ［す
なわち、ＮａＣｌ＝１２ｍｍｏｌ、ＫＣｌ＝５．４ｍｍ
ｏｌ、ＭｇＣｌ2＝０．８ｍｍｏｌ、ＣａＣｌ2＝１．８
ｍｍｏｌ、グルコース＝１５ｍｍｏｌ、及び４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
＝２５ｍＭ（ｐＨ７．４）］で２回ゆすぐ。次に、培養
物を種々の濃度のグルタミン酸塩に１５分間、３７℃で
さらす。前記インキュベートの後に、培養物を、グルタ
ミン酸塩を含まないＣＳＳで３回、及び血清を含まない
新鮮な培養基で２回ゆすぐ。次に、培養物を、無血清培
養基中で２０〜２４時間インキュベートする。グルタミ
ン酸塩に１５分間さらす前記の操作の２分前、及びその
操作中に供試化合物を加える。いくつかの実験において
は、グルタミン酸塩にさらした後やそれに続く２０〜２
４時間の種々の時間に供試化合物を加える。
えてから２〜３週間後に、グルタミン酸塩毒性に関して
評価する。培養基を除去し、そして培養物をＣＳＳ［す
なわち、ＮａＣｌ＝１２ｍｍｏｌ、ＫＣｌ＝５．４ｍｍ
ｏｌ、ＭｇＣｌ2＝０．８ｍｍｏｌ、ＣａＣｌ2＝１．８
ｍｍｏｌ、グルコース＝１５ｍｍｏｌ、及び４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
＝２５ｍＭ（ｐＨ７．４）］で２回ゆすぐ。次に、培養
物を種々の濃度のグルタミン酸塩に１５分間、３７℃で
さらす。前記インキュベートの後に、培養物を、グルタ
ミン酸塩を含まないＣＳＳで３回、及び血清を含まない
新鮮な培養基で２回ゆすぐ。次に、培養物を、無血清培
養基中で２０〜２４時間インキュベートする。グルタミ
ン酸塩に１５分間さらす前記の操作の２分前、及びその
操作中に供試化合物を加える。いくつかの実験において
は、グルタミン酸塩にさらした後やそれに続く２０〜２
４時間の種々の時間に供試化合物を加える。
【００２３】細胞生存度の通常の評価は、興奮性毒素へ
の露出から２０〜２４時間後に、サイトゾル酵素ＬＤＨ
の活性を測定することにより、実施する。ＬＤＨ活性
は、マイクロタイタプレートの９６ウエルのそれぞれの
培養基から測定する。培地のサンプル５０μｌずつを、
１．３２ｍＭピルビン酸ナトリウムと２．９ｍＭ−ＮＡ
ＤＨとを含む同容量のリン酸ナトリウムバッファー
（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）に加える。９６ウエルそれぞ
れの反応混合物全体の３４０ｎｍ吸光度を、マイクロタ
イタプレート分光光度自動読み取り機（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，カリフ
ォルニア州）により、２分間に亘り５秒毎に測定する。
吸光度の割合を、ＩＢＭ ＳＯＦＴｍａｘ ｐｒｏｇｒ
ａｍ（バージョン１．０１；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ）を用いて自動的に計算し、ＬＤＨ活性の指
数として用いる。
の露出から２０〜２４時間後に、サイトゾル酵素ＬＤＨ
の活性を測定することにより、実施する。ＬＤＨ活性
は、マイクロタイタプレートの９６ウエルのそれぞれの
培養基から測定する。培地のサンプル５０μｌずつを、
１．３２ｍＭピルビン酸ナトリウムと２．９ｍＭ−ＮＡ
ＤＨとを含む同容量のリン酸ナトリウムバッファー
（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）に加える。９６ウエルそれぞ
れの反応混合物全体の３４０ｎｍ吸光度を、マイクロタ
イタプレート分光光度自動読み取り機（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，カリフ
ォルニア州）により、２分間に亘り５秒毎に測定する。
吸光度の割合を、ＩＢＭ ＳＯＦＴｍａｘ ｐｒｏｇｒ
ａｍ（バージョン１．０１；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ）を用いて自動的に計算し、ＬＤＨ活性の指
数として用いる。
【００２４】神経生存率の形態学的評価を、位相差顕微
鏡法を用いて決定する。９６ウエル培養プレートでは良
好な位相差像が得られないので、この目的には２４ウエ
ルプレートで培養した細胞を用いる。定量には、どちら
の培養物プレティングもグルタミン酸毒性に対して等し
く感受性があり、０．１ｍＭ〜１．０ｍＭのグルタミン
酸塩にさらしてから２４時間後のＬＤＨ活性に２〜３倍
の増加が認められる。
鏡法を用いて決定する。９６ウエル培養プレートでは良
好な位相差像が得られないので、この目的には２４ウエ
ルプレートで培養した細胞を用いる。定量には、どちら
の培養物プレティングもグルタミン酸毒性に対して等し
く感受性があり、０．１ｍＭ〜１．０ｍＭのグルタミン
酸塩にさらしてから２４時間後のＬＤＨ活性に２〜３倍
の増加が認められる。
【００２５】試薬：ＤＴＧは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウ
イスコンシン州）から購入することができ、ハロペリド
ールは、Ｒｅｓｅａｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社
（Ｎａｔｉｃｋ，マサチューセッツ州）から購入するこ
とができる。スペルミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）から購入する
ことができる。ウシ胎児血清及びウマ血清は、Ｈｙｃｌ
ｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ユタ州）から購入することができ
る。培養基、グルタミン、及びペニシリン／ストレプト
マイシンは、Ｇｉｂｃｏ社（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎ
ｄ，ニューヨーク州）から購入することができる。
ｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ウ
イスコンシン州）から購入することができ、ハロペリド
ールは、Ｒｅｓｅａｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社
（Ｎａｔｉｃｋ，マサチューセッツ州）から購入するこ
とができる。スペルミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州）から購入する
ことができる。ウシ胎児血清及びウマ血清は、Ｈｙｃｌ
ｏｎｅ（Ｌｏｇａｎ，ユタ州）から購入することができ
る。培養基、グルタミン、及びペニシリン／ストレプト
マイシンは、Ｇｉｂｃｏ社（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎ
ｄ，ニューヨーク州）から購入することができる。
【００２６】データ分析：神経毒性は、グルタミン酸塩
にさらしてから２０〜２４時間後に、培養基中に存在す
るＬＤＨの活性を計測することにより定量することがで
きる。培養基におけるＬＤＨ活性の増加と、ニューロン
の破壊及び変質との間には、相関関係がある（Ｋｏｈ及
びＣｈｏｉ，１９８７）。ＬＤＨの実際のレベルは培養
物によって異なるので、データは、バッファーで処理し
た同じ培養プレートの姉妹ウエルに関して、通常は、表
される。グルタミン酸及び薬剤で処理した培養物のＬＤ
Ｈ活性指数を得るには、処置群のＬＤＨ値から対照培養
物のＬＤＨ値を減算する。薬剤処理に関するデータは、
各実験に関して１ｍＭグルタミン酸（又はＮＭＤＡ）に
よって誘発されるＬＤＨの増加百分率として表される。
興奮性毒によって誘発されたＬＤＨ量を５０％まで減少
させるのに必要なＮＭＤＡアンタゴニスト濃度（Ｉ
Ｃ50）は、３つの独立した実験の蓄積された結果からの
ログ−プロビット（ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ）分析を用い
て計算する。前記のプロトコールに従って試験された式
（Ｉ）で表される全ての化合物は、３２μｍｏｌ未満の
ＩＣ50値を示した。
にさらしてから２０〜２４時間後に、培養基中に存在す
るＬＤＨの活性を計測することにより定量することがで
きる。培養基におけるＬＤＨ活性の増加と、ニューロン
の破壊及び変質との間には、相関関係がある（Ｋｏｈ及
びＣｈｏｉ，１９８７）。ＬＤＨの実際のレベルは培養
物によって異なるので、データは、バッファーで処理し
た同じ培養プレートの姉妹ウエルに関して、通常は、表
される。グルタミン酸及び薬剤で処理した培養物のＬＤ
Ｈ活性指数を得るには、処置群のＬＤＨ値から対照培養
物のＬＤＨ値を減算する。薬剤処理に関するデータは、
各実験に関して１ｍＭグルタミン酸（又はＮＭＤＡ）に
よって誘発されるＬＤＨの増加百分率として表される。
興奮性毒によって誘発されたＬＤＨ量を５０％まで減少
させるのに必要なＮＭＤＡアンタゴニスト濃度（Ｉ
Ｃ50）は、３つの独立した実験の蓄積された結果からの
ログ−プロビット（ｌｏｇ−ｐｒｏｂｉｔ）分析を用い
て計算する。前記のプロトコールに従って試験された式
（Ｉ）で表される全ての化合物は、３２μｍｏｌ未満の
ＩＣ50値を示した。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、その神経保護活性によ
り、耳鳴の治療に有用である。式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を用いる
耳鳴の治療における投与量は、その投与経路に関わら
ず、典型的には単回投与又は分割投与の形で、一日当た
り約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重５０ｋｇの典型的
なヒトにおいては一日当たり０．００１〜１ｇ）であ
る。より好ましい投与量の範囲は、一日当たり約０．１
５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。患者の状態及
び病気の正確な性質によっては、当然、前記の範囲外の
投与量が、担当医師により処方される。経口投与が一般
的に好ましいが、患者が嚥下することができないか、又
は経口吸収がかえって良くない場合には、他の投与経
路、例えば、座薬、又は非経口（筋肉内、静脈内）若し
くは局所投与が適当であろう。
的に許容することのできる塩は、その神経保護活性によ
り、耳鳴の治療に有用である。式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を用いる
耳鳴の治療における投与量は、その投与経路に関わら
ず、典型的には単回投与又は分割投与の形で、一日当た
り約０．０２〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重５０ｋｇの典型的
なヒトにおいては一日当たり０．００１〜１ｇ）であ
る。より好ましい投与量の範囲は、一日当たり約０．１
５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。患者の状態及
び病気の正確な性質によっては、当然、前記の範囲外の
投与量が、担当医師により処方される。経口投与が一般
的に好ましいが、患者が嚥下することができないか、又
は経口吸収がかえって良くない場合には、他の投与経
路、例えば、座薬、又は非経口（筋肉内、静脈内）若し
くは局所投与が適当であろう。
【００２８】式（Ｉ）で表される化合物及びその薬剤学
的に許容することのできる塩は、薬剤学的に許容するこ
とのできるビヒクル又は希釈剤と一緒の医薬組成物の形
態で投与することができる。前記の組成物は、所望の投
与方式に適した固体又は液体のビヒクル又は希釈剤を利
用する通常の方法を用いて、経口投与用としては、錠
剤、硬質又は軟質のゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、
粉末等の形態に、非経口投与用としては、注射用の溶液
又は懸濁液等の形態に、そして局所投与用としては、溶
液、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓ
ａｌｖｅｓ）等の形態に製剤化する。
的に許容することのできる塩は、薬剤学的に許容するこ
とのできるビヒクル又は希釈剤と一緒の医薬組成物の形
態で投与することができる。前記の組成物は、所望の投
与方式に適した固体又は液体のビヒクル又は希釈剤を利
用する通常の方法を用いて、経口投与用としては、錠
剤、硬質又は軟質のゼラチンカプセル、懸濁液、顆粒、
粉末等の形態に、非経口投与用としては、注射用の溶液
又は懸濁液等の形態に、そして局所投与用としては、溶
液、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓ
ａｌｖｅｓ）等の形態に製剤化する。
【００２９】賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムを含む錠剤は、
結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチ
ン、及びアラビアゴムと共に、各種の崩壊剤、例えば、
でんぷん（好ましくは、とうもろこし、じゃがいも、又
はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或る種のコ
ンプレックスシリケートと一緒に、経口投与の目的に使
用することができる。更に、潤滑剤、例えば（以下の例
に限定するものではないが）、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の
目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの
固体組成物は、軟質弾性又は硬質充填ゼラチンカプセル
中の充填剤として用いることができる。また、これに関
連する好ましい材料としては、例えば（以下の例に限定
するものではないが）、ラクトース（又は乳糖）又は高
分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経
口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい
場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、
並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤、更には希
釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と、必須の
活性成分とを組み合わせることができる。
酸カルシウム、及びリン酸二カルシウムを含む錠剤は、
結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチ
ン、及びアラビアゴムと共に、各種の崩壊剤、例えば、
でんぷん（好ましくは、とうもろこし、じゃがいも、又
はタピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或る種のコ
ンプレックスシリケートと一緒に、経口投与の目的に使
用することができる。更に、潤滑剤、例えば（以下の例
に限定するものではないが）、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の
目的にしばしば非常に有用である。また、同じタイプの
固体組成物は、軟質弾性又は硬質充填ゼラチンカプセル
中の充填剤として用いることができる。また、これに関
連する好ましい材料としては、例えば（以下の例に限定
するものではないが）、ラクトース（又は乳糖）又は高
分子ポリエチレングリコールを挙げることができる。経
口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい
場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、
並びに所望により、乳化剤及び／又は懸濁剤、更には希
釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と、必須の
活性成分とを組み合わせることができる。
【００３０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるも
のではない。実施例１：鏡像異性体の（１Ｓ，２Ｓ）−及び（１Ｒ，
２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−
１−プロパノール 熱メタノール３０ｍｌに、（＋）酒石酸（３００ｍｇ，
２ｍｍｏｌ）を溶解した。ラセミ体１Ｓ*，２Ｓ*−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ル（６５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。攪拌及
び穏やかに加熱すると、無色の均質な溶液が得られた。
周囲温度で２４時間放置すると、ふわふわした白色の沈
殿３１９ｍｇ（６６％）が得られた。この生成物をメタ
ノールから再結晶させると、白色固体として左旋性の標
記生成物の（＋）酒石酸塩２６３ｍｇが得られた（融
点：２０６．５〜２０７．５℃；［α］D＝−３６．２
°）。
するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるも
のではない。実施例１：鏡像異性体の（１Ｓ，２Ｓ）−及び（１Ｒ，
２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４
−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）−
１−プロパノール 熱メタノール３０ｍｌに、（＋）酒石酸（３００ｍｇ，
２ｍｍｏｌ）を溶解した。ラセミ体１Ｓ*，２Ｓ*−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノー
ル（６５５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。攪拌及
び穏やかに加熱すると、無色の均質な溶液が得られた。
周囲温度で２４時間放置すると、ふわふわした白色の沈
殿３１９ｍｇ（６６％）が得られた。この生成物をメタ
ノールから再結晶させると、白色固体として左旋性の標
記生成物の（＋）酒石酸塩２６３ｍｇが得られた（融
点：２０６．５〜２０７．５℃；［α］D＝−３６．２
°）。
【００３１】前記の塩１１５ｍｇを、飽和炭酸水素ナト
リウム５０ｍｌに加えた。酢酸エチル５ｍｌを加え、混
合物を３０分間激しく攪拌した。水性相を酢酸エチルで
繰り返し抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄
し、硫酸カルシウム上で乾燥させて濃縮した。黄褐色の
残さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させると、白色
の左旋性の標記生成物３２ｍｇ（３９％）が得られた。 融点：２０３〜２０４℃； ［α］D＝−５６．９°； 元素分析： Ｃ20Ｈ25ＮＯ3に対する理論値：Ｃ，７３．３７；Ｈ，
７．７０；Ｎ，４．２８；実測値：Ｃ，７２．６１；
Ｈ，７．４５；Ｎ，４．２１。
リウム５０ｍｌに加えた。酢酸エチル５ｍｌを加え、混
合物を３０分間激しく攪拌した。水性相を酢酸エチルで
繰り返し抽出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗浄
し、硫酸カルシウム上で乾燥させて濃縮した。黄褐色の
残さを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させると、白色
の左旋性の標記生成物３２ｍｇ（３９％）が得られた。 融点：２０３〜２０４℃； ［α］D＝−５６．９°； 元素分析： Ｃ20Ｈ25ＮＯ3に対する理論値：Ｃ，７３．３７；Ｈ，
７．７０；Ｎ，４．２８；実測値：Ｃ，７２．６１；
Ｈ，７．４５；Ｎ，４．２１。
【００３２】前記の標記生成物の（＋）酒石酸塩を調製
物からのろ液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム１００ｍ
ｌで処理し、酢酸エチルにより充分抽出した。一緒にし
た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム上で
乾燥し、濃縮すると、出発材料３８０ｍｇ（一部は分
割）が回収された。この材料を、メタノール３０ｍｌ中
の（−）酒石酸１７４ｍｇで前記のように処理した。２
４時間放置した後、ろ過することにより得た生成物３２
０ｇ（６６％）を、更にメタノールから再結晶させる
と、右旋性の標記生成物の（−）酒石酸塩２３９ｍｇが
得られた。 融点：２０６．５〜２０７．５℃； ［α］D＝＋３３．９°。 後者の化合物を前記の方法で変換し、右旋性の標記生成
物（収率＝４９％）を得た。 融点：２０４〜２０５℃； ［α］D＝＋５８．４°； 元素分析実測値：Ｃ，７２．９４；Ｈ，７．６４；Ｎ，
４．２４。
物からのろ液を、飽和水性炭酸水素ナトリウム１００ｍ
ｌで処理し、酢酸エチルにより充分抽出した。一緒にし
た有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸カルシウム上で
乾燥し、濃縮すると、出発材料３８０ｍｇ（一部は分
割）が回収された。この材料を、メタノール３０ｍｌ中
の（−）酒石酸１７４ｍｇで前記のように処理した。２
４時間放置した後、ろ過することにより得た生成物３２
０ｇ（６６％）を、更にメタノールから再結晶させる
と、右旋性の標記生成物の（−）酒石酸塩２３９ｍｇが
得られた。 融点：２０６．５〜２０７．５℃； ［α］D＝＋３３．９°。 後者の化合物を前記の方法で変換し、右旋性の標記生成
物（収率＝４９％）を得た。 融点：２０４〜２０５℃； ［α］D＝＋５８．４°； 元素分析実測値：Ｃ，７２．９４；Ｈ，７．６４；Ｎ，
４．２４。
【００３３】実施例２：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメタン
スルホン酸三水塩 工程（１）
ドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールメタン
スルホン酸三水塩 工程（１）
【化２１】 アセトン１７．１ガロン、４’−ヒドロキシプロピオフ
ェノン８．６５ｋｇ（５７．７ｍｏｌ）、炭酸カリウム
９．９５ｋｇ（７２．０ｍｏｌ）、及び臭化ベンジル
６．８リットル（５７．７ｍｏｌ）を、内面ガラス張り
の５０ガロン反応装置に装入した。この混合物を還流温
度（５６℃）で２０時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）分析により、反応が本質的に終了したこ
とを確認した。懸濁液を雰囲気下で濃縮して容量を１０
ガロンにし、水１７．１ガロンを装入した。懸濁液を２
５℃で１時間顆粒化した。生成物を３０”ラップ上でろ
過し、水４．６ガロン、続いてヘキサン６．９ガロンと
イソプロパノール２．３ガロンとの混合液で洗浄した。
４５℃で真空乾燥し、前記の式（１）で表される化合物
１３．３５ｋｇ（９６．４％）を得た。４’−ヒドロキ
シプロピオフェノン９．８ｋｇ（６５．２５ｍｏｌ）を
用いて、前記の方法により、２回目の実験を行った。乾
燥後、前記の式（１）で表される生成物１５．１ｋｇ
（９６．３％）を得た。
ェノン８．６５ｋｇ（５７．７ｍｏｌ）、炭酸カリウム
９．９５ｋｇ（７２．０ｍｏｌ）、及び臭化ベンジル
６．８リットル（５７．７ｍｏｌ）を、内面ガラス張り
の５０ガロン反応装置に装入した。この混合物を還流温
度（５６℃）で２０時間加熱した。薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）分析により、反応が本質的に終了したこ
とを確認した。懸濁液を雰囲気下で濃縮して容量を１０
ガロンにし、水１７．１ガロンを装入した。懸濁液を２
５℃で１時間顆粒化した。生成物を３０”ラップ上でろ
過し、水４．６ガロン、続いてヘキサン６．９ガロンと
イソプロパノール２．３ガロンとの混合液で洗浄した。
４５℃で真空乾燥し、前記の式（１）で表される化合物
１３．３５ｋｇ（９６．４％）を得た。４’−ヒドロキ
シプロピオフェノン９．８ｋｇ（６５．２５ｍｏｌ）を
用いて、前記の方法により、２回目の実験を行った。乾
燥後、前記の式（１）で表される生成物１５．１ｋｇ
（９６．３％）を得た。
【００３４】工程（２）
【化２２】 窒素雰囲気下で、塩化メチレン７５ガロン、及び式
（１）で表される工程（１）の生成物２８．２ｋｇ（１
１７．５ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反
応装置に装入した。この溶液を５分間攪拌し、次に臭素
１８．８ｋｇを装入した。反応物を２２℃で３０分間攪
拌させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によ
り、反応が本質的に終了したことを確認した。この溶液
に、水３７ガロンを装入し、混合液を１５分間攪拌し
た。塩化メチレンを分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム１８．５ガロンで洗浄した。塩化メチレンを除去し、
雰囲気下で濃縮して容量を４０ガロンにし、イソプロパ
ノール６０ガロンを装入した。ポット（ｐｏｔ）温度が
８０℃になるまで濃縮を続け、最終容量を４０ガロンに
した。懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間顆粒化した。
生成物を３０”ラップ上でろ過し、イソプロパノール１
０ガロンで洗浄した。４５℃で真空乾燥し、前記の式
（２）で表される化合物２９．１ｋｇ（７７．６％）を
得た。
（１）で表される工程（１）の生成物２８．２ｋｇ（１
１７．５ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反
応装置に装入した。この溶液を５分間攪拌し、次に臭素
１８．８ｋｇを装入した。反応物を２２℃で３０分間攪
拌させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によ
り、反応が本質的に終了したことを確認した。この溶液
に、水３７ガロンを装入し、混合液を１５分間攪拌し
た。塩化メチレンを分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム１８．５ガロンで洗浄した。塩化メチレンを除去し、
雰囲気下で濃縮して容量を４０ガロンにし、イソプロパ
ノール６０ガロンを装入した。ポット（ｐｏｔ）温度が
８０℃になるまで濃縮を続け、最終容量を４０ガロンに
した。懸濁液を２０℃に冷却し、１８時間顆粒化した。
生成物を３０”ラップ上でろ過し、イソプロパノール１
０ガロンで洗浄した。４５℃で真空乾燥し、前記の式
（２）で表される化合物２９．１ｋｇ（７７．６％）を
得た。
【００３５】工程（３）
【化２３】 窒素雰囲気下で、式（２）で表される工程（２）の生成
物４．９０ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）、酢酸エチル７．０
ガロン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン２．
７０ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン
１．５４ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの
２０ガロン反応装置に装入した。前記の溶液を還流温度
（７７℃）で１８時間加熱した。得られた懸濁液を２０
℃に冷却した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析
により、反応が本質的に終了したことを確認した。副生
成物（トリエチルアミンの臭化水素酸塩）を３０”ラッ
プ上でろ過し、酢酸エチル４ガロンで洗浄した。ろ液を
真空で濃縮することにより容量を１７リットルにした。
濃縮物を、ヘキサン４８リットルを装入し、得られた懸
濁液を２０℃で２時間顆粒化した。生成物を３０”ラッ
プ上でろ過し、ヘキサン４ガロンで洗浄した。５０℃で
真空乾燥し、前記の式（３）で表される化合物４．９ｋ
ｇ（７７％）を得た。式（２）で表される工程（２）の
生成物３．６ｋｇ（１１．３ｍｏｌ）を用いて、前記の
方法により、２回目の実験を行った。乾燥後、前記の式
（３）で表される生成物４．１ｋｇ（８７％）を得た。
物４．９０ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）、酢酸エチル７．０
ガロン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン２．
７０ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）、及びトリエチルアミン
１．５４ｋｇ（１５．３ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの
２０ガロン反応装置に装入した。前記の溶液を還流温度
（７７℃）で１８時間加熱した。得られた懸濁液を２０
℃に冷却した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析
により、反応が本質的に終了したことを確認した。副生
成物（トリエチルアミンの臭化水素酸塩）を３０”ラッ
プ上でろ過し、酢酸エチル４ガロンで洗浄した。ろ液を
真空で濃縮することにより容量を１７リットルにした。
濃縮物を、ヘキサン４８リットルを装入し、得られた懸
濁液を２０℃で２時間顆粒化した。生成物を３０”ラッ
プ上でろ過し、ヘキサン４ガロンで洗浄した。５０℃で
真空乾燥し、前記の式（３）で表される化合物４．９ｋ
ｇ（７７％）を得た。式（２）で表される工程（２）の
生成物３．６ｋｇ（１１．３ｍｏｌ）を用いて、前記の
方法により、２回目の実験を行った。乾燥後、前記の式
（３）で表される生成物４．１ｋｇ（８７％）を得た。
【００３６】工程（４）
【化２４】 窒素雰囲気下で、２Ｂエタノール８７．０ガロン、及び
水素化ホウ素ナトリウム１．７ｋｇ（４５．２ｍｏｌ）
を、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入し
た。得られた溶液を２５℃で攪拌し、式（３）で表され
る工程（３）の生成物９．４ｋｇ（２２．６ｍｏｌ）を
装入した。この懸濁液を２５〜３０℃で１８時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、反
応が本質的に終了し、所望のトレオ型ジアステレオマー
まで進んだことを確認した。この懸濁液に水８リットル
を装入した。懸濁液を真空下で濃縮することにより容量
を４０ガロンにした。１時間顆粒化した後、生成物を３
０”ラップ上でろ過し、２Ｂエタノール２ガロンで洗浄
した。湿潤生成物、２Ｂエタノール９．４ガロン、及び
水８．７ガロンを、内面ガラス張りの１００ガロン反応
装置に装入した。前記懸濁液を還流温度（７８℃）で１
６時間攪拌した。懸濁液を２５℃に冷却し、３０”ラッ
プ上でろ過し、水７ガロン、続いて２Ｂエタノール４ガ
ロンで洗浄した。５０℃で空気乾燥し、前記の式（４）
で表される生成物８．２ｋｇ（８６．５％）を得た。こ
の材料を以下の方法で再結晶した。式（３）で表される
工程（３）の生成物７．９ｋｇ（１８．９ｍｏｌ）、２
Ｂエタノール２０ガロン、及びアセトン４ガロンを、内
面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入した。懸濁
液を７０℃に加熱し、溶液を得た。前記の溶液を雰囲気
下で濃縮し、容量を１５ガロンにした。懸濁液を２５℃
に冷却し、１時間顆粒化した。生成物を３０”ラップ上
でろ過した。湿潤生成物及び２Ｂエタノール１１．７ガ
ロンを、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入
した。前記懸濁液を２５℃に冷却し、３０”ラップ上で
ろ過し、２Ｂエタノール２ガロンで洗浄した。５０℃で
空気乾燥し、前記の式（４）で表される生成物５．６ｋ
ｇ（７０．６％）を得た。
水素化ホウ素ナトリウム１．７ｋｇ（４５．２ｍｏｌ）
を、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入し
た。得られた溶液を２５℃で攪拌し、式（３）で表され
る工程（３）の生成物９．４ｋｇ（２２．６ｍｏｌ）を
装入した。この懸濁液を２５〜３０℃で１８時間攪拌し
た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析により、反
応が本質的に終了し、所望のトレオ型ジアステレオマー
まで進んだことを確認した。この懸濁液に水８リットル
を装入した。懸濁液を真空下で濃縮することにより容量
を４０ガロンにした。１時間顆粒化した後、生成物を３
０”ラップ上でろ過し、２Ｂエタノール２ガロンで洗浄
した。湿潤生成物、２Ｂエタノール９．４ガロン、及び
水８．７ガロンを、内面ガラス張りの１００ガロン反応
装置に装入した。前記懸濁液を還流温度（７８℃）で１
６時間攪拌した。懸濁液を２５℃に冷却し、３０”ラッ
プ上でろ過し、水７ガロン、続いて２Ｂエタノール４ガ
ロンで洗浄した。５０℃で空気乾燥し、前記の式（４）
で表される生成物８．２ｋｇ（８６．５％）を得た。こ
の材料を以下の方法で再結晶した。式（３）で表される
工程（３）の生成物７．９ｋｇ（１８．９ｍｏｌ）、２
Ｂエタノール２０ガロン、及びアセトン４ガロンを、内
面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入した。懸濁
液を７０℃に加熱し、溶液を得た。前記の溶液を雰囲気
下で濃縮し、容量を１５ガロンにした。懸濁液を２５℃
に冷却し、１時間顆粒化した。生成物を３０”ラップ上
でろ過した。湿潤生成物及び２Ｂエタノール１１．７ガ
ロンを、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入
した。前記懸濁液を２５℃に冷却し、３０”ラップ上で
ろ過し、２Ｂエタノール２ガロンで洗浄した。５０℃で
空気乾燥し、前記の式（４）で表される生成物５．６ｋ
ｇ（７０．６％）を得た。
【００３７】工程（５）
【化２５】 窒素雰囲気下で、炭素上１０％パラジウム（５０％水で
湿潤）８２５ｇ、式（４）で表される工程（４）の生成
物５．５ｋｇ（１３．２ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１５．５ガロンを、内面ガラス張りの５０
ガロン反応装置に装入した。前記混合物を４０℃〜５０
℃の間で２時間水素化した。この時に、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）分析を行い、反応が本質的に終了し
たことを確認した。前記反応物を、ケイソウ土でプレコ
ートした１４”スパークラー（ｓｐａｒｋｌｅｒ）を通
してろ過し、ＴＨＦ８ガロンで洗浄した。ろ液を清浄な
内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に移し、真空濃
縮することにより容量を７ガロンにし、そして酢酸エチ
ル２１ガロンを装入した。この懸濁液を還流温度（７８
℃）で１８時間加熱した。前記懸濁液を雰囲気下で濃縮
して、容量を１０ガロンに、ポット温度を７２℃にし
た。懸濁液を１０℃に冷却し、３０”ラップ上でろ過
し、酢酸エチル２ガロンで洗浄した。５５℃で空気乾燥
し、前記の式（５）で表される生成物（すなわち、遊離
塩基）３．９ｋｇ（９０％）を得た。
湿潤）８２５ｇ、式（４）で表される工程（４）の生成
物５．５ｋｇ（１３．２ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）１５．５ガロンを、内面ガラス張りの５０
ガロン反応装置に装入した。前記混合物を４０℃〜５０
℃の間で２時間水素化した。この時に、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）分析を行い、反応が本質的に終了し
たことを確認した。前記反応物を、ケイソウ土でプレコ
ートした１４”スパークラー（ｓｐａｒｋｌｅｒ）を通
してろ過し、ＴＨＦ８ガロンで洗浄した。ろ液を清浄な
内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に移し、真空濃
縮することにより容量を７ガロンにし、そして酢酸エチ
ル２１ガロンを装入した。この懸濁液を還流温度（７８
℃）で１８時間加熱した。前記懸濁液を雰囲気下で濃縮
して、容量を１０ガロンに、ポット温度を７２℃にし
た。懸濁液を１０℃に冷却し、３０”ラップ上でろ過
し、酢酸エチル２ガロンで洗浄した。５５℃で空気乾燥
し、前記の式（５）で表される生成物（すなわち、遊離
塩基）３．９ｋｇ（９０％）を得た。
【００３８】工程（６）
【化２６】 メタノール２０ガロン、及び式（５）で表される工程
（５）の生成物（すなわち、遊離塩基）３．７ｋｇ（１
１．４ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反応
装置に装入した。懸濁液を６０℃に加熱し、Ｄ−（−）
酒石酸１．７ｋｇ（１１．４ｍｏｌ）を装入した。得ら
れた溶液を還流温度（６５℃）で３時間加熱し、その
後、懸濁液を形成した。懸濁液を３５℃に冷却し、３
０”ラップ上でろ過し、メタノール１ガロンで洗浄し
た。湿潤固体を、メタノール１０ガロン、と共に、内面
ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入した。懸濁液
を２５℃で１８時間攪拌した。懸濁液を３０”ラップ上
でろ過し、メタノール２ガロンで洗浄した。５０℃で空
気乾燥し、前記の式（６）で表される生成物［すなわ
ち、遊離塩基（Ｒ−（＋）−鏡像異性体）の酒石酸塩］
２．７ｋｇ（１０１％）を得た。この材料を以下の方法
で精製した。メタノール１０．６ガロン、及び式（６）
で表される前記の酒石酸塩２．６７ｋｇ（５．６ｍｏ
ｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入
した。懸濁液を還流温度（８０℃）で１８時間加熱し
た。懸濁液を３０℃に冷却し、３０”ラップ上でろ過
し、そしてメタノール４ガロンで洗浄した。５０℃で空
気乾燥し、前記の式（６）で表される生成物（すなわ
ち、遊離塩基の酒石酸塩）２．０５ｋｇ（７６．７％）
を得た。
（５）の生成物（すなわち、遊離塩基）３．７ｋｇ（１
１．４ｍｏｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反応
装置に装入した。懸濁液を６０℃に加熱し、Ｄ−（−）
酒石酸１．７ｋｇ（１１．４ｍｏｌ）を装入した。得ら
れた溶液を還流温度（６５℃）で３時間加熱し、その
後、懸濁液を形成した。懸濁液を３５℃に冷却し、３
０”ラップ上でろ過し、メタノール１ガロンで洗浄し
た。湿潤固体を、メタノール１０ガロン、と共に、内面
ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入した。懸濁液
を２５℃で１８時間攪拌した。懸濁液を３０”ラップ上
でろ過し、メタノール２ガロンで洗浄した。５０℃で空
気乾燥し、前記の式（６）で表される生成物［すなわ
ち、遊離塩基（Ｒ−（＋）−鏡像異性体）の酒石酸塩］
２．７ｋｇ（１０１％）を得た。この材料を以下の方法
で精製した。メタノール１０．６ガロン、及び式（６）
で表される前記の酒石酸塩２．６７ｋｇ（５．６ｍｏ
ｌ）を、内面ガラス張りの１００ガロン反応装置に装入
した。懸濁液を還流温度（８０℃）で１８時間加熱し
た。懸濁液を３０℃に冷却し、３０”ラップ上でろ過
し、そしてメタノール４ガロンで洗浄した。５０℃で空
気乾燥し、前記の式（６）で表される生成物（すなわ
ち、遊離塩基の酒石酸塩）２．０５ｋｇ（７６．７％）
を得た。
【００３９】工程（７）
【化２７】 水３０リットル、及び炭酸水素ナトリウム１０５６ｇ
（１２．６ｍｏｌ）を、５５リットルのナルゲンタブ
（ｎａｌｇｅｎｅ ｔｕｂ）に２０℃で装入した。得ら
れた溶液に、式（６）で表される工程（６）の生成物
（すなわち、遊離塩基の酒石酸塩）２．０ｋｇ（４．２
ｍｏｌ）を装入した。前記懸濁液を４時間攪拌した（そ
の間多量の発泡が起きた）。発泡が止んだ後、懸濁液を
３２ｃｍ漏斗でろ過し、水１ガロンで洗浄した。５０℃
で空気乾燥し、前記の式（５）で表される生成物（すな
わち遊離塩基）１．２８ｋｇ（９３．５％）を得た。
（１２．６ｍｏｌ）を、５５リットルのナルゲンタブ
（ｎａｌｇｅｎｅ ｔｕｂ）に２０℃で装入した。得ら
れた溶液に、式（６）で表される工程（６）の生成物
（すなわち、遊離塩基の酒石酸塩）２．０ｋｇ（４．２
ｍｏｌ）を装入した。前記懸濁液を４時間攪拌した（そ
の間多量の発泡が起きた）。発泡が止んだ後、懸濁液を
３２ｃｍ漏斗でろ過し、水１ガロンで洗浄した。５０℃
で空気乾燥し、前記の式（５）で表される生成物（すな
わち遊離塩基）１．２８ｋｇ（９３．５％）を得た。
【００４０】工程（８）
【化２８】 式（５）で表される工程（７）の生成物１２７７ｇ
（３．９ｍｏｌ）、及び水１４リットルを、２２リット
ルフラスコに装入した。懸濁液を３０℃に加熱し、メタ
ンスルホン酸３７５ｇ（３．９ｍｏｌ）を装入した。得
られた溶液を６０℃に加熱し、ケイソウ土（セライト）
を通すろ過により清浄化にし、そして水２リットルで洗
浄した。スペック（ｓｐｅｃｋ）のないろ液を真空下で
濃縮して容量を６リットルにした。懸濁液を０〜５℃に
冷却し、１時間顆粒化した。生成物を１８”フィルター
の漏斗でろ過し、そしてスペックのない水６３５ｍｌで
洗浄した。２５℃で１８時間空気乾燥し、前記の式
（７）で表される生成物（すなわちメタンスルホン酸三
水塩）１６４６ｇ（８８％）を得た。
（３．９ｍｏｌ）、及び水１４リットルを、２２リット
ルフラスコに装入した。懸濁液を３０℃に加熱し、メタ
ンスルホン酸３７５ｇ（３．９ｍｏｌ）を装入した。得
られた溶液を６０℃に加熱し、ケイソウ土（セライト）
を通すろ過により清浄化にし、そして水２リットルで洗
浄した。スペック（ｓｐｅｃｋ）のないろ液を真空下で
濃縮して容量を６リットルにした。懸濁液を０〜５℃に
冷却し、１時間顆粒化した。生成物を１８”フィルター
の漏斗でろ過し、そしてスペックのない水６３５ｍｌで
洗浄した。２５℃で１８時間空気乾燥し、前記の式
（７）で表される生成物（すなわちメタンスルホン酸三
水塩）１６４６ｇ（８８％）を得た。
【００４１】実施例３：（３Ｒ，４Ｓ）−７−ベンジル
オキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ
ールのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩 （Ａ）ラセミ体シス−７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロマン−４−オール２．０７ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）及びジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１．
６５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を、９０％エタノール／水３
０ｍｌに懸濁した。得られた混合物を攪拌し、還流温度
で加熱した。追加分の９０％エタノール／水５ｍｌを加
えて、曇った溶液を得た。得られた溶液を室温で一晩攪
拌した。形成した固体をろ過することにより集め、９５
％エタノール３ｍｌで２回洗浄し、標記生成物１．５５
ｇ（８３．４％）を得た。この生成物は、ＨＰＬＣ測定
により純度８７％であることを示した。 （Ｂ）前記生成物１．２ｇを、９０％エタノール／水２
１．４ｍｌに懸濁し、還流温度で１．５時間攪拌及び加
熱し、そして室温に冷却した。ろ過することにより固体
生成物を集め、９０％エタノール／水３ｍｌで２回洗浄
し、光学純度９８．０％の標記生成物１．１ｇを得た。 （Ｃ）前記工程（Ｂ）の生成物を用いて前記工程（Ｂ）
の操作を繰り返し、光学純度９９．４％の標記生成物
（９７％）を得た。光学純度は、２５０×４．６ｍｍキ
ラルパックＡＤカラム［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ｃ
ｏｌｕｍｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ，Ｅｘｔｏｎ，ペンシルベニア州）］、及びヘキサン
６００ｍｌ、イソプロパノール４００ｍｌ、トリフルオ
ロ酢酸１ｍｌ、及びジエチルアミン０．５ｍｌを含む移
動相を用いたＨＰＬＣにより測定した。流速は０．７ｍ
ｌ／分とし、注入量は２０μｌであり、１ｍｌにつき
０．１〜０．４ｍｇのサンプルを含んでいた。２２０ｎ
ｍにセットして検出した。
オキシ−３−［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン−１−イル］−クロマン−４−オ
ールのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩 （Ａ）ラセミ体シス−７−ベンジルオキシ−３−［４−
（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル］−クロマン−４−オール２．０７ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）及びジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１．
６５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）を、９０％エタノール／水３
０ｍｌに懸濁した。得られた混合物を攪拌し、還流温度
で加熱した。追加分の９０％エタノール／水５ｍｌを加
えて、曇った溶液を得た。得られた溶液を室温で一晩攪
拌した。形成した固体をろ過することにより集め、９５
％エタノール３ｍｌで２回洗浄し、標記生成物１．５５
ｇ（８３．４％）を得た。この生成物は、ＨＰＬＣ測定
により純度８７％であることを示した。 （Ｂ）前記生成物１．２ｇを、９０％エタノール／水２
１．４ｍｌに懸濁し、還流温度で１．５時間攪拌及び加
熱し、そして室温に冷却した。ろ過することにより固体
生成物を集め、９０％エタノール／水３ｍｌで２回洗浄
し、光学純度９８．０％の標記生成物１．１ｇを得た。 （Ｃ）前記工程（Ｂ）の生成物を用いて前記工程（Ｂ）
の操作を繰り返し、光学純度９９．４％の標記生成物
（９７％）を得た。光学純度は、２５０×４．６ｍｍキ
ラルパックＡＤカラム［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ｃ
ｏｌｕｍｎ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ，Ｅｘｔｏｎ，ペンシルベニア州）］、及びヘキサン
６００ｍｌ、イソプロパノール４００ｍｌ、トリフルオ
ロ酢酸１ｍｌ、及びジエチルアミン０．５ｍｌを含む移
動相を用いたＨＰＬＣにより測定した。流速は０．７ｍ
ｌ／分とし、注入量は２０μｌであり、１ｍｌにつき
０．１〜０．４ｍｇのサンプルを含んでいた。２２０ｎ
ｍにセットして検出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/06 Ｃ０７Ｄ 451/06 // Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/52 211/52 405/04 ２１１ 405/04 ２１１ (Ｃ０７Ｄ 405/04 211:52 311:22） Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (10)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、（ａ）Ｒ2とＲ5とは各々別個の基であって、Ｒ
1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、トリフルオロメチル
基、水酸基、又は−ＯＲ7であり、そしてＲ5はメチル基
又はエチル基であるか、又は；（ｂ）Ｒ2とＲ5とは一緒
になって、クロマン−４−オール環を形成する式 【化２】 で表される基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独
立して、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロ、
トリフルオロメチル基、水酸基、又は−ＯＲ7であり；
Ｒ6は、式 【化３】 で表される基、式 【化４】 で表される基、又は式 【化５】 で表される基であり；Ｒ7は、メチル基、エチル基、イ
ソプロピル基、又はｎ−プロピル基であり；Ｒ8は、炭
素数１〜６のアルキル基、ハロ、及びトリフルオロメチ
ル基からなる群から独立して選択した置換基３個以下で
場合により置換されているフェニル基であり；Ｘは、酸
素原子、硫黄原子、又は（ＣＨ2）nであり；そしてｎ
は、０、１、２、又は３である］で表される化合物又は
薬学的に許容することのできるその塩を活性成分として
含む耳鳴治療用医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ2とＲ5とが各々別個の基であり；Ｒ2
及びＲ3が、水素原子であり；Ｒ6が、式 【化６】 で表される基であり；Ｒ8がフェニル基、４−ハロフェ
ニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基であ
る、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒ5が、式 【化７】 で表される１Ｓ*，２Ｓ*相対立体異性を有するメチル基
である、請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ2とＲ5とが一緒になって、クロマン−
４−オール環を形成する式 【化８】 で表される基である、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 クロマン−４−オール環のＣ−３位及び
Ｃ−４位が、式 【化９】 で表される３Ｒ*，４Ｓ*相対立体異性を有する、請求項
４に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 Ｒ6が、式 【化１０】 で表される基であり；Ｒ8がフェニル基又は４−ハロフ
ェニル基である、請求項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 活性成分が、（３Ｒ，４Ｓ）−３−［４
−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール、（１
Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−１−プロパノール、及び薬剤学的に許容すること
のできるそれらの塩からなる群から選択されたものであ
る、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 活性成分が、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノール、
その酒石酸塩、又はそのメシラート塩である、請求項７
に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 活性成分が、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）−１−プロパノールの
メシラート三水塩である、請求項７に記載の医薬組成
物。 - 【請求項１０】 活性成分が、（３Ｒ，４Ｓ）−３−
［４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル］−クロマン−４，７−ジオール、
その酒石酸塩、乳酸塩、及びマンデル酸塩からなる群か
ら選択されたものである、請求項７に記載の医薬組成
物。
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