TW200524897A - (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application - Google Patents

(4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application Download PDF

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TW200524897A
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phenyl
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Santos Victor Dos
Jean Wagnon
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Sanofi Aventis
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Description

200524897 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關經取代之（4-苯基六氫°比_ -1 -基）醯基六氫°比 啶衍生物、其製備及其治療應用。 根據本發明之化合物對神經營養素受體p75NTR呈現親和 性。 【先前技術】 神經營養素屬於蛋白質族群，其帶有類似結構及類似功 能且包含神經生長因子（NGF)、BDNF(腦衍生之神經營養因 子）、神經營養素-3(NT-3)、神經營養素-4/5(NT-4/5)及神經 營養素-6(NT-6)。該等蛋白質之生物效果（存活及分化作用） 係經由與具有酪胺酸激酶活性之膜受體（trk-A、trk-B及 trk-C)之相互作用而發揮（Η· THOENEN，Science，1995, 270, 593-598; G.R. LEWIN及 Y.A. BARDE，Annu. Rev. Neurosci·， 1996，19，289-317; M.V· CHAO，J·，Neurobiol·，1994，25, 1373-1385; M. BOTHWELL，Annu. Rev· Neurosci·，1995，18, 223-253; G. DECHANT &Y.A.BARDE，Curr.Opin. Neurobiol·，1997, 7, 413-418)。然而，許多研究顯示該 p75NTR 受體在神經營養素活性中之優勢角色。 該p75NTR受體（對所有神經營養素之受體）為腫瘤壞死因 子（TNF)受體族群之穿膜糖蛋白質（W.J. FRIEDMAN及L.A· GREENE, Exp. Cell. Res·， 1999，253， 131-142; J. MELDOSIS 等人，Trends Pharmacol. Sci·，2000，21，242-243)。許多生物功能歸因於P75NTR受體：一方面，該生物功 97017.doc 200524897 能為對tfk受體之神經營養素親和性之調節作肖；另一方 面在缺乏trk之情況下’誘發藉細胞凋亡之細胞死亡訊號，
該細胞〉周亡係經由♦ W 叫又體之同二聚化及神經醯胺路徑之活化 作用而發生。
細胞凋亡或程序柯4 nA Γ生、、、田胞死亡為在數種組織中消除細胞之 生理學機制。尤其，4 、 細胞凋亡在胚胎形成、形態發生及細 胞更新中扮演優勢自& 力用色。細胞凋亡為基因學控制之現象， 其僅在細胞損傷之淮彳卜 廷化及不可逆階段發生。 許多研究顯示細腧 I /周亡發生在數種中樞神經系統病理學 上如肌萎縮性側+承 ^ j I硬化、多發性硬化、阿滋海默氏 (Alzheimer’s)疾病、“人 + 帕金森氏（parkinson’s)疾病及亨丁頓氏 (Huntingtonw疾病及病原性蛋白顆粒疾病。再者，經細胞 〉周亡之神經元死亡亦太 刀、在腦及心肌絕血之後極早期發生。細 胞死亡亦為動脈硬朴+ + Λ 文化之主要現象；確實，人類中主要動脈 硬化相害中之該神細棟江广丨一 死區升高至80%(；M,L. BOCHATON- PIALATE 等人，墓 m + 為國病理學期刊，1995，146，1_6 ; Η· PERLMAN,循環 1 ^ ’ iy97, 95, 981-987)。細胞凋亡亦涉及在 心肌絕血再灌 >主德P | . 後W起死亡之機制（Η· YA0ITA等人，
Cardiovasc，Res·，2fmA ^ ，ζυ00, 45, 630-641)。 數種研究顯示P70TR α -相關性原細胞〉周亡訊號於各種細胞
類型中觀察到’包含神經元細胞、間膠質細胞、神經鞘細 胞’以及觀察於肝、心臟及平滑肌細胞中（J.M· FRADE等 人，Nature，1996, 383, 166-168 ; P. LASACCIA-BONNEFIL 等人，Nature，1996, 383, 716-719 ; Μ· SOILU-HANNINEN 97017.doc 200524897 等人，神經科學期刊，1999, 19, 4828-4838 ; Ν· TRIM等人， 美國病理學期刊，2000, 156, 1235-1243 ; S.Y. WANG等人， 美國病理學期刊，2000，157，1247-1258)。再者，於體内進 行之數種實驗顯示絕血後p75NTR於腦區域及心臟區域之表 現增加，其中記錄有大片細胞凋亡。該等結果因此提示 p75NTR在引起神經元經由細胞凋亡後絕血而死亡之機制中 扮演重要角色（Ρ·Ρ· ROUX等人，神經科學期刊，1999，19, 6887-6896 ; J.A. PARK 等人，神經科學期刊，2000，20, 9096-9103)。 p75NTR受體描述為病原性蛋白顆粒胜肽之細胞標的（V. DELLA-BIANCA等人，生物化學期刊，2001，付印中）及為 冷-澱粉樣胜肽之細胞標的（S· RABIZADEH等人，Proc. Natl· Acad· Sci. USA，1994, 91，10703-10706)及因此涉及由該等 化合物誘發之細胞凋亡現象。該等結果支持了 P75NTR在由 感染之病原性蛋白顆粒蛋白質誘發（可傳遞之海綿狀腦病） 或由万·澱粉樣蛋白質誘發（阿茲海默氏疾病）之神經元死亡 中扮演重要角色之假設。 近來研究提示p75NTR受體亦可能在軸索退化中扮演重要 角色’係經由其作為Nogo受體之輔受體而發揮其功能 (WONG等人，自然神經科學，2002, 5, 1302-1308; Kerracher 及 Winton，Neuron，2002, 36, 345-348)。確實，數種髓鞘質 相關之蛋白質（髓鞘質相關之糖蛋白、MAG、Nogo-A及間 膠質細胞髓鞘質糖蛋白OMgp)在骨髓或頭顱外傷期間在中 樞水平抑制神經退化。該等蛋白質位於與軸索直接相鄰之 97017.doc 200524897 間膠質細胞膜内且藉高親合度與位在軸索細胞膜上之N〇g〇 受體結合而抑制神經炎生長。該p75ntr受體與^^印受體有 關且涉及該等殿粉樣蛋白質與軸索細胞生長有關之抑制效 果之發訊作用。結果’ p75NTR受體在調節神經元造形性及 在神經元-神經膠相互作用中扮演重要角色且代表促進神 經退化之選擇治療標的。 在末梢程度，近來研究顯示在動脈硬化損害中，p75NTR 及神經營養素表現及大片細胞凋亡增加。再者，亦記錄ngf 之原血管形成及血管擴張效果。最終，於細胞外部分截平 之新穎態p75NTR已被鑑定且其在已建立之脈管發生中之主 要角色亦已建立（D· VON SHACK等人，自然神經科學，2001， 4，977-978)。所有該等近來數據均提示完整或純化態之 p75NTR亦可在血管病理上扮演重要角色。 數種化合物已知可與trkA/NGF/p75NTR系統相互作用或 帶有NGF-型活性。因此，專利申請號WO 00/59893描述經 取代之嘧啶衍生物，其證明NGF-型活性及/或在PC12細胞 上增加NGF活性。專利申請號WO 00/69828及WO 00/69829 描述多環狀化合物，其可抑制NGF結合至細胞内之p75NTR 受體（其不會表現trkA受體）。申請號WO 94/11 373描述嗒啩 并-喳唑酮衍生物，其可結合至神經營養素受體p75NTR。申 請號WO 94/22866描述吡唑并喳唑酮衍生物，其可專一地結 合至NGF因而可避免其附接至p75NTR受體，但可使其與trk 受體相互作用。申請號WO 01/49684描述帶有相對調節 TNF- α活性之經取代四氫吡啶衍生物。 97017.doc 200524897 酿基六氫°比咬衍生物現已 新穎的（4-苯基六氫17比畊_丨_基） 發現對受體P75NTR展現親和性。 【發明内容】 本發明提供式（I)之化合物：
其中： -η為1或2 ; 氟甲基；（cvc4)烷基；（Cl_c4)烷肩
Ri代表鹵素原子； 基；三氟甲氧基； 反2代表氫原子或鹵素原子； 代表氫原子卜0Rs基;偶〇R5基;NR6R7基;视8C〇] 土，-ch2nr1qR"基；（Ci_c4)燒氧基㈣；_c 基；-CN基；
代表苯基’其為未經取代或經獨立選自鹵素原子 (CVQ)烧基、（Cl_C4)燒氧基、三I曱基之取代基單-、二 或三·取代；
Rs代表氫原子或（C!-C4)烷基； 各獨立代表氫原子或（Ci_c4)烧基； Rs代表氫原子或（Ci-c4)烷基； R9代表烷基；
Rn亦可代表 R|。及h各獨立代表氣原子或(c耀基 97017.doc -10- 200524897 <112尺14基； 或者Rl〇及汉丨與盆所键έ /、斤鍵、，、。之氮原子一起構成選自氮雜環 丙坑I雜環丁定及料之 心及Rl3各獨立代表氣原子或(μ)烧基； 、’ 或：R"及r13與其所鍵結之氮原子一起構成選自氮雜環 TH各<、六氫吨咬、嗎似六氫㈣之雜環，其 為未經取代或在4_位置經（K4)烧基取代；
Ru代表選自下列之芳族基：
戎芳族基為未經取代或經獨立選自鹵素原子、（Ci_C3)烷 基或（C!-C3)烷氧基之取代基單_取代或二_取代； • Rl5代表氫原子或（cvc3)烷基。 該式（I)化合物可存在有鹼態或與酸之加成鹽。此加成鹽 形成本發明之一部分。 該等鹽宜與醫藥可接受性酸製備，但可用以純化或單離 出式（I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之一部份。 97017.doc -11 - 200524897 式（i)化合物亦可存在為水合物或溶劑化物態，尤其與一 或多分子水或與溶劑聯合或組合。此水合物及溶劑化物亦 形成本發明之一部份。 該函素原子之表示須了解意指溴、氣、氟或碘。 (Ci-C3)烷基或（C「C4)烷基分別為含一至三個或含一至四 個石反原子之直鏈或分支烧基，如曱基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基。 (Ci-C：4)烷氧基為含一至四個碳原子之直鏈或分支烷氧 基，如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異 丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。 本發明所述式（I)化合物中，較佳化合物定義如下： -η為1或2 ; -及/或！^在苯基之位置3且代表三氟甲基； -及/或R2代表氫原子； 及/或R3代表羥基；胺基曱基；（2_呋喃基曱基胺基）甲基； (2-嗟吩基甲基·胺基）f基；（2κ基甲基基胺基）甲基； (3-吨咬基甲基胺基）甲基；（4_D比咬基甲基胺基）甲基；（甲 基胺基）曱基；（二甲基胺基）甲基；（N_甲基乙基胺基）甲 基；（二乙基胺基）甲基；氮雜環了烧小基隸；胺基幾 基；(N_甲基·2·吱喃基甲基胺基)甲基；(3+南基甲基胺 基）甲基； 及/或]14代表苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4_氟苯基、2,4_ 二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5_二氯苯基、"基苯基、 2,4-二甲基苯基、3,4_二甲基苯基、^甲氧基苯基、4_甲 97017.doc -12- 200524897 氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3_(三 氟曱基）苯基；2,3-二曱基苯基。 本發明該等較佳化合物中，特佳為式⑴化合物，其中： -η為1或2 ; _ Rl在苯基之位置3且代表三氟曱基； -R2代表氫原子； _ I代表羥基；胺基甲基；（2_呋喊基曱基胺基）甲基；（2_ 塞为基甲基-胺基）甲基；（2_吡啶基甲基基胺基）曱基·，（3 _ 比疋基甲基胺基）甲基；（4_吡啶基甲基胺基）甲基；（曱基 月女基）甲基；（二甲基胺基）甲基；（N_甲基乙基胺基）曱基； (二乙基胺基）甲基；氮雜環丁燒+基罗炭基；胺基魏基； (N-甲基.2-吱喃基甲基胺基）甲基；（3吱口南基甲基胺基） 甲基； -R:代表苯基、4_氯苯基、3_氯苯基、肛氟苯基、2,4_二氯 苯基、3,4-二氯苯基、3,5_二氯苯基、4•甲基苯基、2，心 -甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3_甲氧基苯基、4_甲氧基 本基、2,4-二甲氧基苯基、3,4_二甲氧基苯基、3_(三氟甲 基）苯基；2,3-二甲基苯基； 其係呈鹼態或與酸之加成鹽及呈水合物態或溶劑化物態。 本發明所提供之式⑴化合物中可述及下列化合物·· • 4仆（三氟甲基）苯基]小办（三氟甲基）苯基]六氫。比 畊-1-基]乙醯基]六氫吼。定-4-醇； _ 1-[[4-(3,4_二甲基苯基）六氫。比呀小基]乙醯基卜4_[3_(三 氟甲基）苯基]六氫吼咬-4-醇； 97017.doc 13 200524897 -l-[[4-(3,5-二氯苯基）六氫0比畊-1_基]乙醯基]-4-[3_(三氟 曱基）苯基]六氫u比啶-4-醇； -1·[[4-(4-曱基苯基）六氫π比P井-1_基]乙醯基]_4_[3·(三氟曱 基）苯基]六氳π比啶-4-醇； -[Π-[(4-苯基六氫吼_-1-基）乙醯基]_4_[3-(三氣曱基）苯 基]六鼠吼17定-4-基]曱基]胺； -(2-呋喃基曱基）[[1-[(4-苯基六氫π比畊-^基）乙醯 基]-4·[3-(三氟曱基）苯基]六氫。比啶-4-基]甲基]胺； -[[1-(4-苯基六氫吼畊-1-基）乙醯基]_4_[3_(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-4-基]甲基](2-噻吩基曱基）胺； -[Π-(4·苯基六氫吼畊-1-基）乙醯基]_4_[3·(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-4-基]甲基](吡啶-2-基甲基）胺； -[[1-(4-苯基六氫π比畊-1-基）乙醯基]-4·[3_(三氟甲基）苯基] 六氫。比°定-4-基]甲基](吼σ定-3-基甲基）胺； -[Π-(4-苯基六氫。比畊-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）苯基] 六氫吡啶-4·基]曱基](吡啶-4-基甲基）胺； -Ν-甲基-l-[l-[(4-苯基六氫吼畊-1·基）乙醯基]_4_[3_(三氟 甲基）苯基]六氳°比咬-4-基]甲烧胺； -Ν，Ν-二甲基小[l-[(4-苯基六氫吼ρ井小基）乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫π比唆基]甲烧胺； -Ν-甲基-N-[[l-[(4-苯基六氫。比畊-1-基）乙醯基]三 氟甲基）苯基]六氫吼啶-4-基]甲基]乙烷胺； -[Π-[[4-(4-氟苯基）六氫。比啡-1-基]乙醯基]-4-[3-(三氟曱 基）苯基]六氫吼啶-4-基]甲基]胺； 97017.doc -14- 200524897 -[Π-[[4-(3-甲氧基苯基）六氫，比畊_丨-基]乙醯基]_4·[3•(三 氟甲基）苯基]六氫。比啶-4-基]甲基]胺； _ [Π-[[4-(3,4·二氯苯基）六氫吼畊_丨·基]乙醯基]_4_[3•(三 氟甲基）苯基]六氫。比啶-4-基]甲基]胺； -[[1-[[4-(2,4-二甲基苯基）六氫π比畊小基]乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶_4_基]甲基]甲基胺； _ [Π-[[4-(2,4-二甲基苯基）六氫η比畊j•基]乙醯 基]4-[3-(二氟甲基）苯基]六氫π比π定_4_基]甲基]二曱基 胺； [Π-[[4-(3,4- 一甲氧基苯基）六氫σ比口井-1-基]乙醯 基]-4_[3-(三氟甲基）苯基]六氫π比啶_4·基]甲基]胺； -[Π-[[4-(3,4_二曱氧基苯基）六氫0比畊小基]乙醯 基]·4-[3·(三氟甲基）苯基]六氫σ比啶_4_基]甲基]二曱基 胺； • Ν-乙基-Ν·[[Μ[4-(3-甲氧基苯基）六氫吼畊_丨_基]乙醯 基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫π比啶_4_基]甲基]乙烷胺； -^[244-(氮雜環丁烷-丨_基羰基）-4-[3_(三氟甲基）苯基]六 氫°比啶_1-基]-2-氧代乙基]-4-苯基六氫啦畊； [[1 [[4(3,4- 一甲氧基苯基）六氮^比口井-1_基]乙酿 基]_4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫^比啶_4_基]曱基]曱基胺； -^[[4-(4-氣苯基）六氫吼畊-；μ基]乙醯基]-4_[3_(三氟甲基） 本基]六氫^比n定· 4 -醇； -^[[4-(3-氯苯基）六氫吼畊-1-基]乙醯基]_4-[3-(三氟甲基） 苯基]六氫吼咬-4-醇； 97017.doc -15- 200524897 -l-[[4-(4-甲氧基苯基）六氫吼,井-卜基]乙醯基]-4-[3-(三氣 曱基）苯基]六氫吡啶-4-醇； -1-[[4_(3-甲氧基苯基）六氫σ比畊-丨·基]乙醯基]-4-[3-(三氣 甲基）苯基]六氫°比。定-4-醇； _丨-[(4-苯基六氫η比畊_卜基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）笨基] 六氫吡啶-4-羧醯胺； -1-[[4_(2,4-二曱基苯基）六氫π比畊-1-基]乙醯基]-4-[3-(一 氟甲基）苯基]六氫η比。定-4-羧醯胺； -1-[[4-(2,4-二甲氧基苯基）六氫吼ττ井-卜基]乙酿 基]·4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫π比a定-4-羧醯胺， -1-[[4-(4-二氯苯基）六氫吼畊-1·基]乙醯基]-4-[3-(三氟甲 基）苯基]六氫σ比咬-4-緩醯胺； -1-[3-(4-苯基六氫吼ρ井—1-基）丙醢基]_4-[3-(三氟甲基）本 基]六氫吡啶-4-醇； -1-[3-[4-(4-甲基苯基）六氫吼畊-1-基]丙醯基]-4-[3-(三氣 甲基）苯基]六氫吡啶-4-醇； -1-[3-[4-(4-敦苯基）六氮。比哨-1-基]丙酿基]-4-[3-(二·氟曱 基）苯基]六氳吼啶-4-醇； -1-[3-[4-(4·甲氧基苯基）六氫吡畊-1-基]丙醯基]-4-[3-(三 氟甲基）苯基]六氫吼啶-4-醇； -[Π-[[4-(3,4-二甲氧基苯基）六氫σ比啡-1-基]乙醢 基]-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫。比咬-心基]甲基](2-吱π南基 甲基）甲基胺； -(3-吱喃基甲基）[[1-[(4-苯基六氫。比ρ井-1-基）乙酉藍 97017.doc -16· 200524897 基]-4_[3-(三氟甲基）苯基]六氫〇比啶_4_基]甲基]胺； -[Π-[[4-(2,3-二曱基苯基）六氫吼畊^-基]乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫吼啶_‘基]曱基]胺； 呈驗鹽態或酸之加成鹽態以及水合物或溶劑化物態。 下列說明書中，保護基Pg為一方面使反應性官能基如羥 基或胺在合成期間被保護且另一方面使該反應性官能基在 合成結束後完整地在產生之基。保護基實例以及保護及去 保護方法述於’’有機合成保護基”，Green等人，第2版（John Wiley & Sons，Inc·，紐約）。 下列δ兒明書中之離去基為可易於藉由使外力溶解鍵斷裂 釋離一電子對而自分子斷裂之基。因此此基可在例如取代 反應過程中易於被其他基置換。此等離去基為例如_素或 活化經基如曱磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺醯基、乙醯 基等。離去基實例及其製備之參考見於，，高等有機化學，，， J· March，第 3版，Wiley Interscience，ρρ 310-316。 依據本發明’其中n=l之式（I)化合物可依據具有下列特徵 之方法製備： a 1)使下式之化合物：
(其中R!、R2及R3如式（I)化合物之定義且Hal代表鹵素原 子，較好為氯或溴，但條件為當R3含有羥基或胺官能基時， 該等官能基可經保護）；與下式化合物反應： 97017.doc 17 200524897
CH2—CH, (CH厂CH: ，-R4 (m) 其中R4如式（I)化合物之定義； bl)及，若適當接著使R3中存在的羥基或胺官能基去保 護，獲得式（I)化合物。 若適當，使式（I)化合物轉化成其與酸之加成鹽之一。 依據本發明，其中n=2之式（I)化合物可依據具有下列特徵 之方法製備： a2)使下式之化合物： R.
(其中R!、R2及R3如式（I)化合物之定義，但條件為當R3含有 羥基或胺官能基時，該等官能基可經保護）；與下式化合物 反應： /CH2-CH2\ ΗΝ、
其中R4如式（I)化合物之定義； b2)及，若適當接著使&中存在的羥基或胺官能基去保 護’獲得式⑴化合物。 若適當，使式（I)化合物轉化成其與酸之加成鹽之一。 步驟al)或步驟a2)中，當式（na)或（IIb)化合物與式（ΙΠ)化 97017.doc -18- 200524897 合物反應時，反應在選自有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基 乙胺或N-甲基_嗎4或選自驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳 酸鉀、碳酸納或碳酸A納之驗存在下及在驗金屬埃化物如 埃化鉀或魏鈉存在或不存在下進行。此反應在溶劑如乙 腈、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、甲苯或丙_2_醇中在周圍溫度至溶 劑回流間之溫度進行。 若適當，步驟Μ)或步驟b2)中，&中存在的羥基或胺官能 基依據熟知本技藝者所悉知之習知方法去保護。 該方法之一變化法中且當Rs代表_CH2NRi〇Rii基且其中 R10及Rn各代表氫時：
(其中1及1如式⑴化合物之定義且Hal代表鹵素原子，較 好為氯或溴），與下式化合物反應： 严一〇12\ HN、 N-R4 ⑽ C.H广 Ch/ 其中R4如式（I)化合物之定義，獲得下式化合物：
97017.doc -19- 200524897 b3)式⑴化合物之氰基經還原獲得其中R3=CH2NH2之式（I) 化合物。 若適當，使式（I)化合物轉化成其與酸之加成鹽之一。 步驟a3)中，式（lie)或（lid)化合物與式（ΙΠ)化合物間之反 應如上述本發明方法之步驟al)或a2)所述般進行。 步驟b3)中，其中r3=_CN之式⑴化合物之氛基還原係依據 習知方法進行。因此例如該還原係在觸媒如軟尼@錄或姥/ 氧化紹存在下及在氨存在或不存在下，在溶劑如甲醇、NN. 一甲基甲醯胺或四氫吱嚼或該等溶劑之混合物中，在周圍 溫度至6(TC間之溫度藉氫化進行。 該方法之一變 >(卜、、i tfr α A 代表⑽㈣化去中w鳥R"基其中R" a4)下式化合物：
(其中 Ri、R2、r4、 合物：
I
Rio及n如式（I)化合物之定義 )’與下式化 ο (IV) (其中R14如式(I)化合物之定義) 在酸存在下 在溶劑中反 97017.doc -20- 200524897 應’且接著立即形成之亞銨鹽藉還原劑之方式還原。 若適當’使式（I)化合物轉化成其與酸之加成鹽之一。 該反應在酸如乙酸存在下，在溶劑如二氯甲烷或四氫呋 喃中，在周圍溫度至溶劑回流間之溫度進行，且就地形成 亞胺中間物，其使用例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫 化納化子性還原，或使用氫及觸媒如把/碳或軟尼⑥錄催化 性地還原。 其中R3代表-CH2NR10RU其中R10=H且Rii = (Ci_c4)烷基之 式⑴化合物之製備，亦可使其中R3=_CH2NH2之式⑴化合物 與（C^C：4)烷基鹵化物在鹼如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在 下，在溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，在 周圍溫度及溶劑回流溫度間之溫度反應。相同的反應用以 製備其中R]〇及R"各代表相同或不同的（Ci_C4)烷基之式⑴ 化合物。 其中R3代表-CI^NRioRn其中R1〇=H或（Ci_c4)烷基且 Rii (CVC4)燒基之式⑴化合物之製備，亦可使其中 R3 CH2NHR10之式⑴化合物與甲醛或與式〇HC_(Ci_C4)烷 基之醛或與對應酮，在還原劑如硼氫化鈉或三乙醯氧基硼 氫化鈉存在下，及在酸如乙酸存在下，在溶劑如二氯甲烷 或四氫呋喃中，在〇。〇至周圍溫度間之温度反應。 其中R3代表-CI^NR^Rn其中R1〇及Rn與其所附接之氮原 子起構成氮雜環丙烷之式（I)化合物之製備，亦可使其中 、表CH^NH-CHaCH^Cl之對應中間物在驗如鹼金屬碳 酉文鹽如奴酸鉀存在下及在鹼金屬碘化物如碘化鉀存在下在 97017.doc -21 - 200524897 溶劑如乙腈中及在周圍溫度及溶劑回流間之溫度環化；該 對應中間物之製備，係使其中R3 = _CH2NH2之式⑴化合物與 氯乙醛藉上述方法反應。 其中R3代表-CI^NR^oRn其中R10及R!!與其所附接之氮原 子起刀別構成氮雜環丁烧、σ比略σ定、六氫D比σ定或嗎P林之 式⑴化合物之製備，可使其中R3 = _CH2NH2之式⑴化合物分 別與式 Hal-(CH2)3-Hal、Hal-(CH2)4-Hal、Hal-(CH2)5-Hal或
Hal-C^CHrO-CH^dHal(其中Hal代表鹵素原子，較好為 氯或溴），在鹼如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在下或在鹼金屬 換化物如破化鉀存在下，在溶劑如乙腈、乙二醇或該等溶 劑之混合物中，在周圍溫度至溶劑回流間之溫度反應。 其中R3代表-CONUi3之式⑴化合物之製備，亦可使其 中R3代表羧基之對應中間物與式HNRi2Ri3之化合物藉胜肽 偶合之習知方法反應；該對應之中間物係藉習知方法以酸 或鹼處理其中R3代表（Cl_C4)烷氧基羰基之式⑴化合物或藉 使其中Rf-CN之式（I)化合物與強鹼如鹼金屬氳氧化物如 風乳化鉀在溶劑如甲苯或乙二醇中在周圍溫度至溶劑回流 間之溫度反應。 其中R3代表-CH2〇R5且其中Rs代表氫原子之式⑴化合物 之衣備，亦可藉酸或鹼處理其中&代表_CH2〇c〇（Cl_C4)烷 基之對應中間物。 所得之式⑴化合物隨後可自反應 > 質中分離且藉習知方 法例如藉結晶法或層析法純化。 所得之式⑴化合物係藉習知技術單離為游離驗或鹽態。 97017.doc -22· 200524897 式（Ila)化合物之製備係使下式之六氫吡啶衍生物：
(V) 反 (其中Rl、R,及R3如式⑴化合物之定義），與下式化合物 應：
Hal-C-CH2-Hal (VI) 其中Ha丨及HaP各分別獨立代表齒素原子，較好為氯或漠。 該反應係在驗如三乙胺、Ί異丙基乙胺或N•甲基嗎琳 存在下，在溶劑如二氯甲烷、氣仿、四氫呋喃、二唠烷或 該等溶劑之混合物中’及在至周圍溫度間之溫度進行。 式（nb)化合物之㈣，錢式（v)化合物與下式化合物在 上述操作條件下反應： 0 «
I
Har-C-CH2-CHrHal _ 其中Hal及Hal’如前述定義。 類似地，式（ΠΟ或（nd)化合物之製備，係使下式化合物：
(Va) (其中Ri及R2如式（I)之定義 )分別與式（V)或（VI)化 合物依據 97017.doc -23. 200524897 上述相同操作條件反應。 式（VI)或（VII)化合物可商業獲得、為已知或藉已知方法 製備。 式（III)化合物可商業獲得或藉已知方法製備，如述於四 面體通訊 1996, 37(47)，8487-8488 ;四面體通訊 1997, 3 8(39)， 6875-6876;四面體通訊2000, 41(16)，2881-2884; Syn· Lett·， 2000，5，674-676 ;生物有機醫藥化學通訊2000，10, 2489-2491 ;生物有機醫藥化學2002，10，4023-4027所述方 法製備。 式（IV)化合物可商業獲得或藉文獻所述方法製備，或依 據本文所述之方法製備，如述於有機化學期刊，1961，26, 2976; Chim. Ind. (Milan)，1968，50，264;醫藥化學期刊， 1970，13，1208-1212;雜環化學期刊，1990，27(1)，1-12; Synth. Commun·，1995, 25(9)，1383-1390 ;生物有機醫藥化 學通訊.，2003, 13(3), 463-466。 式（V)化合物可商業獲得、為已知或藉已知方法製備，如 ΕΡ-0 474 561、ΕΡ-0 673 928 或 WO 96/23787 所述之方法製 式（V)化合物一般製備成在六氫吡啶之氮上經保護之形 式；去保護·步驟後獲得式（V)化合物本身。 尤其其中R3代表-OR5基其中R5=H之式（VH匕合物之製 備，係使下式之有機鎂衍生物： 97017.doc -24- 200524897
R
MgHa】 (vm) (其中心及心如式（I)之定義及Hal代表鹵素原子，較好為 >臭）’與1 -爷基-4-六氫σ比咬酮在溶劑如二乙醚或四氫吱喃中 在周圍溫度及溶劑回流間之溫度反應。
式（VIII)之有機鎂衍生物係藉本技藝所悉知之習知方法 自對應的鹵素衍生物製備。 自其中R3 = -OH之式（V)化合物，其中r3=_OR5且其中心代 表（C「C4)烷基之式（V)化合物係藉本技藝所悉知之方法烷 化而製備。
其中Rf-OH且在六氫吡啶之氮上具有保護基之式（巧化 合物可經歷利特（Ritter)反應藉乙腈在酸性介質中之作用， 藉ΕΡ-0 474 561所述之方法製備其令R3 = _NHC〇CH3之式（v) 化合物。接著使用於強酸介質中之水解以製備其中 R^NR6r7 且 r6=r7=h 之式（v)化合物。述於 Ep_〇 673 928 或 WO 96/23787之方法用以製備苴φ R 一 M 衣两兵T r3〜NR6R7且反6及/或r7 代表（CVC4)烷基之式（v)化合物。 其中化=擺8咖9且其中&為（Ci_C4)烧基或其中 3 CH2NR1GRn且其中R]。及R"各獨立代表氫或（c丨_匚4)炫 基或者其中R3=(Cl_C4)炫氧基幾基或者R3=-c〇NR12R13之式 (V)化合物係藉WO 96/23787所述方法製備。
其中 Rf-CHsNI^oRn 且 J：中 R 八之式（V)化合物係 式（Va)化合物藉上述對式⑴所述之方法製備。 97017.doc -25 - 200524897 其中Rl0=H或（CVC4)烷基且 之式（V)化合物係藉上述對式⑴ 其中 Rf-CE^NRioRh 且 Ri i = (CVC4)烷基或 _CH2R14 所述之方法製備。 其中R3=-ch2nr10r丨1且其中1〇=11且Rii=_CH3之式化 合物亦可藉由使其中R3=-CH2NHCHO之對應中間物使用還 原劑如氫化鋰鋁在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在周圍溫度 及溶劑回流間之溫度還原而製備。對應之中間物係藉由其 中R3=-CH2NH2之式（V)化合物與甲酸乙醋在周圍溫度及 °c間之溫度反應而製備。 其中R3 = -CH2NR10Rn且其中R〗〇與Rn與其所附接之氮原 子一起構成氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶 或嗎啉之式（V)化合物係藉上述對式（1)所述之方法製備。 /、中R3 CONU!3且其中之式（V)化合物亦 可藉由使在六氫吡啶之氮原子上經保護之式（Va)化合物與 過氧化氫在強鹼如鹼金屬氫氧化物如氳氧化鈉及相轉移觸 媒如經取代之四級銨鹽例如氯化三乙基銨，在溶劑如甲苯 與水之此合物中，在周圍溫度及溶劑回流間之溫度反應而 製備。 式（Va)化合物係藉已知方法如述於生物有機醫藥化學通 汛，1999，9，3273-3276及醫藥化學期刊，1999，42(23)， 4778-4793所述方法製備。 自其中R3=-CH2OH之式（V)化合物，其中R3==_CH2〇R5且其 中心代表（c「C4)烷基之式（V)化合物係藉本技藝所悉知之 方法烷化而製備。 97017.doc -26- 200524897 其中R3=-CH2〇R5且其中Rs代表氫之式（v)化合物係藉由 其中R3代表曱氧羰基之式（V)化合物以本技藝已知方=還 原而製備。 '、 其中R3代表（C!-C4)烷氧基羰基之式（v)化合物係藉使其 中R3代表羧基之對應中間物藉本技藝已知方法進行酯化反 應而製備；該對應的中間物係藉式(Va)化合物與強鹼如鹼 金屬氫氧化物如氫氧化鉀在溶劑如曱苯或乙二醇中，在周 圍溫度至溶劑回流間之溫度反應而製備。 若適當所用之N-保護基為習知之队保護基，其為本技藝 所悉知，如第三丁氧羰基、芴基甲氧基羰基、苄基、二苯 基亞曱基或苄氧基羰基。 【實施方式】 下列貫例描述本發明某些化合物之製備。該等實例不具 限制性且僅用以說明本發明。所舉例之化合物編號參見下 表1所不者，其說明本發明有些化合物之化學結構及物理性 質。 5亥製備及實例中，使用下列縮寫： 乙鱗：二乙_ 異醚：二異丙基醚 DMSO :二甲基亞砜 DMF : N，N-二甲基曱醯胺 丁HF ·四氮咬喃 DCM :二氣曱烷 AcOEt :乙酸乙酉旨 97017.doc -27- 200524897 DIPEA :二異丙基乙胺 TFA ··三氟乙酸 B〇P:苯并三唑-1-基氧基參（二曱胺基）鎸六氟磷酸鹽
PyBOP ：苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鱗六氟磷酸鹽 2N鹽酸醚：鹽酸於乙醚之2N溶液 m.p.:炫點 AT ·周圍溫度 b.p.:沸點 HPLC :高性能液體層析儀 矽膠Η: 60H矽膠，由 Merck(DARMSTADT)銷售 緩衝溶液pH=2 : 16.66克KHS04及32.32克K2S04於1升水 之溶液 質子磁共振NMR)光譜係在200 MHz於DMSO-d6中記 錄，使用〇]^30-(16做為參考。化學位移5以每百萬份數（ppm) 表示。所觀察到之訊號表示如下·· s :單峰；bs :寬單峰； d:雙峰；sd:分裂之雙峰；t:三峰；st:分裂之三峰；q: 四峰；unres. Com·:未解析之複合物；mt :多峰。 該NMR光譜確認化合物結構。 本發明之化合物係藉LC/UV/MS(液體層析儀/UV偵測/質 譜儀）配合分析。 就化合物而言，檢查陽性電喷霧模式所得之質譜（ESI+) 與所計算之莫耳質量相符。 本發明化合物之質譜一般具有分子離子MH+做為基準 峰0 97017.doc -28- 200524897 製備例 1.式（V)及（Va)化合物之製備 製備例1.1
4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吼啶醇鹽酸鹽 (V)5 HC1 ： R!-3-CF3 ； R2=H ； R3=-OH A) l-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫啦啶醇鹽酸鹽 180克鎂於2670毫升THF之混合物加熱至30°C，添加33毫 升1670克1-溴-3-(三氟甲基）苯於1330毫升THF之溶液，接著 緩慢添加其餘溶液，使達到且隨後維持THF回流，及攪拌 下保持回流2小時。接著緩慢添加1000克1-芊基-4-六氫吡啶 酮之3200毫升THF溶液及混合物回流加熱2小時。冷卻至AT 後，反應混合物以30分鐘導入1870克氯化銨之6700毫升水 之溶液中且混合物在20-25 °C攪拌2小時。傾析後，有機相 以5 330毫升水洗滌及真空蒸發溶劑。殘留物置入5330毫升 乙醚中，緩慢添加210克HC1氣體於800毫升丙-2-醇之溶液 同時溫度維持低於25°C，混合物攪拌40分鐘且以抽氣單離 所形成之結晶。結晶置入2000毫升乙醚中並再度抽氣單 離。自丙-2-醇/EtOH(70/30; v/v)混合物再結晶後，獲得1080 克預期產物。 B) 4-[3-(三氟甲基）苯基]_4-六氫吼啶醇鹽酸鹽 1000克前一步驟所得化合物及83克10%鈀/碳（50%溼度） 於2910毫升EtOH及2910毫升MeOH之混合物在50°C及2巴 壓力下氫化。濾除觸媒，以660毫升MeOH洗滌2次及濾液及 洗液真空濃縮。殘留物置入3320毫升乙醚中及在AT攪拌1 97017.doc -29- 200524897 小％ 30分鐘。排出所得沉澱，以28〇毫升乙醚洗滌及在4〇。〇 真空乾燥。獲得726克預期產物。 製備例1.2 4-[3-(二氟甲基）苯基]六氫吡啶-甲腈鹽酸鹽 (Va)，HC1 : R1==3_CF3 ; R2=h。 A) 2-(2,2-二乙氧基乙基）_4,4_二乙氧基_2_[3•(三氟甲基）苯 基]丁烷甲腈 30克3_(二敦甲基）苯基乙腈及14.4克醯胺鈉之400毫升甲 笨之此a物在AT搜拌5分鐘，添加66毫升溴乙酸二乙基乙縮 醛且混合物接著在6〇〇c加熱3小時。真空濃縮，殘留物置入 水中並以乙_卒取，有機相以Na〗s〇4脫水且真空移除溶 劑。殘留物在矽膠11上層析，以DCM/Ac〇Et(1〇〇/5; w…混 合物溶離。獲得26克預期產物。 B) 4-氧代-2-(2-氧代乙基）_2-|>(三氟甲基）苯基]丁烷甲腈 2 3 · 9克别一步驟所得之化合物於9 〇毫升甲酸中之混合物 在5〇 C攪拌1小時。於反應混合物中添加水，其接著以AcOEt 卒取’有機相以水及10% NaHC〇3溶液洗滌並以Na2S04脫 水’且真空蒸發溶劑。獲得16克預期產物，其直接用於下 一步驟。 C) 1下基_4-[3_(三氟曱基）苯基]六氫σ比啶曱腈鹽酸鹽 16克前一步驟所得之化合物、6.25毫升芊基胺、48.6克三 乙酿氧基爛氫化鈉及5滴乙酸於150毫升DCM之混合物在 AT擾掉隔夜。隨後滴加4〇毫升Me〇H且混合物接著在6〇。〇 加熱1小日守。反應混合物真空中濃縮，殘留物以AcOEt萃取， 97017.doc -30- 200524897 有機相以10% NaHC03溶液及以水洗滌，並以Na2S04脫水且 真空蒸發溶劑。殘留物置入HC1氣體之乙醚飽和溶液中且抽 氣單離所形成的沉澱。獲得18克預期產物。 D)4-[3-(三氟甲基）苯基]—4-六氫叱啶甲腈鹽酸鹽 2克前一步驟所得之化合物及〇·2克10%鈀/碳之30毫升 MeOH混合物在AT於大氣壓下氫化3小時。在Celite®上濾除 觸媒且濾液真空濃縮。獲得丨.5克預期產物。 此化合物亦可藉下列三步驟製備： A)雙（2 -氣乙基）胺基曱酸第三丁酉旨 106克N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽及130克二碳酸二-第三 丁酯之1500毫升DCM混合物以1小時30分鐘在AT與83毫升 三乙胺逐滴混合，接著在AT攪拌隔夜。反應混合物以水洗 務且有機相以NaaSCU脫水並真空蒸發。獲得150克預期產 物，其就此使用。 B )4 -氰基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫η比π定緩酸第三丁酯 56克氫化鈉（濃度60%於油中）之750毫升DMSO之250毫升 THF中之懸浮液在惰性氣體中及在at與120克3-(三氟甲基） 苯基乙腈之250毫升DMSO溶液逐滴混合，且接著緩慢與15〇 克前一步驟所得化合物之250毫升DMSO之溶液混合並在60 C授拌隔夜。反應混合物倒入冰/H2〇混合物中並以乙鱗萃 取’有機相以水及以飽和NaCl溶液洗滌並以Na2S04脫水且 真玉移除溶劑。殘留物在碎勝上層析，以D C Μ溶離接著以 DCM/AcOEt(80/20; ν/ν)混合物溶離。獲得191克預期產物， 其經結晶；m.p.=72-73°C。 97017.doc -31 - 200524897 C*)4-[3-(二氟甲基）苯基]_4-六氫吼咬·甲腈鹽酸鹽 115克前一步驟所得化合物、5〇〇毫升2N HC1之乙醚溶液 及150毫升MeOH之混合物在at攪拌4小時。以抽氣單離所 形成之結晶產物並脫水。獲得75克預期產物，m.p.= 259°C。 製備例1.3 [4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吼啶基]甲基胺基甲酸第三 丁酉旨 (V) : R^-CFs ; R2=H ; R3 = -CH2NH-COOC(CH3)3。 A) [l-芊基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4·六氫0比啶基]甲基胺 1.5克製備例1.2步驟C所得化合物、015克阮尼⑧鎳及5毫 升氨水於20毫升MeOH之混合物在ΑΤ及大氣壓下氫化隔 夜。濾除觸媒及濾液真空濃縮。獲得丨45克預期產物。 B) [l-爷基-4-[3-(三氟甲基）苯基]_4_六氫吼啶基]甲基胺基 甲酸第三丁酯 1.45克前一步驟所得化合物於2〇毫升Ac0Et之混合物加 熱至40°C，添加0.9克二碳酸二-第三丁酯接著反應混合物回 流加熱30分鐘。冷卻至at後，添加水，反應混合物以Ac〇Et 萃取’有機相以NaeO4乾燥及真空蒸發溶劑。獲得186克 預期產物。 C) [4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫0比啶基]曱基胺基甲酸第三 丁酯 1.8克前一步驟所得化合物及〇18克1〇%鈀/碳於2〇毫升 MeOH之混合物在Ατ及大氣壓下氫化隔夜。濾除觸媒及真 空丨辰細。獲得1 · 3克油狀預期產物。 97017.doc -32- 200524897 製備例1.4 [[4-[3-(三氣甲基）苯基]六氫吼咬-4-基]甲基]胺基甲酸第 三丁基甲基酯 (V) ： Ri = 3-CF3 ； R2=H ； R3 = -CH2N(CH3)-COOC(CH3)3 A) N，N-雙（2-氯乙基）苄基胺 使用冰浴冷卻150克N，N-雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽及丨00毫 升苄基溴之1000毫升DMF混合物且接著滴加120毫升三乙 胺且混合物在AT攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮，殘留物 至入水中並以乙醚萃取3次，有機相以Na2S04脫水且真空蒸 發溶劑。獲得113克預期產物。 B) l-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫吼啶甲腈鹽酸鹽 23.24克氫化鈉（濃度60%於油中）之1〇〇毫升DMSO及1〇〇 毫升THF之懸浮液在惰性氣體中及在AT與5〇克3_(三氟甲基） 苯基乙腈之150毫升DMSO溶液逐滴混合，且混合物攪拌15 分麵。隨後以1小時内添加62.43克前一步驟所得化合物之 1 50毫升DMSO之溶液且混合物在at攪拌隔夜。添加冰/水混 合物’且系統以乙喊萃取，有機相以NaaSCU脫水且真空移 除溶劑。殘留物置入1000毫升熱的EtOH中，系統在AT攪拌 48小時且以抽氣單離所形成之結晶產物。獲得5〇克預期產 物。 c)[l·爷基-4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫啦啶基]曱基胺 30克前一步驟所得化合物溶於10% NaOH溶液中並以乙 鍵萃取’有機相以Na2S04脫水且真空蒸發溶劑。成游離鹼 態之產物置入5〇〇毫升MeOH及30毫升20%氨水溶液，添加3 97017.doc -33- 200524897 克p兀尼！臬且系統在Ατ及大氣麼下氣化隔夜。遽除觸媒且滤 液真空濃縮。$留物置入水中並以AcOEt萃取，有機相以 NajO4脫水且真空蒸發溶劑。獲得27克預期產物。 D) [[l-下基_4-[3·(三氟曱基）苯基]_4_六氫吡啶基]甲基]甲醯 胺 27克則一步驟所得化合物及3〇〇毫升甲酸乙酯之混合物 在AT攪拌隔夜’接著在60 °C加熱6小時並在AT攪拌48小 牯。真空濃縮，殘留物置入1〇% HC1溶液中，酸性水相以乙 醚洗滌’添加冰且混合物藉添加丨〇% Na〇H再賦予鹼性並以 乙醚萃取，有機相以Ν^8〇4脫水且真空蒸發溶劑。殘留物 在矽膠Η上層析’以DCM溶離接著以DC]V[/Me〇H (100/4; v/v)混合物溶離。獲得2〇克預期產物。 E) [[l-苄基-4-[3-(三氟甲基）苯基]_4_六氫处啶基]甲基]甲基 胺 4克氫化鋰鋁之4〇〇毫升乙醚之懸浮液在at與2〇克前一步 驟所得之化合物混合且接著在AT攪拌16小時。隨後，依序 添加3毫升水、3毫升30% NaOH及1毫升水，且混合物攪拌。 在Celite上濾除無機鹽，濾液傾析，有機相以Na2S〇4脫水且 真空蒸發溶劑。獲得18克預期產物。 F)[[l-芊基-4-[3-(三氟甲基）苯基卜4-六氫。比啶基]甲基]甲基 胺基曱酸第三丁酯 18克前一步驟所得化合物與9.6克二碳酸二-第三丁能之 300¾升DCM混合物在AT攪;拌1小時。於反應混合物中添加 水，其接著以DCM萃取，有機相以NajO4脫水且真空移除 97017.doc -34- 200524897 溶劑。殘留物在矽膠Η上層析，以DCM/MeOH (100/2 ; Wv) 混合物溶離。獲得21克預期產物。 G) [4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫。比啶-4-基]曱基胺基甲酸 第三丁基曱酯 21克前一步驟所得化合物及2克10%鈀/碳於300毫升 MeOH之混合物在AT及大氣壓下氫化12小時。濾除觸媒且 濾液真空濃縮。獲得16克預期產物。 製備例1.5 N，N-二甲基-1-[4-[3-(三就甲基）苯基]六氫π比。定·ζμ基]甲 胺二鹽酸鹽 (V)，2 HC1 : R! = 3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2N(CH3)2 A) 4-(胺基甲基）-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫π比啶-丨·羧酸第 三丁酯 18.2克製備例1.2步驟B’所得化合物、1·8克阮尼⑧鎳及30 毫升氨水於600毫升MeOH之混合物在25°C及大氣壓下氫化 2天。濾除觸媒及濾液真空濃縮。獲得18克預期產物，該產 物就此使用。 B) 4-[(二甲胺基）甲基]_心[3-(三氟甲基）苯基]六氫吡啶_丨_羧 酸第三丁酯 18克前一步驟所得化合物、9.4毫升37%甲醛水溶液、1 毫升乙酸之500毫升THF混合物在AT與106克三乙醯氧基硼 氫化納混合並在AT攪拌隔夜。添加1〇〇毫升Me〇H及反應混 合物在70 C加熱1小時30分鐘。混合物真空濃縮，殘留物置 入水中’藉添加濃NaOH賦予鹼性並以DCM萃取，有機相以 97017.doc -35- 200524897 水洗滌，以NajO4脫水及真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠上 層析，以DCM/MeOH(96/4; v/v)混合物溶離。獲得15·4克油 狀預期產物，隨後固化。 C)N，N-二甲基-1-[4-[3-(三氟甲基）苯基]六氳„比啶_4_基]曱 胺二鹽酸鹽 15.4克前一步驟所得化合物、15〇毫升2：^鹽酸之乙醚溶液 及〇·5毫升濃HC1於20毫升MeOH之混合物在AT攪拌3小時。 此曰物真空》辰縮，殘留物置入乙鱗且分散，抽氣濾除所形 成之〉儿殿。獲得11.9克預期產物；m.p.=240-245°C。 製備例1.6 (V)5 HC1 ： R!=3-CF3 ； R2=H ； r3 = .COOCH3 A) 1-苄基·4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫。比啶羧酸 5克製備例1.2步驟C所得化合物及4.25克KOH粒片於80 毫升乙二醇中之混合物回流加熱3小時。冷卻至Ατ後，添加 100毫升水，反應混合物藉添加10% HC1溶液酸化至 ρΗ=6·5，所形成之沉澱抽氣過濾並在真空中乾燥。獲得3.9 克預期產物；m.p.= 243°C。 B) l-芊基-4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吼啶羧酸甲酯鹽酸 鹽 3克剷一步驟所得化合物及5 0毫升亞硫醢氣於1 〇 〇毫升 DCM之混合物在60 C加熱3小時。反應混合物真空漢縮，殘 留物置入1 00毫升MeOH中及反應混合物在6(TC加熱隔夜。 真空農縮及獲得4克預期產物；ηι.ρ.=230°〇。 C) 4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫吼。定魏酸甲酯鹽酸鹽 97017.doc -36· 200524897 4克前一步驟所得化合物及〇·4克ι〇%鈀/碳於2〇〇毫升 MeOH之混合物在AT及大氣壓下氫化隔夜。濾除觸媒及濾 液真空濃縮。獲得2.5克預期產物。 製備例1.7 4-(氮雜環丁烧-1-基羰基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫0比 啶 (V):R1=：3-CF3;R2 = h; R3 = -CO-N^)> · Α)4·(氯甲醯基）-4-[3_(三氟甲基）苯基]六氫吡啶鹽酸鹽 1克裝備例1 _ 6步驟Α獲得之化合物及1 〇毫升亞硫醯氯於 10¾升DCM之混合物在6〇°C加熱2小時。真空濃縮獲得1〇5 克預期產物，其就此使用。 B)4-(氮雜環丁烷基羰基）_丨_苄基_4_[3_(三氟甲基）苯基] 六氫°比唆 1·〇5克前一步驟所得化合物、〇·283克氮雜環丁烷及I·。 毫升三乙胺於10毫升DCM之混合物在人了攪拌隔夜。於反應 此合物中添加飽和K2C〇s溶液，其接著wDcm萃取，萃取 液X NajO4乾燥並真空蒸發溶劑。殘留物經石夕勝層析，以 DCM/Me〇H(97/3 ; v/v)混合物溶離。獲得〇·43克預期產物。 C) 4-(氮雜環丁烷_1β基羰基）_心[3_(三氟甲基）苯基]六氫 口比口定 〇·43克前一步驟所得化合物、1克10%鈀/碳及20毫升 MeOH之混合物在饥於大氣壓下氫化隔夜。渡除觸媒且遽 液真空濃縮。獲得〇·33克預期產物，其就此使用。 97017.doc -37- 200524897 製備例1.8 4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫π比。定_缓醮胺 (V) . Ri = 3_CF3，R2-Η，R3=-C〇NH2 A) 1-芊基-4-[3-(三氟曱基）苯基]-4-六氫。比咬魏醯胺 5克製備例1.2步驟C所得化合物、3〇毫升曱苯、30毫升30% H2〇2溶液、30毫升30% NaOH溶液及〇·5克aiiqU〇t 336(氯化 三辛基曱基銨）之混合物在100°C加熱48小時。真空濃縮， 殘留物置入水中，以DCM萃取，有機相以Na2S〇4乾燥及真 空蒸發溶劑。殘留物在矽膠Η上層析，以DCM/
MeOH(100/3 ; ν/ν)混合物溶離。獲得2·5克預期產物。 Β)4-[3-(三狀曱基）苯基]-4-六氫吼π定緩醯胺 2.5克前一步驟所得化合物及〇·25克1〇%鈀/碳於30毫升 MeOH之混合物在AT及大氣壓下氫化48小時。濾除觸媒及 濾液真空濃縮。獲得1.7克預期產物。 2·製備式（II)化合物 製備例2.1 2-氯-l-[4-羥基-4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-六氫吼啶基]_1β 乙酮 (Ila) ： R!=3-CF3 ； R2=H ； R3=-OH ； Hal=Cl 5克製備例1.1獲得之化合物1〇毫升DIPEA之4〇毫升DCM 此合物在AT下與ι_63毫升2 -氯乙醯氯逐滴混合並攪拌3〇分 鐘。反應混合物以水洗滌，有機相以Na2S04脫水並真空墓 發溶劑。殘留物在矽膠上層析，以DCM/MeOH (97/3 ; v/v) 混合物溶離。獲得5·5克預期產物，其就此使用。 97017.doc -38- 200524897 製備例2.2 [1-(2-氯乙醯基）-4-[3-(三氟甲基）苯基]-4-六氫。比啶基]甲 基胺基甲酸第三丁酯 (Ila) ： Ri = 3-CF3 ； R2=H ； R3=-CH2NHCOOC(CH3)3 ； Hal=Cl 4.95克製備例1.3所得化合物及6·8毫升三乙胺於毫升 DCM之混合物使用冰浴冷卻，接著與l65毫升2-氯乙醯氣 逐滴混合並攪拌，期間使溫度回至AT。真空濃縮，殘留物 置入飽和ΚΑ〇3溶液中並以Ac0Et萃取，有機相以飽和 KaCO3溶液洗滌，以緩衝溶液ph=2洗滌及以飽和NaCl溶液 洗滌並以Na2S〇4乾燥且混合物真空蒸發。殘留物在矽膠上 層析以DCM/AcOEt (80/20 ; v/v)混合物溶離。獲得丨·8克預 期產物’其就此使用。 製備例2.3 [Π-(2-氯乙醯基）-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫ϋ比啶基] 甲基]甲基-胺基甲酸第三丁酯 (Ila) · R1==3-CF3 ; R尸Η ; R3 = -CH2N(CH3)C00C(CH3)3 ; Ha 卜 Cl 14克製備例ΐ·4所得之化合物及5·5毫升三乙胺於3〇〇毫升 DCM之溶液冷卻至_4(rc，緩慢添加31毫升2_氯乙醯氯且混 合物予以攪拌，期間使溫度回至AT。真空濃縮，殘留物置 入水中並以AcOEt萃取，有機相以緩衝液1)11=2及水洗滌並 以NadCU脫水且溶劑真空蒸發。獲得ΐ5·33克預期產物。 製備例2.4 [Π-(2-亂乙醯基）-4_[3_(三氟曱基）苯基]·‘六氫吼啶基] 97017.doc -39. 200524897 甲基]二甲基胺 (Ila) : R1=3-CF3 ; R2=H ; R3 = -CH2N(CH3)2 ; Hal=Cl 使用冰浴，使〇·94克製備例ι·5所得之游離鹼之化合物於 20耄升乙醚之混合物冷卻，添加〇 66克三乙胺接著以15分 4里滴加0.27¾升2-氣乙酿氯之1〇毫升乙_溶液。反應混合物 以水洗滌，有機相以乾燥且預期產物於乙醚中之溶 液立即使用於實例5中。 製備例2.5 4-(氮雜裱丁烷-1-基羰基卜^^-氣乙醯基）_4_[3气三氟甲 基）苯基]六氫吼。定 (Ha) . R!=3-CF3 ； R2=H ； R3 -co-nQ> ； Hal=Cl 0.75克製備例ι·7所得化合物及〇·85毫升〇ΙΙ)ΕΑ2 1〇毫升 DCM之混合物在入丁與〇21毫升2_氯乙醯氯逐滴混合，並在 AT攪拌30分鐘。反應混合物upH=2緩衝溶液洗滌，有機相 以NazSO4乾燥且真空蒸發溶劑。獲得〇·9克預期產物，其就 此使用。 製備例2.6 1·(2·氯乙醯基>4-[(3_三氟甲基）苯基]-4_六氫吡啶羧醯 胺 (Ha) . R1^3-CF3 ； R2=h ； R3 = -CONH2 ； Hal=Cl 〇·7克製備例1.8所得化合物及〇·37毫升三乙胺之1〇毫升 DCM及1〇宅升二$烧之混合物在αί^〇·2ι毫升2_氣乙酿氯 逐滴混合並在AT攪拌2小時。真空濃縮，殘留物置入水中且 形成之沉澱以抽氣單離並乾燥。獲得〇·82克預期產物， 97017.doc -40- 200524897 m.p. = 195-198〇C。 製備例2.7 l-[4-羥基-4-[3·(三氟甲基）苯基六氫。比啶基]_2_丙烯 -1 -酉同
(lib) ： Ri = 3-CF3 ； R2=h ； R3=-OH 5克製備例1 · 1所得化合物及8毫升三乙胺於50毫升DCM 中之混合物使用冰浴冷卻，其接著與2·〇7毫升3_溴丙醯氣逐 滴混合，期間使溫度回至AT。反應混合物以飽和k2C03溶 液及以水洗滌，有機相以Na2S04脫水並真空蒸發溶劑。殘 留物在矽膠上層析以〇〇]\4/]^011(98.5/1.5至97/3;¥/¥)混合 物溶離。獲得4.6克預期產物，其就此使用。 實例1 :化合物1 4-[3-(三氟甲基）苯基]-1-[[4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吼 畊·1-基]乙醯基]六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽
(I)? HC1 ： Ri=3-CF3 ； R2=H ； R3=-0H ； R4= 0.8克製備例2.1所得化合物、0.6克1-[3-(三氟曱基）苯基] 六氫吡畊、0.475克碘化鉀及0.72克K2C03之40毫升乙腈混 合物在AT攪拌4小時。於反應混合物中添加飽和K2C03溶 液，其以AcOEt萃取，有機相以水及以飽和NaCl溶液洗滌 並以Na2S04乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物以矽膠層析以 DCM/MeOH(96/4 ; v/v)混合物溶離。所得產物置入2N鹽酸 醚溶液中且分散後，抽氣過濾所形成的沉澱。獲得1 · 13克 97017.doc -41 - 200524897 預期產物，m.p. = 130°C(分解）。 實例2 :化合物5 [Π-[(4-苯基六氫吼畊-1-基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯 基]六氫吡啶-4-基]甲基]胺鹽酸鹽
(I)?HC1： R1=3-CF3； R2=H； R3=-CH2NH2； R4= A) [[l-[(4-苯基六氫吼畊-i-基）乙醯基]-4-[3-(三氟甲基）苯 基]六氫吡啶-4-基]曱基]胺基曱酸第三丁酯 4.2克製備例2.2所得之化合物、1.57克1-苯基六氫吡畊、 1.6克峨化卸及2.67克K2C〇3於40毫升乙腈之混合物在AT授 拌隔夜。反應混合物真空濃縮，殘留物置入水中並以乙醚 萃取，有機相以NazSO4乾燥且真空蒸發溶劑。獲得7克預期 產物，其就此使用。 B) [[M(4-苯基六氫响畊-1-基）乙醯基]_4-[3-(三氟甲基）苯 基]六氫吼啶-4-基]甲基]胺鹽酸鹽 7克前一步驟所得化合物、1〇〇毫升2N鹽酸乙醚及50毫升 MeOH之混合物在AT授拌30分鐘。添加20毫升30% HC1溶液 且混合物在AT擾拌1小時。反應混合物真空濃縮，殘留物置 入10% NaOH溶液中並以DCM萃取，有機相以Na2s〇4乾燥且 真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠Η上層析以 DCM/MeOH/H20(自 100/5/0.5 至 100/10/1 ; ν/ν/ν)混合物溶 離。獲得3.5克呈游離鹼態之預期產物。〇.4克所得產物置入 2Ν鹽酸乙醚溶液中並攪拌，且形成之沉澱以抽氣過濾。獲 得 0.33 克預期產物，m.p. = 185-2〇〇°C；。 97017.doc -42- 200524897 質譜：MH+=461.2。 實例3 :化合物6 (2-呋喃基甲基）[[1·[(4-苯基六氫吼啡-1-基）_乙醯 基][3-(三亂甲基）苯基]六氳ρ比σ定基]-甲基]胺 ⑴:R! = 3-CF3 ; R2=H ; 113=:<：啊〇9^3 ; R4= ； 〇·67克游離驗態之化合物5、〇· 14克2-吱喃甲酸及3滴乙酸 於30毫升THF之混合物與0.62克三乙醯氧基硼氫化鈉逐次 混合並在AT攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮，殘留物置入 10毫升MeOH中且系統在80°C加熱30分鐘。混合物真空濃 縮，殘留物置入10% NaOH溶液中並以DCM萃取，有機相以 NaJCU乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠η上層析以 DCM/MeOH(自100/1至100/5 ; ν/ν)混合物溶離。自異鱗再 結晶後，獲得0.24克預期產物，m.p. = 119°C。 質譜：MH+=541.2。 實例4 :化合物11
N·曱基-l-[l-[(4-苯基六氫π比p井-1-基）乙醯基]-4-[3_(三氟 甲基）苯基]六氫吡啶-4·基]甲烷胺二鹽酸鹽，3 HaO (I)，2 HC1 ： Ri = 3-CF3 ； R2=H ； R3 = -CH2NHCH3 ; r4=
A)[[l-[(4-苯基六氫。比畊-i-基）乙醯基]-4-[3-(三氟曱基）笨 基]六氫吡啶-4-基]曱基]胺基曱酸第三丁酯 1.98克製備例2.3所得化合物、0.74克卜苯基六氫吡畊、 97017.doc -43- 200524897 〇·5克碘化鉀及2.0克！^〇〇3於20毫升乙腈之混合物在八丁攪 拌3天。反應混合物真空濃縮，殘留物置入飽和〖π…溶液 中並以AcOEt萃取，有機相以水洗滌並以心2§〇4乾燥且真 空蒸發浴劑。殘留物在矽膠上層析以DCM/Me〇H (97/3 ; 混合物溶離。獲得1·6克預期產物，其就此使用。 Β)Ν-曱基-1·[1-[(4-苯基六氫吼味小基）乙醯基]_4_[3_(三氟 甲基）笨基]六氫吼Κ基]甲烧胺二鹽酸鹽，3 Η2〇 1 ·6克刖一步驟所得化合物於丨〇毫升甲醇之溶液與丨滴水 混合且接著以1小時與50毫升2Ν鹽酸乙醚溶液混合並在ΑΤ 攪拌24小時。所形成的沉澱以抽氣過濾並以乙醚洗滌。獲 得 1.2克預期產物，m.p. = 190-200°C。 實例5 :化合物12 N，N- 一曱基小[1-[(4_苯基六氫吡畊小基）乙醯 基]_4-[3-(三氟甲基）苯基]六氫吼啶-4_基]甲烷胺 (I) ： R! = 3-CF3 ； R2=H ； R3=-CH2N(CH3)2 ； R4= ； n= 1 0.5克化合物11於20毫升THF之懸浮液在AT與0.5毫升乙 酸混合接著與0.14毫升37%甲醛水溶液及〇·36克三乙醯氧 基硼氫化鈉混合並在AT攪拌3小時。反應混合物真空濃縮， 殘留物置入飽和KWO3溶液中並以AcOEt萃取，有機相以水 洗滌並以Na2S〇4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠上層 析以DCM/MeOH(95/5 ; v/v)混合物溶離。自DCM/異醚再結 晶後，獲得〇·25克預期產物，m.p. = 123-124t：。 97017.doc -44- 200524897 化合物12亦可依據下列程序製備： 〇·53克1-苯基六氫吡畊、〇12克碘化鉀及12克K2C〇3於5 毫升乙腈之溶液與製備例2·4之化合物於乙醚之溶液混合 並在AT攪拌隔夜。反應混合物真空濃縮，殘留物置入飽和 ΚΑ〇3溶液中並以AcOEt萃取，有機相以水及飽和NaC1溶液 洗滌並以NazSO4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠上層 析以DCM/MeOH (96M ; v/v)混合物溶離。自DCM/異醚再結 晶後，獲得0.932克預期產物；mp=12：rc：。 實例6 :化合物13 N·甲基-N-[[l-[(4-苯基六氫吼畊基）乙醯基]·4_[3_(三 氟甲基）笨基]六氫咄啶-4-基]甲基]乙烷胺二鹽酸鹽，3 H2〇 (I)，2 HC1 : RN-CFs ; R2=H ; R3 = -CH2N(CH3)CH2CH3 ; ^ ; n=l 〇·5克化合物11及〇·5毫升乙酸於ι〇毫升thf懸浮液在AT 與〇·1毫升乙醛混合，且接著一次與〇·36克三乙醯氧基硼氫 化鈉混合並在AT攪拌24小時。反應混合物真空濃縮，殘留 物置入20毫升MeOH中且系統在65°C加熱3小時。混合物真 空濃縮，殘留物置入飽和KAO3溶液中並以AcOEt萃取，有 機相以水洗滌並以NaaSO4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在 石夕膠上層析以DCM/MeOH(96/4 ; v/v)混合物溶離。所得產 物溶於10毫升乙醚及1滴MeOH中，添加2N鹽酸乙醚溶液且 所形成的沉澱以抽氣過濾。獲得〇· 1 8克預期產物。 質譜：MH+=503.4。 97017.d〇( -45- 200524897 實例7 :化合物 [[1-[[4-(3,4·二曱氧基苯基）六氫0比啡小基]乙醯 基]-4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫，比啶基]曱基]二甲基胺三 鹽酸鹽，2 H2〇 (1^^3 HC1 : R1：=3-CF3 ; R2=H ; R3 = -CH2N(CH3)2 ; ^4= \ V"〇ch3 ； n= 1 〇ch3 〇·65克化合物19及〇·5毫升乙酸於1〇毫升tjjf溶液與〇·5毫 升3 7%曱醛水溶液混合接著一次與125克三乙醯氧基硼氫 化納混合並在AT攪拌隔夜。接著添加〇·25毫升乙酸、〇·25 耄升37%甲醛水溶液及〇55克三乙醯氧基硼氫化鈉且混合 物在AT攪拌24小時。真空濃縮，殘留物置入4〇毫升Me〇H 中且系統在65 C加熱5小時。混合物真空濃縮，殘留物置入 飽和Κ^〇3溶液中並以Ac〇Et萃取，有機相以水洗滌並以 NaJO4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在氧化鋁上層析以 DCM/MeOH(98/2 ; v/v)混合物溶離。所得產物置入21^鹽酸 乙驗溶液中並攪拌且所形成的沉澱以抽氣過濾。獲得〇·33 克預期產物，m.p. = 190-210t：。 實例8 :化合物21 N-乙基-N-[[l-[[4-(3-甲氧基苯基）六氫，比畊-丨·基]乙醯 基]·4-[3-(三氟曱基）苯基]六氫π比啶_4_基]甲基]乙烷胺二鹽 酸鹽 ⑴，2 HC1 : R1==3-CF3 ; R2=H ; R3=-CH2N(CH2CH3)2 ; 97017.doc -46- 200524897 ； n=l och3 〇_5克化合物15及〇·5毫升乙酸於8毫#THF懸浮液在AT與 0.15¾升乙醛混合，且接著與〇·56克三乙醯氧基硼氫化鈉混 合並在AT攪拌24小時。反應混合物真空濃縮，殘留物置入 30毫升MeOH中且系統在65°C加熱3小時。真空濃縮，殘留 物置入飽和κα〇3溶液中並以Ac0Et萃取，有機相以水洗滌 並以Na2S〇4乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物在石夕膠上層析以 DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。所得產物置a2n鹽酸 乙醚溶液並攪拌且所形成的沉澱以抽氣過濾。獲得〇14克 預期產物。 質譜：MH+=547.2。 實例9 :化合物22 1-[2-[4-(氮雜環丁烷_丨·基羰基）_‘[3气三氟甲基）苯基]六 氫σ比啶-1-基]-2-氧代乙基]-4-苯基六氫。比畊 (I) ： Ri = 3-CF3 ； R2=h ； R3=：An^)> ； R4= ； n=l 〇 · 4 2克;備例2 · 5所得化合物、〇 · 2克1 -苯基六氯u比p井、〇. 2 克硤化鉀及0.3克KWO3於10毫升乙腈之混合物在AT攪拌2 小時。於反應混合物中添加飽和K2C03溶液，以DCM萃取， 有機相以水洗滌並以NhSCU乾燥且真空蒸發溶劑。殘留物 在矽膠上層析，以DCM/MeOH(97/3 ; v/v)混合物溶離。自 DCM/異醚混合物再結晶後，獲得0.25克預期產物； 97017.doc -47- 200524897 m.p. = 147-149〇C 0 質譜：MH+=515.6。 下表說明本發明有些化合物之化學結構及物理性質。此 表中： 鹽”欄中，代表游離鹼態之化合物，而"HC1”代表鹽 酸鹽態之化合物及” C2 孤 代表卓酸鹽態之化合物。
表I
97017.doc -48 200524897 5 3-CF3 Η -CH2NH2 1 3HC1 1.5H20 185-200 ； 乙醚； 461.2 6 3-CF3 Η •CKjNHCHj-C^ 1 119 ； 異醚； 541.2 7(b) 3-CF3 Η -CHjNHCHf-^3 1 141 ； 乙醚； 557.2 8(b) 3-CF3 Η 1 〇 C2H2O4 0.5H2O 152-160 ； 乙醚； 552.4 9(b) 3-CFs Η A圆 1 2C2H2〇4 0.5H2O 85-100 ； 乙醚； 552.7 10(b) 3-CF3 Η 1 C2H2O4 108-118 ； 乙醚； 552.4 11 3-CFs Η -CH2NHCH3 1 2HC1 ； 3H20 190-200 ； MeOH/乙趟 12 3-CFs Η -ch2n(ch3)2 1 (> 122 ； DCM/異醚； 489.4 13 3-CF3 Η -CH2N(CH3)- CH2CH3 1 0 2HC1 ； 3H20 -， 乙醚； 503.4 14⑹ 3-CFs Η -CH2NH2 1 3HC1 ； 2H20 -> 乙醚； 479.2 15(c) 3-CFs Η -CH2NH2 1 \ r / 00¾ 2HC1 ； 3H20 -9 MeOH/乙醚； 491.4 16⑹ 3-CF3 Η -CH2NH2 1 Mimttm JT Cl 109-110 ; DCM/異醚； 97017.doc -49- 200524897 17(d) 3-CF3 Η -CH2NHCH3 1 2HC1 ； 3H20 204-211 ； 乙醚； 503.74 18⑻ 3-CF3 Η -ch2n(ch3)2 1 2HC1 ； 5H20 -> 乙醚； 517.4 19(c) 3-CF3 Η -CH2NH2 1 00¾ 3HC1 ； 2H20 208 ； MeOH/乙醚； 521.5 20 3-CF3 Η -CH2N(CH3)2 1 och3 3HC1 ； 2H20 190-210 ; 乙醚； 21 3-CF3 Η -ch2n(ch2c H3)2 1 0CH3 2HC1 ； 3.5H20 -j 乙醚； 547.2 22 3-CF3 Η ? A 1 -0 147-149 ； DCM/異醚； 515.6 23 3-CF3 Η -CH2NHCH3 1 ^OCH, 2HC1 ； 3H20 -, 乙醚； 535.2 24(a) 3-CF3 Η -OH 1 -, -， 482.1 25⑻ 3-CF3 Η -OH 1 A "j -> 482.1 26(a) 3-CF3 Η -OH 1 * j ", 478.2 27⑻ 3-CF3 Η -OH 1 -^y〇cH, -, • j 478.2 28(f) 3-CF3 Η -conh2 1 {3 -， -9 474.8
97017.doc -50- 200524897 29(f) 3-CF3 Η -conh2 1 费h3 ch3 ， ， 502.8 30(f) 3-CF3 Η -CONH2 1 06¾ > -9 534.8 31(f) 3-CF3 Η -CONH2 1 公a C】^~ -9 -j 542.7 32(g) 3-CF3 Η -OH 2 0 -， -, 461.8 33(g) 3-CF3 Η -OH 2 H0hCH3 -9 -, 475.8 34(g) 3-CFs Η -OH 2 -, -> 479.7 35(g) 3-CF3 Η -OH 2 -, -, 491.8 36(h) 3-CFs Η 1 -^~\-och3 och5 3HC1， 2H20 -, -9 615 37(b) 3-CF3 Η -CH2NHCH2y^ 1 137 ； 異， 541.2 38(c) 3-CFs Η -CH2NH2 1 :R 114-116 ； DCM/異醚； 489.6 (a)自製備例2.1之化合物及式（III)對應化合物，藉實例1 所述程序製備之化合物。 (b) 自化合物5及式（IV)對應化合物，藉實例3所述程序製 備之化合物。 (c) 自製備例2.2所得之化合物及式（III)對應化合物，藉實 97017.doc -51 - 200524897 例2之步驟A及B所述程序製備之化合物。 (d) 自製備例2.3所得之化合物及式（III)對應化合物，藉實 例4之步驟A及B所述程序製備之化合物。 (e) 自其中R3=CH2NHCH3之式（I)對應化合物，藉實例5所 述程序製備之化合物。 (f) 自製備例2.6所得之化合物及式（III)對應化合物，藉實 例1所述程序製備之化合物。 (g) 自製備例2.7所得之化合物及式（III)對應化合物，藉實 例1所述程序製備之化合物。 (h) 自化合物23及式（IV)對應化合物，藉實例3所述程序製 備之化合物。 本發明化合物進行生化研究。 細胞培養： SH-SY-5Y菌株（人類神經母細胞瘤）習知上培養於DMEM 培養基中（杜貝克氏改質鷹氏培養基）(Gibco BRL，法國）， 其含 FCS(5°/〇)(胎牛血清）（Boehringer Mannheim，德國）、丙 酮酸鈉（1 mM)、抗-PPLO(5毫升）(抗黴漿菌劑：Tylocine®製 備於正常食鹽水溶液中，6000微克/升）、慶大黴素（0.1毫克 /毫升）及榖胺（4 mM)，於膠原蛋白塗佈之培養盤（Becton Dickinson，法國）上培養。 原料菌株SK-N-BE(人類神經母細胞瘤）及表現人類 p75NTR受體之純種系Bep 75(SK-N-BE Bep 75)習知上培養 於含FCS(5%)、丙酮酸鈉（1 mM)、抗-PPLO(5毫升）、慶大黴 素（0.1毫克/毫升）及榖胺（4mM)之DMEM培養基中。 97017.doc -52- 200524897 125I-NGF結合至P75NTR受體之研究 依據Weskamp(Neuron，1991，6, 649-663)所述之方法，在 兩菌株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75之細胞懸浮液上進行 125I-NGF(以碘-125放射標記之神經元壞死因子）結合研 究。藉測罝以細胞在37 C及存在有非放射標記之μΜ) 下預培育1小時後之總結合而測定非專一結合。藉總結合測 量及非專一結合測量之差異計算專一結合。使用〇.3 12 5 Ι-NGF濃度進行競爭性實驗。本發明化合物抑制5〇% 125I-NGF結合至P75NTR受體之濃度低且在10-6至1〇-nM間變 化。 細胞凋亡測量： 細胞（人類神經母細胞瘤菌株SH_SY-5Y及SK-N-BE Bep 75)建立於於直徑35¾米之培養皿中（Bi〇coat膠原蛋白 1)(105細胞/洞）於含5% FCS之DMEM培養基中培育24小 時。接著移除培養基，細胞以PBS(杜貝克氏磷酸鹽緩衝之 食鹽水）清洗及在本發明化合物存在或不存在下以1〇奈克/ 毫升之濃度添加含5% FCS之新鮮培養基或含NGF之培養 基。在菌株SH-SY-5Y之例中在處理後48小時及以菌株 SK-N-BE Bep 75之例中在處理後24小時測量細胞凋亡程 度’係藉定量與DNA片段（細胞死亡偵測ELISA，Boehringer Mannheim，德國）有關之胞質組織蛋白測量。細胞凋亡程度 以募核苷酸組/105細胞±SD表示。各質相當於分布於3個個 別實驗之9個實驗點之平均。式⑴化合物展現IN心誘發之細 胞凋亡抑制活性之ICw值在1〇·6至ι〇-ιιΜ間變化。 97017.doc -53- 200524897 因此，本發明化合物結合至p75NTR受體一方面導致以生 化程度抑制由神經營養素所誘發之二聚化，及另一方面導 致以細胞程度抑制由p75NTR受體所調節之原細胞洞亡效 果。 本發明化合物因此可用於製備醫藥，尤其是用以預防或 治療與p75NTR受體有關之任何病理之醫藥。 因此，依據其另一特徵，本發明係提供一種包括式⑴化 合物或其與醫藥可接受性酸之加成鹽或式⑴化合物之溶劑 化物或水合物之醫藥。 因此’可使用本發明化合物於人類或動物中治療或預防 各種p75NTR•相關病況’如巾減末梢神經退化疾病如老年 痴呆瘤:廁阿！么海默氏疾病、帕金森氏疾病、亨丁頓氏 疾病、道氏徵候群、病原性蛋白f顆粒疾病、健忘、精神 分裂症；肌萎縮性側索硬化、多發性硬化；心臟血管病況 如絕血後心肌損傷、心肌病、心肌梗噻、心肌閉鎖不全、 心肌絕血、腦梗嘆；（糖尿病的、外傷或醫學造成之）末梢神 經疾病；對視神經及對視網膜之損害；脊趙外傷及頭顧外 傷；動脈硬化；狹窄；結瘢；充髮。 本發明化合物亦可用於治療癌症如肺癌、甲狀腺癌、胰 臟癌、前列腺癌、小腸癌及結腸癌、乳癌1以治療腫瘤、 腫瘤遷移及白血病。 本發明化合物亦可用以治療神經變性及發炎慢性疼痛及 治療自動免疫疾病如風濕性關節炎。 本發明化合物亦可用以治療骨骼破損及治療或預防骨赂 97017.doc -54- 200524897 疾病如骨質疏鬆症。 發—特徵’本發明有關—種醫藥組合物，包括本 .$^ 珉刀忒寺商樂組合物含有有效劑量 υ 二本發明化合物或該化合物之醫藥可接受性鹽、 續匕物或水合物，及至少一種醫藥可接受性賦型劑。 1型劑係依據醫藥劑型及所需投藥模式選自本技藝悉 知之慣用之賦型劑。 本發明醫藥組合物用於口服、舌下、皮下、肌肉内、靜 脈内、局部、定點、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥中， 上述式（I)之活性成分或其可能鹽、溶劑化物或水合物可以 供投藥之單位劑型，如與習知醫藥賤型劑之混合物，對動 物或對人類投藥用以預防或治療上述障礙或疾病。 供投藥之適當單位劑量包括供口服投藥之劑型如鍵劑、 軟或硬明师囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液，供舌 下、頰内、氣管内、眼内或鼻内投藥之劑型、藉吸入投藥 之劑型、局部投藥之劑型、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内 投藥之劑型、供直腸投藥之劑型及植入物。對局部應用而 a，本發明化合物可以乳霜、凝膠、軟膏或乳液使用。 例如，投予錠劑劑型之本發明化合物之單位劑型可包括 下列成分： 本發明化合物 ： 50.0毫克 甘露糖醇 ·_ 223.75毫克 交聯羧曱基纖維素鈉·· 6.0毫克 玉米澱粉 ： 15.0毫克 97017.doc -55- 200524897 2·25毫克 3·〇毫克 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 活性成分之每天投藥劑量町達001至 或分數次投藥，較好為〇.〇2至50毫克 就口服投藥而言，； 100毫克/公斤，於單一 /公斤。 右適田在特別例中可使用較高或較低劑量；此劑量不違 離本發明範圍。依據慣用實務，適於各病患之劑量係由醫 師依據投藥模式、病患體重及反應加以決定。 本發明依據其特徵，亦有關一種治療上述病理之方法， 包括對病患投與有效劑量之本發明化合物，或其醫藥可接 受性鹽或其水合物或溶劑化物之一。 97017.doc 56-

Claims (1)

  1. 200524897 十、申請專利範圍： 1 · 一種呈驗態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化物態之式 (I)化合物，
    其中： -η為1或2 ; -Ri代表鹵素原子；三氟曱基；（Ci-C4)烷基；（Ci-C4)烷氧 基；三氟甲氧基； -R2代表氫原子或鹵素原子； -R3代表氫原子；-OR5基；_CH2〇R5基；NR6r7基；_NR8C〇R9 基，基；烷氧基羰基；_C〇NRl2Ri3 基； -CN 基； -或R構成與其附接之碳原子間與哌啶環之相鄰碳原子間 之雙鍵； -FU代表|基，# A未經取代或經獨立選自齒素原子、 (CVQ)烧基、（Cl_C4)燒氧基、三氟甲基之取代基單·、二_ 或三-取代； -R5代表氫原子或（CrC4)烷基； -R6及R7各獨立代表氫原子或（Ci_c〇烷基； -Rs代表氫原子或（C^C4)烷基； -R9代表（Κ4)烷基； 97017.doc 200524897 -尺⑼及尺"各獨立代表氫 -CH2R14基； ’、5 ^4)烧土； Rn亦可代表 _或者‘及Rll與細鍵 丙烷、氮雜環丁烷〜自氮雜環 p R n 定/、虱ϋ比σ定及嗎啉之雜严· ,2 Rl3各獨立代表氫原子或(Cl-C4)燒基；… -或者R12及Rl3與其所鍵結之氮原子— 丁烷、吡咯嗦、山今α ^ &傅风璉自虱雜環 、 八里17定、嗎Ρ林及六氫吼畊之雜严甘 為未經取代或在4位置經（Ci_c4)燒基取代丨 Ί、、 -R】4代表選自下列之芳族
    該芳族基為未經取代或經獨立選自鹵素原子、（C1_C3)烷 基或（C1-C3)烷氧基之取代基單-取代或二_取代； -R15代表氫原子或（Ci_c3)烷基。 2.如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物怨之式（I)化合物，其特徵為： -η為1或2。 97017.doc 200524897 3 ·如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -Ri在苯基之位置3且代表三氟甲基。 4.如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R2代表氫原子。 5 ·如請求項1之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R3代表羥基；胺基曱基；（2-呋喃基甲基胺基）甲基；（2-嗟吩基甲基胺基）甲基；（2-α比啶基甲基基胺基）甲基；（3-。比咬基甲基胺基）甲基；（4-吼啶基甲基胺基）甲基；（甲基 胺基）甲基；（二曱基胺基）曱基；（Ν-曱基乙基胺基）甲基； (二乙基胺基）甲基；氮雜環丁烷-1-基羰基；胺基羰基；（Ν-甲基-2-呋喃基甲基胺基）甲基；（3-呋喃基甲基胺基）甲基。 6.如請求項丨之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -R4代表苯基、4-氯苯基、3-氣苯基、4-氟苯基、2,4-二氣 苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、4-曱基苯基、2,4-二曱基苯基、3，4-二曱基苯基、3-甲氧基苯基、4-曱氧基 苯基、2,4-二曱氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲 基）苯基；2,3-二曱基苯基。 7 ·如請求項丨之呈鹼態或酸加成鹽態、或呈水合物或溶劑化 物態之式（I)化合物，其特徵為： -η為1或2 ; 97017.doc 200524897 -Rl在苯基之位置3且代表三氟曱基； _R2代表氫原子； 代表羥基；胺基甲基；（2_呋喃基甲基胺基）甲基；（2_ 嗟吩基甲基-胺基）甲基；比啶基曱基基胺基）甲基；（3_ 。比唆基甲基胺基）甲基；（4“比0定基甲基胺基）甲基；（甲基 胺基）甲基，（二甲基胺基）甲基；（Ν_甲基乙基胺基）曱基； (一乙基胺基）甲基；氮雜環丁烷―丨―基羰基；胺基羰基；（Ν_ 甲基-2-咬喃基曱基胺基）曱基；（3_呋喃基甲基胺基）甲基； _R4代表苯基、4-氯苯基、3_氯苯基、4_氟苯基、2,4_二氯 苯基、3,4-二氣苯基、3,5_二氯苯基、4_甲基苯基、2,4_ 甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3•甲氧基苯基、4_甲氧基 苯基2,4-一甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-(三氟甲 基）苯基；2,3-二曱基苯基。 8· —種製備其中n=1之如請求項ι之式⑴化合物之方法，其 特徵為： al)使下式之化合物：
    U中^1、R2及R3如請求項1之式（I)化合物之定義且Hal代 :=素原子，較佳為氣或溴，但條件為當R3含有羥基或 月女S把基％，該等官能基可經保護）；與下式化合物反應： 97017.doc 200524897 /CH2-CH2\ [\ 严\ (m) (ch2 - ch/ 其中R4如請求項1之式⑴化合物之定義； b 1)及，若適當使&中存在的羥基或胺官能基去保護後， 獲得式⑴化合物。 9. 一種製備其中n=2之如請求項}之式⑴化合物之方法，其 特徵為· a2)使下式之化合物：
    (其中Ri、R2及R3如請求項}之式⑴化合物之定義，但條 件為當K3含有㈣或胺官能基時’該等官能基可經保 護）；與下式化合物反應： 严一CH2.\ 孤\ /^R4 (H〇 c.H2—ch2/ 官能基去保護後 其中R4如請求項1之式⑴化合物之定義 b2)及，若適當使&中存在的羥基或胺 獲得式⑴化合物。 H)· -種製備其中R3代表_CH2NRiqR|i基且其中^及r"各代 表氫之如請求則之式⑴化合物之方法，其特徵為： a3)下式化合物： 97017.doc 200524897
    ^中〜及〜如請求項1之式⑴化合物之定義且Hal代表南 '、原子車又好為氯或漠），與下式化合物反應： ^-ch/ . 其中R4如Μ求項i之式⑴化合物之定義，獲得下式化合 物： σ Ρ
    b3)式（I)化合物之氰基經還原獲得其中R3 = CH2nH2之式⑴ 化合物。 11_ 一種製備其中R3代表-CP^NRioR"基其中Rn代表_Ch2R" 基之如請求項1之式（I)化合物之方法，其特徵為· a4)下式化合物： 97017.doc 200524897 R
    Rt ①：r3 = (h2nhr 丨 (其中Ri、R2、R4、r及如过 w及n如叫未項i之式⑴化合物之定 義），與下式化合物： (IV) 丄 (其中r14如請求m之式⑴化合物之定義），在酸存在下， 在溶劑中反應，且接著立即形成之亞㈣藉還原劑之方 式還原。 12· —種藥劑，其特徵為包括如請求項丨至？中任一項之式⑴ 化合物或此化合物與醫華上可挺為 酋条上了接文之酸加成鹽、或式（I) 化合物之水合物或溶劑化物。 13. 一種醫藥組合物，其特徵為包括如請求項⑴中任一項 之式⑴化合物或此化合物之醫藥上可接受鹽、水合物或 溶劑化物及至少一種醫藥上可接受賦型劑。 14. 如請求項1至7令任一項之式⑴化合物之用it，係用以製 備供預防或治療中樞或末梢神經退化疾病，.肌萎縮_ 索硬化、多發性硬化’·心臟血管病況；末梢神經疾病丨 對視神經及對視網膜之損害；脊髓外傷及頭顱外傷$， 脈硬化；狭窄；結瘢；禿髮；癌症；腫瘤；腫瘤遷移. 97017.doc 200524897 所有類型之白血病；神經變性及發炎慢性疼痛；自動免 疫疾病；骨骼破損；骨骼疾病之藥劑。
    97017.doc 200524897 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    97017.doc
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