MXPA06008764A - Imidazolo-5-il-2-anilino-pirimidinas como agentes para la inhibicion de proliferacion celular - Google Patents
Imidazolo-5-il-2-anilino-pirimidinas como agentes para la inhibicion de proliferacion celularInfo
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Abstract
Se describen compuestos de la fórmula (I), en los cuales los grupos variables son como se definen dentro y una sal yésteres hidrolisables in vivo farmacéuticamente aceptables. También se describen procedimientos para su preparación y su uso como medicamentos, en particular medicamentos para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Description
IMIDAZOLO-5-IL-2-ANILINO-PIRIM1D1NAS COMO AGENTES PARA LA INHIBICIÓN DE PROLIFERACIÓN CELULAR
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a derivados de pirimidína, o sales o esteres hidrolisables in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptables, que poseen actividad inhibidora de ciclo celular y por consiguiente son útiles por su actividad anti-proliferación celular (tal como anti-cáncer) y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La ¡nvención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de pirimidina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto anti-proliferación celular en un animal de sangre caliente tal como el humano.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El ciclo celular es fundamental para la supervivencia, regulación y proliferación de las células y está altamente regulado para asegurar que cada paso progrese en una manera puntual y ordenada. La progresión de células a través del ciclo celular surge de la activación y desactivación secuencial de varios miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK). La activación de la CDK es dependiente de su interacción con una familia de proteínas intracelulares llamadas ciclinas. Las ciclinas se unen a las CDK y esta asociación es esencial para la actividad de CDK (tal como CDK1 , CDK2, CDK4 y/o CDK6) dentro de la célula. Diferentes ciclinas son expresadas y degradadas en puntos diferentes en el ciclo celular para asegurar que la activación y desactivación de las CDK se presente en el orden correcto para el avance a través del ciclo celular. Asimismo, parece ser que las CDK se encuentran corriente debajo de un número de rutas de señalización de oncogen. La desregulación de la actividad de CDK mediante regulación positiva de ciclinas y/o supresión de inhibidores endógenos parece ser un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células de tumor. Por consiguiente se ha reconocido que un inhibidor de las cinasas de ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK1 , CDK2 y/o CDK4 (las cuales operan en las fases G2/M, G 1/S-S-G2/M y G1 -S respectivamente) deben ser de valor como un inhibidor activo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de las células de cáncer de mamífero. Se espera que la inhibición de las cinasas del ciclo celular tenga valor en el tratamiento de estados patológicos asociados con ciclos de célula aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vasos sanguíneos retiñíanos. Los documentos WO 02/20512, WO 03/076435, WO 03/076436, WO 03/076434 y WO 03/076433 describen ciertos derivados de 2-an¡lino-4-imidazolilpirimidina que inhiben el efecto de las cinasas del ciclo celular. La presente invención se basa en el descubrimiento que un grupo novedoso de 2-(4-heterociclilanilino)-4-imidazolilpiridinas inhiben en forma sorpresiva los efectos de las cinasas del ciclo celular que muestran actividad contra CDK1 y CDK2, en particular CKD2 y por lo tanto poseen propiedades anti-proliferación celular. Los compuestos de la presente invención no se describen específicamente en ninguna de las solicitudes anteriores y se ha descubierto en forma sorpresiva que estos compuestos poseen propiedades benéficas en términos de una o más de sus perfiles de actividad farmacológica (en particular como compuestos que inhiben a CDK2) y/o farmacocinéticos, de eficacia, metabólicos y toxicológicos que los hacen particularmente apropiados para administración in vivo a un animal de sangre caliente, tal como un humano. En particular estos compuestos muestran propiedades físicas y metabólicas mejoradas en comparación con aquellos previamente descritos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I):
en la cual: el anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R7; R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C-?-6, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6; p es 0-4; en el cual los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, azido, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, alcanoilo de C?-6, N-(alquilo de C?_6)-carbamoilo, N, N-(alquilo de C1.6)2-carbamoilo, carbociclil-R34-, heterociclil-R35-, alquil(C?_6)-S(O)a en el cual a es 0 a 2, alcoxiíC^?Jcarbonilo, N-(alquilo de C?_6)-sulfamoilo o N,N-(alquilo de Ci-ß -sulfamoilo; en el cual R2 de manera independiente puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R8; o R2 es -NHR9, -NR10R1 1 o O-R12; q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1.3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2.3, alcoxi de C?_3, alcanoilo de C?-3, N-(alquilo de C?-3)-amino, N, N-(alquilo de C-?-3)2-amino, alcanoil(C?.3)-amino, N-(alquilo de C?-3)-carbamoilo, N,N-(alquilo C?.3)2-carbamoilo, alquil(C?_3)-S(0)a en el cual a es 0 a 2, N-(alquilo de C?.3)sulfamoilo o N,N-(alquilo de C?-3)2-sulfamoilo; en los cuales R3 puede estar, de manera independiente, sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R13; n es 0 a 2, en el cual los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, carbociclilo o un heterociclilo ligado con carbono; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R15;
R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C-?-6, alcanoiloxi de C1 -6, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C?_6)2-amino, alcanoil(C?-6)-amino, N-(alquilo de C?.6)carbamo¡lo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alquil(C-?-6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C?.6)carbonilo, N-(alquilo de C?_6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C-?_6)sulfamoilo, N, N-(alquilo de C?.6)2-sulfamoilo, alquil(C?_6)-sulfonilamino, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; en los cuales R5 y R6 en forma independiente uno del otro pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono con uno o más de R16; y en el cual si un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R17; R7, R9, R10, R 1 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C-t-ß, alcanoilo de alquil(C?-6)sulfonilo, alquenil(C2-6)sulf onilo, alq uinil(C2-6)sulf onilo, alcoxi(C?-6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en los cuales R7, R9, R10, R11 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera independiente, en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R14 y R20 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C-?.6, alquenilo de C2-6, alquínilo de C2-6, alcoxi de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquiniloxi de C2.6, alcoxi de C-i-ß, alcoxi(C?-6)-alcoxi(C?-6)-alcoxi de C?.6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C?-6)amino, N,N-(alquilo de C?-6)2-amino, alcanoil(C?-6)amino, N-(alquilo de C-?-6)carbamoilo, N, N-(alquilo de C?-6)2-carbamoilo, alqu¡l(C?.6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C?-6)carbonilo, N-(alquilo de C?_6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2-sulfamoilo, alquil(C-?-6)sulfon¡lamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-alquil(C?-6)-R22-, heterociclil-alquil(C?.6)-R23-, carbociclil-R24- o heterociclil-R25-; en los cuales R14 y R20 pueden estar, de manera independiente, opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R26; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R27; R18, R19, R22, R23, R24, R25, R34 o R35 se seleccionan de manera independiente a partir de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(0)-, -C(0)N(R30)-, -S(0)s-, -S02N(R31)- ó -N(R32)S02-; en los cuales R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C1-6 y "s" es 0-2; R15, R17, R21 y R27 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C?-6, alcanoilo de C-?-6, alquil(C-|.6)sulfonilo, alcoxi(C?-6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en los cuales R15, R17, R21 y R27 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R33; y R8, R13, R16, R26 y R33 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etiIsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N-etilsulfamoilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como se representó anteriormente) en la cual: El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C-i-ß, alcoxi de C?_6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2.6; p es 0-4; en el cual los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C?-6, N-(alquilo de C?-6)-carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alquil(C1.6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C-?-6)carbonilo, N-(alquilo de C1.6)-sulfamoilo o N,N-(alquilo de C?-6)2Sulfamoilo; en el cual R2 de manera independíente puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R8; o R2 es -NHR9, -NR10R1 1 ó -O-R12; q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alcoxi de C1-3, alcanoilo de C1.3, N-(alquilo de C?.3)-amino, N, N-(alquilo de C?.3)2-amino, alcanoil(C1 -3)amino, N-(alquilo de C?.3)carbamoilo, N,N-(alquilo de C1-3)2carbamoilo, alquil(C?.3)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, N-(alquilo de C^sJ-sulfamoilo o N,N-(alquilo de C1 -3)2sulfamoilo;
en los cuales R3 puede estar, de manera independiente, opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R13; n es 0 a 2, en el cual los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, carbociclilo o un heterociclilo ligado con carbono; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R15; R5 y R6 se seleccionan, cada uno de manera independiente, a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-i-ß, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C-i-ß, N-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C1.6)2amino, alcanoil(C?-6)amino, N-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, aiquil(C?-6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcox^C^carbonilo, N-(alquilo de C1-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)2Sulfamoilo, alquil(C?-6)sulfonilamino, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros; en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R16; y en el cual si un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R17; R7, R9, R10, R1 1 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C-i-ß, alcanoilo de C-i-ß, alquilsulfonilo de C-|.6, alquenilsulfonílo de C2-6, alquinilsulfonilo de C2-6, alcoxi(C?.6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquilo de C-?-6)-carbamoilo, N ,N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-R18 - o heterociclil-R19-; en los cuales R7, R9, R10, R1 1 y R12, de manera independiente pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R14 y R20 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alcoxi(C-?-6)-alcoxi de C1-6, alcoxi(C-?-6)-alcoxi(C?-6)-alcox¡ de C1-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C-?.6, N-(alquilo de C?_6)amino, N , N-(alquilo de alcanoil(C-?-6)-amino, N-(alquilo de C?-6)-carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-e)2-carbamoilo, alquil(C1.6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C?-6)-carbonilo, N-(alquilo de C-?-6)-sulfamoilo, N,N-(alquilo de C-i-ß -sulfamoilo, alquil(C?-6)sulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-alqu¡l(C?-6)-R22-, heterociclil-alquil(C?-6)-R23-, carbociclil-R24- o heterociclil-R25-; en los cuales R14 y R20 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R26; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R27; R18, R19, R22, R23, R24, R25 se seleccionan de manera independiente a partir de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(0)-,
-C(0)N(R30)-, -S(O)s-, -S02N(R31)- o -N(R32)S02-; en los cuales
R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C-?-6 y s es 0-2; R15, R17, R21 y R27 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C?-6, alcanoilo de Ci-ß, alquil(C-?-6)sulfonilo, alcoxi(C-?.6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquilo de C?_6)-carbamoilo, N,N-(alquilo de C?-6)-carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en los cuales R15, R17, R21 y R27 en forma independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R33; y R8, R13, R16, R26 y R33 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etílcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etllsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etiIsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metil-N- etilsulfamoilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como se representó anteriormente) en la cual: El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C1 -6, alcoxi de C-uß, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2-6; p es 0-4; en el cual los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C?-6 ) N-(alqu¡lo de C1 -6)-carbamoilo, N, N-(alquilo de C?_6)2carbamoílo, alquil(C1 -6)-S(0)a en el cual "a"-es 0 a 2, alcoxí(C?.6)-carbonilo, N-(alquilo de C?-6)-sulfamoilo o N, N-(alquilo de Ci-ß sulfamoilo; en los cuales R2 de manera independiente puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R8; o R2 es -NHR9, -NR10R1 1 ó O-R12;
q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?-3, alquenilo de C2.3, alquinilo de C2_3, alcoxi de C?_3, alcanoilo de C1.3, N-(alquilo de C?.3)amino, N, N-(alquilo de C?-3)2-amino, alcanoíl(C?-3)-amino, N-(alquilo de C?-3)carbamoilo, N,N-(alquílo C?-3)2-carbamoilo, alquil(C?.3)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, N-(alquilo de C?-3)-sulfamoilo o N,N-(alquilo de C?-3)2Sulfamoilo; en los cuales R3 de manera independiente, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R13; n es 0 a 2, en el cual los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, carbociclilo o un heterociclilo ligado con carbono; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R 5; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, alcanoilo de C1-6, alcanoiloxi de C1-6, N-(alquilo de C?-6)-amino, N,N-(alquilo de C?-6)2-amino, alcanoil(C?-6)amino, N-(alquilo de C-?-6)-carbamoilo, N, N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo, alquil(C?-6)-S(0)a en el cual "a" es O a 2, alcoxi(C?-6)-carbonilo, N-(alquilo de C?-6)sulfamoilo, N,N-(alquilo de C?.6)2sulfamoilo, alquil(C1 -6)sulfonilamino, cicloalquílo de C3-8 o un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono con uno o más de R16; y en el cual si un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R17; R7, R9, R10, R1 1 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C?_6, alcanoilo de C-?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquenilsulfonilo de C2-6, alquinilsulfonilo de C2-6, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, N-(alquilo de C1 -6)-carbamoilo, N,N-(alquilo de C-?-6)-carbamo¡lo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en los cuales R7, R9, R10, R1 1 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera independiente, en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21; R14 y R20 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C-?.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alqueniloxi de C2.6, alquiniloxi de C2-6, alcoxi(C?-6)-alcoxi de C?-6, alcoxi(C?-6)-alcoxi(C?-6)-alcoxi de C?-6, alcanoilo de C-?-6, alcanoiloxi de C?„6, N-(alquilo de C?-6)amino, N,N-(alquilo de C?.6)2-amino, alcanoil(C?.6)-amino, N-(alquilo de C?-6)-carbamoilo, N,N-(alquilo de C1.6)2-carbamoilo, alquil(C?.6)-S(O)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C-?-6)carbonilo, N-(alquilo de C-?-6)-sulfamoilo, N,N-(alquilo de Ci-ß sulfamoilo, alquil(C?-6)-sulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbocic!il-alquil(C?_6)-R22-, heterociclil-alquil(C?.6)-R23-, carbociclil-R24- o heterociclil-R25-; en los cuales R14 y R20 pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más R26; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona a partir de R27; R18, R19, R22, R23, R24, R25 se seleccionan de manera independiente a partir de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(0)-, -C(0)N(R30)-, -S(0)s-, -S02N(R31)- o -N(R32)S02-; en los cuales R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C?-6 y "s" es 0-2; R15, R17, R21 y R27 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C-?.6, alcanoilo de C?.6, alquil(C-?_6)sulfonilo, alcoxi(C?.6)carbonilo, carbamoilo, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en los cuales R15, R17, R21 y R27 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R33; y R8, R13, R16, R26 y R33 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometllo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dímetilamino, díetilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-d ¡metilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etiIsulfamoilo, N, N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo o N-metíl-N-etilsulfamoilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. En esta descripción, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta únicamente. Por ejemplo, "alquilo de C-i-ß" y "alquilo de C-?-4" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo y ter-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para la versión de cadena recta únicamente y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicos para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "carbociclil-alquil(C?.6)-R20" incluye carbociclil-metil-R20, 1 - carbociclil-etil-R20 y 2-carbociclil-etil-R20. El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. En casos en los que se eligen sustituyentes opcionales a partir de "uno o más" grupos se debe entender que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen a partir de uno de los grupos especificados o de los sustituyentes que se eligen a partir de dos o más de los grupos especificados. Un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicícllco, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se especifique lo contrario, estar ligado mediante carbono o nitrógeno, en el cual un grupo -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente con un -C(O)-, un átomo de nitrógeno del anillo puede tener opcionalmente un grupo alquilo de C-?-6 y formar un compuesto cuaternario o un átomo de nitrógeno y/o azufre del anillo pueden estar oxidados opcionalmente para formar el N-óxido y o los S-óxidos. Los ejemplos y valores apropiados del término "heterociclilo" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, ¡midazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, N-metilpirrolilo, 4-piridona, 1 -isoquinolona, 2-pirrolidona, 4-tiazolidona, N-óxido de piridina y N-óxido de quinolina. En un aspecto de la invención, un "heterociclilo" es un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, éste puede, a menos que se especifique de otra manera, estar ligado con carbono o nitrógeno, un grupo -CH2- puede estar opcionalmente reemplazado con un -C(O)- y un átomo de azufre de anillo puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Un "carbociclilo" es un anillo de carbono mono o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; en el cual un grupo -CH2- puede estar reemplazado opcionalmente con un -C(O)-. De manera particular "carbociclilo" es un anillo monocíclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo bicíclico que contiene 9 ó 10 átomos. Los valores apropiados para "carbociclilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo o 1 -oxoindanilo. Un "grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros" es un anillo monocíclico saturado que contiene 4-7 átomos de los cuales por lo menos un átomo se elige a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede, a menos que se especifique lo contrario, estar ligado con carbono o nitrógeno, en el cual un grupo -CH2-puede estar opcionalmente reemplazado con un -C(O)- y un átomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Los ejemplos y valores apropiados del término "grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros" son morfolino, piperidilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, homopiperazinilo y tetrahidropiranilo. El anillo A es un "anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre". Un "anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre" es un anillo saturado monocíclico que contiene 4-7 átomos ligados a la porción fenilo de la fórmula (I) a través de un átomo de nitrógeno contenido en el anillo, el anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de nitrógeno, azufre u oxígeno, en el cual un grupo -CH2- puede estar opclonalmente reemplazado con un -C(O)-, y el átomo de azufre opcional puede estar oxidado opcionalmente para formar los S-óxidos. Los ejemplos de "alquilo de C1 -3" incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo. Un ejemplo de "alcanoiloxi de C-?-6" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxi(C?-6)carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi de Ci-ß" y "alcoxi de C1.3" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoil(C1 -6)-amino" y "alcanoil(C?-3)-amino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil (C?-6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2" y "alquil(C1.3)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2) incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alqu¡l(C?„6)-S(O)r en el cual r es 1 a 2" incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo de C-i-ß" y "alcanoilo de C1 -3" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-alquil(C-|.6)-amino" y "N-alquil(C?-3)-amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N, N-(alquilo de C?_6)2-amino" y "N, N-(alquilo de C?-3)2-amino" incluyen di-N-metilamlno, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo de C2-6" y "alquenilo de C2.3" son vinilo, alilo y 1 -propenilo. Los ejemplos de "alquinilo de C2-6" y alquinilo de C2_3" son etinilo, 1 -propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquilo de C?-6)-sulfamoilo" y "N-(alquilo de C?-3)-sulfamoilo" son N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "N,N-(alquilo de C?-6)2Sulfamoilo" y "N,N-(alquilo de C?.3)2sulfamoilo" son N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Los ejemplos de "N-(alquilo de C?.6)carbamoilo" y "N-(alquilo de C?-3)-carbamoilo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquilo de C?-6)2carbamoilo" y "N,N-(alquilo de C?-3)2-carbamoilo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "cicloalquilo de C3-8" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilo y ciciohexilo. Los ejemplos de " a I q u i I ( C -i _ 6)sulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino. Los ejemplos de "alqui C^sulfonilo" incluyen metiisulfonilo, isopropilsulfonilo y t-butilsulfonilo. Los ejemplos de "alquenil(C2-6)-sulfonilo" incluyen vinilsulfonilo, arilosulfonilo y 1 -propenilsulfonilo. Los ejemplos de "alquinil(C2_6)- sulfonilo" incluyen etinilsulfonilo, 1-propinilsulfonilo y 2- propinilsulfonilo. Los ejemplos de "alcoxi(C?-6)-alcoxi de Ci-ß" incluyen metoxietoxi, 2-etoxipropoxi y 2-isopropoxibutoxi. Los ejemplos de "alcoxi(C?-6)-alcoxi(C-?-6)-alcoxi de Ci.ß" incluyen metoxietoximetoxi, 2-etoxipropoximetoxi y 3-(2-isopropoxibutoxi)etoxi. Los ejemplos de "alqueniloxi de C2-6" incluyen viniloxi y aliloxi. Los ejemplos de "alquiniloxi de CW incluyen etiniloxi y 2-propiniloxi. Una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal acida de adición de un compuesto de la invención el cual es lo suficientemente básico, por ejemplo, una sal acida de adición con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable apropiada de un compuesto de la invención que sea lo suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que permita obtener un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)-amina. Un éster hidrolisable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o de animal para producir el ácido o alcohol precursor. Los esteres farmacéuticamente aceptables apropiados para carboxi incluyen esteres de alcoxi(C?-6)metilo, por ejemplo, metoximetilo, esteres de alcanoil(C?-6)-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxi(C3.8)carboniloxi-alquilo de C?-6, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietllo; esteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxi(C-?-6)carboniloxietilo, por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolisable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres fosfato y éteres de -aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se degradan para producir el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolisable in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para producir esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para producir carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino ligados desde un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo benzoilo.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E- y
Z-), y se debe entender que la invención abarca a todos de dichos isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos ópticos, que posean actividad inhibidora de CDK. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de CDK. En particular, el experto en la técnica apreciará que cuando R4 es hidrógeno, se puede tautomerizar el anillo de imidazol como el dibujado en la fórmula
(I). También se debe entender que algunos compuestos de la fórmula (l) pueden existir en formas solvatadas así como sin solvatar tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se debe entender que la invención abarca a todas de dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de CDK. Los valores particulares de grupos variables son los siguientes. Dichos valores se pueden utilizar en casos en los que sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas anteriormente o posteriormente en la presente invención. El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros unido mediante nitrógeno que opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?„6, alquenilsulfonilo de C2-6, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en los cuales R7 pueden estar, de manera independiente, opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R21 ; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C?_6, alquíniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C-?_6, N,N-(alquiIo de Ci-ß -arnino, alqull(C?-6)-S(O)a en el cual "a" es 2 o heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R21 es alquilo de C?-6; y R26 es hidroxi. El anillo A es un anillo saturado de 4-6 miembros ligado mediante nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C?_6, alquilsulfonilo de C-|.6, alquenilsulfonilo de C2-6, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en el cual R7 puede estar opcionalmente sustituido, de manera independiente, en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C?_6, alqulniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C-i.ß, N,N-(alquilo de C?.6)2-a ino, alquil(C?-6)-S(O)a en el cual "a" es 2 ó heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R21 es alquilo de C-i-ß; y R26 es hidroxi. El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado mediante nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C?.6, alquilsulfonilo de C1-6, alquenilsulfonilo de C2-ß, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en el cual R7 puede estar, de manera independiente, opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C?-6, alquiniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C-i.ß, N, N-(alquilo de C?.6)2-amino, alquil(C-?_6)-S(O)a en el cual "a" es 2 o heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R18 y R19 son -C(O)-; R21 es alquilo de C-i-ß; y R26 es hidroxi. El anillo A es un anillo saturado de 6 miembros ligado mediante nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C-i-ß, alquilsulfonilo de C-?-6 y alquenilsulfonllo de C2-6; en el cual R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; en el cual R20 se selecciona a partir de hidroxi, alcoxi de C-uß, alcanoiloxi de C-|.6 y N,N-(alquilo de C?-6)2-arnino. El anillo A es piperazin-1 -ilo, morfolino, pirrolidinilo o azetidinilo; en el cual dicho piperazin-1-ilo puede estar sustituido opcionalmente en el nitrógeno con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de acetilo, propionilo, 2,2-dimetílpropanoilo, 3-metilbutanoilo, butirilo, isobutirilo, mesilo, etilsulfonilo, etinilsulfonilo, ciclopropil-R18-, tetrahidrofuranil-R19- o pirrolidinil-R19-; en el cual R7 puede estar, de manera independiente, opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metoxi, prop-2-in-1 -iloxi, acetoxi, dimetilamino, dietilamino, mesilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolino, azetidinilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R21 es metilo; y R26 es hidroxi. El anillo A es piperazin-1 -ilo o morfolino; en el cual dicho piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido en el nitrógeno con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de acetilo, propionilo, 2-metilpropionilo, 2,2-dimetilpropionilo, butanoilo, 3-metilbutanoilo, mesilo, vinilsulfonilo, ciclopropil-R18-, pirrolidin-2-il-R19-, tetrahidrofuran-2-il-R19- o tetrahidrofuran-3-il-R19-; en el cual R7, de manera independiente, puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R20 se selecciona a partir de fluoro, cloro, ciano, hidroxi, metoxi, 2-propiniloxi, acetoxi, dimetilamino, dietilamino, mesilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, morfolino, tetrazol-1 -ilo o tetrazol-5-ilo; en el cual R20 puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R26; R18 y R19 son -C(O)-; R21 es metilo; y R26 es hidroxi. El anillo A es morfollno o piperazin-1 -ilo; en el cual si el anillo A es piperazin-1 -ilo, la porción -NH- puede estar opcionalmente sustituida con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de acetilo, metiisulfonilo, etiisulfonilo y vinilsulfonilo; en el cual R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; en el cual R20 se selecciona a partir de hidroxi, metoxi, acetoxi y dimetilamino. El anillo A, R2 y q juntos forman piperazin-1 -ilo, morfolino, 4-mesilpiperazin-1 -ilo, 4-acetilpíperazin-1 -ilo, 4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxíacetil)piperaz¡n-1 -ilo, 4-(2-cloroacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-metoxiacetil)piperazin-1 -ilo, (3-metoxipropanoil)-piperazin-1 -ilo, (3-hidroxi-3-metilbutanoil)-piperazin-1 -ilo, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1 -ilo, ((R)- 3-metil-2-hidroxibutanoil)piperazin-1 -ilo, ((S)-3-metil-2-hidroxi-butanoil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -ilo, 4- [2-(dimetilamino)etilsulfonil]piperazin-1 -ilo, 4-[2-(metoxi)etil-sulfonil]-piperazin-1 -ilo, 4-[2-(hidroxi)etilsulfonil]piperazin-1 -ilo, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1 -¡lo, 4-(1 -hidroxiciclopropilcarbonil)- piperazin- 1 -ilo, 4-(1-cianociclopropilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxipropanoil)-piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-metoxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-metoxipropanoil)piperazin-1 -ilo; 4-((R)-tetrahidrofuran-2-ílcarboníl)piperazin-1-¡lo, 4-((S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(isobutiril)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxibutanol)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxi-butanoil)piperazin-1-ilo, (R)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (R)-2-(ciclopropilaminocarbonil)-pirrolidin-1-ilo, (R)-2-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-1-ílo, (S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilo, 4-(etenilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(2-propin-1-iloxi)acet¡l]piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidrofuran-3-il-carbonil)piperazin-1-ilo, 4-(3-dimetilaminopropanoil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(N-metil-N-hidroximetilamino)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoll]piperazin-1-ilo, 4-[2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[2-( 1,2,3, 4-tetrazol-5-il)acetil]-piperazin-1-ilo, 4-(1-metil-L-prolil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(mesil)-acetil]piperazin-1-ilo, 4-(2,2-difluoroacetil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(pirrolidin-1-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(morfolino)acetil]piperazin-l-ilo, 4-[2-(dietilamino)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(propionil)piperazin-1 -ilo, 4-(3-hidroxipropioníl)p¡perazin-1-ilo, 4-[2-(azetidin-1-il)acetil]-piperazin-1-ilo, (R)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (2S,5R)-4-acetil-2,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (2RS,6SR)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 3-acetilaminoazetidin-1-ilo, 3-(2-hidroxi- acetilamino)azetidin-1-ilo, 3-mesilaminoazetidin-1-ilo, 3-mesiloxi-azetidin-1-ilo, 3-azidoazetidin-1-ilo, 3-aminoazetidin-1-ilo, (3R)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}pirrolidin-1-ilo, (3S)-3-(glicoloilamino)-pirrolidin-1-ilo y (3R)-3-(gllcoloilamino)pirrolidín-1-¡lo. El anillo A es [4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-ilo; [4-(hidroxiacetil)piperazin-l-ilo; 4-((R)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo; 4-((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-1-ilo; 4-((R)-2-metoxi-propionil)piperazin-1-ilo; 4-((R)-3-metil-2-hidroxibutanoil)piperazin-1 -ilo; 4-((R)-tetrahidrofur-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo; 4-((S)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo; 4-((S)-2-metoxipropionil)piperazin-1-ilo; 4-((S)-3-metil~2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo; 4-((S)-tetra-hidrofur-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(1-cianocicloprop-1-il-carbonil)piperazin-1-ilo; 4-(1-hidroxicicloprop-1-¡lcarbonil)piperazin-1 -ilo; 4-(1-metil-L-prolilcarbonil)piperazin-1-ilo; 4-(2-(R)-tetrahidrofur-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo; 4-(2-(S)-2-hidroxi-propionil)piperazin-1-il)piperazin-1-ilo; 4-(2-(S)-tetrahidrofur-2-il)piperazin-1-ilo; 4-(2,2-difluoroacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)piperazin-1-ilo; 4-(2-hidroxi-2-metil-propionil)píperazin-1-ílo; 4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-hidroxietilsulfonil)piperazin-1-ilo; 4-(2-hidroxipropionil)piperazin-1-ilo; 4-(2-mesilacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-metoxiacetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietilsulfonil)piperazin-1-ilo; 4-(2-metil-2-hidroxi-propionil)piperazin-1-ilo; 4-(2-metilpropionil)piperazin-1-ilo; 4-(2- morfolinoacetil)piperazin-1-ilo; 4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)piperazin-1-ilo; 4-(3-dimetilaminopropionil)piperazin-1-ilo; 4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropionil)piperazin-1-ilo; 4-(3-hidroxipropionil)piperazin-1-ilo; 4-(3-metoxipropionil)piperazin-1-ilo; 4-(3-metil-3-hidroxibutanoil)-piperazin-1-ilo; 4-(4-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo; 4-(acetoxi-acetil)piperazin-1-ilo; 4-(acetil)piperazin-1-ilo; 4-(azetidin-1-il-acetil)piperazin-1-ilo; 4-(cloroacetil)piperazin-1-ilo; 4-(ciclopropil)-piperazin-1-ilo; 4-(propionil)piperazin-1-ilo; 4-(tetrahidrofur-3-il-carbonil)piperazin-1-ílo; 4-(vinilsulfon¡l)piperazin-1-ilo; 4-[2-(1H-tetrazol-5-il)acetíl)piperazin-1-ilo; 4-[2-(2-propionilox¡)-acetil]piperazin-1-ilo; 4-[2-(N-hidroximetil-N-metilamino)acetil]-piperazin-1-ilo; 4-[2-(tetrazol-1-ll)acetil]piperazin-1-ilo; 4-acetil-piperazin-1-ilo; 4-mesilpiperazin-1-ilo; morfolino; y piperazin-1-ilo. El anillo A es 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-vinilsulfonilpiperazin-1-ilo, 4-acetílpiperazin-1-ilo, 4-(acteoxiacetil)-piperazin-1-ilo, 4-(hidroxiacetil)piperazin-1-ilo, 4-(dimetilamino-acetil)piperazin-1-ilo, 4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxietilsulfonil)-piperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolino. R1 es halógeno o alquilo de C?-6. R1 es fluoro, cloro o metilo. p es 0-2; en la cual el valor de R1 puede ser igual o diferente. p es 0 ó 1. p es 1.
p es 0. R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, alquilo de C?.6 ) N-alquil(C?-6)carbamoilo, N, N-(alquilo de C-i-ßh-carbamoilo, carbociclil-R34-, -NHR9 o -OR12; R9 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alcanoilo de C?_6 o alquilsulfonllo de C-i-ß; en la cual R9 y R12 de manera independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por un grupo que se selecciona a partir de R20; R20 es hidroxi; y R34 es -N(R29)C(O)-; en la cual R29 es hidrógeno. R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, metilo, N-metilcarbamoilo, N, N-dimetilcarbamoílo, ciclopropil-R34-, -NHR9 ó -O-R12; R9 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de acetilo, propionilo o mesilo; en los cuales R9 y R12, de manera independiente pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por un grupo que se selecciona a partir de R20; R20 es hidroxi; y R34 es -N(R29)C(0)-; en la cual R29 es hidrógeno. R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, metilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, {[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}, glicoloilamino, mesilamino, 2-hidroxiacetamido, mesiloxi o N-ciclopropilcarbamoilo. q es 0 ó 1.
q es 2. q es 1 . q es 0. R3 es halógeno. R3 es fluoro o cloro. R3 es 5-fluoro o 5-cloro. R3 es 5-fluoro. R3 es 5-cloro. n es 0 ó 1 . n es 1 . n es 0. R4 es alquilo de Cl-6 o carbociclilo; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; en la cual R14 es carbociclilo. R4 es alquilo de C?-4 o ciclobutilo; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; en el cual R14 es carbociclilo. R4 es etilo, isopropilo, isobutilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo. R4 es ¡sopropilo. R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C-i-ß; en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 se selecciona a partir de metoxi. R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de metilo, etilo o propilo; en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 se selecciona a partir de metoxi. R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, metilo, etilo, metoximetilo, propilo. R5 es alquilo de C?_6; en el cual R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 es metoxi. R5 es alquilo de C?-4; en el cual R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 es metoxi. R5 es metilo, etilo, propilo o metoximetilo. R5 es metilo. R6 es hidrógeno. R4 es isopropilo, R5 es metilo y R6 es hidrógeno. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como se representó anteriormente) en la cual: El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno el cual de manera opcional contiene un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; R1 es halógeno o alquilo de C-i-ß; p es 0 ó 1 ; R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, alquilo de d-6, N-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de C-i-ß)-carbamoilo, carbociclil-R34-, -NHR9 o -O-R12; q es 0-2; en la cual el valor de R2 puede ser igual o diferente; R3 es halógeno; n es 0 ó 1 ; R4 es alquilo de C1-6 o carbociclilo; en la cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C-i-ß; en la cual R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R16; R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C-i-ß, alquilsulfonilo de C?_6, alquenilsulfonilo de C -6, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en la cual R7 de manera independiente puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R9 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alcanoilo de C-?-6 o alquilsulfonilo de C - en el cual R9 y R12 de manera independiente puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; R14 es carbociclilo; R16 se selecciona a partir de metoxi; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, alquiniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C?.6 > N,N-(alquilo de C?-6)2-amino, alquil(C?-6)-S(0)a en el cual "a" es 2 o heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R21 es alquilo de C?.6; R26 es hidroxi; o R34 es -N(R29)C(0)-; en el cual R29 es hidrógeno; o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como se describió anteriormente) en el cual: El anillo A, R2 y q unidos forman piperazin-1 -ilo, morfolino, 4-mesilpiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-cloroacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-metoxiacetil)piperazin-1 -ilo, (3- metoxipropanoil)piperazin-1-ilo, (3-hidroxi-3-metilbutanoil)-piperazin-1-ilo, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-ilo, ((R)-3-metil-2-hídroxibutanoil)piperazin-1-ilo, ((S)-3-metil-2-hidroxi-butanoil)piperazin-1-ilo, 4-(2-dimetilaminoacet¡l)piperazin-1-ilo, 4-[2-(dimetilamino)etilsulfonil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(metoxi)etiI-sulfonil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(hidroxi)etilsulfonil]piperazin-1-ilo, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-l-ilo, 4-(1-hidroxiciclopropil-carbonil)piperazin-1-ilo, 4-(1-cianociclopropilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metílpropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxi-propanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-metoxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-metoxipropanoil)-piperazin-1-ilo, 4-((R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(isobutiril)-piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo, (R)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (R)-2-(ciclopropilaminocarbonil)-pirrolidin-1-ilo, (R)-2-(?/-metilcarbamoil)pirrolidin-1-ilo, (S)-2-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilo, 4-(etenilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(2-propin-1-iloxi)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidrofuran-3-il-carbonil)piperazin-1-ilo, 4-(3-dimetilaminopropanoil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(N-metil-N-hidroximetilam¡no)acetil]piperazin-1-¡lo, 4-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoil]-piperazín-1-ilo, 4-[2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)acetíl]piperazin-1-ilo, 4-[2-( 1,2,3, 4-tetrazol-5-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(1-metil-L-prolil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(mesil)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(2,2-difluoroacetil)piperazin-1-ilo, 4- [2-(pírrolidin-1 -il)acet¡l]p¡perazin-1 -ilo, 4-[2-(morfolino)acetil]-piperazin-1 -ilo, 4-[2-(dietilamino)acetil]piperazin-1 -ilo, 4- (propionil)piperazin-l -ilo, 4-(3-hidroxipropionil)piperazin-1 -ilo, 4-[2-(azetidin-1 -il)acetil]piperazin-1 -ilo, (R)-3-aminopirrolidin-1 -ilo, (S)-3-am¡nopirrolidin-1 -ilo, (3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1 -ilo, (2S,5R)-4-acetil-2,5-dimetilpiperazin-1 -ilo, (2RS,6SR)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]fenilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 3-acetilamino-azetidin-1 -ilo, 3-(2-hidroxiacetilamino)-azetidin-1 -ilo, 3-mesil-aminoazetidin-1 -ilo, 3-mesiloxiazetidin-1 -ilo, 3-azidoazetidin-1 -ilo, 3-aminoazetidin-1 -ilo, (3R)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}-pirrolidin-1 -ilo, (3S)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}pirrolidin-1 -ilo, (3S)-3-(glicoloilamino)pirrolidin-1 -ilo y (3R)-3-(glicoloil-amino)pirrolidin-1 -ilo; R1 es fluoro, cloro o metilo; p es 0 ó 1 ; R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, metilo, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, acetamido, {[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}, glicoloilamino, mesilamino, 2-hidroxiacetamido, mesiloxi o N-ciclopropilcarbamoilo. q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es 5-fluoro o 5-cloro; n es 0 ó 1 ; R4 es etilo, isopropilo, isobutilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo;
R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, metilo, etilo, metoximetilo, propilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como se describió anteriormente) en el cual: El anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre adicional; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; en el cual R3 es halógeno; R4 es alquilo de C?-6 o carbociclilo; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; en el cual R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C-i-ß; en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R16; R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C?_6, alquilsulfonilo de C-|_6, alquenilsulfonilo de C2-6, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en el cual R7 de manera independiente puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21; R14 es carbociclilo; R16 se selecciona a partir de metoxi; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hídroxi, alcoxi de C-i-ß, alquiniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C?_6, N, N-(alquilo de C?.6)2-amino, alquil(C?-6)-S(0)a en la cual "a" es 2 o heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R21 es alquilo de C?-6; R26 es hidroxi; p es 0; q es 0, n es 0 ó 1 ; o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto en un aspecto adicional de la ¡nvención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como el descrito anteriormente) en el cual: El anillo A es un anillo saturado de 6 miembros ligado con nitrógeno el cual contiene opcionalmente un átomo de nitrógeno adicional; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C-i-ß, alquilsulfonilo de C?_6 y alquenilsulfonilo de C2-6; en el cual R7 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; en el cual R20 se selecciona a partir de hidroxi, alcoxi de C-?-6, alcanoiloxi de C?-6 y N,N-(alquilo de C-i-e -amino; p es 0; q es 0; R3 es halógeno; n es 0 ó 1. R4 es alquilo de C1.6 o carbociclilo; en la cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; en el cual R14 es carbociclilo; R5 es alquilo de C-?-6; en el cual R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 es metoxi; y R6 es hidrógeno. o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto en un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula (I) (como el descrito anteriormente) en el cual El anillo A es 4-metilsulfonilpiperazin-1 -ilo, 4- vinilsulfonílpiperazin-1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 4-(acteoxi-acetil)piperazin-1 -ilo, 4-(hidroxiacetíl)piperazin-1 -ilo, 4-(dimetíl-aminoacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-dimetilaminoetilsulfonil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-metoxietilsulfonil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxietilsulfonil)-piperazin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo o morfolino; p es 0; q es 0; R3 es halógeno; n es 0 ó 1 ; R4 es etilo, isopropilo, isobutilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo; R5 es metilo, etilo, propilo o metoximetilo; y R6 es hidrógeno; o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son cualquiera de los ejemplos 18, 22, 87, 92, 94, 96, 104, 1 13, 1 18 ó 121 , o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento (en el cual los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la fórmula (I)) está constituido por:
Procedimiento a) reacción de una pirimidina de la fórmula (II):
(ll)
en la cual L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (ll l):
(III) Procedimiento b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
(IV)
con un compuesto de la fórmula (V):
en la cual T es O o S; Rx puede ser igual o diferente y se selecciona a partir de alquilo de C-i-ß; o
Procedimiento c) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (VI): (VI) en la cual X es un grupo desplazable; con un heterociclilo de la fórmula (Vil):
(VII)
Procedimiento d) para compuestos de la fórmula (I); hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (VI II):
(VIII)
on un compuesto de la fórmula (IX): (IX)
en la cual Y es un grupo desplazable; y después de esto si fuera necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable. L es un grupo desplazable, los valores apropiados para L son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi. X es un grupo desplazable, los valores apropiados para X son por ejemplo, un grupo bromo o yodo. De preferencia X es bromo. Y es un grupo desplazable, los valores apropiados para
Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo bromo, yodo o trifluorometansulfoniloxi. De preferencia Y es yodo. Las condiciones de reacción específicas para las reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a) Las pirimidinas de la fórmula (II) y las anilinas de la fórmula (lll) se pueden hacer reaccionar juntas: i) en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, una cetona tal como acetona o un alcohol tal como etanol o butanol o un hidrocarburo aromático tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido apropiado por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis apropiado) y a una temperatura en el intervalo de 0°C hasta reflujo, de preferencia reflujo; o ii) bajo condiciones estándar de Buchwaid (por ejemplo véase J. Am. Chem. Soc , 118, 7215; J. Am. Chem. Soc , 119, 8451 ; J. Org. Chem. , 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un solvente apropiado, por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base apropiada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como ter-butóxido de potasio, en presencia de un ligando apropiado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80°C. Las pirimidinas de la fórmula (II) en las cuales L es cloro se pueden preparar de conformidad con el esquema de reacción 1 :
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
Las anilinas de la fórmula (ll l) son compuestos que se pueden conseguir comercialmente, o éstos son conocidos en la literatura, o éstos se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Procedimiento b) Los compuestos de la fórmula (IV) y los compuestos de la fórmula (V) se hacen reaccionar juntos en un solvente apropiado tal como N-metilpirrolidinona o butanol a una temperatura en el intervalo de 100-200°C, de preferencia en el intervalo de 150- 170°C. La reacción de preferencia se efectúa en presencia de una base apropiada tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, metóxido de sodio o carbonato de potasio. Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar de conformidad con el esquema de reacción 2:
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
Mn02, dioxano, ?
Los compuestos de la fórmula (IV) y (Va) son compuestos que se puede conseguir comercialmente, o éstos son conocidos en la literatura, o éstos se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Procedimiento c) Los compuestos de la fórmula (VI) y las aminas de la fórmula (Vil) se pueden hacer reaccionar juntos bajo condiciones estándar de Buchwaid (por ejemplo véase J. Am. Chem. Soc. , 118, 7215; J. Am. Chem. Soc , 119, 8451 ; J. Org. Chem. , 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un solvente apropiado, por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base apropiada, por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como ter-butóxido de potasio, en presencia de un ligando apropiado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80°C. Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar de conformidad con los procedimientos descritos en el documento WO 02/20512. Los heterociclilos de la fórmula (Vil) son compuestos que se pueden conseguir comercialmente, o éstos son conocidos en la literatura, o éstos se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica.
Procedimiento d) Los compuestos de la fórmula (VIII) y las aminas de la fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntas bajo condiciones estándar de Buchwaid como se describe en el procedimiento a). La síntesis de compuestos de la fórmula (VIII) se describe en el esquema de reacción 1 . Los compuestos de la fórmula (IX) son compuestos que se pueden conseguir comercialmente, o éstos son conocidos en la literatura, o éstos se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica. Las aminas de la fórmula (VI) son compuestos comercialmente disponibles, o éstos son conocidos en la literatura, o éstos se preparan utilizando procedimientos estándar conocidos en la técnica. Se apreciará que se pueden introducir algunos de los diversos sustituyentes de anillo en los compuestos de la presente invención utilizando reacciones de sustitución aromática estándar o se pueden generar mediante modificaciones de grupo funcional convencionales ya sea antes de o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tal quedan incluidos en el aspecto de procedimiento de la invención. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro utilizando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo utilizando, por ejemplo, un halogenuro de acilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo utilizando un halogenuro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio hasta alquilsulfinilo o alquilsulfonilo. También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente invención podría ser necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los cuales es necesaria o deseable la protección y los métodos apropiados para protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de conformidad con la práctica estándar (para ilustración véase T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 ). Por lo tanto, si los reactantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi podría ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente ¡nvención. Un grupo protector apropiado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acílo tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se pueden eliminar por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede eliminar un grupo acllo tal como un grupo ter-butoxicarbonilo, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido apropiado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y se puede remover un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris-(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo apropiado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo el cual se puede remover mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector apropiado para un grupo hídroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la elección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, se puede remover un grupo acilo tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroilo, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base apropiada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o de sodio. De manera alternativa, se puede remover un grupo arllmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Un grupo protector apropiado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo para esterificación, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo el cual se puede remover, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo el cual se puede remover, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo el cual se puede remover, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbono. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el campo químico. Como se indicó anteriormente en la presente invención, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad anti-proliferación celular tal como actividad anti-cáncer la cual se cree surge a partir de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando el procedimiento indicado a continuación.
Prueba Se utilizan las siguientes abreviaturas: HEPES es N-[2-hidroxietil]piperazín-N'-[ác¡do 2-etansulfónico] DTT es ditiotreitol PMSF es un fluoruro de fenilmetilsulfonilo Los compuestos se evalúan en una prueba de cinasa in vitro en formato de 96 cavidades utilizando la prueba de proximidad por centelleo (SPA - obtenida a partir de Amersham) para medir la incorporación de [?-33-P]-adenosin trifosfato en un substrato de prueba (GST-proteína de retinoblastoma; GST-Rb). En cada cavidad se coloca el compuesto que se va a evaluar (diluido en
DMSO y agua hasta las concentraciones correctas) y en las cavidades de control ya sea roscovitina como un control de inhibidor o DMSO como un control positivo. Se agregan aproximadamente 0.2 µl de enzima parcialmente purificada CDK2/ciclina E (cantidad dependiente de la actividad de la enzima) diluida en 25 µl de solución reguladora para incubación a cada cavidad, después 20 µl de la mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0.5 µg de GST-RB y 0.2 µM de ATP y 0.14 µCi de [?-33-P]adenosin trifosfato en solución reguladora para incubación), y la mezcla resultante se agita suavemente, después se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos. A cada cavidad se agregan después 150 µl de solución de detención que contiene (0.8 mg/por cavidad de glóbulos de proteína A-PVT SPA (Amersham)), 20 pM/cavidad de anti-glutatión transferasa, IgG de conejo (obtenida a partir de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y HEPES 50 mM pH 7.5 que contiene 0.05% de azida de sodio. i Las placas se sellan con selladores de placa Topseal-S, se dejan durante dos horas y después se centrifugan a 2500 rpm, 1 124 xg, durante 5 minutos. Las placas se leen en una lectora Topcount durante 30 segundos por cavidad. La solución reguladora de incubación utilizada para diluir la enzima y las mezclas de substrato contiene HEPES 50 mM pH 7.5, 10 mM de MnCI2, 1 mM de DTT, 100 µM de vanadato de sodio, 100 µM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).
Substrato de prueba En esta prueba se utiliza sólo parte de la proteína de retinoblastoma (Science 1987 Mar13; 235 (4794): 1394-1399; Lee W. H. Bookstein R., Hong F. , Young L. J. Shew J. Y. , Lee E. Y.), fusionado a una marca GST. Se efectúa PCR del gen de retinoblastoma que codifica para los aminoácidos 379-928 (obtenido a partir del plásmido de retinoblastoma ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clona en el vector de fusión pGEx 2T (Smith D. B. y Johnson, K. S. Gene 67, 31 (1988); el cual contiene un promotor tac para la expresión inducible, el gen interno lac lq para uso en cualquier hospedero de E. coli, y una región de codificación para el corte de trombina -obtenido a partir de Pharmacia Biotech) el cual se utiliza para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clona de nuevo en pGEx 2T. La secuencia de 792-928 de retinoblastoma obtenida de esta manera se expresa en E. coli (células BL21 (DE3)pLysS) utilizando técnicas estándar de expresión inducible, y se purifica de la siguiente manera. La pasta de E. coli se vuelve a suspender en 10 ml/g de solución reguladora NETN (Tris 50 mM pH 7.5, 120 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 0.5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina, 1 µg/ml de aprotinina y 1 µg/ml de pepstatina) y se somete a irradiación de energía sónica durante 2 x 45 segundos por 100 ml de material homogenizado. Después de centrifugar, el sobrenadante se carga en una columna glutatión Sepharose de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, RU), y se lava con solución reguladora NETN. Después de lavar con solución reguladora de cinasa (HEPES 50 mM pH 7.5, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina, 1 µg/ml aprotinina y 1 µg/ml de pepstatina), la proteína se eluye con glutatión reducido 50 mM en solución reguladora de cinasa. Las fracciones que contienen GST-Rb(792-927) se combinan y se someten a diálisis durante la noche contra solución reguladora de cinasa. El producto final se analiza mediante SDS-PAGE (gel de poliacrilamida con dodeciisulfato de sodio) utilizando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego, EUA).
CDK2 v ciclina E Los marcos de lectura abierta de CDK2 y ciclina E se aislan mediante PCR de transcriptasa inversa utilizando células HeLa y ARNm de célula T activada como una plantilla y se clonan en el vector de expresión de insecto pVL1393 (obtenido a partir de Invitrogen catálogo de 1995 número: V1392-20). CDK2 y ciclina E se expresan después en forma dual [utilizando una técnica de coinfección de baculovirus-oro estándar] en el sistema de célula SF21 de insecto (células de Spodoptera frugiperda obtenidas a partir de tejido ovárico del gusano guerrero de verano-comercialmente disponible).
Ejemplo de producción de ciclina E/CDK2 El siguiente ejemplo provee detalles de la producción de ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0.2% de Pluronic) que tiene un MOI 3 de infección dual para cada virus de ciclina E y CDK2. Se utilizan células SF21 cultivadas en un cultivo en botella giratoria hasta 2.33 x 106 células/ml para inocular botellas giratorias de 10 x 500 ml a 0.2 x 106 células/ml. Las botellas giratorias se incuban en una plataforma giratoria a 28°C. Después de 3 días (72 horas) se cuentan las células, y se encuentra que el promedio proveniente de 2 botellas es de 1.86 x 106 células/ml (99% viables). Los cultivos se infectan después con los virus duales a un MOI de 3 para cada virus.
Los virus se mezclan entre sí antes de que se agreguen a los cultivos, y los cultivos se regresan a la plataforma giratoria a 28°C. Después de 2 días (48 horas) después de la Infección se recolectan 5 litros de cultivo. La cuenta celular total en la recolección es de 1 .58 x 106 células/ml (99% viable). Las células se centrifugan a 2500 rpm, 30 minutos, 4°C en un aparato Heraeus
Omnifuge 2.0 RS en lotes de 250 ml. Se desecha el sobrenadante.
Co-purificación parcial de CDK2 y ciclina E Las células SF21 se vuelven a suspender en solución reguladora para lisis (Tris 50 mM pH 8.2, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0.1 mM de ortovanadato de sodio, 0.1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 µg/ml de leupeptina y 1 µg/ml de aprotinina) y se homogeneizan durante 2 minutos en un homogenizador Dounce de 10 ml. Después de centrifugar, el sobrenadante se carga en una columna de intercambio anióníco Poros HQ/M 1 .4/100 (PE Biosystems, Hertford, RU). Cdk2 y ciclina E se co-eluyen al inicio de un gradiente de NaCI 0-1 molar (que se corre en solución reguladora para lisis menos los inhibidores de proteasa) a lo largo de 20 volúmenes de columna. La co-elución se inspecciona mediante análisis Western blot utilizando anticuerpos tanto anti-CDK2 y anti-ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, EUA). Por analogía, se pueden construir pruebas diseñadas para evaluar la inhibición de CDK1 y CDK4. CDK2 (EMBL número de acceso X62071 ) se puede utilizar junto con ciclina A o ciclina E (véase EMBL número de acceso M73812), y los detalles adicionales para dichas pruebas están contenidos en la publicación internacional del PCT número W099/21845, cuyas secciones relevantes de bioquímica y evaluación biológica quedan incorporadas en la presente invención para referencia. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad poseída por los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones de CI50 o dosis en el intervalo de 250 µM hasta 1 nM. Cuando se evalúa en la prueba in vitro anterior, se mide que la actividad inhibidora de CDK2 del ejemplo 8 es de Cl5o=0.181 µM. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede evaluar utilizando técnicas estándar, por ejemplo, midiendo la inhibición del crecimiento celular y evaluando la citotoxicidad. La inhibición del crecimiento celular se puede medir mediante tinción de células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe proteínas y que por lo tanto provee un cálculo de la cantidad de proteína (es decir células) en una cavidad (véase Boyd, M. R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10: 1 -12). Por lo tanto, se proveen los siguientes detalles de medición de la inhibición del crecimiento celular: Las células se siembran en medio apropiado en un volumen de 100 ml en placas de 96 cavidades; el medio es medio de Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1 B y SK-UT- 1 . Se deja que las células se adhieran durante la noche, después se agregan los compuestos inhibidores a diversas concentraciones en una concentración máxima de 1 % en DMSO (v/v). Se evalúa una placa de control para obtener un valor para células antes de la dosificación. Las células se incuban a 37°C, (5% de C02) durante tres días. Al final de los tres días, se agrega TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incuban después a 4°C durante 1 hora, se retira el sobrenadante y las placas se lavan con agua de la llave. Después de secar, se agregan 100 ml del colorante SRB (0.4% de SRB en ácido acético al 1 %) durante 30 minutos a 37°C. El exceso de SRB se retira y las placas se lavan con ácido acético al 1 %. El SRB unido a proteína se solubiliza en Tris 10 mM pH 7.5 y agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las DO se leen a 540 nm, y se determina la concentración de inhibidor que ocasiona una inhibición del 50% del crecimiento a partir de una gráfica semi-logarítmica de concentración de inhibidor contra absorbancia. La concentración del compuesto que reduce la densidad óptica hasta un valor debajo de aquella obtenida cuando las células se siembran al inicio del experimento proporciona el valor para toxicidad. Los valores de CI5o típicos de la invención cuando se evalúan en la prueba de SRB están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un derivado de pirimidina de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. - La composición puede estar en una forma apropiada para administración por vía oral, por ejemplo como una tableta o cápsula, para inyección parenteral (¡ncluyendo inyección por vía intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema o para administración por vía rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una forma convencional utilizando excipientes convencionales. El compuesto de la fórmula (I) normalmente se administra a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5,000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1 -100 mg/kg, y esto normalmente provee una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis unitaria tal como una tableta o cápsula por lo general contiene, por ejemplo 1 -250 mg de ingrediente activo. De preferencia se utiliza una dosis diaria en el intervalo de 1 -50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente varía dependiendo del hospedero tratado, la vía de administración particular, y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. Por consiguiente, el practicante que está tratando a cualquier paciente en particular puede determinar la dosis óptima. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se provee un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o de animal mediante terapia. Se ha descubierto que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, son inhibidores efectivos del ciclo celular (agentes anti-prolíferación celular), cuya propiedad se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas sólo o en parte por enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente en necesidad de dicho tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proveen un método para tratar la proliferación de células malignas caracterizadas por inhibición de las enzimas de CDK, es decir, los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto anti-proliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que dicho compuesto de la invención posea una gama amplia de propiedades anti-cáncer debido a que las CDK han sido implicadas en mucho cánceres humanos comunes tales como leucemia y cáncer de tejido mamario, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de vejiga, de páncreas y de ovario. Por lo tanto, es espera que un compuesto de la invención posea actividad anti-cáncer contra estos cánceres. Además también se espera que un compuesto de la presente invención posea actividad contra una gama de leucemias, tumores malignos linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como hígado, riñon, próstata y páncreas. En particular, se espera que dichos compuestos de la invención desaceleren en forma conveniente el crecimiento de tumores primarios sólidos y recurrentes de, por ejemplo, colon, tejido mamario, próstata, pulmones y piel. De manera más particular, se espera que dichos compuestos de la invención, o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable, inhiban el crecimiento de dichos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con CDKs, en especial aquellos tumores que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento y diseminación, incluyendo por ejemplo, algunos tumores de colon, tejido mamario, próstata, pulmón, vulva y piel. En la presente invención, cuando se hace referencia a cáncer, en particular esto se refiere a leucemia, cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer del páncreas, cáncer de ovarios, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de la piel y cáncer de la vulva. También se espera que un compuesto de la presente ¡nvención posea actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en una amplia variedad de otros estados patológicos incluyendo leucemias, trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vasos sanguíneos retiñíanos. Por lo tanto, de conformidad con este aspecto de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se define anteriormente en la presente invención en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el humano. De manera particular, se produce un efecto inhibidor evitando el ingreso en, o el avance a través de, la fase S mediante inhibición de CDK2 y CDK4, en especial CDK2, y en la fase M mediante inhibición de CDK1 . De conformidad con una característica adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vasos sanguíneos retiñíanos, en particular en el tratamiento de cánceres. De conformidad con una característica adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hldrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK. De conformidad con un aspecto adicional de este aspecto de la invención se provee un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto como el definido inmediatamente antes. En particular, se produce un efecto inhibidor evitando el ingreso en, o el avance a través de, la fase S mediante inhibición de CDK2 y CDK4, en especial CDK2, y en la fase M mediante inhibición de CDK1. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención. En particular, se produce un efecto inhibidor evitando el ingreso en, o el avance a través de, la fase S mediante inhibición de CDK2 y CDK4, en especial CDK2, y en la fase M mediante inhibición de CDK1 . De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención, se provee un método para tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vaso sanguíneo retiniano, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable como se definió anteriormente en la presente invención. En particular, se provee un método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable como se definió anteriormente en la presente invención. En particular, se provee un método para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable como se definió anteriormente en la presente invención. En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (anti-proliferación celular) en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención con relación a un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vaso sanguíneo retiniano, en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente ¡nvención con relación a un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente tal como el hombre. En un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió anteriormente en la presente invención, con relación a un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente tal como el hombre. El evitar que las células ingresen a la síntesis de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras de la fase S esenciales tales como la iniciación de CDK2, también puede ser útil para proteger las células normales del cuerpo contra la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos de ciclo. La inhibición de CDK2 o 4 puede evitar el avance en el ciclo celular en células normales lo cual puede limitar la toxicidad de agentes farmacéuticos específicos de ciclo que actúan en la fase S, G2 o mitosis. Dicha protección puede dar como resultado la prevención de pérdida de cabello normalmente asociada con estos agentes. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable para uso como un agente protector de célula. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, para uso en la prevención de pérdida de cabello que surge del tratamiento de condiciones malignas con agentes farmacéuticos. Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar condiciones malignas de las que se sabe ocasionan pérdida de cabello incluyen agentes alquilantes tales como ifosfamida y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina; alcaloides de vinca y análogos tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores de topoisomerasa I tales como irinotecano y topotecano; antibióticos citotóxicos tales como doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y mitomícina; y otros tales como etopósido y tretinoína. En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, se puede administrar en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores. En este caso, el compuesto de la fórmula (I) se puede administrar utilizando medios sistémicos o no sistémicos. En particular, el compuesto de la fórmula (I) se puede administrar mediante medios no sistémicos, por ejemplo administración por vía tópica. Por lo tanto en una característica adicional de la invención, se provee un método para evitar la pérdida de cabello durante el tratamiento para una o más condiciones malignas con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. En una característica adicional de la invención, se provee un método para evitar la pérdida de cabello durante el tratamiento para una o más condiciones malignas con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, en administración simultánea, en secuencia o separada con una cantidad efectiva de dicho agente farmacéutico. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, se provee una composición farmacéutica para uso en la prevención de pérdida de cabello que surge del tratamiento de condiciones malignas con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, y dicho agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee un estuche que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, y un agente farmacéutico para tratar condiciones malignas que se sabe ocasionan pérdida de cabello. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee un estuche que comprende: a) un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un agente farmacéutico para tratar condiciones malignas que se sabe ocasionan pérdida de cabello; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) medios de contención para contener dicha primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con otra característica de la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para la prevención de pérdida de cabello durante el tratamiento de condiciones malignas con agentes farmacéuticos. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención se provee un tratamiento de combinación para la prevención de pérdida de cabello que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, en secuencia o separada de una cantidad efectiva de un agente farmacéutico para el tratamiento de condiciones malignas a un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Como se indicó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad de proliferación celular particular necesariamente varía en función del hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. Se contempla una dosis unitaria en el intervalo, de por ejemplo, 1 -100 mg/kg, de preferencia 1 -50 mg/kg. La actividad inhibidora de CDK definida anteriormente en la presente invención se puede aplicar como una terapia individual o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencia o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de oncología médica es una práctica normal utilizar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica el otro u otros componentes de dicho tratamiento conjunto además del tratamiento inhibidor de ciclo celular definido anteriormente en la presente ¡nvención puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico: (i) otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante mecanismos iguales o diferentes de aquellos definidos anteriormente en la presente invención; (¡i) agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), anti-progestágenos, anti-andrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo acetato de goserelina, luprólido), inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa (por ejemplo finasteride), agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat e inhibidores de la función de receptor de activador de plasminógeno de urocinasa) e ¡nhibidores de la función de factor de crecimiento, (dichos factores de crecimiento incluyen por ejemplo factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de hepatocitos, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra factor de crecimiento, anticuerpos contra receptor de factor de crecimiento, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonína cinasa); y (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como los utilizados en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por ejemplo mostaza nitrogenada, melfalam, clorambucil, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de vinca tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano). De conformidad con este aspecto de la invención se provee un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente en la presente invención y una sustancia anti-tumor adicional como la definida anteriormente en la presente invención para el tratamiento conjunto de cáncer. Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de ¡nhibidores de actividad de ciclo celular en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación respecto a nuevos agentes terapéuticos. En las otras composiciones farmacéuticas, procedimiento, método, uso y características de fabricación de medicamento anteriores, también se aplican las modalidades alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritos en la misma.
EJEMPLOS
A continuación se ilustra la invención mediante los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se dan en grados Celsíus (°C); las operaciones se efectúan a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C; (ii) las soluciones orgánicas se secan con sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se efectúa utilizando una evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Paséales; 4.5-30 mm de Hg) con una temperatura del baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice; cromatografía en capa fina (CCF) se efectúa en placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones se sigue mediante CCF y los tiempos de reacción se dan con propósitos de ilustración únicamente; (v) los productos finales tienen espectros de resonancia magnética nuclear de protón y/o datos espectrales de masas satisfactorios; (vi) los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente aquellos que se pueden obtener mediante el desarrollo de un procedimiento diligente; si se requiere de más material se repiten las preparaciones; (vii) cuando se suministran, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un patrón de referencia interno, determinados a 300 MHz utilizando perdeuterio dimetiisulfóxido (DMSO-dß) como solvente a menos que se indique lo contrario; también se registran los datos de 19F RMN en DMSO-d6 a menos que se indique lo contrario; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados comunes; se utilizan unidades y símbolos del Sistema Internacional; (ix) las proporciones de solvente se suministran en términos de volumen: volumen (v/v); y (x) los espectros de masa se corren con una energía de electrón de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa; en casos en los que la ionización indicada se efectúe mediante impacto de electrones (El), bombardeo rápido de átomos (FAB) o electroaspersión (ESP); se suministran los valores para m/z; en general, únicamente se reportan iones que indican la masa precursora; y a menos que se indique lo contrario, el ion de la masa citado es (MH)+; (xi) a menos que se indique lo contrario, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o azufre sustituido asimétricamente aún no han sido resueltos; (xii) en casos en que se describa una síntesis como análoga a aquella descrita en un ejemplo previo, las cantidades utilizadas son las relaciones molares equivalentes a aquellas utilizadas en el ejemplo previo; (xvi) se utilizan las siguientes abreviaturas:
THF tehidrofurano; DMF N, N-dimetilformamida; DMFDMA dimetilacetal de dimetilformamida; EtOAc acetato de etilo; MeOH metanol; EtOH etanol; DIPEA N, N-di-isopropiletilamina; HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-1 , 1 -3,3-tetrametiluronio HOBt 1 -hidroxibenzotriazol EDAC clorhidrato de 1 -etilo-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida éter éter dietílico; TFA ácido trifluoroacético; DCM diclorometano; y DMSO sulfóxido de dimetilo.
(xvii) en casos en los que se haga referencia a una columna SCX-2 de Isolute, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para adsorción de compuestos básicos, es decir, un tubo de polipropileno que contiene un sorbente de intercambio catiónico fuerte basado en ácido bencensulfónico, que se utiliza de conformidad con las instrucciones del fabricante obtenido a partir de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, RU, CF82 7RJ; (xviii) en casos en los que se haga referencia a una columna de amina Isolute, esto significa un cartucho de extracción de "intercambio iónico" para adsorción de compuestos ácidos, es decir un tubo de polipropileno que contiene un amino-silano unido en forma covalente a una partícula de sílice que se utiliza de conformidad con las instrucciones de los fabricantes obtenido a partir de International Sorbent Technologies Limited, Dyffryn Business Park, Hengeod, Mid Glamorgan, RU, CF82 7RJ; (xix) en casos en los que se haga referencia a una columna Chemelut, esto significa un cartucho de extracción para remoción de agua, es decir, un tubo de polipropileno que contiene tierra de diatomáceas utilizado de conformidad con las instrucciones de los fabricantes, obtenido a partir de Varían, Harbor City, California, EUA; y xx) en casos en los que se efectúa HPLC en una columna Phenomenex, esto se refiere a una columna C18 de 10 mieras Luna de 150 x 21 .2 mm de Phenomenex utilizando un gradiente de 5 hasta 95 de 0.2% de TFA agua-acetonitrilo en un lapso de 10 minutos a una velocidad de flujo de 20 ml/minuto; xxi) resina de carbonato de poliestireno macroporosa se refiere a resina de carbonato MP de Argonaut Technologies con capacidad de 3.0 equivalentes molares por gramo de resina desponible de Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan Reino Unido, CF82 8AU.
EJEMPLO 1 2-r4-(4-mesilpiperazin-1 -ip-anilino1-4-(1 -isoprop¡l-2-metiI-1 H- imidazol-5-ip-pirimidina
2-amino-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (método 39 del documento WO 03/076436; 220 mg, 1 mmoles), 1 -bromo-4-(4-mesilpiperazinil)benceno (WO 2001062742; 319 mg, 1 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (23 mg, 2% molar), 2-(di-ter-butilfosfino)-bifenilo (6 mg, 2% molar) y ter-butóxido de sodio (135 mg, 1.4 mmoles) en 1 ,4-dioxano anhidro (10 ml) se evacúan y se vuelve a llenar con nitrógeno (3 veces). La reacción se calienta bajo nitrógeno a 95°C durante la noche antes de evaporar a presión reducida. El residuo se tritura con EtOAc (20 ml), se filtra y se vuelve a evaporar para obtener una goma. La cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2:98 hasta 5:95) produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (70 mg, 15%). RMN: 1 .39 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 5.70 (septuplete, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (d, 1 H), 9.18 (s, 1 H); m/z 456.
EJEMPLO 2 2-r4-(4-mesilpiperaz¡n-1 -il)-anilino1-4-(1 -isopropil-2-metil-17- imidazol-5-il)-5-cloropirimidina
El compuesto del título se prepara de conformidad con el procedimiento del ejemplo 1 utilizando 2-amino-5-cloro-4-(1 - ¡sopropil-2-metil-1 H~imidazol-5-il)-pirimidina (método 5) calentando durante 30 horas a 100°C. Cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). RMN 1.36 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 4.79 (septuplete, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 8.51 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H); m/z 490.
EJEMPLO 3 2-4-(4-mesilpiperazin-1 -anilino1-4-(1 -ciclobutil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-pirimidina
Se agitan y calientan 5-(3-dímetilaminoprop-2-en-1 -oil)- 1 -ciclobutil-2-metilimidazol (método 37 del documento WO 03/076435; 233 mg, 1 mmoles) y N-{4-[4-(metilsulfonil)-piperazin-1 -il]-fenil}-guanidina (método 1 ; 390 mg 1.3 mmoles) en 2-metoxietanol (8 ml) durante 18 horas a 110°C. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH: DCM (3:97 hasta 8:92). Después de evaporar y triturar con éter, se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (227 mg, 48.5%). RMN: 1 .60-1 .71 (2xm, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.49 (s, 3H),
2.91 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 5.51 (quíntete, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.97 (d, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.54 (d, 2H), 8.33 (d, 1 H), 9.23 (s, 1 H); m/z 468.
EJEMPLOS 4-17
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 3 utilizando el imidazol apropiado y N- {4-[4-(metilsulfonil)-piperazin-1 -il]-fenil}-guanidina (método 1 ) o la sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 2).
1 Este compuesto requiere cromatografía adicional en alúmina neutra (actividad II) eluyendo con EtOAc:DCM (1:1) después EtOAc:DCM (1:1) con 5% v/v de MeOH. El compuesto del título se cristaliza con MeOH. (120 mg, 25.6%). 2 Cromatografía con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). El compuesto del título se cristaliza con acetonitrilo. (149 mg, 32.7%)
3 Cromatografía con MeOH:DCM (3:97 hasta 5:95). (127 mg, 27%). 4 Cromatografía con MeOH:DCM (3:97). (180 mg, 37%). 5 Cromatografía con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). (290 mg, 34.5%). 6 Cromatografía con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). (340 mg, 38.5%). 7 Cromatografía con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). (350 mg, 41.7%). 8 Se agitan y calientan 5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1 -oil)-1 -isopropil-2-etilimidazol (método 9; 470 mg, 2 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 2; 740 mg, 2.3 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml) durante 24 horas a 1 10°C. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94). Después de evaporar y triturar con éter, se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (290 mg, 33.4%). 9 Cromatografía con MeOH:DCM (3:97 hasta 8:92). (186 mg, 20.7%). 10 Cromatografía con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94).
(372 mg, 40%).
EJEMPLO 18 2-r4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-anilino1-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-pirimidina
Se hacen reaccionar (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436; 140 mg, 0.63 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 2; 240 mg, 0.74 mmoles) en 2-metoxietanol (4 ml) bajo nitrógeno bajo condiciones de micro-ondas a 200°C durante 30 minutos. Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94) produce el compuesto del título, después de trituración con éter, como un sólido de color amarillo. (85 mg, 31.5%). RMN: 1.39 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.00 (b t,
2H), 3.06 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 5.70 (septuplete, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (d, 2H), 8.31 (d, 1 H), 9.15 (s, 1 H); m/z 420.
EJEMPLO 19 2-r4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-anilinol-4-ri -(ciclopropilmetil)-2- metil-1 H-¡midazol-5-in-pirimidina
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 18 a partir de 5-(3-dimetilaminoprop-2- en-1 -oil)-1 -ciclopropilmetil-2-metilimidazol (método 41 en el documento WO 03/076435) excepto que la reacción se calienta en micro-ondas a 200°C durante 40 minutos. 148 mg, 53.4%. RMN: 0.10 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 1 .02 (m, 1 H), 2.03 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.57 (q, 4H), 4.48 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.43 (d, 2H), 7.57 (s, 1 H), 8.281 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H); m/z 432.
EJEMPLO 20 2-r4-piperazin-1 -il)-anilino1-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5- ih-pirimidina
Se agita y se calienta 2-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-im¡dazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 18; 1.3 g) en isopropanol (15 ml) y ácido clorhídrico al 33% (1 .5 ml) a 90°C durante 4.5 horas. La reacción se evapora a presión reducida y después se basifica con amoniaco 7 N en MeOH y se vuelve a evaporar. Se agrega tolueno y la mezcla se vuelve a evaporar (3 veces). El residuo se purifica mediante cromatografía en alúmina neutra, actividad II eluyendo con MeOH:DCM (5:95) para obtener el compuesto del título como una goma de color amarillo. (330 mg, 28%). RMN: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 5.69 (septuplete, 1 H), 6.85 (d, 2H), 6.93 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 8.30 (d, 1 H), 9.1 1 (s, 1 H); m/z 378.
EJEMPLO 21 2-{4-r4-(2-acetoxiacetil)-piperazin-1 -ip-anilino -4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agita 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 20; 330 mg, 0.88 mmoles) en DCM (6 ml) a temperatura ambiente. Se agrega trietilamina (153 mg, 1 .51 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloruro de acetoxiacetilo (143 mg, 1.05 mmoles). Después de agitar durante 1.25 horas, se agregan DCM (10 ml) y salmuera (5 ml). La reacción se agita vigorosamente durante 10 minutos y después se separan las capas orgánicas, se secan y se evaporan a presión reducida para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo. Rendimiento cuantitativo. El sólido se tritura con éter y se vuelve a evaporar. RMN: 1.40 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.05 (b d, 4H), 3.54 (b d, 4H), 4.81 (s, 2H), 5.70 (septuplete, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (d , 2H), 8.31 (d, 1 H), 9.18 (s, 1 H); m/z 478.
EJEMPLO 22 2-(4-r4-(2-hidrox¡acetip-p¡perazin-1 -in-anilino'y-4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agita 2-{4-[4-(2-acetoxiacetil)-piperazin-1 -il]-anilino}- 4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 21 ; 330 mg) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente y se agrega amoniaco 7 N en MeOH (1.6 ml). Después de 28 horas, la reacción se evapora a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH: DCM (4:96 hasta 5:95), produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (108 mg, 36%). RMN: 1 .39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.05 (b s, 4H), 3.48 (b s, 2H), 3.61 (b s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.57 (t, 1 H), 5.69 (septuplete, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1 H), 9.15 (s, 1 H); m/z 436.
EJEMPLO 23 2-f4-r4-(2-dimetilaminoacet¡l)-piperazin-1 -in-anilino' -4-(1 - ¡sopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-ih-pirimidina
Se agrega cloruro de cloroacetilo (50 µl, 0.65 mmoles) mediante goteo a una solución agitada de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 20; 200 mg, 0.53 mmoles) y trietilamina (90 µl, 0.65 mmoles) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 50 minutos, se agrega dimetilamina 2M en solución de THF (2 ml, 4 mmoles) y la reacción se agita durante 5 horas antes de evaporar a presión reducida. La cromatografía en alúmina neutra (actividad I I) con MeOH.DCM (1 :99 hasta 3:97) produce material que requiere de purificación adicional en gel de sílice con MeOH:DCM:NH3 7N en MeOH (3:97:0.0025 hasta 10:90:0.0025) para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo. (150 mg, 60% de rendimiento). RMN: 1.39 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (b t, 2H), 3.06 (b t, 2H), 3.59 (b t, 2H), 3.68 (b t, 2H), 5.69 (septuplete, 1 H), 6.92 (d, 2H), 6.94 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d, 1 H), 9.17 (s, 1 H); m/z 463.
EJEMPLO 24 2-{4-r4-(cloroacetil)piperazin-1 -il1-anilir?o}-4-M -isopropil-2- metil-1 H-im¡dazol-5-iD-pirimidina
Se tratan 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 20; 1 .89 g, 5 mmoles), di-isopropiletilamina (0.956 ml, 5.5 mmoles) en DCM (25 ml) a 0°C con cloruro de acetilo (0.438 ml, 5.5 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con DCM (25 ml), se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml). La solución se seca y evapora a presión reducida para obtener el compuesto del título, (1.96 g, 87%). RMN (CDCI3) 8.30 (d, 1 H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 5.68-5.56 (m, 1 H), 4.12 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.22-3.1 1 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1 .48 (d, 6H); m/z 454.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de 2-f4-r4-(azet¡din-1 -il-acetil)-piperaz¡n-1 -ip- anilino -4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agitan 2-{4-[4-(cloroacetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4- (1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 24; 0.34 g, 0.75 mmoles) y azetidina (2 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc (20 ml), se lava con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml), después se seca y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en una columna de 40 g de sílice, se eluye con un gradiente de 3% de MeOH-amoniaco/DCM hasta 5% de MeOH-amoniaco/DCM, para obtener la amina, la cual se convierte en la sal clorhidrato mediante disolución en EtOAc (3 ml) y tratamiento con una solución 1 .0 molar de HCl en éter (0.75 ml). El sólido se tritura con éter (20 ml) y se filtra para obtener el compuesto del título (24 mg, 7%). RMN: 9.77 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.13 (d, 1 H), 5.64-5.55 (m, 1 H), 4.65 (brs, 1 H), 4.44 (d, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.48-2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.48 (d, 6H); m/z 475.
EJEMPLOS 2S-28
Las siguientes sales se preparan utilizando el procedimiento del ejemplo 25 a partir de 2-{4-[4-(cloroacetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina, ejemplo 24) y la amina apropiada.
EJEMPLO 29 2-f4-r4-(vinilsuIfonil)-piperazin-1 -in-anilino -4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agita 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 20; 370 mg, 0.98 mmoles) se agita en DCM (10 ml) a temperatura ambiente. Se agrega trietilamina (150 mg, 1 .49 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloruro de 2-cloro-1 -etansulfonilo (196 mg, 1.2 mmoles) en DCM (1 ml). Después de agitar durante 1 .25 horas, la reacción se evapora a presión reducida y se tritura con éter. El sólido resultante se trata con agua (15 ml), después se basifica con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae en DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera (10 ml), se secan y se evaporan para obtener una goma. Después de someter a cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH: DCM (3:97 hasta 5:95), se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo (140 mg 30.4%). RMN 1 .39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.16 (s, 8H), 5.68 (septuplete, 1 H), 6.20 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 8.30 (d, 1 H), 9.16 (s, 1 H); m/z 468.
EJEMPLO 30 2-{4-r4-(2-dimetilam¡noetilsulfonih-piperazin-1 -iH-anilino}-4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-ip-pirimídina Se agrega dimetilamina (2.0 M) en THF (1 .5 ml) a una suspensión agitada de 2-{4-[4-(vinilsulfonil)-piperazin-1 -il]-anilino}- 4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 29; 140 mg, 0.3 mmoles) en THF (3 ml) a temperatura ambiente. Se agrega solución de dimetilamina adicional (0.5 ml) después de 2 horas. La reacción se agita durante 1 hora después se deja reposar durante la noche. La reacción se evapora a presión reducida, se tritura con éter y se filtra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (134 mg 89%). RMN: 1.40 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.13 (t,
4H), 3.20-3.35 (2H y 4H) [bajo intercambiables], 5.68 (septuplete,
1 H), 6.92 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 8.31 (d,
1 H), 9.18 (s, 1 H) [+ ácido deutero-acético: 3.01 (b d, 2H), 3.14 (t,
4H), 3.33 (t, 4H), 3.37 (m, 2H)]; m/z 478.
EJEMPLO 31 2-f4-r4-(2-metoxietilsulfonip-piperazin-1 -¡n-anil¡no -4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agrega metóxido de sodio (40 mg, 0.74 mmoles) a 2- {4-[4-(vinilsulfonil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-¡midazol-5-íl)-pírimidina (ejemplo 29; 300 mg, 0.64 mmoles) en MeOH (4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la reacción se evapora. Después de someter a cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH:DCM:EtOAc (5:47.5:47.5) y trituración con éter, se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN: 1 .41 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.26 (4H junto a intercambiables), 3.37 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 5.69 (septuplete, 1 H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.49 (d, 2H), 8.32 (d, 1 H), 9.18 (s, 1 H); m/z 500.
EJEMPLO 32 2-f4-(2-hidroxietilsulfonil)-piperazin-1 -¡n-anilino>-4-(1 -isopropil- 2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se calienta una mezcla de 2-{4-[4-(vinilsulfonil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 29; 260 mg, 0.56 mmoles) e hidróxido de bario (560 mg, 3.27 mmoles) en agua (10 ml) a 65°C-90°C a lo largo de 6 horas. Se agrega 1 ,4-dioxano (1 ml) después de 1 , 2, 3 y 5 horas. Después de evaporar a presión reducida, el residuo se trata con agua (10 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi). La suspensión se extrae con DCM (30 ml y 2 x 20 ml) y EtOAc (25 ml). Ambos extractos se lavan (por separado) con salmuera (10 ml) y se secan (Na2S04). Los extractos se combinan y evaporan. Después de someter a cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH: DCM (4:96 hasta 8:92), se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo (108 mg, 40%). RMN: 1 .40 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (q, 2H), 5.01 (t, 1H), 5.69 (septuplete, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.18 (s, 1H); m/z 486.
EJEMPLO 33 2-r4-(4-acetilpiperazin-1-il)-anilino1-4-(1-isopropil-2-metil-1H- imidazol-5-il)-5-cloropirimidirta
Se calientan bajo nitrógeno (2E)-2-cloro-3-(dimetilamino)-1-(1-isopropil-2-metíl-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (1.68g a partir del método 3- se consideran 5 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-guanidina (método 2) (1.94 g, 6 mmoles) en 2-metoxietanol (25 ml) a 110°C durante 3.5 horas antes de evaporar a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (3:97 hasta 5:95) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como una espuma. RMN: 1.36 (d, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.00 (b t, 2H), 3.08 (b t, 2H), 3.56 (b q, 4H), 4.80 (septuplete, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); m/z 454.
EJEMPLO 34 2-r4-(piperazin-1-¡l)-anilino1-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol- 5-il)-5-cloropirimidina El compuesto del título se prepara a partir de 2-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -ísopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-¡l)-5-cloropirimidina (ejemplo 33; 800 mg) utilizando el método del ejemplo 20. Excepto que después de purificar mediante cromatografía en alúmina neutra, actividad II eluyendo con MeOH:DCM (3:97) el compuesto del título se aisla como una goma de color amarillo. La trituración con éter produce una espuma (50 mg, 7%). RMN: 1.34 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 4.82 (septuplete, 1 H), 6.85 (d, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.42 (d, 2H), 8.49 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H); m/z 412.
EJEMPLO 35 2-{4-r4-(acetoxiacet¡p-piperazin-1 -¡p-anilino}-4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del ejemplo 21 utilizando 400 mg, 0.97 mmoles de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina (ejemplo 34). Después del tratamiento, la mezcla se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH: DCM (3:97 hasta 6:94) para obtener un sólido (230 mg). RMN: 1 .35 (d, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (b d, 4H), 3.52 (b d , 4H), 4.80 (septuplete, 1 H), 4.81 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H); m/z 512.
EJEMPLO 36 2-f4-r4-(hidroxiacetip-piperazin-1 -in-anilino -4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina
Se desprotege 2-{4-[4-(acetoxiacetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina (ejemplo 35) utilizando el procedimiento del ejemplo 22. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (30 ml), se lava con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se seca y se evapora. El residuo se tritura con éter y se vuelve a evaporar para obtener el compuesto del título como un sólido (180 mg). RMN: 1 .34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.03 (b s, 4H), 3.52 (b d, 4H), 4.1 1 (d, 2H), 4.59 (t, 1 H), 4.80 (septuplete, 1 H), 6.91 (d, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.47 (d, 2H), 8.51 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H); m/z 470.
EJEMPLO 37 2-f4-r4-(2-hidroxi-2-metilpropionip-piperaz¡n-1 -¡p-anilinoT-4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirirnidina
Se agrega ácido 2-hidroxi-isobutírico (162 mg, 1 mmol) a una solución de 1 , 1 '-carbonildi-imidazol (162 mg, 1 mmol) en DCM (4 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega una solución de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina (ejemplo 34, 400 mg, 0.97 mmoles) en DCM (8 ml) y se continúa agitando durante 19 horas. Se agrega DCM (25 ml) y la capa orgánica se lava con ácido acético al 5% (v/v) (15 ml), agua (15 ml), salmuera (15 ml) y se seca antes de evaporar a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (4:96 hasta 8:92) produce el compuesto del título, después de trituración con éter, como un sólido. (67 mg 14%). RMN: (500 MHz) 1.30 (d, 6H), 1 .34 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.04 (t, 4H), 3.62 (b s, 4H), 4.00 (b s, 4H), 4.79 (septuplete, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 6.90 (d , 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 8.51 (s, 1 H), 9.49 (s, 1 H); m/z 498.
EJEMPLO 38 2-f4-r4-(2-(S)-2-hidroxipropion¡p-piperazin-1 -in-anilino -4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina
A una solución de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimídina (ejemplo 34; 276 mg, 1 .00 mmoles) en DMF (7 ml) se agrega ácido L-láctico (90 mg, 1 .50 mmoles), y DIPEA (245 µl, 181 mg, 2.1 mmoles). Se agrega mediante goteo una solución de HATU (330 mg, 1.30 mmoles) en DMF (3 ml), después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentra al vacío después el residuo se disuelve en EtOAc (20 ml), y se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio (15 ml), después salmuera (15 ml). El extracto orgánico se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con NH3 2N-MeOH: DCM (3:97 hasta 5:95) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (233 mg, 72%). RMN: 1.37 (d, 3H), 1 .45 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 1 H), 4.96 (quíntete, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.94 (s, 1 H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H); m/z 484.
EJEMPLOS 39-47
Los siguientes compuestos se preparan mediante ei procedimiento del ejemplo 38 utilizando el ácido apropiado y 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina (ejemplo 34).
EJEMPLOS 48-64
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el ácido apropiado y 2-[4-(piperaz¡n-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-cloropirimidina (ejemplo 34). Las bases libres aisladas se disuelven después en EtOAc (3 ml) con la adición de unas cuantas gotas de MeOH para ayudar a la disolución. Se agrega cloruro de hidrógeno 1.0 M en solución de éter (1 equivalente), y las sales clorhidrato resultantes se trituran con éter después se filtran y se secan al vacío.
EJEMPLOS 65-86
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el ácido apropiado y 2-[4-(piperazin- 1 -¡l)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 20).
1La base libre aislada se disuelve en EtOAc (3 mi) con la adición de unas cuantas gotas de MeOH para ayudar a la disolución. Se agrega cloruro de hidrógeno 1.0 M en solución de éter (1 equivalente), y las sales clorhidrato resultantes se trituran con éter después se filtran y se secan al vacío.
EJEMPLO 87 2-l4-r4-(acetil)-piperazin-1 -ill-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
Se calienta a reflujo durante 18 horas una solución de (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 14; 6.0 g, 25 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-fenil]-guanidina (método 2; 12.12 g, 37.5 mmoles) en 2-metoxietanol (90 ml). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el compuesto del título se aisla mediante MPLC en gel de sílice (3% de MeOH/DCM). Este se obtiene como una espuma frágil en la evaporación. Rendimiento = 8.9 g (81 %).
RMN: 1.36 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), [2.5 (s, 3H) bajo la señal de DMSO], 2.98 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 5.44 (septuplete, 1 H), 6.90 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.42 (d, 2H), 8.44 (d, 1 H), 9.24 (s, 1 H); m/z 438.
EJEMPLO 88 Clorhidrato de 2-r4-(piperazin-1 -il)-anilino1-4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de 2-{4-[4- (acetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 87) mediante el procedimiento del ejemplo 20). El compuesto del título cristaliza a partir de la mezcla de reacción como la sal HCl y se filtra, se lava con isopropanol y éter. Rendimiento = 8.01 g (98%). RMN: 1 .46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.21 (brs, 4H), 3.32 (m, 4H), 5.24 (septuplete, 1 H), 6.96 (d, 2H), 7.47 (d , 1 H), 8.05 (d, 2H), 8.70 (d, 1 H), 9.42 (brs, 1 H), 9.65 (s, 1 H); m/z 396.
EJEMPLOS 89-102
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el ácido apropiado y clorhidrato de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 88).
Para los ejemplos 89-96, las bases libres aisladas se disuelven en EtOAc (3 ml) con la adición de unas cuantas gotas de
MeOH para ayudar a la disolución. Se agrega cloruro de hidrógeno
1.0 M en solución de éter (1 equivalente), y las sales clorhidrato resultantes se trituran con éter después se filtran y se secan al vacío.
1 Cromatografía con solución de 5% de MeOH.NH3 (7N) en DCM: EtOAc (1 : 1 ) 2 El compuesto requiere de cromatografía adicional eluyendo con 5% de MeOH en EtOAc
EJEMPLO 103 2-(4-r4-(2-acetoxiacetih-piperazin-1 -in-anilino>-4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
Los compuestos del título se preparan utilizando el procedimiento del ejemplo 21 utilizando clorhidrato de 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 88; 200 mg, 0.5 mmoles). Después del tratamiento, la mezcla se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando MeOH:DCM (3:97 hasta 6:94) para obtener un sólido 170 mg. M/z 496.
EJEMPLO 104 Clorhidrato de 2-f4-r4-(2-hidroxiacetil)-piperazin-1 -¡n-anilinoT-4- (1 -isoprop¡l-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto 2-{4-[4-(2-acetoxiacetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 103) se desprotege utilizando el procedimiento del ejemplo 22. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida.
El residuo se disuelve en DCM (15 ml), se lava con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca y se evapora. El residuo se tritura con éter y se vuelve a evaporar para obtener el compuesto del título como un sólido, 134 mg. Este se convierte en la sal clorhidrato a partir de EtOH mediante la adición de éter/HCI 1 M. Después de evaporar y triturar con éter se obtiene un sólido. RMN: 1 .46 (d, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.14 (b s, 4H), 3.58 (b s, 2H), 3.68 (b s, 2H), 4.13 (s, 2H), 5.26 (septuplete, 1 H), 7.10 (b s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.08 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 9.68 (b s, 1 H); m/z 454.
EJEMPLO 105 2- -r4-(acet¡p-p¡perazin-1 -¡H-anilino'i-4-M -ciclobutil-2-metil-1 H- imidazol-5-il -5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2Z)-1 -(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-3-(dimetilamino)-2-fluoroprop-2-en-1 -ona (método 16; 1 .406 g) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 2, 2.71 g) utilizando el procedimiento del ejemplo 18 para obtener un sólido de color blanco (2.21 g, 88%). RMN: 1 .61 -1.72 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.27-3.39 (m, 4H), 3.77-3.85 (m, 4H), 5.22 (quintete, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.09 (d, 1 H), 8. 74 (d, 1 H), 9.97 (brs, 1 H); m/z 450.
EJEMPLO 106 2-r4-(piperaz¡n-1 -il)-anilino1-4-(1 -cíclobutil-2-metil-1 H-imidazol- 5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de 2-{4-[4- (acetil)-piperazin-1 -il]-anilino}-4-(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 105; 1.89 g) utilizando el procedimiento del ejemplo 20 para obtener un sólido de color amarillo (1 .538 g, 90%). RMN (CDCI3): 1.61-1.78 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 4H),
2.59 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 5.33 (quintete, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H); m/z 408.
EJEMPLOS 107-110
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 38 utilizando el ácido apropiado y 2-[4-(piperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 106). Las bases libres aisladas se disuelven en EtOAc (3 ml) con la adición de unas cuantas gotas de MeOH para ayudar a la disolución. Se agrega cloruro de hidrógeno 1.0 M en solución de éter (1 equivalente), y las sales clorhidrato resultantes se trituran con éter después se filtran y se secan al vacío.
EJEMPLO 111 2-r4-(morfol¡no)-anilino1-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imídazol-5-íl)- pirimidina
Se calientan durante 20 minutos (2E)-3-(dimetilamino)- 1 -(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436); (1 10 mg, 0.5 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(morfolino)-feníí]-guanidina (método 4; 170 mg, 0.6 mmoles) en dimetilacetamlda (4 ml) a 200°C en un horno de micro-ondas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (4:96 hasta 8:92) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como un sólido, 90 mg, 50%. RMN 1 .42 (d, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 5.71 (septuplete, 1 H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (d, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.48 (d, 2H), 8.32 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H); m/z 379.
EJEMPLO 112 Clorhidrato de 2-r4-(morfolino)-anilino1-4-(1 -etil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
Se calientan durante 30 minutos (2E)-3-(dimetilamino)- 1 -(1 -etil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-2-fluoro-prop-2-en-1 -ona (método
; 250 mg, 1 .1 1 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(morfolino)fenil]guanidina (método 4; 405 mg, 1 .44 mmoles) en 2- metoxietanol (4.5 ml) a 200°C en un horno de micro-ondas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en alúmina neutra (actividad II) con MeOH:DCM:EtOAc (1 :79.5:19.5) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como un sólido, 230 mg, 54%. Este se convierte en la sal clorhidrato a partir de MeOH con éter/HCI 1 M. La trituración con éter y evaporación produce el compuesto del título como un sólido. RMN 1.19 (t, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.12 (b s, 4H), 3.60 (b s, intercambiables), 3.79 (t, 4H), 4.59 (q, 2H), 7.05 (b s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.20 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 9.54 (s, 1 H); m/z 383.
EJEMPLO 113 2-r4-(rnorfolino?-anilino1-4-(1-isopropiI-2-metil-1 H-imidazol-5-il)- 5-fluoropirimidina
Se calientan durante 40 minutos (2E)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 240 mg, 1.0 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(morfolino)-fenil]-guanidina (método 4; 367 mg, 1.3 mmoles) en 2-metoxietanol (4.5 ml) durante 40 minutos a 160°C después 20 minutos a 180°C en un horno de micro-ondas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM:EtOAc (4:48:48 hasta 10:45:45) para obtener el compuesto del título como un sólido, 180 mg, 45%. Este se convierte en la sal clorhidrato a partir de MeOH con éter/HCI 1M. La trituración con éter y evaporación produce el compuesto del título como un sólido. RMN (373K): 1.48 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.09 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 5.30 (septuplete, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.602 (d, 1H); m/z 397.
EJEMPLO 114 2-r4-(morfol¡no)-anilino1-4-(1-ciclobut?T-2-metil-1H-imidazoI-5- il)-pirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2E)-1-(1-ciclobutil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-3-(dimetilamino)-prop-2-en-1-ona (método 37 del documento WO 03/076435; 233 mg) y N-(4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina (método 4, 405 mg) mediante el procedimiento del ejemplo 111 para obtener un sólido de color blanco (228 mg, 61%). RMN: 1.59-1.72 (m, 2H), 2.32-2.44 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 4H), 5.40 (quintete, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.77 (brs, 1H); m/z 391.
EJEMPLO 115 2-r4-(morfolino)-anilino1-4-(1-ciclobutil-2-metil-1H-imidazol-5- il)-5-fluoropirimidina El compuesto del título se prepara a partir de (2Z)-1-(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imídazol-5-il)-3-(dimetilamino)-2-fluoroprop-2-en-1 -ona (método 16; 234 mg) y N-(4-morfolin-4-ilfenil)-guanidina (método 4; 410 mg) utilizando el procedimiento del ejemplo 1 1 1 para obtener un sólido de color blanco (288 mg, 76%). RMN: 1.61 -1.72 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 4H), 3.90-3.97 (m, 4H), 5.22 (quintete, 1 H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.68 (d, 2H), 8.08 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 9.95 (brs, 1 H); m/z 409.
EJEMPLO 116 2-(4-r4-(acetil)-piperazin-1 -in-3-metilanilino)-4-(1 -isoprop¡l-2- metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
Se calienta a reflujo durante 24 horas una solución de
(2Z)-3-(d imetilamino)-2-f luoro- 1 -(1 -¡sopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14, 1 .53 g, 6.4 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-metilfenil]-guanidina (método 31 , 3.23 g, 9.60 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM:EtOAc (1 :49.5:49.5 hasta 10:45:45) para obtener un sólido que requiere de purificación adicional con MeOH:DCM (1 :99 hasta 10:90). Después de triturar con éter y evaporación del solvente, se obtiene el compuesto del título como una espuma frágil la cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (1.91 g, 66%). RMN (400 MHz) 1.40 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.41 (septete, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.28 (s, 1H). 19F RMN (400 MHz)-149.40 (t, 1F); m/z 452.
EJEMPLO 117-118
Los siguientes compuestos se preparan utilizando el procedimiento del ejemplo 116 a partir de (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 14) y la guanidina apropiada.
1 Cromatografía con MeOH:DCM:EtOAc(1 :49.5:49.5 hasta 10:45:45). (469.8 mg, 69%). 2 Cromatografía con MeOH: DCM:EtOAc (1 :49.5:49.5 hasta 10:45:45). (2.72 g, 72%).
EJEMPLO 119 2-(4-r4-(acetil)-piperazin-1 -iH-3-metilanilino)-4-(1 -isopropil-2- metil-1 H-imidazol-5-ih-pirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436; 331.8 g, 1.5 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-3-metilfenil]-guanidina (método 31 ; 758.3 mg, 2.25 mmoles) mediante el procedimiento del ejemplo 1 16. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM: EtOAc (1 :49.5:49.5 hasta 10:45:45) para obtener un sólido (419.4 mg, 65%). RMN: 1 .41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.77 (dt, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.66 (septete, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.20 (s, 1H); m/z 434.
EJEMPLOS 120-121
Los siguientes compuestos se preparan utilizando el procedimiento del ejemplo 119 a partir de (2E)-3-(dimetilamino)-1-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 24 del documento WO 03/076436) y la guanidina apropiada.
1 Este compuesto requiere cromatografía adicional en HPLC preparativa Básica con acetonitrilo: NH3/H2O al 1 % (25:75 hasta 70:30). (475 mg, 52%). 2 (413.5 mg, 63%).
EJEMPLO 122 2-r4-(piperazin-1 -ip-3-metilanilino1-4- 1 -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-5-fluoropirim¡dina
Se agita y se calienta 2-{4-[4-(acetil)-piperazin-1 -il]-3-metilanilino}-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina (ejemplo 1 16; 1.89 g, 4.19 mmoles) en isopropanol (20 ml), H2O (5 ml) y ácido clorhídrico al 33% (4 ml) a 90°C durante 10 horas. El solvente se evapora a presión reducida para obtener un residuo el cual se separa entre agua y DCM, se basifica con bicarbonato de sodio saturado y la capa acuosa se extrae con DCM dos veces. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan y se evapora el solvente para obtener el compuesto del título como una espuma frágil la cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C. (1.53 g, 89%). RMN (400 MHz) 1 .39 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 2.72 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.29 (s, 1 H bajo la señal de H20), 5.42 (septete, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 9.24 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz)-149.59 (t, 1 F); m/z 410.
EJEMPLO 123 2-r4-(piperazin-1-il)-3-fluoroanilino1-4-(1-isopropil-2-metil-1H- imidazol-5-il)-5-fluoropírímidina
El compuesto se prepara a partir de 2-{4-[4-(acetil)-piperazin-1-il]-3-fluoroanilino}-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 118, 455 mg, 1 mmoles) utilizando el procedimiento del ejemplo 122. El compuesto del título se obtiene como una espuma frágil la cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (337.8 mg, 82%). RMN (400 MHz) 1.41 (d, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 2.90 (s, 8H), 3.29 (s, 1H bajo la señal de H2O), 5.43 (septete, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.50 (s, 1H). 19F RMN (400 MHz)-148.60 (t, 1F); m/z 414.
EJEMPLO 124 2-f4-r4-((2S)-2-hidrox¡propionip-piperazin-1-in-3-metilanilino - 4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-ih-5-fluoropirimidina
Se enfría hasta 0°C una solución de 2-[4-(piperazin-1-il)-3-metilanilino]-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoro-pirimidina (ejemplo 122; 490.8 mg, 1.20 mmoles), ácido L-láctico (129.7 mg, 1.44 mmoles), HOBt H20 (220.5 mg, 1.44 mmoles) y DIPEA (0.24 ml, 1.44 mmoles) en DMF (5 ml), seguido por adición de EDAC (230.05 mg, 1 .44 mmoles) en porciones. La mezcla se agita después a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La solución se concentra al vacío, después el residuo se separa entre DCM y agua + bicarbonato de sodio saturado. El extracto orgánico se lava con agua (3 veces), salmuera, se seca y se concentra. A una solución de producto crudo en MeOH (5 ml) se agrega 1 comprimido de KOH y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El residuo obtenido por evaporación se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (1 :99 hasta 5:95) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como un sólido el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (415 mg, 72%). RMN: (500 MHz a 373K) 1 .27 (d, 3H), 1 .40 (d, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (s, 3H, bajo la señal de DMSO), 2.82 (m, 4H), 3.65 (m, 4H), 4.47 (m, 2H), 5.38 (septete, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz)-149.33 (t, 1 F); m/z 482.
EJEMPLOS 125-128
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del ejemplo 124 utilizando el ácido apropiado y pirimidina.
1 Se agregan ácido (9 mg) y EDAC (23 mg) adicionales y tiempo de reacción = 4.5 h, (365 mg, 65%) 2 Se agregan ácido (10 mg) y EDAC (20 mg) adicionales y tiempo de reacción = 5.5h, RMN (400MHz, temp. amb). Cromatografía con MeOH:DCM: (1 :99 hasta 6:94), (334.5 mg, 71 %)
3 Se agregan ácido (10 mg) y EDAC (19 mg) adicionales y tiempo de reacción = 6h, (378 mg, 78%) 4 No es necesario tratar el producto crudo con KOH en MeOH, (310 mg, 64%)
EJEMPLO 129 2-f4-r(3R,5S)-4-acetil-3.5-dimetilpiperazin-1 -in-anilino -4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropir¡midina
El compuesto del título se prepara a partir de (2Z)-3- (dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14, 331 mg, 1.38 mmoles) y N-[4-((3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 34; 737.1 mg, 2.10 mmoles) utilizando el procedimiento del ejemplo 1 16. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM:EtOAc (1 :49.5:49.5 hasta 10:45:45) para obtener un sólido el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (485 mg, 76%). RMN: (400 MHz) 1.30 (s, 6H), 1 .41 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H bajo la señal de DMSO), 2.73 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 4.30 (brs, 2H), 5.45 (septete, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 8.49 (d, 1 H), 9.25 (s, 1 H). 19F RMN (400 MHz) -149.80 (t, 1 F); m/z 466.
EJEMPLO 130 2-í4-r(2S.5 -4-acetil-2.5-dimetilpiperazin-1 -in-an¡lino -4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2Z)-3- (d imetilamino)-2-f luoro- 1 -(1 -¡sopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 335 mg, 1 .40 mmoles) y N-[4-((2S,5R)-4-acetil-2,5-d¡metilpiperazin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 35; 737.1 mg, 2.10 mmoles) utilizando el procedimiento del ejemplo 1 16. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM:EtOAc (1 :49.5:49.5 hasta 6:47:47) para obtener un sólido que requiere de purificación adicional con MeOH:DCM (1 :99 hasta 6:94). Después de triturar con éter y evaporar el solvente, se obtiene el compuesto del título como un sólido el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (330 mg, 51 %). RMN: (500 MHz) 0.95 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.40 (d, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.50 (s, 3H + DMSO), 3.17 (m, 2H), 3.43 (brs, 1 H), 3.83 (brs, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.47 (brs, 1 H), 5.40 (septete, 1 H), 6.83 (d, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.37 (d, 2H), 8.35 (d, 1 H), 8.7 (s, 1 H).
19F RMN (500 MHz MHz) -149. 95 (t, 1 F); m/z 466.
EJEMPLO 131 Clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin-1 -il)-anilino-4-(1 -isopropil- 2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina
Se agita y se calienta 2-[3-cloro-4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-anilino]-4-(1 -isopropil-2-metíl-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 120; 4.1 g, 9.1 mmoles) en isopropanol (41 ml) y ácido clorhídrico al 33% (4.1 ml) a 85°C durante 25 horas. La reacción se evapora a presión reducida y después se diluye con agua (200 ml), se lava con DCM (200 ml), se basifica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo (2 x 400 ml). La solución se seca y evapora a presión reducida para obtener la amina, la cual se convierte en la sal clorhidrato mediante disolución en MeOH:DCM (60 ml, 1 : 1 ) y tratamiento con una solución 1 .0 molar de HCl en éter (9.1 moles). El sólido se tritura con éter (40 ml) y se filtra para obtener el compuesto del título (3.2 g, 77%). RMN: 1 .42 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.40 (m,
4H), 5.58 (septete, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.81 (s, 2H), 8.49 (d, 1 H), 9.64 (s, 1 H); m/z 412.
EJEMPLO 132 2-r3-cloro-4-(hidroxiacetil)-p¡perazin-1 -iH-anilino-4-(1 -isopropil- 2-metil-1 H-imidazol-5-¡p-pirimidina
A una solución de clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin- 1 -il)-anilino-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (ejemplo 131 ; 0.44 g, 1.0 mmoles) en DCM:DMF (14 ml, 6: 1 ) a 0°C se agrega ácido glicólico (90 mg, 1 .2 mmoles), HOBt H20 (0.16 g, 1.2 mmoles) y DIPEA (1.4 ml, 8.0 mmoles). Se agrega EDAC (0.23 g, 1.2 mmoles) a 0°C, después la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 43 horas. La solución se diluye con DCM (40 ml), después se lava con agua (3 x 50 ml), solución 1.0 molar de KOH (50 ml), salmuera (50 ml) y agua (50 ml). El extracto orgánico se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2.5:97.5) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0.13 g, 28%). RMN: 1 .19 (t, 1 H), 1 .48 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 5.57 (septete, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.37 (m, 3H), 7.74 (s, 1 H), 8.34 (d, 1 H); m/z 470.
EJEMPLO 133 Clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin-1 -il)-anilino-4-(1 -isopropil- 2-metil-1 H-imidazol-5-ip-5-fluoropirimidina El compuesto del título se prepara a partir de 2-[3-cloro-4-(4-acetilpiperazin-1-il)-anilino]-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 117; 4.1 g, 9.1 mmoles) utilizando el método del ejemplo 131, y se aisla como un sólido de color café (1.5 g, 94%). RMN: 1.40 (d, 6H), 3.09 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (m, 4H), 3.29 (m, 1H), 5.37 (septete, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.58 (s, 1H); m/z 430.
EJEMPLO 134 2-r3-cloro-4-(4-hidrox¡acetilpiperazin-1-ip-anilino1-4-(1- isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin-1-il)-anilino-4-(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 133; 0.40 g, 0.86 mmoles) utilizando el método del ejemplo 132, y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (5:95) para obtener un sólido de color amarillo (0.25 g, 60%). RMN: 1.47 (d, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.01 (m, 4H), 3.44 (m,
2H), 3.84 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 5.55 (septete, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.26 (d, 1H); m/z 488.
EJEMPLO 135 2-(3-cloro-4- -r(2S)-1 -oxopropan-2-op-piperazin-1 -¡l}-an?Tin)-4- (1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina
El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin-1-il)-anilino-4-(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-5-fluoropipmidina (ejemplo 133; 0.40 g, 0.86 mmoles) utilizando el método del ejemplo 38. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se diluye con agua (60 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (100 ml), después se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (5:95) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.35 g, 88%). RMN: 1.39 (d, 3H), 1 .46 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (s,
1 H), 3.01 (m, 4H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 4.52 (q, 1 H), 5.51 (septete, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H); m/z 502.
EJEMPLO 136 2-r3-cloro-4-(4-metoxiacetil)-piperazin-1 -¡n-aniIino-4-(1 - isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-¡p-5-fluoropírimidina
El compuesto del título se prepara a partir de clorhidrato de 2-(3-cloro-4-piperazin-1 -il)-anilino-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina (ejemplo 133; 0.40 g, 0.86 mmoles) utilizando el método del ejemplo 38. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se diluye con agua (100 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentran a presión reducida, después se diluyen con EtOAc (100 ml) y se lavan con agua (150 ml), después se secan y se concentran. El residuo se tritura con éter y el sólido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (5:95) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.27 g, 62%). RMN: 1 .40 (d, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 5.17 (septete, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H); m/z 502.
EJEMPLO 137 1 -(4-fr5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metiI-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin- 2-¡n-amino fenil*)-azetidin-3-ol
Se agitan y calientan (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 - (1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14, 1 .54 g, 6.46 mM) y sal bicarbonato de N-[4-(3-hidroxíazetidin-1 -il)-fenil]-guanidina (método 39; 2.3 g, 9.7 mM) en 2-metoxietanol (17 ml) bajo nitrógeno a 130°C durante 24 horas. El solvente se elimina al vacío y el residuo se separa entre DCM y agua. La capa orgánica se lava con agua, bicarbonato de sodio diluido, agua, cloruro de sodio saturado y después se seca con sulfato de sodio anhidro se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en sílice eluyendo con MeOH: DCM (5:95). El producto que resulta de la columna se tritura con éter, el material filtrado se lava con el mismo solvente y se seca para obtener el compuesto del título como un sólido de color café (886 mg, 18.3%). RMN 1 .35 (d, 6H), 2.5 (s, 3H + pico de H2O) 3.4 (t, 2H),
4.0 (t, 2H), 4.5 (q, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 6.37 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 8.4 (d, 1 H), 9.07 (s, 1 H); m/z 383.
EJEMPLO 138 Metansulfonato de 1 -(4-<T5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-il)-pirimidin-2-iH-amino}-fenip-azetidin-3-ilo
A una solución helada de 1 -(4-{[5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-azetidin-3-ol (ejemplo 137; 0.728 g, 1 .905 mM) y trietilamina (153 µl, 2.09 mM) en DCM seco (22 ml), se agrega cloruro de mesilo (162 µl, 2.09 mM). La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con más DCM y se extrae a su vez con agua (dos veces), cloruro de sodio saturado, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora para obtener el compuesto del título como una espuma de color café (717 mg, 82%).
RMN 1.37 (d, 6H), 2.48 (s, 3H + DMSO), 3.25 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 5.4 (m, 2H), 6.45 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 8.42 (d, 1 H), 9.13 (s, 1 H); m/z 461 .
EJEMPLO 139 N-r4-í3-az¡doazet?din-1 -ip-fen¡n-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil- 1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina
A una solución de metansulfonato de 1 -(4-{[5-fluoro-4-(1 -¡sopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-azetidin-3-ilo (ejemplo 138; 876 mg, 1.90 mM) en DMF seco (7.3 ml), se agrega azida de sodio (619 mg, 9.5 mM). La reacción se agita y se calienta a 80°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la solución se extrae con agua (dos veces), cloruro de sodio saturado y después se seca con sulfato de sodio anhidro se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en sílice eluyendo con MeOH:DCM (2:98) para obtener el compuesto del título como una espuma de color café (389 mg, 50%). RMN 1 .4 (d, 6H), 2.53 (s, 3H + DMSO), 3.65 (m, 2H),
4.1 (m, 2H), 4.44 (m, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 6.44 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.35 (d, 1 H); m/z 408.
EJEMPLO 140 N-r4-(3-aminoazetidin-1 -)-fenin-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metiI- 1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina
A una solución de N-[4-(3-azidoazetidin-1-il)-fenil]-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imídazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 139; 382 mg, 938 mM) en THF (10 ml), se agrega trifenilfosfina (260 mg, 0.984 mM). La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. Después se agrega agua (2.0 ml) y la mezcla se agita y se calienta a 65°C durante 3 horas. Se agrega ácido clorhídrico (1 M, 1.5 ml) y el THF se elimina al vacío. Después se agrega más agua y la solución se extrae con EtOAc. Se agrega hidróxido de sodio (1 M, 1 .5 ml) a la capa acuosa y la solución se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se evaporan para obtener el compuesto del título como una espuma de color amarillo (324 mg, 91 %). RMN (DMSO-d6 + ácido d4-acético) 1.38 (d, 6H), 2.5 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 5.43 (m, 1 H), 6.45 (d, 2H), 7.33 (s, 1 H), 7.4 (d, 2H), 8.4 (d, 1 H); m/z 382.
EJEMPLO 141 N-ri-(4-fr5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il')- pirimidin-2-¡n-amino -fenil)-azetidin-3-in-2-hidroxiacetamida A una mezcla de N-[4-(3-aminoazetidin-1 -il)-fenil]-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 140; 107 mg, 0.28 mM) y ácido glicólico (26 mg, 0.337 mM) y HOBt hidratado (46 mg, 0.337 mM) en DCM seco (4.0 ml), se agregan di-isopropilamina (56 µl, 0.337 mM) y EDAC (65 mg, 0.337 mM). La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 72 horas. El DCM se elimina al vacío y el residuo se disuelve en EtOAc y agua. Las capas se particionan y se separan. La capa orgánica se lava a su vez con agua, bicarbonato de sodio diluido (dos veces), agua, cloruro de sodio saturado y después se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en MeOH (2.0 ml) y se agrega hidróxido de sodio 1.0 molar (0.25 ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y agua y las capas se particionan y separan. La capa orgánica se lava con agua, cloruro de sodio saturado, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El producto crudo se tritura con éter, se filtra, se lava con éter y se seca para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (79 mg, 64%). RMN 1.38 (s, 6H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.64 (t, 2H), 3.8
(d, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.63 (m, 1 H), 5.37 (t, 1 H), 5.45 (m, 1 H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.28 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H); m/z 440.
EJEMPLO 142 N-ri -(4-{r5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)- pirimidin-2-iH-amino}-fenil)-azetidin-3-¡p-acetamida
A una solución agitada de N-[4-(3-aminoazetidin-1 -il)-fenil]-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 140; 1 10 mg, 0.29 mM) y trietilamina (44 µl, 0.317 mM) en DCM seco (4.0 ml), se agrega anhídrido acético (30 µl, 0.317 mM). La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Se agregan unas cuantas gotas de MeOH y la solución se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye después con más DCM y la solución se extrae a su vez con agua (dos veces) y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se seca después con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El producto crudo se tritura con éter, el material filtrado se lava con éter y se seca para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (99 mg, 81 %). RMN 1 .4 (d, 6H), 1 .8 (s, 3H), 2.5 (s, 3H + DMSO), 3.5 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.53 (m, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.42 (m, 2H), 9.08 (s, 1 H); m/z 424.
EJEMPLO 143 N-ri-(4-{r5-fIuoro-4-M-isopropil-2-metil-1 H-¡m¡dazol-5-il)- pirimidin-2-iH-aminol-fenih-azetid i n-3-ill-nnetans??lf onamida A una solución agitada de N-[4-(3-aminoazetidin-1 -il)-fenil]-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 140; 1 10 mg, 0.29 mM) y trietilamina (44 µl, 0.317 mM) en DCM seco (4.0 ml), se agrega cloruro de metansulfonilo (25 µl, 0.317 mM). La reacción se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 24 horas. La reacción se filtra y el sólido filtrado se lava con DCM. Se conserva este sólido el cual es producto puro. Se toma el material filtrado y se le agrega más DCM. La solución se lava a su vez con agua (dos veces), cloruro de sodio saturado y después se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El producto obtenido de esta manera se combina con el primer lote de producto y ambos se trituran con éter, se filtran, se lavan con éter y se secan para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo. RMN 1 .4 (d, 6H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.55 (t, 2H),
4.13 (t, 2H), 4.25 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 6.4 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 8.5 (d, 1 H), 9.22 (s, 1 H); m/z 460.
EJEMPLO 144 (3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil -r4-(3-isopropil-2-metil-3H- imidazol-4-il)-pirimidin-2-¡n-amina
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 12, empleando carbonato de N-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina (método 17; 500 mg, 1.97 mmoles), y (2E)-3-(dimetilamino)-1-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 24 del documento WO 03/076436; 363 mg, 1.64 mmoles). Rendimiento: 412 mg, 61% como un sólido de color blanco. RMN: 1.42 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t,
4H), 5.60 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.43 (s, 1H); m/z 413.
EJEMPLO 145 (3-cloro-4-morfolin-4-¡l-fen¡IM5-fluoro-4-(3-isopropil-2-metil-3H- imidazol-4-M)-pirimidin-2-iH-amina
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 112, empleando carbonato de N-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina (método 17; 500 mg, 1.97 mmoles), y (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 14; 392 mg, 1.64 mmoles). Rendimiento: 203 mg, 30% como un sólido de color blanco. RMN: 1.41 (d, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.35 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 9.51 (s, 1H); m/z 431.
EJEMPLO 146 N-f4-r2RS.6SR)-2.6-dimetilmorfolin-4-in-fenil)-5-fluoro-4-(1- isopropiI-2-metil-1H-imidazol-5-ip-pirimidin-2-amina Se calientan (2E)-3-(dimetilamino)-1-(1-etil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-2-fluoroprop-2-en-1 -ona (método 15; 327 mg, 1.37 mmoles) y sal bicarbonato de N-[4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-fenil]-guanidína (método 20; 510 mg, 1.65 mmoles) en 2-metoxietanol (8 ml) durante 17 horas a 1 10°C. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM:EtOAc (4:48:48) hasta (10:45:45) para obtener el compuesto del título, después de trituración con isohexano, como un sólido (274 mg 47.2%). RMN (CDCI3) 1.26 (d, 6H), 1.44 (d, 6H), 1.68 (s, 2H),
2.39 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.39 (d, 2H), 3.82 (m, 2H), 5.57 (septete, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.89 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 1 H), 8.22 (d, 1 H); m/z 425.
EJEMPLO 147 Ciclopropamida del ácido (R)-1 -(4-r4-(3-isoprop¡l-2-metil-3H- imidazol-4-il)-pirimidin-2-¡lamino1-feni -pirrolidin-2-carboxílico
Se agregan ciclopropamida del ácido (R)-1-(4-guanidino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 63; 0.29 g, 1.0 mmoles) y ((2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona, (método 24 del documento WO 03/076436; 0.15 g, 0.68 mmoles) a 2-metoxietanol (4 ml) y se calienta a 200°C durante 2 horas en el micro-ondas. El solvente se elimina al vacío y la goma se somete cuidadosamente a cromatografía eluyendo con DCM, MeOH/DCM al 1 %, MeOH/DCM al 2% y por último MeOH/DCM al 3% para obtener un sólido de color amarillo (1 10 mg, 36%). RMN (299.954 MHz, CDCI3) 8.28 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 3H), 5.61 (septete,
1 H), 3.96-3.92 (m, 1 H), 3.62 (t, 1 H), 3.19 (q, 1 H), 2.76-2.67 (m,
1 H), 2.56 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 2H), 1.47 (d,
6H), 0.78-0.70 (m, 2H), 0.45-0.38 (m, 2H); m/z 446.
EJEMPLO 148 N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-4-(1 -isopropil-2-metiI-1 H- imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina
Se calientan (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436); (330 mg, 1.5 mmoles) y sal bicarbonato de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-guanidina (método 23; 540 mg, 1.8 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml) durante 49 horas a 100°C. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (2:98 hasta 6:94) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como un sólido (296 mg, 50%). RMN (CDCI3): 1.51 (d, 6H), 2.59 (s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.89 (t, 4H), 5.68 (septete, 1 H), 6.91 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.32 (d, 1 H); m/z 397.
EJEMPLO 149 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-4-(1 -isopropiI-2-metil- 1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina
Se calientan (2E)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 360 mg, 1 .5 mmoles) y sal bicarbonato de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-guanidina (método 23; 540 mg, 1 .8 mmoles) en 2-metoxietanol (10 ml) durante 45 horas a 100°C. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (3:97) para obtener el compuesto del título, después de triturar con éter, como un sólido (298 mg, 48%). RMN (CDCI3) 1 .50 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.05 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 5.58 (septete, 1 H), 6.90 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H); m/z 415.
EJEMPLO 150 Ciclopropamida del ácido (R)-1 -f4-r5-fluoro-4-(3-isopropil-2- metil-3H-imidazol-4-ih-pirimidin-2-ilamino1-fenil -pirrolidin-2- carboxílico
Se agregan ciclopropamida del ácido (R)-1 -(4-guanidino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 63) (0.36 g, 1.25 mmoles) y (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 0.15 g, 0.63 mmoles) a 2-metoxietanol (4 ml) y se calienta a 200°C durante 2 horas en el micro-ondas. El solvente se elimina al vacío y la goma se somete cuidadosamente a cromatografía eluyendo con DCM, MeOH/DCM al 1 %, MeOH/DCM al 2% y por último MeOH/DCM al 3% para obtener un sólido de color amarillo (180 mg, 62%). RMN (400.132 MHz, CDCI3) 8.21 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H),
7.34 (d, 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.59 (m, 3H), 5.55 (septete, 1 H), 3.62 (t,
1 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.28-2.22
(m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.96-1.86 (m, 1 H), 1.45 (d, 6H), 0.79-0.72 (m, 2H), 0.44-0.37 (m, 2H); m/z 464.
EJEMPLO 151 N-r(3Rµi -(4- 5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-in- pirimidin-2-ill-amino enip-pirrolidin-3-ip-acetam¡da
Se calientan carbonato de 4-((3R)-acetamidopirrolidin-1 -il)-fenil-guanidina (método 45; 1.25 g, 4.28 mmoles) y (2Z)-3-(d imetilamino)-2-f luoro- 1-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona (método 14; 0.79 g, 3.3 mmoles) en 2-metoxietanol (20 ml) a 1 15°C durante 18 horas bajo nitrógeno. Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice con MeOH/DCM (100 hasta 2.5:97.5) produce el compuesto del título, después de trituración con éter, como un sólido color canela (612 mg, 43%). RMN: 1.38 (d, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1 H), 2.12-2.26 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.29-3.49 (m, 2H), 4.3-4.41 (m, 1H), 5.20-5.32 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.05 (s, 1H); m/z 438.
EJEMPLO 152 N-r(3S)-1-(4-a5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metíl-1H-imidazol-5-¡n- pirimidin-2-ip-amino enil)-pirrolidin-3-ip-acetamida
El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento idéntico al del ejemplo 151 anterior, pero utilizando carbonato de 4-((3S)-acetamidopirrolidin-1-il)-fenil-guanidina (método 51). RMN: 1.37 (d, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.78-1.92 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.94-3.06 (m, 1H), 3.14-3.49 (m, 3H), 4.29-4.41 (m, 1H), 5.40-5.43 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.03 (s, 1H); m/z 438.
EJEMPLO 153 N-f4-r(3S -3-aminopirrolidin-1-in-fenilV-5-fluoro-4-(1-isopropil-2- metil-1H-imidazol-5-ip-pirimidin-2-amina
Se calientan a reflujo N-[(3S)-1-(4-{[5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-fenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 152; 0.49 g, 1.12 mmoles) en isopropanol (20 ml), agua (5 ml) y ácido clorhídrico (2 ml) bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de evaporar a presión reducida, la mezcla se disuelve en agua (15 ml) y se ajusta hasta pH 9 solución acuosa de hidróxido de amonio. La solución se extrae con DCM (3 x 15 ml), se seca y después de evaporación a presión reducida se obtiene el compuesto del título como un sólido (0.42 g, 95%). RMN: 1 .38 (d, 6H), 1 .61 -1 .73 (m, 1 H), 2.00-2.13 (m, 1 H), 2.44 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 1 H), 3.12-3.20 (m, 1 H), 3.20-3.42 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 1 H), 5.40-5.51 (m, 1 H), 6.46 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.33 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H); m/z 396.
EJEMPLO 154 f2S)-N-r(3S)-1 -f4-fr5-fluoro-4-í1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5- ih-pirimidin-2-ip-amino enip-pirrolidin-3-ip-2- hidroxi propanamida
N-{4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1 -il]-fenil}-5-fluoro-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 153; 220 mg, 0.556 mmoles), ácido L-láctico (61 mg, 0.667 mmoles), HOBt monohidratado (103 mg, 0.667 mmoles) y base de Hunig (0.12 ml, 0.667 mmoles) en DCM (5 ml) se hacen reaccionar con EDAC (128 mg, 0.667 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se diluye con DCM (20 ml) y se lava con agua (20 ml), hidróxido de potasio 1 N acuoso (20 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (15 ml). La mezcla se seca y después de evaporación a presión reducida se purifica mediante HPLC en una columna Phenomenex, (0-50%o acetonitriloe/agua, 0.2%) de TFA). Las fracciones se diluyen con agua (20 ml), se basifican con carbonato de potasio sólido, y se extraen dos veces con EtOAc/DCM (20 ml, 2:1). La solución se lava con cloruro de sodio acuoso saturado (15 ml), se seca y después de evaporación a presión reducida produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo, (79 mg, 30%). RMN: 1.20 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 1.90-2.04 (m, 1H),
2.11-2.27 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.20-3.47 (m, 3H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.40-5.49 (m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.06 (s, 1H); m/z 468.
EJEMPLO 155 N-r(3S -1-(4-fr5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-in- pirimidin-2-¡p-amino enil)-pirrolidin-3-ip-2-hidroxiacetamida
El compuesto del título se prepara (38 mg, 15%), utilizando un procedimiento análogo al del ejemplo 154, partiendo de N-{4-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-fenil}-5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 153; 220 mg, 0.556 mmoles) y ácido glicólico (51 mg, 0.667 mmoles). RMN: 1.39 (d, 6H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.18-3.47 (m, 3H), 3.80 (d, 2H), 4.38-4.47 (m, 1H), 5.32 (t, 1H), 5.40-5.52 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.04 (s, 1H); m/z 454.
EJEMPLO 156 N-f4-r(3R)-3-aminopirrolidin-1-¡n-fenil>-5-fluoro-4-(1-isopropil-2- metil-1H-imidazol-5-ih-pirimidin-2-am¡na
El compuesto del título se prepara en modo idéntico,
(0.45 g, 99%>), al del ejemplo 153 partiendo de N-[(3R)-1-(4-{[5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-il]-amino}-fenil)~pirrolidin-3-il]-acetamida (ejemplo 151). RMN: 1.36 (d, 6H), 1.61-1.76 (m, 1H), 2.00-2.16 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.14-3.41 (m, 3H), 3.28 (brs, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 5.40-5.52 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 9.00 (s, 1H); m/z 396.
EJEMPLO 157 (2S)-N-r(3R)-1-(4-U5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5- il*)-pirimidin-2-in-amino>-fen¡l)-pirrolidin-3-¡n-2- hidroxipropanamida
El compuesto del título (15 mg, 6%), se prepara utilizando un procedimiento análogo al del ejemplo 154 partiendo de N-{4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-fenil}-5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 156; 220 mg, 0.556 mmoles) y ácido L-láctico (61 mg, 0.667 mmoles). RMN: 1.20 (d, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.14-3.48 (m,
3H), 3.92-4.03 (m, 1H), 4.34-4.46 (m, 1H), 5.35 (d, 2H), 5.41-5.53
(m, 1H), 6.49 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 8.40 (d, 1H), 9.05
(s, 1H); m/z 468.
EJEMPLO 158 N-r(3R -1-(4-fr5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-in- pirimidin-2-iH-amino enip-pirrolidin-3-iH-2-hidroxiacetam¡da
Los compuestos del título se preparan (38 mg, 15%), utilizando un procedimiento análogo al del ejemplo 155 partiendo de N-{4-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-fenil}-5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-pirimidin-2-amina (ejemplo 156; 220 mg,
0.556 mmoles) y ácido glicólico (51 mg, 0.667 mmoles). RMN: 1.39 (d, 6H), 1.92-2.04 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.18-3.49 (m, 3H), 3.80 (d,
2H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.42-5.51 (m, 1H), 6.49 (d,
2H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.06 (s,
1H); m/z 454.
EJEMPLO 159 Dimetilamida del ácido (S)-1 -f4-r5-fluoro-4-(3-isopropil-2-metil- 3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamino1-fenil -pirrolid¡n-2- carboxílico
Se calientan a reflujo dimetilamida del ácido (S)-1 -(4-guanidino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 54; 0.5 g, 1 .82 mmoles) y (2Z)-3-(dimetilam¡no)-2-fluoro~1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 0.2 g, 0.83 mmoles) en butanol (7 ml) durante la noche. El análisis LCMS indica únicamente 7% de producto. La reacción se transfiere a un tubo para micro-ondas y se calienta a 200°C durante 2 horas. El análisis LCMS indica 15% de material de partida y principalmente producto. El solvente se elimina al vacío y se somete a cromatografía. El producto se purifica mediante HPLC y las fracciones requeridas se combinan y basifican con K2C03 (0.5 g), se extraen con DCM (2 x 50 ml), se secan y el solvente se elimina al vacío para obtener un sólido de color amarillo (101 mg, 31 %). RMN (400.132 MHz, CDCI3) 8.18 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.24 (d, 2H), 6.69 (s, 1 H), 6.42 (d, 2H), 5.59 (septete, 1 H), 4.51 (dd, 1 H), 3.64 (dt, 1 H), 3.41 (q, 1 H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 1 H), 2.25-2.14 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.39 (t, 6H); m/z 452.
EJEMPLO 160 Metilamida del ácido (R)-1 -(4-r5-fluoro-4-(3-isopropil-2-metil- 3H-¡midazol-4-ip-pirimidin-2-ilam¡no1-fenil -pirrolidin-2- carboxílico
Se agregan metilamida del ácido (R)-1 -(4-guanidino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 59; 0.22 g, 0.82 mmoles) y (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 14; 0.15 g, 0.63 mmoles) a 2-metoxietanol (4 ml) y se calienta a 200°C durante 2 horas en el micro-ondas. El solvente se elimina al vacío y se somete a cromatografía. El producto se purifica haciéndolo pasar por HPLC, y las fracciones requeridas se combinan y basifican con K2CO3 (0.5 g), se extraen con DCM (2 x 50 ml), se secan y el solvente se elimina al vacío para obtener un sólido de color amarillo (1 10 mg, 40%). RMN (400.132 MHz, CDCI3) 8.21 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.34 (d, 2H), 6.79 (s, 1 H), 6.60 (d, 2H), 6.56 (s, 1 H), 5.56 (septete, 1 H), 3.99 (t, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 3.20 (q, 1 H), 2.80 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.45 (d, 6H); m/z 438.
EJEMPLO 161 Metilamida del ácido (R)-1 -{4-r4-(3-isopropil-2-metil-3H-imidazol-4-il)-pirimidin-2-ilamino1-fenil}-pirrolidin-2-carbox?lico Se agregan metilamida del ácido (R)-1 -(4-guanidino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 59; 0.27 g, 1 .0 mmoles) y (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona, (método 24 del documento WO 03/076436; 0.15 g, 0.0.68 mmoles) a 2-metoxietanol (4 ml) y se calienta a 200°C durante 2 horas en el micro-ondas. El solvente se elimina al vacío y la goma se somete cuidadosamente a cromatografía eluyendo con DCM, MeOH/DCM al 1 %, MeOH/DCM al 2% y por último MeOH/DCM al 3% para obtener un sólido de color amarillo (101 mg, 35%). RMN (400.132 MHz, CDCI3) 8.28 (d, 1 H), 7.39 (d, 2H), 7.34 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.61 -6.57 (m, 3H), 5.62 (septete, 1 H), 3.99 (t, 1 H), 3.65 (t, 1 H), 3.24-3.17 (m, 1 H), 2.80 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 2H), 1.46 (d, 6H); m/z 420.
EJEMPLO 162 N-r(3R)-1 -(4-(r4-(1 -¡soprop¡l-2-metil-1 H-imidazol-5-¡n-pirim¡din- 2-illamino}-fenihpirrolidin-3-ipacetamida
Se calientan a 1 15°C durante 20 horas bajo nitrógeno la sal trifluoroacetato de 4-((3R)-acetamidopirrolidin-1 -il)-fenil-guanidina (método 70; 1 .79 g, 4.55 mmoles), (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436; 1 .01 g, 4.55 mmoles) en 2- metoxietanol (20 ml) y DIPEA (1.74 ml, 10 mmoles). Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice con MeOH/DCM (100 hasta 5:95) produce el compuesto del título, después de trituración con éter, como un sólido de color amarillo (165 mg, 9%). RMN: 1.39 (d, 6H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.16-3.48 (m, 3H), 4.28-4.37 (m, 1H), 5.64-5.75 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.09 (d, H), 8.98 (s, H) m/z: 420.
EJEMPLO 163 N-r(3R)-1-(2-fluoro-4- 4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-¡n- pirimidin-2-iH-amino-2- fluoro)-fen¡p-pirrolidin-3-ip-acetamida
El compuesto del título (0.24 g, 10%), se prepara mediante una ruta análoga a la del ejemplo 162, partiendo de carbonato de 2-fluoro-4-((3R)-acetamidopirrolidin-1-il)-fenil-guanidina (método 69, 1.16 g, 5.23 mmoles) y (2E)-3-(dimetilamino)-1-(1-isopropíl-2-metil-1H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1-ona, (método 24 del documento WO 03/076436, 2.43 g, 7.84 mmoles). RMN: 2.41 (d, 6H), 1.70-1.86 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 4.22-4.39 (m, 1H), 5.62-5.72 (m, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 8.07 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 9.24 (s, 1 H); m/z 438.
PREPARACIÓN DE LOS MATERIALES DE PARTIDA
MÉTODO 1 N- 4-r4-(metilsulfonil)- piperazin-1-iH-feniIl-guanidina
Se hidrogena 1-metilsulfonil-4-(4-nitrofenil)-piperazina [J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)] (24 g) en EtOH (250 ml) sobre Pd/carbón al 10% (2.4 g) a temperatura y presión ambientales. La reacción se filtra y el catalizador y sólido insoluble se lavan con MeOH: ácido clorhídrico 2N (100: 100 ml). La evaporación a presión reducida produce el clorhidrato de anilina como un sólido de color naranja (19.8 g, 81 %). M/z 256. Se calienta una mezcla de la anilina (4.7 g, 16.1 mmoles) y cianamida (800 mg, 19.0 mmoles) en EtOH (25 ml) y 1 ,4-dioxano (25 ml) a 90°C-95°C durante un total de 19 horas. Se agregan cianamida (450 mg) y EtOH (10 ml) adicionales después de 5.5 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. Se agrega agua (100 ml) al residuo antes de basificar con hidróxido de sodio al 40%) (pH> 1 1 ). El sólido se filtra, se lava con un poco de agua fría, se seca en un filtro, después de transfiere a un vaso de precipitados. El residuo se tritura con acetona (50 ml), se filtra y se seca al aire para obtener el compuesto del título (3.2 g 58%). RMN: 2.89 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.30 (b s, 4H), 6.73 (d, 2H), 6.73 (d, 2H); m/z 298.
MÉTODO 2 Sal bicarbonato de N-r4-(4-acetilpiperazin-1 -il)-fenin-quanidina
Se hidrogena 1 -acetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina [J. Med. Chem. 20 (8) 987-996 (1977)] (20.8 g) en EtOH (200 ml) sobre Pd/carbón al 10% (2.1 g) a temperatura y presión ambientales. El catalizador se filtra, se lava con EtOH (500 ml) y se evapora a presión reducida para obtener la anilina como un sólido de color morado, 22 g (todavía mojado). La anilina (5.0 g, 22.8 mmoles) se agita en 1 ,4-dioxano seco (55 ml) y EtOH (20 ml). Se agrega HCl 4N en dioxano (6.0 ml, 25 mmoles) después, luego de 3 a 4 minutos, se agregan cianamida (1 .6 g, 38.1 mmoles) y EtOH (4 ml) adicionales. La reacción se calienta a 95°C durante 17.5 horas después se agregan cianamida (300 mg) y HCl/dioxano 4N (2 ml) adicionales. La reacción se continúa calentando durante 6 horas. Después de evaporar a presión reducida, el sólido se tritura con éter (2 x 70 ml) y se seca al aire. El sólido se disuelve en agua (40 ml), se agrega lentamente solución saturada de bicarbonato de sodio (75 ml) con agitación. Después de 21 horas, el sólido se recolecta mediante filtración, se lava con acetona (2 x 40 ml) y se seca al vacío. (5.7 g, 77%). RMN: 2.01 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.9-3.8 (v b s, intercambiables), 3.54 (m, 4H), 6.81 (d, 2H), 6.88 (d, 2H); m/z 262.
MÉTODO 3 (2E)-2-cloro-3-(dimetilamino -1 -(1 -¡sopropil-2-metil-1 H-imidazol- 5- prop-2-en-1 -ona
Se agrega en porciones dicloroyodato de benciltrimetilamonio (2.6 g, 7.5 mmoles) a una solución agitada de (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2- en-1 -ona (método 24 del documento WO 03/076436; 1 .1 g, 5 mmoles) en MeOH/DCM (15/30 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora se agregan agua (10 ml) y DCM (20 ml) seguido después de 30 minutos adicionales por solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Los extractos orgánicos se separan, se vuelven a extraer los extractos acuosos con DCM (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de tiosulfato de sodio al 5% (p/v) (30 a 35 ml) y salmuera (25 ml), se secan (Na2S04) y se evaporan para obtener el compuesto del título como un aceite (rendimiento crudo 1.68 g, todavía húmedo). M/z 256.
MÉTODO 4 Sal bicarbonato de N-r4-(morfolino)feniIl-guanidina
Se agitan 4-morfolino-anilina (1.78 g, 10 mmoles) y cianamida (420 mg, 10 mmoles) en 1 ,4-dioxano (17.5 ml). Se agrega lentamente HCl 7N en 1 ,4-dioxano (2.5 ml) antes de calentar a 95°C durante 1 1 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el sólido se tritura con éter antes de secar al aire durante la noche. Este sólido se trata con agua (20 ml) y se agita durante la adición lenta de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml). El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con acetona (15 ml) y se seca al aire para obtener el compuesto del título, 2.3 g, 80%. RMN 2.95 (4H, m), 3.39 (intercambiables, v brs), 3.68
(4H, m), 6.68 (2H, d), 6.71 (2H, d); m/z 221.
MÉTODO 5 2-amino-5-cIoro-4-M -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)- pirimidina
Se agita una solución de 2-amino-4-(1 -isopropil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-pirimidina (método 39 del documento WO 03/076436; 0.5 g, 2.3 mmoles) y N-clorosuccinimida (0.4 g, 3 mmoles) en ácido acético (5 ml) a 65°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Después se deja que la mezcla de reacción se enfríe hasta temperatura ambiente y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se disuelve en EtOAc y agua después se agregan porciones de carbonato de potasio sólido a esta solución bifásica agitada hasta que se obtiene un pH de 8-9. Las dos capas se separan, la capa acuosa se extrae una vez con EtOAc después se combinan los extractos orgánicos, se lavan con salmuera y se secan. La remoción del solvente deja un residuo, el cual se purifica en sílice (MeOH/DCM/EtOAc, desde 0/50/50 hasta 6/47/47). La trituración de la espuma en éter produce un sólido de color blanco, el cual se filtra. (0.49 g, 85%). RMN (CDCI3): 1.51 (d, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.85 (septuplete, 1 H), 5.01 (b s, 2H), 7.48 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H); m/z 252 (35CI), 254 (37CI); m/z 250 (35CI), 252 (37CI).
MÉTODO 6 4-rN-(propion i l)-N-(isopropil)-amino1-5-met¡ I isoxazol
Se agrega trietilamina (1 .0 equivalentes) mediante goteo en un lapso de 45 minutos a una solución de N-isopropil-5-metilisoxazol-4-amina (método 1 del documento WO 03/76436; 258 g, 1 .0 equivalentes) y cloruro de n-propionilo (1 .0 eq) en DCM (8.6 vol. eq.) a -3°C. La reacción se agita después a 0°C durante 20 minutos y después se deja calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua (10 volúmenes) y la mezcla se agita después durante 30 minutos.. La capa orgánica se separan y se lava con agua (2 x 10 vol. eq.), HCl 2M (3 x 10 vol. eq.), salmuera (10 vol. eq.), se seca, se filtra y el solvente se elimina después del material filtrado al vacío para dejar un aceite de color amarillo el cual cristaliza en reposo (330 g, 91 %).
RMN 0.91 (3H, t), 0.95 (6H, b s), 1.9 (2H, q), 2.35 (3H, s), 4.8 (1 H, septuplete), 8.61 (1 H, s).
MÉTODO 7 N-r(E -1 -acetil-2-am¡noetenip-N-isoprop?Tpropanamida
Se agita 4-[N-(propionil)-N-(isopropil)-amino]-5-metilisoxazol (método 6; 330 g, 1.0 eq.) bajo hidrógeno (1.0 eq), con paladio sobre carbón al 10% (0.1 eq.) en EtOH (10 vol. eq.) a 25°C durante la noche. El catalizador se elimina mediante filtración y el EtOH se elimina al vacío para dejar un sólido blanquecino (351 g, 98%). Éste se utiliza sin purificación adicional.
MÉTODO 8 1 -isopropil-2-etil-5-aceti I imidazol
Se agita N-[(E)-1 -acetil-2-aminoetenil]-N-isopropilpropanamida (método 7; 373 g, 1 .0 eq.) con hidróxido de sodio (1 .4 eq.) en EtOH (4 vol. eq.). La reacción se calienta a reflujo (85°C) y se agita durante la noche. Después se agrega cloruro de amonio (2.0 eq.) y esto se agita durante 2 horas (la consistencia de la reacción cambia hasta un precipitado fino). Después se deja que la reacción se enfríe, el sólido se filtra y se desecha, y el solvente se elimina después al vacío. Después se agrega acetona al residuo, se filtra el sólido y se desecha. El solvente se elimina después al vacío. Después se efectúa cromatografía preparativa eluyendo con MeOH/DCM al 5%, para dejar un aceite de color café (290 g, 86%). RMN 1.23 (3H, t), 1.43 (6H, d), 2.40 (3H, s), 2.77 (2H, q), 5.0 (1 H, b s), 7.87 (1 H, s).
MÉTODO 9 5-(3-d imeti lam inoprop-2-en-1 -oi h-1 -isopropil-2-eti I imidazol
Se agita 1 -isopropil-2-etil-5-acetilimidazol (método 8;
290 g, 1 .0 eq.) con DMF DMA (2.0 eq.) en DMF (15 vol. eq.). La reacción se calienta hasta 130°C y se agita durante la noche. Se deja que la reacción se enfríe y el solvente se elimina al vacío. El residuo se tritura con éter y se filtra el sólido de color café, se lava con éter, se repite este procedimiento. Los filtrados se combinan después y se purifican mediante cromatografía preparativa eluyendo con MeOH/DCM al 5% para obtener un sólido de color amarillo (223 g, 59%). RMN 1 .24 (3H, t), 1.46 (6H, d), 2.73 (2H, q), 2.96 (6H, b s), 5.09 (1 H, septuplete), 5.56 (1 H, d), 7.51 (1 H, s), 7.53 (1 H, d).
MÉTODO 10 4-(N-butiril-N-etilamino)-5-metilisoxazol
A una solución helada, agitada de 4-etilamino-5- metilisoxazol (método 5 del documento WO 03/76436; 49.6 g, 305 mM) y trietilamina (77.0 g, 763 mM, 107 ml) en DCM (800 ml), se agrega lentamente una solución de cloruro de n-butirilo (35.5, 333 mM, 35 ml) en DCM (100 ml). Se presenta una exoterma moderada. Se deja que la solución se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava con agua, HCl 2N, salmuera, NaHC?3 saturado y salmuera. La solución se seca y se evapora el solvente para obtener el compuesto del título como un aceite, el cual cristaliza hasta un sólido ceroso (45.1 g, 75%). RMN (300 Mz, DMSO-de): 0.78 (t, 3H), 0.96 (t, 3H), 1 .44 (sextete, 2H), 1 .93 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 8.68 (s, 1 H); m/z 197.
MÉTODO 11 N-r(E)-1 -acetil-2-aminoeteniH-N-etilbutanamida
Se hidrogena una solución de 4-(N-butiril-N-etilamino)-5-metilisoxazol (método 10; 45 g, 230 mM) en EtOH (1 .51 ) sobre Pd/C al 10% (1 1 .25 g) a 4 bars. El catalizador se filtra y la solución se evapora. El residuo se tritura con éter y se filtra el intermediario cristalino (33.94 g). Éste se utiliza sin purificación adicional.
MÉTODO 12 1 -Etil-2-propil-5-aceti I imidazol
Una solución de N-[(E)-1 -acetil-2-aminoetenil]-N-etilbutanamida (método 1 1 ; 33.9 g, 171 mM) y NaOH (8.2 g, 205 mM) en EtOH (400 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. Se agrega NH4CI (1 1.9 g, 222 mM) a la solución caliente, la cual se deja enfriar y agitar durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtra y la solución se evapora. El residuo se disuelve en éter y se filtra de nuevo. La solución se evapora para obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillo (30.55 g, 74%). RMN (300Mz, DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.70 (sexteto, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 4.23 (q, 2H), 7.83 (s, 1 H); m/z 181 .
MÉTODO 13 5-(3-dimetilaminoprop-2-en-1 -oil)-1 -etil-2-propilimidazol
Se agita una solución de 1 -etil-2-propil-5-acetilimidazol (método 12; 30.5 g, 169 mM) y DMF DMA (49.7 g, 338 mM, 58 ml) en DMF (100 ml) a 130°C durante 18 horas, lo que permite la destilación del RMN (300Mz, DMSO-d6): 0.92 (t, 3H), 1 .18 (t, 3H), 1.70 (sext, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.94 (brs, 6H), 4.30 (q, 2H), 5.56 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.56 (s, 1 H); m/z 236.
MÉTODO 14 (2Z)-3-(dimetilamino)-2-fluoro-1 -M -isopropil-2-metil-1 H- imidazol-5-)-prop-2-en-1 -ona
A una solución agitada de (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -isoprop¡l-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona, (método 24 del documento WO 03/076436; 5.53 g, 25 mmoles) en MeOH (100 ml) a temperatura ambiente, se agrega en porciones en aproximadamente 5 minutos, Selectfluor (14.16 g, 40 mmoles). La temperatura se mantiene a 25-30°C mediante enfriamiento ligero. Después de agitar durante 90 minutos, la mezcla de reacción se enfría en hielo/acetona y se filtra. El material filtrado se evapora a presión reducida y el residuo se disuelve en DCM. Éste se lava con amoniaco acuoso, salmuera, se seca con Na2S04 anhidro y se evapora a presión reducida. El compuesto del título se aisla mediante MPLC en gel de sílice utilizando dos columnas separadas (EtOH/EtOAc al 10%, después EtOH/DCM al 3.5%) como un aceite viscoso de color dorado, el cual cristaliza al reposar durante varias semanas. Rendimiento = 2.50 g (42%). RMN (300Mz): 1.40 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 4.70 (septete, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.08 (s, 1 H).
1 9 F RMN (376 MHz):-166. 7 (d); m/z 240.
MÉTODO 15 (2Z)-3-(d¡met¡lam¡no)-1 -(1 -et¡l-2-met¡l-1 H-imidazol-5-il)-2- fluoroprop-2-en-1 -ona
El compuesto del título se prepara medíante el procedimiento de el método 14 anterior en una escala de 46 mM (2E)-3-(dimetilamino)-1 -(1 -etil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-prop-2-en-1 -ona (método 16 del documento WO 02/20512). El compuesto del título se aisla mediante MPLC en gel de sílice utilizando dos columnas separadas (EtOH/DCM al 5%, después EtOH/EtOAc al 10%) y cristaliza fácilmente al triturar con éter. Rendimiento =3.93 g (38%). RMN (300Mz): 1 .2 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.05 (s, 6H),
4.18 (q, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H). 19F RMN (376 MHz)-168.2 (d); m/z 226.
MÉTODO 16 (2Z)-1 -(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-3-(dimetilamino)-2- fluoroprop-2-en-1 -ona
El compuesto del título se prepara a partir de (2E)-1 -(1 -ciclobutil-2-metil-1 H-imidazol-5-il)-3-(dimetilamino)-prop-2-en-1 -ona (método 37 del documento WO 03/076435; 3.0 g) mediante el procedimiento del método 14. La purificación mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con EtOH/EtOAc (5:95 hasta 10: 90) permite obtener el compuesto del título como un aceite de color amarillo (1.64 g, 51 %). RMN (CDCI3): 1.73-1.88 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.55
(m, 4H), 3.10 (s, 6H), 5.00 (quintete, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H); m/z 252.
MÉTODO 17 Sal bicarbonato de N-(3-cloro-4-morfolin-4-il-fenil)-guanidina
El compuesto del título se prepara utilizando el procedimiento descrito anteriormente para el método 4 utilizando
N-(4-amino-2-clorofenil)-morfolina (1 .1 g, 5.19 mmoles), cianamida (273 mg, 6.49 mmoles), HCl 4.0 M en dioxano (1 .62 ml, 6.49 mmoles) y dioxano (30 ml). Rendimiento: 820 mg, 50%. RMN: 2.85 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 6.73 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H).
MÉTODO 18 1 -(Cis-2.6-dimetiImorfolino)-4-nitrobenceno
Se agrega 1 -fluoro-4-nitrobenceno (4.9 g, 34.75 mmoles) a cis-2, 6-dimetilmorfolina (44.4 g, 38.26 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (2.5 g, 18.12 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 19 horas, se enfría, se filtra y el sólido se lava con acetonitrilo. La evaporación del material filtrado produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo. (8.1 g, 99%). RMN (CDCI3) 1.28 (d, 6H), 2.61 (t, 2H), 3.66 (td, 2H),
3.76 (m, 2H), 6.82 (d, 2H), 8.13 (d, 2H); m/z 237.
MÉTODO 19 4-(Cis-2.6-dimetilmorfolino)-an ilina
Se reduce 1 -(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-nitrobenceno (método 18, 8g) en EtOH (100 ml) con hidrógeno sobre paladio/carbón al 10% (800 mg) a 50°C. después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH, la evaporación del producto filtrado produce el compuesto del título como un aceite de color rojo/pardo, el cual comienza a solidificar después de varios días (rendimiento cuantitativo). RMN (CDCI3) 1.23 (d, 6H), 2.33 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.81 (m, 2h), 6.65 (d, 2H), 6.79 (d, 2H); m/z 207.
MÉTODO 20 Sal bicarbonato de N-r4-(cis-2,ß-dimetilmorfolino)-fenill- guanidina
Se agitan 4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-anilina (método 19; 6 g, 29.10 mmoles) y cianamida (1 .5 g, 35.71 mmoles) en 1 ,4-dioxano (45 ml). Se agrega lentamente HCl 4N en 1 ,4-dioxano (8.8 ml, 35.2 mmoles) antes de calentar a 100°C durante 1 .75 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura con éter. La goma resultante se trata con agua (30 ml) y se agita durante la adición lenta de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (40 ml). El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con acetona (2 x 25 ml) y se seca al aire para obtener el compuesto del título (6.4 g 71 %). RMN 1 .15 (d , 6H), 2.21 (t, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.68 (m,
2H), 6.85 (d, 2H), 6.89 (brd, 2H); m/z 249.
MÉTODO 21 1 -fluoro-2-morfolino-5-nitrobenceno
Se agrega 1 ,2-difluoro-4-nitrobenceno (8.0 g, 50 mmoles) a morfolina (4.85 g, 55.7 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (3.85 g, 27.9 mmoles) en acetonitrilo (75 ml). La reacción se calienta a 85°C durante 3 horas, se enfría, se filtra y el sólido se lava con EtOAc (50 ml). La evaporación del material filtrado, trituración con isohexano y filtración produce el compuesto del título como un sólido (1 1.2 g, 98%). RMN (CDCI3): 3.28 (t, 4H), 3.88 (t, 4H), 6.92 (t, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 8.00 (m, 1 H); m/z 227.
MÉTODO 22 3-fluoro-4-morfolinoanilina
Se reduce 1 -fluoro-2-morfolino-5-nitrobenceno (método 21 ; 9 g) en EtOH:EtOAc (50:50 ml) con hidrógeno sobre paladio/carbón al 10% (800 mg). Después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH, la evaporación del material filtrado produce el compuesto del título como un sólido de color café (rendimiento cuantitativo). RMN (CDCI3) 2.96 (t, 4H), 3.55 (brs, 2H), 3.84 (t, 4H),
6.41 (d/s, 2H), 6.79 (t, 1 H); m/z 197.
MÉTODO 23 Sal bicarbonato de N-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-quanidina
Se agitan 3-fluoro-4-morfolinoanilina (método 22; 7.8g, 39.8 mmoles) y cianamida (2.1 g, 50 mmoles) en 1 ,4-dioxano:EtOH (75:7.5 ml). Se agrega lentamente HCl 4N en 1 ,4-dioxano (1 1.9 ml, 47.6 mmoles) antes de calentar a 95°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura con éter. El sólido resultante se trata con agua (35 ml) y se agita durante la adición lenta de solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (60 ml). El sólido se recolecta mediante filtración, se lava con agua fría (10 ml) después acetona (2 x 25 ml) y se seca al aire para obtener el compuesto del título (10.9 g, 91 %). RMN 2.90 (t, 4H), 3.72 (t, 4H), 5.24 (brs, 4H), 6.52 (d/s, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 6.87 (t, 1 H); m/z 239.
MÉTODO 24 1 -acetil-4-(2-cloro-4-nitrofenil)-piperazina
Se calientan 2-cloro-1 -fluoro-4-nitrobenceno (10 g, 57 mmoles) y 1 -acetilpiperazina (14.6 g, 1 14 mmoles) sin diluir a 55°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La solución viscosa de color naranja se diluye con EtOAc y agua. Los extractos orgánicos se lavan con agua (3 veces), salmuera, se secan y la evaporación del solvente permite obtener un aceite de color naranja, el cual se tritura con isohexano. Después de evaporar el solvente se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo el cual se seca durante la noche en horno de vacío a 50°C. (15.68g, 97%). Este se utiliza sin purificación adicional. RMN (400. MHz) 2.03 (d, 3H), 3.18 (dt, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.30 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 8.26 (d, 1 H); m/z 284-286.
MÉTODO 25 1 -acetil-4-(2-metil-4-nitrofenil)-piperazina
Se agrega tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio (1.75 g, 7.74 mmoles) a una solución agitada de 1 -fluoro-2-metil-4-nitrobenceno (12 g, 77.35 mmoles) y 1 -acetilpiperazina (39.7 g, 309.4 mmoles) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción se calienta después a 95°C durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc y agua. El precipitado formado se filtra para obtener un sólido que corresponde al producto requerido. Los extractos orgánicos se lavan con agua (4 veces), salmuera, se secan y se evapora el solvente para obtener un sólido. Ambos sólidos se combinan y después de triturar con isohexano/éter y de filtrar, se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C. (19.61 g, 96%). RMN (400 MHz) 2.06 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.99 (dt, 4H), 3.61 (m, 4H), 7.14 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.07 (d, 1 H); m/z 264.
MÉTODO 26 1 -acetil-4-(2-fluoro-4-nitrofenil)-piperazina
Una solución agitada de 1 -(2-fluoro-4-nitrofenil)-piperazina (15 g, 66.6 mmoles) en DCM (160 ml) se enfría hasta 0°C. Después se agrega trietilamina (1 1 .23 ml, 79.92 mmoles) seguido por adición mediante goteo de cloruro de acetilo (5.68 ml, 79.92 mmoles). La solución se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con agua, con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Esta se seca y el solvente se evapora para obtener el compuesto del título como un sólido el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (17.46 g, 98%). RMN (400 MHz) 2.05 (s, 3H), 3.30 (dt, 4H, bajo la señal de H2O), 3.61 (m, 4H), 7.18 (t, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H); m/z 268.
MÉTODO 27 (3R.5S)-3.5-dimetil-1 -(4-nitrofenip-piperazina
Se calientan 1 -fluoro-4-nitrobenceno (10 g, 70.87 mmoles) y (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (17 g, 148.83 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) a 70°C durante 2 horas. La solución se concentra al vacío, después el residuo se separa entre DCM y agua + bicarbonato de sodio saturado. El extracto orgánico se lava con agua (4 veces), salmuera, se seca y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (16.13 g, 97%). RMN (400 MHz) 1.04 (d, 6H), 2.39 (m, 2H), 2.77 (m,
2H), 3.89 (dd , 2H), 7.02 (d, 2H), 8.03 (d, 2H); m/z 236.
MÉTODO 28 (2S.5R)-2,5-dimetil-1 -(4-nitrofenih-piperazina Se calientan 1 -fluoro-4-nitrobenceno (6 g, 42.52 mmoles) y (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina (21 .9 g, 191 .34 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) a 100°C durante 1 1 horas. La solución se concentra al vacío, después el residuo se separa entre DCM y agua + bicarbonato de sodio saturado. El extracto orgánico se lava con agua (4 veces), salmuera, se seca y se concentra. La cromatografía en gel de sílice con MeOH:DCM (1 :99 hasta 5:95) produce el compuesto del título como un aceite el cual solidifica en reposo durante la noche (8.32 g, 83%). RMN (400 MHz) 1.08 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.55 (dd,
1 H), 3.18 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.95 (m, 1 H), 6.91 (d, 2H), 8.03 (d, 2H); m/z 236.
MÉTODO 29 (2R,6S)-1 -acetil-2.6-dimetil-4- 4-nitrofenin-piperazina
El compuesto del título se prepara a partir de (3R.5S)-3,5-dimetil-1 -(4-nitrofenil)-piperazina (método 27, 16 g, 68.027 mmoles) y cloruro de acetilo (8.22 ml, 1 15.65 mmoles) mediante el procedimiento del método 26. Este se obtiene como un sólido el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C (20.5 g, 109%, contaminado con solvente). RMN (400 MHz) 1.19 (br d, 6H), 2.08 (s, 3H), 3.21 (br d, 2H), 4.00 (d, 2H), 4.34 (v br s, 2H), 7.08 (d, 2H), 8.06 (d, 2H); m/z 278.
MÉTODO 30 (2R,5S -1 -acetil-2.5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina
El compuesto del título se prepara a partir de (2S,5R)-2,5-dimetil-1 -(4-nitrofenil)-piperazina (método 28, 8.22 g, 34.95 mmoles) y cloruro de acetilo (4.5 ml, 62.91 ) mediante el procedimiento del método 26. Este se obtiene como un aceite el cual solidifica en reposo durante la noche (1 1.39 g, > 100%, contaminado con solvente). RMN (400 MHz) 1.13 (m, 6H), 3.07 (m, 1 H), 3.33 (m,
1 H), 3.68 (m, 1 H), 4.25 (m, 2H), 4.69 (m, 1 H), 7.00 (d, 2H), 8.05 (d, 2H); m/z 278.
MÉTODO 31 Sal bicarbonato de N-r4-(4-acetilpiperazin-1 -ih-3-metilfen¡n- guanidina
Se hidrogena 1-acetil-4-(2-metil-4-nitrofenil)-piperazina (método 25; 19.5 g, 74.06 mmoles) en EtOH (400 ml) sobre Pd/carbón al 10% (2 g) a temperatura y presión ambientales. El catalizador se filtra, se lava con EtOH (500 ml) y se evapora a presión reducida para obtener la anilina como un sólido de color beige/morado el cual se seca en horno al vacío durante la noche a 50°C. (17 g, 98%). La anilina (15.5 g, 66.44 mmoles) en 1 ,4-dioxano seco (120 ml) y EtOH (20 ml). Después se agrega HCl 4N en dioxano (19.93 ml, 79.73 mmoles) seguido por cianamida (4.5 g, 106.3 mmoles). La reacción se calienta a 100°C durante 2.5 horas bajo nitrógeno, después se agrega cianamida adicional (838 mg, 19.93 mmoles) y la reacción se calientan durante 5 horas más. Después de evaporar a presión reducida, la goma sólida se tritura con éter y se vuelve a evaporar el solvente. La goma sólida se disuelve en agua (volumen pequeño), se agrega lentamente un exceso de solución saturada de bicarbonato de sodio con agitación. Después de 1 hora, el sólido se recolecta mediante filtración y se seca en horno al vacío durante la noche a 60°C para obtener el compuesto del título. (20.07 g, 90%). RMN (400 MHz) 2.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.75 (dt, 4H), 3.30 (brs, 2H, bajo la señal de H20), 3.56 (m, 4H), 5.97 (v brs, 3H), 6.66 (dd, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H); m/z 276.
MÉTODOS 32-33
Los siguientes compuestos se preparan mediante el procedimiento del método 31 utilizando el compuesto nitro apropiado.
1 Sólo se utilizan 1.4 equivalentes de cianamida, no se agrega cantidad adicional y únicamente 535 horas de calentamiento. Preparación de la base libre: se disuelve la sal en una cantidad pequeña de agua seguido por la adición de NaOH acuosa (2.5 M) (aproximadamente 22 ml). Se filtra el precipitado formado para obtener un sólido de color amarillo oscuro el cual se seca en horno de vacío durante la noche a 50°C. (13.34 g, 100%»). 2 Se agregan HCl y cianamida adicionales y se deja en calentamiento durante la noche. (14.14 g, 68%»).
MÉTODO 34 N-T4-((3R. 5S)-4-acetil-3.5-dimetilpiperazin-1 -il)-fen¡p-quanidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2R,6S)-1-acetil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina (método 29, 16.44 g,
66.5 mmoles) y cianamida (5.03 g, 1 19.7 mmoles) mediante el procedimiento del método 31 y calentando durante la noche a 95°C.
La sal bicarbonato se seca en horno de vacío a 60°C durante la noche. Debido a que está aún está húmeda, está se vuelve a disolver en MeOH y acetona y la evaporación del solvente produce el compuesto del título como un sólido de color café (18.6 g, 80%). RMN (400MHz) 1 .3 (brs, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.70 (brd,
2H), 3.35 (m, 4H bajo la señal de H20), 3.90- 4.60 (v brs, 2H), 5.50-6. 40 (v brs, 2H), 6.75 (d, 2H), 6.85 (d, 2H); m/z 290.
MÉTODO 35 N-r4-((2S.5R)-4-acetil-2,5-dimetilpiperazin-1 -ih-feniH-guanidina
El compuesto del título se prepara a partir de (2R,5S)-1 -acetil-2,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina (método 30, 6.5 g, 26.29 mmoles) y cianamida (2.43 g, 57.84 mmoles) mediante el procedimiento del método 31 y calentando durante 10 horas a 95°C. La sal bicarbonato se seca en horno de vacío a 60°C durante la noche. Este se obtiene como un sólido (10.23 g, >100% contaminado con solvente). M/z 290.
MÉTODO 36 1 -(4-nitrofenil1-azetidin-3-ol
Se calienta a reflujo durante 6 horas una mezcla agitada de 4-fluoro-nitrobenceno (12.70 g, 90 mM), clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (10.85 g, 99 mM) y carbonato de potasio anhidro en acetonitrilo (250 ml). Al enfriarse, se presenta cierta cristalización. La mezcla de reacción se diluye hasta 1 .41 con agua y el material cristalizado se filtra, se lava con agua y se seca. El compuesto del título es un sólido cristalino de color amarillo (14.8g, 85%). RMN: 3.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.60 (m, 1 H), 5.77 (d, 1 H), 6.43 (d, 2H), 8.00 (d, 2H); m/z 195.
MÉTODO 37 1 -(4-aminofeniI)-1 -azetidin-3-ol
Se hidrogena una solución agitada de 1 -(4-nitrofenil)-azetidin-3-ol (método 36; 15.15 g, 87 mM) en EtOH (250 ml) sobre Pd/C al 10%(1 .5 g) durante 18 horas a presión atmosférica. La mezcla de reacción se filtra y el material filtrado se evapora y tritura con éter para producir el compuesto del título como un sólido cristalino de color gris. Mucho del producto precipita de la mezcla de reacción y se filtra con catalizador. Este se agita con DMF (100 ml) durante 15 minutos y se filtra el catalizador. El material filtrado se evapora (al alto vacío) y se tritura con un poco de EtOH. El segundo lote de producto se filtra, se lava con éter y se seca. RMN: 3.35 (m + agua, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.45 (m, 1 H), 5.41 (d, 1 H), 6.20 (d, 2H), 6.45 (d, 2H); m/z 165.
MÉTODO 38 ((EMr4-(3-hidroxiazetidin-1 - il)fen¡pamino)metililiden)biscarbamato de di-ter-butilo
A una solución de éster ter-butílico del ácido {[(Z)-ter-butoxicarbonilimino]-trifluorometanesulfonil-metil}-carbámico (13.62 g, 34.8 mM) y trietilamina (4.9 ml, 34.8 mM) en DCM seco (183 ml), se agrega 1 -(4-aminofenil)-azetidin-3-ol (método 37; 6.0 g, 36.5 mM). La solución se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluye con más DCM y se lava con agua (dos veces), solución saturada de bicarbonato de sodio (dos veces), agua y cloruro de sodio saturado. La solución se seca después con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora. El producto crudo se tritura con éter/isohexano (2: 1 ), el material filtrado se lava con el mismo solvente y se seca para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1 1.77 g, 83%). RMN 1.4 (s, 9H), 1.5 (s, 9H), 3.47 (t, 1 H), 4.02 (t, 2H), 4.5 (m, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 6.38 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 9.75 (s, 1 H), 1 1.46 (m, 1 H); m/z 407.
MÉTODO 39 Sal bicarbonato de N-r4-.3-hidroxiazetidin-1 -il)-fenil-quanidina
Se agita una solución de ((E)-{[4-(3-hidroxiazetidin-1 -il)- fenil]-amino}-metililiden)-biscarbamato de di-ter-butilo (método 38; 250 mg, 0.62 mM) en TFA (4.5 ml) y agua (0.52 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El agua y el exceso de TFA se eliminan al vacío. La sal cruda se disuelve en MeOH (5 ml) y se agrega reactivo soportado en sólido de resina de carbonato de poliestireno macroporosa (0.49 g de capacidad 3.0 m.eq. por g) y la mezcla se agita suavemente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra la resina y se lava con MeOH y el material filtrado se evapora para obtener el compuesto del título como un vidrio de color café (45 mg, 77%). RMN 3.47 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.54 (m, 1 H), 6.42 (d, 2H), 7.0 (d, 2H); m/z 207.
MÉTODO 40 r(3R)-1 -(4-nitrophenil)-pirrolidin-3-¡n-carbamato de ter-butilo
Se calientan a reflujo durante 18 horas (3R)-pirrolidin-3-il-carbamato de ter-butilo (4.54g, 24.4 mmoles), 4-fluoronitrobenceno (3.78g, 24 mmoles) y carbonato de potasio (3.54 g, 25.6 mmoles) en acetonitrilo (70 ml). Después de evaporar a presión reducida, la mezcla se disuelve en DCM (200 ml), y se lava con agua (100 ml) y solución de cloruro de sodio saturada (25 ml). La solución se seca y se filtra. Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM produce el compuesto del título (7.19 g, 97%).
RMN: 1 .39 (s, 9H), 1.87-1.98 (m, 1 H), 2.09-2.21 (m, 1 H), 3.15-3.23 (m, 1 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.53- 3.61 (m, 1 H), 4.09-4. 21 (m, 1 H), 6.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1 H), 8.01 (d, 2H); m/z (MH + -C4H8) 252.
MÉTODO 41 Sal trifluoroacetato de (3R)-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-amina
Se hace reaccionar [(3R)-1 -(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de ter-butilo (método 40; 1 .0 g, 3.26 mmoles) en DCM
(15 ml) con TFA (7.5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas.
Cuando se vierte en éter frío (200 ml) se produce después de filtrar el compuesto del título (0.97 g, 93%). RMN: 2.03-2.17 (m, 1 H), 2.22-2.44 (m, 1 H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 3.95-4.08 (m, 1 H), 6.66 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.14 (s, 2H).
MÉTODO 42 N-r(3R)-1 -(4-nitrofen¡p-pirrolidin-3-in-acetamida
Se hacen reaccionar la sal trifluoroacetato de (3R)-1 -(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-amina (método 41 ; 0.96 g, 3 mmoles) y acetato de sodio (0.245 g, 3 mmoles) en ácido acético (10 ml) se hacen reaccionar con anhídrido acético (0.57 ml, 6 mmoles) durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar y lavar con éter se obtiene el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.63 g, 84%). RMN: 1 .79 (s, 3H), 1 .85- 1.98 (m, 1 H), 2.09-2.23 (m, 1 H), 3.19-3.30 (m, 1 H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 1 H), 4.30-4.43 (m, 1 H), 6.60 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1 H); m/z 250.
MÉTODO 43 Monoclorhidrato de N-r(3R~?-1 -(4-aminofenip-pirrolidin-3-ip- acetamida
Se hidrogena N-[(3R)-1 -(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (método 42; 4.5 g, 18 mmoles) sobre paladio/carbón al 10%o a temperatura ambiente y 1 atmósfera de presión en alcohol absoluto (200 ml). Después de filtrar el catalizador y evaporar a presión reducida se obtiene N-[(3R)-1 -(4-aminofenil)-pirrolidin-3-M]-acetamida como un aceite de color rojo (3.75 g, 95%). RMN (CDCI3): 1.97 (s, 3H), 1.89-2.03 (m, 1 H), 2.22-2.34 (m, 1 H), 2.54 (s, 2H), 3.06-3.27 (m, 2H), 3.34-3.48 (m, 2H), 4.52-4.68 (m, 1 H), 5.79 (brs, 1 H), 6. 48 (d, 2H), 6.69 (d, 2H); m/z 220. El tratamiento con cloruro de hidrógeno 4M en 1 ,4-dioxano produce el compuesto del título (4. 21 g, 96%). LCMS: m/z 220.
MÉTODO 44 r(E*)-((4-r(3R -3-(acetilam¡no -pirroIidin-1 -in-fenil -am¡no)- metililidenl-biscarbamato de di-ter-butilo Se hacen reaccionar monoclorhidrato de N-[(3R)-1 -(4- aminofenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (método 43; 2.47 g, 9.67 mmoles) y base de Hunig (2.02 ml, 1 .16 mmoles) con [(Z)-1 H- pirazol-1 -ilmetililiden]-biscarbamato de di-ter-butilo (2.95 g, 9.5 mmoles) en THF (50 ml) a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice con EtOAc/isohexano (50:50 hasta 100) produce el compuesto del título como un aceite de color amarillo (3.06 g, 69%). RMN: 1 .39 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1 .81 (s, 3H), 1 .82-1.93
(m, 1 H), 2.1 1 -2.24 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 1 H), 3.21 -3.51 (m, 3H), 4.29-4.40 (m, 1 H), 6.50 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 1 1 .49 (s, 1 H); m/z 462.
MÉTODO 45 Carbonato de 4-((3R)-acetamidopirrolidin-1 -il)-fenil-guanidina
Se hace reaccionar [(E)-({4-[(3R)-3- (acetilamino)pirrolidin-1 -il]fenil}-amino)-metililiden]-biscarbamato (método 44; 3.06 g, 6.6 mmoles), con TFA (20 ml) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de evaporar a presión reducida, el residuo se disuelve en MeOH (40 ml) y se trata con resina de carbonato de poliestireno macroporosa (0.49 g de capacidad 3.0 m.eq. por g) (6 g), y se agita durante 4 horas. La mezcla se filtra y se lava con MeOH. La evaporación a presión reducida produce el compuesto del título como un sólido de color gris (1.25 g, 65%). RMN: 1.80-1.94 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 2.09- 2.22 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 4.28-4.41 (m, 1H), 6.52 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.32 (brs, 4H), 8.13 (d, 1H); m/z 262.
MÉTODO 46 r(3S)-1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-¡pcarbamato de ter-butilo
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 40 partiendo de (3S)-pirrolidin-3-il-carbamato de ter-butilo (6. 11g, 74%). RMN: 1.36 (s, 9H), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.31-3.51 (m, 2H), 3.52-3.65 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.01 (d, 2H); m/z 198 (MH + -C4H8).
MÉTODO 47 Sal trifluoroacetato de (3S)-1-(4-nitrofen¡npirrolidin-3-amina
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 41 partiendo de [(3S)-1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-carbamato de ter-butilo (método 46) (6.6 g, 100%). RMN: 2.03-2.19 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.25-3.75 (m, 3H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4. 38 (brs, 2H), 6.64 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.24 (s, 3H): m/z 208.
MÉTODO 48 N-r(3S)-1-(4-n¡trofenip-pirrolidin-3-¡n-acetamida
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 42 partiendo de sal trifluoroacetato de (3S)-1-(4-nitrofenil) pirrolidin-3-amina (método 47) (4.2 g, 93%). RMN: 1.80 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.11-2.24 (m,
1H), 3.15-3.28 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 2H), 3.64-3.70 (m, 1H), 4.32-4.44 (m, 1H), 6.61 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 8.15 (d, 1H): m/z 250.
MÉTODO 49 N-r(3S)-1-(4-aminofenil pirrolidin-3-ipacetamida
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 43 partiendo de N-[(3S)-1-(4-nitrofenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (método 48). RMN: 1.79 (s, 3H), 1.69- 1.88 (m, 1H), 2.07-2.20 (m,
1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.16-3.38 (m, 2H), 4.25-4.36 (m, 1H), 6.31 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 8.08 (d, 1H) + EtOH.
MÉTODO 50 r(E)-((4-r(3R)-3-(acet¡lamino)p¡rrolidin-1 -¡n-fenil)-amino)- metililidenl-biscarbamato de di-ter-butilo
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 44 partiendo de N-[(3S)-1 -(4-aminofenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (método 49) (4.16 g, 45%). RMN: 1.31 - 1 .56 (brs, 18H), 1 .80 (s, 3H), 1 .82-1.93 (m, 1 H), 2.07-2.21 (m, 1 H), 3.00-3.08 (m, 1 H), 3.19-3.40 (m, 2H), 3.43-3.49 (m, 1 H), 4.30-4.41 (m, 1 H), 6.50 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.57 (s, 2H), 8.10 (d, IH); m/z 462.
MÉTODO 51 Carbonato de 4-((3S)-acetamidopirrolidin-1 -il)-fenil-guanidina
El compuesto del título se prepara mediante el procedimiento del método 45 partiendo de [(E)-({4-[(3R)-3-(acetilamino)pirrolidin-1-il]fenil}amino)-metíliliden]-biscarbamato de di-ter-butilo (método 50) (2.26 g, 86%). RMN: 1.79 (s, 3H), 1.79-1.89 (m, 1 H), 2.09-2.21 (m,
1 H), 2.97-3.02 (m, 1 H), 3.16-3.23 (m, 1 H), 3.27-3.44 (m, 3H), 4.26-4. 37 ( , 1 H), 6.20-6. 25 (m, 1 H), 6.46 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.09 (d, 1 H); m/z 262.
MÉTODO 52 Dimetilamida del ácido (R)-1-(4-nitro-fenil)-pirrolid¡n-2- carboxílico
Se mezclan previamente 4-fluoronitrobenceno (0.47 g,
3.34 mmoles), carbonato de potasio (1 .39, 10 mmoles) y dimetilamida del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico (0.50, 3.52 mmoles) en acetonitrilo (40 ml) y se calientan a reflujo durante 36 horas. La reacción se extingue con cloruro de amonio saturado (40 ml), se extrae con DCM (2 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo. Se agrega éter y el sólido se agita, se filtra y se seca (0.85 g, 96%). M/z 264.
MÉTODO 53 Dimetilamida del ácido (S)-1 -(4-am¡no-fen¡p-pirrolidin-2- carboxílico
Se disuelve dimetilamida del ácido (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 52; 0.85 g) en MeOH (50 ml), a esto se agrega formiato de amonio (1 .0 g, 16 mmoles) y paladio (0.1 g). La reacción se calienta a reflujo durante 60 minutos (la reacción se decolora). El MeOH se elimina al vacío y se agrega cloruro de amonio saturado (50 ml). El sistema se extrae con DCM (2 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como una goma de color café (0.67 g, 87%). El producto rápidamente se oscurece al exponerse al aire. El producto se utiliza inmediatamente sin ninguna purificación.
MÉTODO 54 Dimetilamida del ácido (S)-1 -(4-guanidino-fenih-pirrolidin-2- carboxílico
A la dimetilamida del ácido (S)-1-(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 53; 0.67 g) se agrega acetonitrilo
(20 ml) y EtOH (2 ml). Se agrega HCl en dioxano (0.86 ml, 3.48 mmoles) y la reacción se agita durante 10 minutos, precipita la sal
HCl. Se agrega cianamida (0.2 g, 4.9 mmoles) y la reacción se calienta a reflujo durante el fin de semana. La reacción oscura se filtra y la sal HCl oscura se disuelve en agua (5 ml) y se basifica con solución de NaHC?3 (20 ml). No se observa ningún sólido; la fase acuosa también se basifica hasta pH 14 con KOH, se extrae con DCM (2 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como una goma negra (0.50 g, 63%). M/z 276.
MÉTODO 55 Acido (R -1 -(4-nitro-fenip-pirrolidin-2-carboxílico
Se mezclan previamente prolina (3.5 g, 30.4 mmoles), 4-yodonitrobenceno (7.2 g, 28.9 mmoles), Pd(PPh3)4 (1 .7 g, 5% molar), yoduro de cobre (0.3 g, 5% molar), cloruro de benciltrietilamonio (1 1 .9 g, 52 mmoles), trietilamina (8.3 ml, 60 mmoles) y carbonato de potasio (4.2 g, 30 mmoles) en DMF (60 ml)/agua (6 ml). La reacción se calienta a 80°C durante 8 horas. La DMF se elimina al vacío y la goma negra remanente se disuelve en DCM, se acidula con HCl 2.0 N (50 ml), se extrae con DCM (3 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener un alquitrán oscuro. El alquitrán se disuelve en una cantidad mínima de DCM (7 ml) y se carga en una columna de sílice de 50 g, el sistema se eluye con EtOAc/isohexan al 20%o, después EtOAc/isohexano al 60% y por último 100% de EtOAc. El compuesto del título se obtiene como una goma de color naranja. RMN (299.954 MHz, CDCI3) 8.13 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 4.41 (d, 1 H), 3.66 (t, 1 H), 3.49 (q, 1 H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H); m/z 237.
MÉTODO 56 Metilamida del (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico
Al ácido (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 55; 1.8 g, 7.6 mmoles) en DCM (50 ml) se agrega HATU (3.2 g, 8.4 mmoles) y DIPEA (2.0 ml, 1 1 .4 mmoles). La reacción se agita durante 10 minutos antes de la adición de metilamína (2.0 N en THF, 5.0 ml, 15 mmoles); la reacción se agita durante 1 hora antes de que se extinga con agua (50 ml). La reacción se extrae con DCM (3 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para producir una goma de color amarillo. La purificación se logra a través de cromatografía en columna eluyendo con 20% de EtOAc/isohexano, 60% de EtOAc/isohexano y por último 100% de EtOAc. El compuesto del título se obtiene como una goma de color naranja; (1 .4 g, 74%). RMN (299.954 MHz, CDCI3) 8.10 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.24 (s, 1 H), 4.20 (t, 1 H), 3.75 (t, 1 H), 3.40 (q, 1 H), 2.80 (d, 3H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H); m/z 250.
MÉTODO 57 Metilamida del ácido (R)-1 -(4-amino-fenil)-pirrolidin-2- carboxílico
Se disuelve metilamida del ácido (R)-1-(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 56; 1 .2 g, 4.8 mmoles) en MeOH (50 ml), a esto se agrega formiato de amonio (1.5 g, 24 mmoles) y paladio (0.1 g). La reacción se calienta a reflujo durante 60 minutos; la reacción se decolora. El MeOH se elimina al vacío y se agrega cloruro de amonio saturado (50 ml) se agrega, el sistema se extrae con DCM (2 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como una goma de color café (1.0 g, 95%). El producto rápidamente se ennegrece al exponerse al aire. El producto se utiliza inmediatamente sin ninguna purificación adicional.
MÉTODO 58 1 -r4-({(E)-f (ter-butoxicarbonil lamíno'H?ter- butoxicarbonil)imino1metil)amino)fenin-N-metil-D-prolinamida
A la metilamida del ácido (R)-1 -(4-amino-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 57; 1.0 g, 4.5 mmoles) en DCM (60 ml) se agrega [(Z)-1 H-pirazol-1 -ilmetililiden]-biscarbamato de di-ter-butilo (1 .7 g, 5.5 mmoles) en una porción. La reacción se agita durante la noche antes de eliminar el solvente al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con 20% de EtOAc/isohexano, 50% de EtOAc/isohexano y por último 100% de EtOAc. El compuesto del título se obtiene como una espuma de color blanco (1.9 g, 91 %).
MÉTODO 59 Metilamida del ácido (R)-1 -(4-guanidino-fenílpirrolídin-2- carboxílico
Al compuesto 1 -[4-({(E)[(ter-butoxicarbonil) amino][(ter-butoxicarbonil)imino]metil}amino)-fenil]-N-metil-D-proIinamida (método 58; 1 .9 g) se agrega DCM (60 ml) y TFA (20 ml). La reacción se agita durante 4 horas antes de eliminar el solvente al vacío. La reacción se basifica con KOH 2.0 N (20 ml) y se extrae con DCM (2 x 50 ml). El producto no se puede extraer en DCM, que la fase acuosa se reduce hasta 90% del volumen inicial y se vuelve a extraer con DCM (3 x 200 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color café (0.84 g, 78%). RMN (299.955 MHz) 7.79 (q, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.18 (s, 2H), 7.03 (d, 2H), 6. 48 (d, 2H), 3.91 (d, 1 H), 3.58-3.54 (m, 1 H), 3.17 (q, 1 H), 2.56 (d, 3H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.01 -1 .89 (m, 2H); m/z 261 .
MÉTODO 60 Ciclopropilamida del ácido (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2- carboxílico
Al ácido (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico
(método 55; 1 .8 g, 7.6 mmoles) en DCM (50 ml) se agrega HATU (3.2 g, 8.4 mmoles) y DIPEA (2.0 ml, 1 1.4 mmoles). La reacción se agita durante 10 minutos antes de la adición de metilamina (0.84 g, 15 mmoles); la reacción se agita durante 1 hora y después se extinga con agua (50 ml). La reacción se extrae con DCM (3 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener una goma de color amarillo. La purificación se logra mediante cromatografía en columna eluyendo con 20% de EtOAc/isohexano, 60%) de EtOAc/isohexano y por último 100% de EtOAc. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (1.4 g, 74%).
RMN (299.954 MHz, CDCI3) 8 8.13 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 6.06 (s, 1 H), 4.14 (t, 1 H), 3.70 (t, 1 H), 3.38 (q, 1 H), 2.75-2.66 (m, 1 H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H), 0.46-0.35 (m, 2H); m/z 276.
MÉTODO 61 Ciclopropilamida del ácido (R)-1 -(4-amino-fenip-pirrolidin-2- carboxílico
Se disuelve ciclopropilamida del ácido (R)-1 -(4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-carboxílico (método 60; 142 g, 5.1 mmoles) en MeOH (50 ml), a esto se agrega formiato de amonio (1 .6 g, 26 mmoles) y paladio (0.1 g). La reacción se calienta a reflujo durante 60 minutos; fa reacción se decolora. El MeOH se elimina al vacío y se agrega cloruro de amonio saturado (50 ml) se agrega, el sistema se extrae con DCM (2 x 100 ml), se seca y el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como una goma de color café (1.20 g, 96%). El producto rápidamente se ennegrece al exponerse al aire. El producto se utiliza inmediatamente sin ninguna purificación; m/z 246.
MÉTODO 62 1 -r4- f(E)-r(ter-butoxicarbonil)aminoirter- butoxicarbonil)imino1metil}amino)feniH-N-ciclopropil-D- prolinamida A la ciclopropilamida del ácido (R)-1 -(4-amino-fenil)- pirrolidin-2-carboxílico (método 61 ; 1. 2 g, 4.9 mmoles) en DCM (60 ml) se agrega [(Z)-1 H-pirazol-1 -il-metiliden]-biscarbamato de di-ter- butilo (1 .9 g, 6.1 mmoles) en una porción. La reacción se agita durante la noche antes de eliminar el solvente al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con 20% de acetato de etilo/isohexano, 50% de EtOAc/isohexano y por último 100%) de EtOAc. El compuesto del título se obtiene como una espuma de color blanca (2.0 g, 81 %). RMN (299.954 MHz, CDCI3) 1 1 .63 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H),
7.60 (s, 1 H), 7.40 (d, 2H), 6.45 (m, 3H), 3.92 (t, 1 H), 3.59 (t, 1 H), 3.19 (q, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.29-2.22 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 0.80-0.68 (m, 2H), 0.44-0.32 (m, 2H); m/z 488.
MÉTODO 63 Ciclopropilamida del ácido que (R)-1 -(4-guanidino-fenil)- pirrolidin-2-carboxílico
Al compuesto 1 -[4-({(E)-[(ter-butoxicarbonil) amino][(ter-butoxicarbonil)imino]metil}-amino)-fenil]-N-ciclopropil-D-prolinamida (método 62; 2.0 g) se agrega DCM (60 ml) y TFA (20 ml). La reacción se agita durante 4 horas antes de eliminar el solvente al vacío. A la goma se agrega DCM (75 ml) y reactivo soportado en sólido de resina de carbonato de poliestireno macroporosa (0.49 g de capacidad 3.0 m.eq. por g) (20 g), la reacción se agita lentamente durante la noche. La reacción se filtra y el solvente removed al vacío para producir muy poco producto. Está presente un sólido de color blanco en el recipiente del filtro, éste se disuelve en MeOH, la resina también se agrega al MeOH, el sistema se agita durante 10 minutos antes de que se filtre, el solvente se elimina al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.90 g, 75%). RMN (299.954 MHz, CDCI3) 8 7.26 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 6.49 (d, 2H), 3.93 (d, 1 H), 3.62- 3.60 (m, 1 H), 3.17 (q, 1 H), 2.70-2.62 (m, 1 H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.00-1 .92 (m, 2H), 0.76 - 0.63 (m, 2H), 0.42 (q, 2H); m/z 287.
MÉTODO 64 r(3R)-1 -(2-fluoro-4-nitrofen¡p pirrolidin-3-ip-carbamato de terbutilo
El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 40 partiendo de (3R)-pirrolidin-3-yl-carbamato de ter-butilo (5.40 g, 74%). RMN: 1 .36 (s, 9H), 1 .81 -1 .94 (m, 1 H), 2.02-2.16 (m, 1 H), 3.30- 3.42 (m, 1 H), 3.48-3.59 (m, 1 H), 3.69-3.79 (m, H), 4.02-4.17 (m, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 7.18 (brs, 1 H), 7.92 (d, 2H); m/z 270 (MH+-C4H8).
MÉTODO 65 Sal trifluoroacetato de (3R)-1-(2-fIuoro-4-nitrofenil)-pirrolidin-3- amina
El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 41 partiendo de [(3R)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il]-carbamato de ter-butilo (método 64) (5.12 g, 94%). RMN: 2.01-2.14 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 1H), 3.53-4.01 (m, 4H), 6.80 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (s, 3H); m/z 226.
MÉTODO 66 N-r(3R -1- 2-fluoro-4-nitrofenil)pirrolidin-3-inacetamida
El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 42 partiendo de la sal trifluoroacetato de (3R)-1-(2-fIuoro-4-nitrofenil)-pirrolidin-3-amina (método 65) (3.78 g, 90%). RMN: 1.80 (s, 3H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, H), 4.28-4.36 (m, 1H), 6.72 (t, 1H), 7.38-7.92 (n, 2H), 8.11 (d, 1H); m/z 268.
MÉTODO 67 N-r3R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-ill-acetamida El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 43 partiendo de N-[(3R)-1-(2-fluoro-4-nitrofenil) pirrolidin-3-il] acetamida (método 66) (2.62 g, 76%). RMN: 1.64-1.76 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, H), 2.99-3.05 (m, 1H), 3.16-3.32 (m, 2H), 4.16-4. 28 (m, 1H), 4.68 (brs, 2H), 6.22-6. 33 (m, 1H), 6.35 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 8.02 (d, H); m/z 238.
MÉTODO 68 r(E-(f2-fluoro-4-r(3R)-3-(acetilamino -pirrolidin-1-in-fenil - amino)-metililiden1biscarbamato de di-ter-butilo
El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 44 partiendo de N-[(3R)-1-(4-amino-2-fluorofenil)-pirrolidin-3-il]-acetamida (método 67). RMN: 1.39 (brs, 9H), 1.46 (brs, 9H), 1.79 (s, 3H), 1.70- 1.87 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.22-3.34 (m,
1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.68
(t, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.89 (brs, 1H), 9. 83 (brs, 1H), 11.41 (brs, 1H); m/z 480.
MÉTODO 69 Carbonato de 2-fluoro-4-((3R)-acetamidopirrolidin-1-»l)-fenil- guanidina El compuesto del título se prepara utilizando una ruta análoga a la del método 45 partiendo de [(E)-({2-fluoro-4-[(3R)-3- (acetilamino)-pirrolidin-1 -il]-fen¡l}-amino)-metililiden]-biscarbamato de di-ter-butilo (método 68) (2.43 g, 86%). RMN: 1 .75-1 .86 (m, 1 H), 1 .80 (s, 3H), 2.06-2.18 (m,
1 H), 3.21 -3.38 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1 H), 4. 21 -4. 34 (m, 1 H), 6.72 (t, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.29 (brs, 3H), 8.08 (d, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
MÉTODO 70 Sal trifluoroacetato de 4-((3R)-acetamidopirrolidin-1 -il)-fenil- guanidina
Se calientan monoclorhidrato de N-[(3R)-1-(4-aminofeníl)-pirrolidin-3-íl]-acetamida (método 44, 3.31 g, 15 mmoles), [(Z)-1 H-pirazol-1-ilmetililiden]-biscarbamato de di-ter-butilo (5.91 g, 15 mmoles) y trietilamina (4.17 ml, 30 mmoles) en DCM (50 ml) a 40°C durante 18 horas. Después de evaporar a presión reducida, la cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/isohexano (50:50 hasta 100) permite obtener [(E)-({4-[(3R)-3-(acetilamino)-pirrolidin-l -il]-fenil}-amino)-metililiden]-biscarbamato de di-ter-butilo, el cual se disuelve en DCM (80 ml) y se trata con TFA (15 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas bajo nitrógeno. Después de evaporar a presión reducida, el residuo se disuelve en MeOH (20 ml) y se diluye con éter. El compuesto del título se recolecta mediante filtración como un sólido blanquecino (1.79 g, 30% a través de los pasos).
RMN: 1 .80 (s, 3H), 1 .81 -1 .93 (m, 1 H), 2.10-2.27 (m, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 3.19-3.51 (m, 3H), 4.27-4. 39 (m, 1 H), 6.52 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 7.16 (s, 3H), 8.10 (d, 1 H), 9.36 (s, 1 H).
EJEMPLO 164
Lo siguiente ilustra formas de dosificación farmacéuticas representativas que contienen al compuesto de la fórmula (I), o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable (de aquí en adelante compuesto X), para uso profiláctico o terapéutico en humanos:-
Nota: Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden tener recubrimiento entérico que se aplica utilizando medios convencionales, por ejemplo para proveer un recubrimiento de acetatoftalato de celulosa.
Claims (30)
- REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en la cual: el anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros ligado con nitrógeno que contiene opcionalmente un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R7; R1 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, alquilo de C?_6, alcoxi de C-uß, alquenilo de C2_6 o alquinilo de C2-6; p es 0-4; en el cual los valores de R pueden ser iguales o diferentes; R2 se selecciona a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, azido, sulfamoilo, alquilo de C-i-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcanoilo de C-?-6, ?/-(alquilo de C?.6)-carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de C1.6)2-carbamoilo, carbociclil-R34-, heterociclil-R35-, alquil(C?_6)-S(O)a en el cual a es 0 a 2, ?/-(alquilo de C?.6)-sulfamoilo o N,N-(a\qu\\o de C?-6)2-sulfamoilo; en el cual R2 de manera independiente puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R8; o R2 es -NHR9, -NR10R1 1 o O-R12; q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C1.3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2.3, alcoxi de C1 -3, alcanoilo de C1-3, ?/-(alquilo de C-?-3)-amino, ?/,?/-(alquilo de C-?-3)2-amino, alcanoil(C?-3)-amino, N-(alquilo de C?-3)-carbamoilo, N,N-(alquilo C?-3)2-carbamoilo, alquil(C?_3)-S(0)a en el cual a es 0 a 2, ?/-(alquilo de C?-3)sulfamoilo o ? ,? -(alquilo de C1 -3)2-sulfamoilo; en los cuales R3 puede estar, de manera independiente, sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más de R13; n es 0 a 2, en el cual los valores de R3 pueden ser iguales o diferentes; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, carbociclilo o un heterociclilo ligado con carbono; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R15; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C?.6, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-6, alcoxi de C-i-ß, alcanoilo de C?.6) alcanoiloxi de C1-6, ?/-(alquilo de C-?.6)amino, ?/,?/-(alquilo de C-?-6)2-amino, alcanoil(C?-6)-amino, ?/-(alquilo de C?-6)carbamoilo, N,N-(alquilo de CT-ß carbamoilo, alquil(C?-6)-S(0)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C?_6)carbonilo, ? -(alquilo de C -6)sulfamoílo, ?/,?/-(alquilo de C?.6)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de C1.6)2-sulfamoilo, alquil(C?-6)-sulfonilamino, cicloalquilo de C3-8 o un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros; en los cuales R5 y R6 en forma independiente uno del otro pueden estar sustituidos opcionalmente en el carbono con uno o más de R16; y en el cual si un grupo heterocíclico saturado de 4-7 miembros contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R17; R7, R9, R10, R1 1 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C-i-ß, alcanoilo de C?.6, alquil(C-?-6)sulf onilo, alquenil(C2-6)sulfonilo, alquinil(C2-6)sulfonilo, alcoxi(C-?-6)carbonilo, carbamoilo, ?/-(alquilo de C?-6)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de C?.6)carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en los cuales R7, R9, R10, R 1 y R12 pueden estar opcionalmente sustituidos, de manera independiente, en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con R21 ; R14 y R20 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo de C-|.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, alcoxi de C1-6, alqueniloxi de C2.6, alquiniloxi de C2-6, alcoxi- (C?_6)-alcoxi de C1-6, alcoxi(C?.6)-alcoxi(C?-6)-alcoxi de C?-6, alcanoilo de C1 -6, alcanoiloxi de C?_6, ?/-(alquilo de C?.6)amino, N,N-(alquilo de C1.6)2-amino, alcanoil(C1.6)amino, ?/-(alquilo de C-i. 6)carbamoilo, ?/,?/-(alquilo de C?-6)2-carbamoilo, alquil(C?-6)-S(O)a en el cual "a" es 0 a 2, alcoxi(C?-6)carbonilo, ?/-(alquilo de C-|. 6)sulfamoilo, ?/,?/-(alquilo de C?-6)2-sulfamoilo, alquil(C-?_ 6)sulfonilamino, carbociclilo, heterociclilo, carbociclil-alquil(C?-6)-R22-, heterociclil-alquiKCLßJ-R23-, carbociclil-R24- o heterociclil-R25-; en los cuales R14 y R20 pueden estar, de manera independiente, opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R26; y en los cuales si dicho heterociclilo contiene una porción -NH-, dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con un grupo que se selecciona a partir de R27; R18, R19, R22, R23, R24, R25, R34 o R35 se seleccionan de manera independiente a partir de -O-, -N(R28)-, -C(O)-, -N(R29)C(0)-, -C(0)N(R30)-, -S(0)s-, -S02N(R31)- ó -N(R32)S02-; en los cuales R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno o alquilo de C ß y "s" es 0-2; R15, R17, R21 y R27 se seleccionan de manera independiente a partir de alquilo de C1 -6, alcanoilo de Ci-ß, alquil(C?_6)sulfon¡lo, alcoxi(C?_6)carbonilo, carbamoilo, ?/-(alquilo de C?.6)carbamoilo, N,N-(a\qui\o de C?-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; en los cuales R15, R17, R21 y R27 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R33; y R8, R13, R16, R26 y R33 se seleccionan de manera independiente a partir de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-meí\l-N-etilamino, acetilamino, ?/-metilcarbamoilo, ?/-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, ? ,/V-dietilcarbamoilo, ?/-metil-?/-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etiisulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, rV-metilsulfamoilo, ? -etilsulfamoilo, ?/,?/-dimetilsulfamoilo, ?/,?/-dietilsulfamoilo o ?/-metil- -etilsulfamoilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación, en el cual: el anillo A es un anillo saturado de 4-7 miembros unido mediante nitrógeno que opcionalmente contiene un átomo adicional de nitrógeno u oxígeno; en el cual si el anillo A contiene un átomo de nitrógeno adicional, el nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R7; en el cual R7 se selecciona a partir de alcanoilo de C?-6, alquilsulfonilo de C-?-6, alquenilsulfonilo de C2-6, carbociclil-R18- o heterociclil-R19-; en los cuales R7 pueden estar, de manera independiente, opcionalmente sustituido en el carbono con un grupo que se selecciona a partir de R20; y en el cual si dicho heterociclilo contiene una porción -NH- dicho nitrógeno puede estar sustituido opcionalmente con R21 ; R18 y R19 son -C(O)-; R20 se selecciona a partir de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de Ci-ß, alquiniloxi de C2-6, alcanoiloxi de C?.6l ?/,?/-(alquilo de C?-6)2-amino, alquil(C?-6)-S(0)a en el cual "a" es 2 o heterociclilo; en el cual R20 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R26; R2 es alquilo de C?-6; y R26 es hidroxí; o una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 3.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el cual R1 es halógeno o alquilo de C-?-6 o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. 4.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en el cual p es 0 ó 1 o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. 5.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en el cual: R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, alquilo de C?-6, ?/-(alquilo de C1 -6)-carbamoilo, ? ,?/-(alquilo de Ci-6)2-carbamoilo, carbocicíil-R34-, -NHR9, o O-R12; R9 y R12 se seleccionan de manera independiente a partir de alcanoilo de C?-6 o alquilsulfonilo de C-i-ß; en la cual R9 y R12 de manera independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono por un grupo que se selecciona a partir de R20; R20 es hidroxi; y R34 es -N(R29)C(0)-; en la cual R29 es hidrógeno; o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. 6.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el cual R3 es halógeno o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. 7.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en el cual n es 0 ó 1 o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. 8.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el cual: R4 es alquilo de C-i-ß o carbociclilo; en el cual R4 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más de R14; en la cual R14 es carbociclilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en el cual: R5 y R6 se seleccionan de manera independíente a partir de hidrógeno o alquilo de C ß', en los cuales R5 y R6 de manera independiente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o más de R16; en el cual R16 se selecciona a partir de metoxi; o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. 10.- Un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , en el cual: el anillo A, R2 y q unidos forman piperazin-1-ilo, morfolino, 4-mesilpiperazin-1 -ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 4-(2-acetoxiacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-cloroacetil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-metoxiacetil)piperazin-1 -ilo, (3-metoxipropanoil)piperazin-1-ilo, (3-hidroxi-3-metilbutanoil)-piperazin-1 -ilo, (3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1 -ilo, ((R)-3-metil-2-hidroxibutanoil)piperazin-1 -ilo, ((S)-3-metil-2-hidroxi-butanoil)piperazin-1 -ilo, 4-(2-dimetilaminoacetil)piperazin-1 -ilo, 4-[2-(dimetilamino)etilsulfonil]piperazin-1 -ilo, 4-[2-(metoxi)etil- sulfonil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(hidroxi)etilsulfonil]piperazin-1-ilo, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-l-ilo, 4-(1-hídroxiciclopropil-carbonil)piperazin-1-¡lo, 4-(1-cianociclopropilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxi-propanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-metoxipropanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-metoxipropanoil)-piperazin-1-ilo, 4-((R)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)píperazin-1-ilo, 4-(isobutiril)-piperazin-1-ilo, 4-((R)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo, 4-((S)-2-hidroxibutanoil)piperazin-1-ilo, (R)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-acetilaminopirrolidin-1-ilo, (R)-2-(ciclopropilaminocarbonil)-pirrolidin-1-ilo, (R)-2-(?/-metilcarbamoil)pirrolidin-1-ilo, (S)-2-(N,N-dimetllcarbamoil)pirrolidin-1-ilo, 4-(etenilsulfonil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(2-propin-1-iloxi)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(tetrahidrofuran-3-il-carbonil)piperazin-1-ilo, 4-(3-dimetilaminopropanoil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(?/-metil-?/-hidroximetilamino)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoil]-piperazin-1-ilo, 4-[2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(1,2,3,4-tetrazol-5-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(1-metil-L-prolil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(mesil)acetil]piperazin-1-ilo, 4-(2,2-difluoroacetil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(pirrolidin-1-il)acetil]piperazin-1-ilo, 4-[2-(morfolino)acetil]-piperazin-1-ilo, 4-[2-(dietilamino)acetil]piperazin-1-ilo, 4- (propionil)piperazin-l-ilo, 4-(3-hidroxipropionil)piperazin-1-ilo, 4-[2-(azetidin-1-il)acetil]piperazin-1-ilo, (R)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (S)-3-aminopirrolidin-1-ilo, (3R,5S)-4-acetil-3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, (2S, 5R)-4-acetil-2,5-dimetilpiperazin-1 -ilo, (2RS, 6SR)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]fenilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 3-acetilamino- azetidin-1 -ilo, 3-(2-hidroxiacetilamino)-azetidin-1 -ilo, 3-mesil- aminoazetidin-1 -ilo, 3-mesiloxiazet¡din-1 -¡lo, 3-azidoazetidin-1 -ilo, 3-aminoazetidin-1 -ilo, (3R)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}- pirrolidin-1 -ilo, (3S)-3-{[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}pirrolidin-1 - ilo, (3S)-3-(glicoloilamino)pirrolidin-1 -ilo y (3r?)-3-(glicoloil-amino)pirrolidin-1 -ilo; R1 es fluoro, cloro o metilo; p es 0 ó 1 ; R2 se selecciona a partir de hidroxi, amino, azido, metilo, ?/-metilcarbamoilo, ?/,?/-d¡metilcarbamoilo, acetamido, {[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino}, glicoloilamino, mesilamino, 2-hidroxiacetamido, mesiloxi o ?/-ciclopropilcarbamoilo. q es 0-2; en el cual los valores de R2 pueden ser iguales o diferentes; R3 es 5-fluoro o 5-cloro; n es 0 ó 1 ; R4 es etilo, isopropilo, isobutilo, ciclobutilo o ciclopropilmetilo; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, metilo, etilo, metoximetilo, propilo; o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable. 1 1.- Un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona a partir de: clorhidrato de 2-{4-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1- il]anilino}-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina; 2-{4-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il]anílino}-4-(1-isopropil-2-metil-1 -/-imidazol-5-il)pirimidina; (2S)-1-[4-(4-{[5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)piperazin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; 2-[4-(morfolino)anilino]-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina 2-{4-[4-(acetil)piperazin-1-il]-anilino}-4-(1-isopropil-2-metil-1 -/-imidazol-5-il)-5-fluoropirimidina; 2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)anilino]-4-(1-isopropil-2-metil-1/-/-imidazol-5-il)pirimidina; 5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)-?/-{4-[4- (metoxiacetil)piperazin-1-il]fenil}pirimidin-2-amina; ?/-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]-5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1 --imidazol-5-il)pirimidin-2-amina; ?/-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-fluorofenil]-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-amina; y (2R)-1-[4-(4-{[5-fluoro-4-(1-isopropil-2-metil-1H-imidazol-5-il)pirimidin-2-il]amino}fenil)piperazin-1-il]-1-oxopropan-2-ol; o una sal o un éster hidrolisable in vivo de los mismos farmacéuticamente aceptable. 12.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -11 , o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, cuyo procedimiento, en el cual los grupos variables son, a menos que se especifique de otra manera, como se definen en la reivindicación 1 , que comprende: procedimiento a) reacción de una pirimidina de la fórmula (II): (ll) en la cual L es un grupo desplazable; con una anilina de la fórmula (lll): (lll) procedimiento b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): (IV) con un compuesto de la fórmula (V): (V) en la cual T es O o S; Rx puede ser igual o diferente y se selecciona a partir de alquilo de C-i-ß; o procedimiento c) hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (VI): en la cual X es un grupo desplazable; con un heterociclilo de la fórmula (Vil): (Vi l) Procedimiento d) para compuestos de la fórmula (I); hacer reaccionar una pirimidina de la fórmula (VII I): (VIII) on un compuesto de la fórmula (IX): (IX) en la cual Y es un grupo desplazable; y después de esto si fuera necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); ii) eliminar cualesquiera grupos protectores; iii) formar una sal o un éster hidrolisable in vivo farmacéuticamente aceptable. 13.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 14.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o de animal mediante terapia. 15.- Un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , para uso como un medicamento. 16.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular, antiproliferación celular, en un animal de sangre caliente tal como el humano. 17.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres, tumores sólidos y leucemias, trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vasos sanguíneos retiñíanos, en particular en el tratamiento de cánceres. 18.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo, farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer. 19.- El uso de conformidad con la reivindicación 18, en el cual dicho cáncer es leucemia, cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer del páncreas, cáncer de ovarios, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de la piel y cáncer de la vulva. 20.- El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK. 21 .- Un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular, anti-proliferación celular, en un animal de sangre caliente, tal como el humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1. 22.- Un método para tratar cánceres, tumores sólidos y leucemias, trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades de tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vaso sanguíneo retiniano, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1. 23.- Un método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 . 24.- Un método de conformidad con la reivindicación 23, en el cual dicho cáncer es leucemia, cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer del páncreas, cáncer de ovarios, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de la piel y cáncer de la vulva. 25.- Un método para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente, tal como el humano, en necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11. 26.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular, anti-proliferación celular, en un animal de sangre caliente tal como el humano. 27.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolísable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cánceres, tumores sólidos y leucemias, trastornos fibro-proliferativos y de diferenciación, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y crónica, enfermedades del tejido óseo y enfermedades oculares con proliferación de vasos sanguíneos retiñíanos, en un animal de sangre caliente tal como el humano. 28.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de cánceres en un animal de sangre caliente tal como el humano. 29.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, en la cual dicho cáncer es leucemia, cáncer de tejido mamario, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer del páncreas, cáncer de ovarios, cáncer hepático, cáncer de riñon, cáncer de la piel y cáncer de la vulva. 30.- Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un éster hidrolisable in vivo del mismo farmacéuticamente aceptable, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , en asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente tal como el hombre.
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