SK13832001A3 - Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe - Google Patents

Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe Download PDF

Info

Publication number
SK13832001A3
SK13832001A3 SK1383-2001A SK13832001A SK13832001A3 SK 13832001 A3 SK13832001 A3 SK 13832001A3 SK 13832001 A SK13832001 A SK 13832001A SK 13832001 A3 SK13832001 A3 SK 13832001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyp2d6
pharmaceutically acceptable
group
medicament
drug
Prior art date
Application number
SK1383-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Scott Obach
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13832001A3 publication Critical patent/SK13832001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia inhibitoru CYP2D6 v kombinácii s liekom majúcim metabolizmus katalyzovaný CYP2D6 na zlepšenie farmakokinetického profilu lieku.
Doterajší stav techniky
Klírens liekov u človeka prebieha niekoľkými mechanizmami, ako je metabolizovanie, vylučovanie močom, žlčou a podobne. I cez velké množstvo mechanizmov klírens je velká časť liekov eliminovaná u človeka cestou pečeňového metabolizmu. Pečeňový metabolizmus sa môže skladať z oxidačných reakcií (napríklad hydroxylácie, dealkylácie heteroatómu) a konjugačných reakcií (napríklad glukuronidácie, acetylácie apod.). Opäť, i cez rôzne možné typy metabolických reakcií je väčšina liekov metabolizovaná oxidačnou dráhou. Tak je primárnym spôsobom eliminácie väčšiny liekov oxidatívny pečeňový metabolizmus.
Z enzýmov podieľajúcich sa na oxidačnom metabolizovaní liekov sú hlavné enzýmy superrodiny cytochrómu P-450 (CYP). CYP superrodina zahŕňa viac ako 200 enzýmov, ktoré môžu katalyzovať rôzne typy oxidačných reakcií (cestou hypotetického spoločného reakčného mechanizmu) na mnohých xenobiotických substrátoch. U človeka je CYP katalyzovaný metabolizmus väčšiny liekov uskutočňovaný jednou z piatich izoforiem: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4, kde posledné tri uvedené enzýmy sú najvýznamnejšie enzýmy tejto skupiny.
Z všetkých známych ľudských izoforiem CYP je najlepšie známa substrátová špecifickosť pre CYP2D6. Táto izoforma sa takmer výlučne podieľa na oxidačnom metabolizme lipofilných aminových liečiv. Medzi dobre známe substráty CYP2D6 patria neuroleptiká, antiarytmiká typu IC, β-blokátory, antidepresivá (tricyklické antidepresivá, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotoninu a inhibítory monoamín-oxidázy) a ďalšie lieky, ako je kodeín a dextrometorfan, Predpokladá sa, že táto zretelná špecifickosť pre amíny ako substráty vzniká v dôsledku prítomnosti kyslého aminokyselinového zvyšku vo väzbovom mieste pre substrát. Tento zvyšok môže vytvárať iónové interakcie s amínovými substrátmi za súčasného uloženia miest pre oxidáciu do správnej polohy vzhíadom na reaktívne Fe centrum hemu CYP. Vzťahy medzi štruktúrou a aktivitou pre CYP2D6 a metabolizmus amínov viedli k vývoju prediktívneho modelu pre tento enzým, ktorý tvrdí, že pozícia oxidácie CYP2D6 substrátu je 5 až 7 A od bázického amínového dusíka. Tiež sa predpokladajú niektoré ďalšie stérické požiadavky.
Mnohé zo zlúčenín, pre ktoré je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, vykazujú jednu alebo viac nepriäznivých charakteristík vo farmakokinetike u človeka. Týmito charakteristikami sú: (1) značná variabilita v expozícii medzi jedincami majúcimi a nemajúcimi kópii CYP2D6 génu (rýchlymi a pomalými metabolizátormi) ; (2) vysoká variabilita v expozícii medzi rýchlymi metabolizátormi; (3) náchylnosť k nepredpokladatelným vzťahom dávka-expozícia; (4) časté interakcie s liekmi; a (5) krátky polčas a špatná orálna biologická dostupnosť spôsobená hepatálnou elimináciou pri prvom priechode lieku pečeňou.
Hoci nie všetky substráty CYP2D6 majú tieto charakteristiky, väčšina substrátov CYP2D6 má jednu alebo viac z týchto charakteristík.
V polovine 80 rokov bola zistená nerovnováha v expozícii liekom v malých podskupinách populácie. V niektorých prípadoch bola vysoká expozícia pozorovaná pri menšine jedincov tiež spojená s nežiadúcimi reakciami. Tieto pozorovania viedli k objavu genetického polymorfizmu v CYP2D6. Gén pre CYP2D6 je neprítomný pri 5-10% kavkazskej populácie (kde tieto jedinci sú označovaní ako pomalí metabolizátori čiže PM). Takí jedinci môžu byť odlíšení od zvyšku populácie (rýchlych metabolizátorov čiže EM) vyšetrením genotypu pomocou polymorfizmu dĺžky reštrikčných fragmentov alebo pomocou určenia fenotypu meraním pomeru dextrorfanu/dextrometorfanu v moče po podaní dextrometorfanu. Keď sú pripravené populačné histogramy expozície prototypovej zlúčeniny vylučovanej CYP2D6, je pozorovaná bimodálna distribúcia. Napríklad, priemerný polčas terminálnej fázy propafenonu, dobre známej zlúčeniny eliminovanej CYP2D6, je 5,5 hodiny pri rýchlych metabolizátoroch a 17,2 hodiny pri pomalých metabolizátoroch. EP-PM rozdiel je zvyčajne exacerbovaný po orálnom podaní zlúčenín eliminovaných CYP2D6 v dôsledku značných rozdielov v efekte prvej pasáže. Expozícia propafenonu po orálnom podaní je 4,2-krát vyššia pri PM v porovnaní s EM. Preto môžu mať zlúčeniny eliminované CYP2D6 vyššiu incidenciu nežiadúcich účinkov, v dôsledku vyššej systémovej expozície pozorovanej pri PM.
Bez ohladu na genetický polymorfizmus existuje vysoká variabilita v expozícii zlúčeninám eliminovaným CYP2D61 medzi jedincami považovanými za rýchle metabolizátory. Hoci nie je dôvod tejto variability v súčasnosti známy, nezdá sa, že by ním bolo zvýšenie počtu kópií CYP2D6 génu (hoci bol v literatúre v Švédsku opísaný jeden taký genotyp), ani sa nezdá, že by to bolo spôsobené faktormi prostredia, pretože táto izoforma CYP nebola nikdy opísaná ako indukovatelná. Príkladom tejto variability je expozícia antidepresívu imipramínu, ktorého plazmatické koncentrácie po orálnom podaní sú až 20-násobné. Pre zlúčeniny s širokým terapeutickým indexom nemusí byť taká variabilita problematická. Avšak, pokiaľ sa terapeutický index pre zlúčeniny eliminované CYP2D6 blížia 10, tak je zvyčajne pozorovaná vyššia incidencia nežiadúcich účinkov.
Metabolická eliminácia je potenciálne saturovateľný proces. Vlastné klírens (Cľint.), schopnosť orgánu eliminovať zlúčeninu bez prispenia prietoku krvi orgánom alebo väzby na plazmatické proteíny) je funkciou Michaelis-Mentenových parametrov:
Vmax oc ď int orálna expozícia
KM + [S] kde Vmax a KM sú konštanty a [S] znamená koncentráciu lieku v eliminujúcom orgáne. Pre väčšinu liekov sú koncentrácie lieku zvyčajne dosahované in vivo pod KM a tak hore uvedený zlomok zvyčajne generuje konštantnú hodnotu KM. Avšak, pre veľa reakcií katalyzovaných CYP2D6 sú hodnoty KM zvyčajne nízke. Predpokladá sa, že toto je spôsobené silnou (relatívne v porovnaní s inými CYP enzýmami) iónovou väzbou medzi katiónovými amínovými substrátmi a aniónovými aminokyselinami vo väzbovom miestu pre substrát CYP2D6. Tak môže pre zlúčeniny eliminované CYP2D6 koncentrácia lieku dosiahnuť a presiahnuť hodnotu KM, čo vedie k hodnote vlastného klírens, ktorá sa znižuje so zvyšujúcou sa koncentráciou lieku. Pretože koncentrácia lieku súvisí s dávkou, znižuje sa klírens so zvyšujúcou sa dávkou. Pri znižujúcom sa klírens so zvyšujúcou sa dávkou sa expozícia lieku zvyšuje so zvyšujúcou sa dávkou. Taký vzťah bol opísaný vo vedeckej literatúre pre propafenon a paroxetin, zlúčeniny eliminované CYP2D6. Zaujímavé je, že tento fenomén nie je pozorovaný pri pomalých metabolizátoroch, pretože pri týchto jedincoch nie je prítomná izoforma CYP2D6.
Parameter Km je komplexnou funkciou rýchlostí konštanty enzýmu, ktorá má, pre CYP, silnú zložku väzbových konštánt pre substrát. Existuje možnosť, že kompetitívna inhibícia metabolizmu jedného lieku môže prebehnúť pomocou katalytickej kompetitívnej väzby druhého lieku ako substrátu. Pretože KM pre CYP enzýmy sa blížia väzbovým konštantám, blížia sa v mnohých prípadoch hodnotám Kí. Pre CYP2D6 môžu nízke hodnoty KM pre obvyklé substráty tiež viesť k nízkym hodnotám Kí pre rovnaké substráty ako kompetitívne inhibítory. Nízke hodnoty Kí odrážajú väčší potenciál pre interakcie liek-liek, pretože nižšia koncentrácia a dávky lieku sú dostatočné na inhibíciu. Tak je potenciál pre interakcie liek-liek väčší pre substráty CYP2D6 než pre iné CYP substráty, v dôsledku väčších väzbových afinít substrátov CYP2D6. Pretože hodnoty K± sa zvyčajne podobajú hodnotám KM, ide potenciál pre interakcie liek-liek zvyčajne ruku v ruke s potenciálom pre priamo úmerné vzťahy dávka-expozícia.
Ako bolo uvedené hore, klírens súvisí s výrazom Vmax/KM. Pre zlúčeniny s podobnými hodnotami Vmax znamená nižšia hodnota KM vyššie klírens. Pretože má veľa substrátov CYP2D6 velmi nízke hodnoty KM, je pre tieto zlúčeniny pravdepodobnejšie, že budú mať vyššie hepatálne klírens in vivo. Vyššie hepatálne klírens vedie ku kratšiemu polčasu. Tiež vedie k významnejšiemu vylúčeniu pečeňou pri prvej pasáži, čo znižuje orálnu biologickú dostupnosť. Toto platí napríklad pre zlúčeniny (7S, 9S) -2- (2-pyrimidyl) -7- (sukcinamidometyl) -prehydro-lHpyrido-[1,2-a]pyrazin) (sunipetron) (KM približne 1 μΜ, polčas u človeka približne 1 hodina), (2S,3S)-2-fenyl-3-(2metoxyfenyl)-metylaminopiperidín (Km približne 1 μΜ, polčas u človeka približne 4,7 hodiny), (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol (KM približne 3-4 μΜ, polčas u človeka približne 3-4 hodiny), a (2S,3S)-2-fenyl3- (2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl) -metylaminopiperidín (KM približne 1 μΜ, polčas u človeka približne 8 hodiny), čo sú všetko substráty CYP2D6. Prvé dve zlúčeniny majú hodnoty KM okolo 1 μΜ. Polčasy u človeka pre tieto zlúčeniny sú 1,1 a 4,7 hodiny a orálna biologická dostupnosť u človeka pre tieto zlúčeniny je 4,6 a 1,0%, v príslušnom poradí. Hodnoty klírens pre prvé dve zlúčeniny, merané po intravenóznom podaní u človeka, sú v rozmedzie hodnôt limitovaných prietokom krvi, čo naznačuje, že hepatálna exkrécia presahuje 90%.
Existuje niekoľko zlúčenín, o ktorých je známe, že inhibujú CYP2D6 reakcie, buď čistou inhibíciou alebo tým, že pôsobia ako kompetitívne substráty. Oproti mnohým iným CYP existujú účinné inhibítory pre CYP2D6. Opäť sa predpokladá, že iónové interakcie medzi katiónovou aminovou skupinou inhibítoru a aniónovým aminokyselinovým zvyškom CYP2D6 je aspoň čiastočne zodpovedná za účinnosť inhibítorov CYP2D6. Dva príklady účinných inhibítorov CYP2D6 sú chinidin a ajmalacin:
Cl
I o
ch3 och3 chinidin, Kí = 80 nM ajmalacin, Kí = 4,6 nM
Chinidin je bežne používané antiaritmikum, zatiaľ čo ajmalacin je menej známa prirodzená látka s vazodilatačnou aktivitou. Pretože chinidin je bežne podávaná substancia, boli štúdie liekových interakcií vykonané in vivo pre tento liek a zlúčeniny eliminované CYP2D6. Chinidin má ten účinok, že konvertuje rýchle metabolizátory na pomalé metabolizátory prostredníctvom inhibície CYP2D6.
Ďalej, nedávno bolo zistené, že extrakty z ľubovníka obsahujú substancie, ktoré majú inhibičné aktivity pre CYP, vrátane inhibície CYP2D6. Príklady substancií v extraktoch z ľubovníka vykazujúcich inhibičnú aktivitu voči CYP sú hyperforin, 13, II8-biapigenin a quercetin. Ďalšie neidentifikované zložky majú tiež inhibičnú aktivitu vzhľadom na CYP.
Pre zlúčeniny eliminované CYP2D6 je problémom, na ktorý je často zameraná pozornosť, rozdiel medzi expozíciou pri pomalých a rýchlych metabolizátoroch a vysoká variabilita expozície pri rýchlych metabolizátoroch. Avšak, často je opomenutá skutočnosť, že tieto zlúčeniny majú zvyčajne veľmi uspokojivú farmakokinetiku pri pomalých metabolizátoroch. Pri jedincoch bez CYP2D6 enzýmu majú zlúčeniny eliminované CYP2D6: (1) zvyčajne dlhé hodnoty T1/2 a vysokú orálnu biologickú dostupnosť; a (2) nevykazujú supraproporcionálne vzťahy dávkaexpozícia. Tým, že nemajú CYP2D6 enzým, je dosiahnuté pri pomalých metabolizátoroch to, že variabilita v expozícii lieku nie je väčšia ako variabilita pri liekoch nemetabolizovaných CYP2D6. Hoci boli vykonané pokusy o spojenie fenotypu pomalých metabolizátorov s náchylnosťou k rôznym patologickým stavom, neboli definitívne vzťahy príčina-efekt doposiaľ stanovené. Pretože tvoria pomalí metabolizátori normálny zdravý segment populácie, tak sa nepredpokladá, že by konverzia rýchlych metabolizátorov na pomalé metabolizátory prostredníctvom podanie špecifického inhibítoru CYP2D6 mala dajaké nežiadúce účinky súvisiace s inhibíciou tohto enzýmu.
Predkladaný vynález sa týka kombinovaného prípravku alebo kombinovaného použitia inhibítoru CYP2D6 a zlúčeniny eliminovanej CYP2D6. Vynález miesto eliminácie liekových interakcií zahŕňa takú interakciu za účelom zlepšenia farmakokinetiky terapeuticky použiteľných zlúčenín s nepriaznivou farmakokinetikou. Taký postup je analogický s použitím prostriedkov so spomaleným uvoľňovaním na zlepšenie farmakokinetiky liečiv. Avšak, miesto modulovania eliminácie lieku pomocou ovplyvnenia rýchlosti podávania využíva tento postup priaitie modulovanie rýchlosti eliminácie. Ďalej, okrem predĺženia polčasu môže inhibítor CYP2D6 zosilňovať orálnu expozíciu v dôsledku inhibície efektu prvej pasáže pečeňou.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka spôsobu podávania liekov, pre ktoré je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6 (tieto lieky sú tu tiež označované ako terapeutické lieky), alebo ich farmaceutický prijateľných soli, v kombinácii s inhibítorom CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľných solí, kde táto kombinácia je podávaná človeku, ktorý potrebuje farmaceutickú aktivitu takého lieku, kde terapeutický liek a inhibitor CYP2D6 nie sú rovnaké zlúčeniny. Hore uvedený spôsob je tu tiež označovaný ako kombinovaný spôsob.
Vynález sa tiež týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, selektívny inhibitor spätného vychytávania serotoninu obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu (ako je napr. sertralin alebo fluoxetin).
Vynález sa tiež týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, NMDA (Nmetyl-D-aspartát) receptorový antagonista obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu.
Vynález sa tiež týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, antagonista receptoru pre neurokinin-1 (NK-1) obsahujúca primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu.
Vynález sa tiež týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, tricyklické antidepresívum obsahujúce primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu (napríklad desipramín, imipramín alebo klomipramín).
Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5trifluórmetoxyfenyl)-metylaminopiperidín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, sunipetron alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Sunipetron má nasledujúci vzorec:
kde Y je skupina vzorce:
o
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa tiež týka kombinovaného spôsobu, pri ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná bio11 transformácia sprostredkovaná CYP2D6, (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Príkladmi liekov, pre ktoré je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, sú: mequitazin (J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, 437-442 (1998); tamsulosin (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998); oxybutynin (Pharmacogen., 8, 449-51 (1998); ritonavir (Clin. PK, 35, 275291 (1998); iloperidon (J.Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998)); ibogain (Drug Metab. Dispos., 26, 764-8 (1998); delavirdin. (Drug Metab. Dispos., 26, 631-9 (1998)); tolteridin (Clin. Pharmacol. Ther. 63, 529-39 (1998); prometazin (Rinshovakon, 29, 231-38 (1998)); pimozid, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285: 428-37 (1998)); epinastin (Res. Comm. Md. Path. Pharmacol., 98, 273-92 (1997)}; tramodol (Eur. J. Clin.
Pharm., 53, 235-239 (1997)); prokainamid (Pharmacogenetics, 7, 381-90 (1997)); metamfetamín (Drug Metab. Dispos., 25, 1059-64 (1997)); tamoxifen (Cancer Res., 57, 3402-06 (1997)); nicergolin (Br. J. Pharm., 42, 707-11 (1996}); a fluoxetin (Clin. Pharmacol. Ther., 60, 512-21 (1996). Všetky uvedené citácie sú uvedené ako odkazy v svojej úplnosti.
Príkladmi ďalších liekov, pre ktoré je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, ktoré sú všetky, spoločne s príslušnými dráhami oxidačnej biotransformácie sprostredkovanej CYP2D6 (napr. 0demetylácia, hydroxylcáia apod.), uvedené v M. F. Fromm et al. v Advanced Drug Delivery Reviews, 27, 171-199 (1997), sú: alprenolol, amiflamín, amitriptylín, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramín, kodeín, debrisochin, desipramín, desmetylcitalopram, dexfenfluramín, dextrometorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, etylmorfín, flecainid, flunarizin, fluvoxamín, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramín, imipramín, maprotilin, metoxyamfetamín, metoxyfenamín, metyléndioxymetamfetamín, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodeín, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, prometazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, tioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopentixol.
Ďalšie výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sa týkajú kombinovaného spôsobu, v ktorom je inhibítorom CYP2D6 (alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou), chinidin alebo ajmalacin alebo farmaceutický prijatelná sol jednej z týchto zlúčenín.
Ďalšie výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sa týkajú kombinovaného spôsobu, v ktorom je inhibítor CYP2D6 (alebo jeho farmaceutický prijatelná sol), ktorý je použitý v takom spôsobe, vybraný z nasledujúcich zlúčenín a ich farmaceutický prijatelných solí: sertralin (J. Clin. Psychopharm. 18: 55-61 (1998)); venlafaxin (Br. J. Pharm. 43: 619-26 (1997)); dexmedetomidin (DMD, 25, 651-55 (1997)); tripennelemain, premetazin, hydroxyzin (Drug. Metab. Dispos. 26: 531-39 (1998)); halofrintat a chlorochin (Br. J. Clin. Pharm. 45:
315 (1988)); a moclobemid (Psychopharm. 135: 22-26 (1998)).
Ďalšie výhodné uskutočnenia tohto vynálezu sa týkajú kombinovaného spôsobu, v ktorom je inhibítorom CYP2D6 (alebo jeho farmaceutický prijatelnou solou), ktorý je použitý v takom spôsobe, extrakt z ľubovníka alebo jeho zložka.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuj e:
(a) terapeuticky účinné množstvo lieku, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6 (kde tento liek je v uvedenej prihláške tiež označovaný ako terapeutický liek), alebo jeho farmaceutický účinnej soli;
(b) množstvo inhibítoru CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe ochorení alebo poruchy, pre ktorej liečbu je určený terapeutický liek; a (c) farmaceutický prijateľný nosič;
kde uvedený liek a uvedený inhibítor CYP2D6 nie sú rovnaké zlúčeniny.
Hore uvedený farmaceutický prostriedok je tu ďalej označovaný ako kombinovaný farmaceutický prostriedok.
Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)-metylaminopiperidín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorém je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnou soľou, (IS,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelnou soľou, sunipetron alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, vybraný z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí: mequitazin (J. Pharmacol.
Exp. Ther., 284, 437-442 (1998); tamsulosin (Xenobiotica, 28, 909-22 (1998); oxybutynin (Pharmacogen., 8, 449-51 (1998); ritonavir (Clin. PK, 35, 275-291 (1998); iloperidon (J.Pharmacol. Exp. Ther., 286, 1285-93 (1998)); ibogain (Drug Metab. Dispos., 26, 764-8 (1998); delavirdin (Drug Metab. Dispos., 26, 631-9 (1998)); tolteridin (Clin. Pharmacol. Ther 63, 529-39 (1998); prometazin (Rinshovakon, 29, 231-38 (1998)); pimozid, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285: 428-37 (1998)); epinastin (Res. Comm. Md. Path. Pharmacol., 98, 27392 (1997)}; tramodol (Eur. J. Clin. Pharm., 53, 235-239 (1997)); prokainamid (Pharmacogenetics, 7, 381-90 (1997)); metamfetamín (Drug Metab. Dispos., 25, 1059-64 (1997)); tamoxifen (Cancer Res., 57, 3402-06 (1997)); nicergolin (Br. J. Pharm., 42, 707-11 (1996}); a fluoxetin (Clin. Pharmacol. Ther., 60, 512-21 (1996). Všetky uvedené citácie sú uvedené ako odkazy v svojej úplnosti.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, vybraný z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú všetky, spoločne s príslušnými dráhami oxidačnej biotransformácie sprostredkovanej CYP2D6 (napr. O-demetylácia, hydroxylácia a pod.), uvedené v M. F. Fromm et al. v Advanced Drug Delivery Reviews, 27, 171-199 (1997): alprenolol, amiflamín, amitriptylin, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramín, kodeín, debrisochin, desipramín, desmetylcitalopram, dexfenfluramín, dextrometorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, etylmorfín, flecainid, flunarizin, fluvoxamín, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramín, imipramín, maprotilin, metoxyamfetamín, metoxyfenamín, metyléndioxymetamfetamín, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodeín, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, prometazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, tioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopentixol.
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, vybraný z nasledujúcej skupiny zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí: sertralin (J. Clin. Psychopharm. 18: 55-61 (1998)); venlafaxin (Br. J. Pharm. 43: 619-26 (1997)); dexmedetomidin (DMD, 25, 651-55 (1997)); tripennelamín, premetazin, hydroxyzin (Drug. Metab. Dispos. 26: 531-39 (1998)); halofrintat a chlorochin (Br. J. Clin. Pharm. 45: 315 (1988)); a moclobemid (Psychopharm. 135: 22-26 (1998)).
Iné výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka kombinovaného spôsobu, v ktorom je použitým inhibítorom CYP2D6 ľubovník alebo extrakt z tejto rastliny alebo jeho zložka.
Vynález sa tiež týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, selektívny inhibítor spätného vychytávania serotoninu obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu (ako je napr. sertralin alebo fluoxetin).
Vynález sa tiež týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorový antagonista obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu.
Vynález sa tiež týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, antagonista receptoru pre neurokinin-1 (NK-1) obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu.
Vynález sa tiež týka kombinovaného farmaceutického prostriedku, v ktorom je liekom, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, tricyklické antidepresívum obsahujúce primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu (napríklad desipramín, imipramin alebo klomipramin).
Termín liečba, ako je tu použitý, označuje zvrátenie, zmiernenie, inhibíeiu progresie alebo prevenciu ochorení alebo poruchy alebo jedného alebo viacerých príznakov ochorení alebo poruchy. Termín liečenie, ako je tu použitý, označuje akt liečby.
Termín oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6 označuje oxidačné reakcie katalyzované CYP2D6 (napríklad benzylová, aromatická alebo aliaftická hydroxylácia, 0dealkylácia, N-dealkylácia, vedlajšie reťazce, sulfoxidácia), ktoré sú realizované na lieku, ktorý je substrátom pre CYP2D6.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález sa týka ako kombinovaného spôsobu, ako bol definovaný hore, v ktorom sú terapeutický liek, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, a inhibítor ČYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelná sol, podané súčasne v jednom farmaceutickom prostriedku, a tiež kombinovaného spôsobu, v ktorom sú tieto dve aktívne činidlá podané samostatne vo vhodnom dávkovacom režime za zisku priaznivých účinkov kombinovanej terapie.
Vhodný dávkovací režim, velkost každej podanej dávky a špecifické intervaly medzi dávkami každého aktívneho činidla budú závisieť od konkrétneho liečeného pacientovi a od príčiny a závažnosti ťažkostí. Všeobecne, pri realizácii spôsobov podlá predkladaného vynálezu, je terapeutický liek podávaný v dávke o jeden rád nižšej ako je dávka, o ktorej je známe, že je účinná a terapeuticky prijatelná pri použití terapeutického lieku samotného (tzn. ako jediného aktívneho činidla) až v dávke, o ktorej je známe, že je účinná a terapeuticky prijatelná pri použití terapeutického lieku samotného. Napríklad, (2S,3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metylaminopiperidín bude zvyčajne podaný dospelému človeku s priemernou hmotnosťou (približne 70 kg) v dávke od približne 5 do približne 1500 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, výhodne v dávke od približne 0,07 do približne 21 mg/kg. (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol bude zvyčajne podaný dospelému človeku s priemernou hmotnosťou v dávke od približne 0,02 do približne 250 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok, výhodne v dávke od približne 0,15 do približne 250 mg/kg. Sunipetron bude zvyčajne podaný dospelému človeku s priemernou hmotnosťou v dávke od približne 2 do približne 200 mg na deň, v jednej dávke alebo rozdelene do viacerých dávok. Iné dávky môžu byť použité v závislosti od fyzického stavu liečeného pacienta a jeho alebo jej individuálnej odpovedi na uvedený liek, rovnako ako v závislosti od typu farmaceutického prostriedku a od času a intervalu medzi takými aplikáciami. V niektorých prípadoch môžu byť vhodné dávky nižšie ako je hore uvedený limit, zatiaľ čo v iných prípadoch môžu byť použité dávky vyššie bez toho, že by spôsobili akékoľvek škodlivé účinky, s podmienkou, že také vyššie dávky sú najskôr rozdelené do niekoľkých menších dávok, ktoré sú podané počas dňa.
Terapeutické lieky, napríklad (7S, 9S)-2-(2-pyrimidyl)-7(sukcinamidometyl)-prehydro-lH-pyrido-(1,2-a)pyrazín (sunipetron), (2S, 3S)-2-fenyl-3-(2-metoxyfenyl)-metylamiriopiperidín, (1S, 2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4fenylpiperidin-l-yl)-1-propanol, (2S, 3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy5-trifluórmetoxyfenyl)metylaminopiperidín, a zlúčeniny inhibujúce CYP2D6 a ich farmaceutický prijateľné soli (terapeutické lieky a inhibítory CYP2D6, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli, sú tu súhrnne označované ako „aktívne činidlá) môžu byť podávané samostatne alebo dohromady, každý alebo obidva v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami v jednej dávke alebo vo viacerých dávkach. Presnejšie, také činidlá môžu byť podané v rôznych dávkových formách, tzn. môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi za zisku tabliet, kapsúl, pastiliek, oblátok, medicinálnych bonbónov, práškov, sprejov, krémov, obkladov, čapíkov, želé, gélov, pást, pleťových vôd, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov a podobne. Medzi také nosiče patria pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá, apod. Ďalej môžu byť orálne farmaceutické prostriedky vhodne osladené a/alebo dochutené. Všeobecne, každé z hore uvedených aktívnych činidiel je prítomné v takej dávkovej forme v koncentrácii od približne 5,0% do približne 70% hmotnostných.
Na orálne podanie môžu byť použité tablety obsahujúce rôzne prísady, ako je mikrokryštalická celulóza, nátrium-citrát, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycín, spolu s rôznymi činidlami podporujúcimi rozpadavosť, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a niektoré komplexné silikáty, spoločne so spojivami na granulovanie, ako je polyvinylpyrolidon, sacharóza, želatína a arabská guma. Ďalej sú na tabletovanie často veľmi užitočné klzné činidlá, ako je magnézium-stearát, lauryl síran sodný a talk. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z tuhej želatíny; výhodnými materiálmi v tomto smere sú laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď sú na orálne podanie použité vodné suspenzie a/alebo elixíry, tak môže byť aktívne činidlo kombinované s rôznymi sladidlami alebo chuťovými prísadami, farbivami a pokiaľ je to vhodné - emulgačnými a/alebo suspendačnými činidlami, rovnako ako s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podanie môžu byť použité roztoky jedného alebo obidvoch aktívnych činidiel, alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť vhodne tlmené (výhodne na pH vyššie ako 8) (pokiaľ je to vhodné) a mali by byť izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekcie. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intrámuskulárne a podkožné injekcie.
Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok sa vykoná štandardnými farmaceutickými technikami dobre známymi odborníkom v odbore.
Ďalej, je tiež možné podať jedno alebo obidve aktívne činidlá, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, lokálne pri liečbe zápalových ochorení kože, a táto aplikácia môže byť vykonaná pri použití krémov, želé, gélov, pást, náplastí, mastí a podobne, podľa štandardnej farmaceutickej praxe.
To, či je jedinec „rýchly metabolizátor alebo „pomalý metabolizátor, môže byť určené meraním koncentrácií lieku dextrometorfanu a jeho metabolitu dextrorfanu v krvi, moče alebo slinách jedinca za určitý čas po podaní lieku. Pomer dextrometorfan/dextrorfan menší ako 0,3 definuje rýchle metabolizátory, zatiaľ čo rovnaký pomer vyšší alebo rovný 0,3 definuje pomalé metabolizátory. Vhodný čas na stanovenie po podaní tohto lieku za účelom fenotypizácie je: od približne 4 do 8 hodín na testovanie moča, od 2 do 8 hodín na testovanie plazmy a od 3 do 8 hodín na testovanie slín. Tento spôsob je opísaný v Schmidt et al., Clin. Pharmacol. Ther. 38: 618,
1985.
Nasledujúci protokol môže byť použitý na stanovenie vplyvu súčasného podania inhibitoru CYP2D s terapeutickým liekom na farmakokinetiku terapeutického lieku.
Spôsob:
1. Jedincom, pri ktorých sa vie, že sú rýchlymi metabolizátormi (EM; jedinci s funkčnou CYP2D6 aktivitou) sa podá orálna dávka testovanej zlúčeniny a inhibitoru CYP2D6.
2. Súčasne, alebo vo vopred určenom čase po podaní inhibitoru CYP2D6, sa týmto jedincom podá dávka lieku, o ktorom je známe, že je primárne eliminované metabolizmom sprostredkovaným CYP2D6.
3. V čase 0 (pred aplikáciou dávky) a vo vopred určených časoch po podaní zlúčeniny eliminovanej CYP2D sa od každého jedinca odoberú vzorky krvi. Príklad časov odberu vzoriek je 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 a 72 hodín.
4. Krv (alebo plazma alebo sérum) sa analyzuje na zlúčeninu eliminovanú CYP2D6 pri použití špecifickej bioanalytickej metódy (ako je HPLC s UV alebo MS detekciou).
5. Koncentrácie zlúčeniny eliminovanej CYP2D6 sa vnesú do grafu v závislosti od času a z týchtô údajov sa vyráta farmakokinetika. Meranými farmakokinetickými parametrami sú plocha pod krivkou koncentrácie vs. čas (AUC), maximálna koncentrácia (Cmax) , čas maximálnej koncentrácie (Tmax) , klírens (CĹ) a polčas (ti/2) .
6. V druhom stupni pokusu je rovnakým jedincom podaná zlúčenina eliminovaná CYP2D6 v neprítomnosti inhibitoru CYP2D6. Opakujú sa kroky 3-5 (poradie obidvoch stupňov testu nie je dôležité, pokial sa použije dostatočná eliminačná pauza).
7. Porovnajú sa grafy koncentrácií vs. čas a farmakokinetické parametre z dvoch stupňov testu a týmto porovnaním sa hodnotí účinok inhibítoru CYP2D6.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinácia lieku, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a inhibítoru CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľne soli, kde liek a inhibítor CYP2D6 nie sú rovnaké zlúčeniny, na použitie na liečenie človeka, ktorý potrebuje farmaceutickú aktivitu takého lieku.
  2. 2. Kombinácia na použitie podía nároku 1, kde liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej selektívne inhibítory spätného vychytávania serotoninu obsahujúcej alkylamínovú skupinu; antagonista alkylamínovú primárnu, sekundárnu alebo terciárnu
    NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorový obsahujúci primárnu, sekundárnu skupinu; antagonista receptoru (NK-1) obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo alkylamínovú skupinu; tricyklické antidepresívum alebo terciárnu pre neurokinin-1 terciárnu obsahuj úce primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  3. 3. Kombinácia na použitie podľa nároku 1, kde liek - alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ - pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: (2S, 3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metylaminopiperidín;
    (IS, 2S) -1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)1-propanol;
    sunipetron; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Kombinácia na použitie podľa nároku 1, kde liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: mequitazin; tamsulosin; oxybutynin; ritonavir; iloperidon; ibogain; delavirdin; tolteridin; prometazin; pimozid; epinastin; tramodol; prokainamid; metamfetamín; tamoxifen; nicergolin; fluoxetin; alprenolol, amiflamín, amitriptylin, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramín, kodeín, debrisochin, desipramín, desmetylcitalopram, dexfenfluramín, dextrometorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, etylmorfín, flecainid, flunarizin, fluvoxamín, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramín, imipramín, maprotilin, metoxyamfetamín, metoxyfenamín, metyléndioxymetamfetamín, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodeín, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, prometazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, tioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopentixol a ich farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Kombinácia na použitie podľa nároku 1, kde inhibítor CYP2D6 - alebo jeho farmaceutický prijatelná sol - je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej chinidin; ajmalacin; sertralin; venlafaxin; dexmedetomidin; tripennelemain, premetazin, hydroxyzin; halofrintat; chlorochin; a moclobemid; a ich farmaceutický prijateľné soli; a ľubovník alebo extrakt z ľubovníka alebo jeho zložka.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:
    (a) terapeuticky účinné množstvo lieku, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli;
    (b) množstvo inhibítoru CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré je účinné pri liečbe ochorení alebo poruchy, na ktorej liečbu je určený terapeutický liek; a (c) farmaceutický prijateľný nosič;
    kde uvedený liek a uvedený inhibítor CYP2D6 nie sú rovnaké zlúčeniny.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:
    (2S, 3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metylaminopiperidín; sunipetron;
    (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)1-propanol;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: mequitazin; tamsulosin; oxybutynin; ritonavir; iloperidon; ibogain; delavirdin; tolteridin; prometazin; pimozid; epinastin; tramodol; prokainamid; metamfetamín; tamoxifen; nicergolin; fluoxetin; alprenolol, amiflamín, amitriptylin, aprindin, brofaromin, buturalol, cinnarizin, klomipramín, kodeín, debrisochin, desipramín, desmetylcitalopram, dexfenfluramín, dextrometorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, etylmorfín, flecainid, flunarizin, fluvoxamín, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramín, imipramín, maprotilin, metoxyamfetamín, metoxyfenamín, metyléndioxymetamfetamín, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodeín, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, prometazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, tioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopentixol a ich farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznáčúci sa tým, že liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: chinidin; ajmalacin; sertralin; venlafaxin; dexmedetomidin; tripennelemain, premetazin, hydroxyzin; halofrintat; chlorochin; a moclobemid; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom CYP2D6 je ľubovník, alebo extrakt z ľubovníka alebo jeho zložka.
  11. 11. Použitie kombinácie lieku, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a inhibítoru CYP2D6, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde liek a inhibítor CYP2D6 nie sú rovnaké zlúčeniny, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie človeka, ktorý potrebuje farmaceutickú aktivitu takého lieku.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, kde liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie sprostredkovaná CYP2D6, selektívne inhibítory serotoninu alkylamínovú antagonista alkylamínovú u človeka oxidačná biotransformácia je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej spätného vychytávania obsahujúcej primárnu, sekundárnu alebo terciárnu skupinu; NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorový obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu skupinu; antagonista receptoru pre neurokinin-1 (NK-1) obsahujúci primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu; tricyklické antidepresívum obsahujúce primárnu, sekundárnu alebo terciárnu alkylamínovú skupinu; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Použitie podľa nároku 11, kde liek - alebo jeho farmaceutický prijatelná sol - pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie u človeka oxidačná biotransformácia sprostredkovaná CYP2D6, je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:
    2S,3S)-2-fenyl-3-(2-metoxy-5-trifluórmetoxyfenyl)metylaminopiperidín;
    (1S,2S)-1-(4-hydroxyfenyl)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-1-yl)1-propanol;
    sunipetron; a ich farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Použitie podľa nároku 11, kde liek, pre ktorý je hlavným mechanizmom eliminácie sprostredkovaná CYP2D6, mequitazin; tamsulosin;
    u človeka oxidačná biotransformácia je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej: oxybutynin; ritonavir; iloperidon;
    ibogain; delavirdin; tolteridin; prometazin; pimozid; epinastin;
    tramodol; fluoxetin; brofaromin, debrisochin, prokainamid; alprenolol, buturalol, desipramín, metamfetamín; amiflamin, cinnarizin, tamoxifen; nicergolin; amitriptylin, aprindin, klomipramín, kodeín, desmetylcitalopram, dexfenfluramín, dextrometorfan, dihydrokodin, dolasetron, encainid, etylmorfín, flecainid, flunarizin, fluvoxamín, guanoxan, haloperidol, hydrokodon, indoramín, imipramin, maprotilin, metoxyamfetamín, metoxyfenamín, metyléndioxymetamfetamín, metoprolol, mexiletin, mianserin, minaprin, prokodeín, nortriptylin, N-propylajmalin, ondansetron, oxykodon, paroxetin, perhexilin, perfenazin, fenformin, prometazin, propafenon, propanolol, risperidon, spartein, tioridazin, timolol, tomoxetin, tropisetron, venlafaxin a zuclopentixol a ich farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Použitie podľa nároku 11, kde inhibítor CYP2D6 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ - je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej chinidin; ajmalacin; sertralin; venlafaxin; dexmedetomidin; tripennelemain, premetazin, halofrintat; chlorochin; a moclobemid; a ich hydroxyzin;
    farmaceutický prijatelné soli; a ľubovník alebo extrakt z ľubovníka alebo jeho zložka.
SK1383-2001A 1999-04-07 2000-03-20 Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe SK13832001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12813699P 1999-04-07 1999-04-07
PCT/IB2000/000304 WO2000059486A2 (en) 1999-04-07 2000-03-20 Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13832001A3 true SK13832001A3 (sk) 2004-01-08

Family

ID=22433828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1383-2001A SK13832001A3 (sk) 1999-04-07 2000-03-20 Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe

Country Status (38)

Country Link
US (3) US20030144220A1 (sk)
EP (1) EP1242058A1 (sk)
JP (1) JP3704290B2 (sk)
KR (1) KR20010104388A (sk)
CN (1) CN1479628A (sk)
AP (1) AP2001002290A0 (sk)
AR (1) AR019507A1 (sk)
AU (1) AU774923B2 (sk)
BG (1) BG106075A (sk)
BR (1) BR0009564A (sk)
CA (1) CA2367052A1 (sk)
CZ (1) CZ20013599A3 (sk)
DZ (1) DZ3032A1 (sk)
EA (1) EA005158B1 (sk)
EE (1) EE200100524A (sk)
GE (1) GEP20043251B (sk)
GT (1) GT200000041A (sk)
HR (1) HRP20010722A2 (sk)
HU (1) HUP0300535A2 (sk)
ID (1) ID30355A (sk)
IL (1) IL145451A0 (sk)
IS (1) IS6083A (sk)
MA (1) MA26728A1 (sk)
MY (1) MY132882A (sk)
NO (1) NO20014858L (sk)
NZ (1) NZ514466A (sk)
OA (1) OA11858A (sk)
PA (1) PA8493401A1 (sk)
PE (1) PE20010051A1 (sk)
PL (1) PL359022A1 (sk)
SK (1) SK13832001A3 (sk)
SV (1) SV2002000049A (sk)
TN (1) TNSN00071A1 (sk)
TR (1) TR200102876T2 (sk)
UY (1) UY26092A1 (sk)
WO (1) WO2000059486A2 (sk)
YU (1) YU70101A (sk)
ZA (1) ZA200108158B (sk)

Families Citing this family (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
JP2005501070A (ja) * 2001-08-08 2005-01-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 神経障害を処置するための組み合わせ療法
WO2003016274A2 (en) * 2001-08-21 2003-02-27 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
TWI326214B (en) * 2002-07-17 2010-06-21 Avanir Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
DE10319741A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Basf Ag Verfahren zur Verbesserung der Bedruckbarkeit von Papier und Papierprodukten beim Bedrucken mit Hilfe des Tintenstrahldruckverfahrens
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
AU2005216712A1 (en) * 2004-01-30 2005-09-09 Pfizer Inc. Compositions comprising HIV protease inhibitor and cytochrome P450 enzyme activity inhibitor
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
US20100063093A1 (en) * 2007-03-28 2010-03-11 Curt Wolfgang Methods for the administration of iloperidone
EP1799865B1 (en) * 2004-09-30 2012-06-06 Vanda Pharmaceuticals Inc. Methods for the administration of iloperidone
DE102004048927A1 (de) * 2004-10-06 2006-04-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Pharmazeutische Kombination enthaltend Desoxypeganin und Cyp2D6 Inhibitoren
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
CA2584957C (en) 2004-10-21 2015-08-25 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
CA2587406A1 (en) * 2004-11-16 2006-05-26 Limerick Neurosciences, Inc. Methods and compositions for treating pain
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
ES2543840T3 (es) 2006-04-11 2015-08-24 Novartis Ag Inhibidores espirocíclicos del VHC/VIH y sus usos
US20080031932A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Watson Laboratories, Inc. Transdermal atomoxetine formulations and associated methods
US20080145318A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-19 Midha Kamal K Atomoxetine formulations and associated methods
BRPI0819883A2 (pt) 2007-11-28 2017-05-23 Sequoia Pharmaceuticals Inc composições e métodos para inibir citocromo p450 2d6
EP2397159A3 (en) * 2008-10-30 2012-02-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of intractable and chronic pain
JP2012517478A (ja) 2009-02-12 2012-08-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
WO2011067667A2 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Eurand Pharmaceuticals Limited Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
CN101824467B (zh) * 2009-12-29 2012-07-18 广州益善生物技术有限公司 Cyp2d6基因突变检测液相芯片及检测方法
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
CA2903757A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
US10864209B2 (en) 2013-11-05 2020-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10933034B2 (en) 2013-11-05 2021-03-02 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10894047B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11129826B2 (en) 2013-11-05 2021-09-28 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US11096937B2 (en) 2013-11-05 2021-08-24 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9700528B2 (en) 2013-11-05 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11207281B2 (en) 2013-11-05 2021-12-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253492B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10881657B2 (en) 2013-11-05 2021-01-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11497721B2 (en) 2013-11-05 2022-11-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10512643B2 (en) 2013-11-05 2019-12-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11596627B2 (en) 2013-11-05 2023-03-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11058648B2 (en) 2013-11-05 2021-07-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874663B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9968568B2 (en) 2013-11-05 2018-05-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11617728B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11065248B2 (en) 2013-11-05 2021-07-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9763932B2 (en) 2013-11-05 2017-09-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US9198905B2 (en) 2013-11-05 2015-12-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects
US10874665B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10945973B2 (en) 2013-11-05 2021-03-16 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10894046B2 (en) 2013-11-05 2021-01-19 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576909B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11234946B2 (en) 2013-11-05 2022-02-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9408815B2 (en) 2013-11-05 2016-08-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11197839B2 (en) 2013-11-05 2021-12-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10980800B2 (en) 2013-11-05 2021-04-20 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457023B1 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11007189B2 (en) 2013-11-05 2021-05-18 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11590124B2 (en) 2013-11-05 2023-02-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541021B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966941B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llp Bupropion as a modulator of drug activity
US11439636B1 (en) 2013-11-05 2022-09-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11517543B2 (en) 2013-11-05 2022-12-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20220233470A1 (en) 2013-11-05 2022-07-28 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11123344B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Axsome Therapeutics, Inc. Bupropion as a modulator of drug activity
US11571399B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966974B2 (en) 2013-11-05 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9707191B2 (en) 2013-11-05 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11524007B2 (en) 2013-11-05 2022-12-13 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10874664B2 (en) 2013-11-05 2020-12-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11229640B2 (en) 2013-11-05 2022-01-25 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11478468B2 (en) 2013-11-05 2022-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10813924B2 (en) 2018-03-20 2020-10-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11141416B2 (en) 2013-11-05 2021-10-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11344544B2 (en) 2013-11-05 2022-05-31 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11419867B2 (en) 2013-11-05 2022-08-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9861595B2 (en) 2013-11-05 2018-01-09 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11426370B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10780064B2 (en) 2019-01-07 2020-09-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11576877B2 (en) 2013-11-05 2023-02-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as modulator of drug activity
US11185515B2 (en) 2013-11-05 2021-11-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11020389B2 (en) 2013-11-05 2021-06-01 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11534414B2 (en) 2013-11-05 2022-12-27 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11510918B2 (en) 2013-11-05 2022-11-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11364233B2 (en) 2013-11-05 2022-06-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10799497B2 (en) 2013-11-05 2020-10-13 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US9474731B1 (en) 2013-11-05 2016-10-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11273133B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9402843B2 (en) 2013-11-05 2016-08-02 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes
US20200338022A1 (en) 2019-01-07 2020-10-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11311534B2 (en) 2013-11-05 2022-04-26 Antecip Bio Ventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11541048B2 (en) 2013-11-05 2023-01-03 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US20160324807A1 (en) 2013-11-05 2016-11-10 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291665B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10772850B2 (en) 2013-11-05 2020-09-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11298351B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11291638B2 (en) 2013-11-05 2022-04-05 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10940124B2 (en) 2019-01-07 2021-03-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10105327B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects
US11357744B2 (en) 2013-11-05 2022-06-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11253491B2 (en) 2013-11-05 2022-02-22 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11213521B2 (en) 2013-11-05 2022-01-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9867819B2 (en) 2013-11-05 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11090300B2 (en) 2013-11-05 2021-08-17 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11426401B2 (en) 2013-11-05 2022-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10966942B2 (en) 2019-01-07 2021-04-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11191739B2 (en) 2013-11-05 2021-12-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11273134B2 (en) 2013-11-05 2022-03-15 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10786469B2 (en) 2013-11-05 2020-09-29 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11298352B2 (en) 2013-11-05 2022-04-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11571417B2 (en) 2013-11-05 2023-02-07 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285118B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10080727B2 (en) 2013-11-05 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US20160361305A1 (en) 2013-11-05 2016-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US10898453B2 (en) 2013-11-05 2021-01-26 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11285146B2 (en) 2013-11-05 2022-03-29 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US10688066B2 (en) 2018-03-20 2020-06-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction
US11382874B2 (en) 2013-11-05 2022-07-12 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11147808B2 (en) 2013-11-05 2021-10-19 Antecip Bioventures Ii Llc Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan
US10105361B2 (en) 2013-11-05 2018-10-23 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects
US11617747B2 (en) 2013-11-05 2023-04-04 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US9457025B2 (en) 2013-11-05 2016-10-04 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan
US11123343B2 (en) 2013-11-05 2021-09-21 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
EP2985036A3 (en) * 2014-08-14 2016-03-09 Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. CYP2J2 antagonists in the treatment of pain
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020095979A1 (ja) * 2018-11-08 2020-05-14 大日本住友製薬株式会社 チペピジンを含む中枢性疾患の治療剤
US10925842B2 (en) 2019-01-07 2021-02-23 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
WO2020212948A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation
KR102272993B1 (ko) * 2019-07-09 2021-07-06 충남대학교산학협력단 퀴니딘 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암보조제
WO2021257169A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Universitätsspital Basel Mdma response prediction
CN112697921B (zh) * 2020-12-24 2022-08-30 北京和合医学诊断技术股份有限公司 马普替林的检测方法
KR102315103B1 (ko) * 2021-01-21 2021-10-20 주식회사 뉴캔서큐어바이오 티오리다진 및 퍼헥실린을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2023039187A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 ATAI Life Sciences AG Ibogaine combination treatment
WO2023233051A1 (es) * 2022-05-18 2023-12-07 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
WO2024064825A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Axsome Therapeutics, Inc. Compounds and combinations thereof for treating neurological and psychiatric conditions
WO2024069050A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Orion Corporation Tasipimidine and cyp2d6 inhibitor combination treatment
US11977085B1 (en) 2023-09-05 2024-05-07 Elan Ehrlich Date rape drug detection device and method of using same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5166207A (en) * 1991-06-17 1992-11-24 Neurotherapeutics, Inc. Method for enhancing the systemic delivery of dextromethorphan for the treatment of neurological disorders
US5470846A (en) * 1994-01-14 1995-11-28 Sandyk; Reuven Treatment of neurological and mental disorders
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
TW450807B (en) * 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000059486A8 (en) 2002-07-25
MA26728A1 (fr) 2004-12-20
NO20014858L (no) 2001-12-05
TR200102876T2 (tr) 2006-12-21
GEP20043251B (en) 2004-06-25
CZ20013599A3 (cs) 2003-01-15
ID30355A (id) 2001-11-22
IS6083A (is) 2001-09-25
US20030144220A1 (en) 2003-07-31
KR20010104388A (ko) 2001-11-24
US20040018253A1 (en) 2004-01-29
PA8493401A1 (es) 2002-07-30
HUP0300535A2 (hu) 2003-07-28
SV2002000049A (es) 2002-12-02
OA11858A (en) 2006-03-02
PL359022A1 (en) 2004-08-23
EA200100934A1 (ru) 2002-08-29
DZ3032A1 (fr) 2004-03-27
YU70101A (sh) 2004-05-12
EE200100524A (et) 2002-12-16
AR019507A1 (es) 2002-02-20
BG106075A (en) 2002-06-28
JP2003523936A (ja) 2003-08-12
WO2000059486A2 (en) 2000-10-12
US20040028755A1 (en) 2004-02-12
IL145451A0 (en) 2002-06-30
EA005158B1 (ru) 2004-12-30
HRP20010722A2 (en) 2002-08-31
TNSN00071A1 (fr) 2005-11-10
PE20010051A1 (es) 2001-02-06
NZ514466A (en) 2004-10-29
MY132882A (en) 2007-10-31
EP1242058A1 (en) 2002-09-25
AP2001002290A0 (en) 2001-12-31
CA2367052A1 (en) 2000-10-12
ZA200108158B (en) 2003-07-24
AU774923B2 (en) 2004-07-15
NO20014858D0 (no) 2001-10-05
CN1479628A (zh) 2004-03-03
GT200000041A (es) 2001-09-27
JP3704290B2 (ja) 2005-10-12
BR0009564A (pt) 2002-01-08
UY26092A1 (es) 2000-10-31
AU3185000A (en) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13832001A3 (sk) Použitie inhibítorov CYP2D6 v kombinovanej liečbe
Capon et al. The influence of CYP2D6 polymorphism and quinidine on the disposition and antitussive effect of dextromethorphan in humans
Malhotra et al. The design and development of fesoterodine as a prodrug of 5-hydroxymethyl tolterodine (5-HMT), the active metabolite of tolterodine
Skinner et al. Duloxetine is both an inhibitor and a substrate of cytochrome P4502D6 in healthy volunteers
US6180666B1 (en) Use of gallic acid esters to increase bioavailability of orally administered pharmaceutical compounds
US20160184298A1 (en) Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2b (ugt2b)
JP5133064B2 (ja) ウリジン２リン酸（ｕｄｐ）−グルクロン酸転移酵素２ｂ（ｕｇｔ２ｂ）の抑制剤及び促進剤
US10098880B2 (en) Combination of nelfinavir, metformin and rosuvastatin for treating cancer caused by aberrations in PTEN/TP53
Eap et al. Pharmacokinetics and pharmacogenetics of methadone: clinical relevance
CA2282396A1 (en) Use of descarboethoxyloratadine for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, motion sickness and vertigo
US7169763B2 (en) Cytochrome P450 3A inhibitors and enhancers
US20060040875A1 (en) Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 2B (UGT2B)
Damkier et al. Effect of fluvoxamine on the pharmacokinetics of quinidine
MXPA01010106A (en) Use of cyp2d6 inhibitors in combination therapies
Ram et al. Medicinal chemistry of drugs with active metabolites (N-, O-, and S-desalkylation and some specific oxidative alterations)
Taniguchi et al. Drug metabolism
US20210369690A1 (en) Concomitant administration of glucocorticoid receptor modulator relacorilant and cyp2c8 substrates
Abrudan et al. INFLUENCE OF FLUVOXAMINE ON CARVEDILOL'S PHARMACOKINETICS IN RATS
Ozdemir¹ et al. Pharmacogenetics of psychotropic drug metabolism
Wang et al. Effect of Deuteration on Pharmacokinetic Properties and Postoperative Analgesic Activity of Methadone