TW495502B

TW495502B - (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol methanesulfonate trihydrate

Info

Publication number: TW495502B
Application number: TW085107571A
Authority: TW
Inventors: Marta Maria Andino; Terry Gene Sinay; Eugene Fred Fiese
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 2002-07-21
Also published as: AU5908496A; NZ309134A; BR9610766A; AU710984B2; IL122649A0; GT199600051A; CA2228752A1; CN1615861A; HRP960372B1; WO1997007098A1; SK16698A3; EP0843661A1; RU2140910C1; RS49521B; DE69620191T2; IS1945B; DE69620191D1; HRP960372A2; CA2228752C; PT843661E

Description

495502 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（i ) 本發明係關於新穎及具臨床利益之（1 S，2 S ) — 1一（4 一羥苯基）一 2 -（4 —羥基一 4 一苯基哌啶— 1 一基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物（本文以下稱之爲 a甲磺酸鹽三水合物"）。此甲磺酸鹽三水合物，以及相對應之無水甲磺酸鹽，及自由態鹼之（IS，2S) — 1 一（4 —羥苯基）一 2 -（4 一羥基一4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 一丙醇（本文以下乃個別地稱之爲 >無水甲磺酸鹽"及a自由態鹼"）展現如NMDA (N —甲基一D 一天門冬氨酸）受體拮抗劑之活性，並可用來治療癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁，以及變性C N S (中樞神經系統 )病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓氏舞蹈病。自由態鹼，無水甲磺酸鹽以及彼等之製法乃通通揭示於1 9 9 3年2月9日公告之美國專利第5 ，1 8 5 ，3 4 3案號中。彼等及彼等於治療某些上述病症之用途則特定地揭示於1 9 9 3年1 2月2 1日之美國專利第5 ，2 7 2 ，1 6 0案號中。彼等於治療上述病症之用途乃揭示於國際專利申請案PCT/IB 9 5/0 0 3 8 0案號 (其係代表美國並於1 9 9 5年5月1 8日申請）中。彼泰等與一能提昇並依此能回復從視丘之腹側核到皮質之興奮性反饋平衡的化合物組合使用，以治療巴金森氏病係揭示 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝·

-1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ___五、發明説明（2 ) 於該代表美國且係於1 9 9 5年5月2 6日申請之國際專利申請案PCT/I B 95/00398案號中。前述之美國專利及專利申請案將全部併入本文供參考。 N M D A係一興奮性氨基酸。此類興奮性氨基酸係神經遞質的重要一族，其能調和中樞神經系統中之興奮性神經傳導。麥氨酸及天門冬氨酸係兩個能活化興奮性氨基酸 (EAA)受體之內生性配位體。EAA受體有兩種形態，離子移變性及代謝移變性（metabotropic)，其不同處在於訊號輔導作用之模式。有至少三個不同的離子移變性 E A A受體（其係以活化每一形態之選擇性興奮劑爲特徵 ):NMDA，AMPA(2 — 胺基一 3 —（5 — 甲基一 3 —羥基異噁性一 4 一基）丙酸）及卡因酸受體。離子移變性E A A受體係鍵合到能滲透鈉的離子溝道上，而在 N M D A的情況中則係連接到能滲透鈣的離子溝道上。代謝移變性受體係鍵合到磷酸肌醇上，其係藉由與G —蛋白質相關聯之膜來行水解作用，這類受體係被使君子氨酸（ quisqualic acid)埃伯天酸（lbotenicacid)，及（1 S，3R) — 1 一胺基環戊烷1 ，3 —二羧酸活化。 NMD A受體係一大分子錯合物，其係由若干可限制那些能滲透鈉及齡離子之離子溝道出入的不同結合位置所組成 0 Hansen 及 Krogsgaard-Larson 之 Med.Res.Rev. ,期，第55 — 94頁（1990年）。其有麥氣酸，甘氨酸，及聚胺類之結合位置，以及在離子溝道內之位置 (其內之化合物如菲赛克琳啶（phencyclid U e )( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' '~~' " (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝· 訂 495502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) p C P )能進行彼等之拮抗劑效果）。競爭性NMD A拮抗劑係一可藉由與麥氨酸鹽結合位置交互作用而封鎖NMD A受體的化合物。一特定化合物競爭性地結合到NMD A麥氨酸鹽受體上之能力可藉使用如 M u r p h y 等人之 British J . Pharmacol ,9 5 期，第 9 3 2 一 9 3 8頁（1 9 8 8年），所揭示之輻射配位體結合分析法來測量。藉使用如Harrison及Simmonds之British . LL^oiacel ,84期，第3 8 1 - 3 9 1頁（1 9 8 4年）所揭示的鼠之皮質楔狀物分析的區分出拮抗劑與興奮劑。競爭性NMDA拮抗劑之實例包括D — 2 —胺基一 5 —亞鱗竣基一戊酸（D 一 AP 5 )，及D — 2 —胺基一 7 —亞憐竣基庚酸，Sch-〇 e p p 等人之 J , N e u r . T r a n s τη , 8 5 期，第 131 — 143 頁（1 9 9 1 年）。同時，本發明係關於治療患有巴金森氏病之晡乳動物的方法，此方法包括將（1 S，2 S ) —反式一 2 —甲基 —2 — (4 —經基—4 —苯基呢卩定—1 一基）一 1 一經基一 1 — ( 4 一羥苯基）乙醇甲磺酸鹽三水合物及一能增加從視丘之腹側核到皮質之興奮性反饋的化合物投藥于該哺乳類動物，如此，就可使該患有巴金森氏病之晡乳動物從視丘之腹側核到皮質的興奮性反饋回復平衡。上文提及且全部併入本文供參考之國際專利申請案Ρ· C T / I Β 9 5/0 0 3 9 8案號係揭示自由態鹼及無水甲磺酸鹽與此類興奮性反饋提昇劑組合使用以治療巴金森氏病。甲磺酸鹽三水合物係一比無水甲磺酸鹽還更優異之治本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) .裝. 訂 0, 5 5 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 療劑。其比相對應之無水鹽有更安定之結晶形態，且具有相當長之貯存壽命，並且由於水內含在結晶中而致結晶結構較少會破損。發明摘沭本發明係關於（IS，2S) — 1 一（4 一羥苯基）一 2 —（4 一經基一 4 一苯基呢D定一 1—基）一1—丙醇甲磺酸鹽三水合物。本發明同時也是關於一用於治療哺乳動物（涵蓋人類 )中選自變性CNS病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫瘾症候群，神經病狀況，尿失禁之病症的藥學組成物；此組成物包含一 NMDA拮抗量之（ IS，2S) - 1— (4 一羥苯基）—2 — (4 —羥基— 4 一苯基哌啶一 1 —基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物及一藥學上可接受之載體。本發明同時也係關於一用於治療哺乳動物（涵蓋人類 )中選自變性CNS病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攀，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A丨D S相關之癖呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精瘾，藥物及酒精脫癥症候群，神經病狀況，尿失禁之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再fur 本頁) 裝·

4T 495502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 病症的藥學組成物；此組成物包含一可有效治療此類病症之量的（IS，2S) —1— (4— 羥苯基）一2 一（4 —羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 —丙醇甲磺酸鹽三水合物及一藥學上可接受之載體。本發明同時也是關於一種供治療哺乳動物（涵蓋人類 )中選自變性CN S病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精瘾，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁之病症的方法；此方法包括將一可有效治療此類病症之量的 (IS，2S) - 1 一（4 一羥苯基）一2 -（4 一羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物投藥給該晡乳動物。本發明同時也是關於一種供治療哺乳動物（涵蓋人類 )中選自變性CN S病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癖呆，低血糖症’偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癥，藥物及酒精脫瘾症候群，神經病狀況，尿失禁之病症的方法；此方法包括將一 NMDA拮抗量之（1 s， 2 S) — 1— (4 -經苯基）一 2 — (4 -經基一4 —苯基哌D定一 1 一基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物投藥于該哺乳動物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-- (請先閲讀背面之注t事項再mb本頁)

4T 495502 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（6 ) 本發明係關於一種供治療哺乳動物（涵蓋人類）之巴金森氏病的方法，此方法包括將一巴金森氏病治療上有效量之，（1S，2S) - 1 一（4 一羥苯基）一 2-(4 一羥基一 4 —苯基哌啶一 1—基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物與一能使視丘之腹側核到皮質的興奮性反饋回復平衡之試劑的協同組合物投藥于該哺乳動物。本發明同時係關於一種治療哺乳動物（涵蓋人類）之巴金森氏病的方法，此方法包括用一巴金森氏病治療上有效量之，（1S，2S) - 1 一（4 一羥苯基）一 2 -（ 4 —羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物與一興奮性反饋提昇劑的協同組合物來治療該晡乳動物；該興奮性反饋提昇劑係選自羥酪胺興奮劑，羥酪胺D 1興奮劑，羥酪胺D 2興奮劑，羥酪胺/ 一類腎上腺素能受體興奮劑，羥酪胺/ 5 — Η T攝入抑制劑/ 5 — ΗΤ — 1 Α興奮劑，羥酪胺/阿片製劑興奮劑，腎上腺受體興奮劑，π 2 —類腎上腺素能拮抗劑/羥酪胺興奮劑， ^ 2 -類腎上腺素能/羥酪胺.D 2興奮劑，羥酪胺攝入抑制劑，一元胺氧化酶抑制劑，一元胺氧化酶- Β抑制劑，兒苯酚甲基，轉移酶（COMT)抑制劑，及左旋多巴。圖之說明圖1係描述甲磺酸鹽三水合物之X -射線粉末繞射光譜（係在8 1 %相對濕度（％ R Η ")下無水甲磺酸鹽平衡後，於S i emens D 5 0 0 0繞射計中獲得），並以强度（骛-- (請先閱讀背面之注意·事項再^一^本頁) 、言本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495502 A7 B7___ 五、發明説明（7 ) c p S )對繞射角（二β角度）來表示。圖2係描述無水甲磺酸鹽之X -射線粉末繞射光譜，其係於Siemens D 5 0 0 0繞射計上取得，並以强度（ c p s )對繞射角（二$角度）來表示。下列表1及表2係藉由繞射角（二β )，小間隔（（1 )，相對强度（rel ，int)，及最大强度（max ，i n t )，來鑑定個別取自圖1及圖2光譜之經選擇峰〇 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -10 - 495502

A 五、發明説明（客） 1 甲^三水_合_物_之_ X -射線粉末繞射數li 經濟部中央標準局員工消費合作社印製二 Θ (度數） D -間隔 (度數） Max. I n t . (計數/秒） R e 1 . I n t ( % ) 8.290 10.6563 668.50 10.78 11.786 7.5026 3202.00 51.65 14.267 6.2027 1160.00 18.71 16.618 5.3302 2910.00 46.94 18.473 4.7989 1513.00 24.41 20.261 4 .3 7 9 2 6199.50 100.00 23.272 3.8190 893.50 14.41 23.640 3.7604 493.00 7 . 95 24.965 3.5638 633.00 10.21 26.380 3 .3757 2042.50 32.95 27.755 3.2116 445.50 7.19 29.165 3.0594 214.00 3 . 45 29.839 2.9919 259.50 4.19 30.160 2.9607 256.50 4.14 30.480 2.9303 207.50 3 . 35 31.106 2.8728 449.50 7 . 25 31.480 2.8395 493.50 7.96 33.564 2.6678 125.50 2 . 02 34.649 2.5867 388.00 6.26 35.574 2.5216 358.00 5.77 36.568 2.4553 193.50 3.12 37.680 2 .3 8 5 3 254.50 4.11 38.507 2.3360 215.00 3 . 47 38.920 2.3121 158.00 2.55 39.320 2.2895 129.00 2 . 08 (請先閱讀背面之注意事項再ipi本百〇 -裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）一Μ 一 495502 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製二 Θ D -間隔 Max. I n t . ( 度數） ( 度數） (計數/ /秒） Re 1 . I ntU) 4.495 19 .6 4 3 6 149 .50 9.29 9.098 9.7116 1610 .00 100 .00 9.656 9.1524 22 1 • 00 13 .73 11 • 733 7 .53 6 2 682 • 50 42 .39 12 .374 7.1472 284 • 50 17 .67 12 .976 6 .8167 123 .00 7.64 13 .564 6.5229 149 , .50 9.29 14 .120 6.2671 130 , .50 8.11 14 .484 6.1106 196 , .00 12 • 17 15 .313 5 • 7814 6 6 7 , _ 00 4 1 .43 16 .268 5.4440 213 , .50 13 .26 17 • 088 5.1847 7 7 7 . .00 48 • 26 17 .799 4.9791 6 9 4 , ,00 43 .11 18 .264 4.8535 5 6 9 , .50 35.37 18 .916 4 • 6 8 7 6 4 4 0 . .00 27 • 33 19 .368 4.5791 6 7 9 ‘ ,50 42 • 20 19 .937 4.4498 1 3 3 2 , .50 82 .76 20 ,743 4.2787 2 9 6 _ .50 18 .42 2 1 .357 4.1571 216 . ,50 13 .45 22 .4 10 3.9641 3 5 4 _ .50 22 .02 23 .056 3.8544 2 3 0 _ ,50 14 • 32 23 .672 3.7554 2 5 0 · ,50 15 • 56 24 .725 3 • 5 9 7 8 2 4 3 , .00 15 .09 26 .024 3.4211 2 4 6 . ,00 15 • 28 27 .098 3.2880 127 . ,00 7.89 28 .276 3.1535 126 . ,50 7.86 28 .820 3.0953 12 1. ,00 7.52 30 .083 2.9681 103 _ ‘00 6.40 32 .611 2.7435 97 . .00 6.02 3 3 .272 2.6905 100. .50 6.24 34 .292 2.6128 8 3 , .50 5.19 38 .188 2 .3 5 4 8 87 , .50 5 43 (請先閱讀背面之注意事項再HIm4頁) .裝· 4Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 495502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) 發明說明甲磺酸鹽三水合物係一展現良好定義之狹窄X -射線繞射峰（圖1 )的白色結晶固體，相對照下，無水甲磺酸鹽則呈現較差的繞射圖樣解析，提高的背景及在2 β > 2 6°下缺乏繞射峰（圖2 )。對三水合物甲磺酸而言，只觀察到一種結晶形態。此結晶形態有良好的水溶解度（於ρ Η個別爲3及7之水性緩衝溶液中有2 5及1 5毫克 /毫升）。甲磺酸鹽三水合物可藉由下列方法製備。在3 0°C下將自由態鹼溶解於水中。將至少1當量之甲磺酸加入於此溶液中，並使該所得之混合物加溫至6 0 - 6 5 °C。過濾此溫溶液使之除去微粒子。濃縮此溶液至約4 0 %最初體積，冷卻至1 0 °C以下，經由過濾法離析並乾燥至水含量 (以Kar 1 Fischer滴定法測量）爲約1 1 . 3 %。所得之結晶狀甲磺酸鹽三水合物可藉由再結晶而進一步純化。無水甲磺酸鹽於8 1 %R Η環境中平衡時，將轉換成甲磺酸鹽三水合物。自由態鹼及無水甲磺酸鹽可如美國專利第5 ，2 7 2 ，1 6 0案號（其乃如上文提及並將全部併入本文供參考 )中所揭示般製備。消旋之1 一（ 4 一羥苯基）一 2 —（ 4 一羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1—丙醇的解析作用以形成自由態鹼及相對應之（1 R，2 R)對映異構物乃於實施例1中例證。另一製備自由態鹼之方法則於實施例2中說明，實施例2也同時例證了甲磺酸鹽三水合物的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 裝· 、一吾 ••—IT— · -12 - 495502 A7 B7 五、發明説明（1()) 合成。甲磺酸鹽三水合物之收濕性係在〇%，5 2%及9 8 %受控制之相對濕度（R Η > s )下，並在常溫實驗條件 (2 4 - 2 7 °C，3 1 — 6 4 % R H / s )測量。在 5 2 %及9 8%RH> s或在常溫條件下並沒有觀察到重量的改變。在0 % R Η下則觀察到水合作用之水損失）。在0 %RH下所觀察之重量損失是可逆的；當其暴露於較高濕度時，無水形態很快地會平衡成水合形態。若整體穩定性之試樣貯存於4 0°C/3 0%RH之聚乙烯袋內時也會觀察到重量損失（9個月內有> 1 0 %的重量會損失掉）。相對照下，如下表3所示般，在常溫條件下於無水甲磺酸鹽上也會觀察到相當的重量增加。 (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·Χ 297公釐）一 13 _ 495502 A7 B7 五、發明説明（U ) 表3 無水甲磺酸鹽在常溫條件下的收濕性經濟部中央標準局員工消費合作社印製試樣重量與先前秤重之％差與最初之％差自最初時間起 0 · 4974 g - - - 0·4977g 0.06 0 . 06 1 小時 0 · 4977g 0 . 00 0 . 06 3 . 5小時 0 · 499 0g 0.26 0.32 22 小時 0 . 5 0 0 2 g 0 . 24 0 .56 30 . 5小時 0 . 5 070g 1 . 36 1 .93 45 . 5小時 0 · 5102g 0.63 2.57 98 小時 0 · 5170g 1 . 33 3.94 170 小時 0 · 5170g 0.00 3 .94 194 小時 0 · 5171g 0.02 3 .96 215 小時 0 · 5184g 0 . 25 4.22 246 小時 0 . 5 2 0 3 g 0.37 4.60 382 小時 0 . 5193g Ό . 19 4.40 408 小時 0 . 5193g 0.00 4.40 533 小時 (請先閱讀背面之注意事項本頁) 裝_ 钉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 495502 A7 _ ___B7__五、發明説明（12) 1 磺酴_三水合物之質子及碳核磁共振（NMR)ϋ譜甲磺酸鹽三水合物之質子與碳NMR光譜乃如下說明。於CD3〇D (相對於四甲矽烷（TMS))中之化學位移排布係在"Η — 1Η相關連之光譜學（COSY)， iH — isc經由極化轉移之無扭變提昇（DEPT)，及 — i3C雜核化學位移相互關係（HETCOR)二次元NMR實驗的基礎上進行。暫行之質子及碳峰排布乃如下所示，並且是符合甲磺酸鹽三水合物之結構。 (請先閱讀背面之注意事項再IPr本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -15 - 495502 A7 B7 五、發明説明（G )

(請先閱讀背面之注意事項再本買) 裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製排布 1 3C - ( , p pm ) #質子數 1 H ( ^ , p p m ) 4， 159.2 0 - 1〜 148.2 0 - 1， 132.6 0 - 2 , 129.8 2 7 . 30(m) Y” 129.5 2 7.38(t) 4 128.4 1 7 . 30(m) 2 /" 125.6 2 7.56(d) 3, 116.5 2 6.84(d) 1 73.5 1 4.66(d) 4 " 69.8 0 - 2 68 . 3 1 3 . 58(m) 6 M (1) 48.8 2 3 . 32(d), 3 . 72( t) 2 |， (1) 43.2 2 3.58(m) 4 39.5 3 2.70(s) 5，， (2) 36 . 6 2 2.64(1), 1 .98(d) 3 M (2) 36.5 2 2.42(t), 1.98(d) 3 9 . 7 3 1.12(d) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495502 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（ 14) 1 ( 1 ) 6 摩及 2 Μ 位置並非呈化學上對等且這些排布可 I 互換〇 1 1 I ( 2 ) 5 及 3 歸位置並非呈化學上對等 9 且這些排布可請 1 1 先 1 互換 0 閱 4条 1 5買背 1 δ I 之 1 注 I 在 1 • 9 6 一 2 . 0 6 P P m 之質子分裂圖樣若是在意- 事 1 高 I 電場儀器上獲得時似手是爲兩個二重線 9 伹若在低電場 1 1 裝 1 ( 3 0 0 Μ Η Ζ ) 儀器上獲得時則僅是個三重線 0 頃相本頁信此乃由於源白於甲磺酸鹽的鹽效應之故 0 ''—> 1 I 甲磺酸鹽三水合物類似於無水甲磺酸鹽及白由態鹼擁 1 有選擇性神經保護活性 5 其是立基於彼之抗絕血活性及封 1 1 -訂鎖興奮性氣基酸受體的能力 0 評估此化合物之神經保護活 1 1 性的較佳步驟係揭示於 I s ΙΪ1 a i 1 A . Sha la by 等人之J .Ph- 1 1 1 a r m . a n d Ε X ρ e r i ΙΏ e η t a 1 Th e r a ρ e u t i c S ) 2 6 0 期，第 9 25頁 1 I ( 1 9 9 2 年 ) 0 此論文將全部併入本文供參考並依下文 • 1 ύ 說明 0 1 細胞培養 0 將十七天大的胎鼠 ( CD Ch a r 1 e S R i v e r 1 I Br e e di ng L a b or at 〇 r i e s , I n c * ) Wi 1 mi ng to π , ΜΑ ) 海馬 1 I 細胞放在 PRIMARI A 培養盤上 ? 並於一含血清培養基 (帶 1 1 有非必需氨基酸之最小量必需培養基，其含有 2 m Μ 麥醢 1 1 胺 2 1 m Μ 葡萄糖青黴素 / 鏈黴素 ( 每個各爲 1 1 5 0 0 0 U ) 1 0 % 胎牛血清 ( 1 — 7 天 ) 及 1 0 %馬 1 1 血清 ( 1 — 2 1 天 ) ) 中培養達 2 至 3 週 0 細胞是以每井 1 I ( we 11 ) 8 0 0 0 0 個細胞之密度覆在 9 6 — 井微滴·定 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495502 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（15) 率盤上，或者是以每井2 5 0，0 〇〇個細胞之密度覆在 2 4 —井培養盤上。培養物係在3 7 °C下於一含有5% C〇2 — 9 5 %空氣之受潮濕的C〇2組織培養孵化器內生長。藉由從6至8天培養起添加入2 0 " Μ尿核苷及2 0 "Μ 5 - 氟基一 2 -去氧一尿核苷（sigma chemical C〇.，5t. Lgh is, M0)來控制非神經單位細胞之增殖。培養基每2至3天就會更換新鮮原料。麥氬酸鹽毒性。從最初覆蓋的2至3週起分析培養物的麥氨酸毒性。除去培養基並用CSS (毫莫耳：）： NaC5，12—;K^，5· 4;MgC^2，0· 8 ;CaC^2，l_ 8;葡萄糖，15;及 4 — (2 —經乙基）-1—哌嗪乙磺酸，2 5mM(pH) 7. 4，清洗培養物兩次。然後，將培養物暴露在各種濃度之麥氨酸鹽下達1 5分鐘（3 7°C)。在此共置後，用不含麥氨酸鹽之C S S清洗三次，再用新鮮的不含血清培養基清洗兩次。然後，將培養物共置於不含血清之培養基中達2 0至 2 4小時。欲試驗之化合物可在1 5分鐘之麥氨酸鹽暴露期間及2分鐘之前加入。在某些實驗中，該化合物係在麥氨酸鹽暴露後的不同時間下加入，接著再持續2 0至2 4 小時。在激發毒素暴露後2 0至2 4小時，可藉由測量細胞溶質之酶L D Η來定期地分析細胞生存能力。L D Η活性可從每一 9 6井之微滴定率盤的培養基中測量。將5 0 Ρ 1試樣之培養基加入於等體積之含有1 · 3 2mM丙酮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐1 ~ ~ (請先閲讀背面之注意事項再本百〇裝· 訂 495502 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（16) 酸鈉及2 . 9 m Μ N A D Η之磷酸鈉緩衝液（0 . 1 Μ ，ΡΗ7. 4)中。對每一96井者而言，將藉由自動分光光度微滴定率盤讀數器於每5秒達2分鐘內偵視全部反應混合物於3 4 0 n m之吸收。吸收速率係使用I Β Μ S 〇FTm a X 程式（1 . 0 1 版；Molecular Devices )自動計算。神經單元生存能力之形態學上排列係使用相的對照顯微術來測量。9 6 -井培養盤無法容許有良好的相-對照影像，所以在2 4 -井盤上培養之細胞則可用於此目的上。定量比，二個培養盤皆同樣地對麥氨酸鹽毒性敏感，且在暴露於0.1至1.〇111%麥氨酸鹽後2 4小時將呈現 2 —至3 —倍的L D Η活性之增加。試劑。DTG 可購自 Aldrich Chemical Company 公司（Miywaukee，WI)，而鹵佩瑞朵（haloperidol)則取自 Research Bioche m icals Inc.公司（Natick, ΜΑ).精胺（ Spermine )可自 Sigma Chemical Co.公司(s t . Louis, Mo)購得。馬及胎牛血清可購自Hyclone公司（Logan, UT)。培養基，麥醯胺及青黴素/鏈黴素則自Gibe。Co 公司（G r a n d I η 1 a n d , N Y )購得。數據分析。神經毒性可藉由測量在麥氨酸鹽暴露後2 至2 4小時存在於培養基之L D Η活性而定量。培養基內增加之L D Η活性會與神經單位之破壞及退化有相互關係。因爲現有量之LDH會隨不同的培養物而變，所以數據將例行地以相對於該相同培養盤之經緩衝處理的姐妹井來 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、νθ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -19 _ 495502 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（17 ) 表示。爲了獲得來自麥氨酸鹽及藥物處理之培養物的 L D Η活性指數，須從治療組之L D Η値扣除對照組培養基之L D Η値。對每一實驗而言，藥物治療之數據係以經 ImM麥氨酸鹽（或NMDA)誘發LDH之增加百分比來表示。需要消掉5 0%經激發毒素所誘導之LDH增加率的NMDA濃度（I Cs〇)係使用log-probit 分析法從三個獨立實驗的共同計算結果中算得。本發明之甲磺酸鹽三水合物的選擇性神經保護抗絕血活性及興奮性氨基酸封鎖活性使其可用來治療選自變性 i CNS病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫瘾症候群，神經病狀況，尿失禁的病症。在此類疾病之全身性治療中，不管投藥路徑爲何，劑量規定典型地係以單一劑量或分開劑量方式從0 . 0 2至 2 5 0毫克/公升/日（在重量爲5 0公斤之典型的人類中爲0. 001—12. 5克/日）。更佳的劑量範圍是從約0. 15毫克/公斤/日至約250毫克/公斤/日。當然，視病症的正確性質及病患的狀況而言，在此範圍外之劑量也可由負責之內科醫科開處方。通常，係以口服路徑方式投藥。然而，若病患不能呑嚥或在別方面口服吸收受損時，較佳的投藥路徑是非經腸方式（i . m .， i · v ·)或局部方式。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格(210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 裝· 訂 495502 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（18) 甲磺酸鹽三水合物可與一藥學上可接受之媒劑或稀釋劑一起而以藥學組成物形式投藥。此一組成物通常是利用適當之固態或液態媒劑或稀釋劑以已知之方法調製成所需之投藥模式：對口服投藥而言，有藥片，硬質或軟質明膠膠囊，懸浮液，顆粒，散劑及其類似物等形態；對非經腸投藥而言，有注射溶液或懸浮液，及其類似物等形態；以及對局部投藥而言，有溶液，外用藥水，軟膏，油膏，及其類似物等形態。實施例1 對映異構之（IS，2S) -及（1R，2R) — 1—( 4 一經苯基）—2 -（4 —經基—4 一苯基脈π定一 1 一基 )一 1 一丙醇將（+ ) —酒石酸（3 0 0毫克，2毫莫耳）溶解於 3 0毫升溫甲醇中。立即地將消旋之1呈2^_—1一 (4 一經苯基）一 2 -（4 一經基一 4 —苯基呢b定一1 — 基）一 1 一丙醇（6 5 5毫克，2毫莫耳）全部加入。邊攪拌並溫和地加溫，即可獲得一無色均匀溶液。在常溫下靜置2 4小時，便可獲得3 1 9毫克（6 6 % )鬆散之白色沉澱物。從甲醇中使產物再結晶，以便獲得2 6 3毫克白色固體之左旋標題產物的（+ ) —酒石酸鹽；mp 2 0 6. 5 — 207. 5 °C ；〔a〕D = - 36. 2。。將此鹽（1 1 5毫克）加入於5 0毫升飽和NaHC〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再Ιϋ*本頁) 495502 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（19) 中。加入醋酸乙酯（5毫升），並劇烈地攪拌此混合物 3 0分鐘。用醋酸乙酯重複萃取水相。將有機層組合起來，並用鹽水清洗，用硫酸鈣乾燥，再濃縮之。從醋酸乙酯一己烷中使黃褐色殘留物再結晶，即可獲得3 2毫克（ 3 9%)白色之左旋標題產物；mp 2 0 3 — 2 0 4 °C ; 〔以〕d二一 5 6. 9° 〇C2〇H25N〇3之分析理論値： C，73. 37;Η，7· 70;Ν，4· 28。實際値 :C，72. 61;H，7. 45;N，4. 2 1 〇用1 0 0毫升飽和NaHC〇3處理取自上文（+ ) 一酒石酸鹽製劑之濾出液，並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液組合起來，用鹽水清洗，並用硫酸鈣乾燥，再濃縮之 :即可獲得3 8 0毫克回收之起始物質（部份已解析）。用如上文之（一）一酒石酸（1 7 4毫克）於3 0毫升甲醇中處理此一物質。靜置2 4小時後，再過濾以便得到 3 2 0毫克（6 6%)產物，並於甲醇中進一步再結晶，即可產生2 3 9毫克，右旋標題產物之（一）一酒石酸鹽；m p 2 0 6 . 5 - 207. 5 °C〔汉〕d = + 33· 9 ° 。後者係以上述方法被轉化成右旋標題產物，產量爲 49%;mp204 — 205 °C;〔以〕d= + 5 8. 4 ° ，分析實際値：C，7 2 . 9 4 ; Η， 7· 64;N，4. 2 4 〇實施例2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再_舄本頁) 495502 A7 B7五、發明説明（2〇) (1 S，2 S ) 一 1 一（ 4 一經苯基）一 2 — (4 -經基一苯某哌啶一 1 一某）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三水合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟 ο ·. i 基 1 丙酮

將17. 1加侖丙酮 57_ 7莫耳）4丫一羥基丙基苯酮，9· 95公斤（ 72. 0莫耳）碳酸鉀及6· 8升（$) (57. 7莫耳 )苄基溴放入一 5 0加侖之玻璃內襯的反應器內。加熱混合物至回流（5 6 °C )達2 0小時。薄層色層分析法（ TL C )之分析顯露出反應基本上已完成。在大氣壓下將此懸浮液濃縮至1 0加侖體積，再加入1 7 . 1加侖水。在2 5 °C下將此懸浮液製成顆粒達1小時。於一 3 0 ' Lapp上過濾產物，並用4 . 6加侖水，接著再用6 . 9加侖己烷與2 . 3加侖異丙醇之混合物清洗。在4 5 °C眞空乾燥後，即可產生13. 35公斤（96. 4%)上述產物0 使用9. 8公斤（65. 25莫耳）4>一羥基丙基苯酮，並利用上述之步驟進行第二回合。乾燥後可獲得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再Ιϋ本頁) 裝· 訂 ,¾. -23 - 495502 A7 B7 五、發明説明（21) 1 5 . 1公斤（96. 3%)上述產物。

(請先閱讀背面之注意事項再本頁) .裝· 在氮氣壓下，將7 5加侖二氯甲烷及2 8. 2公斤（ 117. 5莫耳）取自步驟1之產物放入於一 1 〇 0加侖之玻璃內襯的反應器內。攪拌此溶液5分鐘，然後加入 1 8 _ 8公斤溴。在2 2 °C下攪拌此反應0 . 5小時。 T L C分析透露反應基本上已完成。將3 7加侖水加入此溶液中，再攪拌此混合物1 5分鐘，分離出二氯甲烷，並用1 8 . 5加侖飽和水性碳酸氫鈉清洗。二氯甲烷已分離出，在大氣壓下濃縮至體積爲4 0加侖，並加入6 0加侖異丙醇。繼續濃縮直到鍋溫度爲8 0 °C爲止，最後的體積爲4 〇加侖。冷卻此懸浮液至2 0 °C，再製成粒狀達i 8 小時。於一 3 0〃 Lapp上過濾產物，並用1 〇加侖異丙醇清洗。在4 5 °C下眞空乾燥後，即可生成2 9 . 1公斤（7 7 · 6%)上述產物。步驟3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495502 A7 B7 五、發明説明（22) 〇

經濟部中央標準局員工消費合作社印製在氮氣壓下，將4· 9〇公斤（15· 3莫耳）步驟 2之產物，7· 0加侖醋酸乙酯，2. 70公斤（ 15. 3莫耳）4一羥基一4一苯基哌啶及1. 54公斤三乙胺（15. 3莫耳）放入一 2 0加侖之玻璃內襯的反應器內。加熱此溶液至回流（7 7 °C )達1 8小時。將所得之懸浮液冷卻至2 0°C。TLC分析顯示了反應基本上已完成。於一 3 0' Lapp上過濾副產物（三乙胺氫溴化物鹽），並用4加侖醋酸乙酯清洗。於眞空中濃縮濾出液至體稹爲1 7升。將濃縮液放入4 8升己烷中，並在 2 0 °C下將所得之懸浮液製成顆粒達2小時。於一 3 0 # L a p p上過濾產物，再用4加侖己烷清洗。4 5 °C下眞空乾燥後，可生成4. 9公斤（77%)上述產物。利用上述之步驟並使用3. 6公斤（11. 3莫耳）步驟2之產物進行第二回合。乾燥後，可獲得4.1公斤 (8 7 % )上述產物。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

L Ύίτ

T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 - 495502 A7 B7 五、發明説明（23) 步驟4

氫硼化物乙醇

(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在氮氣壓下，將87. 0加侖2B乙醇及1. 7公斤 (45· 2莫耳）氫硼化鈉放入一1〇〇加崙之玻璃內襯反應器內。在2 5 °C下攪拌所得之溶液，並加入9. 4公斤（22· 6莫耳）步驟3之產物。在25 — 30 °C下攪拌該懸浮液18小時。TLC分析顯露出反應基本上已完成到所需之蘇（t h r e 〇 )非對映異構物。將7 . 8升水加入懸浮液內。在眞空中將此懸浮液濃縮至4 0加侖體稹。製粒達1小時後，於一 3 0" Lapp上過濾產物，並用 2加侖2 B乙醇清洗。將該濕產物9 . 4加侖2 B -乙醇及8 · 7加侖水放入一 1 〇〇加侖之玻璃內襯反應器中。在回流下（7 8 °C )攪拌此懸浮液1 6小時。將懸浮液冷卻至2 5 °C，於3 0 〃 L a p p上過濾，並用7加崙水，接著用4加侖2 B乙醇清洗之。5 0 °C下風乾後，可生.成 8· 2公斤（8 6. 5%)上述產物。以下列方法使此物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -26 495502 A7 B7 五、發明説明（24 ) 質再結晶。將7. 9公斤（18. 9莫耳）取自步驟3之產物， 2 0加侖2 B乙醇及4加侖丙酮放入一 1 0 0加侖之玻璃內襯反應器內。將此懸浮液加熱至7 0 °C以產生溶液。在大氣壓下濃縮該溶液至體積爲1 5加侖。冷卻此懸浮液至 2 5 °C並製粒達1小時。於一 3 0' Lapp上過濾產物。將該濕產物及11. 7加侖2 B乙醇放入一 10 0加侖之玻璃內襯反應器內。將懸浮液加熱至回流（7 8 °C )達 1 8小時。冷卻懸浮液至2 5 °C，在一 3 0 " L a p p上過濾並用2加侖2 B乙醇清洗。5 0 °C下風乾後，可產生 5. 6公斤（70. 6%)上述之產物。步驟5

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再HR本頁) 在氮氣壓下，將8 2 5克1 0%披鈀碳（經5 0%水濡濕），5. 5公斤（13. 2莫耳）步驟4之產物，及 15. 5加侖四氫呋喃（T H F )放入一 5 0加侖之玻璃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐^ -27 - 495502 A7 B7 五、發明説明（25) 內襯反應器內。在4 0 — 5 0 °C之間令此混合物氫化2小時。此後，TLC分析透露出還原反應基本上已完成。透過一 1 4 "之經C鹽預塗覆的發泡器過濾反應，4並用8力口侖T H F清洗。將濾出液轉移至一乾燥之1 0 0加侖的玻璃內襯反應器內，眞空濃縮至體積爲7加侖，再加入2 1 加侖醋酸乙酯。在大氣壓下將懸浮液濃·縮至1 0加侖的體積，及7 2 °C的鍋溫度。冷卻該懸浮液至1 0。(：，於. 一30' Lapp上過濾，並用2加侖醋酸乙酯清洗。在 55 °C下風乾後，可生成3. 9公斤（90%)上述產物 (亦-即自由態鹼）。步驟

CHaOH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 將2 0加侖甲醇及3 . 7公斤（1 1 . 4莫耳）步驟 5之產物（亦1自由態鹼）放入一 1 〇〇加侖之玻璃內襯反應器內。將此懸浮液加熱至6 0 °C，並加入丨· 7公斤 (11· 4莫耳）D -（一）一酒石酸。加熱所得之溶液 _竺回 '流（6 5 °C )達3小時’之後可形成懸浮液。冷卻尽紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐.） -28 _ 495502 A7 B7 五、發明説明（26 此懸浮侖甲醇 1 0 0 液1 8 侖甲醇 1 0 1 異構物將上述之。加熱浮液冷加侖甲 (76 液至3 清洗。加侖的小時。清洗。 % )上之酒石 1 0 . 酒石酸此懸浮卻至3 醇清洗 .7 % 5 °C，將該潮玻璃內在3 0 在5 0 述產物酸鹽。 6加侖鹽加入液至回 0 °C，。在5 )上述

於一 3 0 ' L 濕固體襯反應 "L a °C下風 (亦即此物質甲醇及於一 1 流（8 於一 3 0 °C下產物（放入一器內。 P p上乾後， .自由態可以下 2 . 6 〇 0加 0 °C ) 0 " L 風乾後亦即， a p ρ上過濾並用1力口帶有1 0加侖甲醇之在2 5 °C下攪拌此懸浮過濾懸浮液，並用2力口即可生成2 . 7公斤（鹼（R —（ f ) 一對映列方法純化： 7公斤（5 . 6莫耳）侖之玻璃內襯反應器內達1 8小時。再將此懸 app上過滤，並用4 ，可生成2 . 0 5公斤自由態鹼之酒石酸鹽） (請先閱讀背面之注意事項再mb本頁) 步驟經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0

〇

)H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） -29 - 495502 A7 B7 五、發明説明（ 27 在20 °C下，將30升水及1056克（12. 6莫耳）碳酸氫鈉放入一.5 5升之耐爾眞（！]&186116)管內。再將2. 0公斤（4. 2莫耳）來自步驟6之產物（亦即，自由態鹼之酒石酸鹽）加入於該所得之溶液中。攪持此懸浮液4小時，於此期間會發生大量的泡沫。待發泡停止後，於-3 2公分漏斗上過滤懸浮液，並用1加舍水清洗。在5 0 °C下風乾後，可生成1 . 2 )上述產物（亦即，自由態鹼）。步驟8 公斤（9 3 % (請先閲讀背面之注意事項再Hir本頁) 0 Ηχπ：30 ο MsOH ΤζοΠ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1 2 7 7克（2· 9莫耳）步驟7之產物及14升水放入一 2 2升之瓶內。加溫此懸浮液至3 0 °C，並放入 3 7 5克（3. 9莫耳）甲磺酸。將所得之溶液加熱至 6 0 °C，藉由透過C鹽過濾使之澄清，並用2升水清洗。於眞空中將無污點之濾出液濃縮至體積爲6升。將懸浮液冷卻至0 — 5°C，並製粒達1小時。在一 1 8〃過濾漏斗上過濾產物，並用6 3 5毫升無污物之水清洗。在2 5。(：下風乾1 8小時後，可生成1 6 4 6克（8 8%)上述之產物（亦即，甲磺酸鹽三水合物）〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公慶），30 _

Claims

495502 ABCD 六經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 ^詩委爲明示，本案修正後是否變更原實質内容修正補充申請專利範圍附件一：第8 5 1 0 7 5 7 1號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國87年4月修正 1· (1S，2S)—1 -（4-羥苯基）—2 -（ 4一羥基一4一苯基哌啶一1一基）一1_丙醇甲磺酸鹽三水合物。 2. —種供治療哺乳動物中選自如下病症的藥學組成物：變性j：N S病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁；此組成物包含一 NMD A拮抗有效量的如申請專利範圍第1項之三水合物甲磺酸鹽及一藥學上可接受之載劑。 3. —種供治療哺乳動物中選自如下病症的藥學組成物：變性CN S病症如中風，阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁；此組成物包含一可有效治療此類病症之量的如申請專利範圍第 1項之三水合物甲磺酸鹽及一藥學上可接受之載劑^ 4. 如申請專利範圍第1項之甲磺酸鹽三水合物，彼係用來治療哺乳動物中選自變性C N S病症如中風，阿耳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 495502 Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛’AIDS相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化’藥物及酒精癮，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁之病症。 5·如申請專利範圍第1項之甲磺酸鹽三水合物，彼係用於拮抗NMD A以治療哺乳動物中選自變性C N S病症如中風^阿耳茲海默氏病，巴金森氏病及亨丁頓舞蹈病，癲癎，焦慮，大腦性絕血，肌痙攣，多梗塞性癡呆，外傷性腦損傷，疼痛，A I D S相關之癡呆，低血糖症，偏頭痛，肌萎縮性側索硬化，藥物及酒精癮，藥物及酒精脫癮症候群，神經病狀況，尿失禁之病症。 6. 如申請專利範圍第4或5項之甲磺酸鹽三水合物，其中該欲治療之病症係巴金森氏病。 7. 如申請專利範圍第4或5項之甲磺酸鹽三水合物，其中該欲治療之病症是外傷性腦損傷或大腦性絕血。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 2