NO310458B1

NO310458B1 - (1S,2S)-1-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-1- yl)-1-propanol-metansulfonattrihydrat, anvendelse derav samtfarmasöytisk preparat

Info

Publication number: NO310458B1
Application number: NO19980574A
Authority: NO
Inventors: Marta Maria Andino; Terry Gene Sinay; Eugene Fred Fiese
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-08-11
Filing date: 1998-02-10
Publication date: 2001-07-09
Also published as: SK16698A3; ES2170857T3; TR199800208T1; RS49521B; AU5908496A; NO980574L; CZ296236B6; JPH10510552A; SA96170171B1; RO120134B1; CZ39098A3; GT199600051A; AP9600856A0; IS4643A; KR100291882B1; DK0843661T3; KR19990036321A; US6008233A; IL122649A0; TW495502B

Description

Foreliggende opprinnelse angår det nye og klinisk verdifulle trihydratet av metan-sulfonatsaltet av (1 S,2S)-1 -(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidin-1 -yl)-1 - propanol (i det etterfølgende betegnet som "mesylatsalttirhydratet"), anvendelse derav samt farmasøytisk preparat. Dette mesylatsalttrihydratet, så vel som det tilsvarende vannfrie mesylatsaltet og den frie basen av (lS,2S)-l-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol (i det etterfølgende henholdsvis betegnet som "det vannfrie mesylatet" og "den frie basen") har aktivitet som NMDA (N-metyl-D-aspartinsyre) reseptor-antagonister og kan brukes ved behandlingen av epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatiske hjerneskader, smerter, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament og alkoholavhengighet, medikament og alkohol-abstinenssymptomer, psykotiske tilstander, urinveisinkontinens og degenerativ CNS (sentralnervesystem) lidelser, såsom slag, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom.

Den frie basen, det vannfrie mesylatet og fremgangsmåter for deres fremstilling er generelt beskrevet i US-patent 5.185.343, utstedt 9. februar 1993. De og deres anvendelse for behandling av enkelte av de lidelser som er angitt ovenfor, er mer spesifikt angitt i US-patent 5.272.160, som er utstedt 21. desember 1993. Deres anvendelse for behandling av de ovennevnte lidelser og sykdommer, er videre angitt i internasjonal patentsøknad PCT/IB95/00380, som designerer de Forente Stater og innsendt 18. mai 1995. Deres bruk i kombinasjon med en forbindelse som er i stand til å bedre og følgelig gjenskape balansen med hensyn til eksitatorisk tilbakekobling fra den venstre laterale kjernen i thalamus og over i hjernebarken for der-ved å behandle Parkinson's sykdom, er angitt i internasjonal patentsøknad PC17IB95/00398, som betegner de Forente Stater og innsendt 26. mai 1995. De forannevnte US-patenter og patentsøknader inngår her som referanser i sine helheter.

NMDA er en eksitatorisk aminosyre. De eksitatoriske aminosyrene er en viktig gruppe neurotransmittere som styrer den eksitatoriske neurotransmisjonen i det sentrale nerve-systemet. Glutaminsyre og aspartinsyre er to endogene ligander som aktiverer eksitatoriske aminosyre (EAA) reseptorer. Det er to typer EAA-reseptorer, dvs. ionotropiske og metabo-tropiske, som skiller seg med hensyn til signaloverføring. Det er minst tre distinkte ionotropiske EAA-reseptorer som er karakterisert ved sin selektive agonist som aktiverer hver type: NMDA, AMPA (2-amino-3-(5-metyl-3-hydroksyisoksazol-4-yl)propansyre) og kainin-syrereseptorene. De ionotropiske EAA-reseptorene er forbundet til ionekanaler som er permeable for natrium og dessuten for kalsium når det gjelder NMDA-reseptorene. Metabo-tropiske reseptorer forbundet til fosfoinositidhydrolyse ved et membranassosiert G-protein, blir aktivert ved kviskvalinsyre, ibotensyre og (lS,3R)-l-aminocyklo-pentan-l,3-dikarboksyl-syre.

NMDA-reseptoren er et makromolekylært kompleks bestående av en rekke distinkte bindingsseter som sitter foran ionekanaler som er permeable for natrium og kalsiumioner. Hansen og Krogsgaard-Larson, Med. Res. Rev., 10, 55-94 (1990). Det er bindingsseter for glutaminsyre, glycin og polyaminer, og det er et sete inne i ionekanalen hvor forbindelser som fencyklidin (PCP), utøver sine antagonisteffekter.

Konkurrerende NMDA-antagonister er forbindelser som blokkerer NMDA-reseptoren og som virker sammen med glutamatbindingssetet. En spesiell forbindelsesevne til konkur-ransemessig å binde seg til NMDA-glutamatreseptoren kan bestemmes ved å bruke en radio-ligandbindingsprøve som er beskrevet av Murphy et al., British J. Pharmacol., 95, 932-938

(1988). Antagonistene kan skilles fra agonistene ved å bruke en rottehjernebarkspaltings-prøve som er beskrevet av Harrison og Simmonds, British J. Pharmacol.. 84, 381-391 (1984). Eksempler på konkurrerende NMDA-antagonister innbefatter D-2-amino-5-fosfonopentansyre (D-AP5), og D-2-amino-7-fosfonoheptansyre, Schoepp et al., J. Neur. Transm., 85,131-143

(1991).

Det er følgelig mulig å behandle pattedyr som lider av Parkinson's sykdom ved tilføing av (1S,2S)-trans-2-metyl-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-1 -yl)-1 -hydroksy-1 -(4-hydroksy-fenyl)etanolmetansulfonattrihydrat og en forbindelse som er i stand til å øke den eksitatoriske tilbakekoblingen fra den ventrale laterale kjernen i thalamus og over i hjernebarken, slik at man gjenskaper balansen med hensyn til eksitatorisk tilbakekobling fra nevnte ventrale laterale kjerne i thalamus og over i hjernebarken hos nevnte pattedyr som lider av Parkinson's sykdom. Internasjonal patentsøknad PCT/IB95/00398, som er angitt ovenfor og her inngår som en referanse i sin helhet, beskriver bruken av den frie basen og det vannfrie mesylatet i kombinasjon med et slikt eksitatorisk tilbakekoblings-forbedrende middel for behandling av Parkinson's sykdom.

Mesylattirhydratet er vesentlig bedre som terapeutisk middel sammenlignet med det vannfrie mesylatet. Det er mer stabilt i sin krystallinske form enn det tilsvarende vannfrie saltet, har betydelig lengere såkalt hylleliv og er mindre utsatt for nedbrytning av krystall-strukturen, noe som skyldes at krystallen har innelukket vann.

Sammendrag av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår en kjemisk forbindelse, kjennetegnet ved at den

er (1 S,2S)-1 -(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-1 -yl)-l -propanolmetan-sulfonattrihydrat.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr, kjennetegnet ved at det inneholder en NMDA-antagoniserende effektiv mengde av trihydratmesylatsaltet ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr, kjennetegnet ved at det inneholder en mengde av trihydratmesylatsaltet ifølge krav 1 som er effektivt for behandling av hver av de ovennevnte lidelser, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av (lS,2S)-l-(4-hydroksy-fenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanolmetansulfonattrihydrat til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimers sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom;

epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr.

Beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser et røntgenpulverdiffraksjonsspektrum av mesylattirhydratet (tatt på et Siemens D 5000 diffraktometer etter ekvilibrering av det vannfrie mesylatet ved 81% relativ fuktighet ("RH")), uttrykt som intensitet (CPS) versus diffraksjonsvinkel (to-thetagrader). Figur 2 viser røntgenpulverdiffraksjonsspektret av det vannfrie mesylatet tatt på et Siemens D 5000 diffraktometer og uttrykt som intensitet (CPS) versus diffraksjonsvinkel (to-thetagrader). Tabellene 1 og 2 nedenfor angir utvalgte topper fra de spektra, som er vist på figurene 1 og 2 henholdsvis, ved diffraksjonsvinkel (to-theta), d-avstand (d), relativ intensitet (rel. int.) og maksimum intensitet (maks int.).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Mesylatsalttrihydratet er et hvitt, krystallinsk faststoff som viser vel definerte skarpe røntgendiffraksjonstopper (figur 1), i motsetning til det vannfrie mesylatet som viser dårlig diffraksjonsmønsteroppløsning med en hevet bakgrunn og mangel på diffraksjonstopper ved 20 > 26°C (figur 2). Bare én krystallinsk form er blitt observert for trihydratmesylatet. Denne krystallinske formen har god løselighet i vann (25 og 15 mg/ml ved pH 3 og 7 i vandig bufrede løsninger henholdsvis).

Mesylatsalttrihydratet kan fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Den frie basen løses i vann ved 30°C. Løsningen tilsettes så minst 1 ekvivalent av metansulfonsyre, og den resulterende blanding oppvarmes til mellom 60 og 65 °C. Den varme løsningen blir så filtrert for å gjøre den fri for partikler. Den blir deretter konsentrert til ca. 40% av det opprinnelige volumet, avkjølt til under 10°C, isolert ved filtrering og tørket til et vanninnhold (målt ved Karl Fischer-titrering) på ca. 11,3%. Det resulterende krystallinske mesylatsalt-trihydratet kan så ytterligere renses ved omkrystallisering.

Det vannfrie mesylatet, når det er ekvilibrert i et miljø med 81% relativ fuktighet, vil omdanne seg til mesylatsalttrihydratet.

Den fire basen og det vannfrie mesylatet kan fremstilles som beskrevet i US-patent 5.272.160, som er referert til ovenfor og som her inngår i sin helhet som en referanse. Oppløsningen av racemisk l-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanol for fremstilling av den frie basen og den tilsvarende (lR,2R)-enantiomeren er beskrevet i eksempel 1. En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av den frie basen er beskrevet i eksempel 2, som også eksemplifiserer syntesen av mesylatsalttrihydratet.

Hygroskopisiteten på mesylatsalttrihydratet ble undersøkt ved 0%, 52% og 98% regulert relative fuktigheter (RH), og under vanlige laboratoriebetingelser (24-27°C, 31-64% RH). Man kunne ikke observere noen vektforandringer ved 52% og 98% RH eller under vanlige romtemperaturbetingelser. Man kunne observere et tap av hydratiseirngsvann ved 0% RH. Vekttapet som man kunne observere ved 0% RH var reversibelt; idet den vannfrie formen raskt innstilte seg til den hydratiserte formen når det ble eksponert overfor høyere fuktigheter. Man kunne også observere vekttap i massestabilitetsprøver som var lagret i polyetylenposer ved 40°C/30% RH (>10 vekt-% ble tapt i løpet av 9 måneder).

I motsetning, kunne man observere en betydelig vektøkning for det vannfrie mesylatet ved romtemperaturbetingelser, slik det er vist i tabell 3 nedenfor.

Proton og karbonkjernemagnetisk resonans (NMR) spektra for mesylatsalt-trihydratet

Proton og karbon-NMR-spektra for mesylatsalttrihydratet er beskrevet nedenfor. Kjemiske skiftbetegnelser er i CD3OD (i forhold til tetrametylsilan (TMS)) og ble utført på basis av 'H^H-korrelert spektroskopi (COSY), 1H-13C-vridningsløs bedring ved polarise-ringsoverføring (DEPT), og ^-^C-hetero-nukleær kjemisk skiftkorrelering (HETCOR) i todimensjonale NMR-ekspeirmenter. De angitte proton og karbontoppbetegnelser er gitt nedenfor og er i overensstemmelse med strukturen på mesylatsalttrihydratet.

Mesylatsalttrihydratet på samme måte som det vannfrie mesylatet og den frie basen, har selektiv neurobeskyttende aktivitet basert på sin antiischemiske aktivitet og sin evne til å blokkere eksitoriske aminosyrereseptorer. Den foretrukne fremgangsmåten for å bedømme den neurobeskyttende aktiviteten for denne forbindelsen, er den som er beskrevet av Ismail A. Shalaby et al., i J. Pharm, og Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992). Denne artikkelen inngår her som referanse i sin helhet, og fremgangsmåten er beskrevet nedenfor.

Cellekultur

17 dager gamle hippokampalceller fra rottefostre (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, MA) ble dyrket på PRIMARIA-kulturplater (Falcon Co., Lincoln Park, NJ) i 2 til 3 uker i serum som inneholdt dyrkningsmedium (minimumsessensielt medium med ikke-essensielle aminosyrer inneholdende 2 mM glutamin, 21 mM glukose, penicillin/streptomycin (5000 U av hver), 10% fosterstorfeserum (dag 1-7) og 10% heste-serum (dag 1-21). Cellene ble enten utplatet på 96-brønners mikrotiterplater i et tetthet på 80.000 celler pr. brønn eller på 24-brønners dyrkningsplater med en tetthet på 250.000 celler pr. brønn. Kulturene ble dyrket ved 37°C i en fuktig karbondioksydvevskultur-inkubator som inneholdt 5% karbondioksyd og 95% luft. Formering av ikke-neuronale celler ble kontrollert ved å tilsette 20 |aM uridin og 20 |aM 5-fluor-2-deoksy-uridin (Sigma Chemical Co., St. Louis,

MO) fra dag 6 til 8 under dyrkingen. Det gamle kulturmediet ble erstattet med nytt media

i hver annen til tredje dag.

Glutamattoksisitetet

Kulturene ble undersøkt for glutamattoksisitet 2 til 3 uker etter den første utplatingen. Kulturmediet ble fjernet, og kulturene vasket to ganger med CSS (i milli-molar): NaCl, 12-; KC1,5,4; MgCk, 0,8; CaCL., 1,8; glukose, 15; og 4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinetansulfon-syre, 25 mM (pH 7,4). Kulturene ble så i 15 minutter ved 37°C, eksponert over for forskjellige konsentrasjoner av glutamat. Etter denne inkuberingen, ble kulturene vasket tre ganger med glutamatfritt CSS og to ganger med friskt kulturmedium uten serum. Kulturene ble så inkubert i fra 20 til 24 timer i et serumfritt kulturmedium. Forbindelsen som skulle undersøkes, ble tilsatt 2 minutter før og under 15 minutters eksponeringen overfor glutamat.

I enkelte av eksperimentene, ble forbindelsen tilsatt på forskjellige tidspunkter etter glutamat-eksponeringen og i de følgende 20 til 24 timer.

Cellenes levedyktighet ble rutinemessig undersøkt 20 til 24 timer etter eksitotoksin-eksponeringen ved å måle aktiviteten på det cytosoliske enzymet LDH. LDH-aktiviteten ble bestemt fra kulturmediet for hver av de 96 brønnene på mikrotiterplatene. En 50 prøve av mediet ble tilsatt et tilsvarende volum av natriumfosfatbuffer (0,1 M, pH 7,4) inneholdende 1,32 mM natirumpyruvat og 2,9 mM NADH. Absorpsjonen ved 340 nm for den totale reaksjonsblanding for hver av de 96 brønnene, ble målt hvert 5 sekund i 2 minutter ved hjelp av en automatisert spektrofotometrisk mikrotiterplateleser (Molecular Devices; Menlo Park, CA). Selve absorpsjonen ble automatisk beregnet ved å bruke et IBM SOFT max program (versjon 1,01; Molecular Devices) og ble brukt som indeksen på LDH-aktivitet.

Morfologisk bedømmelse av neuronal levedyktighet ble bestemt ved å bruke fase-kontrastmikroskopi. De 96-brønners kulturplatene tillater ikke god billeddannelse i fase-kontrast, så man brukte de celler som var dyrket på nevnte 24-brønners plater for dette formål. Begge de to utplatinger av kulturene var kvantitativt like følsomme for glutamat-toksisitet, og viste en to til tre gangers økning i LDH-aktiviteten 24 timer etter eksponering overfor 0,1 til 1,0 mM glutamat.

Reagenser

DTG kan kjøpes fra Aldrich Chemical Comapny (Milwaukee, Wl) og haloperidol fra Research Biochemicals Inc. (Natick, MA). Spermin kan kjøpes fra Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Heste og storfefosterserum kan kjøpes fra Hyclone (Logan, UT). Dyrkningsmedium, glutamin og penicillin/streptomycin kan kjøpes fra Gibco Co. (Grand Island, NY).

Dataanalyse

Neurotoksisitet kan kvantifiseres ved å måle den aktivitet av LDH som er tilstede i dyrkningsmediet 20 til 24 timer etter glutamateksponering. Den økende LDH-aktiviteten i dyrkningsmediene er korrelert med destruksjon og nedbrytning av neuroner (Koh og Choi, 1987). Fordi de virkelige nivåene av LDH varierer fra forskjellige kulturer, blir data rutinemessig uttrykt i forhold til bufferbehandlede søsterbrønner på de samme dyrkningsplatene. For å oppnå en indeks med hensyn til LDH-aktivitet fra glutamat og medikamentbehandlede kulturer, blir LDH-verdiene fra kontrollkulturene trukket fra den man finner for behandlings-gruppene. Data for behandlinger med de aktive forbindelsene er uttrykt som en prosentsats av økningen i LDH indusert ved hjelp av 1 mM glutamat (eller NMDA) for hvert eksperiment. De konsentrasjoner av NMDA-antagonister som er nødvendig for å reversere 50% av LDH-økningen indusert ved hjelp av eksitotoksinene (IC50), blir beregnet ved å bruke en log-probit-analyse fra de sammenslåtte resultater av tre uavhengige eksperimenter.

Mesylatsalttrihydratet ifølge foreliggende oppfinnelse har en selektiv neurobeskyttende antiischemisk og eksitatorisk aminosyreblokkerende aktivitet som gjør at det kan brukes for behandling av lidelser og sykdommer valgt fra degenererende CNS-sykdommer såsom slag, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament og alkoholavhengighet, medikament og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens.

I den systemiske behandlingen av slike sykdommer og lidelser, vil dosen vanligvis ligge mellom 0,02 og 250 mg/kg/døgn (0,001-12,5 g/døgn hos en typisk voksen pasient som veier 50 kg) i en enkelt eller i oppdelte doser avhengig av tilførselsveien. Et mer foretrukket doseringsområde er fra 0,15 mg/kg/døgn til ca. 250 mg/kg/døgn. Avhengig av sykdommens type og pasientens tilstand, kan man selvsagt anvende doser som ligger utenfor dette området, og dette ligger opp til den behandlende legen å avgjøre. Den orale tilførselsveien er vanligvis fore-trukket. Hvis pasienten imidlertid ikke er i stand til å svelge, eller hvis oral absorpsjon på annen måte er svekket, så vil den foretrukne tilførselsvei være parenteral (i.m., i.v.) eller topikal.

Mesylatsalttrihydratet kan tilføres i form av farmasøytiske preparater sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Slike preparater vil generelt være opparbeidet på vanlig måte ved å bruke faste eller flytende bærere eller fortynnings-midler alt etter den tilførselsvei man ønsker: for oral tilførsel så vil preparatene være i form av tabletter, harde eller myke gelatinkapsler, suspensjoner, granulater, pulvere eller lignende; mens man for parenteral tilførsel vil bruke preparater i form av injeserbare løsninger eller suspensjoner og lignende; mens man for topikal anvendelse vil bruke preparatene i form av løsninger, kremer, salver og lignende.

EKSEMPEL 1

Enantiomere ( 1S. 2SV og ( lR, 2RVl-( 4- hydroksvfenvn- 2- r4- hvdroksy- 4- fenylpiperidin-1 - vlV 1 - propanoler

(+)-Tartarsyre (300 mg, 2 mmol) ble oppløst i 30 ml varm metanol. Racemisk 1S * ,2S * -1 -(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-1 -yl)-1 -propanol (655 mg, 2 mmol) ble så tilsatt på én gang. Under røring og forsiktig vanning, fikk man en fargeløs homogen løsning. Ved henstand ved romtempera-tur i 24 timer, fikk man fremstilt 319 mg (66%) av et lett hvitt bunnfall. Dette produktet ble omkrystallisert fra metanol og ga 263 mg av (+)-tartratsaltet av det venstreroterende tittelproduktet som et fast stoff; smp. 206,5-207,5°C; [alfa]D = -36,2°. 115 mg av dette saltet ble tilsatt 50 ml mettet NaHC03. 5 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen ble kraftig rørt i 30 minutter. Den vandige fasen ble gjentatte ganger ekstrahert med etylacetat. De organiske lag ble slått sammen og vasket med saltløsning, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert. Den okerfargede resten ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan og ga 32 mg (39%) av et hvitt, venstreroterende tittelprodukt; smp. 203-204°C; [alfa]D = -56,9°. Analyse beregnet for C20H25NO3: C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Funnet: C, 72,61; H, 7,45; N, 4,21.

Filtratet fra (+)-tartratsaltpreparatet ovenfor, ble behandlet med 100 ml mettet vandig NaHC03 og ekstrahert godt med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over kalsiumsulfat og konsentrert, noe som ga 380 mg av innvunnet utgangsmateriale (delvis oppløst). Dette materialet ble så behandlet med 174 mg (-)-tartarsyre i 30 ml metanol som beskrevet ovenfor. Etter henstand i 24 timer, ga filtrering 320 mg (66%) av et produkt som ble ytterligere omkrystallisert fra metanol, og dette ga 239 mg av (-)-tartratsaltet av det høyre-roterende tittelproduktet; smp. 206,5-207,5°C [alfajo = +33,9°. Det sistnevnte ble omdannet til det høyreroterende tittelproduktet som beskrevet ovenfor, i et utbytte på 49%; smp. 204-205°C; [alfa]D = +58,4°. Anal. funnet: C, 72,94; H, 7,64; N, 4,24.

EKSEMPEL 2

( 1 S. 2SV 1 -( 4- hvdroksyfenylV2-( 4- hvdroksv4- fenvlpiperidin- ylV 1 - propanol-metansulfonattrihydrat

Trinn 1

En glassforet reaktor på 189 liter ble tilsatt 64,6 liter aceton, 8,65 kg (57,7 mol) 4'-hydroksypropiofenon, 9,95 kg (72,0 mol) kaliumkarbonat og 6,8 liter (57,7 mol) benzyl-bromid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp (56°C) i 20 timer. Analyse ved hjelp av tynn-sjiktkromatografi (TLC) viste at reaksjonen i alt vesentlig var ferdig. Suspensjonen ble så atmosfærisk konsentrert til ca. 37,8 liter og tilsatt 64,6 liter vann. Suspensjonen ble så granulert ved 25°C i 1 time. Produktet ble filtrert på en 30" Lapp og vasket med 17,4 liter vann, fulgt av en blanding av 26,8 liter heksan og 8,7 liter isopropanol. Etter vakuum-tørking ved 45 °C, ga dette 13,35 kg (96,4%) av det ovenfor angitte produkt.

Et nytt forsøk ble utført med 9,8 kg (65,25 mol) 4'-hydroksypropiofenon ved å bruke den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Etter tørking, fikk man fremstilt 15,1 kg (96,3%) av det ovenfor angitte produkt.

Trinn 2

Under nitrogenatmosfære, ble en glassforet reaktor på 378 liter tilsatt 283,5 liter metylenklorid og 28,2 kg (117,5 mol) av produktet fra trinn 1. Løsningen ble rørt i 5 minutter og så tilsatt 18,8 kg brom. Reaksjonsblandingen ble rørt i 0,5 timer ved 22°C. Analyse ved hjelp av TLC viste at reaksjonen i alt vesentlig var ferdig. Løsningen ble så tilsatt 139,8 liter vann, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Metylenkloridet ble utskilt og vasket med 70 liter mettet vandig natrium-bikarbonatløsning. Metylenkloridet ble utskilt, atmosfærisk konsentrert til et 151 liter og tilsatt 226 liter isopropanol. Konsentreringen ble fortsatt inntil blandingen fikk en temperatur på 80°C, og man fikk et sluttvolum på 151 liter. Suspensjonen ble så avkjølt til 20°C og granulert i 18 timer. Produktet ble frafiltert på en 30" Lapp og vasket med 37,8 liter isopropanol. Etter vakuumtørking ved 45°C, ga dette 29,1 kg (77,6%) av det ovenfor angitte produkt.

Trinn 3

Under nitrogenatmsfære, ble en glassforet reaktor på 75,6 liter tilsatt 4,90 kg (15,3 mol) av produktet fra trinn 2, 26,5 liter etylacetat, 2,70 kg (15,3 mol) 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin og 1,54 kg trietylamin (15,3 mol). Blandingen ble kokt under tilbakeløp (77°C)

i 18 timer. Den resulterende suspensjonen ble så avkjølt til 20°C. Analyse ved TLC viste at reaksjonen i alt vesentlig var ferdig. Biprodukt-et (trietylaminhydrobromidsalt) ble frafiltrert på en 30" Lapp og vasket med 15 liter etylacetat. Filtratet ble så konsentrert under vakuum til 17 liter. Konsentratet ble tilsatt 48 liter heksan, og den resulterende suspensjonen ble granulert i 2 timer ved 20°C. Produktet ble frafiltrert på en 30" Lapp og vasket med 15 liter heksan. Etter vakuumtørking ved 50°C, ga dette 4,9 kg (77%) av det ovenfor angitte produkt.

Et annet forsøk ble utført med 3,6 kg (11,3 mol) av produktet fra trinn 2 ved å bruke ovennevnte fremgangsmåte. Etter tørking, fikk man fremstilt 4,1 kg (87%) av det ovenfor angitte produkt.

Trinn 4

Under nitrogenatmosfære, ble en glassforet reaktor på 378 liter tilsatt 328 liter 2B-etanol og 1,7 kg (45,2 mol) natirumborhydrid. Den resulterende løsning ble rørt ved 25°C og så tilsatt 9,4 kg (22,6 mol) av produktet fra trinn 3. Suspensjonen ble rørt i 18 timer ved 25-30°C. Analyse ved hjelp av TLC viste at reaksjonen i alt vesentlig var fullstendig med hensyn til dannelse av den for-ønskede treodiastereoisomeren. Suspensjonen ble så tilsatt 7,8 liter vann. Den ble så konsentrert under vakuum til 151 liter. Etter granulering i 1 time, ble produktet frafiltrert på en 30" Lapp og vasket med 7,5 liter 2B-etanol. Det våte produktet, 35,5 liter 2B-etanol og 33 liter vann ble tilsatt en glassforet reaktor på 378 liter. Suspensjonen ble rørt og kokt under tilbakeløp (78°C) i 16 timer. Suspensjonen ble så avkjølt til 25°C, filtrert på en 30" Lapp og vasket med 26,5 liter vann, fulgt av 15,1 liter 2B-etanol. Etter lufttørking ved 50°C, ga dette 8,2 kg (86,5%) av det ovenfor angitte produkt. Dette materialet eller produktet ble omkrystallisert på følgende måte.

En glassforet reaktor på 378 liter ble tilsatt 7,9 kg (18,9 mol) av produktet fra trinn 3, 75 liter 2B-etanol og 15,1 liter aceton. Suspensjonen ble oppvarmet til 70°C, noe som ga en løsning. Løsningen ble så atmosfærisk konsentrert til 56,7 liter. Suspensjonen ble avkjølt til 25°C og granulert i 1 time. Produktet ble fra-filtrert på en 30" Lapp. Det våte produktet og 44,2 liter 2B-etanol ble tilsatt en glassforet reaktor på 378 liter. Suspensjonen ble så kokt under tilbakeløp (78°C) i 18 timer. Den ble deretter avkjølt til 25°C, filtrert på en 30" Lapp og vasket med 7,2 liter 2B-etanol. Etter lufttørking ved 50°C, ga dette 5,6 kg (70,6%) av det ovenfor angitte produkt.

Trinn 5

Under nitrogenatmosfære, ble en glassforet reaktor på 189 liter tilsatt 825 g 10% palladium på karbon (50% vannvåt), 5,5 kg (13,2 mol) av produktet fra trinn 4 og 58,6 liter tetrahydrofuran (THF). Blandingen ble hydrogenert mellom 40-50°C i 2 timer. På dette tidspunkt viste analyse ved hjelp av TLC, at reduksjonen var i alt vesentlig fullstendig. Blandingen ble filtrert gjennom en 14" trakt som på forhånd var belagt med celitt og vasket med 30,2 liter THF. Filtratet ble overført til en ren glassforet reaktor på 378 liter, vakuum-konsentrert til 26,4 liter og tilsatt 79,4 liter etylacetat. Suspensjonen ble atmosfærisk konsentrert til 37,8 liter og en temperatur på 72°C. Suspensjonen ble så avkjølt til 10°C, filtrert på en 30" Lapp og vasket med 7,5 liter etylacetat. Etter lufttørking ved 55°C, ga dette 3,9 kg (90%) av det ovenfor angitte produkt (dvs. den frie basen).

Trinn 6

En glassforet reaktor på 378 liter ble tilsatt 75,6 liter metanol og 3,7 kg (11,4 mol) av produktet fra trinn 5 (dvs. den frie basen). Suspensjonen ble oppvarmet til 60°C og tilsatt 1,7 kg (11,4 mol) D-(-)-tartarsyre. Den resulterende løsning ble oppvarmet med koking under tilbakeløp (65°C) i 3 timer, og man fikk dannet en suspensjon. Denne ble så avkjølt til 35°C, filtrert på en 30" Lapp og vasket med 3,78 liter metanol. Det våte faste produktet ble tilsatt en glassforet reaktor på 378 liter og tilsatt 37,8 liter metanol. Suspensjonen ble så rørt i 18 timer ved 25°C. Den ble så filtrert på 30" Lapp og vasket med 7,5 liter metanol. Etter lufttørking ved 50°C, ga dette 2,7 g (101%) av det ovenfor angitte produkt (dvs. tartarsyre-saltet av den frie basen (R-(+)-enantiomeren)). Dette produktet ble renset på følgende måte: En glassforet reaktor på 378 liter ble tilsatt 40 liter metanol og 2,67 kg (5,6 mol) av det ovenfor nevnte tartarsyresaltet. Suspensjonen ble kokt under tilbakeløp (80°C) i 18 timer. Suspensjonen ble så avkjølt til 30°C, filtrert på en 30" Lapp og vasket med 15,1 liter metanol. Etter lufttørking ved 50°C, ga dette 2,05 kg (76,7%) av det ovenfor angitte produkt (dvs. tartarsyresaltet av den frie basen). Trinn 7

Et 55 liters nalgenrør ble tilsatt 30 liter vann og 1056 g (12,6 mol) natirumbikarbonat ved 20°C. Den resulterende løsning ble tilsatt 2,0 kg (4,2 mol) av produktet fra trinn 6 (dvs. tartarsyresaltet av den frie basen). Suspensjonen ble rørt i 4 timer med sterk skumdannelse. Etter at skumdannelsen var stoppet, ble suspensjonen filtrert på en 32 cm trakt og vasket med 3,8 liter vann. Etter luft-tørking ved 50°C, ga dette 1,28 kg (93,5%) av det ovenfor angitte produkt (dvs. den frie basen).

Trinn 8

En 22 liters kolbe ble tilsatt 1277 g (3,9 mol) av produktet fra trinn 7 og 14 liter vann. Suspensjonen ble oppvarmet til 30°C og tilsatt 375 g (3,9 mol) metansulfonsyre. Den resulterende løsningen ble så oppvarmet til 60°C, renset ved filtrering gjennom celitt og vasket med 2 liter vann. Det rene filtratet ble konsentrert under vakuum til 6 liter. Suspensjonen ble avkjølt til mellom 0 og 5°C og granulert i 1 time. Produktet ble filtrert på en 40 cm trakt og vasket med 635 ml absolutt rent vann. Etter lufttørking ved 25°C i 18 timer, ga dette 1646 g (88%) av det ovenfor angitte produkt (dvs. mesylatsalttirhydratet).

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den er (lS,2S)-l-(4-hydroksy-fenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-1 -yl)-1 -propanolmetansulfonattrihydrat.

2. Farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr, karakterisert ved at det inneholder en NMDA-antagoniserende effektiv mengde av trihydratmesylatsaltet ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

3. Farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr, karakterisert ved at det inneholder en mengde av trihydratmesylatsaltet ifølge krav 1 som er effektivt for behandling av hver av de ovennevnte lidelser og en farmasøytisk akseptabel bærer.

4. Anvendelse av (lS,2S)-l-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidin-l-yl)-l-propanolmetansulfonat-trihydrat til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en lidelse valgt fra degenererende sentralnervesystemlidelser såsom slag, Alzheimer's sykdom, Parkinson's sykdom og Huntington's sykdom; epilepsi, nervøsitet, cerebral ischemi, muskelkramper, multiinfarkt dementia, traumatisk hjerneskade, smerte, AIDS-relatert dementia, hypoglykemi, migrene, amyotrofisk lateral sklerose, medikament- og alkoholavhengighet, medikament- og alkoholabstinenssymptomer, psykotiske tilstander og urinveisinkontinens hos et pattedyr.

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvori den lidelse som behandles er Parkinson's sykdom.

6. Anvendelse ifølge krav 4, hvori den lidelse som behandles er traumatisk hjerneskade eller cerebral ischemi.