JP4669479B2 - （４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 - Google Patents

（４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 Download PDF

Info

Publication number
JP4669479B2
JP4669479B2 JP2006541975A JP2006541975A JP4669479B2 JP 4669479 B2 JP4669479 B2 JP 4669479B2 JP 2006541975 A JP2006541975 A JP 2006541975A JP 2006541975 A JP2006541975 A JP 2006541975A JP 4669479 B2 JP4669479 B2 JP 4669479B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
methyl
phenyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006541975A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007512385A (ja
Inventor
ドス・サントス，ビクトール
バニヨン，ジヤン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of JP2007512385A publication Critical patent/JP2007512385A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4669479B2 publication Critical patent/JP4669479B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、置換（４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、およびこれらの治療への適用に関する。
本発明による化合物は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す。
ニューロトロフィンは、同様な構造および同様な機能を有するタンパク質の１つの族に属し、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＢＤＮＦ（大脳由来神経栄養因子）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ−４／５）、およびニューロトロフィン−６（ＮＴ−６）を包含する。これらのタンパク質の生物学的作用（生存および分化）は、チロシンキナーゼ活性（ｔｒｋ−Ａ、ｔｒｋ−Ｂ、およびｔｒｋ−Ｃ）を有する膜受容体との相互作用を通して行使される（Ｈ．ＴＨＯＥＮＥＮ、サイエンス、１９９５年、２７０巻、５９３−５９８；Ｇ．Ｒ．ＬＥＷＩＮおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６年、１９巻、２８９−３１７；Ｍ．Ｖ．ＣＨＡＯ，Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９４年、２５巻、１３７３−１３８５；Ｍ．ＢＯＴＨＷＥＬＬ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９５年、１８巻、２２３−２５３；Ｇ．ＤＥＣＨＡＮＴおよびＹ．Ａ．ＢＡＲＤＥ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９９７年、７巻、４１３−４１８）。しかしながら多くの研究は、ニューロトロフィンの活性におけるｐ７５ＮＴＲ受容体の優勢な役割を証明している。
ｐ７５ＮＴＲ受容体、すなわちすべてのニューロトロフィンに対する受容体は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体族の膜貫通型糖タンパク質である（Ｗ．Ｊ．ＦＲＩＥＤＭＡＮおよびＬ．Ａ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．、１９９９年、２５３巻、１３１−１４２；Ｊ．ＭＥＬＤＯＳＩＳら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０００年、２１巻、２４２−２４３）。若干の生物学的機能は、ｐ７５ＮＴＲ受容体に帰される。すなわち、一方で、ｔｒｋ受容体へのニューロトロフィンの親和性のモジュレーション；他方で、ｔｒｋの不存在下における、この受容体のホモ二量化およびセラミド経路の活性化を通して発生するアポトーシスによる細胞死についてのシグナルの誘発である。
アポトーシスまたはプログラムされた細胞死は、多数の組織における細胞の除去のための生理的メカニズムである。特にアポトーシスは、胚形成、形態形成、および細胞再生において優勢な役割を果たす。アポトーシスは、細胞損傷の進行した不可逆段階においてのみ発生する、遺伝的に制御された現象である。
多くの研究は、アポトーシスが、中枢神経系のいくつかの病気、例えば筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病、およびプリオン病において発生することを証明している。さらには、アポトーシスを通した神経細胞の死はまた、大脳および心臓虚血後、非常に早期に発生する。細胞死はまた、アテローム性動脈硬化症における優勢な現象でもある。実際、ヒトにおける原発性アテローム硬化性損傷における壊死帯域は、８０％と評価される（Ｍ．Ｌ．ＢＯＣＨＡＴＯＮ−ＰＩＡＬＡＴら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９５年、１４６巻、１−６；Ｈ．ＰＥＲＬＭＡＮ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９７年、９５巻、９８１−９８７）。アポトーシスはまた、心臓虚血−再灌流後の細胞死につながるメカニズムにも関与する（Ｈ．ＹＡＯＩＴＡら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、２０００年、４５巻、６３０−６４１）。
いくつかの研究は、ｐ７５ＮＴＲ依存性アポトーシス促進性（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）シグナルが、ニューロン細胞、希突起膠細胞、シュワン細胞、および同様に肝臓、心臓、および平滑筋細胞を包含する様々な細胞型において観察されることを証明している（Ｊ．Ｍ．ＦＲＡＤＥら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、１６６−１６８；Ｐ．ＬＡＳＡＣＣＩＡ−ＢＯＮＮＥＦＩＬら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３８３巻、７１６−７１９；Ｍ．ＳＯＩＬＵ−ＨＡＮＮＩＮＥＮら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、４８２８−４８３８；Ｎ．ＴＲＩＭら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５６巻、１２３５−１２４３；Ｓ．Ｙ．ＷＡＮＧら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２０００年、１５７巻、１２４７−１２５８）。さらには生体内で実施されたいくつかの実験は、大規模なアポトーシスが記録されている大脳および心臓の部位における虚血後のｐ７５ＮＴＲの発現の増加を証明している。したがってこれらの結果は、ｐ７５ＮＴＲが、虚血後アポトーシスを通した神経細胞の死につながるメカニズムにおいて優勢な役割を果たしうることを示唆している（Ｐ．Ｐ．ＲＯＵＸら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９９年、１９巻、６８８７−６８９６；Ｊ．Ａ．ＰＡＲＫら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２０００年、２０巻、９０９６−９１０３）。
ｐ７５ＮＴＲ受容体は、プリオンペプチド（Ｖ．ＤＥＬＬＡ−ＢＩＡＮＣＡら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、印刷中）、およびβ−アミロイドペプチド（Ｓ．ＲＡＢＩＺＡＤＥＨら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９９４年、９１巻、１０７０３−１０７０６）に対する細胞標的として記載され、したがってこれは、これらの化合物によって誘発されたアポトーシス現象に関与しているであろう。これらの結果は、感染性プリオンタンパク質によって（伝染性海綿状脳症）、またはベータ−アミロイドタンパク質（アルツハイマー病）によって誘発された神経細胞の死においてｐ７５ＮＴＲが重要な役割を果たすであろうという仮説を裏付ける。
最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ受容体がまた、軸策再生においても、ノゴ（Ｎｏｇｏ）受容体に対する共受容体（ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）としてのこの機能を介して、重要な役割を果たしうるであろうことを示唆している（ＷＯＮＧら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、５巻、１３０２−１３０８；ＫｅｒｒａｃｈｅｒおよびＷｉｎｔｏｎ、Ｎｅｕｒｏｎ，２００２年、３６巻、３４５−３４８）。実際、いくつかのミエリン関連タンパク質（ミエリン関連糖タンパク質、ＭＡＧ、ノゴ−Ａ、および希突起膠細胞ミエリン糖タンパク質ＯＭｇｐ）は、髄または頭蓋外傷の間、中枢レベルにおいて神経再生を阻害する。これらのタンパク質は、軸策に直接隣接した希突起膠細胞の膜中に位置し、軸策膜に位置するノゴ受容体への高い親和性をともなう結合によって神経（ｎｅｕｒｉｔｉｃ）成長を阻害する。ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ノゴ受容体と関連しており、軸策成長に関連したこれらのミエリンタンパク質の阻害作用のシグナル伝達に関与している。この結果、ｐ７５ＮＴＲ受容体は、ニューロン可塑性の調節において、およびニューロン−グリア相互作用において大きい役割を果たし、神経再生を促進するための最適な治療標的を代表する。
末梢レベルにおいて、最近の研究は、ｐ７５ＮＴＲ、およびニューロトロフィンの発現の増加、およびアテローム硬化性損傷における大規模なアポトーシスを証明している。さらには、ＮＧＦの脈管形成促進性および血管拡張効果も記録されている。最後に、細胞外部分において先端が切り取られたｐ７５ＮＴＲの新規形態、ならびに確立された脈管形成におけるこの主要な役割が確認されている（Ｄ．ＶＯＮ ＳＨＡＣＫら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、４巻、９７７−９７８）。これらの最近のデータはすべて、この全体または先端が切り取られた形態におけるｐ７５ＮＴＲはまた、血管病理学においても優勢な役割を果たしうるであろうことを示唆している。
多くの化合物が、ｔｒｋＡ／ＮＧＦ／ｐ７５ＮＴＲ系と相互作用するか、またはＮＧＦ型活性を有することが知られている。このようにして、特許出願第ＷＯ００／５９８９３号は、ＮＧＦ型活性を示し、および／またはＰＣ１２細胞へのＮＧＦの活性を高める置換ピリミジン誘導体について記載している。特許出願第ＷＯ００／６９８２８号および第ＷＯ００／６９８２９号は、ｔｒｋＡ受容体を発現しない細胞中のｐ７５ＮＴＲ受容体へのＮＧＦの結合を阻害する多環式化合物について記載している。出願第ＷＯ９４／１１３７３号は、ニューロトロフィン受容体ｐ７５ＮＴＲへ結合するピリダジノ−キナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ９４／２２８６６号は、ＮＧＦに特異的に結合して、ｐ７５ＮＴＲ受容体へのこの付着を避けるが、これがｔｒｋ受容体と相互作用するのを可能にするピラゾロキナゾロン誘導体について記載している。出願第ＷＯ０１／４９６８４号は、ＴＮＦ−アルファのモジュレーションに対する活性を有する置換テトラヒドロピリジン誘導体について記載している。
受容体ｐ７５ＮＴＲへの親和性を示す、新しい（４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体が今や発見された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する：
Figure 0004669479
 （式中：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子を表わし；
− Ｒ３は、水素原子；基−ＯＲ５；基−ＣＨ２ＯＲ５；基−ＮＲ６Ｒ７；基−ＮＲ８ＣＯＲ９；基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル；基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；−ＣＮ基を表わし；
− Ｒ４は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立して選択された置換基によって一、二、または三置換されたフェニルを表わし；
− Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
− Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
− Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
− Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
− Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；Ｒ１１はまた、基−ＣＨ２Ｒ１４を表わしてもよく；
− またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択されたヘテロ環を構成し；
− Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
− またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから選択された、非置換であるか、または４位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されているヘテロ環を構成し；
− Ｒ１４は、次のもの：
Figure 0004669479
 から選択された芳香族基を表わし；
前記芳香族基は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一置換または二置換されており；
− Ｒ１５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）。
式（Ｉ）の化合物は、塩基もしくは酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明に含まれる。
これらの塩は有利には、医薬として許容される酸とともに調製される。ただし、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用なほかの酸の塩も、本発明に含まれる。
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物もしくは溶媒和物の形態、特に水の１つまたはそれ以上の分子または溶媒との会合または組合わせの形態でも存在しうる。このような水和物および溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素原子である。
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルはそれぞれ、１から３個の炭素原子、または１から４個の炭素原子の線状または枝分かれアルキル基、それぞれ例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、または第三ブチル基である。
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、１から４個の炭素原子の線状または枝分かれアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、または第三ブトキシ基である。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、次のように規定される好ましい化合物を挙げることができる：
− ｎは１または２であり；
− および／またはＲ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− および／またはＲ２は、水素原子を表わし；
− および／またはＲ３は、ヒドロキシル、アミノメチル、（２−フリル−メチルアミノ）メチル、（２−チエニルメチルアミノ）メチル、（２−ピリジルメチルアミノ）メチル、（３−ピリジルメチルアミノ）メチル、（４−ピリジルメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アゼチジン−１−イルカルボニル；アミノカルボニル；（Ｎ−メチル−２−フリル−メチルアミノ）メチル；（３−フリルメチルアミノ）メチルを表わし；
− および／またはＲ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル；２，３−ジメチルフェニルを表わす。
これらの後者の好ましい化合物のうち、特に好ましくは、次のような式（Ｉ）の化合物である：
− ｎは１または２であり；
− Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
− Ｒ２は、水素原子を表わし；
− Ｒ３は、ヒドロキシル、アミノメチル、（２−フリル−メチルアミノ）メチル、（２−チエニルメチルアミノ）メチル、（２−ピリジルメチルアミノ）メチル、（３−ピリジルメチルアミノ）メチル、（４−ピリジルメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アゼチジン−１−イルカルボニル；アミノカルボニル；（Ｎ−メチル−２−フリル−メチルアミノ）メチル；（３−フリルメチルアミノ）メチルを表わし；
− Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル；２，３−ジメチルフェニルを表わす
ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある化合物。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物のうち、特に次の化合物を挙げることができる：
− ４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− ［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− （２−フリルメチル）［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］（２−チエニルメチル）アミン；
− ［［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］（ピリド−２−イルメチル）アミン；
− ［［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］（ピリド−３−イルメチル）アミン；
− ［［１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］（ピリド−４−イルメチル）アミン；
− Ｎ−メチル−１−［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
− Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミン；
− Ｎ−メチル−Ｎ−［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］エタンアミン；
− ［［１−［［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メチルアミン；
− ［［１−［［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ジメチルアミン；
− ［［１−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ジメチルアミン；
− Ｎ−エチル−Ｎ−［［１−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］エタンアミン；
− １−［２−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−４−フェニルピペラジン；
− ［［１−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］メチルアミン；
− １−［［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［（４−フェニルピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
− １−［［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
− １−［［４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
− １−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
− １−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［３−［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［３−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− １−［３−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノイル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−オール；
− ［［１−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］（２−フリルメチル）メチルアミン；
− （３−フリルメチル）［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン；
− ［［１−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン
であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にあるもの。
下の文章において、保護基Ｐｇは、一方で、反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンが合成の間に保護されることを可能にし、他方で、この反応性官能基を、合成の終了時に無傷で再生することを可能にする基である。保護基の例、および同様に保護および脱保護の方法の例は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｇｒｅｅｎら、第二版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に示されている。
下記の文章中の脱離基は、電子対の出発をともなった、不均一結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）の破壊によって分子から容易に切断されうる基である。この基はしたがって、例えば置換反応の間に別の基によって容易に置換されうる。このような脱離基は例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフレート、アセチルなどである。脱離基の例、および同様にこれらの調製のための文献の例は、「有機化学における進歩（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第三版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３１０−３１６ページに示されている。
本発明によれば、ｎ＝１である式（Ｉ）の化合物は、次のことを特徴とする方法によって調製することができる：
ａ１）式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わすが、Ｒ３がヒドロキシルまたはアミン官能基を含有するとき、これらの官能基は保護されていてもよいという条件がある）の化合物と、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させること
ｂ１）および適切な場合にはＲ３中に存在するヒドロキシルまたはアミン官能基の脱保護後、式（Ｉ）の化合物が得られること。
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
本発明によれば、ｎ＝２である、式（Ｉ）の化合物は、次のことを特徴とする方法にしたがって調製することができる：
ａ２）式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであるが、Ｒ３がヒドロキシルまたはアミン官能基を含有するとき、これらの官能基は保護されていてもよいという条件がある）の化合物と、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させること
ｂ２）および適切な場合にはＲ３中に存在するヒドロキシルまたはアミン官能基の脱保護後、式（Ｉ）の化合物が得られること。
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
工程ａ１）または工程ａ２）において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられるとき、この反応は、有機塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリン）、またはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは重炭酸ナトリウム）から選択された塩基の存在下、およびアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの不存在下または存在下に実施される。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、もしくはプロパン−２−オール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で実施される。
適切な場合には、工程ｂ１）または工程ｂ２）において、Ｒ３中に存在するヒドロキシルまたはアミン官能基は、当業者に周知の従来の方法にしたがって脱保護される。
この方法の１つのバージョンにおいて、Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々水素を表わす）を表わすとき、
ａ３）式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物と、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させて、式；
Figure 0004669479
 の化合物を生じること；
ｂ３）式（Ｉ）の化合物のシアノ基が還元されて、Ｒ３＝ＣＨ２ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を生じること。
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
工程ａ３）において、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物と、式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、本発明による方法の工程ａ１）またはａ２）において上に記載されているように実施される。
工程ｂ３）において、Ｒ３＝−ＣＮである、式（Ｉ）の化合物のシアノ基の還元は、従来の方法にしたがって実施される。このようにして例えば、還元は、触媒、例えばラネー（Ｒａｎｅｙ）（登録商標）ニッケル、またはアルミナ上のロジウムの存在下、およびアンモニアの存在または不存在下、溶媒、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物中で、周囲温度と６０℃との間の温度の水素化反応で実施される。
この方法のもう１つのバージョンにおいて、Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、基−ＣＨ２Ｒ１４を表わす）を表わすとき、
ａ４）式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、およびｎは、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１４は、式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで、形成されたイミニウム塩中間体を、還元剤を用いて還元する。
適切な場合には、式（Ｉ）の化合物は、この酸付加塩の１つに転換される。
反応は、酸、例えば酢酸の存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で行なわれ、化学的には例えばナトリウムシアノボロハイドライド、またはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて、または触媒的には水素、および触媒、例えば炭素上のパラジウムまたはラネー（登録商標）ニッケルを用いて還元されるイミン中間体をインサイチュで形成する。
Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０＝Ｈであり、Ｒ１１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物と（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハライドとを、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製することもできる。同一の反応が、式（Ｉ）（式中、Ｒ１０およびＲ１１は各々、同一または異なる（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）の化合物を調製するために用いられる。
Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０＝Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２−ＮＨＲ１０である）の化合物とホルムアルデヒドと、または式ＯＨＣ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアルデヒドと、または対応ケトンとを、還元剤、例えばナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの存在下、および酸、例えば酢酸の存在下、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃と周囲温度との間の温度で反応させることによって調製することもできる。
Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともにアジリジンを構成する）を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、対応中間体（ここでＲ３は、基−ＣＨ２ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌを表わす）を、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムの存在下、溶媒、例えばアセトニトリル中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で環化することによって調製することもできる。この対応中間体は、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物とクロロアセトアルデヒドとを、上記の方法によって反応させることによって調製される。
Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、それぞれアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを構成する）を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物と、それぞれ式Ｈａｌ−（ＣＨ２）３−Ｈａｌ、Ｈａｌ−（ＣＨ２）４−Ｈａｌ、Ｈａｌ−（ＣＨ２）５−ＨａｌまたはＨａｌ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物とを、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下、またはアルカリ金属ヨウ化物、例えばヨウ化カリウムの存在下、溶媒、例えばアセトニトリル、エチレングリコール、またはこれらの溶媒の混合物中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製することもできる。
Ｒ３が、基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、対応中間体（ここで、Ｒ３はカルボキシルを表わす）と式ＨＮＲ１２Ｒ１３の化合物とを、従来のペプチドカップリング方法によって反応させることによって調製することもできる。この対応中間体は、従来の方法によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表わす）の化合物の酸または塩基処理によって、または式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＮである）の化合物と強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムとを、溶媒、例えばトルエンまたはエチレングリコール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製される。
Ｒ３が、基−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子を表わす）を表わす、式（Ｉ）の化合物はまた、対応中間体（ここで、Ｒ３は、基−ＣＨ２ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）の酸または塩基処理によって調製することもできる。
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物はこの後、反応媒体から分離され、従来の方法によって、例えば結晶化またはクロマトグラフィーによって精製されてもよい。
このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基または塩の形態で、従来技術にしたがって単離される。
式（ＩＩａ）の化合物は、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じである）のピペリジン誘導体と式：
Figure 0004669479
 （式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は各々独立して、ハロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす）の化合物とを反応させることによって調製される。この反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、もしくはＮ−メチルモルホリンの存在下に、溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃と周囲温度との間の温度で実施される。
式（ＩＩｂ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式：
Figure 0004669479
 （式中、ＨａｌおよびＨａｌ’は、上に規定されているものと同じである）の化合物とを、上記の操作条件下に反応させることによって調製される。
同様に、それぞれ式（ＩＩｃ）または（ＩＩｄ）の化合物は、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じである）の化合物と、それぞれ式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物とを、上記と同じ操作条件にしたがって反応させることによって調製される。
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法によって調製される。
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または公知の方法、例えば次の文献に記載されている方法によって調製される。すなわち、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、３７巻（４７）、８４８７−８４８８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７年、３８巻（３９）、６８７５−６８７６；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２０００年、４１巻（１６）、２８８１−２８８４；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、５巻、６７４−６７６；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０００年、１０巻、２４８９−２４９１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２年、１０巻、４０２３−４０２７である。
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載されているか、また、この中に記載されている方法にしたがって調製することができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１年、２６巻、２９７６；Ｃｈｉｍ．Ｉｎｄ．（ミラノ）、１９６８年、５０巻、２６４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０年、１３巻、１２０８−１２１２；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、２７（１）巻、１−１２；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５年、２５巻（９）、１３８３−１３９０；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、１３（３）巻、４６３−４６６である。
式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、公知であるか、または公知の方法、例えば第ＥＰ−０４７４５６１号、第ＥＰ−０６７３９２８号、または第ＷＯ９６／２３７８７号に記載されている方法によって調製される。
式（Ｖ）の化合物は一般に、ピペリジンの窒素原子上で保護されている形態で調製される。脱保護工程後、式（Ｖ）の化合物それ自体が得られる。
特に、Ｒ３が、基−ＯＲ５（式中、Ｒ５＝Ｈである）を表わす、式（Ｖ）の化合物は、式：
Figure 0004669479
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について規定されたものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは臭素を表わす）のオルガノマグネシウム誘導体と、１−ベンジル−４−ピペリジノンとを、溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製される。
式（ＶＩＩＩ）のオルガノマグネシウム誘導体は、対応ハロゲン化誘導体から、当業者に周知の従来の方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＯＨである）の化合物から、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）である）の化合物が、当業者に公知の方法によるアルキル化反応によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＯＨである）を有し、ピペリジンの窒素原子上に保護基を有する化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＮＨＣＯＣＨ３である）の化合物を、第ＥＰ−０４７４５６１号に記載されている方法によって調製するために、酸性媒質中でのアセトニトリルによってリッター（Ｒｉｔｔｅｒ）反応を受けうる。この場合、強酸性媒質中の加水分解が、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈである）である）の化合物を調製するために用いられる。第ＥＰ−０６７３９２８号または第ＷＯ９６／２３７８７号に記載されている方法が、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６および／またはＲ７は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）である）の化合物を調製するために用いられる。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＮＲ８ＣＯＲ９（式中、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）であるか、また、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立して、水素、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）であるか、またＲ３＝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであるか、またＲ３＝−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３である）の化合物は、第ＷＯ９６／２３７８７号に記載されている方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｈである）である）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物から、式（Ｉ）の化合物について上に記載された方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０＝Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ１１＝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは基−ＣＨ２Ｒ１４である）である）の化合物は、式（Ｉ）の化合物について上に記載された方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０＝Ｈであり、Ｒ１１＝−ＣＨ３である）である）の化合物はまた、対応中間体（ここで、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨＣＨＯである）を、還元剤、例えばリチウムアルミニウムハイドライドを用いて、溶媒、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で還元することによって調製することもできる。この対応中間体は、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ２である）の化合物と蟻酸エチルとを、周囲温度と６０℃との間の温度で反応させることによって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともにアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを構成する）である）の化合物は、式（Ｉ）の化合物について上で記載された方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２＝Ｒ１３＝Ｈである）である）の化合物はまた、ピペリジンの窒素原子上で保護されている、式（Ｖａ）の化合物と過酸化水素とを、強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、および相転移触媒、例えば置換第四アンモニウム塩、例えば塩化トリエチルアンモニウムの存在下、溶媒、例えば水との混合物としてのトルエン中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製することもできる。
式（Ｖａ）の化合物は、公知の方法、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９９年、９巻、３２７３−３２７６、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻（２３）、４７７８−４７９３に記載されている方法によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＯＨである）の化合物から、式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わす）である）の化合物が、当業者に公知の方法によるアルキル化反応によって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は水素原子を表わす）である）の化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ３はメトキシカルボニルを表わす）の化合物を、当業者に公知の方法によって還元することによって調製される。
式（Ｖ）（式中、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルを表わす）の化合物は、対応中間体（ここで、Ｒ３は、カルボキシルを表わす）の、当業者に公知の方法によるエステル化によって調製される。この対応中間体は、式（Ｖａ）の化合物と強塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムとを、溶媒、例えばトルエンまたはエチレングリコール中で、周囲温度と溶媒の還流温度との間の温度で反応させることによって調製される。
適切な場合には、用いられるＮ−保護基は、当業者に周知の従来のＮ−保護基、例えば第三ブトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリリデン、またはベンジルオキシカルボニル基である。
次の実施例は、本発明によるあるいくつかの化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を例証するだけである。例示された化合物の数字は、下記の表Ｉに示された数字のことである。これらは、本発明によるいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を例証する。
これらの調製および実施例において、次の省略形が用いられる：
エーテル：ジエチルエーテル
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
２Ｎ塩酸エーテル：ジエチルエーテル中の塩酸の２Ｎ溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＡＴ：周囲温度
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
シリカＨ：メルク（Ｍｅｒｃｋ）（ダルムシュタット）によって販売されているシリカゲル６０Ｈ
緩衝液ｐＨ＝２：水１リットル中の１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６中で、ＤＭＳＯ−ｄ６ピークを対照として用いて記録される。化学シフトδは、ｐｐｍで表示される。観察されたシグナルは、次のように表示される：ｓ：一重項；ｂｓ：広幅一重項；ｄ：二重項；ｓｄ：分割二重項；ｔ：三重項；ｓｔ：分割三重項；ｑ：四重項：ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ：未解像錯体；ｍｔ：多重項。
ＮＭＲスペクトルは、これらの化合物の構造を確認する。
本発明による化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／マススペクトロメトリー）によって分析される。
これらの化合物に対して、プラスのエレクトロスプレーモード（ＥＳＩ＋）において得られたこれらのマススペクトルは、計算されたモル質量と矛盾がないかのチェックがなされる。
本発明によるこれらの化合物のマススペクトルは一般に、これらの基本ピークとして分子イオンＭＨ＋を有する。
調製
１．式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物の調製
調製１．１
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジノールハイドロクロライド
（Ｖ）、ＨＣｌ：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＯＨ
Ａ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジノールハイドロクロライド
２，６７０ｍｌのＴＨＦ中のマグネシウム１８０ｇの混合物を３０℃に加熱し、１，３３０ｍｌのＴＨＦ中の１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１，６７０ｇの溶液３３ｍｌと混合し、ついでゆっくりとこの溶液の残りと混合して、ＴＨＦの還流をもたらし、この後還流を維持し、これを２時間攪拌しつつ還流に放置する。続いて、３，２００ｍｌのＴＨＦ中の１−ベンジル−４−ピペリジノン１，０００ｇの溶液をゆっくりと添加し、この混合物を還流下２時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、３０分間にわたって、水６，７００ｍｌ中の塩化アンモニウム１，８７０ｇの溶液中に導入し、混合物を、２０から２５℃で２時間攪拌しつつ放置する。デカンテーション後、有機相を水５，３３０ｍｌで洗浄し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣をエーテル５，３３０ｍｌ中に取り、プロパン−２−オール８００ｍｌ中のＨＣｌガス２１０ｇの溶液をゆっくりと添加し、温度を２５℃以下に保持し、混合物を４０分間攪拌しつつ放置し、形成された結晶を、吸引で単離する。これらの結晶を、エーテル２，０００ｍｌ中に取り、再び吸引で単離する。予想された生成物１，０８０ｇが、プロパン−２−オール／ＥｔＯＨ（７０／３０；ｖ／ｖ）混合物からの再結晶後に得られる。
Ｂ）４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジノールハイドロクロライド
２，９１０ｍｌのＥｔＯＨおよび２，９１０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物１，０００ｇと炭素上の１０％パラジウム（５０％湿分含量）８３ｇとの混合物を、２バールの圧力下、５０℃で水素化する。触媒を濾去し、６６０ｍｌのＭｅＯＨで２回洗浄し、濾過物および洗浄液を真空下に濃縮する。残渣をエーテル３，３２０ｍｌ中に取り、周囲温度で１時間３０分攪拌しつつ放置する。形成された沈殿物を、吸引で単離し、エーテル２８０ｍｌで洗浄し、真空下に４０℃で乾燥する。これは、予想された生成物７２６ｇを生じる。
調製１．２
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリルハイドロクロライド
（Ｖａ）、ＨＣｌ：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ
Ａ）２−（２，２−ジエトキシエチル）−４，４−ジエトキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
トルエン４００ｍｌ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル３０ｇとナトリウムアミド１４．４ｇとの混合物を、周囲温度で５分間攪拌しつつ放置し、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール６６ｍｌを添加し、ついで混合物を、６０℃で３時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、エーテルで抽出し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２６ｇを生じる。
Ｂ）４−オキソ−２−（２−オキソエチル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル
蟻酸９０ｍｌ中の、先行工程において得られた化合物２３．９ｇの混合物を、５０℃で１時間攪拌しつつ放置する。水を反応混合物に添加し、これをついでＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で、および１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１６ｇを生じる。これは、直ちに次の工程において用いられる。
Ｃ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリルハイドロクロライド
１５０ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１６ｇ、ベンジルアミン６．２５ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド４８．６ｇ、および酢酸５滴の混合物を、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。続いて、４０ｍｌのＭｅＯＨを一滴ずつ添加し、ついで混合物を６０℃で１時間加熱する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、エーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液中に取り、形成された沈殿物を、吸引で単離する。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
Ｄ）４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリルハイドロクロライド
３０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物２ｇと炭素上の１０％パラジウム０．２ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下３時間水素化する。触媒をセライト（登録商標）上で濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１．５ｇを生じる。
この化合物はまた、下記３工程にしたがって調製することもできる：
Ａ’）第三ブチルビス（２−クロロエチル）カルバメート
１，５００ｍｌのＤＣＭ中のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミンハイドロクロライド１０６ｇとジ第三ブチルジカーボネート１３０ｇとの混合物を、１時間３０分にわたって周囲温度でトリエチルアミン８３ｍｌと一滴ずつ混合し、ついで周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１５０ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
Ｂ’）第三ブチル４−シアノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジンカルボキシレート
２５０ｍｌのＴＨＦ中の、７５０ｍｌのＤＭＳＯ中の油中６０％の濃度における水素化ナトリウム５６ｇの懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で２５０ｍｌのＤＭＳＯ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル１２０ｇの溶液と一滴ずつ混合し、ついで２５０ｍｌのＤＭＳＯ中の、先行工程において得られた化合物１５０ｇの溶液とゆっくりと混合し、６０℃で一晩加熱する。反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏ混合物中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、有機相を、水で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１９１ｇを生じる。これは結晶する。ｍ．ｐ．＝７２から７３℃。
Ｃ’）４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリルハイドロクロライド
先行工程において得られた化合物１１５ｇ、エーテル中のＨＣｌの２Ｎ溶液５００ｍｌおよび１５０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を、周囲温度で４時間攪拌しつつ放置する。形成された結晶質生成物を、吸引で単離し、乾燥する。これは、予想された生成物７５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝２５９℃。
調製１．３
第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルカルバメート
（Ｖ）、Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルアミン
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製１．２の工程Ｃにおいて得られた化合物１．５ｇ、ラネー（登録商標）ニッケル０．１５ｇ、および水性アンモニア５ｍｌの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１．４５ｇを生じる。
Ｂ）第三ブチル［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルカルバメート
先行工程において得られた化合物１．４５ｇと２０ｍｌのＡｃＯＥｔとの混合物を、４０℃に加熱し、ジ第三ブチルジカーボネート０．９ｇを添加し、ついで混合物を還流下に３０分間加熱する。周囲温度へ冷却した後、これを水と混合し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１．８６ｇを生じる。
Ｃ）第三ブチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルカルバメート
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物１．８ｇと炭素上の１０％パラジウム０．１８ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、油の形態の予想された生成物１．３ｇを生じる。
調製１．４
第三ブチルメチル［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチルカルバメート
（Ｖ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３
Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンジルアミン
氷浴を用いて、１，０００ｍｌのＤＭＦ中の、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミンハイドロクロライドと臭化ベンジル１００ｍｌとの混合物を冷却し、ついでトリエチルアミン１２０ｍｌを一滴ずつ添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、エーテルで３回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１１３ｇを生じる。
Ｂ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボニトリルハイドロクロライド
１００ｍｌのＤＭＳＯおよび１００ｍｌのＴＨＦ中の、油中６０％の濃度における水素化ナトリウム２３．２４ｇの懸濁液を、不活性雰囲気下、周囲温度で１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の３−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル５０ｇの溶液と一滴ずつ混合し、混合物を１５分間攪拌しつつ放置する。１５０ｍｌのＤＭＳＯ中の、先行工程において得られた化合物６２．４３ｇの溶液を、ついで１時間にわたって添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。氷／水混合物を添加し、この系をエーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、１，０００ｍｌのホットＥｔＯＨ中に取り、この系を周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置し、形成された結晶質生成物を吸引で単離する。これは、予想された生成物５０ｇを生じる。
Ｃ）［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルアミン
先行工程において得られた化合物３０ｇを、１０％ＮａＯＨ溶液中に溶解し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。遊離塩基の形態のこの生成物を、５００ｍｌのＭｅＯＨおよび２０％水性アンモニア溶液３０ｍｌ中に取り、ラネー（登録商標）ニッケル３ｇを添加し、この系を周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物２７ｇを生じる。
Ｄ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチル］ホルムアミド
先行工程において得られた化合物２７ｇと蟻酸エチル３００ｍｌとの混合物を、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置し、ついで６０℃で６時間加熱し、周囲温度で４８時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌ溶液とともに取り、酸性水相をエーテルで洗浄し、氷を添加し、混合物を、１０％ＮａＯＨ溶液の添加によってアルカリ性にし、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２０ｇを生じる。
Ｅ）［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチル］メチルアミン
エーテル４００ｍｌ中のリチウムアルミニウムハイドライド４ｇの懸濁液を、先行工程において得られた化合物２０ｇと周囲温度で混合し、ついで周囲温度で１６時間攪拌しつつ放置する。続いて連続的に、水３ｍｌ、３ｍｌの３０％ＮａＯＨ、および水１ｍｌを添加し、混合物を攪拌しつつ放置する。無機塩をセライト上で濾去し、濾過物をデカントし、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。
Ｆ）第三ブチル［［１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチル］メチルカルバメート
３００ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１８ｇとジ第三ブチルジカーボネート９．６ｇとの混合物を、周囲温度で１時間攪拌しつつ放置する。水をこの反応混合物に添加し、ついでこれをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２１ｇを生じる。
Ｇ）第三ブチルメチル［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリド−４−イル］メチル］カルバメート
３００ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物２１ｇと炭素上の１０％パラジウム２ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下１２時間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１６ｇを生じる。
調製１．５
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミンジハイドロクロライド
（Ｖ）、２ＨＣｌ：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２
Ａ）第三ブチル４−（アミノメチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
６００ｍｌのＭｅＯＨ中の、調製１．２の工程Ｂ’において得られた化合物１８．２ｇ、ラネー（登録商標）ニッケル１．８ｇ、およびアンモニア３０ｍｌの混合物を、２５℃で大気圧下２日間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１８ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
Ｂ）第三ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート
５００ｍｌのＴＨＦ中の、先行工程において得られた化合物１８ｇ、３７％水性ホルムアルデヒド溶液９．４ｍｌ、酢酸１ｍｌの混合物を、周囲温度でナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１０６ｇと混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。１００ｍｌのＭｅＯＨを添加し、混合物を７０℃で１時間３０分間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、濃ＮａＯＨの添加によってアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、油の形態の予想された生成物１５．４ｇを生じる。これは固化する。
Ｃ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミンジハイドロクロライド
２０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物１５．４ｇ、２Ｎ塩酸エーテル溶液１５０ｍｌ、および０．５ｍｌの濃ＨＣｌの混合物を、周囲温度で３時間攪拌しつつ放置する。混合物を真空下に濃縮し、残渣をエーテル中に取り、粉砕し、形成された沈殿物を吸引で濾去する。これは、予想された生成物１１．９ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝２４０から２４５℃。
調製１．６
（Ｖ）、ＨＣｌ：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＯＯＣＨ３
Ａ）１−ベンジル−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボン酸
エチレングリコール８０ｍｌ中の、調製１．２の工程Ｃにおいて得られた化合物５ｇとＫＯＨペレット４．２５ｇとの混合物を、還流下３時間加熱する。混合物を周囲温度に冷却した後、水１００ｍｌを添加し、混合物を、１０％ＨＣｌ溶液の添加によってｐＨ６．５に酸性化し、形成された沈殿物を吸引で濾去し、真空下に乾燥する。これは、予想された生成物３．９ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝２４３℃。
Ｂ）メチル１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキシレートハイドロクロライド
１００ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物３ｇと塩化チオニル５０ｍｌとの混合物を、６０℃で３時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１００ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、６０℃で一晩加熱する。混合物を真空下に濃縮すると、予想された生成物４ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝２３０℃。
Ｃ）メチル４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキシレートハイドロクロライド
２００ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物４ｇと炭素上の１０％パラジウム０．４ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物２．５ｇを生じる。
調製１．７
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
Figure 0004669479
Ａ）４−（クロロホルミル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジンハイドロクロライド
１０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．６の工程Ａにおいて得られた化合物１ｇと塩化チオニル１０ｍｌとの混合物を、６０℃で２時間加熱する。これを真空下に濃縮すると、予想された生成物１．０５ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
Ｂ）４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
１０ｍｌのＤＣＭ中の、先行工程において得られた化合物１．０５ｇ、アゼチジン０．２８３ｇ、およびトリエチルアミン１．１５ｍｌの混合物を、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を反応混合物へ添加し、ついでこれをＤＣＭで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物０．４３ｇを生じる。
Ｃ）４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
先行工程において得られた化合物０．４３ｇ、炭素上の１０％パラジウム１ｇ、および２０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を、２５℃で大気圧下一晩水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物０．３３ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
調製１．８
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
（Ｖ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＯＮＨ２
Ａ）１−ベンジル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
調製１．２の工程Ｃにおいて得られた化合物５ｇ、トルエン３０ｍｌ、３０％Ｈ２Ｏ２溶液３０ｍｌ、３０％ＮａＯＨ溶液３０ｍｌ、およびアリコート３３６（塩化トリオクチルメチルアンモニウム）０．５ｇの混合物を、１００℃で４８時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物２．５ｇを生じる。
Ｂ）４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
３０ｍｌのＭｅＯＨ中の、先行工程において得られた化合物２．５ｇと炭素上の１０％パラジウム０．２５ｇとの混合物を、周囲温度で大気圧下４８時間水素化する。触媒を濾去し、濾過物を真空下に濃縮する。これは、予想された生成物１．７ｇを生じる。
２．式（ＩＩ）の化合物の調製
調製２．１
２−クロロ−１−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジル］−１−エタノン
（ＩＩａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＯＨ；Ｈａｌ＝Ｃｌ
４０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．１において得られた化合物５ｇと１０ｍｌのＤＩＰＥＡとの混合物を、周囲温度で２−クロロアセチルクロライド１．６３ｍｌと一滴ずつ混合し、３０分間攪拌しつつ放置する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物５．５ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
調製２．２
第三ブチル［１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジル］メチルカルバメート
（ＩＩａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
氷浴を用いて、５０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．３において得られた化合物４．９５ｇとトリエチルアミン６．８ｍｌとの混合物を冷却し、ついでこれを、２−クロロアセチルクロライド１．６５ｍｌと一滴ずつ混合し、攪拌しつつ放置し、この間、温度を周囲温度に戻させる。これを真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液とともに取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で、およびｐＨ＝２緩衝液で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、混合物を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．８ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
調製２．３
第三ブチル［［１−２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル］メチル］メチルカルバメート
（ＩＩａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３；Ｈａｌ＝Ｃｌ
３００ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．４において得られた化合物１４ｇおよびトリエチルアミン５．５ｍｌの溶液を、−４０℃に冷却し、２−クロロアセチルクロライド３．１ｍｌをゆっくりと添加し、混合物を攪拌しつつ放置し、この間に温度を周囲温度に戻させる。これを真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をｐＨ＝２緩衝液で、および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物１５．３３ｇを生じる。
調製２．４
［［１−２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ジメチルアミン
（ＩＩａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；Ｈａｌ＝Ｃｌ
氷浴を用いて、エーテル２０ｍｌ中の遊離塩基の形態の、調製１．５において得られた化合物０．９４ｇの混合物を冷却し、トリエチルアミン０．６６ｇを添加し、ついで１５分にわたって一滴ずつエーテル１０ｍｌ中の２−クロロアセチルクロライド０．２７ｍｌの溶液を添加する。反応混合物を水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、エーテル中の予想された生成物の溶液を、実施例５の変形例において直ちに用いる。
調製２．５
４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン
Figure 0004669479
１０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．７において得られた化合物０．７５ｇと０．８５ｍｌのＤＩＰＥＡとの混合物を、周囲温度で２−クロロアセチルクロライド０．２１ｍｌと一滴ずつ混合し、周囲温度で３０分間攪拌しつつ放置する。反応混合物を、ｐＨ＝２緩衝液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物０．９ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
調製２．６
１−（２−クロロアセチル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンカルボキサミド
（ＩＩａ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＣＯＮＨ２；Ｈａｌ＝Ｃｌ
１０ｍｌのＤＣＭおよび１０ｍｌのジオキサン中の、調製１．８において得られた化合物０．７ｇとトリエチルアミン０．３７ｍｌとの混合物を、周囲温度で２−クロロアセチルクロライド０．２１ｍｌと一滴ずつ混合し、周囲温度で２時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、形成された沈殿物を吸引で単離し、乾燥する。これは、予想された生成物０．８２ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１９５から１９８℃。
調製２．７
１−［４−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］−２−プロペン−１−オン
（ＩＩｂ）：Ｒ１＝３−ＣＦ３；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝−ＯＨ
氷浴を用いて、５０ｍｌのＤＣＭ中の、調製１．１において得られた化合物５ｇとトリエチルアミン８ｍｌとの混合物を冷却し、ついでこれを、３−ブロモプロピオニルクロライド２．０７ｍｌと一滴ずつ混合し、２時間攪拌しつつ放置し、この間、温度を周囲温度に戻させる。反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で、および水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８．５／１．５から９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物４．６ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
化合物１
４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル］アセチル］ピペリジン−４−オールハイドロクロライド
Figure 0004669479
アセトニトリル４０ｍｌ中の、調製２．１において得られた化合物０．８ｇ、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン０．６ｇ、ヨウ化カリウム０．４７５ｇ、および０．７２ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で４時間攪拌しつつ放置する。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を、反応混合物へ添加し、これをＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。得られた生成物を、２Ｎ塩酸エーテル溶液中に取り、粉砕後、形成された沈殿物を吸引で濾去する。これは、予想された生成物１．１３ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１３０℃（ｄｅｃ．）。
化合物５
［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミンハイドロクロライド
Figure 0004669479
Ａ）第三ブチル［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
アセトニトリル４０ｍｌ中の、調製２．２において得られた化合物４．２ｇ、１−フェニルピペラジン１．５７ｇ、ヨウ化カリウム１．６ｇ、および２．６７ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水中に取り、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。これは、予想された生成物７ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
Ｂ）［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミンハイドロクロライド
先行工程において得られた化合物７ｇ、２Ｎ塩酸エーテル１００ｍｌ、および５０ｍｌのＭｅＯＨの混合物を、周囲温度で３０分間攪拌しつつ放置する。３０％ＨＣｌ溶液２０ｍｌを添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００／５／０．５から１００／１０／１；ｖ／ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、遊離塩基の形態の予想された生成物３．５ｇを生じ、得られた生成物０．４ｇを２Ｎ塩酸エーテル溶液中に取り、攪拌しつつ放置し、形成された沈殿物を吸引で濾去する。これは、予想された生成物０．３３ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１８５から２００℃。
マススペクトル：ＭＨ＋＝４６１．２。
化合物６
（２−フリルメチル）［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］アミン
Figure 0004669479
３０ｍｌのＴＨＦ中の、遊離塩基の形態の０．６７ｇの化合物５、２−フルアルデヒド０．１４ｇ、および酢酸３滴の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．６２ｇとポーションに分けて混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、この系を８０℃で３０分間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を１０％ＮａＯＨ溶液中に取り、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲルＨ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１から１００／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、イソエーテルからの再結晶化後、予想された生成物０．２４ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１１９℃。
マススペクトル：ＭＨ＋＝５４１．２。
化合物１１
Ｎ−メチル−１−［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミンジハイドロクロライド、３Ｈ２Ｏ
Figure 0004669479
Ａ）第三ブチルメチル［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］カルバメート
アセトニトリル２０ｍｌ中の、調製２．３において得られた化合物１．９８ｇ、１−フェニルピペラジン０．７４ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇ、および２．０ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で３日間攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、予想された生成物１．６４ｇを生じる。これは、このまま用いられる。
Ｂ）Ｎ−メチル−１−［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリド−４−イル］メタンアミンジハイドロクロライド、３Ｈ２Ｏ
メタノール１０ｍｌ中の、先行工程において得られた化合物１．６ｇの溶液を、水一滴と混合し、ついで１時間にわたって、２Ｎ塩酸エーテル５０ｍｌと混合し、周囲温度で２４時間攪拌しつつ放置する。形成された沈殿物を、吸引で濾去し、エーテルで洗浄する。これは、予想された生成物１．２ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１９０から２００℃。
化合物１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メタンアミン
Figure 0004669479
２０ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｇの化合物１１の懸濁液を、周囲温度で酢酸０．５ｍｌと、ついで３７％水性ホルムアルデヒド溶液０．１４ｍｌおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．３６ｇと混合し、周囲温度で３時間攪拌しつつ放置する。反応混合物を、真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、ＤＣＭ／イソエーテルからの再結晶後、予想された生成物０．２５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１２３から１２４℃。
化合物１２はまた、次の手順にしたがって調製することもできる。
アセトニトリル５ｍｌ中の１−フェニルピペラジン０．５３ｇ、ヨウ化カリウム０．１２ｇ、および１．２ｇのＫ２ＣＯ３の溶液を、エーテル中の調製２．４の化合物の溶液と混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、ＤＣＭ／イソエーテルからの再結晶後、予想された生成物０．９３２ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１２２℃。
化合物１３
Ｎ−メチル−Ｎ−［［１−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］エタンアミンジハイドロクロライド、３Ｈ２Ｏ
Figure 0004669479
１０ｍｌのＴＨＦ中の、０．５ｇの化合物１１および酢酸０．５ｍｌの懸濁液を、周囲温度でアセトアルデヒド０．１ｍｌと混合し、ついで一気に（ｉｎ ｏｎｅ ｇｏ）ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．３６ｇと混合し、周囲温度で２４時間攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を２０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、この系を、６５℃で３時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６／４；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。得られた生成物を、エーテル１０ｍｌおよび１滴のＭｅＯＨ中に溶解し、２Ｎ塩酸エーテル溶液を添加し、形成された沈殿物を吸引で濾過する。これは、予想された生成物０．１８ｇを生じる。
マススペクトル：ＭＨ＋＝５０３．４。
化合物２０
［［１−［［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］ジメチルアミントリハイドロクロライド、２Ｈ２Ｏ
Figure 0004669479
１０ｍｌのＴＨＦ中の、０．６５ｇの化合物１９および酢酸０．５ｍｌの溶液を、３７％水性ホルムアルデヒド溶液０．５ｍｌと、ついで一気にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．２５ｇと混合し、周囲温度で一晩攪拌しつつ放置する。ついで酢酸０．２５ｍｌ、３７％水性ホルムアルデヒド溶液０．２５ｍｌ、およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．５５ｇを添加し、混合物を周囲温度で２４時間攪拌しつつ放置する。これを真空下に濃縮し、残渣を４０ｍｌのＭｅＯＨ中に取り、この系を、６５℃で５時間加熱する。混合物を真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、アルミナ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。得られた生成物を、２Ｎ塩酸エーテル溶液中に取り、攪拌しつつ放置し、形成された沈殿物を吸引で濾過する。これは、予想された生成物０．３３ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１９０から２１０℃。
化合物２１
Ｎ−エチル−Ｎ−［［１−［［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］アセチル］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル］メチル］エタンアミンジハイドロクロライド
Figure 0004669479
８ｍｌのＴＨＦ中の、０．５ｇの化合物１５および酢酸０．５ｍｌの懸濁液を、周囲温度でアセトアルデヒド０．１５ｍｌと、ついでナトリウムトリアセトキシボロハイドライド０．５６ｇと混合し、周囲温度で２４時間攪拌しつつ放置する。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を３０ｍｌのＭｅＯＨに取り、この系を６５℃で３時間加熱する。これを真空下に濃縮し、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液中に取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。得られた生成物を、２Ｎ塩酸エーテル溶液中に取り、攪拌しつつ放置し、形成された沈殿物を吸引で濾過する。これは、予想された生成物０．１４ｇを生じる。
マススペクトル：ＭＨ＋＝５４７．２。
化合物２２
１−［２−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−４−フェニルピペラジン
Figure 0004669479
アセトニトリル１０ｍｌ中の、調製２．５において得られた化合物０．４２ｇ、１−フェニルピペラジン０．２ｇ、ヨウ化カリウム０．２ｇ、および０．３ｇのＫ２ＣＯ３の混合物を、周囲温度で２時間攪拌しつつ放置する。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、これをＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させる。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）混合物で溶離する。これは、ＤＣＭ／イソエーテル混合物からの再結晶後、予想された生成物０．２５ｇを生じる。ｍ．ｐ．＝１４７から１４９℃。
マススペクトル：ＭＨ＋＝５１５．６。
下記の表は、本発明による化合物のいくつかの例の化学構造および物理的性質を例証する。この表においては、次のとおりである：
− 「塩」列において、「−」は、遊離塩基の形態の化合物を表わし、一方、「ＨＣｌ」は、ハイドロクロライド形態の化合物を表わし、「Ｃ２Ｈ２Ｏ４」は、オキサレート形態の化合物を表わす。
Figure 0004669479
Figure 0004669479
Figure 0004669479
Figure 0004669479
Figure 0004669479
Figure 0004669479
Figure 0004669479
（ａ）調製２．１の化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例１に記載された手順によって調製された化合物。
（ｂ）化合物５および式（ＩＶ）の対応化合物から、実施例３に記載された手順によって調製された化合物。
（ｃ）調製２．２において得られた化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例２の工程ＡおよびＢに記載された手順によって調製された化合物。
（ｄ）調製２．３において得られた化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例４の工程ＡおよびＢに記載された手順によって調製された化合物。
（ｅ）式（Ｉ）（式中、Ｒ３＝−ＣＨ２ＮＨＣＨ３である）の対応化合物から、実施例５に記載された手順によって調製された化合物。
（ｆ）調製２．６において得られた化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例１に記載された手順によって調製された化合物。
（ｇ）調製２．７において得られた化合物および式（ＩＩＩ）の対応化合物から、実施例１に記載された手順によって調製された化合物。
（ｈ）化合物２３および式（ＩＶ）の対応化合物から、実施例３に記載された手順によって調製された化合物。
本発明による化合物を、生化学調査に付した。
細胞培養：
ＳＨ−ＳＹ−５Ｙ株（ヒト神経芽細胞腫）を、コラーゲンコーティングされた培養フラスコ（フランス国ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））において、ＦＣＳ（５％）（胎仔ウシ血清）（ドイツ国ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ））、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）（抗マイコプラズマ剤：正常食塩溶液中で調製されたチロシン（Ｔｙｌｏｃｉｎｅ）（登録商標）、６，０００μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地（ダルベッコ変法イーグル培地）（フランス国ジブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＢＲＬ）中で従来の方法で培養する。
保存株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ（ヒト神経芽細胞腫）、およびヒトｐ７５ＮＴＲ受容体（ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を発現するクローンＢｅｐ７５を、ＦＣＳ（５％）、ナトリウムピルベート（１ｍＭ）、抗−ＰＰＬＯ（５ｍｌ）、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ／ｍｌ）、およびグルタミン（４ｍＭ）を含有するＤＭＥＭ培養培地中で従来の方法で培養する。
ｐ７５ ＮＴＲ 受容体への １２５ Ｉ−ＮＧＦの結合の調査
１２５Ｉ−ＮＧＦ（ヨウ素−１２５で放射能標識されたニューロン成長因子）の結合の調査を、Ｗｅｓｋａｍｐ（ニューロン、１９９１年、６巻、６４９−６６３）によって記載された方法にしたがって、２つの株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の細胞懸濁液に対して実施する。非特異的結合は、非放射能標識ＮＧＦ（１μＭ）の存在下、３７℃でこれらの細胞での１時間のプレインキュベーション後、総結合を測定することによって決定する。特異的結合は、総結合の測定値と非特異的結合の測定値との間の差によって計算する。競合実験は、０．３ｎＭの１２５Ｉ−ＮＧＦ濃度を用いて実施する。本発明による化合物のｐ７５ＮＴＲ受容体への１２５Ｉ−ＮＧＦの結合を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）は低く、１０−６から１０−１１Ｍの間である。
アポトーシスの測定：
これらの細胞（ヒト神経芽細胞腫株ＳＨ−ＳＹ−５ＹおよびＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５）を、５％ＦＣＳを含有するＤＭＥＭ培養培地中で２４時間、直径３５ｍｍのペトリ皿（バイオコート・コラーゲン（Ｂｉｏｃｏａｔ Ｃｏｌｌａｇｅｎ）Ｉ）（１０５細胞／ウエル）で確立する。ついで細胞培地を除去し、これらの細胞を、ＰＢＳ（ダルベッコリン酸塩緩衝食塩水）で濯ぎ洗いし、５％ＦＣＳを含有する新鮮培地か、またはＮＧＦを１０ｎｇ／ｍｌの濃度で含有する培地のどちらかを、本発明による化合物の存在下または不存在下に添加する。アポトーシスのレベルを、株ＳＨ−ＳＹ−５Ｙの場合は処理の４８時間後、および株ＳＫ−Ｎ−ＢＥ Ｂｅｐ７５の場合は２４時間後、ＤＮＡ断片に関連した細胞質ヒストンを定量化することによって測定する（細胞死検出ＥＬＩＳＡ、ドイツ国ベーリンガー・マンハイム）。アポトーシスのレベルは、オリゴヌクレオソーム／１０５細胞±ＳＤの量として表示する。各値は、３つの独立した実験にわたって分布した９つの実験点の平均に相当する。式（Ｉ）の化合物は、１０−６から１０−１１Ｍの様々なＩＣ５０値を有するＮＧＦ−誘発アポトーシス阻害活性を示す。
このようにして、ｐ７５ＮＴＲ受容体への本発明による化合物の結合は結果として、一方で、生化学的レベルにおいて、ニューロトロフィンによって誘発された受容体の二量化の阻害を生じ、他方で、細胞レベルにおいて、ｐ７５ＮＴＲ受容体によって仲介されたアポトーシス促進性作用の阻害を生じる。
したがって本発明による化合物は、薬剤、特にｐ７５ＮＴＲ受容体が関与しているあらゆる病気の予防または治療のために意図されている薬剤の調製に用いることができる。
このようにして、この側面のもう１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容される酸でのこの付加塩、また式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含んでいる薬剤を提供する。
このようにして、本発明による化合物は、ヒトまたは動物において、様々なｐ７５ＮＴＲ−依存性状態、例えば中枢および末梢神経変性症、例えば老人性痴呆症、癲癇、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症；心臓血管状態、例えば虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心臓虚血、脳梗塞；末梢ニューロパシー（糖尿病性、外傷性、または医原性のもの）；視神経および網膜への損傷；脊髄外傷および頭蓋外傷；アテローム性動脈硬化症；狭窄；瘢痕形成；脱毛症の治療または予防に用いられてもよい。
本発明による化合物はまた、癌、例えば肺癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌、小腸癌、および結腸癌、乳癌の治療、腫瘍、転移、および白血病の治療にも用いることができる。
本発明による化合物はまた、慢性神経障害性疼痛、および炎症性疼痛の治療、および自己免疫病、例えば慢性関節リウマチの治療にも用いることができる。
本発明による化合物はまた、骨折の治療、および骨の病気、例えば骨粗鬆症の治療または予防にも用いることができる。
この側面のもう１つにおいて、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含んでいる医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効用量、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、医薬形態および所望の投与方法にしたがって、当業者に公知の慣例的賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩、溶媒和物、もしくは水和物は、適切な場合、投与用の単位形態で、従来の製薬賦形剤との混合物として、上記障害または病気の予防または治療のために、動物およびヒトへ投与することができる。
投与に適した単位形態は、経口投与用形態、例えばタブレット、ソフトもしくはハードゼラチンカプセル、粉末、グラニュール、および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、口内、気管内、眼内、または鼻腔内投与用形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与用形態、直腸投与用形態、およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ジェル、軟膏、またはローションとして用いられてもよい。
例として、タブレット形態における本発明による化合物の投与用単位形態は、次の成分を含んでいてもよい：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカラメローズナトリウム：６．０ｍｇ
コーンスターチ：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与のために、一日あたり投与される活性成分の用量は、単一または分割用量として、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇまでであってもよい。
より高い、またはより低い投薬量が適切である特別なケースがありうる。このような投薬量は、本発明の範囲外ではない。慣例的な実施によれば、各患者に適した投薬量は、投与方法、前記患者の体重および応答にしたがって、医師によって決定される。
本発明はまた、この側面のもう１つにおいて、上に示されている病気の治療方法であって、本発明による化合物、またはこの医薬として許容される塩、またはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効用量の患者への投与を含む方法にも関する。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004669479
    （式中：
    − ｎは１または２であり；
    − Ｒ１は、ハロゲン原子；トリフルオロメチル基；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ基を表わし；
    − Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子を表わし；
    − Ｒ３は、水素原子；基−ＯＲ５；基−ＣＨ２ＯＲ５；基−ＮＲ６Ｒ７；基−ＮＲ８ＣＯＲ９；基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル；基−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３；−ＣＮ基を表わし；
    − Ｒ４は、非置換であるか、またはハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；トリフルオロメチル基から独立して選択された置換基によって一、二、または三置換されたフェニルを表わし；
    − Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
    − Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
    − Ｒ８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
    − Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
    − Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；Ｒ１１はまた、基−ＣＨ２Ｒ１４を表わしてもよく；
    − またはＲ１０およびＲ１１は、これらが結合している窒素原子とともに、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、およびモルホリンから選択されたヘテロ環を構成し；
    − Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わし；
    − またはＲ１２およびＲ１３は、これらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンから選択された、非置換であるか、または４位が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されているヘテロ環を構成し；
    − Ｒ１４は、次のもの：
    Figure 0004669479
    から選択された芳香族基を表わし；
    前記芳香族基は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択された置換基によって一置換または二置換されており；
    − Ｒ１５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表わす）
    であって、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある前記化合物。
  2. − ｎは１または２である
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. − Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わす
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. − Ｒ２は、水素原子を表わす
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. − Ｒ３は、ヒドロキシル、アミノメチル、（２−フリルメチルアミノ）メチル、（２−チエニルメチルアミノ）メチル、（２−ピリジルメチルアミノ）メチル、（３−ピリジルメチルアミノ）メチル、（４−ピリジルメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アゼチジン−１−イルカルボニル；アミノカルボニル；（Ｎ−メチル−２−フリルメチルアミノ）メチル；（３−フリルメチルアミノ）メチルを表わす
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. − Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル；２，３−ジメチルフェニルを表わす
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. − ｎは１または２であり；
    − Ｒ１は、フェニルの３位にあり、トリフルオロメチル基を表わし；
    − Ｒ２は、水素原子を表わし；
    − Ｒ３は、ヒドロキシル、アミノメチル、（２−フリル−メチルアミノ）メチル、（２−チエニルメチルアミノ）メチル、（２−ピリジルメチルアミノ）メチル、（３−ピリジルメチルアミノ）メチル、（４−ピリジルメチルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、（Ｎ−メチルエチルアミノ）メチル、（ジエチルアミノ）メチル、アゼチジン−１−イルカルボニル；アミノカルボニル；（Ｎ−メチル−２−フリルメチルアミノ）メチル；（３−フリルメチルアミノ）メチルを表わし；
    − Ｒ４は、フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル；２，３−ジメチルフェニルを表わす
    ことを特徴とする、塩基もしくは酸付加塩の形態、および水和物もしくは溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. ｎ＝１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ１）式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表わすが、Ｒ３がヒドロキシルまたはアミン官能基を含有するとき、これらの官能基は保護されていてもよいという条件がある）の化合物と、式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させること
    ｂ１）および適切な場合にＲ３中に存在するヒドロキシルまたはアミン官能基の脱保護後、式（Ｉ）の化合物が得られること
    を特徴とする、前記方法。
  9. ｎ＝２である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ２）式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであるが、Ｒ３がヒドロキシルまたはアミン官能基を含有するとき、これらの官能基は保護されていてもよいという条件がある）の化合物と、式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させること
    ｂ２）および適切な場合にＲ３中に存在するヒドロキシルまたはアミン官能基の脱保護後、式（Ｉ）の化合物が得られること
    を特徴とする方法。
  10. Ｒ３が、基−ＣＨ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素原子を表わす）を表わす、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ３）式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす）の化合物と、式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを反応させて、式；
    Figure 0004669479
    の化合物を生じること；
    ｂ３）式（Ｉ）の化合物のシアノ基が還元されて、Ｒ３＝ＣＨ２ＮＨ２である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を生じること
    を特徴とする、前記方法。
  11. Ｒ３が、基−ＣＮ２ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、基−ＣＨ２Ｒ１４を表わす）を表わす、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ａ４）式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０、およびｎは、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物と、式：
    Figure 0004669479
    （式中、Ｒ１４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について規定されているものと同じである）の化合物とを、酸の存在下、溶媒中で反応させ、ついで、形成されたイミニウム塩中間体を、還元剤を用いて還元する、
    前記方法。
JP2006541975A 2003-12-01 2004-11-30 （４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 Expired - Fee Related JP4669479B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0314173A FR2862967B1 (fr) 2003-12-01 2003-12-01 Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2004/003067 WO2005054227A1 (fr) 2003-12-01 2004-11-30 Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007512385A JP2007512385A (ja) 2007-05-17
JP4669479B2 true JP4669479B2 (ja) 2011-04-13

Family

ID=34566336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006541975A Expired - Fee Related JP4669479B2 (ja) 2003-12-01 2004-11-30 （４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7423039B2 (ja)
EP (1) EP1699778B1 (ja)
JP (1) JP4669479B2 (ja)
AR (1) AR046935A1 (ja)
AT (1) ATE473971T1 (ja)
DE (1) DE602004028160D1 (ja)
FR (1) FR2862967B1 (ja)
TW (1) TW200524897A (ja)
WO (1) WO2005054227A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010534669A (ja) * 2007-07-24 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての非環式誘導体
FR2932481B1 (fr) 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2932482B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
TW201041868A (en) * 2009-03-20 2010-12-01 Intervet Int Bv Anthelmintic agents and their use
FR2953839A1 (fr) 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
EP3858439A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-04 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Amide derivatives having multimodal activity against pain

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503397A (ja) * 1996-10-21 2001-03-13 アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物
WO2001049684A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-12 Sanofi-Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4437075B2 (ja) * 2002-06-07 2010-03-24 サノフィ−アベンティス ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療的用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX173180B (es) * 1987-10-26 1994-02-07 Pfizer Procedimiento para preparar agentes ansioliticos
JPH04211059A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Shionogi & Co Ltd 新規なテトラヒドロピリジン誘導体
US6468990B1 (en) * 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
US6492380B1 (en) * 1999-05-17 2002-12-10 Queen's University At Kingston Method of inhibiting neurotrophin-receptor binding

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503397A (ja) * 1996-10-21 2001-03-13 アレリックス バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ニューロトロフィンアンタゴニスト組成物
WO2001049684A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-12 Sanofi-Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4437075B2 (ja) * 2002-06-07 2010-03-24 サノフィ−アベンティス ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの治療的用途
JP4441401B2 (ja) * 2002-06-07 2010-03-31 サノフィ−アベンティス ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005054227A1 (fr) 2005-06-16
ATE473971T1 (de) 2010-07-15
DE602004028160D1 (de) 2010-08-26
JP2007512385A (ja) 2007-05-17
EP1699778B1 (fr) 2010-07-14
US20070021609A1 (en) 2007-01-25
FR2862967B1 (fr) 2006-08-04
TW200524897A (en) 2005-08-01
EP1699778A1 (fr) 2006-09-13
FR2862967A1 (fr) 2005-06-03
US7423039B2 (en) 2008-09-09
AR046935A1 (es) 2006-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4441401B2 (ja) ピペラジニルアシルピペリジン誘導体、それらの製造およびそれらの治療的用途
US7423039B2 (en) (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine derivatives, preparation thereof and application of same in therapeutics
US20100240670A1 (en) 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
IL165420A (en) Piperazinylacylpiperidine and homopiperazinylacylpiperidine derivatives, their preparation and their use in the preparation of medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070723

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101129

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101221

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110114

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140121

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees