WO2023233051A1 - Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6 - Google Patents

Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6 Download PDF

Info

Publication number
WO2023233051A1
WO2023233051A1 PCT/ES2023/070320 ES2023070320W WO2023233051A1 WO 2023233051 A1 WO2023233051 A1 WO 2023233051A1 ES 2023070320 W ES2023070320 W ES 2023070320W WO 2023233051 A1 WO2023233051 A1 WO 2023233051A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
risperidone
injectable composition
release injectable
approximately
composition
Prior art date
Application number
PCT/ES2023/070320
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ibon Gutierro Aduriz
Guillermo Franco Rodriguez
Original Assignee
Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. filed Critical Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A.
Publication of WO2023233051A1 publication Critical patent/WO2023233051A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to compositions for use in a method of treating a disease, disorder or condition sensitive to risperidone or paliperidone with risperidone in a subject receiving one or more other therapeutic agents that are inhibitors of the enzyme CYP2D6 (cytochrome P450 2D6).
  • the method employs the administration of risperidone and one or more other therapeutic agents in the same dosage forms or in separate dosage forms.
  • Risperidone is included in a long-acting injectable (LAI) depot composition (long-acting injectable suspension) comprising risperidone to treat a risperidone-sensitive or paliperidone-sensitive disease, disorder or condition.
  • LAI long-acting injectable
  • CYP2D6 enzyme inhibitor(s) may be used to treat one or more disorders.
  • the method provides for intramuscular administration of the extended-release injectable composition once approximately every 28 days (or approximately once a month), does not require prior administration of risperidone loading doses of said extended-release injectable composition, and does not require concomitant administration of the extended-release injectable composition and oral supplementation with risperidone.
  • the composition provides a therapeutically effective plasma concentration of risperidone from the first day of administration (within 8 to 24 hours after administration) for a period of at least about 28-31 days or more.
  • the composition provides improved performance over other LAI deposition compositions.
  • the dose of risperidone in the extended-release injectable composition is preselected to reduce the impact of the other therapeutic agent(s) on the plasma concentration of risperidone and/or its metabolite (9-hydroxy -risperidone; paliperidone).
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • PAXIL praroxetine hydrochloride
  • PROZAC fluoxetine
  • PAXIL PAXIL
  • PAXIL is also used to treat anxiety disorders (social and/or general anxiety) and post-traumatic stress disorder.
  • PROZAC is also used to treat bulimia nervosa, major depressive disorder, panic disorder, depressive disorders associated with bipolar I disorder (when taken with olanzapine: ZYPREXA), and the treatment of resistant depression (depression that has not improved with at least two other treatments) taken with olanzapine (ZYPREXA).
  • Paroxetine and fluoxetine are strong inhibitors of CYP2D6.
  • Risperidone is primarily metabolized to 9-hydroxy-risperidone (paliperidone) by CYP2D6, so administration of risperidone and an SSRI to a subject may cause unwanted changes in the plasma concentration of risperidone.
  • the PROZAC package insert nor the PAXIL package insert provides guidance on how the administration of PROZAC or PAXIL should be altered when administered to a subject receiving an extended-release injectable composition containing risperidone, in particular, the extended-release injectable composition of the invention as described herein.
  • Daily oral dosing of risperidone provides a different overall plasma concentration profile than monthly dosing of risperidone in a sustained-release injectable composition. Therefore, the recommended daily oral dosing regimen of risperidone cannot be used as a guide to determine an appropriate monthly intramuscular dosing regimen of risperidone in a sustained-release injectable composition.
  • Schizophrenia can occur at various levels of intensity. Many mental patients with these illnesses achieve symptom stability with available oral antipsychotic medications; however, it is estimated that up to 75% have difficulty adhering to a daily oral treatment regimen, i.e., compliance issues. Problems with adherence often result in worsening symptoms, suboptimal treatment response, frequent relapses and rehospitalizations, and an inability to benefit from rehabilitative and psychosocial therapies.
  • Risperidone and its primary active metabolite 9-OH-risperidone (paliperidone), are indicated for the treatment of psychotic disorders such as schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, and bipolar mania. Risperidone can be administered orally in tablets, solution, or commercially available orally disintegrating tablet dosage forms.
  • Risperidone is suitable for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder, among other psychotic disorders. Risperidone is available in rapid-release (immediate) and extended-release injectable dosage forms.
  • LAI deposition compositions are known: US 8,221,778 to Siegel et al. (Corresponding to WO 2005/070332), US 5,688,801, US 6,803,055, US 5,770,231, US 7,118,763, US 4,389,330 to Dunn, US 4,530,840, US 6,673,767 to Brodebeck, US 6,143 .314 to Chandrashekar, WO 2004/081196, WO 2001/035929, WO 2008/153611 A2 to QLT USA, WO 2000/024374, WO 2002/038185, WO 2008/100576, WO 2011/151355 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.
  • WO 2011/151356 A2 a Pharmaceutical Laboratories ROVI, S.A., US 10350159 to Gutierre Aduriz, US 2019/0328654 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., EP 2529757 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2013/178811 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 103 35366 to Gutierre Aduriz, US 2019/0254960 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 11007139 to Gutierre Aduriz, EP 2529756 A2 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2013/178812 A1 to Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 2008/028746 4 A1 to Wright, US 2009 /026
  • RISPERDAL CONSTA® (NDA N021346; dosage concentrations of 12.5 mg/vial, 25 mg/vial, 37.5 mg/vial, and 50 mg/vial; US 6596316, US 6379703, US 6194006, WO 2000/40221) is a PLGA microparticle formulation containing intramuscular risperidone, and is intended to deliver therapeutic levels of risperidone suitable for biweekly administration.
  • NMA N021346 dosage concentrations of 12.5 mg/vial, 25 mg/vial, 37.5 mg/vial, and 50 mg/vial
  • US 6596316, US 6379703, US 6194006, WO 2000/40221 is a PLGA microparticle formulation containing intramuscular risperidone, and is intended to deliver therapeutic levels of risperidone suitable for biweekly administration.
  • due to the inherent lag phase of most microparticle-based products it is necessary for the patient to supplement the first few weeks with daily doses of
  • the microspheres release sufficient risperidone into the systemic circulation to allow the patient to discontinue supplementation with daily doses of oral therapy.
  • this period of oral supplementation could be a risk factor for therapeutic non-compliance.
  • the presence in the body of two doses at the same time could pose a potential risk of adverse events, such as irregular formulation behavior and toxicity.
  • PERSERIS® (NDA N210655; dosage strengths of 90 mg and 120 mg per dose; US 9180197, US 9186413, US 9597402, US 10010612, US 10058554, US 10376590, US 10406160) is a depot formulation containing risperidone in micro particles intended for subcutaneous administration in adipose (fatty) tissue.
  • Nasser et al. (“Efficacy, safety and tolerability of RBP-7000 once-monthly risperidone for the treatment of acute schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter Phase 3 study" in J. Clin. Psycopharm. ( 2016), 36(2), 130-140) evaluated RBP-7000 LAI (90 mg and 120 mg dosage strengths) for treating acute schizophrenia.
  • LAI depot compositions containing risperidone interact differently with other drugs, because said depot compositions differ depending on the mode of administration, the dose of risperidone administered, the formulation of the depot composition and/or the pharmacokinetics provided by the deposit composition.
  • the specificities of the drug-drug interactions of PERSERIS would be different from those of RISPERDAL CONSTA and would be different from those of the extended release injectable composition used in accordance with the invention below in this invention.
  • a container was prepared containing risperidone (150 mg), PLGA (300 mg, with an inherent viscosity of 0.32 dl/ge irradiated by pa irradiation at a dose of 25 KGy), and NMP (700 mg).
  • a comparator composition was prepared based on the '763 patent.
  • a container was prepared containing risperidone (50 mg) and PLGA (784 mg, ratio of lactic acid monomer to glycolic acid monomer of 75:25, and that had an inherent viscosity of 0.20 dl/g).
  • Another container containing NMP (1666 mg) was prepared. The contents of the containers were mixed. The mixture was then transferred to a syringe and a portion (1250 mg, corresponding to 25 mg of risperidone) was injected into an aqueous liquid to determine its in vitro release profile. More than 50% of risperidone was released in the first 2 days. Such a formulation is unable to provide therapeutic plasma levels of risperidone over a period of at least four weeks.
  • a subject being treated with a CYP2D6 enzyme inhibitor and oral risperidone should decrease the dose of oral risperidone due to the impact the inhibitor has on the plasma concentration of risperidone.
  • PAXIL praroxetine hydrochloride
  • Starting dose and maintenance dose vary depending on the condition being treated. It also states: “Concomitant use of paroxetine with risperidone, a CYP2D6 substrate, has also been evaluated.
  • LAI depot compositions does not describe the specific dosage combinations that should be used when the extended release injectable composition of the invention is administered to a subject also receiving a CYP2D6 inhibitor, such as an SSRI antidepressant. , for example, paroxetine or fluoxetine.
  • a CYP2D6 inhibitor such as an SSRI antidepressant.
  • an SSRI antidepressant for example, paroxetine or fluoxetine.
  • the present invention seeks to provide an improved composition for use in a method of treating a risperidone-sensitive or paliperidone-sensitive disease, disorder or condition in a subject who is also being treated with (administered) CYP2D6 enzyme inhibitor (cytochrome P4502D6). , for example, SSRI antidepressant.
  • the subject is being treated for depression and a risperidone-sensitive disease, disorder or condition.
  • the present invention includes injectable depot composition(s), implant(s) formed from said injectable depot composition(s), method(s) of forming (preparation) of said implant(s), kit(s) comprising components used to form said injectable depot composition(s), method(s) of preparing said injectable depot composition(s), method(s) of administering risperidone by administering said injectable depot composition(s), method(s) of treating disease(s), condition or disorder that is or are therapeutically sensitive to risperidone and/or paliperidone (9-hydroxyrisperidone), and method or methods of treating disease or diseases, condition or disorder that is or are therapeutically sensitive to the CYP2D6 enzyme inhibitor by administration of said injectable depot composition or compositions and said CYP2D6 enzyme inhibitor.
  • references to therapeutic, surgical or diagnostic treatment methods in the present description should be interpreted as references to the compounds, pharmaceutical compositions and medications for use in said methods.
  • the injectable depot composition provides therapeutic plasma levels of active moiety initially and continuously over a period of at least about 28 days. It does not require oral supplementation with risperidone or paliperidone nor does it require loading doses of oral risperidone or oral paliperidone to achieve the target steady-state plasma concentration of the active fraction. Unlike the use of other risperidone-containing LAI (long-acting injectables) depot compositions, the method of the invention also provides the advantage that therapeutic plasma concentrations of the active fraction can be maintained after termination of a regimen. oral dosage of risperidone by administration of the extended release injectable composition as defined in this invention.
  • the method of the invention also provides the advantage that therapeutic plasma concentrations of the active fraction can be maintained after termination of a dosage regimen of the extended-release injectable composition by orally administering once-daily doses of risperidone.
  • Therapeutic levels of the active fraction are provided from the first day to the last day of a dosing period.
  • the method of the invention Compared to the use of other LAI depot compositions containing risperidone, the method of the invention a) more quickly achieves and maintains the plasma concentration of the active fraction (of risperidone and its metabolite 9-OH-risperidone, if present ) in the therapeutic range; and b) provides substantially improved clinical benefit (therapeutic outcome). Unlike the use of other risperidone-containing LAI depot compositions, the method of the invention also provides the advantage that therapeutic plasma concentrations of the active fraction can be maintained after termination of an oral dosing regimen of risperidone by administering the extended release injectable composition as defined in this invention.
  • the invention employs a dosage regimen of intramuscular administration of about 75-100 mg, about 25-75 mg, or about 75 mg of risperidone (in an extended-release injectable composition as described herein) once every about 28 days. .
  • RISPERDAL CONSTA as described in NDA N021346
  • the method of the invention also provides the advantage that therapeutic plasma concentrations of the active moiety (risperidone and/or paliperidone) can be maintained after termination. of a dosage regimen of the extended-release injectable composition by orally administering once-daily doses of risperidone.
  • the extended release injectable composition may be administered to a subject already undergoing treatment with a CYP2D6 (cytochrome P450 2D6) enzyme inhibitor.
  • the invention provides a method of treating a risperidone-sensitive disease, disorder or condition in a subject who is also undergoing therapy with a drug that is an inhibitor of the CYP2D6 enzyme, the method comprising administering to said subject by intramuscular injection a Extended release injectable composition comprising approximately 75 mg of risperidone, DMSO and PLGA copolymer.
  • the dose of said extended release injectable composition is maintained (approximately the same throughout a treatment period) after administration of said CYP2D6 inhibitor, and a dose of said extended release injectable composition is administered at least about every four weeks.
  • the invention provides a method for treating both a risperidone-sensitive disease, disorder or condition in a subject and a CYP2D6 enzyme inhibitor-sensitive disease, disorder or condition in the subject, the method comprising a) administering to said subject by intramuscular injection a dose of long-acting injectable (LAI) depot composition comprising approximately 75 mg of risperidone, DMSO and PLGA copolymer; and b) within 2 to 4 weeks of said administration, administering to said subject a dose of said CYP2D6 enzyme inhibitor.
  • the dose of said extended release injectable composition is maintained (approximately the same) for a treatment period after administration of said CYP2D6 enzyme inhibitor, and a dose of said extended release injectable composition is administered approximately every four weeks.
  • the invention also provides a method for switching a subject, undergoing treatment with oral risperidone and a CYP2D6 enzyme inhibitor, from a once-daily oral dosage regimen of risperidone to a dosage regimen of release injectable composition. prolonged once every 28 days of risperidone, the procedure comprising a) suspending once-daily oral administration of risperidone in a subject who needs it; and b) within 24-48 hours or within 24 hours of said discontinuation, administering to said subject an extended release injectable composition as described herein comprising approximately a 75 mg dose of risperidone, thereby maintaining a therapeutically effective plasma concentration of active fraction in said subject for approximately 28 days.
  • an amount of extended-release injectable composition comprising up to (or no more than) approximately 75 mg of risperidone.
  • an amount of extended-release injectable composition is administered to the subject, as described herein, comprising no more than about 75 mg of risperidone.
  • the CYP2D6 dose is not altered due to initiation of treatment with the extended release injectable composition.
  • the invention also provides a method for switching a subject, undergoing treatment with oral risperidone and a CYP2D6 enzyme inhibitor, from an oral risperidone dosing protocol to an injectable composition (LAI) risperidone dosing protocol.
  • LAI injectable composition
  • prolonged action the procedure comprising a) identifying a subject to whom oral risperidone is administered; b) discontinue said oral risperidone; and c) approximately every four weeks or approximately once a month administer intramuscularly to said subject an amount of prolonged release injectable composition comprising a dose of approximately 75 mg of risperidone.
  • the first dose of the extended release injectable composition is administered within 24 to 48 h or within 24 h after such discontinuation.
  • the dose of oral risperidone administered to the subject may be less than about 4 mg per day, or may be from about 4 mg per day to about 6 mg per day or up to about 8 mg per day.
  • the CYP2D6 dose is not altered due to discontinuation of treatment with the extended release injectable composition.
  • the CYP2D6 enzyme inhibitor may be administered in one or more separate dosage forms.
  • the CYP2D6 enzyme inhibitor is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressant.
  • the SSRI may be selected from the group consisting of paroxetine (or salt thereof) and fluoxetine (or salt thereof).
  • a subject administered the SSRI may be receiving treatment for depression, panic attacks, obsessive-compulsive disorder (OCD), a severe form of premenstrual syndrome (premenstrual dysphoric disorder), anxiety disorders (social and/or general anxiety ), post-traumatic stress disorder, bulimia nervosa, major depressive disorder, panic disorder, depressive disorders associated with bipolar I disorder, or treatment-resistant depression (depression that has not improved with at least two other treatments).
  • OCD obsessive-compulsive disorder
  • premenstrual dysphoric disorder premenstrual dysphoric disorder
  • anxiety disorders social and/or general anxiety
  • post-traumatic stress disorder bulimia nervosa
  • major depressive disorder panic disorder
  • depressive disorders associated with bipolar I disorder or treatment-resistant depression (depression that has not improved with at least two other treatments).
  • the invention provides dosage regimens suitable for a subject administered a CYP2D6 enzyme inhibitor, such as an SSRI and the sustained release injectable composition containing risperidone.
  • a CYP2D6 enzyme inhibitor such as an SSRI
  • the sustained release injectable composition containing risperidone examples include:
  • the invention provides a method for treating a risperidone-sensitive or paliperidone-sensitive mental disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering to said subject by intramuscular injection a dose of sustained-release injectable composition, as described in herein, wherein said subject is also undergoing therapy with an SSRI antidepressant, and said dose of extended release injectable composition comprises approximately 75 mg of risperidone.
  • the SSRI is PEG2000 (or PEG-2K).
  • aspects of the invention include those in which the initial dose of the extended release injectable composition is the same strength as the maintenance dose of said extended release injectable composition.
  • the second and subsequent maintenance doses of said composition will comprise approximately 75 mg of risperidone doses.
  • the invention includes embodiments in which the dosage concentration of risperidone in doses of extended-release injectable composition administered to a subject remains substantially the same throughout a treatment period during which a subject also undergoes treatment with CYP2D6 enzyme inhibitor.
  • a preferred embodiment of the invention provides a method for treating a risperidone-sensitive or paliperidone-sensitive disease, disorder or condition and an SSRI-sensitive disease, disorder or condition in a subject, the method comprising, in no particular order, a) administering to the subject a sustained release injectable composition containing risperidone as defined herein comprising a dose of no more than about 75 mg of risperidone; and b) administering to the subject a therapeutically effective dose of SSRI.
  • subject a) prior to administration of the extended release injectable composition, is unstable and experiences severe to moderate psychotic symptoms; b) is experiencing a first acute exacerbation of schizophrenia; c) is undergoing treatment with one or more oral antipsychotic drugs; d) has experienced a previous episode or episodes of acute exacerbation of schizophrenia; e) is experiencing worsening psychotic symptoms or an impending relapse of psychosis; f) is experiencing a relapse of severe to moderate psychotic symptoms; and/og) is undergoing treatment with a sustained release injectable composition that is not in accordance with the invention.
  • the extended release injectable composition comprises approximately 75 mg of risperidone, DMSO and PLGA copolymer; b) the extended release injectable composition forms a biodegradable implant in the muscle after administration; c) ⁇ 2.5%, ⁇ 5%, ⁇ 7.5%, ⁇ 10%, ⁇ 20% of the risperidone is dissolved in said extended release injectable composition prior to administration; d) >0%, >0.5%, >1%, >5%, >10%, >15%, or up to about 20% by weight of the risperidone is dissolved in said composition before administration; e) the PLGA copolymer has a ratio of lactic acid to glycolic acid monomers in the range of about 50:50 to about 75:25, about 35:65 to about 75:25, about 45:55 to about 70:30 , approximately 50:50 to approximately 65:35, or approximately 65:35 to approximately 75:25, 45:55 to 55:45, or 48:52 to 52:48,
  • the PLGA copolymer has an inherent viscosity in the range of 0.20-0.60 dl/g, approximately 0.30-0.55 dl/g, approximately 0.36-0.52 dl/g, approximately 0.40-0.58 dl/g, or approximately 0.46-0.51 dl/g measured in chloroform at 30 °C and at a concentration of 0.5% by weight with a size 0B Ubbeloh glass capillary viscometer; h) the extended release injectable composition has a mass ratio of DMSO to risperidone of about 5:1 to about 4:1, about 4.6:1 to about 4.8:1, about 4.6:1 at about 4.7:
  • an exemplary pharmaceutical kit may comprise about 90 mg (or about 75-105 mg or about 80-100 mg or about 85-105 mg or about 85-95 mg) of drug (which is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof), approximately 420 mg (or approximately 405-435 mg or approximately 415-425 mg) of DMSO, and approximately 180 mg (or approximately 165-200 mg or approximately 170-190 mg or about 175-185 mg) of PLGA having an L:G monomer molar ratio of about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50).
  • drug which is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof
  • approximately 420 mg or approximately 405-435 mg or approximately 415-425 mg
  • 180 mg or approximately 165-200 mg or approximately 170-190 mg or about 175-185 mg
  • PLGA having an L:G monomer molar ratio of about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50).
  • the extended release injectable composition comprises about 75 mg (or about 65-85 mg or about 70-80 mg) of drug, DMSO and PLGA, where the drug content is about 10-15 % by weight, DMSO content is about 55-65% by weight, PLGA content is about 24%-30% by weight and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
  • the extended release injectable composition comprises about 75 mg (or about 65-85 mg or about 70-80 mg) of drug, DMSO and PLGA, where the drug content is about 12- 14 wt%, DMSO content is about 57-63 wt%, PLGA content is about 25-27 wt%, and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55 :Four. Five.
  • an exemplary pharmaceutical kit may comprise about 115 mg (or about 100-130 mg or about 105-125 mg or about 110-120 mg) of drug (which is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof), about 537 mg (or about 515-560 mg or about 520-550 mg or about 530-545 mg) of DMSO, and about 230 mg (or about 215-245 mg or about 220 to about 235 mg) of PLGA having an L:G monomer molar ratio of about 45:55 to about 55:45 (or about 50:50).
  • drug which is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof
  • drug which is risperidone, paliperidone, or a mixture thereof
  • about 537 mg or about 515-560 mg or about 520-550 mg or about 530-545 mg
  • 230 mg or about 215-245 mg or about 220 to about 235 mg
  • PLGA having an L:G monomer molar ratio of about 45
  • the extended release injectable composition comprises about 100 mg (or about 85-115 mg or about 90-110 mg or about 95-105 mg) of drug, DMSO and PLGA, wherein the content of drug is about 10-15% by weight, the content of DMSO is about 55-65% by weight, the content of PLGA is about 24%-30% by weight and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45:55 to 55:45.
  • the extended release injectable composition comprises about 100 mg (or about 85-115 mg or about 90-110 mg or about 95-105 mg) of drug, DMSO and PLGA, wherein the content of drug is about 12-14% by weight, the content of DMSO is about 57-63% by weight, the content of PLGA is about 25-27% by weight and PLGA has an L:G monomer ratio of about 45 :55 to 55:45.
  • the method of preparing the extended release injectable composition comprises a) mixing DMSO with a powder mixture of PLGA and drug for a period of 10 minutes or less, 5 minutes or less, 4 minutes or less, 3 minutes or less, 2 minutes or less, 1 minute or less, or 30 seconds or less, thereby forming said extended release injectable composition, wherein at least 80% by weight of the drug is suspended therein and wherein the PLGA is completely dissolved in it.
  • syringes are used as containers, Mixing the components is accomplished by coupling the syringes together and repeatedly pushing and pulling their respective plungers as necessary.
  • the plungers are pushed through 200 pushes (passes) or less, 150 pushes or less, 100 pushes or less, 75 pushes or less, or 50 pushes.
  • a push refers to the passage of liquid from one syringe to the other.
  • the extended release injectable composition can be administered intramuscularly or subcutaneously. It can also be administered into adipose tissue. Intramuscular administration into the gluteus or deltoid muscle is preferred.
  • method a) excludes the step of administering one or more (plural) oral loading doses of risperidone in said extended release injectable composition prior to said intramuscular administration of the extended release injectable composition; and/or b) excludes the step of orally administering one or more doses of risperidone within said 28-day or monthly period.
  • the composition used in the process of the invention can be provided as a pharmaceutical kit that forms said composition.
  • the drug and the biocompatible polymer are contained in a first container, and the DMSO is contained in a second separate container.
  • at least one of the first and second containers is a syringe, vial, device or cartridge, whether disposable or not, and more preferably both the first and second containers are disposable syringes.
  • Containers may be syringes, vials, capsules, ampoules, devices or cartridges.
  • each of the three ingredients is contained in its own container.
  • the DMSO and risperidone are contained in a first container and the polymer is contained in a second container.
  • both containers are combined, for example, by means of a connector or by the use of male-female syringes, and mixed together so that the compositions according to the invention are reconstituted, for example, by moving forward. back and forth the plungers of the syringes.
  • the treatment method may further comprise the step or steps of a) providing a pharmaceutical kit comprising at least two containers into which the ingredients of the sustained release injectable composition are divided, and mixing the contents of said containers. to form said composition; b) providing a pharmaceutical kit comprising at least two containers within which the ingredients of the prolonged release injectable composition are divided and mixing the contents of a first container with the contents of a second container to form said composition, wherein said first container comprises PLGA and risperidone and said second container comprises DMSO; c) provide a pharmaceutical kit comprising at least two containers within which the ingredients of the sustained release injectable composition are divided and mixing the contents of a first container with the contents of a second container to form said composition, wherein said first container comprises risperidone and said second container comprises PLGA and DMSO; or d) providing a pharmaceutical kit comprising multiple containers within which the ingredients of the prolonged release injectable composition are located, dividing and mixing the contents of said multiple containers to form said composition, wherein said multiple containers comprise a first container
  • the invention provides a method for treating a disease, condition or disorder that is therapeutically sensitive to risperidone and/or paliperidone, the method comprising preparing the extended release injectable composition, and administering the extended release injectable composition to a subject in need thereof. , thus treating said disease, disorder or condition.
  • the method may further comprise the step of providing a pharmaceutical kit as described herein.
  • the administration method comprises a) providing a pharmaceutical kit comprising a container with DMSO and a container with drug and PLGA, wherein the PLGA has a particle size distribution as described herein; b) preparing an extended release injectable composition as described herein by mixing the components of the containers, thereby forming the extended release injectable composition; and c) administering the extended release injectable composition to a subject.
  • the treatment method comprises a) providing a pharmaceutical kit comprising a container with DMSO and a container with drug and PLGA, wherein the PLGA has a particle size distribution as described herein; b) preparing an extended release injectable composition as described herein by mixing the components of the containers, thereby forming the extended release injectable composition; and c) administering the extended release injectable composition to a subject in need thereof.
  • the DMSO, PLGA and the drug can be divided between two, three or more containers in the pharmaceutical kit.
  • Exemplary risperidone-sensitive or paliperidone-sensitive diseases, conditions or disorders include, for example, psychosis, delusional psychosis, psychotic depression, obsessive compulsion disorder, schizophrenia, bipolar disorder, schizoaffective disorders, non-psychotic schizophrenic, Asperger syndrome, Tourette syndrome, obsessive compulsion disorder, post-traumatic stress disorder, attention deficit hyperactivity disorder, personality disorders, aggression, depression, dementia, intellectual disabilities and behavioral disorders in mental retardation and autism, autism spectrum disorders, anxiety, eating disorders, nervous anxiety, insomnia, idiopathic dystonia, substance abuse and any combination thereof. Treatment of acute exacerbation episodes of the above diseases, conditions and disorders is within the scope of the invention. Schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, and bipolar mania are preferred.
  • the psychosis is an episode of acute psychosis, such as acute exacerbation of schizophrenia, in which the sustained-release injectable composition containing risperidone described in this invention is administered by intramuscular administration once every approximately 28 days, every approximately 28-32 days or approximately every month.
  • the invention includes all combinations of the aspects, embodiments and sub-embodiments set forth in this invention.
  • FIG. 1 represents the average plasma concentration profile for the total active fractions (risperidone plus 9-OH-risperidone) after intramuscular administration of three dosage concentrations (50 mg, 75 mg and 100 mg of risperidone) of an injectable release composition prolonged.
  • FIGS. 2A and 2B represent the mean plasma concentration profile for the total active fractions (risperidone plus 9-OH-risperidone) after repeated intramuscular administration (four total administrations) once every 28 days of 75 mg of risperidone in a composition extended-release injectable to the gluteal muscles (FIG. 2A) and deltoid muscles (FIG. 2B).
  • the term “(the) loading dose” or “(the) loading doses” refers to aa) oral administration of a dose of risperidone to a subject daily for a period of several days, wherein said loading doses are sufficient to establish in the subject a steady-state plasma concentration of the active fraction that is within a therapeutic range; and/or b) administration of one or more higher doses of extended release injectable composition comprising risperidone prior to administration of a maintenance dose of sustained-release injectable composition comprising risperidone, wherein said one or more higher doses are sufficient to establish in the subject a steady-state plasma concentration of the active fraction that is within a therapeutic range prior to administration of said dose of maintenance.
  • the term “maintenance dose” refers to an amount of sustained-release injectable composition comprising a specific amount of risperidone, wherein said amount is administered to a subject from the first (initial) administration of said extended release injectable composition through subsequent administrations (approximately once every 28 days or approximately once a month) of said extended release injectable composition.
  • This maintenance dose is sufficient to establish in the subject a steady-state plasma concentration of the active fraction that is within a therapeutic range without requiring administration of the loading dose of the sustained-release injectable composition comprising risperidone and without require oral supplementation with risperidone.
  • oral supplementation refers to the oral administration of a dose of risperidone to a subject daily after the subject has been administered a sustained-release injectable composition of the invention.
  • the drug or active ingredient included in the injectable composition may be present in free base, salt, amorphous, crystalline, anhydrous, hydrated, optically pure, optically enriched or racemic forms. of the same. Combinations of these various forms are also within the scope of the invention.
  • a prodrug, metabolite (paliperidone), or drug derivative may also be included.
  • salt forms of risperidone may be prepared based on US Publication No. 20040266791, the relevant disclosure of which is incorporated herein by reference; however, other known salts can be used.
  • prodrug is taken to mean a compound that is administered in an inactive (or less than fully active) form, and subsequently converted to an active pharmacological agent through normal metabolic procedures.
  • a prodrug serves as a type of "precursor” to the desired drug, for example, risperidone, paliperidone, or another drug.
  • the term "derivative” is taken to mean a compound that is obtained by chemical modification of a parent compound such that the “derivative” includes within it nearly all or all of the chemical structure of the parent compound. (or base).
  • a derivative is a compound that is formed from a similar compound or a compound that can be imagined to be arises from another compound, if one atom is replaced with another atom or group of atoms.
  • a derivative is a compound that is derived from or obtained from another and that contains essential elements of the original substance.
  • a derivative is a chemical compound that can be produced from another compound of similar structure in one or more steps.
  • the term "dosing period” refers to the period of days or weeks measured from the initial day after administration of a dose until at least 28 days after administration or the administration of a subsequent dose. . During the dosing period, the implant will provide therapeutic plasma levels of drug for approximately 4 weeks or longer. A dosing period may end after the expiration of a predetermined number of days or after the plasma drug level falls below therapeutic levels.
  • a “treatment period” refers to the weeks, months or years during which LAI depot compositions (resulting in respective implants) of the invention are administered to a subject.
  • a treatment period generally comprises plural dosing periods. Dosing periods may occur sequentially or in an overlapping manner during a treatment period. For example, a first dose of injectable composition is administered, and a second dose of injectable composition may be administered at a time subsequent to the administration of the first dose, such that each dose will have its own corresponding dosing period, and the periods dosing would overlap. Dosing periods will typically be sequential or overlap by no more than about one day to about two, three, four, five, six or seven days.
  • the present invention employs a risperidone-containing composition suitable for forming one or more in situ intramuscular implants that can continuously maintain the required plasma levels of active moiety (which is risperidone and/or paliperidone) for approximately 28 days or 28+1-5 days.
  • active moiety which is risperidone and/or paliperidone
  • the composition has improved pharmaceutical performance.
  • implant refers to compositions based on the formation of a solid and stable polymeric matrix system that traps drug particles. This term is used to avoid confusion with the term microparticles which are commonly known as realized polymeric microparticles obtained by solvent evaporation or spray drying techniques.
  • compositions of the invention contain drug particles, suspended in a polymer solution, which are trapped in a solid polymer matrix formed in situ at the injection site as the solvent diffuses and the polymer precipitates. forming a matrix containing drug particles.
  • implant refers to a depot composition (extended release depot), since the composition of the present invention is an injectable depot composition, particularly a prolonged release injectable composition that forms a sustained release depot when injected.
  • the sustained-release injectable composition is also considered an injectable suspension (or a sustained-release injectable composition) comprising risperidone particles suspended within a polymeric solution of DMSO and PLGA, wherein the sustained-release injectable composition forms a reservoir of extended release (implant) after administration.
  • the intramuscular dose may be administered to any muscle or muscle group typically recognized by the pharmaceutical industry as a suitable site for an injectable composition.
  • the composition is administered to the gluteal and/or deltoid muscles.
  • the composition can also be administered to the quadriceps muscle group.
  • a dose may be administered to a single muscle site or may be divided into two or more portions and administered to two or more muscle sites of a subject. For example, a first portion of a dose may be administered to a first section of the gluteal muscle and a second portion of the dose may be administered to a second section of the gluteal muscle of a subject.
  • the injectable composition may be administered to a subject at one or more injection sites on the same day and still be considered part of the same dosing period.
  • part of a dose may be administered to a first injection site and another part of the same dose may be administered to another injection site.
  • a single body implant will form at each injection site.
  • Such a mode of administration within a single day is considered to be the administration of a single dose with a single dosing period.
  • the administration can be modified such that there is one needle entry point into the subject but more than one injection site under the skin, which can be achieved by making a first penetration into the skin and muscle and administering a portion of a dose, then partially withdrawing and redirecting the needle to another section of muscle, while keeping the tip of the needle under the skin, and then injecting another portion of the dose into this other section of muscle.
  • One such mode of administration is still considered to be the administration of a single dose within a single dosing period.
  • a therapeutically effective amount of injectable composition refers to an amount of injectable composition comprising a specified dose of drug. Accordingly, a therapeutically effective amount of 75-100 mg of injectable composition comprises a dose of 75-100 mg of risperidone; therefore, the actual amount of extended release injectable composition administered would be greater than 75-100 mg, with the actual amount of injectable composition being determined based on the drug content in the extended release injectable composition. For example, a dose of 75 mg of risperidone in a therapeutically effective amount of extended release injectable composition comprising approximately 13% by weight of risperidone would be equivalent to a therapeutically effective amount of approximately 577 mg, said composition comprising DMSO, risperidone and PLGA .
  • a dose of 100 mg of risperidone in a therapeutically effective amount of extended release injectable composition comprising approximately 13% by weight of risperidone would be equivalent to a therapeutically effective amount of approximately 769 mg, said composition comprising DMSO, risperidone and PLGA.
  • the present injectable composition may further comprise an alkaline agent.
  • An alkaline agent with poor water solubility such as less than 0.02 mg/ml, may be included.
  • the alkaline agent may be present in a molar ratio >2/5 (drug/alkaline agent), meaning that the alkaline agent is present in molar excess over the drug.
  • Preferred alkalinizing agents are alkali or alkaline earth hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide. Due to the limited water solubility of the alkaline agent, the d0.5 of the particle size distribution, for example, of magnesium hydroxide, is preferably below 10 micrometers.
  • the method of the invention can employ a pharmaceutical kit suitable for the in situ formation of a solid biodegradable implant in a subject in need.
  • the kit comprises: a first container comprising risperidone; a second container comprising a biocompatible PLGA copolymer; and a third container comprising DMSO.
  • a polymer solution is formed, which solution is then mixed with the contents of the first container to form the injectable composition as described herein.
  • the copolymer and the drug (and/or a metabolite and/or a prodrug thereof) are included in a first container, and DMSO is included in a second container.
  • the drug (and/or a metabolite and/or prodrug thereof) is included in a first container, and PLGA and DMSO are included in a second container.
  • the containers are syringes and mixing their contents may be accomplished by direct or indirect connection followed by movement of the syringe plungers back and forth.
  • Embodiments of the invention include those wherein a) the drug and/or copolymer is present in solid form in a container before being mixed. with the solvent; or b) the drug and/or copolymer is present in particulate form or as a lyophilisate in a container before being mixed with the solvent (DMSO).
  • the injectable depot composition is included in a ready-to-use form in a single container stored at room temperature or under refrigerated conditions.
  • the ready-to-use form may be provided in a single-dose or multi-dose format.
  • the extended release injectable composition can be prepared by mixing a polymer solution with risperidone.
  • polymer solution is taken to mean the fluid composition comprising a combination of DMSO and the polymer dissolved therein. In some embodiments, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 99%, or all of the polymer is dissolved in the DMSO. If not otherwise specified, the viscosity value of the polymer solution or injectable composition is given in units of Pa.s.
  • the viscosity value of the polymer solution or injectable composition is given in units of Pa.s.
  • the polymer solution has a viscosity in the range of about 0.5 to about 3.0 Pa.s, about 0.7 to about 3.0 Pa.s, about 0.7 to about 2, 0 Pa.s, about 1.5 to about 2.5 Pa.s, about 1.5 to about 2.3 Pa.s, about 1.5 to about 2.1 Pa.s, 1.5-2.1 ⁇ 10% Pa.s, 1.6-1.9 ⁇ 10% Pa.s, or 1.7-1.8 ⁇ 10% Pa.s.
  • the extended release injectable composition Prior to administration, has a viscosity in the range of about 1.0-7.0 Pa.s, about 1.5-7.0 Pa.s or about 1.8-6.5 Pa.s.
  • Viscosity can be controlled primarily as a function of the molecular weight (the intrinsic or inherent viscosity) of the polymer and the concentration of polymer in the injectable composition.
  • the mass ratio of polymer solution to drug ranges from about 15:1 to about 5:1, from about 12:1 to about 5: 1, from about 7:1 to about 6.5:1, from about 6.5:1 to about 6.8:1, about 6.67:1, about 6.66:1 or about 6.68:1 .
  • the mass ratio of polymer to polymer solution expressed as the weight percentage of polymer with respect to the weight of polymer + solvent, is about 25-50%, about 25-35%, about 30 -40%, about 28-32% or about 30%.
  • the mass ratio of solvent (DMSO) to polymer solution is about 50-75%, about 65-75%, about 60-70%, about 68-72% or about 70%.
  • LAI depot compositions used in the process of the invention may comprise at least one polymer (or copolymer), DMSO and risperidone. They may further comprise one or more pharmaceutical excipients suitable for intramuscular administration.
  • the extended release injectable composition forms a solid implant in situ in muscle tissue.
  • the solvent diffuses away from the polymer-drug mixture and the polymer precipitates thereby trapping or encapsulating the drug within the polymer matrix as the composition solidifies. in a single implant at the injection site.
  • Drug release follows the general characteristics for diffusion or dissolution of a drug from within a polymeric matrix. The drug is also released by erosion/degradation of the polymer.
  • the drug (active ingredient) forms a suspension or dispersion within a biodegradable and biocompatible polymer solution to form an injectable composition that can be administered by means of a syringe (or pump) and a needle.
  • the implant begins release of risperidone within about 2 hours after administration to provide a rapid onset of action (e.g., less than 1 day, less than 18 hours, less than 12 hours, less than 6 hours, less than 3 hours) and continuously for at least 4 weeks.
  • a rapid onset of action e.g., less than 1 day, less than 18 hours, less than 12 hours, less than 6 hours, less than 3 hours
  • Commercially available grades of PLGA copolymer are known to vary slightly in their actual monomer ratio, although they may be listed as having a 50:50 monomer ratio.
  • a copolymer specified as having a monomer ratio of 50:50 may actually have a monomer ratio ranging from 45:55 to 55:45 or 48:52 to 52:48. Accordingly, whenever the monomer ratio of "50:50” or "about 50:50” is specified in this invention, all ratios ranging from 45:55 to 55:45 are considered interchangeable therewith.
  • compositions of the invention comprise a biodegradable poly(L-lactide-co-glycolide) copolymer.
  • the ratio of lactic acid monomers (L:G) to glycolic acid monomers present in the polymer can vary from about 35:65 to about 75:25, about 50:50 to about 75:25, from about 45:55 to about 70:30, from about 50:50 to about 65:35, or from about 65:35 to about 75:25, or said ratio may be 50:50 ⁇ 10% or 75:25 ⁇ 10%.
  • Inherent viscosity can be measured in chloroform at 25°C or 30°C at a concentration of 0.1% w/v or 0.5% with an Ubbelhode glass capillary viscometer size 0c or 0B (RESOMER® grades) or in chloroform at 30 °C and at a concentration of 0.5% w/v with a Cannon-Fenske size 25 glass capillary viscometer.
  • Suitable grades of PLGA copolymers as described herein are end-protected (such as with an ester group, e.g., lauryl ester, methyl ester) are available from EVONIK® (Essen, Germany), Boehringer Ingelheim ( Ingelheim am Rhein, Germany), ALKERMES (Dublin, Ireland) or SIGMA ALDRICH (St. Louis, MO) and are marketed under the trade names RESOMER®, LAKESHORE BIOMATERIALSTM or MEDISORB®.
  • the composition of some PLGA grades with capped ends is proprietary, the identity of the aster capped end is not publicly available.
  • the performance properties of the PLGA copolymer grades described in this invention are known and are used to characterize the material.
  • the term intrinsic or inherent viscosity (n ⁇ nh) of the polymer is defined as the ratio of the natural logarithm of the relative viscosity, r
  • r , with respect to the mass concentration of the polymer, c, that is: n ⁇ nh (lnr
  • the inherent viscosity and molecular weight values throughout this specification should be understood as measured with the procedure explained in Example 1 (Procedure A and/or Procedure B).
  • the intrinsic viscosity value is considered herein, as is commonly accepted in the art, as an indirect indicator of the molecular weight of the polymer.
  • a reduction in the intrinsic viscosity of a polymer, measured at a given concentration in a given solvent, with the same composition of monomers and end groups is an indication of a reduction in the molecular weight of the polymer (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974)).
  • the PLGA polymer in the extended release injectable composition may have an inherent viscosity in the range of 0.20-0.60 dl/g, about 0.30-0.55 dl/g, about 0.36-0.52 dl/g, approximately 0.40-0.58 dl/g, or approximately 0.46-0.51 dl/g measured in chloroform at 30 °C and at a concentration of 0.5% by weight with a capillary viscometer of Ubbelohde size 0B glass.
  • the PLGA polymer in the extended release injectable composition may have an average molecular weight ranging from about 27-47 kDa, about 31-43 kDa, about 31-40 kDa, about 30-46 kDa or about 30-36 kDa.
  • the PLGA polymer can be irradiated with beta or gamma radiation at a dose of about 10 to about 30 kGy at a temperature between -40 °C and +35 °C. Irradiation may serve to reduce the molecular weight of and/or sterilize the PLGA polymer. In some embodiments, the polymer is irradiated at a temperature below 35°C, more preferably below 25°C, and most preferably below 8°C.
  • the biocompatible copolymer is gamma or beta irradiated in the dose range of 10-30 kGy ⁇ 10% measured at a temperature between -40 °C and +35 °C to adjust its molecular weight to the range of about 27-47 kDa, about 31-43 kDa, about 31-40 kDa, about 30-46 kDA or about 30-36 kDa.
  • the polymer is irradiated at 15-25 kGy ⁇ 10% measured at the temperature of 8 °C.
  • the concentration of the polymeric component in the compositions of the invention may be in the range of 20-50%, 24-50%, 24-34%, about 24-30%, about 25-27% or about 26% (expressed as the percentage of the weight of the polymer based on the total weight of the formulation). In some embodiments, at least 80%, at least 90%, at least 95%, at least 99%, or all of the polymer is dissolved in the DMSO or injectable composition.
  • the drug content ranges from about 4% to about 16% by weight, about 7% to about 15% by weight, about 10% to about 15% by weight, about 12%. to about 14% by weight or about 13% by weight.
  • the injectable composition forms an implant that provides a satisfactorily controlled release profile for the drug.
  • satisfactorily controlled release profile it is meant that the implant will exhibit an initial release profile that is not too pronounced (rapid), which would otherwise lead to plasma levels that are too high with concomitant toxic side effects, and a release profile initial release that is not too flat (slow), which would lead to plasma levels that are below therapeutic concentrations.
  • An implant that has a controlled initial release profile satisfactorily release not more than 20% by weight, not more than 15% by weight, not more than 12% by weight, not more than 10% by weight, not more than 8% by weight, not more than 6% by weight, not more than 5% by weight, not more than 4% by weight, not more than 3% by weight, not more than 2% by weight or not more than 1% by weight of its drug load within 24 hours of being placed in an aqueous environment. It will release at least 0.1% by weight, at least 0.5% by weight, at least 1% by weight, at least 2% by weight, at least 3% by weight or at least 4% by weight of its load of drug within 24 hours of placing it in an aqueous environment.
  • the invention includes all combinations of the embodiments in this invention.
  • the plasma concentration profile during the dosing period may show one, two or more maxima and one, two or more troughs.
  • An initial peak may be caused by dissolution of the drug during the initial day(s) of the dosing period followed by a slowing of drug release and another peak may be caused by an increased rate of release during the remaining days of the dosing period.
  • Embodiments of the invention include those in which: a) the plasma profile has a maximum during the first six days or the first three days or the first two days or the first one or two days of the dosing period; b) the plasma profile peaks during the last 10 to 24 days of a 4-week dosing period; c) the plasma profile presents a maximum during the first days of the dosing period and a maximum during the remaining days of the dosing period; d) the plasma profile is substantially level (one standard deviation within ⁇ 30%, ⁇ 25%, ⁇ 20%, ⁇ 15%, ⁇ 10% or ⁇ 5% of the mean or mean) during the dosing period; e) the plasma profile has a maximum during the first 48 hours or the first 72 hours or the first 24 to 48 hours of the dosing period; and/or f) the plasma profile peaks during the last 10 to 28 days or the last 18 to 25 days of a 4 to 5 week dosing period.
  • the average plasma concentration of the active moiety can vary from about 3-200, about 5-80 or about 10-60 ng/ml when a given amount of injectable composition is administered. equivalent to a dose of approximately 20-80 mg, approximately 37.5-125 mg or approximately 50-100 mg of risperidone.
  • the mean Cmin over the dosing period is in the range of about 1-80, 5-50, or about 5-40 ng/ml when an amount of injectable composition equivalent to a dose of about 25-150, about 37 is administered. .5-125, or approximately 50-100 mg, respectively, of risperidone.
  • the average Cmax during the dosing period is in the range of about 8-300, 10-150 or 10-120 ng/ml when an amount of injectable composition equivalent to a dose of 25-150, 37.5-125 is administered. or 50- 100 mg, respectively, of risperidone.
  • Some individual subjects may, on a dose-equivalent basis, exhibit plasma concentrations outside the ranges specified in this invention for reasons such as poor health, advanced age, compromised metabolism, renal failure, illness, etc. Even so, the majority of subjects in a patient population to which the injectable implant is administered will exhibit plasma concentrations with those specified in this invention.
  • said plasma concentration of a drug includes within it the total sum of the plasma concentration of the drug and its active metabolite or metabolites.
  • said plasma concentration includes within it the total sum of the plasma concentrations of risperidone and its active metabolite(s), such as 9-OH-risperidone. (paliperidone).
  • the drug particle size distribution is as follows: no more than 10% of the total volume of drug particles are smaller than 10 micrometers (volume equivalent diameter based on application of Fraunhofer theory). to irregularly shaped particles; as measured by laser light scattering, such as with a Malvern Mastersizer 2000) and no more than 10% of the total volume of drug particles have a size greater than 225 micrometers (or 235 micrometers). Furthermore, the drug particles possess a d0.5 value preferably in the range of about 60-130 micrometers. Accordingly, in some embodiments, risperidone comprises a broad particle size distribution, which may be monomodal, bimodal, or trimodal.
  • the drug exhibits one of the following particle size distributions:
  • this drug has the following particle size distribution: no more than 10% of the total particle volume has a size less than 10 microns; no more than 10% of the total particle volume has a size greater than 225 microns (or 235 microns) or no more than 10% of the total particle volume has a size greater than 200 microns, and
  • the d0.5 of the size distribution is in the range of about 60-130 micrometers, about 40-90 micrometers, or about 40-130 micrometers.
  • the particle size distribution was determined by light scattering technique using wet mode laser light diffraction.
  • Embodiments of the invention include those in which: a) the risperidone is present in solid form in the container before mixing with the solvent; b) the risperidone is present in particulate form or as a lyophilisate in the container before mixing with the solvent; c) the particle size distribution of risperidone is as follows: no more than 10% of the total volume of the drug particles are smaller than 10 microns and no more than 10% of the total volume of the drug particles are are larger than 225 microns (or 235 microns) in size; d) the d0.5 of the particle size distribution is in the range of approximately 60-130 microns; e) the mass ratio of the amount of polymer solution (polymer + solvent) and the amount of risperidone in the injectable composition ranges between about 15:1 and 5:1; f) the mass ratio of the amount of solvent and the amount of risperidone (mg of solvent/mg of risperidone) in the injectable
  • Additional parameters such as mass ratio of drug to polymer solution (polymer + solvent), mass ratio of drug to (polymer + drug), mass ratio of solvent/drug, mass ratio of polymer to polymer solution (polymer + solvent), the mass ratio of solvent to polymer solution (polymer + solvent), may also be useful to provide control over the initial release and/or controlled drug release of the compositions of the invention.
  • the drug is partially suspended in the composition and has a solubility in DMSO below about 10 mg/ml. In some embodiments, the drug is partially dissolved or substantially not completely dissolved in the solvent, DMSO, polymeric solution or injectable composition. In some embodiments, ⁇ 2.5%, ⁇ 5%, ⁇ 7.5%, ⁇ 10%, ⁇ 20% or ⁇ 25% of the drug is dissolved in the solvent or polymeric solution to form the injectable composition. In some embodiments, >0%, >0.5%, >1%, >5%, >10%, or >15% or up to about 20% by weight of the drug is dissolved in the solvent or polymeric solution to form the injectable composition. . All combinations of these embodiments are contemplated.
  • the composition is a sterile composition.
  • the composition may be sterilized by sterile filtration of the polymer solution through a filtration medium having a nominal pore size of 0.22 micrometers or less, or by irradiation, or by a combination thereof.
  • the extended release injectable composition can also be used to treat episodes of acute psychosis selected from the group consisting of delusional psychosis, psychotic depression, obsessive compulsion disorder, schizophrenia, bipolar disorder, schizoaffective disorders, non-schizophrenic psychosis, Asperger syndrome, Tourette's, obsessive compulsion disorder, post-traumatic stress disorder, attention deficit hyperactivity disorder, personality disorders, aggression, depression, dementia, intellectual disabilities and behavioral disorders in mental retardation and autism, autism spectrum disorders , anxiety, eating disorders, nervous anxiety, insomnia, idiopathic dystonia, substance abuse and any combination thereof.
  • the injectable composition can also be used as an antihistamine for the treatment of allergic disorders or as a promoter of prelactin secretion for lactating women or for the treatment of prolactin deficiency.
  • the invention provides a pharmaceutical kit suitable for the in situ formation of a biodegradable implant in a body from the claimed composition, in which the drug and the biocompatible polymer are contained in a first container, and the solvent is contained in a second separate container.
  • the first and second containers is a syringe, vial, device or cartridge, whether disposable or not, and more preferably both the first and second containers are disposable syringes.
  • kits comprising a first container, preferably syringes, vials, devices or cartridges, all disposable or not, containing a polymer in solid form, such as PLGA and a drug in appropriate amounts, and a second container, equally preferably syringes, vials, devices or cartridges, all disposable or not, containing the water-miscible solvent.
  • a first container preferably syringes, vials, devices or cartridges, all disposable or not, containing a polymer in solid form, such as PLGA and a drug in appropriate amounts
  • a second container equally preferably syringes, vials, devices or cartridges, all disposable or not, containing the water-miscible solvent.
  • the contents of both containers are combined, for example, by means of a connector or by the use of male-female syringes, and mixed together so that the compositions according to the invention are reconstituted, for example, by moving forward. back and forth the plungers
  • the invention provides a dosage regimen method for administering an injectable intramuscular depot composition according to the invention to a patient having an episode of acute psychosis, the method comprising: a) administer intramuscularly to the patient experiencing an episode of acute psychosis a first dose in the amount of 75 mg to 100 mg of risperidone in the prolonged release injectable composition; b) administer intramuscularly to said patient 75 mg to 100 mg of risperidone in the extended-release injectable composition, at a time point on the 28th day, or on the 26th day to the 31st day counting from the from previous administration; and c) repeat step b) whenever necessary.
  • the administered doses of injectable composition are typically approximately the same.
  • the mass ratio of drug/(polymer+drug) is about 33%
  • the drug content is about 13% w/w of the total formulation
  • the viscosity of the solution between the polymer and DMSO is in the range of 1.5-2.5 Pa.s, more preferably in the range of 1.5-2.1 Pa.s and even more preferably in the range of 1.7 - 1.8 P.a.s.
  • the invention provides a dosage regimen method for intramuscularly administering a sustained-release injectable composition according to the invention to a patient experiencing a first-time or recurrent episode of acute exacerbation of schizophrenia, comprising the procedure: a) administer intramuscularly to the patient experiencing an episode of acute psychosis a first dose in the amount of 75 mg to 100 mg of risperidone in the prolonged release injectable composition; b) administer intramuscularly to said patient 75 mg to 100 mg of risperidone in the extended-release injectable composition, at a time point on the 28th day, or on the 26th day to the 31st day counting from the from previous administration; and c) repeat step b) whenever necessary.
  • Single dose administration is typically considered to be the amount of injectable composition administered to a subject within a period of up to 24 hours, up to 12 hours, up to 6 hours, up to 3 hours, up to one hour, up to 30 minutes, up to 15 minutes or up to 5 minutes.
  • a dose may be administered to a single muscle site or may be divided into two or more portions and administered to two or more muscle sites of a subject. For example, a first portion of a dose may be administered to a first section of the gluteal muscle and a second portion of the dose may be administered to a second section of the gluteal muscle of a subject.
  • the term "initial burst" or “initial release” refers to the addition of the plasma levels of drug plus the active metabolite, which addition is also called the "active fraction" (risperidone and paliperidone together).
  • the drug may be risperidone and its metabolite may be paliperidone.
  • the initial release period is within three days, within two days, within one day, within twelve hours, within 6 hours or within 2 hours after administration.
  • a subject who is administered or treated with a CYP2D6 enzyme inhibitor is administered a limited dose of extended release injectable composition containing risperidone as defined in this invention.
  • Exemplary inhibitors of the CYP2D6 enzyme fall into three categories: strong inhibitor such as bupropion, fluoxetine, paroxetine, quinidine and terbinafine; moderate inhibitor such as abiraterone, cinacalcet, duloxetine, lorcaserin and mirabegron; and weak inhibitor such as amiodarone, celecoxib, cimetidine, clobazam, cobicistat, escitalopram, fluvoxamine, labetalol, ritonavir, sertraline and vemurafenib.
  • the method of the invention allows treatment of subjects with a fixed dose of extended-release injectable composition containing risperidone regardless of the dose of CYP2D6 enzyme inhibitor administered.
  • a subject in need thereof is administered by intramuscular injection a dose of approximately 75 mg of risperidone in a sustained release injectable composition as defined in this invention.
  • treatment of the subject with a CYP2D6 is initiated.
  • the subject is administered doses of approximately 75 mg of said extended release injectable composition at intervals of approximately 4 weeks.
  • the CYP2D6 dose is adjusted as necessary to provide its target therapeutic benefit; however, the dose of risperidone remains substantially constant at approximately 75 mg throughout the treatment period.
  • exemplary approved dosage regimens for fluoxetine include the following.
  • the above dosage regimens can be used in combination with the dose of approximately 75 mg of risperidone in the extended release injectable composition.
  • a subject undergoing treatment with a CYP2D6 enzyme inhibitor and who has stabilized on up to 8 mg of risperidone per day is switched to treatment with the extended-release injectable composition by discontinuing oral administration of risperidone. and within 24 hours administering to said subject by intramuscular injection a dose of approximately 75 mg of risperidone in a sustained release injectable composition as defined in this invention.
  • a treatment period comprising plural dosing periods, the subject is administered doses of approximately 75 mg of said extended release injectable composition at intervals of approximately 4 weeks.
  • the CYP2D6 dose can be adjusted as necessary to provide its target therapeutic benefit; however, the dose of risperidone remains substantially constant at approximately 75 mg throughout the treatment period.
  • drug regimens approved for the immediate-release or rapid-release dosage form of paroxetine (PAXIL) include the following.
  • approved drug regimens for the controlled release dosage form of paroxetine include the following.
  • the SSRI antidepressant can be administered as an oral tablet or an oral suspension. Suitable exemplary dosage forms are described on the package inserts for PAXIL and PROZAC.
  • Example 10 Subjects were treated according to Example 10 with the extended release injectable composition of Example 11. Concomitant medications were taken by 56.5% of all patients during the study. The most common pharmacological groups were anxiolytics, anti-inflammatory and antirheumatic products, non-steroidal anti-inflammatory agents and other analgesics and antipyretics. The data obtained in the study demonstrate the efficacy, safety and tolerability of the prolonged-release injectable composition containing risperidone and its method of use according to the invention in the monthly treatment of acute schizophrenia. Superiority of active treatment over placebo was demonstrated for the primary efficacy outcome.
  • Risperidone doses were well tolerated.
  • the adverse events (AEs) observed were as expected for oral risperidone and LAI at therapeutic doses and were consistent with those observed in previous studies.
  • All Adverse Events Resulting from Treatment (AEDT) were primarily mild or moderate in the majority of patients in both treatment groups.
  • AEDT Adverse Events Resulting from Treatment
  • the frequency of EADTs was lower in the placebo than in the risperidone groups, the rate was similar to that reported in a similar study in acute schizophrenia, and slightly lower than that observed in the previous risperidone LAI study.
  • both risperidone groups were associated with a lower rate of discontinuation due to EADT compared to placebo, and no patients died due to an EADT during the study.
  • acceptable plasma levels of active fraction during the initial burst phase are below 75 ng/ml in Beagle dogs when doses administered are 2.5 mg active fraction/kg of body weight.
  • Narrow polystyrene standard preferably approximately 90 or 99 kDa molecular weight
  • Test sample 3 samples for each polymer to be tested
  • Acceptance criteria ⁇ 5% of nominal molecular weight and ⁇ 3% of intrinsic viscosity declared by the manufacturer's standard certificate.
  • the molecular weight of the polymer measured based on the specified technique was 32.5 KDa.
  • the inherent viscosity of the polymer resulted in a value of 0.27dl/g. It is important to mention that the inherent viscosity values correspond to those obtained with the described technique, especially related to the temperature conditions and eluent used. Any change in the measurement conditions means obtaining different values since they directly depend on them.
  • the test is carried out at the temperature of 30.0 ⁇ 0.1 °C
  • Example 3 Depot formulation with Resomer® 504 irradiated at 16 KGy
  • the present example shows how the molecular weight of the polymer can be controlled to have a sterile formulation with the desired in vivo release properties.
  • chain size reduction by irradiation can be modeled or controlled mathematically to predict the final molecular weight of a polymer to be used as a feedstock that has a higher molecular weight than desired. Therefore, once the fill weight of the polymer to be filled in a container has been determined (for example, the fill weight of the polymer in a syringe) and the biological load present in the polymer as a raw material, the irradiation dose required to Getting the sterile polymer (as specified in ISO 11137) is selected for the required fill weight.
  • the mathematical model that describes the loss of molecular weight of a given polymer versus the irradiated dose can identify the initial molecular weight of the polymer that will be used as the raw material necessary to obtain, after the irradiation procedure, a polymer with the Desired final molecular weight for the formulation.
  • a polymer with a specific molecular weight may be somewhat limited, then one can alternatively select an available polymer with a molecular weight that is higher than that required based on the identified irradiation dose, and then adjust the irradiation dose to a higher value to obtain a sterile polymer with the required molecular weight.
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer containing 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 38 KDa was sterilized by beta irradiation at 16 KGy under temperature and humidity conditions. controlled. The resulting polymer is characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1. The molecular weight after the irradiation procedure was 31 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.27 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 4 Depot formulation with Resomer® 504 irradiated at 25 KGy
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer containing 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 50 KDa was sterilized by beta irradiation at 25 KGy under controlled temperature and humidity conditions.
  • the resulting polymer was characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1.
  • the molecular weight after the irradiation procedure was 35 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.28 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 5 Depot formulation with Lakeshore Biomaterials® 5050 DLG 5E irradiated at 25 KGy
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer containing 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 56 KDa was sterilized by beta irradiation at 25 KGy under controlled temperature and humidity conditions.
  • the resulting polymer was characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1.
  • the molecular weight after the irradiation procedure was 45 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.28 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 6 Depot formulation with Resomer® 504 irradiated at 25 KGy
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer containing 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 38 KDa was sterilized by beta irradiation at 25 KGy under temperature and humidity conditions. controlled.
  • the resulting polymer was characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1.
  • the molecular weight after the irradiation procedure was 28 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.25 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 7 Depot Formulation with Resomer® 503 Irradiated at 15 KGy
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer with a content of 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 32 KDa by beta irradiation at 15 KGy under controlled temperature and humidity conditions.
  • the resulting polymer was characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1. The molecular weight after the irradiation procedure was 28.3 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.25 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 8 Depot formulation with Resomer® 504 without radiation
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.33 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 9 Depot formulation with Resomer® 504 irradiated at 25 KGy
  • the current example demonstrates that the concept is also valid to achieve an intramuscularly injectable formulation of risperidone suitable for administration once every 4 weeks.
  • a lactic-co-glycolic acid copolymer containing 50% of each of the two organic acid monomers and a molecular weight of 50 KDa was sterilized by beta irradiation at 25 KGy under controlled temperature and humidity conditions.
  • the resulting polymer was characterized by its molecular weight based on the procedure described in example 1.
  • the molecular weight after the irradiation procedure was 35 KDa.
  • the inherent viscosity of the irradiated polymer was 0.28 dl/g.
  • the implantable formulation of risperidone was prepared by connecting male and female syringes and moving the plungers back and forth after complete dissolution of the polymer and formation of a homogeneous suspension of risperidone in the polymer solution.
  • Example 10 Clinical evaluation of the extended release injectable composition
  • the study consisted of a screening period of up to 8 days, immediately preceding the baseline day, followed by a 12-week treatment period, ending with a 2-week follow-up period. Eligible patients were randomized 1:1:1 to double-blind intramuscular treatment with 75 mg or 100 mg of risperidone, in the risperidone LAI depot composition, or placebo. After initial dosing at baseline, each study drug was administered intramuscularly once every 4 weeks during the 12-week treatment period.
  • Risperidone in the risperidone depot composition LAI (Laboratorios Farmacéuticos ROVI, SA, Madrid, Spain) was available in a two-syringe kit, one containing risperidone plus polylactic-co-glycolic acid (PLGA) in the form of a solid powder, and the other containing dimethyl sulfoxide, the solvent required for reconstitution. They were prepared based on Example 11. The matching placebo was also available in a 2-syringe kit, looking similar but containing only PLGA in the solid strength syringe.
  • LAI Laboratorios Farmacéuticos ROVI, SA, Madrid, Spain
  • Eligible patients were randomized 1:1:1 in a double-blind manner to risperidone, in the risperidone LAI depot composition, 75 mg, risperidone, in the risperidone LAI depot composition, 100 mg, or placebo, injected into the gluteal muscle. or deltoid every 4 weeks on days 1, 29, and 57.
  • a unique randomization number was assigned through the Interactive Web Response System (IWRS) that was accessed immediately upon confirmation of a patient's eligibility.
  • IWRS Interactive Web Response System
  • the doses selected for this study were supported by results obtained from previously conducted studies as well as pharmacokinetic modeling.
  • Risperidone-na ⁇ ve patients had a brief trial of oral risperidone 2 mg/day for 3 days during the screening period to ensure lack of hypersensitivity reactions before the first dose of study drug.
  • Safety was assessed by assessing AE, vital signs, laboratory tests, electrocardiograms, physical examinations, ISR (redness, swelling, and induration), and scales for assessing injection site pain (VAS) and extrapyramidal symptoms (AIMS). , BARS and SAS), as well as suicidality (CSSRS).
  • Example 11 LAI Depot Compositions (Single Unit Dose Kits)
  • a 75 mg dose of the extended release injectable composition comprises the following ingredients in the amounts indicated.
  • compositions are prepared with PLGA (50:50) having an inherent viscosity in the range of 0.20-0.60 dl/g, approximately 0.30-0.55 dl/g, approximately 0.36-0 .52 dl/g, approximately 0.40-0.58 dl/g, or approximately 0.46-0.51 dl/g. 100 mg dose
  • a 100 mg dose of the extended release injectable composition comprises the following ingredients in the amounts indicated.
  • suitable compositions are prepared with PLGA (50:50) having an inherent viscosity in the range of 0.20-0.60 dl/g, approximately 0.30-0.55 dl/g, approximately 0.36-0 .52 dl/g, approximately 0.40-0.58 dl/g, or approximately 0.46-0.51 dl/g.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o a la paliperidona con risperidona en un sujeto que recibe uno o más inhibidores enzimáticos de CYP2D6 (citocromo P450 2D6). Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona con risperidona y para tratar simultáneamente una enfermedad, trastorno o afección sensible al inhibidor enzimático CYP2D6 en un sujeto. Composiciones inyectables de liberación prolongada que contienen risperidona y un inhibidor de la enzima CYP2D6 donde la dosis de risperidona no tiene que reducirse en función de la dosis administrada de inhibidor de CYD2D6.

Description

COMPOSICIONES INYECTABLES DE LIBERACIÓN PROLONGADA PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO CON RISPERIDONA JUNTO A INHIBIDORES DE LA ENZIMA CYP2D6
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o paliperidona con risperidona en un sujeto que recibe uno o más de otros agentes terapéuticos que son inhibidores de la enzima CYP2D6 (citocromo P450 2D6). En particular, el procedimiento emplea la administración de risperidona y uno o más de otros agentes terapéuticos en las mismas formas de dosificación o en formas de dosificación separadas. La risperidona se incluye en una composición de depósito inyectable de acción prolongada (LAI - Long-Acting Injectable) (suspensión inyectable de liberación prolongada) que comprende risperidona para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona. El o los inhibidores de la enzima CYP2D6 pueden usarse para tratar uno o más trastornos. El procedimiento proporciona la administración intramuscular de la composición inyectable de liberación prolongada una vez aproximadamente cada 28 días (o aproximadamente una vez al mes), no requiere la administración previa de dosis de carga de risperidona de dicha composición inyectable de liberación prolongada, y no requiere la administración concomitante de la composición inyectable de liberación prolongada y la suplementación oral con risperidona. La composición proporciona una concentración en plasma terapéuticamente eficaz de risperidona desde el primer día de administración (dentro de las 8 a 24 horas después de la administración) durante un período de al menos aproximadamente 28-31 días o más. La composición proporciona un rendimiento mejorado con respecto a otras composiciones de depósito de LAI. Para pacientes que reciben el uno o más agentes terapéuticos adicionales, la dosis de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada se preselecciona para reducir el impacto del otro u otros agentes terapéuticos sobre la concentración plasmática de risperidona y/o su metabolite (9-hidroxi-risperidona; paliperidona).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los pacientes que tienen esquizofrenia o trastorno bipolar a menudo se tratan con risperidona. Esos pacientes, sin embargo, también a menudo sufren de depresión, que puede tratarse mediante la administración de un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS).
PAXIL (clorhidrato de paroxetina) y PROZAC (fluoxetina) son antidepresivos ISRS utilizados para tratar la depresión, los ataques de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y una forma grave de síndrome premenstrual (trastorno disfórico premenstrual). PAXIL también se usa para tratar trastornos de ansiedad (ansiedad social y/o general) y trastorno de estrés postraumático. PROZAC también se usa para tratar la bulimia nerviosa, el trastorno depresivo mayor, el trastorno de pánico, los trastornos depresivos asociados con el trastorno bipolar I (cuando se toma con olanzapina: ZYPREXA) y el tratamiento de la depresión resistente (depresión que no ha mejorado con al menos otros dos tratamientos) tomada con olanzapina (ZYPREXA).
La paroxetina y la fluoxetina son inhibidores potentes del CYP2D6. La risperidona se metaboliza principalmente a 9-hidroxi-risperidona (paliperidona) por CYP2D6, por lo que la administración de risperidona y un ISRS a un sujeto puede causar cambios no deseados en la concentración plasmática de risperidona. Ni el prospecto de PROZAC ni el prospecto de PAXIL proporcionan orientación sobre cómo debe alterarse la administración de PROZAC o PAXIL cuando se administra a un sujeto que recibe una composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona, en particular, la composición inyectable de liberación prolongada de la invención como se describe en la presente memoria. La dosificación diaria oral de risperidona proporciona un perfil de concentración plasmática global diferente que la dosificación mensual de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada. Por consiguiente, no se puede usar el régimen de dosificación oral diaria recomendado de risperidona como guía para determinar un régimen de dosificación intramuscular mensual adecuado de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada.
La esquizofrenia puede ocurrir en varios niveles de intensidad. Muchos pacientes mentales con estas enfermedades logran la estabilidad de los síntomas con los medicamentos antipsicóticos orales disponibles; sin embargo, se estima que hasta el 75 % tiene dificultades para adherirse a un régimen de tratamiento oral diario, es decir, problemas de cumplimiento. Los problemas con la adherencia a menudo resultan en un empeoramiento de los síntomas, una respuesta al tratamiento subóptima, recaídas frecuentes y rehospitalizaciones, y una incapacidad para beneficiarse de las terapias de rehabilitación y psicosociales.
La risperidona, y su metabolite activo primario 9-OH-risperidona (paliperidona), están indicados para el tratamiento de trastornos psicóticos como la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno bipolar y la manía bipolar. La risperidona se puede administrar por vía oral en comprimidos, solución o formas de dosificación de comprimidos de desintegración oral disponibles en el mercado.
Numerosas publicaciones discuten el uso apropiado de risperidona oral versus risperidona que contiene LAI para el tratamiento de los diversos grados de esquizofrenia. Cifróme (Clinical Schizo. Related Psych., (2018), 130-141), Bai et al. (Pharmacopsych. (2006), 39, 135-141), and Andom et al. (J. Clin. Psychopharm., (2019), 39(5), 428-433). Los pacientes con esquizofrenia que sufren una recaída necesitan atención urgente debido a la gravedad de la sintomatología y las consecuencias futuras si no se tratan inmediatamente.
La risperidona es adecuada para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, entre otros trastornos psicóticos. La risperidona está disponible en formas de dosificación inyectables de liberación rápida (inmediata) y de liberación prolongada.
Se conocen composiciones de depósito de LAI: Documento US 8.221.778 a Siegel et al. (Correspondiente a WO 2005/070332), US 5.688.801 , US 6.803.055, US 5.770.231 , US 7.118.763, US 4.389.330 a Dunn, US 4.530.840, US 6.673.767 a Brodebeck, US 6.143.314 a Chandrashekar, WO 2004/081196, WO 2001/035929, WO 2008/153611 A2 a QLT USA, WO 2000/024374, WO 2002/038185, WO 2008/100576, WO 2011/151355 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2011/42453, US 10085936 a Gutierre Aduriz, US 10463607 a Gutierre Aduriz, US 10182982 a Gutierre Aduriz, US 2020/0085728 A1 a Gutierre Aduriz, EP 2394664 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2011/151355 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 10058504 Gutierre Aduriz, US 10881605 Gutierre Aduriz, US 10195138 Gutierre Aduriz, US 2021/0077380 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., EP 2394663 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2011/151356 A2 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 10350159 a Gutierre Aduriz, US 2019/0328654 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., EP 2529757 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2013/178811 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 10335366 a Gutierre Aduriz, US 2019/0254960 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 11007139 a Gutierre Aduriz, EP 2529756 A2 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., WO 2013/178812 A1 a Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., US 2008/0287464 A1 a Wright, US 2009/0264491 A1 a McKay, US 2004/0010224 A1 a Bodmeier, US 2007/0077304 A1 a Luk, US 2010/0015195 A1 a Jain, US 2010/0266655 A1 a Dadey, WO 95/29664 a Alkermes, WO 2004/011054 A2 a Alza, WO 2007/041410 A2 a Luk, WO 2008/059058 A1 a Bourges, WO 2010/018159 A1 a Schoenhammer.
Dos de tales productos de LAI que contienen risperidona han sido aprobados por la U.S..D.A.
RISPERDAL CONSTA® (NDA N021346; concentraciones de dosificación de 12,5 mg/vial, 25 mg/vial, 37,5 mg/vial y 50 mg/vial; documentos US 6596316, US 6379703, US 6194006, WO 2000/40221) es una formulación de micropartículas de PLGA que contiene risperidona intramuscular, y está destinada a administrar niveles terapéuticos de risperidona adecuados para administración bisemanal. Sin embargo, debido a la fase inherente de retardo de la mayoría de los productos a base de micropartículas, es necesario que el paciente complemente las primeras semanas con dosis diarias de risperidona por vía oral después de la primera administración. Aproximadamente tres semanas después de una única inyección intramuscular de Risperdal Consta® y dosis diarias simultáneas de risperidona por vía oral, las microesferas liberan suficiente risperidona en la circulación sistémica para que el paciente pueda interrumpir el aporte complementario con dosis diarias de la terapia por vía oral. Sin embargo, este periodo de aporte complementario por vía oral podría ser un factor de riesgo de incumplimiento terapéutico. Además, la presencia en el cuerpo de dos dosis al mismo tiempo podría suponer un riesgo potencial de acontecimientos adversos, tales como comportamiento irregular de la formulación y toxicidad.
PERSERIS® (NDA N210655; concentraciones de dosificación de 90 mg y 120 mg por dosis; documentos US 9180197, US 9186413, US 9597402, US 10010612, US 10058554, US 10376590, US 10406160) es una formulación de depósito que contiene risperidona en micropartículas destinada a la administración subcutánea en tejido adiposo (graso). Nasser et al. (“Efficacy, safety and tolerability of RBP-7000 once-monthly risperidone for the treatment of acute schizophrenia: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter Phase 3 study" in J. Clin. Psycopharm. (2016), 36(2), 130- 140) evaluaron el RBP-7000 LAI (concentraciones de dosificación de 90 mg y 120 mg) para tratar la esquizofrenia aguda.
Otro producto de LAI que contiene risperidona todavía está en evaluación clínica para el tratamiento de la esquizofrenia: Correll et al. (NPJ Schizophrenia (Nov. 25, 2020), 6:37), Edison Investment Research Limited (“Doria Phase III Trial hits primary endpoint, Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A. March 19, 2019, www.edisongroup.com/publication/doria-phase-iii-trial-hits-primary-endpoint/23705/), documentos NCT02086786, NCT03160521 , NCT01788774, NCT01320410, NCT03870880, NCT03160521, NCT01788774, y Anta etal. (Newer formulations of risperidone: remarks about Risperidone ISM” in CNS Drugs (Sep. 5, 2020). La composición del producto no se describe en esas publicaciones.
Las composiciones de depósito de LAI que contienen risperidona interactúan de manera diferente con otros fármacos, porque dichas composiciones de depósito difieren en función del modo de administración, la dosis de risperidona administrada, la formulación de la composición de depósito y/o la farmacocinética proporcionada por la composición de depósito. Por ejemplo, las especificidades de las interacciones fármaco-fármaco de PERSERIS serían diferentes de las de RISPERDAL CONSTA y serían diferentes de las de la composición inyectable de liberación prolongada usada en función de la invención a continuación en esta invención.
El documento U.S. 6.331 .311 , expedido a Brodbeck, también describe composiciones de absorción lenta inyectables que comprenden un polímero biocompatible tal como PLGA, un disolvente tal como N-metil-2-pirrolidona y un agente beneficioso tal como un fármaco, que comprenden además un agente emulsionante tal como polioles. Sin embargo, las composiciones descritas no se comportan satisfactoriamente cuando el agente beneficioso es risperidona porque el uso de una composición bifásica con agentes emulsionantes acelera la hidratación del implante y aumenta el área de la superficie de liberación efectiva, lo que altera el control sobre la liberación inmediata inicial y origina una disminución rápida en la liberación de fármaco de los primeros días a los siguientes. Por ejemplo, se preparó una composición comparadora en función de la patente ‘311 . Se preparó un recipiente que contenía risperidona (150 mg), PLGA (300 mg, con una viscosidad inherente de 0,32 dl/g e irradiado por irradiación p a una dosis de 25 KGy) y NMP (700 mg). Otro recipiente contenía alcohol polivinílico en agua (1 mi de un 2 % p/v). El contenido de los recipientes se mezcló, luego la mezcla se transfirió a una jeringa y se inyectó intramuscularmente (una cantidad equivalente a 2,5 mg de risperidona) en el glúteo de conejos blancos de Nueva Zelanda (n=3). Más del 70 % de la AUC total de la fracción activa se liberó dentro de los primeros 5 días después de la inyección. Una formulación de este tipo es incapaz de proporcionar niveles terapéuticos en plasma de risperidona durante un periodo de al menos cuatro semanas.
El documento US 4.938.763, expedido a Dunn et al., describe un procedimiento para un implante de formación in situ inyectable. Un polímero o copolímero biodegradable disuelto en un disolvente miscible en agua con un agente biológicamente activo se disuelve o dispersa en la solución polimérica. Una vez expuesta la solución polimérica a los fluidos corporales, el disolvente se difunde y el polímero solidifica atrapando el fármaco dentro de la matriz polimérica. Aunque Dunn et al. describe el uso de disolventes miscibles en agua para obtener implantes poliméricos de formación in situ, este documento describe varios polímeros y disolventes, e incluso proporciones entre los diferentes ingredientes, que no producen un implante satisfactorio con las características de liberación apropiadas, particularmente cuando el implante contiene risperidona como principio activo. Por ejemplo, se preparó una composición comparadora en función de la patente 763. Se preparó un recipiente que contenía risperidona (50 mg) y PLGA (784 mg, relación de monómero de ácido láctico a monómero de ácido glicólico de 75:25, y que tenía una viscosidad inherente de 0,20 dl/g). Se preparó otro recipiente que contenía NMP (1666 mg). El contenido de los recipientes se mezcló. A continuación, la mezcla se transfirió a una jeringa y se inyectó una porción (1250 mg, correspondiente a 25 mg de risperidona) en un líquido acuoso para determinar su perfil de liberación in vitro. Más del 50 % de la risperidona se liberó en los primeros 2 días. Una formulación de este tipo es incapaz de proporcionar niveles terapéuticos en plasma de risperidona durante un periodo de al menos cuatro semanas.
Un sujeto que está siendo tratado con un inhibidor de la enzima CYP2D6 y risperidona oral debe disminuir la dosis de risperidona oral debido al impacto que el inhibidor tiene sobre la concentración plasmática de risperidona. Por ejemplo, el prospecto de PAXIL (clorhidrato de paroxetina) indica que la dosis inicial y la dosis de mantenimiento varían en función de la afección que se esté tratando. También afirma: “También se ha evaluado el uso concomitante de paroxetina con risperidona, un sustrato del CYP2D6. En un estudio, la dosis diaria de paroxetina 20 mg en pacientes estabilizados con risperidona (4 a 8 mg/día) aumentó las concentraciones plasmáticas medias de risperidona aproximadamente 4 veces, disminuyó las concentraciones de 9-hidroxirisperidona aproximadamente 10 % y aumentó las concentraciones de la fracción activa (la suma de risperidona más 9-hidroxirisperidona) aproximadamente 1 ,4 veces. Como resultado, la dosis diaria de risperidona oral debe ajustarse (reducirse, no mantenerse) en función de la dosis de CYP2D6 que se administra.
La técnica en el campo de las composiciones de depósito de LAI no describe las combinaciones de dosis específicas que deben usarse cuando la composición inyectable de liberación prolongada de la invención se administra a un sujeto que también recibe inhibidor de CYP2D6, tal como un antidepresivo de ISRS, por ejemplo, paroxetina o fluoxetina. Dada la creciente popularidad de la composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona, sería un avance significativo en la técnica proporcionar un procedimiento de tratamiento de pacientes tanto con una composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona como con un antidepresivo de ISRS, en el que la dosis de risperidona no tiene que ajustarse basándose en la dosis de ISRS administrada.
También sigue existiendo la necesidad en la técnica de procedimientos mejorados para tratar episodios de esquizofrenia, ya sea por primera vez o recurrentes, en particular de exacerbación aguda de la esquizofrenia. Sería un avance significativo en la técnica proporcionar un procedimiento mejorado para tratar la exacerbación aguda de la esquizofrenia con una composición inyectable de liberación prolongada que comprende risperidona como terapia de primera línea, donde el procedimiento no requeriría la suplementación oral de risperidona o la dosis de carga de risperidona de dicha composición inyectable de liberación prolongada, y donde la composición proporcionaría niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de risperidona dentro de las 8 a 24 horas después de la administración y proporcionaría un tratamiento eficaz del episodio agudo dentro de aproximadamente 8 días o dentro de aproximadamente 15 días después de la administración y donde el paciente psicótico también está recibiendo un antidepresivo ISRS. Sería una mejora adicional en la técnica proporcionar un procedimiento que requiera una dosis reducida de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada para tratar la exacerbación aguda de la esquizofrenia, porque una dosis reducida daría como resultado una menor incidencia de eventos adversos relacionados con el fármaco (efectos secundarios) en comparación con otras composiciones de depósito de LAI conocidas de risperidona sobre una base de dosis equivalente, y reduciría el nivel de interacción con el antidepresivo ISRS. RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención busca proporcionar una composición mejorada para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona en un sujeto que también está siendo tratado con (administrado) inhibidor enzimático CYP2D6 (citocromo P4502D6), por ejemplo, antidepresivo ISRS. En algunas realizaciones, el sujeto está siendo tratado por depresión y una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona.
La presente invención incluye composición o composiciones de depósito inyectables, implante o implantes formados a partir de dicha composición o composiciones de depósito inyectables, procedimiento o procedimientos de formación (preparación) de dicho implante o implantes, kit o kits que comprenden componentes usados para formar dicha composición o composiciones de depósito inyectables, procedimiento o procedimientos de preparación de dichas composiciones de depósito inyectables, procedimiento o procedimientos de administración de risperidona mediante la administración de dicha composición o composiciones de depósito inyectables, procedimiento o procedimientos de tratamiento de enfermedad o enfermedades, afección o trastorno que es o son terapéuticamente sensibles a la risperidona y/o a la paliperidona (9-hidroxirisperidona), y procedimiento o procedimientos de tratamiento de enfermedad o enfermedades, afección o trastorno que es o son terapéuticamente sensibles al inhibidor de la enzima CYP2D6 mediante la administración de dicha composición o composiciones de depósito inyectables y dicho inhibidor de la enzima CYP2D6. En particular, las referencias a métodos de tratamiento terapéuticos, quirúrgicos o de diagnóstico en la presente descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en dichos métodos.
Después de la administración, la composición de depósito inyectable proporciona niveles plasmáticos terapéuticos de fracción activa desde el inicio y continuamente durante un periodo de al menos aproximadamente 28 días. No requiere suplementación oral con risperidona o paliperidona ni requiere dosis de carga de risperidona oral o paliperidona oral para alcanzar la concentración plasmática diana en estado estacionario de la fracción activa. A diferencia del uso de otras composiciones de depósito de LAI (inyectables de acción prolongada) que contienen risperidona, el procedimiento de la invención también proporciona la ventaja de que las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la fracción activa se pueden mantener después de la terminación de un régimen de dosificación oral de risperidona mediante la administración de la composición inyectable de liberación prolongada como se define en esta invención. Además, a diferencia del uso de otras composiciones de depósito de LAI que contienen risperidona, el procedimiento de la invención también proporciona la ventaja de que las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la fracción activa se pueden mantener después de la terminación de un régimen de dosificación de la composición inyectable de liberación prolongada administrando por vía oral dosis una vez al día de risperidona. Los niveles terapéuticos de la fracción activa se proporcionan desde el primer día hasta el último día de un periodo de dosificación.
En comparación con el uso de otras composiciones de depósito de LAI que contienen risperidona, el procedimiento de la invención a) logra y mantiene más rápidamente la concentración plasmática de la fracción activa (de risperidona y su metabolite 9-OH-risperidona, si está presente) en el intervalo terapéutico; y b) proporciona un beneficio clínico sustancialmente mejorado (resultado terapéutico). A diferencia del uso de otras composiciones de depósito de LAI que contienen risperidona, el procedimiento de la invención también proporciona la ventaja de que las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la fracción activa se pueden mantener después de la terminación de un régimen de dosificación oral de risperidona mediante la administración de la composición inyectable de liberación prolongada como se define en esta invención.
La invención emplea un régimen de dosificación de administración intramuscular de aproximadamente 75-100 mg, aproximadamente 25-75 mg o aproximadamente 75 mg de risperidona (en una composición inyectable de liberación prolongada como se describe en la presente memoria) una vez cada aproximadamente 28 días. No requiera suplementación oral con risperidona al igual que RISPERDAL CONSTA (como se describe en NDA N021346). Proporciona una concentración en plasma terapéuticamente eficaz de risperidona desde el primer día de administración (dentro de 2 a 24 horas o dentro de 8 a 24 horas después de la administración) durante un período de aproximadamente 27-31 días, aproximadamente 28-31 días, o aproximadamente 27-29 días, a diferencia de RISPERDAL CONSTA y PERSERIS (como se describe en NDA N210655). Además, a diferencia del uso de otras composiciones de depósito de LAI que contienen risperidona, el procedimiento de la invención también proporciona la ventaja de que las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la fracción activa (risperidona y/o paliperidona) se pueden mantener después de la terminación de un régimen de dosificación de la composición inyectable de liberación prolongada administrando por vía oral dosis una vez al día de risperidona.
La composición inyectable de liberación prolongada se puede administrar a un sujeto que ya se está sometiendo a tratamiento con un inhibidor de la enzima CYP2D6 (citocromo P450 2D6). La invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona en un sujeto que también se somete a terapia con un fármaco que es un inhibidor de la enzima CYP2D6, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto mediante inyección intramuscular una composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA. En realizaciones preferidas, la dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada se mantiene (aproximadamente la misma a lo largo de un período de tratamiento) después de la administración de dicho inhibidor de CYP2D6, y una dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada se administra al menos aproximadamente cada cuatro semanas.
La administración del inhibidor de la enzima CYP2D6 al sujeto también puede comenzar después de la administración de la composición inyectable de liberación prolongada. Por lo tanto, la invención proporciona un procedimiento para tratar tanto una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona en un sujeto como una enfermedad, trastorno o afección sensible a inhibidor de enzima CYP2D6 en el sujeto, comprendiendo el procedimiento a) administrar a dicho sujeto mediante inyección intramuscular una dosis de composición de depósito inyectable de acción prolongada (LAI) que comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA; y b) dentro de 2 a 4 semanas de dicha administración, administrar a dicho sujeto una dosis de dicho inhibidor de enzima CYP2D6. En realizaciones preferidas, la dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada se mantiene (aproximadamente la misma) durante un período de tratamiento después de la administración de dicho inhibidor de la enzima CYP2D6, y una dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada se administra aproximadamente cada cuatro semanas.
La invención también proporciona un procedimiento para cambiar a un sujeto, que se somete a tratamiento con risperidona oral y un inhibidor de la enzima CYP2D6, de un régimen de dosificación oral una vez al día de risperidona a un régimen de dosificación de composición inyectable de liberación prolongada una vez cada 28 días de risperidona, comprendiendo el procedimiento a) suspender la administración por vía oral una vez al día de risperidona en un sujeto que lo necesita; y b) dentro de las 24-48 horas o dentro de las 24 horas de dicha interrupción, administrar a dicho sujeto una composición inyectable de liberación prolongada como se describe en la presente memoria que comprende aproximadamente una dosis de 75 mg de risperidona, manteniendo así una concentración plasmática terapéuticamente eficaz de fracción activa en dicho sujeto durante aproximadamente 28 días. En algunas realizaciones, en las que el sujeto ha estado recibiendo dosis orales una vez al día de menos de 4 mg de risperidona, se administra al sujeto una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada, como se describe en la presente memoria, que comprende hasta (o no más de) aproximadamente 75 mg de risperidona. En otras realizaciones, en las que el sujeto ha estado recibiendo dosis orales una vez al día de 4 mg o más de risperidona y/o hasta 6 mg de risperidona, se administra al sujeto una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada, como se describe en la presente memoria, que comprende no más de aproximadamente 75 mg de risperidona. En algunas realizaciones, la dosis de CYP2D6 no se altera debido al inicio del tratamiento con la composición inyectable de liberación prolongada.
La invención también proporciona un procedimiento para cambiar a un sujeto, que se somete a tratamiento con risperidona oral y un inhibidor de la enzima CYP2D6, de un protocolo de dosificación de risperidona oral a un protocolo de dosificación de risperidona de composición inyectable (LAI) de acción prolongada, comprendiendo el procedimiento a) identificar a un sujeto al que se le administra risperidona oral; b) interrumpir dicha risperidona oral; y c) aproximadamente cada cuatro semanas o aproximadamente una vez al mes administrar intramuscularmente a dicho sujeto una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada que comprende una dosis de aproximadamente 75 mg de risperidona. En algunas realizaciones, la primera dosis de la composición inyectable de liberación prolongada se administra dentro de las 24 a 48 h o dentro de las 24 h después de dicha interrupción. La dosis de risperidona oral que se administra al sujeto puede ser inferior a aproximadamente 4 mg al día, o puede ser de aproximadamente 4 mg al día hasta aproximadamente 6 mg al día o hasta aproximadamente 8 mg al día. En algunas realizaciones, la dosis de CYP2D6 no se altera debido a la interrupción del tratamiento con la composición inyectable de liberación prolongada.
El inhibidor de la enzima CYP2D6 puede administrarse en una o más formas de dosificación separadas. En algunas realizaciones, el inhibidor de la enzima CYP2D6 es un antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). El ISRS puede seleccionarse del grupo que consiste en paroxetina (o sal de la misma) y fluoxetina (o sal de la misma). Un sujeto al que se le administra el ISRS puede estar recibiendo tratamiento para depresión, ataques de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una forma grave de síndrome premenstrual (trastorno disfórico premenstrual), trastornos de ansiedad (ansiedad social y/o general), trastorno de estrés postraumático, bulimia nerviosa, trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico, trastornos depresivos asociados con trastorno bipolar I o depresión resistente al tratamiento (depresión que no ha mejorado con al menos otros dos tratamientos).
La invención proporciona regímenes de dosificación adecuados para un sujeto al que se le administra un inhibidor de la enzima CYP2D6, tal como un ISRS y la composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona. Ejemplos de inhibidores de la enzima CYP2D6 que se pueden administrar al sujeto al que se le administra la composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona se enumeran a continuación.
CYP2D6: Inhibidores fuertes Inhibidores Inhibidores débiles
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
La invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno mental sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho sujeto mediante inyección intramuscular una dosis de composición inyectable de liberación prolongada, como se describe en la presente memoria, en el que dicho sujeto también se está sometiendo a terapia con un antidepresivo de ISRS, y dicha dosis de composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 75 mg de risperidona. En algunas realizaciones, el ISRS es PEG2000 (o PEG-2K).
Aspectos de la invención incluyen aquellos en los que la dosis inicial de la composición inyectable de liberación prolongada es la misma resistencia que la dosis de mantenimiento de dicha composición inyectable de liberación prolongada. Por ejemplo, para un sujeto que recibe una dosis inicial de aproximadamente 75 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada, la segunda y posteriores dosis de mantenimiento de dicha composición comprenderán aproximadamente 75 mg de dosis de risperidona. Por consiguiente, la invención incluye realizaciones en las que la concentración de dosificación de risperidona en dosis de composición inyectable de liberación prolongada administradas a un sujeto sigue siendo sustancialmente la misma a lo largo de un período de tratamiento durante el cual un sujeto también se somete a tratamiento con inhibidor de la enzima CYP2D6.
Una realización preferida de la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona y una enfermedad, trastorno o afección sensible a ISRS en un sujeto, comprendiendo el procedimiento, sin orden particular, a) administrar al sujeto una composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona como se define en la presente memoria que comprende una dosis de no más de aproximadamente 75 mg de risperidona; y b) administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de ISRS.
En algunas realizaciones, antes de administrarse la composición inyectable de liberación prolongada, el sujeto a) es inestable y experimenta síntomas psicóticos de graves a moderados; b) está experimentando una primera exacerbación aguda de la esquizofrenia; c) se está sometiendo a tratamiento con uno o más fármacos antipsicóticos orales; d) ha experimentado un episodio o episodios previos de exacerbación aguda de la esquizofrenia; e) está experimentando un empeoramiento de los síntomas psicóticos o una recaída inminente de la psicosis; f) está experimentando una recaída de los síntomas psicóticos de graves a moderados; y/o g) se está sometiendo a tratamiento con una composición inyectable de liberación prolongada que no está de acuerdo con la invención.
En algunas realizaciones, a) la composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA; b) la composición inyectable de liberación prolongada forma un implante biodegradable en el músculo después de la administración; c) <2,5 %, <5 %, <7,5 %, <10 %, <20 % de la risperidona se disuelve en dicha composición inyectable de liberación prolongada antes de la administración; d) >0 %, >0,5 %, >1 %, >5 %, >10 %, >15 %, o hasta aproximadamente 20 % en peso de la risperidona se disuelve en dicha composición antes de la administración; e) el copolímero de PLGA tiene una relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 35:65 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 45:55 a aproximadamente 70:30, aproximadamente 50:50 a aproximadamente 65:35, o aproximadamente 65:35 a aproximadamente 75:25, 45:55 a 55:45, o 48:52 a 52:48, o aproximadamente 50:50, es decir, 50:50 ±10 %, o 75:25 ±10 %; f) antes de la administración, una solución polimérica usada para formar la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 0,5-7 Pa.s, aproximadamente 0,5- 4. Pa.s, aproximadamente 0,7-4 Pa.s, aproximadamente 0, 5-3,0 Pa.s, aproximadamente 0, 7-3,0 Pa.s, aproximadamente 1, 5-2,1 Pa.s ±10 %, aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 2,5 Pa.s, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,3 Pa.s, o aproximadamente 1 ,7 - 1 ,8 Pa.s ±10 %; g) el copolímero de PLGA tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,60 dl/g , aproximadamente 0,30-0,55 dl/g, aproximadamente 0,36-0,52 dl/g, aproximadamente 0,40-0,58 dl/g, o aproximadamente 0,46-0,51 dl/g medida en cloroformo a 30 °C y a una concentración de 0,5 % en peso con un viscosímetro capilar de vidrio Ubbelohde tamaño 0B; h) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una relación en masa de DMSO a risperidona de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 4:1, de aproximadamente 4,6:1 a aproximadamente 4,8:1 , de aproximadamente 4,6:1 a aproximadamente 4,7:1 , aproximadamente 4,67:1 , aproximadamente 4,66:1 o aproximadamente 4,68:1 , o aproximadamente 4,66:1; i) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una relación en masa de risperidona a (PLGA + risperidona), expresada como el porcentaje del peso de risperidona con respecto al peso total de la risperidona más PLGA, en el intervalo de aproximadamente 15-40 % en peso, aproximadamente 25-35 % en peso, aproximadamente 30-35 %, aproximadamente 31-35 %, aproximadamente 32-34 % o aproximadamente 33 % en peso; j) el copolímero de PLGA está protegido terminalmente con un grupo áster o un grupo carboxilo; k) el contenido de risperidona en la formulación es de aproximadamente 10-15 % en peso, aproximadamente 11-14 % en peso, aproximadamente 12-14 % en peso o aproximadamente 13 % en peso; I) la risperidona está parcialmente disuelta o sustancialmente no está completamente disuelta en dicha composición; m) el polímero de PLGA se ha irradiado con radiación beta o gamma, preferentemente en el intervalo de 10-30 KGy, más preferiblemente en el intervalo de 15-30 Kgy, y lo más preferiblemente entre 16-25 Kgy ±10 %; n) la composición inyectable de liberación prolongada es estéril; o) la composición inyectable proporciona continuamente niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces de fármaco en el sujeto a lo largo de un período de dosificación de al menos cuatro semanas a partir del día de la administración; p) antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1 ,0-7,0 Pa.s, aproximadamente 1 ,5-7,0 Pa.s, o aproximadamente 1 ,8-6,5 Pa.s; q) la relación en masa de disolvente (DMSO) a una solución polimérica, expresada como el porcentaje en peso de disolvente con respecto al peso de polímero + disolvente, es de aproximadamente 50-75 %, aproximadamente 65-75 %, aproximadamente 60-70 %, aproximadamente 68-72 % o aproximadamente 70 %; r) la concentración de PLGA en la composición inyectable de liberación prolongada está en el intervalo de 24 %-50 % en peso, 24 % -40 % en peso, 24 % -30 % en peso, 25-27 % en peso o 26 % en peso, (expresado como el porcentaje de peso de polímero basado en el peso total de la composición); y/o s) el contenido de DMSO en la composición de depósito inyectable es de aproximadamente 55-65 % en peso, aproximadamente 57- 63 % en peso, aproximadamente 60-62 % en peso o aproximadamente 61 % en peso basado en el peso total de la composición inyectable de liberación prolongada.
Para una concentración de dosificación de fármaco de 75 mg, un kit farmacéutico ejemplar puede comprender aproximadamente 90 mg (o aproximadamente 75-105 mg o aproximadamente 80-100 mg o aproximadamente 85-105 mg o aproximadamente 85-95 mg) de fármaco (que es risperidona, paliperidona, o una mezcla de las mismas), aproximadamente 420 mg (o aproximadamente 405-435 mg o aproximadamente 415-425 mg) de DMSO, y aproximadamente 180 mg (o aproximadamente 165- 200 mg o aproximadamente 170-190 mg o aproximadamente 175-185 mg) de PLGA que tiene una relación molar de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 55:45 (o aproximadamente 50:50).
En algunas realizaciones, antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 75 mg (o aproximadamente 65-85 mg o aproximadamente 70-80 mg) de fármaco, DMSO y PLGA, donde el contenido de fármaco es aproximadamente 10-15 % en peso, el contenido de DMSO es aproximadamente 55-65 % en peso, el contenido de PLGA es aproximadamente 24 %-30 % en peso y el PLGA tiene una relación de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a 55:45.
En algunas realizaciones, antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 75 mg (o aproximadamente 65-85 mg o aproximadamente 70-80 mg) de fármaco, DMSO y PLGA, donde el contenido de fármaco es de aproximadamente 12-14 % en peso, el contenido de DMSO es de aproximadamente 57-63 % en peso, el contenido de PLGA es de aproximadamente 25-27 % en peso y el PLGA tiene una relación de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a 55:45.
Para una concentración de dosificación de fármaco de 100 mg, un kit farmacéutico ejemplar puede comprender aproximadamente 115 mg (o aproximadamente 100-130 mg o aproximadamente 105-125 mg o aproximadamente 110-120 mg) de fármaco (que es risperidona, paliperidona, o una mezcla de los mismos), aproximadamente 537 mg (o aproximadamente 515-560 mg o aproximadamente 520-550 mg o aproximadamente 530-545 mg) de DMSO, y aproximadamente 230 mg (o aproximadamente 215-245 mg o aproximadamente 220 a aproximadamente 235 mg) de PLGA que tiene una relación molar de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 55:45 (o aproximadamente 50:50).
En algunas realizaciones, antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 100 mg (o aproximadamente 85-115 mg o aproximadamente 90-110 mg o aproximadamente 95-105 mg) de fármaco, DMSO y PLGA, en donde el contenido de fármaco es aproximadamente 10-15 % en peso, el contenido de DMSO es aproximadamente 55-65 % en peso, el contenido de PLGA es aproximadamente 24 %-30 % en peso y el PLGA tiene una relación de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a 55:45.
En algunas realizaciones, antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada comprende aproximadamente 100 mg (o aproximadamente 85-115 mg o aproximadamente 90-110 mg o aproximadamente 95-105 mg) de fármaco, DMSO y PLGA, en donde el contenido de fármaco es aproximadamente 12-14 % en peso, el contenido de DMSO es aproximadamente 57-63 % en peso, el contenido de PLGA es aproximadamente 25-27 % en peso y el PLGA tiene una relación de monómero L:G de aproximadamente 45:55 a 55:45.
En algunas realizaciones, el procedimiento de preparación de la composición inyectable de liberación prolongada comprende a) mezclar DMSO con una mezcla en polvo de PLGA y fármaco durante un período de 10 minutos o menos, 5 minutos o menos, 4 minutos o menos, 3 minutos o menos, 2 minutos o menos, 1 minuto o menos, o 30 segundos o menos, formando así dicha composición inyectable de liberación prolongada, en la que al menos el 80 % en peso del fármaco está suspendido en la misma y en la que el PLGA está completamente disuelto en la misma. Cuando se usan jeringas como recipientes, la mezcla de los componentes se logra acoplando las jeringas entre sí y empujando y tirando de sus émbolos respectivos repetidamente según sea necesario. En algunas realizaciones, los émbolos se empujan a través de 200 empujones (pasadas) o menos, 150 empujones o menos, 100 empujones o menos, 75 empujones o menos, o 50 empujones. Un empujón se refiere al paso del líquido de una jeringa a la otra.
La composición inyectable de liberación prolongada puede administrarse por vía intramuscular o subcutánea. También se puede administrar en el tejido adiposo. Resulta preferente la administración intramuscular en el músculo glúteo o deltoides.
En algunas realizaciones, el procedimiento a) excluye la etapa de administrar una o más (plural) dosis de carga oral de risperidona en dicha composición inyectable de liberación prolongada antes de dicha administración intramuscular de la composición inyectable de liberación prolongada; y/o b) excluye la etapa de administrar oralmente una o más dosis de risperidona dentro de dicho período de 28 días o mensual.
La composición usada en el procedimiento de la invención puede proporcionarse como un kit farmacéutico que forma dicha composición. En algunas realizaciones, el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente, y el DMSO está contenido en un segundo recipiente separado. Preferiblemente, al menos uno de los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechable o no y más preferiblemente tanto el primer recipiente como el segundo son jeringas desechables. Los recipientes pueden ser jeringas, viales, cápsulas, ampollas, dispositivos o cartuchos. En otra realización, cada uno de los tres ingredientes está contenido en su propio recipiente. En otra realización, el DMSO y la risperidona están contenidos en un primer recipiente y el polímero está contenido en un segundo recipiente. Cuando sea necesario, el contenido de ambos recipientes se combina, por ejemplo, mediante un conector o mediante el uso de jeringas macho-hembra, y se mezcla entre sí para que las composiciones en función de la invención se reconstituyan, por ejemplo, moviendo hacia adelante y hacia atrás los émbolos de las jeringas.
Por consiguiente, el procedimiento de tratamiento puede comprender además la etapa o etapas de a) proporcionar un kit farmacéutico que comprende al menos dos recipientes dentro de los cuales se dividen los ingredientes de la composición inyectable de liberación prolongada, y mezclar el contenido de dichos recipientes para formar dicha composición; b) proporcionar un kit farmacéutico que comprende al menos dos recipientes dentro de los cuales se dividen los ingredientes de la composición inyectable de liberación prolongada y mezclar el contenido de un primer recipiente con el contenido de un segundo recipiente para formar dicha composición, en donde dicho primer recipiente comprende PLGA y risperidona y dicho segundo recipiente comprende DMSO; c) proporcionar un kit farmacéutico que comprende al menos dos recipientes dentro de los cuales se dividen los ingredientes de la composición inyectable de liberación prolongada y mezclar el contenido de un primer recipiente con el contenido de un segundo recipiente para formar dicha composición, en donde dicho primer recipiente comprende risperidona y dicho segundo recipiente comprende PLGA y DMSO; o d) proporcionar un kit farmacéutico que comprende múltiples recipientes dentro de los cuales se encuentran los ingredientes de la composición inyectable de liberación prolongada, dividir y mezclar el contenido de dichos múltiples recipientes para formar dicha composición, en donde dichos múltiples recipientes comprenden un primer recipiente que comprende risperidona, otro recipiente que comprende PLGA y otro recipiente que comprende DMSO. En algunas realizaciones, el kit comprende una dosis única de risperidona.
La invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad, afección o trastorno que es terapéuticamente sensible a la risperidona y/o paliperidona, comprendiendo el procedimiento preparar la composición inyectable de liberación prolongada, y administrar la composición inyectable de liberación prolongada a un sujeto que lo necesita, tratando así dicha enfermedad, trastorno o afección. El procedimiento puede comprender además la etapa de proporcionar un kit farmacéutico como se describe en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el procedimiento de administración comprende a) proporcionar un kit farmacéutico que comprende un recipiente con DMSO y un recipiente con fármaco y PLGA, donde el PLGA tiene una distribución de tamaño de partícula como se describe en la presente memoria; b) preparar una composición inyectable de liberación prolongada como se describe en la presente memoria mezclando los componentes de los recipientes, formando así la composición inyectable de liberación prolongada; y c) administrar la composición inyectable de liberación prolongada a un sujeto. En algunas realizaciones, el procedimiento de tratamiento comprende a) proporcionar un kit farmacéutico que comprende un recipiente con DMSO y un recipiente con fármaco y PLGA, en el que el PLGA tiene una distribución de tamaño de partícula como se describe en la presente memoria; b) preparar una composición inyectable de liberación prolongada como se describe en la presente memoria mezclando los componentes de los recipientes, formando así la composición inyectable de liberación prolongada; y c) administrar la composición inyectable de liberación prolongada a un sujeto que lo necesite.
En los procedimientos y kits descritos en la presente memoria, el DMSO, el PLGA y el fármaco se pueden dividir entre dos, tres o más recipientes en el kit farmacéutico.
Las enfermedades, afecciones o trastornos ejemplares sensibles a la risperidona o sensibles a la paliperidona incluyen, por ejemplo, psicosis, psicosis delirante, depresión psicótica, trastorno de compulsión obsesiva, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, síndrome de Asperger, síndrome de Tourette, trastorno de compulsión obsesiva, trastorno de estrés postraumático, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de la personalidad, agresión, depresión, demencia, discapacidades intelectuales y trastornos del comportamiento en el retraso mental y autismo, trastornos del espectro autista, ansiedad, trastornos alimentarios, ansiedad nerviosa, insomnio, distonía idiopática, abuso de sustancias y cualquier combinación de los mismos. El tratamiento de episodios de exacerbación aguda de las enfermedades, afecciones y trastornos anteriores está dentro del alcance de la invención. Se prefieren la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno bipolar y la manía bipolar.
En algunas realizaciones, la psicosis es un episodio de psicosis aguda, tal como la exacerbación aguda de la esquizofrenia, en la que la composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona descrita en esta invención se administra por administración intramuscular una vez cada aproximadamente 28 días, cada aproximadamente 28-32 días o aproximadamente cada mes.
La invención incluye todas las combinaciones de los aspectos, realizaciones y sub-realizaciones expuestas en esta invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 representa el perfil de concentración plasmática promedio para las fracciones activas totales (risperidona más 9-OH-risperidona) después de la administración intramuscular de tres concentraciones de dosificación (50 mg, 75 mg y 100 mg de risperidona) de una composición inyectable de liberación prolongada.
Las FIGS. 2A y 2B representan el perfil de concentración plasmática media para las fracciones activas totales (risperidona más 9-OH-r¡speridona) después de la administración intramuscular repetida (cuatro administraciones totales) una vez cada 28 días de 75 mg de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada a los músculos glúteos (FIG. 2A) y los músculos deltoides (FIG. 2B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se especifique lo contrario, el término fármaco, metabolite y profármaco del mismo se usan indistintamente. En general, el término fármaco abarca un metabolite y profármaco del mismo. Como se emplea en esta memoria, el término "(la) dosis de carga" o "(las) dosis de carga" se refiere a a) administración por vía oral de una dosis de risperidona a un sujeto diariamente durante un período de varios días, en el que dichas dosis de carga son suficientes para establecer en el sujeto una concentración plasmática en estado estacionario de la fracción activa que está dentro de un intervalo terapéutico; y/o b) administración de una o más dosis más altas de composición inyectable de liberación prolongada que comprende risperidona antes de la administración de una dosis de mantenimiento de composición inyectable de liberación prolongada que comprende risperidona, en el que dicha una o más dosis más altas son suficientes para establecer en el sujeto una concentración plasmática en estado estacionario de la fracción activa que está dentro de un intervalo terapéutico antes de la administración de dicha dosis de mantenimiento.
Como se emplea en esta memoria, el término "dosis de mantenimiento" se refiere a una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada que comprende una cantidad específica de risperidona, en donde dicha cantidad se administra a un sujeto desde la primera administración (inicial) de dicha composición inyectable de liberación prolongada a través de administraciones posteriores (aproximadamente una vez cada 28 días o aproximadamente una vez al mes) de dicha composición inyectable de liberación prolongada. Esta dosis de mantenimiento es suficiente para establecer en el sujeto una concentración en plasma en estado estacionario de la fracción activa que está dentro de un intervalo terapéutico sin requerir la administración de la dosis de carga de la composición inyectable de liberación prolongada que comprende risperidona y sin requerir la suplementación oral con risperidona. Como se emplea en esta memoria, el término "suplementación oral" se refiere a la administración por vía oral de una dosis de risperidona a un sujeto diariamente después de que al sujeto se le haya administrado una composición inyectable de liberación prolongada de la invención.
Como se emplea en esta memoria y a menos que se especifique lo contrario, el fármaco o principio activo incluido en la composición inyectable puede estar presente en formas de base libre, sal, amorfa, cristalina, anhidra, hidratada, ópticamente pura, ópticamente enriquecida o racémica del mismo. Las combinaciones de estas diversas formas también están dentro del alcance de la invención. También se puede incluir un profármaco, metabolite (paliperidona) o derivado del fármaco.
En algunas realizaciones, las formas de sal de risperidona se pueden preparar en función de la Publicación de EE. UU. No. 20040266791 , cuya descripción relevante se incorpora aquí por referencia; sin embargo, se pueden usar otras sales conocidas.
Como se emplea en esta memoria, el término "profármaco" se toma para significar un compuesto que se administra en una forma inactiva (o menos que completamente activa), y posteriormente se convierte en un agente farmacológico activo a través de procedimientos metabólicos normales. Un profármaco sirve como un tipo de "precursor" para el fármaco deseado, por ejemplo, risperidona, paliperidona u otro fármaco.
Como se emplea en esta memoria, el término "derivado" se toma para significar un compuesto que se obtiene por modificación química de un compuesto original de tal manera que el "derivado" incluye dentro de él casi toda o toda la estructura química del compuesto original (o base). Un derivado es un compuesto que se forma a partir de un compuesto similar o un compuesto que se puede imaginar que surge de otro compuesto, si un átomo se reemplaza con otro átomo o grupo de átomos. Un derivado es un compuesto que se deriva de u obtenido de otro y que contiene elementos esenciales de la sustancia original. Un derivado es un compuesto químico que puede producirse a partir de otro compuesto de estructura similar en una o más etapas.
Como se emplea en esta memoria, el término "periodo de dosificación" se refiere al periodo de días o semanas medido desde el día inicial después de la administración de una dosis hasta al menos 28 días después de la administración o a la administración de una dosis posterior. Durante el periodo de dosificación, el implante proporcionará niveles plasmáticos terapéuticos de fármaco durante aproximadamente 4 semanas o más. Un periodo de dosificación puede terminar después de la expiración de un número predeterminado de días o después de que el nivel plasmático de fármaco caiga por debajo de los niveles terapéuticos.
Como se emplea en esta memoria, un "periodo de tratamiento" se refiere a las semanas, meses o años durante los cuales se administran composiciones de depósito de LAI (que dan como resultado implantes respectivos) de la invención a un sujeto. Un periodo de tratamiento en general comprende periodos de dosificación plurales. Los periodos de dosificación pueden ocurrir secuencialmente o de una manera superpuesta durante un periodo de tratamiento. Por ejemplo, se administra una primera dosis de composición inyectable, y se puede administrar una segunda dosis de composición inyectable en un momento posterior a la administración de la primera dosis, de modo que cada dosis tendrá su propio período de dosificación correspondiente, y los períodos de dosificación se superpondrían. Los periodos de dosificación serán típicamente secuenciales o se superpondrán en no más de aproximadamente un día hasta aproximadamente dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete días.
La presente invención emplea una composición que contiene risperidona adecuada para formar uno o más implantes intramusculares in situ que pueden mantener continuamente los niveles plasmáticos requeridos de fracción activa (que es risperidona y/o paliperidona) durante aproximadamente 28 días o 28+1-5 días o 28+Z-4 días o 28+1-3 días 28+1-2 días o 28+/-1 día o aproximadamente 26-33 días o aproximadamente 28-33 días. Por otra parte, la composición presenta un rendimiento farmacéutico mejorado. El término "implante", tal como se emplea en esta memoria, se refiere a composiciones basadas en la formación de un sistema de matriz polimérica sólida y estable que atrapa partículas de fármaco. Este término se usa para evitar la confusión con el término micropartículas que se conoce comúnmente como micropartículas poliméricas realizadas obtenidas por evaporación de disolvente o técnicas de secado por pulverización. Las composiciones de la invención contienen partículas de fármaco, suspendidas en una solución polimérica, que están atrapadas en una matriz polimérica sólida formada in situ en el sitio de inyección a medida que el disolvente se difunde y el polímero precipita formando una matriz que contiene partículas de fármaco. El término "implante", como se emplea en esta memoria, se refiere a una composición de depósito (depósito de liberación prolongada), ya que la composición de la presente invención es una composición de depósito inyectable, particularmente una composición inyectable de liberación prolongada que forma un depósito de liberación prolongada cuando se inyecta. La composición inyectable de liberación prolongada también se considera una suspensión inyectable (o una composición inyectable de liberación prolongada) que comprende partículas de risperidona suspendidas dentro de una solución polimérica de DMSO y PLGA, en la que la composición inyectable de liberación prolongada forma un depósito de liberación prolongada (implante) después de la administración.
La dosis intramuscular se puede administrar a cualquier músculo o grupo muscular típicamente reconocido por la industria farmacéutica como un sitio adecuado para una composición inyectable. En algunas realizaciones, la composición se administra a los músculos glúteos y/o deltoides. La composición también se puede administrar al grupo muscular del cuadríceps. Una dosis puede administrarse a un único sitio muscular o puede dividirse en dos o más porciones y administrarse a dos o más sitios musculares de un sujeto. Por ejemplo, una primera porción de una dosis se puede administrar a una primera sección del músculo glúteo y una segunda porción de la dosis se puede administrar a una segunda sección del músculo glúteo de un sujeto. La composición inyectable puede administrarse a un sujeto en uno o más sitios de inyección el mismo día y aún considerarse como parte del mismo período de dosificación. Por ejemplo, parte de una dosis se puede administrar a un primer sitio de inyección y otra parte de la misma dosis se puede administrar a otro sitio de inyección. Se formará un implante de un solo cuerpo en cada sitio de inyección. Un modo de administración de este tipo dentro de un mismo día se considera que es la administración de una única dosis con un único periodo de dosificación. Alternativamente, la administración se puede modificar de tal manera que haya un punto de entrada de la aguja en el sujeto pero más de un sitio de inyección debajo de la piel, lo que se puede lograr haciendo una primera penetración en la piel y el músculo y administrando una porción de una dosis, luego retirando parcialmente y redirigiendo la aguja a otra sección del músculo, mientras se mantiene la punta de la aguja debajo de la piel, y luego inyectando otra porción de la dosis en esta otra sección del músculo. Un modo de administración de este tipo sigue considerándose que es la administración de una única dosis dentro de un único periodo de dosificación.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de composición inyectable se refiere a una cantidad de composición inyectable que comprende una dosis especificada de fármaco. Por consiguiente, una cantidad terapéuticamente eficaz de 75-100 mg de composición inyectable comprende una dosis de 75- 100 mg de risperidona; por lo tanto, la cantidad real de composición inyectable de liberación prolongada administrada sería mayor que 75-100 mg, determinándose la cantidad real de composición inyectable en función del contenido de fármaco en la composición inyectable de liberación prolongada. Por ejemplo, una dosis de 75 mg de risperidona en una cantidad terapéuticamente eficaz de composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 13 % en peso de risperidona sería equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 577 mg, comprendiendo dicha composición DMSO, risperidona y PLGA. De manera similar, una dosis de 100 mg de risperidona en una cantidad terapéuticamente eficaz de composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 13 % en peso de risperidona sería equivalente a una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 769 mg, comprendiendo dicha composición DMSO, risperidona y PLGA.
Aunque no es necesario, la presente composición inyectable puede comprender además un agente alcalino. Se puede incluir un agente alcalino con poca solubilidad en agua, tal como inferior a 0,02 mg/ml. El agente alcalino puede estar presente en una relación molar >2/5 (fármaco/agente alcalino), lo que significa que el agente alcalino está presente en exceso molar sobre el fármaco. Agentes alcalinizantes preferidos son hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos tales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio. Debido a la limitada solubilidad en agua del agente alcalino, el d0,5 de la distribución de tamaño de partícula, por ejemplo, del hidróxido de magnesio, está preferiblemente por debajo de 10 micrómetros.
El procedimiento de la invención puede emplear un kit farmacéutico adecuado para la formación in situ de un implante sólido biodegradable en un sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, el kit comprende: un primer recipiente que comprende risperidona; un segundo recipiente que comprende un copolímero de PLGA biocompatible; y un tercer recipiente que comprende DMSO. Al mezclar el contenido del tercer recipiente con el contenido del segundo recipiente, se forma una solución polimérica, solución que luego se mezcla con el contenido del primer recipiente para formar la composición inyectable como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el copolímero y el fármaco (y/o un metabolito y/o un profármaco del mismo) se incluyen en un primer recipiente, y DMSO se incluye en un segundo recipiente. En algunas realizaciones, el fármaco (y/o un metabolito y/o un profármaco del mismo) se incluye en un primer recipiente, y PLGA y DMSO se incluyen en un segundo recipiente. En algunas realizaciones, los recipientes son jeringas y la mezcla de su contenido puede realizarse mediante conexión directa o indirecta seguida del movimiento de los émbolos de las jeringas hacia delante y hacia atrás. Realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que a) el fármaco y/o copolímero está presente en forma sólida en un recipiente antes de mezclarse con el disolvente; o b) el fármaco y/o copolímero está presente en forma de partículas o como un liofilizado en un recipiente antes de mezclarse con el disolvente (DMSO).
En algunas realizaciones, la composición de depósito inyectable se incluye en forma lista para usar en un solo recipiente almacenado a temperatura ambiente o en condiciones refrigeradas. La forma lista para usar se puede proporcionar en un formato de una sola dosis o de múltiples dosis.
La composición inyectable de liberación prolongada se puede preparar mezclando una solución polimérica con risperidona. Como se emplea en esta memoria, el término "solución polimérica" se toma para significar la composición fluida que comprende una combinación de DMSO y el polímero disuelto en ella. En algunas realizaciones, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99 % o la totalidad del polímero se disuelve en el DMSO. Si no se especifica lo contrario, el valor de viscosidad de la solución polimérica o la composición inyectable se da en unidades de Pa.s.
Si no se especifica lo contrario, el valor de viscosidad de la solución polimérica o la composición inyectable se da en unidades de Pa.s. La solución polimérica tiene una viscosidad en el intervalo de alrededor de 0,5 a alrededor de 3,0 Pa.s, alrededor de 0,7 a alrededor de 3,0 Pa.s, alrededor de 0,7 a alrededor de 2,0 Pa.s, alrededor de 1,5 a alrededor de 2,5 Pa.s, alrededor de 1 ,5 a alrededor de 2,3 Pa.s, alrededor de 1,5 a alrededor de 2,1 Pa.s, 1 , 5-2,1 ±10 % Pa.s, 1 ,6-1 ,9 ±10 % Pa.s, o 1 ,7-1 ,8 ±10 % Pa.s. Antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1, 0-7,0 Pa.s, aproximadamente 1 , 5-7,0 Pa.s o aproximadamente 1,8-6, 5 Pa.s. En algunas realizaciones, los valores pueden variar aproximadamente ±10 % de los límites especificados. La viscosidad se puede controlar principalmente en función del peso molecular (la viscosidad intrínseca o inherente) del polímero y la concentración de polímero en la composición inyectable.
En algunas realizaciones, la relación en masa de solución polimérica a fármaco, expresada como la masa de (polímero + disolvente) al fármaco en masa, varía de aproximadamente 15:1 a aproximadamente 5:1 , de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 5:1 , de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 6,5:1 , de aproximadamente 6,5:1 a aproximadamente 6,8:1 , aproximadamente 6,67:1, aproximadamente 6,66:1 o aproximadamente 6,68:1.
En algunas realizaciones, la relación en masa de polímero a solución polimérica, expresada como el porcentaje en peso de polímero con respecto al peso de polímero + disolvente, es de aproximadamente el 25-50 %, aproximadamente el 25-35 %, aproximadamente el 30-40 %, aproximadamente el 28-32 % o aproximadamente el 30 %.
En algunas realizaciones, la relación en masa de disolvente (DMSO) a solución polimérica, expresada como el porcentaje en peso de disolvente con respecto al peso de polímero + disolvente, es de aproximadamente el 50-75 %, aproximadamente el 65-75 %, aproximadamente el 60-70 %, aproximadamente el 68-72 % o aproximadamente el 70 %.
Las composiciones de depósito de LAI usadas en el procedimiento de la invención pueden comprender al menos un polímero (o copolímero), DMSO y risperidona. Pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración intramuscular.
Después de la administración intramuscular, la composición inyectable de liberación prolongada forma un implante sólido in situ en el tejido muscular. Cuando las composiciones implantables se exponen a fluidos corporales o agua, el disolvente (DMSO) se difunde lejos de la mezcla de polímero-fármaco y el polímero precipita atrapando o encapsulando de este modo el fármaco dentro de la matriz polimérica a medida que la composición solidifica en un único implante en el sitio de inyección. La liberación de fármaco sigue las características generales para la difusión o disolución de un fármaco desde el interior de una matriz polimérica. El fármaco también se libera por erosión/degradación del polímero. El fármaco (ingrediente activo) forma una suspensión o dispersión dentro de una solución polimérica biodegradable y biocompatible para formar una composición inyectable que se puede administrar por medio de una jeringa (o bomba) y una aguja. En algunas realizaciones, el implante comienza la liberación de risperidona en aproximadamente 2 horas después de la administración para proporcionar un inicio de acción rápido (por ejemplo, menos de 1 día, menos de 18 horas, menos de 12 horas, menos de 6 horas, menos de 3 horas) y continuamente durante al menos 4 semanas. Proporciona niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces de la fracción activa (risperidona + 9-OH-risperidona) desde el primer día de administración durante un período de al menos 4 semanas.
La expresión "aproximadamente 50:50", como se usa en esta descripción, se refiere a una relación de monómero de ácido láctico a glicólico de copolímero de PLGA biocompatible basado en ácido láctico y glicólico que se aplica en el contexto de la invención para una medida de la relación de monómero con un error técnico estándar de ± 10 %. Se sabe que los grados disponibles en el mercado de copolímero de PLGA varían ligeramente en su relación real de monómeros, aunque pueden enumerarse como que tienen una relación de monómeros de 50:50. Por ejemplo, un copolímero especificado como que tiene una relación de monómero de 50:50 puede tener realmente una relación de monómero que varía de 45:55 a 55:45 o 48:52 a 52:48. Por consiguiente, siempre que la relación de monómero de "50:50" o "aproximadamente 50:50" se especifique en esta invención, todas las relaciones que varían de 45:55 a 55:45 se consideran intercambiables con las mismas.
Las composiciones de la invención comprenden un copolímero de poli(L-lactida-co-glicolida) biodegradable. La relación de monómeros (L:G) de ácido láctico a monómeros de ácido glicólico presentes en el polímero puede variar de aproximadamente 35:65 a aproximadamente 75:25, de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 75:25, de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 70:30, de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 65:35, o de aproximadamente 65:35 a aproximadamente 75:25, o dicha relación puede ser de 50:50 ±10 % o 75:25 ±10 %.
La viscosidad inherente se puede medir en cloroformo a 25 °C o 30 °C a una concentración de 0,1 % p/v o 0,5 % con un viscosímetro capilar de vidrio Ubbelhode tamaño 0c o 0B (grados RESOMER®) o en cloroformo a 30 °C y a una concentración de 0.5 % p/v con un viscosímetro capilar de vidrio Cannon- Fenske tamaño 25. Los grados adecuados de copolímeros de PLGA como se describe en la presente memoria (en función del peso molecular, la viscosidad intrínseca y/o la relación molar de monómero de ácido láctico a monómero de ácido glicólico) están protegidos terminalmente (tal como con un grupo áster, por ejemplo, áster laurílico, áster metílico) están disponibles en EVONIK® (Essen, Alemania), Boehringer Ingelheim (Ingelheim am Rhein, Alemania), ALKERMES (Dublin, Irlanda) o SIGMA ALDRICH (St. Louis, MO) y se comercializan bajo los nombres comerciales RESOMER®, LAKESHORE BIOMATERIALS™ o MEDISORB®. Como la composición de algunos grados de PLGA con extremos protegidos es patentada, la identidad del extremo protegido de áster no está disponible públicamente. No obstante, las propiedades de rendimiento de las calidades de copolímero de PLGA descritas en esta invención son conocidas y se usan para caracterizar el material.
Para el objeto de la presente invención, a lo largo de la presente memoria descriptiva, el término viscosidad intrínseca o inherente (n¡nh) del polímero se define como la relación del logaritmo natural de la viscosidad relativa, r|r, con respecto a la concentración másica del polímero, c, es decir: n¡nh= (lnr|r)/c y la viscosidad relativa (r|r) es la relación entre la viscosidad de la solución q con respecto a la viscosidad del disolvente qs, es decir:
Hr= n/ Hs
Si no se especifica lo contrario, los valores inherentes de viscosidad y peso molecular a lo largo de la presente memoria descriptiva deben entenderse medidos con el procedimiento explicado en el ejemplo 1 (Procedimiento A y/o Procedimiento B). El valor de viscosidad intrínseca se considera en la presente memoria descriptiva, como se acepta habitualmente en la técnica, como un indicador indirecto del peso molecular del polímero. De esta manera, una reducción en la viscosidad intrínseca de un polímero, medida a una concentración dada en un disolvente determinado, con la misma composición de monómeros y grupos extremos, es una indicación de una reducción en el peso molecular del polímero (IUPAC. Basic definitions of terms relating to polymers 1974. Pure Appl. Chem. 40, 477-491 (1974)). El polímero PLGA en la composición inyectable de liberación prolongada puede tener una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,60 dl/g, aproximadamente 0,30-0,55 dl/g, aproximadamente 0,36- 0,52 dl/g, aproximadamente 0,40-0,58 dl/g, o aproximadamente 0,46-0,51 dl/g medida en cloroformo a 30 °C y a una concentración de 0,5 % en peso con un viscosímetro capilar de vidrio 0B de tamaño Ubbelohde.
El polímero de PLGA en la composición inyectable de liberación prolongada puede tener un peso molecular promedio o medio que varía de aproximadamente 27-47 kDa, aproximadamente 31-43 kDa, aproximadamente 31-40 kDa, aproximadamente 30-46 kDa o aproximadamente 30-36 kDa.
El polímero de PLGA se puede irradiar con una radiación beta o gamma a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 kGy a una temperatura entre -40 °C y +35 °C. La irradiación puede servir para reducir el peso molecular de y/o para esterilizar el polímero de PLGA. En algunas realizaciones, el polímero se irradia a una temperatura inferior a 35 °C, más preferentemente inferior a 25 °C y más preferentemente inferior a 8 °C. En una realización preferida de la invención, el copolímero biocompatible se irradia gamma o beta en el intervalo de dosis de 10-30 kGy ±10 % medido a una temperatura entre -40 °C y +35 °C para ajustar su peso molecular al intervalo de aproximadamente 27-47 kDa, aproximadamente 31-43 kDa, aproximadamente 31-40 kDa, aproximadamente 30-46 kDA o aproximadamente 30-36 kDa. En una realización más preferida de la invención, el polímero se irradia a 15-25 kGy ±10 % medido a la temperatura de 8 °C.
La concentración del componente polimérico en las composiciones de la invención puede estar en el intervalo de 20-50 %, 24-50 %, 24-34 %, aproximadamente 24-30 %, aproximadamente 25-27 % o aproximadamente 26 % (expresado como el porcentaje del peso del polímero basado en el peso total de la formulación). En algunas realizaciones, al menos el 80 %, al menos el 90 %, al menos el 95 %, al menos el 99 % o la totalidad del polímero se disuelve en el DMSO o la composición inyectable.
En algunas realizaciones, el contenido de fármaco varía de alrededor de 4 % a alrededor de 16 % en peso, alrededor de 7 % a alrededor de 15 % en peso, alrededor de 10 % a alrededor de 15 % en peso, alrededor de 12 % a alrededor de 14 % en peso o alrededor de 13 % en peso.
Después de la administración, la composición inyectable forma un implante que proporciona un perfil de liberación controlado satisfactoriamente para el fármaco. Por perfil de liberación "controlado satisfactoriamente" se entiende que el implante exhibirá un perfil de liberación inicial que no es demasiado pronunciado (rápido), que de otro modo conduciría a niveles en plasma que son demasiado altos con efectos secundarios tóxicos concomitantes, y un perfil de liberación inicial que no es demasiado plano (lento), que conduciría a niveles en plasma que están por debajo de las concentraciones terapéuticas. Un implante que presenta un perfil de liberación inicial controlado satisfactoriamente liberará no más de un 20 % en peso, no más de un 15 % en peso, no más de un 12 % en peso, no más de un 10 % en peso, no más de un 8 % en peso, no más de un 6 % en peso, no más de un 5 % en peso, no más de un 4 % en peso, no más de un 3 % en peso, no más de un 2 % en peso o no más de un 1 % en peso de su carga de fármaco en las 24 horas posteriores a su colocación en un entorno acuoso. Liberará al menos 0,1 % en peso, al menos 0,5 % en peso, al menos 1 % en peso, al menos 2 % en peso, al menos 3 % en peso o al menos 4 % en peso de su carga de fármaco dentro de las 24 horas posteriores a su colocación en un entorno acuoso. La invención incluye todas las combinaciones de las realizaciones en esta invención.
El perfil de concentración en plasma durante el periodo de dosificación puede mostrar uno, dos o más máximos y uno, dos o más mínimos. Un máximo inicial puede ser causado por la disolución del fármaco durante el (los) día(s) inicial(es) del periodo de dosificación seguido de una ralentización de la liberación del mismo y otro máximo puede ser causado por una mayor velocidad de liberación durante los días restantes del periodo de dosificación. Las realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que: a) el perfil plasmático presenta un máximo durante los primeros seis días o los primeros tres días o los primeros dos días o los primeros uno o dos días del periodo de dosificación; b) el perfil plasmático presenta un máximo durante los últimos 10 a 24 días de un periodo de dosificación de 4 semanas; c) el perfil plasmático presenta un máximo durante los primeros días del periodo de dosificación y un máximo durante los días restantes del periodo de dosificación; d) el perfil plasmático está sustancialmente a nivel (una desviación estándar dentro de ±30 %, ±25 %, ±20 %, ±15 %, ±10 % o ±5 % del promedio o la media) durante el periodo de dosificación; e) el perfil plasmático presenta un máximo durante las primeras 48 horas o las primeras 72 horas o las primeras 24 a 48 horas del periodo de dosificación; y/o f) el perfil plasmático presenta un máximo durante los últimos 10 a 28 días o los últimos 18 a 25 días de un periodo de dosificación de 4 a 5 semanas.
En los seres humanos, la concentración plasmática promedio de la fracción activa (risperidona + 9-OH- risperidona) puede variar de aproximadamente 3-200, aproximadamente 5-80 o aproximadamente 10- 60 ng/ml cuando se administra una cantidad de composición inyectable equivalente a una dosis de aproximadamente 20-80 mg, aproximadamente 37,5-125 mg o aproximadamente 50-100 mg de risperidona. La Cmín media durante el periodo de dosificación está en el intervalo de aproximadamente 1-80, 5-50, o aproximadamente 5-40 ng/ml cuando se administra una cantidad de composición inyectable equivalente a una dosis de aproximadamente 25-150, aproximadamente 37,5-125, o aproximadamente 50-100 mg, respectivamente, de risperidona. La Cmáx promedio durante el periodo de dosificación está en el intervalo de aproximadamente 8-300, 10-150 o 10-120 ng/ml cuando se administra una cantidad de composición inyectable equivalente a una dosis de 25-150, 37,5-125 o 50- 100 mg, respectivamente, de risperidona. Algunos sujetos individuales pueden, en una base de dosis equivalente, exhibir concentraciones en plasma fuera de los intervalos especificados en esta invención por razones tales como mala salud, edad avanzada, metabolismo comprometido, insuficiencia renal, enfermedad, etc. Aun así, la mayoría de los sujetos en una población de pacientes a la que se administra el implante inyectable exhibirán concentraciones en plasma con las especificadas en esta invención.
Como se emplea en esta memoria, siempre que se mencione la concentración en plasma de un fármaco, dicha concentración en plasma incluye dentro de ella la suma total de la concentración en plasma del fármaco y su metabolito o metabolites activos. Por ejemplo, siempre que se menciona la concentración plasmática de risperidona, dicha concentración plasmática incluye dentro de ella la suma total de las concentraciones plasmáticas de risperidona y su (s) metabolito(s) activo (s), tales como 9- OH-risperidona (paliperidona).
En algunas realizaciones, la distribución del tamaño de partícula del fármaco es la siguiente: no más del 10 % del volumen total de partículas de fármaco tienen un tamaño inferior a 10 micrometres (diámetro equivalente en volumen en función de la aplicación de la teoría de Fraunhofer a partículas de forma irregular; tal como se mide mediante dispersión de luz láser, tal como con un Malvern Mastersizer 2000) y no más del 10 % del volumen total de partículas de fármaco tienen un tamaño superior a 225 micrometres (o 235 micrometres). Además, las partículas de fármaco poseen un valor d0,5 preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 60-130 micrometres. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la risperidona comprende una amplia distribución de tamaño de partícula, que puede ser monomodal, bimodal o trimodal.
En algunas realizaciones, el fármaco exhibe una de las siguientes distribuciones de tamaño de partícula:
Figure imgf000028_0001
En una realización preferida de la invención, este fármaco tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: no más del 10 % del volumen total de partículas tiene un tamaño inferior a 10 mieras; no más del 10 % del volumen total de partículas tiene un tamaño superior a 225 mieras (o 235 mieras) o no más del 10 % del volumen total de partículas tiene un tamaño superior a 200 mieras, y el d0,5 de la distribución de tamaño está en el intervalo de aproximadamente 60-130 micrometres, aproximadamente 40-90 micrometres, o aproximadamente 40-130 micrometres.
La distribución del tamaño de partícula se determinó mediante técnica de dispersión de luz usando difracción de luz láser en modo húmedo.
Las realizaciones de la invención incluyen aquellas en las que: a) la risperidona está presente en forma sólida en el recipiente antes de mezclarla con el disolvente; b) la risperidona está presente en forma de partículas o como liofilizado en el recipiente antes de mezclarla con el disolvente; c) la distribución del tamaño de las partículas de la risperidona es la siguiente: no más del 10 % del volumen total de las partículas del fármaco tienen un tamaño inferior a 10 micrones y no más del 10 % del volumen total de las partículas del fármaco tienen un tamaño superior a 225 micrones (o 235 mieras) de tamaño; d) el d0,5 de la distribución del tamaño de partícula está en el intervalo de aproximadamente 60-130 mieras; e) la relación en masa de la cantidad de solución polimérica (polímero + disolvente) y la cantidad de risperidona en la composición inyectable oscila entre aproximadamente 15:1 y 5:1 ; f) la relación en masa de la cantidad de disolvente y la cantidad de risperidona (mg de disolvente/mg de risperidona) en la composición inyectable oscila entre aproximadamente 12:1 y 4:1 ; g) el kit comprende además un agente alcalino; h) la relación molar de risperidona a agente alcalino oscila entre 2/3 y 2/5; i) el disolvente, la solución polimérica, la risperidona y/o la composición inyectable se esterilizan antes de la administración; y/o j) el kit comprende además un agente alcalino en uno o ambos recipientes.
Parámetros adicionales tales como la relación en masa de fármaco a solución polimérica (polímero + disolvente), la relación en masa de fármaco a (polímero + fármaco), la relación en masa de disolvente/fármaco, la relación en masa de polímero a solución polimérica (polímero + disolvente), la relación en masa de disolvente a solución polimérica (polímero + disolvente), también pueden ser útiles para proporcionar control sobre la liberación inicial y/o liberación controlada de fármaco de las composiciones de la invención.
En algunas realizaciones, el fármaco está parcialmente suspendido en la composición y tiene una solubilidad en DMSO por debajo de aproximadamente 10 mg/ml. En algunas realizaciones, el fármaco está parcialmente disuelto o sustancialmente no está completamente disuelto en el disolvente, DMSO, solución polimérica o composición inyectable. En algunas realizaciones, <2,5 %, <5 %, <7,5 %, <10 %, <20 % o <25 %, del fármaco se disuelve en el disolvente o solución polimérica para formar la composición inyectable. En algunas realizaciones, >0 %, >0,5 %, >1 %, >5 % > 10 % o > 15 % o hasta aproximadamente 20 % en peso del fármaco se disuelve en el disolvente o solución polimérica para formar la composición inyectable. Se contemplan todas las combinaciones de estas realizaciones. En aún otra realización, la composición es una composición estéril. La composición se puede esterilizar mediante filtración estéril de la solución polimérica a través de un medio de filtración que tiene un tamaño de poro nominal de 0,22 micrometres o menos, o mediante irradiación, o mediante una combinación de los mismos.
La composición inyectable de liberación prolongada también se puede usar para tratar episodios de psicosis aguda seleccionados del grupo que consiste en psicosis delirante, depresión psicótica, trastorno de compulsión obsesiva, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénica, síndrome de Asperger, síndrome de Tourette, trastorno de compulsión obsesiva, trastorno de estrés postraumático, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de la personalidad, agresión, depresión, demencia, discapacidades intelectuales y trastornos del comportamiento en el retraso mental y el autismo, trastornos del espectro autista, ansiedad, trastornos de la alimentación, ansiedad nerviosa, insomnio, distonía idiopática, abuso de sustancias y cualquier combinación de los mismos. La composición inyectable también se puede utilizar como antihistamínico para el tratamiento de trastornos alérgicos o como promotor de la secreción de prelactina para mujeres lactantes o para el tratamiento de la deficiencia de prolactina.
En función de otro aspecto, la invención proporciona un kit farmacéutico adecuado para la formación ¡n situ de un implante biodegradable en un cuerpo a partir de la composición reivindicada, en el que el fármaco y el polímero biocompatible están contenidos en un primer recipiente, y el disolvente está contenido en un segundo recipiente separado. Preferiblemente, al menos uno de los recipientes primero y segundo es una jeringa, un vial, un dispositivo o un cartucho, desechable o no y más preferiblemente tanto el primer recipiente como el segundo son jeringas desechables. Este aspecto de la descripción se refiere a un kit que comprende un primer recipiente, preferiblemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, todos ellos desechables o no, que contienen un polímero en forma sólida, tal como PLGA y un fármaco en las cantidades adecuadas, y un segundo recipiente, igualmente preferiblemente jeringas, viales, dispositivos o cartuchos, todos desechables o no, que contienen el disolvente miscible en agua. Cuando sea necesario, el contenido de ambos recipientes se combina, por ejemplo, mediante un conector o mediante el uso de jeringas macho-hembra, y se mezcla entre sí para que las composiciones en función de la invención se reconstituyan, por ejemplo, moviendo hacia adelante y hacia atrás los émbolos de las jeringas. Realizaciones preferidas de la invención ilustrativas incluyen jeringas conectadas a través de un dispositivo conector y jeringas conectadas a través de un hilo directo.
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de régimen de dosificación para administrar una composición de depósito intramuscular inyectable en función de la invención a un paciente un episodio de psicosis aguda, comprendiendo el procedimiento: a) administrar intramuscularmente al paciente que experimenta un episodio de psicosis aguda una primera dosis en la cantidad de 75 mg a 100 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada; b) administrar por vía intramuscular a dicho paciente de 75 mg a 100 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada, en un punto de tiempo en el día 28°, o en el día 26° al día 31° contando desde el día de administración anterior; y c) repetir la etapa b) siempre que sea necesario.
Dentro de un periodo de tratamiento, las dosis administradas de composición inyectable son típicamente aproximadamente las mismas.
En función de una realización, la relación en masa de fármaco /(polímero+fármaco) es de aproximadamente el 33 %, el contenido de fármaco es de aproximadamente el 13 % p/p de la formulación total, y la viscosidad de la solución entre el polímero y DMSO está en el intervalo de 1 ,5-2,5 Pa.s, más preferentemente en el intervalo de 1 ,5-2,1 Pa.s e incluso más preferentemente en el intervalo de 1,7 — 1,8 P.a.s.
Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento de régimen de dosificación para administrar por vía intramuscular una composición inyectable de liberación prolongada en función de la invención a un paciente que experimenta un episodio por primera vez o recurrente de exacerbación aguda de la esquizofrenia, comprendiendo el procedimiento: a) administrar intramuscularmente al paciente que experimenta un episodio de psicosis aguda una primera dosis en la cantidad de 75 mg a 100 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada; b) administrar por vía intramuscular a dicho paciente de 75 mg a 100 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada, en un punto de tiempo en el día 28°, o en el día 26° al día 31° contando desde el día de administración anterior; y c) repetir la etapa b) siempre que sea necesario.
La administración de una dosis única se considera típicamente que la cantidad de composición inyectable administrada a un sujeto dentro de un período de hasta 24 horas, hasta 12 horas, hasta 6 horas, hasta 3 horas, hasta una hora, hasta 30 minutos, hasta 15 minutos o hasta 5 minutos.
Una dosis puede administrarse a un único sitio muscular o puede dividirse en dos o más porciones y administrarse a dos o más sitios musculares de un sujeto. Por ejemplo, una primera porción de una dosis se puede administrara una primera sección del músculo glúteo y una segunda porción de la dosis se puede administrar a una segunda sección del músculo glúteo de un sujeto. Como se emplea en esta memoria, la expresión "ráfaga inicial" o "liberación inicial" se refiere a la adición de los niveles plasmáticos de fármaco más los de metabolite activo, cuya adición también se denomina "fracción activa" (risperidona y paliperidona juntas) a lo largo de la presente memoria descriptiva, desde el momento de la ¡nyección/administración de la composición inyectable a un sujeto que lo necesita hasta la finalización del tercer día después de la administración. Por ejemplo, el fármaco puede ser risperidona y su metabolite puede ser paliperidona. En algunas realizaciones, el periodo inicial de liberación es dentro de tres días, dentro de dos días, dentro de un día, dentro de doce horas, dentro de 6 horas o dentro de 2 horas después de la administración.
A un sujeto que se administra o se trata con un inhibidor de la enzima CYP2D6 se le administra una dosis limitada de composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona como se define en esta invención. Inhibidores ejemplares de la enzima CYP2D6 se dividen en tres categorías: inhibidor fuerte tal como bupropion, fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina; inhibidor moderado tal como abiraterona, cinacalcet, duloxetina, lorcaserina y mirabegron; e inhibidor débil tal como amiodarona, celecoxib, cimetidina, clobazam, cobicistat, escitalopram, fluvoxamina, labetalol, ritonavir, sertralina y vemurafenib. Las dosis y los regímenes de dosificación aceptables para dichos compuestos son bien conocidos y se detallan en los respectivos insertos del paquete regulador. Dichas dosis y regímenes de dosificación se describen en los sitios web de la U. S.F.D.A. (www.^a,goy) y E.M.A. (ema.europa.eu) y otras agencias reguladoras similares.
A diferencia de la administración diaria de risperidona oral, el procedimiento de la invención permite el tratamiento de sujetos con una dosis fija de composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona independientemente de la dosis de inhibidor de la enzima CYP2D6 administrada. En una realización, un sujeto que lo necesita se administra mediante inyección intramuscular una dosis de aproximadamente 75 mg de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada como se define en esta invención. Dentro de aproximadamente 24 semanas de dicha inyección, se inicia el tratamiento del sujeto con un CYP2D6. Durante un periodo de tratamiento que comprende periodos de dosificación plurales, al sujeto se le administran dosis de aproximadamente 75 mg de dicha composición inyectable de liberación prolongada a intervalos de aproximadamente 4 semanas. La dosis de CYP2D6 se ajusta según sea necesario para proporcionar su beneficio terapéutico diana; sin embargo, la dosis de risperidona se mantiene sustancialmente constante a aproximadamente 75 mg a lo largo del período de tratamiento.
Por ejemplo, los regímenes de dosificación aprobados ejemplares para fluoxetina (PROZAC) incluyen los siguientes.
Figure imgf000033_0001
Los regímenes de dosificación anteriores se pueden usar en combinación con la dosis de aproximadamente 75 mg de risperidona en la composición inyectable de liberación prolongada.
Como alternativa, un sujeto que se está sometiendo a tratamiento con un inhibidor de la enzima CYP2D6 y que se ha estabilizado con hasta 8 mg de risperidona por día se cambia al tratamiento con la composición inyectable de liberación prolongada interrumpiendo la administración por vía oral de risperidona y dentro de las 24 horas administrando a dicho sujeto por inyección intramuscular una dosis de aproximadamente 75 mg de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada como se define en esta invención. Durante un periodo de tratamiento que comprende periodos de dosificación plurales, al sujeto se le administran dosis de aproximadamente 75 mg de dicha composición inyectable de liberación prolongada a intervalos de aproximadamente 4 semanas. La dosis de CYP2D6 puede ajustarse según sea necesario para proporcionar su beneficio terapéutico diana; sin embargo, la dosis de risperidona se mantiene sustancialmente constante a aproximadamente 75 mg a lo largo del período de tratamiento. A modo de ejemplo adicional, los regímenes de fármacos aprobados para la forma de dosificación de liberación inmediata o liberación rápida de paroxetina (PAXIL) incluyen los siguientes.
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
A modo de ejemplo adicional, los regímenes de fármacos aprobados para la forma de dosificación de liberación controlada de paroxetina (PAXIL) incluyen los siguientes.
Figure imgf000034_0002
El antidepresivo ISRS puede administrarse como un comprimido oral o una suspensión oral. Formas de dosificación ejemplares adecuadas se describen en los insertos del envase para PAXIL y PROZAC.
Los sujetos se trataron según el Ejemplo 10 con la composición inyectable de liberación prolongada del Ejemplo 11. Los medicamentos concomitantes fueron tomados por el 56,5 % de todos los pacientes durante el estudio. Los grupos farmacológicos más comunes fueron ansiolíticos, productos antiinflamatorios y antirreumáticos, agentes antiinflamatorios no esteroideos y otros analgésicos y antipiréticos. Los datos obtenidos en el estudio demuestran la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la composición inyectable de liberación prolongada que contiene risperidona y su procedimiento de uso en función de la invención en el tratamiento mensual de la esquizofrenia aguda. Se demostró la superioridad del tratamiento activo frente al placebo para el resultado de eficacia primaria.
Las dosis de risperidona fueron bien toleradas. Los eventos adversos (EA) observados fueron los esperados para risperidona oral y LAI a dosis terapéuticas y fueron consistentes con los observados en estudios previos. Todos los Eventos Adversos Derivados del Tratamiento (EADT) fueron principalmente leves o moderados en la mayoría de los pacientes en ambos grupos de tratamiento. A pesar de que la frecuencia de los EADT fue menor con el placebo que en los grupos de risperidona, la tasa fue similar a la reportada en un estudio similar en la esquizofrenia aguda, y ligeramente menor a la observada en el estudio anterior de LAI risperidona. Además, ambos grupos de risperidona se asociaron con una menor tasa de interrupción debido a EADT en comparación con el placebo, y ningún paciente murió debido a un EADT durante el estudio.
En general, la incidencia de EADT graves y de EADT que condujeron a la interrupción del fármaco del estudio fue baja y no se observaron diferencias claras entre los grupos de tratamiento. De manera similar, la frecuencia de ISR (enrojecimiento, hinchazón o induración) fue baja en general, siendo el enrojecimiento el más frecuente en todos los grupos de tratamiento, y con una ligera tendencia a un aumento de ISR dependiente de la dosis. No se observaron diferencias relevantes entre los grupos de tratamiento en la puntuación de escala analógica visual (VAS) de 0-10, con un valor medio de 2,0 en todos los grupos de tratamiento, que es un resultado clínicamente significativo para una nueva formulación de LAI. De manera similar, las escalas de seguridad EPS, acatisia, discinesia y suicidio tampoco indicaron diferencias significativas entre ninguna de las dos dosis de risperidona y placebo. Además, no hubo diferencias significativas en las medidas de laboratorio entre los grupos de tratamiento desde el inicio hasta el final del estudio y no hubo cambios notables en ninguno de los grupos de tratamiento, excepto para la prolactina. Los eventos relacionados con el aumento de prolactina fueron entre los EADT informados con mayor frecuencia en este estudio, con una incidencia comparable a la descrita por otros. Se deben considerar varias limitaciones al interpretar los resultados del estudio.
El término "alrededor de / aproximadamente" pretende significar ±20 %, ± 15 %, ± 10 %, ± 5 %, ± 2,5 % o ±1 % con respecto a un valor especificado, es decir, "alrededor de / aproximadamente 20 %" significa 20±4 %, 20±3 %, 20±2 %, 20±1 %, 20±0,5 % o 20±0,2 %.
Todos los valores descritos en esta invención pueden tener un error de medida técnica estándar (desviación estándar) de ± 10 %.
EJEMPLOS
En vista de la descripción anterior y los ejemplos y reivindicaciones a continuación, un experto en la técnica será capaz de poner en práctica la invención como se reivindica sin experimentación indebida. Lo anterior se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de realizaciones de la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos tienen fines ilustrativos. Los siguientes ejemplos no deben considerarse exhaustivos, sino meramente ilustrativos de solo algunas de las muchas realizaciones contempladas por la presente invención.
Además, sin limitación y en conexión con los ejemplos, los niveles plasmáticos aceptables de fracción activa durante la fase de ráfaga inicial están por debajo de 75 ng/ml en perros Beagle cuando las dosis administradas son de 2,5 mg de fracción activa/kg de peso corporal.
Ejemplo 1 : Medición de viscosidad inherente
Procedimiento A:
Equipo
Cromatógrafo GPC con triple detector (difracción láser, viscosimetría, índice de refracción)
• Viscotek® GPCmax VE 2001 GPC SOLVENTE/ MÓDULO MUESTRA
• Viscotek® TDA 305 MATRIZ DE DETECTOR TRIPLE
Reactivos
• • Tetrahidrofurano (THF) grado GPC estabilizado con butil hidroxil tolueno (BHT) 250 ppm
• Estándar estrecho de poliestireno (preferiblemente aproximadamente un peso molecular de 90 o 99 kDa)
Preparación de muestra
• 1-2 mg/ml Muestra estándar
• 10 mg/ml Muestra de prueba 3 muestras por cada polímero que se va a probar
Pre-acondicionamiento
Acondicionar y estabilizar columna y detectores con fase móvil (THF) hasta alcanzar un caudal de trabajo de 1 ml/min y purgar viscosímetro y detectores de índice de refracción, comprobando al final que todas las señales sean estables y adecuadas.
Condiciones cromatográficas:
• Columna 2 columnas serie i-MBMMW-3078 (CLM1012, Viscotek)
• Columna de retardo: retardo medio (CLM9002, Viscotek)
• Temperatura de columna 30 °C
• Velocidad de flujo 1 ml/min
• Volumen de inyección: 100 pl
• Tiempo de ejecución: 35 minutos Fluyente: THF estabilizado (calentado previamente a 30 °C y bajo agitación de 100 rpm)
Verificación del sistema
• Inyectar 100 pl de eluyente y comprobar que no haya respuesta en las señales relacionadas con la determinación del peso molecular
• Inyectar 100 p I de estándar de poliestireno y comprobar la adecuación de la medición. Repita al menos dos veces.
Criterios de aceptación: ± 5 % del peso molecular nominal y ±3 % de viscosidad intrínseca declarados por el certificado estándar del fabricante.
Calibración
No es necesario si la verificación del sistema cumple y no se cambian las condiciones cromatográficas previas.
En caso de que sea necesario calibrar:
• Inyectar 100 pl de estándar de poliestireno al menos dos veces.
• Usar los datos de la primera muestra para una calibración triple creando un nuevo procedimiento de multidetectores - homopolímero.
• Introducir en el procedimiento todos los datos necesarios para la calibración interna de tales valores estándar de PM, IV, dn/dc, dA/dc e índice de refracción del disolvente.
• Calibrar el sistema como especifica el equipo y guardar el nuevo procedimiento.
• Comprobar con el nuevo procedimiento la idoneidad de la medición para la segunda inyección del estándar.
Procedimiento
Inyectar por triplicado 100 pl de la muestra de prueba
El peso molecular del polímero medido en función de la técnica especificada resultó en 32,5 KDa. Según una técnica similar, la viscosidad inherente del polímero dio como resultado un valor de 0,27dl/g. Es importante mencionar que los valores de viscosidad inherente corresponden a los obtenidos con la técnica descrita, especialmente relacionados con las condiciones de temperatura y eluyente utilizado. Cualquier cambio en las condiciones de medición significa la obtención de diferentes valores ya que dependen directamente de ellos.
Procedimiento B:
Equipo Viscosimetría capilar automatizada
• Viscosímetro de polímero automático Rheotek® -RPV-2 Reactivos
• Cloroformo grado HPLC
• Acetona
Preparación de muestra
• 0,5 mg/ml Muestra de prueba filtrada: 2 muestras por cada polímero que se va a probar
Condiciones
La prueba se realiza a la temperatura de 30,0 ± 0,1 °C
Procedimiento
Medir en la primera vez el solvente y luego la muestra. Cloroformo filtrado (disolvente) o muestra: Usando una jeringa de vidrio, filtrar el disolvente o la muestra a través de un filtro de PTFE de 0,45 pm descartando los primeros mi.
Inyectar de 12 a 15 mi de disolvente o muestra. No llenar demasiado el tubo del viscosímetro. El disolvente o muestra debe estar entre líneas como se muestra. Es importante mencionar que los valores de viscosidad inherente corresponden a los obtenidos con la técnica descrita, especialmente relacionados con las condiciones de temperatura, concentración y disolvente utilizado. Cualquier cambio en las condiciones de medición significa la obtención de diferentes valores ya que dependen directamente de ellos.
Ejemplo 2: Formulación de depósito con Resomer® 503 sin radiación
En el presente ejemplo, se preparó la siguiente formulación:
Figure imgf000038_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 im, d(0,5) = 79,90 pm y d(0,9) = 176,66 m.
Ejemplo 3: Formulación de depósito con Resomer® 504 irradiado a 16 KGy
El presente ejemplo muestra cómo se puede controlar el peso molecular del polímero para tener una formulación estéril con las propiedades de liberación ¡n vivo deseadas.
El llenado de polímero sólido en jeringas representa un verdadero desafío en la fabricación de formulaciones inyectables. El polímero, fabricado como un producto no estéril, requiere esterilización para lograr una formulación que pueda inyectarse en seres humanos. Probablemente la mejor manera de resolver este problema técnico es someter el polímero a esterilización mediante irradiación gamma o beta. La irradiación representa un problema desafiante cuando se utilizan polímeros biodegradables, ya que la irradiación puede romper las cadenas en fracciones de menor tamaño. El control del peso molecular del polímero aparece nuevamente como el parámetro crítico para controlar las características finales de un producto después de un procedimiento de esterilización.
Sin embargo, la reducción del tamaño de la cadena por irradiación se puede modelar o controlar matemáticamente para predecir el peso molecular final de un polímero que se utilizará como materia prima que tiene un peso molecular superior al deseado. Por lo tanto, una vez determinado el peso de llenado del polímero a llenar en un recipiente (por ejemplo, el peso de llenado del polímero en una jeringa) y la carga biológica presente en el polímero como materia prima, la dosis de irradiación requerida para obtener el polímero estéril (como se especifica en la norma ISO 11137) se selecciona para el peso de llenado requerido.
A continuación, el modelo matemático que describe la pérdida de peso molecular de un determinado polímero frente a la dosis irradiada puede identificar el peso molecular inicial del polímero que se utilizará como materia prima necesaria para obtener, después del procedimiento de irradiación, un polímero con el peso molecular final deseado para la formulación.
Como la disponibilidad de un polímero con un peso molecular específico puede ser algo limitada, entonces se puede seleccionar alternativamente un polímero disponible con un peso molecular que sea superior al requerido en función de la dosis de irradiación identificada, y a continuación ajustar la dosis de irradiación a una valor superior para obtener un polímero estéril con el peso molecular requerido. En este ejemplo, se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 38 KDa mediante irradiación beta a 16 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 31 KDa.
Figure imgf000040_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 pm, d(0,5) = 79,90 m y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,27 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.
Ejemplo 4: Formulación de depósito con Resomer® 504 irradiado a 25 KGy
Este es otro ejemplo que muestra cómo se puede controlar el peso molecular del polímero para tener una formulación estéril con las propiedades de liberación in vivo deseadas.
Se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 50 KDa mediante irradiación beta a 25 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 35 KDa.
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 m, d(0,5) = 79,90 m y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,28 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero. Ejemplo 5: Formulación de depósito con Lakeshore Biomaterials® 5050 DLG 5E irradiado a 25 KGy
Este es otro ejemplo que muestra cómo se puede controlar el peso molecular del polímero para tener una formulación estéril con las propiedades de liberación in vivo deseadas.
Se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 56 KDa mediante irradiación beta a 25 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 45 KDa.
Figure imgf000042_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 m, d(0,5) = 79,90 m y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,28 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero. Ejemplo 6: Formulación de depósito con Resomer® 504 irradiado a 25 KGy
En este ejemplo, se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 38 KDa mediante irradiación beta a 25 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 28 KDa.
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 pm, d(0,5) = 79,90 pm y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,25 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.
Ejemplo 7: Formulación de depósito con Resomer® 503 irradiado a 15 KGy En este ejemplo, se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 32 KDa mediante irradiación beta a 15 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 28,3 KDa.
Figure imgf000043_0002
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 pm, d(0,5) = 79,90 pm y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,25 dl/g. La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.
Ejemplo 8: Formulación de depósito con Resomer® 504 sin radiación
Figure imgf000044_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 27,49 m, d(0,5) = 79,90 m y d(0,9) = 176,66 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,33 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.
Ejemplo 9: Formulación de depósito con Resomer® 504 irradiado a 25 KGy
El ejemplo actual demuestra que el concepto también es válido para lograr una formulación de risperidona inyectable por vía intramuscular adecuada para ser administrada una vez cada 4 semanas. Se esterilizó un copolímero de ácido láctico-co-glicólico con un contenido del 50 % de cada uno de los dos monómeros de ácido orgánico y un peso molecular de 50 KDa mediante irradiación beta a 25 KGy en condiciones de temperatura y humedad controladas. El polímero resultante se caracterizó por su peso molecular en función del procedimiento descrito en el ejemplo 1 . El peso molecular después del procedimiento de irradiación fue de 35 KDa.
Figure imgf000045_0001
El tamaño de partícula de risperidona se caracterizó por la dispersión de la luz y proporcionó la siguiente distribución de tamaño de partícula: d(0,1) = 17,41 pm, d(0,5) = 51 ,61 pm y d(0,9) = 175,32 pm.
La viscosidad inherente del polímero irradiado, calculada mediante la técnica descrita en el ejemplo 1 , fue de 0,28 dl/g.
La formulación implantable de risperidona se preparó conectando jeringas macho y hembra y moviendo los émbolos hacia delante y hacia atrás tras la disolución completa del polímero y la formación de una suspensión homogénea de la risperidona en la disolución del polímero.
Ejemplo 10: Evaluación clínica de la composición inyectable de liberación prolongada
Este fue un ensayo clínico de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que se llevó a cabo en los Estados Unidos y Ucrania, de acuerdo con la Declaración de Helsinki y los principios de Buenas Prácticas Clínicas descritos en la Conferencia Internacional sobre Armonización. El protocolo, las enmiendas y el consentimiento informado fueron aprobados por el Comité de Ética para cada sitio, y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos antes de la participación en el estudio.
El estudio consistió en un periodo de selección de hasta 8 días, inmediatamente anterior al día de referencia, seguido de un periodo de tratamiento de 12 semanas, que terminó con un periodo de seguimiento de 2 semanas. Los pacientes elegibles se asignaron al azar 1 :1 :1 a un tratamiento intramuscular doble ciego con 75 mg o 100 mg de risperidona, en la composición de depósito de risperidona LAI, o placebo. Después de la dosificación inicial al inicio del estudio, cada fármaco del estudio se administró por vía intramuscular una vez cada 4 semanas durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. La risperidona, en la composición de depósito de risperidona LAI (Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A., Madrid, España) estaba disponible en un kit de dos jeringas, una que contenía risperidona más poli ácido láctico-co-glicólico (PLGA) en forma de un polvo sólido, y la otra que contenía dimetilsulfóxido, el disolvente requerido para la reconstitución. Se prepararon en función del Ejemplo 11. El placebo coincidente también estaba disponible en un kit de 2 jeringas, con un aspecto similar pero que contenía solo PLGA en la jeringa de potencia sólida. Los pacientes elegibles se aleatorizaron 1 :1 :1 de manera doble ciego a risperidona, en la composición de depósito de risperidona LAI, 75 mg, risperidona, en la composición de depósito de risperidona LAI, 100 mg o placebo, inyectados en el músculo glúteo o deltoides cada 4 semanas en los días 1 , 29 y 57. Se asignó un número de aleatorización único a través del Sistema Interactivo de Respuesta Web (IWRS) al que se accedió inmediatamente después de la confirmación de elegibilidad de un paciente. Las dosis seleccionadas para este estudio fueron respaldadas por los resultados obtenidos de estudios realizados previamente, así como por el modelado farmacocinético. Los pacientes que nunca habían tomado risperidona tuvieron un breve ensayo de risperidona oral 2 mg/día durante 3 días durante el período de selección para garantizar la falta de reacciones de hipersensibilidad antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
La seguridad se evaluó mediante la evaluación de EA, signos vitales, pruebas de laboratorio, electrocardiogramas, exámenes físicos, ISR (enrojecimiento, hinchazón e induración) y escalas para evaluar el dolor en el sitio de inyección (vas) y los síntomas extrapiramidales (AIMS, BARRAS y SAS), así como la tendencia suicida (CSSRS).
Ejemplo 11 : Composiciones de depósito de LAI (kits de dosis unitaria única)
Dosis de 75 mg
Una dosis de 75 mg de la composición inyectable de liberación prolongada comprende los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000046_0001
* Composiciones adecuadas se preparan con PLGA (50:50) que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,60 dl/g, aproximadamente 0,30-0,55 dl/g, aproximadamente 0,36-0,52 dl/g, aproximadamente 0,40-0,58 dl/g, o aproximadamente 0,46-0,51 dl/g. Dosis de 100 mg
Una dosis de 100 mg de la composición inyectable de liberación prolongada comprende los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000047_0001
* Composiciones adecuadas se preparan con PLGA (50:50) que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,60 dl/g, aproximadamente 0,30-0,55 dl/g, aproximadamente 0,36-0,52 dl/g, aproximadamente 0,40-0,58 dl/g, o aproximadamente 0,46-0,51 dl/g.

Claims

REIVINDICACIONES ) Una composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona en un sujeto que también se somete a terapia con un fármaco que es un inhibidor enzimático de CYP2D6 (citocromo P450 2D6), donde el uso comprende administrar dicha composición a dicho sujeto por vía intramuscular. ) Una composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA para su uso en el tratamiento tanto de una enfermedad, trastorno o afección sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona en un sujeto, como de una enfermedad, trastorno o afección sensible al inhibidor de la enzima CYP2D6 en el sujeto, donde el uso comprende: a) administrar a dicho sujeto una dosis de una composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente 75 mg de risperidona, DMSO y copolímero de PLGA mediante inyección intramuscular; y b) dentro de 2 a 4 semanas de dicha administración, administrar a dicho sujeto una dosis de dicho inhibidor de la enzima CYP2D6. ) La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el uso comprende administrar al menos una dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada al menos aproximadamente cada cuatro semanas, y mantener sustancialmente constante la dosis de dicha composición inyectable de liberación prolongada durante un período de tratamiento después de la administración de dicho inhibidor enzimático CYP2D6, ) La composición para su uso según la reivindicación 3, donde el inhibidor de la enzima CYP2D6 es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). ) La composición para su uso según la reivindicación 4, donde dicho sujeto se somete a tratamiento con dicho ISRS para una o más enfermedades o trastornos seleccionados de depresión, ataques de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una forma grave de síndrome premenstrual (trastorno disfórico premenstrual), trastornos de ansiedad (ansiedad social y/o general), trastorno de estrés postraumático, bulimia nerviosa, trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico, trastornos depresivos asociados con trastorno bipolar I o depresión resistente al tratamiento (depresión que no ha mejorado con al menos otros dos tratamientos con antidepresivo).
6) La composición para su uso según la reivindicación 5, en la que dicho ISRS es paroxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7) Una composición inyectable de liberación prolongada que comprende aproximadamente una dosis de 75 mg de risperidona para su uso en el cambio de tratamiento en un sujeto que se somete a tratamiento con risperidona oral junto con un inhibidor de la enzima CYP2D6 con un régimen de dosificación oral una vez al día de risperidona, a un régimen de dosificación de la composición inyectable de liberación prolongada de risperidona una vez cada aproximadamente 28 días, donde el uso comprende: a) suspender la administración por vía oral una vez al día de risperidona en un sujeto; y b) dentro de un periodo de 24-48 horas o dentro del periodo de las 24 horas desde dicha interrupción, administrar a dicho sujeto una composición inyectable de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende una dosis de 75 mg de risperidona, manteniendo así una concentración plasmática terapéuticamente efectiva de fracción activa en dicho sujeto durante aproximadamente 28 días.
8) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 7, donde a) cuando el sujeto ha estado recibiendo dosis orales una vez al día de menos de 4 mg de risperidona, se administra al sujeto una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada que comprende como máximo 75 mg de risperidona; o b) cuando el sujeto ha estado recibiendo dosis orales una vez al día de 4 mg o más de risperidona y/o hasta 8 mg de risperidona, se administra al sujeto una cantidad de composición inyectable de liberación prolongada que comprende no más de 75 mg de risperidona.
9) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 8, donde la dosis de CYP2D6 no se altera debido al inicio del tratamiento con la composición inyectable de liberación prolongada.
10) Una composición inyectable de liberación prolongada que comprende risperidona, DMSO y copolímero de PLGA para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno sensible a ISRS y una enfermedad o trastorno sensible a la risperidona o sensible a paliperidona en un sujeto que lo necesita, donde el uso comprende administrar a dicho sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de 75 mg de risperidona en dicha composición inyectable de liberación prolongada y una dosis terapéuticamente eficaz de ISRS.
11) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 10, donde a) dicha enfermedad o trastorno sensible a ISRS se selecciona del grupo que consiste en depresión, ataques de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), una forma grave de síndrome premenstrual (trastorno disfórico premenstrual), trastornos de ansiedad (ansiedad social y/o general), trastorno de estrés postraumático, bulimia nerviosa, trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico, trastornos depresivos asociados con trastorno bipolar I, o Depresión resistente a tratamiento (depresión que no ha mejorado con al menos otros dos tratamientos con antidepresivo); y b) dicha enfermedad o trastorno sensible a la risperidona o a la paliperidona se selecciona del grupo que consiste en psicosis, psicosis delirante, depresión psicótica, trastorno obsesivo compulsivo, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastornos esquizoafectivos, psicosis no esquizofrénicas, síndrome de Asperger, síndrome de Tourette, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastornos de personalidad, agresividad, depresión, demencia, discapacidad intelectual y alteraciones del comportamiento en retraso mental y autismo, trastornos del espectro autista, ansiedad, trastornos alimentarios, ansiedad nerviosa, insomnio, idiopático distonía, abuso de sustancias y cualquier combinación de los mismos.
12) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 11 , donde dicha enfermedad o trastorno sensible a la risperidona o sensible a la paliperidona se selecciona del grupo que consiste en esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar y manía bipolar.
13) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: a) dicha composición inyectable de liberación prolongada se administra por vía intramuscular una vez cada 28 días o aproximadamente una vez al mes; b) Más del 0 % en peso y 20 % en peso de dicha risperidona se disuelve en dicha composición antes de la administración; c) el copolímero de PLGA tiene una relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 75:25; d) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 0,5-7 Pa.s; e) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una relación de masas de DMSO a risperidona de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 4:1 ; y f) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una relación de masas de risperidona a (PLGA + risperidona), expresada como el porcentaje del peso de risperidona con respecto al peso total de la risperidona más PLGA, en el intervalo de aproximadamente 25-35 %. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho uso a) excluye la etapa de administrar una o más (plural) dosis de carga de risperidona en una composición inyectable de liberación prolongada antes de dicha administración intramuscular de la composición inyectable de liberación prolongada; y/o b) excluye la etapa de administrar oralmente una o más dosis de risperidona dentro de dicho período de 28 días o mensual. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto a) es inestable y experimenta síntomas psicóticos graves a moderados; b) está experimentando una primera exacerbación aguda de la esquizofrenia; c) se está sometiendo a tratamiento con uno o más fármacos antipsicóticos orales; d) ha experimentado episodios previos de exacerbación aguda de la esquizofrenia; e) está experimentando empeoramiento de los síntomas psicóticos o recaída inminente de psicosis; f) está experimentando una recaída de síntomas psicóticos graves a moderados; y/o g) se está sometiendo a tratamiento con una composición inyectable de liberación prolongada no en función de la invención. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que a) la composición inyectable de liberación prolongada comprende una dosis de mantenimiento de aproximadamente 75 mg de risperidona; b) la composición inyectable de liberación prolongada comprende risperidona, DMSO y copolímero de PLGA; c) la composición inyectable de liberación prolongada forma un implante biodegradable en el músculo después de la administración; d) £2,5 %, £ 5%, £7,5 %, £10 %, £20 % de la risperidona se disuelve en dicha composición antes de la administración; e) >0 %, £0,5 %, £1 %, £5 %, £10 %, £15 % o hasta aproximadamente el 20 % en peso de la risperidona se disuelve en dicha composición inyectable de liberación prolongada antes de la administración; f) el copolímero de PLGA tiene una proporción de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 35:65 a aproximadamente 75:25, aproximadamente 45:55 a aproximadamente 70:30, aproximadamente 50:50 a aproximadamente 65:35, o aproximadamente 65:35 a aproximadamente 75:25, 45:55 a 55:45, o 48:52 a 52:48, o aproximadamente 50:50, es decir, 50:50 ± 10 % , o 75:25 ±10 %; g) antes de la administración, una solución polimérica utilizada para formar la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 0,5-7 Pa.s, aproximadamente 0,5-4 Pa.s, aproximadamente 0,7-4 Pa.s, aproximadamente 0, 5-3,0 Pa.s, aproximadamente 0, 7-3,0 Pa.s, aproximadamente 1 , 5-2,1 Pa.s ±10 %, aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 2,5 Pa.s, aproximadamente 1 ,5 a aproximadamente 2,3 Pa.s, o aproximadamente 1 ,7 a 1 ,8 Pa.s ± 10%; h) el copolímero de PLGA tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0,20-0,60 dl/g, alrededor de 0,30-0,55 dl/g, alrededor de 0,36-0,52 dl/g, alrededor de 0,40-0,58 dl/g, o alrededor de 0,46-0,51 di /g medido en cloroformo a 30 °C y a una concentración de 0,5 % en peso con un viscosímetro capilar de vidrio Ubbelohde tamaño 0B; i) la composición inyectable de liberación prolongada tiene una proporción en masa de DMSO a risperidona de alrededor de 5:1 a alrededor de 4:1 , alrededor de 4,6:1 a alrededor de 4,8:1 , alrededor de 4,6:1 a alrededor de 4,7:1 , alrededor de 4,67:1 , aproximadamente 4,66:1 o aproximadamente 4,68:1 o aproximadamente 4,66:1 ; j) la composición de depósito tiene una relación en masa de risperidona a (PLGA + risperidona), expresada como el porcentaje del peso de risperidona con respecto al peso total de la risperidona más PLGA, en el intervalo de aproximadamente 15-40 % en peso, aproximadamente 25-35 % en peso, aproximadamente 30-35 %, aproximadamente 31-35 %, aproximadamente 32-34 % o aproximadamente 33 % en peso; k) el copolímero de PLGA está rematado en los extremos con un grupo éster o un grupo carboxilo; I) el contenido de risperidona en la formulación es aproximadamente 10-15 % en peso, aproximadamente 11- 14 % en peso, aproximadamente 12-14 % en peso o aproximadamente 13 % en peso; m) la risperidona está parcialmente disuelta o sustancialmente completamente sin disolver en dicha composición; n) el polímero PLGA ha sido irradiado con radiación beta o gamma preferiblemente en el intervalo de 10-30 KGy, más preferiblemente en el intervalo de 15-30 Kgy, y lo más preferiblemente entre 16-25 Kgy ±10%; o) la composición es estéril; p) la composición inyectable proporciona continuamente niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de la fracción activa total en el sujeto a lo largo de un período de dosificación de al menos cuatro semanas a partir del día de la administración; q) antes de la administración, la composición inyectable de liberación prolongada tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1 ,0-7,0 Pa.s, aproximadamente 1 ,5-7,0 Pa.s, o aproximadamente 1 ,8-6,5 Pa.s; r) la relación en masa de solvente (DMSO) a solución polimérica, expresada como porcentaje en peso de solvente con respecto al peso de polímero + solvente, es aproximadamente 50-75 %, aproximadamente 65- 75 %, aproximadamente 60-70 %, alrededor del 68-72 %, o alrededor del 70 %; s) la concentración de PLGA en la composición inyectable de liberación prolongada está en el intervalo de 24 %-50 % en peso, 24 %-40 % en peso, 24 %-30 % en peso, 25-27 % en peso o 26 % en peso (expresado como el porcentaje de peso de polímero basado en el peso total de la composición); y/o t) el contenido de DMSO en la composición de depósito inyectable es aproximadamente 55-65 % en peso, aproximadamente 57-63 % en peso, aproximadamente 60- 62 % en peso o aproximadamente 61 % en peso basado en el peso total de la composición. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde después de dicha administración, la composición inyectable de liberación prolongada proporciona un perfil de concentración en plasma de la fracción activa a) que muestra un máximo durante los seis días iniciales o los tres días iniciales o los dos días iniciales o los de un dos días iniciales del período de dosificación; b) que muestra un máximo durante los últimos 10 a 24 días de un período de dosificación de 4 semanas; c) que muestra un máximo durante los días iniciales del período de dosificación y un máximo durante los días restantes del período de dosificación; d) que es sustancialmente el nivel (una desviación estándar dentro de ±30 %, ±25 %, ±20 %, ±15 %, ±10 % o ±5 % de la media o promedio) durante el período de dosificación; e) que exhibe un máximo durante las 48 horas iniciales o 72 horas iniciales o 24 a 48 horas iniciales del período de dosificación; y/o f) que exhibe un máximo durante los últimos 10 a 28 días o los últimos 18 a 25 días de un periodo de dosificación de 4 a 5 semanas. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además a) proporcionar un recipiente que comprende DMSO y un recipiente que comprende risperidona y dicho copolímero de PLGA, y mezclar el contenido de dichos recipientes para formar dicha composición de depósito inyectable, luego administrar dicha composición de depósito inyectable; o b) proporcionar un recipiente que comprende DMSO, un recipiente que comprende risperidona y un recipiente que comprende dicho copolímero de PLGA, y mezclar el contenido de los recipientes para formar dicha composición de depósito inyectable, luego administrar dicha composición de depósito inyectable. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 18, donde dichos recipientes se incluyen en un kit. ) La composición inyectable de liberación prolongada para su uso según la reivindicación 19, donde dicho kit comprende una única dosis de risperidona.
PCT/ES2023/070320 2022-05-18 2023-05-18 Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6 WO2023233051A1 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263343221P 2022-05-18 2022-05-18
US63/343,221 2022-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023233051A1 true WO2023233051A1 (es) 2023-12-07

Family

ID=89025785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES2023/070320 WO2023233051A1 (es) 2022-05-18 2023-05-18 Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023233051A1 (es)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144220A1 (en) * 1999-04-07 2003-07-31 Obach R. Scott Use of CYP2D6 inhibitors in combination therapies
US20150150791A1 (en) * 2010-05-31 2015-06-04 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or Paliperidone Implant Formulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030144220A1 (en) * 1999-04-07 2003-07-31 Obach R. Scott Use of CYP2D6 inhibitors in combination therapies
US20150150791A1 (en) * 2010-05-31 2015-06-04 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or Paliperidone Implant Formulation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Autorización de comercialización conforme al Reglamento (CE)n° 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo al medicamento para uso humano "OKEDI - risperidona"", DECISIÓN DE EJECUCIÓN DE LA COMISIÓN, pages 1 - 3, XP009551715, Retrieved from the Internet <URL:https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220214154589/dec_154589_es.pdf> *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11013683B2 (en) Paliperidone implant formulation
ES2456917T3 (es) Formulación de implante de paliperidona
Ratnaparkhi et al. Sustained release oral drug delivery system-an overview
US8858963B1 (en) Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
KR101880716B1 (ko) 리스페리돈 또는 팔리페리돈 임플란트 제형
Parashar et al. Novel oral sustained release technology: a concise review
ES2703874T3 (es) Psicoestimulante que contiene una composición farmacéutica
JP2016029111A (ja) ナルトレキソンの徐放型配合物
US20230301939A1 (en) Novel formulations comprising ketamine
Mali et al. Novel study in sustained release drug delivery system: A Review
EA039558B1 (ru) Композиции в форме таблетки с замедленным высвобождением для перорального введения
WO2023233051A1 (es) Composiciones inyectables de liberación prolongada para su uso en el tratamiento con risperidona junto a inhibidores de la enzima cyp2d6
WO2023046731A1 (en) Antipsychotic injectable extended-release composition
US20230029304A1 (en) Method of Treating Acute Exacerbation of Schizophrenia with Long-Acting Injectable Depot Composition
JP6678946B2 (ja) ゲル状局所麻酔剤およびそれを用いたゲル状局所麻酔製剤
US20230029399A1 (en) Method of Treating Acute Exacerbation of Schizophrenia with Long-Acting Injectable Depot Composition
US20180207328A1 (en) Implantable Compositions for Pain Management
Seymour Drug interactions in dentistry
RU2745998C1 (ru) Биоадгезивная антибактериальная композиция, способ ее изготовления (варианты)
Tyagi et al. FORMULATION AND EVALUATION OF SUSTAINED RELEASE MATRIX TABLET OF LOSARTAN POTASSIUM
Kukadiya et al. Formulation, evaluation and optimization of press coated pulsatile tablet of Zaltoprofen for the treatment of rheumatoid arthritis
Joshi et al. A review-modified release drug delivery system and its significance
NAVEEN A review on pharmaceutical mini tablets: new modality to oral drug delivery
Geetha et al. Chronotherapy: Formulation and Evaluation of Pulsatile Floating Drug Delivery of Tramadol HCl
Yasarathna et al. Dissolution incompatibility of paracetamol as a silent dissolution retardent of concomitantly administered drugs

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23815349

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1