TW450807B - Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents - Google Patents

Description

450807 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 五、 發明説明 (1 ) M. 明之背 景 本 發明 關 於 由 以 下 之 化學式 I 定 義之 神經保護劑治療 耳 鳴 的 方法 化 學 式 I 的 化合物 敘 述 於美 國專利5 y 1 8 5 ，3 4 3 5 2 7 2 > 1 6 0、 5，3 3 8， 7 5 4 及5 3 5 6 * 9 0 5 ( 其 分 別發 佈於1 9 9 3年 2 月 9 曰、 1 9 9 3 年 1 2月2 1 曰 、1 9 9 4年 8月 1 6 曰 、及 1 9 9 4 年 1 0月1 8 曰 ): 美國專利 申請案 編 號 0 8 1 2 9 2 6 5 1號（ 1 9 9 4 年8月1 8曰提 出 串 請 )及 0 8 / 1 8 9 ，4 7 9 號 (1 9 9 4年 1月 3 1 曰 提出 中 請 ) : 指 定 美國的 P C T國 際申請案 NO， P C T / I Β 9 5 / 0 0 3 9 8 ( 1 9 9 5年5月 2 6曰 提 出 中 請） 美 國 臨 時 專 利申請 案 標題 爲％三水合（ 1 S 1 2 S ) — 1 — ( 4 -羥基 苯 基 )- 2 - ( 4 -羥基 一 4 — 苯基 六 氫 吡 啶 — 1 —基） 一 1 —丙 醇甲磺酸鹽f ( 以 Η. Μ And i no 9 T. G. Si nay,及 E .F • F iese的名義 於 1 9 Θ 5年 8 月 1 1 曰 提出申請 ) 以及 美國臨時 專利申 請案 * 檫題爲 % 分 解順 一 外消旋 7 — 笮氧 基-3 - 〔4 - ( 4 一 氟苯 基 ) 一 4 一 羥 基六氫 吡 啶 -1 —基〕一 咬-4 一 醇 二 苯甲 醣 基 一 D — 酒 石酸鹽 的 方法（ Process For The Reso1ut i on Of Ci s- Racem i C 7-Benzyloxy-3 - -〔4 — ( 4 -F1 uoropheny1 ) 一 4 — Hydroxy - -P i per i d i η ~ 1 — y 1 Ch roman - -4 - -01 Di benzoyl-D-Tartrate) ( 以 Μ . Μ e 1 t Z 等 人的名 義 於1 9 9 5年 7月2 0 曰 提 出申 請 ) 中 〇 將 所 有前述 專 利 、美 國專利申 請案及 請 先 閱 背 之 注 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21OX297公釐） 3 f -4 - 4 5080 7 a? B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 五、發明説明（2 ) P C T國際申請案的整髖內容併入本文爲參考資料。 NMD A受體爲由具有不同之限制可滲透至鈉及鈣離 子之離子通道（ion channel)之結合位置的蛋白質次單 位（s u b u n i t s )之集合體所組成的巨分子複體。H a n s e η及 Krogsgaard-LARSON ' Med. Res· Rev， 1 0 ， 55 — 94 (1990) * 存在有穀胺酸（glutamic acid) 、 甘胺酸 、及聚胺的結合位置以 及在離子通道內的位 置，於其中化合物諸如苯基環啶（P C P，phencyclidine )可發揮其指抗作用。 化學式I的化合物爲NMDA掊抗劑·NMDA拮抗 劑爲經由與受體分子上之麩胺酸結合位置或其他位置交互 作用而阻滯NMDA受體的化合物·NMDA拮抗劑的實 例包括D - 2胺基5 -膦酸基戊酸（D-AP5)、及D -2胺基—7 —勝酸基庚酸，Schoepp等人，J. Neur. Tra-nsm. . 8 5，131-143 (1991) ·在 NMDA 受體上之神經傳遞拮抗劑爲治療神經學上病症的有效治療 藥劑· J, Lehman，NMDA 受髓》未來的篥物（The NMDA Receptor. Drugs of the Future) . 14( 11) ，1059(1989)·美國專利N〇，4， 9 0 2，6 9 5指示一系列可有效地用於治療神經學上病 症，包括癍癎、中風、焦慮、大腦局部缺血、肌痙攀、以 及神經退化病症諸如阿滋海默症（Alzheimer’s disease )和漢廷頓症（Huntington’s disease)之競爭性 NMDA拮抗劑。NMDA拮抗劑亦被發表可有效地用於 請 先 閲 面 之 注 項 再 f 本 頁 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 450807 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印策 A7 B7五、發明説明（3 ) " 治療偏頭痛（Canadian J，of Neurological Science, 19 (4) *487 (1992)):藥物成癱（Sc i ence ，251 ,85 (1991)):以及與AIDS 相關的 神經精神病症（PIPS，11 ，1 (1990))。 由以下之化學式Ί定義的化合物及其槊學上可接受的 鹽類，經由其選捧性的神經保護效能可有效地治療耳鳴。 稱爲耳鳴的症狀典型地被描述成、在耳中鳴響（ringing in the ears) # 。耳鳴的本身通常並非一種疾病，而是 疾病（耳硬化症、美尼爾氏症（Men ie re* s disease)腫 瘤）的次級表現或是聽覺系統的傷害（薬物引起的耳毒性 '頭/耳創傷、暴露於噪音下）。耳鳴有不同的嚴重度， 包括從輕微、微狀不顯的困擾至嚴重失聰的情況· 耳鳴對成人係非常普遍的症狀。在一份來自英國的調 査報告中指出約有1 0 %的成人患有長期、自發性的耳鳴 ，其中有1一3%的耳鳴嚴重地足以造成失聰·Α· C. Davis,Internationa 1 J.Epidemiο 1 ogy ' 1 8 * 9 1 1 — 917(1989)。在美國估計約有10 - 15%的成 人患有持績的耳鳴，（短暫發生者據報告達3 5%)其中 有 0 · 1 — 1 % 情況嚴重· j. W_P. Hazell ( E d ) * Ti- nnLtus.» New York ·' Churchill Living stone ( 1 9 8 7 )。嚴重的耳鳴由於持績不斷地、聽到，聲音或噪音的心 理作用而導效失聰。耳鳴會防礙注意力的集中、打斷或防 礙睡眠，且患有嚴重症狀的病人經常會造成憂鬱。M. Sul livan等人 ’ Archives of Internal Medicine, 1 5 3 ’ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） ' -6 ~ ^1-1-1^1 ^^1 n ^^1 If — I • -f- (請先閲讀背面之注意事項再i(寫本頁) -訂 k. 450 807 at B7 經濟部中央榡準局Μ工消费合作社印装 五、發明説明（4 ) 2251-2259 (1993)。 已有各種藥劑被嘗試用於治療耳鳴，包括局部麻醉劑 (利多卡因（lidocaine))的靜脈給藥；局部麻醉劑的 經中耳注射（trans-tympanic injections);碎 '類固 醇、抗驚厥藥（胺甲醢苯革（carbamazepine ) ) *镇定 藥（阿帕唑連（alprazolam))、巴比妥酸鹽、抗抑鬱藥 (三甲丙咪瞭（trimipramine)、去甲替林（nortrypty line))、及耗通道阻滞剤（calcium channel blockers )(氟苯肉桂瞭（flunarizine) ) ·以上所列的治療法 一般所顯現的效力有限。雖然局部麻醉劑有效，但其給薬 途徑（靜脈內或經中耳移注射）令人難以接受•唯一具有 些許良性作用的治療法爲阿帕唑連。在一份由接受阿帕唑 連治療其他病症的病人而發生奇聞的研究中，於1 2週的 試驗中病人報告的阿帕唑連（1-1. 5mg/天）減輕 了些許症狀，但未有足夠的數據決定是否阿帕唑連周邊作 用而降低或改進這些病人的耳鳴* R. M. Johnson等人，Arc -hives of Otolaryngology* Head and Neck Surgery, 119，842 — 845 (1993)。但阿帕唑連伴隨 有與長期服用苯并二氮草酮（benzodiazapines)相關的 問題（錤靜作用、成癱）* 發明之槪述 本發明指示一種治療需要此種治療之哺孔動物耳鳴的 方法，包括對該晡孔動物施給治療上有效量之化學式I的 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） <讳先閲讀背面之注意事項再f本頁) -7 - 4 5 0 8 0 7 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（5 ) 化合物

或其藥學上可接受的鹽類， 其中： (a ) R2及R5彼此分離，Rs爲甲基或乙基，及R1 ' R 2、R 3和R 4各分別選自氫、C C β烷基、鹵基、 羥基、CF3及—OR7;或者， (b) R2及R5連在一起成爲

而形成—喷一 4 一醇環，且R1、R 3及R 4各分別爲 氫 ' Ci— Ce 烷基、鹵基、CF3，0H 或—OR7: R 1

R7爲甲基、乙基、異丙基或正丙基；R8爲苯基，視需要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） (讀先轴讀背面之注#^項再f本頁) -8 - 450807 Α7 Β7 經濟部中央榇率局貝工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 可被直至三個分別選自Ci— Ce烷基*鹵基及CF3的取 代基所取代；X爲〇，s及（CH2) n;以及η爲0、1 、2、或 3 β 本發明更指示一種用於治療耳鳴的醫槊組成物，其包 含治療上有效量之化學式1的化合物或其槊學上可接受的 鹽類以及藥學上可接受的載體* 關於使用與本發明一致之化學式I的化合物及其薬荸 上可接受的鹽類，必須瞭解由於不對稱碳®子而存在有立 體異構形式諸如光學和幾何異構物且此等異構物的使用亦 包含於本發明的範圍內。 文中使用之術語'^鹵基〃，除非特別指明，否則意指 鹵原子如氟、溴、氯、或碘。 文中使用之術語 '"烷基"，除非持別指明，否則包括 具直鍵或分支鏈部分的飽和單價烴基根。 文中使用之片語^治療耳鳴'，除非特別指明，否則 包括治癒*減輕或預防哺孔動物，如人類，之耳鳴，不管 其病因爲何，的方法》預防耳鳴的一個實例爲在使用某種 與藥物引起之耳毒性相關的癌症治療藥物之前或之中使用 化學式1的化合物*其其薬學上可接受的鹽類* 文中使用之片語|治療上有效置# ，除非特別指明· 否則意指如前述定義之可有效治療耳鳴的量。 文中使用之片語'^薬學上可接受的鹽（類）# ，除非 特別指明，否則意指諸如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 硫酸氫廉、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醏酸鹽、琥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0X297公釐) ' -9 - {請先閎讀背面之注意事項再<寫本頁) ^ 50 807 Α7 Β7 經濟部中央橾率局員工消費合作社印裝 五、發明説明（7 ) 珀酸»、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 酸馥（mesylate)及對甲苯磺酸鹽（tosylate)的鹽類· 使用於本發明的較佳化合物包括彼等化學式1中之 R2及R5彼此分開：R2及R3爲氫；Reg I 以及R 8爲苯基、4 —鹵苯基或4 一三氟甲苯基者•於此等基中，更明確的較佳化合物爲彼等其中之113係具有 1S*、2S* 相對立體化學之甲基者： --------0Hch3 其他被使用之與本發明化合物一致的較佳化合物包括 彼等化學式1中之R 2及R 5連在一起成爲Ά , 而形成-喷-4 一醇環者*於此基中，較佳的化合物亦包 括彼等其中該喷一 4 一酵環的C — 3和C 一 4位次具有 3尺*!、48*之相對立！1化學者： OH t 於此基中，，較佳化合物亦包括彼等其中之尺8爲 —-OC .^ , 及R 8爲苯基或4 —鹵苯基者》 ---------—裝 (請先聞讀背面之注項再本頁〕 订 本紙張尺度速用中國國家操準（CNS ) A4規格（2〗〇Χ297公釐）-10 — 450807 經濟部中央標準局員工消費合作社印氧 A7 ___B7_五、發明説明（8 ) 與本發明一致之被使用的特定較佳化合物包括下述的 (3R、4S) - 3_ [4 -（4 —氟苯基）—4-羥基 六氫舭啶一1-基〕—喷_4，7-二醇、（1S、2S )一 1— (4 一羥基苯基）—2 — (4 —羥基—4 一苯基 六氫吡啶~ 1 -基）一1 —丙醇，以及前述兩化合物之薬 學上可接受的鹽類。 與本發明一致之被使用之尤其佳的化合物爲（1 S、 2S) — 1— (4 一羥基苯基）—2 —（4 一 羥基一 4 — 苯基六氫吡啶- 1 一基）-1 一丙酵，該化合物的酒石酸 及甲磺酸鹽*以及該化合物的三水合甲磺酸鹽。 其他與本發明一致之被使用之尤其佳的化合物爲（ 3R，4S) — 3 —〔4 — (4 —氣苯基）—4 —羥基六 氫吡啶—1—基〕一喷一4，7 -二酵，以及該化合物的 酒石酸、乳酸和扁桃酸鹽· 發明的詳細說明 化學式I的化合物極易製備。化學式I的化合物，其 中R3及Rs連在一起形成咬一 4 —醇環且R1、R3及R4 爲氫者，可經由參考敘述於美國專利5 * 356，905 中之一或多種合成方法製備得。化學式I的化合物，其中 R2及R5彼此分開且Ri、R2、R3及R4爲氫者，可經由 參考敘述於美國專利5，185，343、5，272， 160、和5，338，754中之一或多種合成方法製 備得。化學式I的化合物亦可經由參考敘述於美國專利申 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS) M规格（210><297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再4rk本頁) 訂 -11 - 450807 A7 _ _ _B7_五、發明説明（9 ) 請案編號 08/292，651 及 08/189，479 ;美國臨時專利申請案，標題爲，三水合（IS、2S) —1 一（4_羥基苯基）一2 -（4_羥基一 4一苯基六 氫吡啶一1—基）—1_丙醇甲磺酸鹽# ;指定美國的 PCT國際申請案No. PCT/IB95/00398 ;及美國臨時専利申請案，標題爲 '"分解順一外消旋7 _ 苄氧基一 3 —〔4 — (4 —氟苯基）一 4 —羥基六氫吡啶 _1 一基〕—咬—4_酵二苯甲醯基一 D -酒石酸鹽的方 法★中之一或多種合成方法製備得。上述的美國專利，美 國申請案及P C T國際申請案參見前面* 一種較佳化合物，（1S、2S)— 1— (4 —羥基 苯基）—2 — (4 —趣基—4 —苯基六氫Bt淀—1—基） 請 先 閲 面 之 注 項%( 寫 本 頁 一 1—丙醇（IS、2S) 以敘述於美國專利5，27 方法製備得*將外消旋1 一 自由鹼），及其酒石酸鹽，可 2，1 6 0 (參見前述）中之 經濟部中央標準局貝工消费合作社印笨 (4 一羥基苯基）一 2 —（4 一羥基-4 —苯基六氳吡啶一 1—基）一 1 一丙醇分解以 生成（IS、2S)自由餘和相關的（1R、2R)鏡影 異構物可以敘述於美國臨時專利申請案檩題爲|三水合（ 1 S、2S) - 1~ (4 —羥基苯基）一 2 — (4 —羥基 一 4 一苯基六氫妣啶一1 一基）一 1—丙醇甲磺酸鹽# ( 參見前述），以及以下之實 (1 S、2 S )自由鹼 國專利5，272，160 -當使（1S、2S)自由 施例1所舉例的方法進行。 的無水甲磺酸鹽可以敘述於美 (參見前述）中之方法製備得 鹸的無水甲磺酸蜃於8 1 %相 本纸張尺度適用中固國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Π Ρ Π / %# w A7 ______B7_五、發明説明（10 ) 對濕度環境下平衡時，其將轉變成（IS、2S)鏡影異 構物的甲磺酸鹽三水合物。 (1 S、2S) — 1 -（4 —羥基苯基）-2 -（4 一羥基~4一苯基六氫吡啶_1—基）一 1—丙醇的甲磺 酸鹽三水合物可由（IS、2S)自由鐮以敘述於美國臨 時專利申請案，檩題爲·三水合（IS、2S) - 1 一（ 4 一羥基苯基）—2 -（4 —羥基一 4 一苯基六氫吡啶一 1_基）一1一丙醇甲磺酸鹽# (參見前述）中之方法製 備得。在此方法中，將（IS、2S)自由鹼於30°C溶 解於水中β於此溶液中加入至少1當量的甲磺酸並將所得 混合物升溫至6 0 — 6 5°C。可將此溫溶液過濾以使其不 含粒子•將溶液濃縮至原體稹的約4 0%，冷卻至1 Ot 以下，經過濾分離並乾燥至水含置（以卡爾、夔歇滴定（ Karl Fischer titration)測定）約爲 1 1 · 3% β 所得 之三水合甲磺酸鹽的晶體可由再結晶進一步純化之。 另一較佳化合物，（3R、4S) — 3 — C4 -（4 一氟苯基）一 4 一羥基六氬吡啶—1—基〕一咬一4，7 —二醉（3R、4S)魄醇），可以敘述於美國專利5， 356，905、美國専利申請案編號08/189， 4 7 9、及美國臨時專利申請案標題爲 '分解順一外消旋 7 —笮氧基一 3 —〔4一（4 一氟苯基）一 4 —羥基六氫 吡啶一 1—基〕一喷一 4 一醇二苯甲醣基—D -酒石酸鹽 的方法〃（三者皆參見前述）中之方法製備得*合成（ 3 R、4 S )哦醇所需的起始物料及薬劑極易獲得，可以 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐> (請先聞讀背面之注意事項再^寫本頁) 訂 東. -13 - 經濟部中央標率局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（11) 購自市面、根據發表於文獻中的合成方法製得，或經由以 下說明中所舉例的合成方法製得· (3R、4S)咬醇可經由分段結晶（fractional crystallization)外消旋順-7 —书氧基—3 —〔 4 一 (4 —氟苯基）—4 —羥基六氫吡啶一 1 一基〕一咬一 4 醇的L —脯胺酸酯，如美國專利申請案編號0 8/1 8 9 ，479 (參見前述）中所述者，而製備得。在較佳方法 中，分解方法敘述於美國臨時專利申請案檩題爲 ' 分解順 _外消旋7 —窄氧基一 3 -〔4 — (4 一氰苯基）一 4 一 羥基六氫吡啶一 1—基〕一晛一 4 —酵二苯甲醣基-D-酒石酸鹽的方法^ (參見前述），以及如實施例3所舉例 者•在此方法中，嗖酵母料經由於沸騰的乙醇水溶液中溶 解外消旋順_7 —苄氧基一 3 -〔4_ (4 一氟苯基）一 4 一羥基六氫吡啶—1 一基〕一咬—4 一酵與等莫耳量的 二苯甲醯基-D -酒石酸而製備得。外消旋順一 7 -笮氧 基一 3 —〔4— (4 一氣苯基）—4 —淫基六氣耻陡一1 -基〕-咬一 4 -醇係由敘述於美國專利案申請案編號 08/1 89，478 (參見前述）中之方法製備得。乙 酵水溶液的濃度並不重要，其可在7 5%至9 5%的乙醇 (ET0H)澳度之間》已發現9 : 1/ET0H: H20的濃度有效且較佳。需要足夠量的水性乙醇溶劑以 溶解外消旋化合物》已發現此量約爲每克外消旋化合物 17ml。 進行攪拌同時迴流加熱，則外消旋化合物溶解而形成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 2叼公釐） -14 - 450807 經濟部中央梯準局WC工消費合作社印製 A7 ___B7__五、發明説明（l2 ) 霧狀溶液，使其於攪拌下冷卻，則（+ )異構物-(3R 、4S) — 7 — 笮氧基~3 —〔4 一（4 —氟苯基）—4 一羥基六氫吡啶—基〕一喷一 4 —醇二苯甲醯基-D —酒 石酸鹽一發生沈澱而可經由過濾收集並以乙醇水溶液洗滌 。此即（3R、4S)晛醇的酒石酸鹽。（3R、4S) 1¾醇的乳酸和扁桃酸鹽係由類似的方法製備得。原產物約 爲9 0%的光學純度。如褥要較髙的純度，可將產物角度 與乙醇水溶液加熱、冷卻並收集和洗滌產物。經兩次此種 處理發現得到99. 4%光學純度的（+ )異構物且總產 率爲7 4%。此步驟之優於美國專利申請案編號0 8/ 1 89，479 (參見前述）中所述的步驟，在於其省略 了以氫化鋰鋁進行的還原步驟，因此而更適於整镰操作· 此步驟亦顯著地產生較髙產量的期望產物。 上述的（+ )異構物可經由標準步應轉變成（3R、 4S) — 3 —〔4 — (4 —氟苯基）一 4 一羥基六氫吡啶 一 1 一基〕一嗅一 4，7 —二醇*例如*經稀餘處理可以 除去六氫吡啶基鹼而後績的氫化則移除7 -苄基而得到（ 3 R、4 S )咬醇 * 大體上，化學式I化合物之集荸上可接受酸的加成鹽 可經將鹼式與逋當的酸反應而容易地製得。當鹽爲單鹼式 酸者（例如氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、醋酸鹽 )、雙螓式酸的氫式（例如磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）時， 至少應使用一莫耳當置的酸，而逋常使用莫耳過剩的酸。 但當需要諸如硫酸鹽、半琥珀酸盥、磷酸氫鹽或磷酸鹽的 本紙張尺度適用中國固家樣率（CNS ) A4规格（210X2幻公釐> (請先閲讀背面之注$項再谢寫本頁) _ 15 — 4508 0 A7 B7 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 五、發明説明（13 ) 鏖類時，一般使用適當且精確之化學當量的酸。自由鹼和 酸通常在共溶劑中結合•於其中期望的鹽發生沈澱，或者 可經由濃縮及/或加入非溶劑而分離出。 化學式I的化合物及其菜學上可接受的鹽類基於其抗 局部缺血效能及阻滯激發胺基酸受體的能力而具有選擇性 的神經保護效能。用於評估此化合物之神經保護效能的較 佳步騄爲由Ismai 1 A. Shalaby等人敘述於1. PlLarm anri Experimental Therapeutics， 2 6 0 ’ 925( 1 9 9 2 )中者。將此論文的整體內容併入文內爲參考資 料並說明如下。 細胞培養，將1 7天大的胎鼠（CD, Charles River B r e e d i n g L a b o r a t o r i e s，I n c. , W i 1 m i n g t ο η，M A )海 馬細胞在 PRIMARIA(培養血（Falcon Co., Lincoln Park ，NJ)上於含有培養基（含有非必需胺基酸的最小必需培 養基，含有2mM的毅胺醣胺（qlutamine) 、2 ImM 的葡萄糖、青徽索/鏈徽索（各5000U) 、1〇%胎 牛血清（1一7天）及10%馬血清（1一21天））的 血清中培養2至3週。細胞以每槽80，000個細胞的 密度接種於9 6槽的微量滴定板（microtiter plates) 上或以每槽2 5 0，0 0 0個細胞的密度接種於2 4槽的 培養皿上《培養物在3 7°C於含有5 0%CO2— 9 5% 空氣的增濕C 02組織培養保溫箱中成長。經由於培養的 第6至8天加入2 0 μΜ的尿嘧啶核砮和2 0 wM的5 — 氣一2 —去氧尿苔（Singma Chemical Co·，St，Louis， (請先《讀背面之注意事項再-本頁) 本紙張尺度適用中國國家棹準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） -16 - 450807 A7 _____B7__ 五、發明説明（14 ) M0)而控制非神經元細胞的增殖•培養基每2至3天以新 鮮的原料更換之。 麩胺酸毒性，自開始接種的2至3週評定培養物的麩 胺酸毒性。移除培養基並將培養物以C S S (單位爲毫體 稹莫耳濃度（millimolar) ) :NaCl *12—; KC1，5. 4 ； M g C 1 2 * 〇 . 8;CaCl2， 1. 8;葡荀糖，15;及4 一（2 —羥乙基）一 1 一六 氫吡阱乙磺酸，25mM(pH7. 4)滌洗兩次*然後 將培養物暴霣於不同濃度的麩胺酸下1 5分鐘（3 7°C) 。於此次培育後，將培養物以不含麩胺酸的C S S滌洗3 次並以不含血清的新鮮培養基滌洗兩次•然後再將培養物 於不含血清的培養基中培育2 0至2 4小時·待試驗的化 合物於暴露至麩胺酸的2分鐘前及1 5 -分鐘期間內加入 。在某些實驗中，化合物於麩胺酸暴霣後及後績之2 0至 2 4小時的不同時間內加入。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (请先閲读背面之注意事項再W寫本頁) 於激毒素（excitotoxin)赛露後的2 0至2 4小時 經由測童細胞溶質_ (cytosolic enzyme)LD Η的活性 例行地評定細胞的生存能力。LDH活性由微量滴定板之 9 6槽之各槽的培養基決定之•將5 0 # 1之培養基的樣 品加至等體積之含有1. 32mM丙酮酸鈉和2. 9mM NADH的磷酸鈉緩衝劑（0. 1Μ，ρΗ7. 4)中。 由自動分光光度微量滴定板判讀器（automated spectro-photomer i c microtiter plate reader ) ( Molecular

Devices: Menlo Park， CA)每隔5秒檢査各9 6槽之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -17 - 450807 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 A7 ____B7_五、發明説明（15 ) 總反應混合物的3 4 0 nm吸光度檢査2分鏟。吸收度率 使用 I B M SOF Tmax程式（1 . 0 1 版；ϋο 1 ecu 1 ar Dev ices)自動計算並以之作爲L D Η的活性指數。 神經元生存能力的形態評估使用相對比顯微術測定。 9 6槽的培養皿無法獲得良好的相對比影像，因此在此使 用2 4槽的皿進行細胞培養《定量上來說，兩種培養接種 對麩胺酸毒性同等敏感，且在暴露於0.1至1. OmM 的麩胺酸2 4小時後LDH活性皆顯示了 2至3倍的增加 〇 試藥、DTG可購自Aldrich化學品公司（Milwaukee， WI)，而氟呢丁苯（haloperidol)購自 Research Biochemicals Inc. (Natick,ΜΑ) 。 精胺可購自 Sigma Chem- 1 c a 1 C ο · ( S t, L o u i s, Μ 0 ) * 馬及胎牛血清可購自 H y c 1 ο n e (Logan，UT)。培養基、穀胺醵胺及青徽素/鏈徽素可購 自 Gibco Co. ( Grand Island，NY) ° 數據分析*神經毒性可經由於麩胺酸暴露的2 0至 2 4小時後測量存在於培養基中之L DH的活性而定量之 。培養基中增加的L DH活性與神經元的破壞和退化相關 (Koh及Choi ，1987)。由於LDH的實際活 性隨不同的培養物而異*因此慣常將數搛以相對於相同培 養皿之經緩衝劑處理的姊妹槽表示之。爲自經麩胺酸和菜 物處理的培養物獲LDH的活性指數，將來自控制培養物 的LDH值自處理組者中減去•藥物處理的數據表示成各 實驗由ImM麩胺酸（或NMDA)造成之LDH增加的 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再#寫本頁) -18 ^ 450807 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 B7__五、發明説明（16 ) 百分比。逆轉5 0%之由激毒素引起的L DH增加所窬的 NMDA拮抗槊濃度（I C5。）’由三組獨立實驗的共同 結果使用對數概率單位分析（l〇g_Pr〇bit analysis) 進 行計算。 化學式I之化合物及其薬學上可接受鹽類的神經保護 活性使其可有效地治療耳鳴· 在使用化學式I的化合物或其藥學上可接受》類治療 耳鳴時，不管給薬途徑爲何，其劑置典型地自約〇. 02 至2 Oing/k g/天（以典型的人類體重5 0 k g計爲 〇. 〇〇1—1g/天）的單一或分成多次劑置。更佳的 劑量範圍爲自約〇 . 1 5mg/k g/天至約2 〇mg/ k g/天。當然，視疾病正確特性和病人情況之不同•可 由主治轚師開給此範圈外的劑量。一般口服的給藥方式較 佳。但如病人無法吞嘸，或者口服吸收受損，則其他的給 藥方式諸如栓劑、或腸道外注射（i . m，i . v，）或 局部給薬將較爲適當* 化學式I的化合物及其苐學上可接受的鹽類可以含有 薬學上可接受之賦形劑或稀釋劑之醫薬組成物的形式施給 •此種組成物一般利用逋合於希望給薬方式的固體或液體 賦形劑或稀釋劑以習知的方式進行配方：配合口服給藥* 以片劑、硬或軟明膠膝囊、懸浮劑、顆粒劑、散劑等等的 形式：配合腸道外注射給藥，以可注射之溶液或懸浮液等 等的形式；以及配合局部給藥，以溶液、洗劑、軟育、油 育等等的形式。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐) (請先聞讀背面之注^一^項再^^本頁) -19 - 450807 A7 B7 經濟部中央標準局負4消費合作社印製 五、發明説明（l7 ) 對於口服給藥方式*含有賦形劑諸如檸檬酸鈉、碳酸 鈣及磷酸二鈣的片劑可與各種崩解劑諸如澉粉及宜爲馬鈴 薯或樹薯澱粉、海藻酸及某些複合矽酸鹽、以及黏合劑諸 如聚乙烯基紕咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠一齊使用。 此外•潤滑劑諸如，但不限於，硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉 及滑石對於製片用途通常極爲有用》類似型態的固镰組成 物亦可使用作爲軟膠嚢劑及硬式填充明膠膠囊的填充劑； 在此聯系中的較佳材料亦包括（作爲實例而非限制者）乳 糖（lactose) 或乳糖（milk sugar)以及高分子置的聚 乙二醇。當需要口服給藥的水性懸浮液及/或酏劑時，可 將基本的活性成分與各種甜味劑或矯味矯臭劑、著色物質 或染料以及，如需要的話，與乳化及/或懸浮劑*以及稀 釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種類似組合結合 窗施例1 鏡影異搛的（IS，2S)—及（1R，2R) -1 二（4 —翔某一苯某）一 2~ (4 —鄉某一4 —苯某大氤 Dtfc瞭—1 ~某3 — 1 —丙酵 將（+ ) -酒石酸（300mg，2mmo 1 )溶解 於30mL的溫甲酵中•將外消旋If，2i_* — 1 — (4 —羥基苯基）一 2— (4 -羥基—4 一苯基六氫吡啶 —1—基）—1—丙醇（655mg，2mmo 1 )—次 同時加入*進行攪拌並溫和地加溫則可得一無色的均質溶 本紙張尺度適用中國画家揉率（CNS) A4规格（210><297公釐） -20 - 450807 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、 發明说明 18) 1 I 液 〇 於室 溫 下 放 置 2 4 小時後 > 則 生成 3 1 9 m g (66 1 1 | % ) 之絨 毛 狀 的 白 色沈 澱物。 將 此 產物 由 甲 醇 再結 晶得 1 1 2 6 3 m g 左 旋標題產 物之（ + ) -酒 石 酸 鹽 的 白 色固體 1 I 請 | t m P 2 0 6 . 5 -2 0 7. 5 °C ;( a ] D = 先 閲 1 I 1 I — 3 6 . 2 0 0 將此鹽 (1. 1 5 m g ) 加 至 5 0 m L的飽 背 1 1 和 N a Η C 0 3 中 。加 入乙酸 乙 酯 (5 m L ) 並 將 混合物 注 $ 1 I 劇 烈 攪拌 3 0 分 鐘 •水相以乙 酸 乙 酯重 覆 萃取 0 結合有機 % 再 1 彳 層 並 以鹽 水 洗 滌 、 於硫 酸鈣上 乾燥 、及 濃縮 將此 黃褐色 % 寫 本 ；1 裝 1 残餘物由 乙 酸 乙 ^己烷再結晶 得 3 2 m g ( 3 9 % )的白 頁 1 1 I 色 、 在旋 標 題 產 物 ；m P 2 0 3 一 2 0 4 eC = C a 〕D = 1 1 — 5 6 . 9 0 〇 C 2〇H 25N 0 3 的分析計 算 值 C > 1 | 7 3 .3 7 Η 7 . 7 0; N * 4 . 2 8 0 實 測值：C 訂 1 « 7 2 . 6 1 Η ，7 .4 5 N ，4 * 2 1 〇 1 I 將以 上 來 自 ( + ) 一酒石酸 鹽 之製備 的 濾 液 以 10 0 1 I m L 飽和 N a Η C 〇 3 水溶液處理 並以 乙 酸 乙 酯 充分萃取 { 1 1 0 結合有機萃取液 以鹽 水洗滌 於硫醵鈣 上 乾燥並澳縮而 取 1 得 3 8 0 m 的 回 收起始物料 ( 部分溶解 ) a 此物 料如同 I 1 前述 以（ ) — 酒石酸 (17 4 m g ) 於 3 0 m L 甲酵中 1 1 進行處理 0 於 停 置 2 4 小時後 * 過 濾得 3 2 0 m g (66 1 % ) 的產 物 其再 由甲 醇再結 晶 而 產生 2 3 9 m g 之右旋 1 | 標題產物 的 ( — ) -酒 石酸鹽 m P 2 0 6 5 一 1 1 2 0 7 . 5 ec C a 3 D =+ 3 3 - 9 ° 〇 後者 以 上 述方式 1 1 | 轉 變 成右旋 標 題 產 物的 產率爲 4 9 m P 2 0 4 一 I 1 2 0 5 °C * ( a ) D = + 58 4 ° 0 分析 實 測 值 :C， 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） -21 - Λ50807 A7 B7 五、發明説明（l9 ) 72. 94; Η，7· 64;Ν，4· 24。 啻施例2 二水合（IS，2S) - 1一（4 一辉某苯某）~2 —Γ 4 一筠某—4 一苯某六氫吡啶一某）一1—丙酵甲磺 步匾1 0 H0 苯甲衡 K^C〇3 丙酮; 0

(請先W讀背面之注意事項再辦寫本頁) 經濟部中央揉準爲貝工消费合作社印製 將5 0加侖的玻璃襯裡反應器（glass lined react-or)填充以17. 1加侖的丙酮、8. 65千克（kg) (57. 7mol)的 4 一一羥基丙苯酮、9. 95kg (72. Omol)的碳酸鉀及6. 8公升（¢)( 57. 7mol)的苯甲溴。將混合物迴流加熱（56°C )20小時。由薄靥層析（TLC)分析顯示反應已幾近 完全。將懸浮液於大氣下濃縮至1 0加侖的體稹並加入1 7. 1加侖的水。懸浮液於25 °C下造粒1小時。產物於 30# Lapp上過濾並以4. 6加侖的水洗滌接著再以 6. 9加侖己烷和2. 3加侖異丙醇的混合物洗滌•於4 5 °C下行真空乾燥後，則產生13. 3 5kg (96. 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 — 450807 A7 B7 _五、發明説明（2〇 ) %)之以上所述的產物。 以 9. 8kg(65. 25mol)的 4"—涯基丙 苯醣使用以上所述步驟進行第二次實驗。於乾燥後製得 15. lkg (96. 3%)之以上所述的產物· (請先閲讀背面之注意事' 步藤2 .·，.···-.·-··-· ·，·.··_·.·····.· . . · 0

經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 CH, ，:、.彳二《甲烷 於氮氣下，將1 0 0加侖玻璃襯裡的反應器填充以 75加侖的二氯甲烷及28. 2kg (117. 5mol )之來自步驟1的產物。將溶液攪拌5分鐘然後加入 18. 8kg的溴。反應於22 °C下攪拌進行0. 5小時 。T L C的分析顯示反應已幾近完全。於此溶液中加入 3 7加侖的水並將混合物攪拌1 5分鐘。將二氯甲烷分離 出並以18. 5加侖的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將二氯 甲烷分離，於大氣下濃縮至4 0加侖的體稹並加入6 0加 侖的異丙醇。繼績進行濃縮直至器溫達8 0°C且最終體積 爲40加侖。將懸浮液冷卻至20 °C並進行造粒1 8小時 。產物於3 0< L a p p上過濾並以1 〇加侖的異丙醇洗 滌》於45 °C下行真空乾燥後，則產生29. 1kg ( 77. 6%)之以上所述的產物" 本紙張尺度適用中國國家摞隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） Q .項再穿本買) 訂 -23 - 450807 A7 B7 五、發明説明（21 ) 步匾3 一羥基—4 —苯 基六氫吡啶

請 先 Μ 鋰濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 乙酸乙 三ϋ 於氮氣下，將2 0加侖玻璃襯裡的反應器填充以 4. 90kg(15. 3mol)之步驟2的產物、 7. 0加侖的乙酸乙酯、2. 70kg (15. 3mol )的4 —羥基一4—苯基六氫吡啶及1. 54kg的三乙 胺（15. 3mol) »將溶液迴流加熱（77°C)18 小時。所得懸浮液冷卻至2 0°C。TLC的分析顯示反應 已幾近完全。將副產物（三乙胺溴化氫»)於3 0# L a p p上過濾並以4加侖的乙酸乙酯洗滌。濾液於真空 中濃縮至體稹爲1 7公升·將濃縮液加至4 8公升的己烷 中而所得懸浮液於2 0°C下造粒2小時*將產物於3 0# L a p p上進行過濾並以4加侖的己烷洗滌》於5 0°C下 行真空乾燥後，產生4. 9kg (77%)之以上所述的 產物。 以3. 6kg(11. 3mol)之步驟2的產物使 用以上所述步驟進行第二次實驗。於乾燥後製得4.1 kg (87%)之以上所述的產物* 面 之 注 并.

訂 IJi 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS > A4規格（210X297公釐） -24 - 450807 A7 B7 五、發明説明（22 步應4

0 讀 先 Μ 硼氫化鈉 乙酵 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 於氮氣下，將1 0 0加侖玻璃襯裡的反應器填充以 87. 0加侖的2B乙醇及1. 7kg(45. 2mol )的硼氫化鈉β所得溶液於2 5 eC下進行攪拌並加入 9. 4kg(22. 6mol)之步驟3的產物》將懸浮 液於2 5 — 3 0°C下攪拌1 8小時· TL C的分析顯示反 應幾乎己完全生成期望的蘇（threo) 雙立體異構物•於 懸浮液中加入7. 8公升的水。將懸浮液於真空中潢縮至 4 0加侖的體稹*經造粒1小時後，將產物於3 0" L a p p上進行過濾並以2加侖的2 B乙醇洗滌。將濕產 產物，9. 4加侖的2B乙酵及8. 7加侖的水填充至 1 0 0加侖的玻璃襯裡反應器中。將懸浮液迴流攪拌（ 78°C) 16小時*將懸浮液冷卻至25°C，於30# L a p p上進行過濾並以7加侖的水洗滌接著再以4加侖 的2 B乙醇洗滌。於5 0°C下行空氣乾燥後，則產生 8 . 2kg (86. 5%)之以上所述的產物。將此物質 經以上的方法再結晶。 將100加侖玻璃襯裡的反應器填充以7. 9kg tofI裝 I f 訂 本紙朵尺度適用中國國家標準（CNS> A4規格（2丨0X 2幻公嫠） 25 - 45080'/ A7 _B7_五、發明説明（23 ) (18. 9m〇 1 )之步驟3的產物、2 0加侖的2B乙 醉及4加侖的丙酮。將懸浮液加熱至7 0°C而生成溶液* 此溶液於大氣中澳縮至1 5加侖的體稹。將懸浮液冷卻至 25。(：並進行造粒1小時。產物於30* Lapp上過濾 。將濕產物和11. 7加侖的2B乙醇裝填至100加侖 的玻璃襯裡反應器。使懸浮液迴流加熱（78 °C) 18小 時》將懸浮液冷卻至25 °C，於30# Lapp上過濾並 以2加侖的2 B乙醇洗滌。於5 0°C下行空氣乾燥後則產 生5. 6kg (70. 6%)之以上所述的產物》 {請先聞讀背面之注意事項再^寫本页} 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

5. 5kg(13. 2πϊ〇1)之步驟4的產物及 15. 5加侖的四氫呋喃（THF) *混合物於40 — 50 °C間進行氫化2小時·此時，TLC的分析顯示還原 己幾近完全。將反應物經由1 4#預先塗佈矽藻土（ Celite)的過漶器過濾並以8加侖的THF洗滌·將濾液 移至一乾淨的1 0 0加侖玻璃襯裡反應器中，真空濃縮至 本紙適用中固國家標準（CNS } A4規格7 210X297公釐) ~" -26 _ 4 608 0 7 A7 B7 五、發明説明（24 ) 7加侖的體積再加入2 1加侖的乙酸乙酯。懸浮液於大氣 中濃縮至體稹爲1 0加侖及器溫爲7 2 eC。使懸浮液冷卻 至10°C，於30# Lapp上過濾並以2加侖的乙酸乙 酯洗滌•於5 5°C下行空氣乾燥後則生成3. 9kg ( 9 0%)之以上所述的產物（即自由蠊）》 步睡 〇

〇

^-n I— n » I n Γ1 i I -ir. (請先閲讀背面之注意事項再#寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 將1 0 0加侖的玻璃襯裡反應器填充以2 0加侖的甲 酵和3. 7kg (11. 4mol)之步騄5的產物（即 自由鹸）。將懸浮液加熱至60 並加入1. 7kg ( 11. 4mol)的D —一酒石酸*所得溶液迴流 加熱（6 5 °C) 3小時，之後生成一懸浮液。將懸浮液冷 卻至35 °C，於30# Lapp上過濂並以1加侖的甲酵 洗滌。將濕固體裝填至內含1 0加侖甲醇的1 0 0加侖玻 瑪襯裡反應器中》將此懸浮液於2 5 °C下攪拌1 8小時。 懸浮液於3 0" L a p p上進行過濾並以2加侖的甲醉洗 滌》於50 °C下行空氣乾燥後則產生2. 7 k g ( 1 0 1 %)之以上所述的產物（即自由鹼（R —（ + ) -鏡影異 構物）的酒石酸鹽）。此物質經以下方法進行純化： 本紙涑尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨OXW?公釐） -27 - 450807 A7 B7 五、發明説明（25 ) 將100加侖的玻璃襯裡反應器裝填以10. 6加侖 的甲醇和2. 67kg(5_ 6mol)之以上的酒石酸 鹽》將此懸浮液迴流加熱（80 °C) 18小時。使懸浮液 冷卻至3 0eC ’於3 0# L· a ρ ρ上過濾並以4加侖甲酵 洗滌。於50 °C下行空氣乾燥後’產生2. 05kg ( 7 6 . 7%)之以上所述的產物（即自由鹼的酒石酸鹽） 步膣7Ο 0

(請先閲讀背面之注意事項再W寫本頁> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 於2 0°C將5 5公升的納爾金（Nalgene)槽裝填以 30公升的水和1056g(12. 6mol)的碳酸氫 鈉》於所得溶液中加入2. 0kg (4. 2m〇l)之步 驟6的產物（即自由鹸的酒石酸盥）。將懸浮液攪拌4小 時，於此期間將產生許多泡沬》當停止產生泡沬後，將懸 浮液於3 2 cm的漏斗上進行過濾並以1加侖的水洗條。 於50 1下行空氣乾燥後，則產生1. 28kg ( 93. 5%)之以上所述的產物（即自由鹼）· 本紙張尺度適用中國國家標车（CMS ) A4規格（210X297公釐） -- 450807 A7 B7 五、發明説明（26 步驟8 Η 將2 2 )之步驊7 3 0 °C並加 溶液升溫至 清之並以2 濺縮至體積 造粒1小時 6 3 5 ml 1 8小時後 物（即三水

hs〇h h2o 0

的產物和14公升的水•將此懸浮液升溫至 入375g(3- 9mol)的甲磺酸*所得 6 0°(：，經由矽藻土（〇6 146®) 過濾而澄 公升水進行洗滌*將不含細粒的濾液於真空中 爲6公升。將此懸浮液冷卻至〇 - 5°C並進行 •產物於1 8#的過濾漏斗上進行過濾並以 不含細粒的水洗滌*於2 5 °C下行空氣乾燥 ，產生1 646g (88%)之以上所述的產 合甲磺酸鹽）· -5 I ϋ I I I H-H 艮 f I (请先聞讀背面之注$項45-,·#寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印家 1本紙張尺度適用中國國家梯準（ CNS )从规格（210X297公釐） 窗施例3 4S) — 7-¾氣基一3 — ί4- (4 — Μ 苹某）—4 —箱某六氣(ft症一基〕—岐—4 —酵二苯甲SI D_酒石酸盥 Α·將外消旋順一 7—韦氧基一3 —〔4 一（4 一氣 苯基）一4._涅基六氫ttt陡一 1 ~基〕一咬—4 一醇（ 2. 07g*4. 6mmol)及二苯甲醢基一D-酒 -29 - 450807 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 _B7_____五、發明説明（27 ) 酸（1. 65g，4. 6mmol)懸浮於30ml ， 9 0%乙醇/水中*將所得混合物進行攪拌並迴流加熱； 再加入5 m 1的9 0%乙醇/水則生成霧狀溶液。所得溶 液於室溫下攪拌隔夜。經由過濾收集生成固髅並將之以3 ml的95%乙醇洗滌兩次而得1. 55g (83. 4% )的標題產物，其經HPLC證實純度爲87%· B. 將以上的產物（1· 2g)懸浮於21. 4ml 的9 0%E COH : H20中，進行攪拌並迴流加熱 1. 5小時，然後冷卻至室溫•經由過濾收集固體產物並 將之以3ml的90%ETOH : H2〇洗滌兩次。產量 爲1. lg之98. 0 %的光學純度· C. 以步騄B的產物重覆步驟B的過程，則生成97 %之光學純度爲9 9 . 4 %的產物。 光學純度係經由HPLC使用250X4. 6mm C h i r a 1 p a k ® A D 管柱（C h i r a 1 T e c h η ο 1 〇 g i e s, E X t ο η， PA)以及含有600ml己烷、400ml異丙醇、1 ml三氟醱酸及〇. 5m1二乙胺的移動相而測得》流速 爲0 7ml/min以及注射體積爲20#1 (每奄升 含0. 1至0· 4毫克的樣品）。偵檢波長設於220 n m · (請先聞讀背面之注意事項^^寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨OX 297公釐） -30 -

Claims (1)

1. 450807 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Λ.Γ- 第85107025號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 1 ...................I 民國90年5月修正 1 .—種用於治療哺乳動物之耳鳴的醫藥組成物，包 含治療上有效量之化學式I的化合物。 R6

   C-c\ 或其藥學上可接受的鹽類， 其中：（a ) R2和R5彼此分開而R1、R2、R R4各分別爲氫、Ci— Cs烷基、鹵基、CF3、OH ~〇R7及R5爲甲基或乙基； 或者（b ) R2和R5連在一起成爲 或 <請先閱讀背面之泫意事項再填寫本頁) 、CTCH2 經濟部智慧財產局員工消费合作社印5代 形成晛-4 —醇環、及R1、R3和R4各分別爲氫 Ce院基，齒基、CF3' OH或—OR7; 116爲

   C 或；

   X-R 8 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公« ) 45080 7 六、申請專利範圍 R7爲甲基、乙基、異丙基或正丙基；R8爲苯基，視需要 可被直至三個分別選自（Cl- Ce)烷基、鹵基或c F3 的取代基所取代；X爲〇 ' S及（CH2) n :及η爲0、 1、2、或 3 ; 以及薬學上可接受的賦形劑或稀釋劑。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2 R5彼此分開；尺2及1^3爲氫；只6爲 - OC ;. » 一 4 C. 及R8爲苯基、4 一鹵苯基或4 —三氟甲苯基β 3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中R5 爲具有1 S*，2 S*相對立體化學的甲基： 0Η

   CH3 1 4. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中R2 和R 5連在一起成爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ^ J 形成—卩克一 4 一醇環· 5. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該咬 —4-醇環的C — 3和C — 4位次具有3 R*，4 S*的相 對立體化學： 本紙張又度適用中0國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公釐） 4508 0 7 划680808 六、申請專利範圍 0H

   6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中R8 爲 厂VH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一N 及R8爲苯基或4 —鹵苯基。 7. 如申請專利範圍第1項之酱藥組成物，其中該化 合物選自（3R，4S) -3 -〔4— (4-氟苯基）一 4-羥基六氫吡啶一1 一基〕一咬一4，7-二醇、（ 1 S，2S) - 1— (4 一羥基苯基）—2 — (4-羥基 —4 —苯基六氫吡啶一1 一基）-1 一丙醇，以及該兩化 合物之藥學上可接受的鹽類。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該化 合物爲（IS，2S) — 1_ (4 —羥基苯基）_2 —( 4 —趣基—4 —苯基六氫D比陡—1 _基）—1 —丙醇’該 化合物的酒石酸親，或該化合物的甲磺酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1衣 9. 如申請專利範圍第7項之醫薬組成物，其中該化 合物爲（IS，2S) — 1— (4 -羥基苯基）-2—( 4 —經基—4 —苯基六氫β比淀一1 一基）_ 1 一丙醇的二 水合甲磺酸鹽 10. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該 化合物選自（3R，4S) - 3 -〔4 一（4 一氟苯基） —4-羥基六氫吡啶一 1 一基〕一晛一 4，7 —二醇’以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公《〉 450807 A8 B8 CS D8 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製 、申請專利範圍 及該化合物的酒石酸鹽' 乳酸鹽、和扁桃酸鹽 ---—---1 —,》—^4---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- ¾. 本紙張尺度適用令困國家標準（CNS)A4現格（210 X 297公釐） 申請曰期 85年 6月11日 案 號 85107025 顴 別 (以上各欄由本局填註） 附件二A :第85107025號専利申請案中文說明害修正頁 __ 民國90年5月修正 充 卑JT月vra ：4 450807 經 濟 部 智 η A >-h & X :Ά 合 社 印 % SI 專利説明書 發明 —、 名搞 新型w 中文 使用神經保謹劑治療耳鳴的醫築組成物 英文 Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents 姓 名 ⑴史帝芬•莎徳斯Sands, Steven B· _發明z 一、創作 國 籍 ⑴美國 ⑴美國康乃狄克州*史東尼頬*佩郭待廣場一二 九八號 1298 Pequot Trail, Stonington, Connecticut 06378, USA 住、居所 姓 名 (名稱） ⑴繹瑞股份有限公司 Pfi2er Inc* 國 籍 (1)美國 三、申請人 住、居所 (事務所） ⑴美國紐約州•紐約*東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York NY, U.S.A. 代表人 姓 名 ⑴艾倫*史匹戈爾Spiegel, Aiien j. 訂 線 本紙張尺度逋用十困國家標準（〇呢）八4規^格（210父297公釐） Ο 裝 〇