SK51072006A3

SK51072006A3 - 3-(((4-fenyl)-piperazín-1-yl)-alkyl)-3-alkyl-1,3-dihydro-2H- indol-2-ónové deriváty a s nimi súvisiace zlúčeniny na liečenie ochorení centrálneho nervového systému

Info

Publication number: SK51072006A3
Application number: SK5107-2006A
Authority: SK
Inventors: Bal�Zs Volk; Jzsef Barkczy; Gyula Simig; Tibor Mezei; Dezs�Fi Rita Kapillern�; Endr�N� Fl�Rian; Istvn Gacslyi; Katalin Pallagi; G�Bor Gigler; Gyrgy Lvay; Krisztina M�Ricz; Csilla Leveleki; N�Ra Sziray; G�Bor Sz�N�Si; Andr�S Egyed; L�Szl� G�Bor H�Rsing
Original assignee: Egis Gy�gyszergy�r Nyrt.
Priority date: 2004-05-11
Filing date: 2005-05-11
Publication date: 2007-05-03
Also published as: DK1776339T3; EP1776339A2; SI1776339T1; WO2005109987A9; NZ551547A; BG109771A; IL179029A0; IL179029A; NO20065659L; PT1776339E; EA200602083A1; EP1776339B1; ES2329388T3; ATE435204T1; US20070232619A1; EA014236B1; JP2007537229A; PL1776339T3; MXPA06013069A; WO2005109987A3

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových 3,3-disubstituovaných derivátov indol-2ónu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené nové deriváty indol-2-ónu a použitia uvedených zlúčenín na liečenie ochorení.

Konkrétne sa predložený vynález týka nových 3,3-disubstituovaných derivátov indoi-2-ónu všeobecného vzorca (I),

v ktorom

R¹ znamená vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo sulfónamidoskupinu; R² reprezentuje vodík alebo halogén;

R³ znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne nesúci arylový substituent alebo aryl prípadne nesúci jeden alebo dva halogénové substituenty;

R⁴ znamená alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;

R⁵ reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (Ila) alebo (Ilb),

R⁷

kde Q a W každé reprezentuje dusík alebo CH;

R⁶, R⁷ a R⁸ každý znamená vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne reprezentujú etyléndioxyskupinu; m je 0,1, alebo 2;

a je jednoduchá, dvojitá alebo trojitá väzba;

n je 0, 1 alebo 2;

s podmienkou, že v prípade, keď m je 0, potom n je iné než 0;

a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.

Doterajší stav techniky

Patent US č. 4,452,808 opisuje deriváty 4-aminoalkylindol-2-ónu, ktoré majú selektivitu voči D^ receptoru. Tieto zlúčeniny môžu byť používané na liečenie hypertenzie. Jedna zo zlúčenín uvedených v tomto patente, t.j. 4-[2-(di-Npropylamino)etyl]-2(3/f)-indolón, je používaná na klinické liečenie Parkinsonovej choroby.

Európsky patent č. 281,309 opisuje deriváty indol-2-ónu nesúce arylpiperazínyl-alkylový substituent v polohe 5, ktorý môže byť aplikovaný na liečenie psychotických stavov. Jedna zo zlúčenín opisovaných v tomto patente, t.j. 5-[2-[4(l,2-benzizotiazol-3-yl)-l-piperazmyl]-etyl]-6-chlór-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón, interaguje s Dj, 5-HTia a 5-HT2 receptormi a je používaná pri klinickom liečení ako antipsychotikum.

Európsky patent č. 376,607 opisuje deriváty indol-2-ónu substituované v polohe 3 alkylpiperazinyl-arylovou skupinou, ktoré sú aktívne voči 5-HTia receptorom a sú účinné pri liečení porúch centrálneho nervového systému.

V medzinárodnej prihláške vynálezu č. WO 98/008816 sú opisované deriváty indol-2-ónu obsahujúce substituovanú alkylpiperazinylovú, substituovanú alkylpiperidinylovú alebo alkyl-cyklohexylovú skupinu v polohe 3. Tieto zlúčeniny majú psychotropnú aktivitu.

Urýchľovanie technicko-sociálneho vývoja v dvadsiatom storočí vytvára permanentný tlak na adaptáciu ľudí, ktorý v nepriaznivých prípadoch môže viesť k výskytu adaptačných porúch, ktoré predstavujú dôležitý rizikový faktor pri vývoji ochorení duševného alebo psychosomatického pôvodu, napr. anxiolytický syndróm, stresová porucha, depresia, schizofrénia, poruchy zmyslových orgánov, ochorenia gastrointestiálneho traktu, kardiovaskulárneho systému a renálne poruchy.

Na liečenie hore uvedených klinických stavov sú najviac používané farmaceutiká, ktoré vykazujú aktivitu voči benzodiazepínovému systému (napr. diazepam) alebo voči centrálnym 5-HT_tA receptorom (napr. buspiron, ziprasidon). V prípade psychosomatických ochorení je anxiolytická terapia často dopĺňaná podaním farmaceutík s antihypertenzívnou (pôsobiace na oti a a.2 receptory) alebo antiulceratívnou (antagonista Hi-receptora) aktivitou.

Avšak anxiolytiká benzodiazepínového typu majú niekoľko nežiaducich vedľajších účinkov. Majú silný sedatívny účinok, spôsobujú pokles intenzity koncentrácie a pamäti a fungujú ako relaxans hladkého svalstva. Uvedené vedľajšie účinky ovplyvňujú kvalitu života pacientov nepriaznivým spôsobom, čím obmedzujú rozsah aplikácie takýchto farmaceutík.

Avšak farmaceutiká, ktoré pôsobia na 5-HT|_A receptory a boli doposiaľ aplikované pri terapii, majú niekoľko nevýhod a nežiaducich vedľajších účinkov. Nevýhodou je, že anxiolytický účinok môže byť dosiahnutý len po liečení trvajúcom 10 až 14 dní. Okrem toho sa po počiatočnom čase aplikácie vyskytuje anxiogénny účinok. Čo sa týka vedľajších účinkov, bola pozorovaná ospalosť, somnolencia, závrat, halucinácie, bolesť hlavy, kognitívne poruchy alebo nauzea. Takéto účinky farmaceutík činia spoluprácu medzi lekármi a pacientmi oveľa ťažšou, pretože pacienti veria, že zhoršovanie ich symptómov je dôsledkom podania liečiva.

Okrem stresu, ktorý sa vyskytuje počas adaptácie na prostredie, je ďalším veľkým problémom moderných spoločností rýchle starnúca populácia. Vďaka výsledkom modernej lekárskej vedy sa zvýšila priemerná dĺžka života a ochorenia vyskytujúce sa v dôsledku starnutia alebo vznikajúce v neskoršom veku, najmä potom počet duševných chorôb, sa znásobili a rozšírili. Riešenie liečby Alzheimerovej choroby, vaskulárnych demencií a senilnej demencie sa stalo sociálnym problémom.

Ďalším dôsledkom starnutia je značné zvýšenie počtu porúch sluchu. Podľa štatistiky WHO trpelo v roku 2001 250 miliónov ľudí strednou alebo ťažkou poruchou sluchu. Senilné poruchy sluchu môžu byť doložené pri 10 % ľudí vo veku 45 až 55 rokov a 25 % ľudí vo veku 65 až 75 rokov.

Ako výsledok vymenovaných procesov tu existuje silná potreba mať nové a účinné farmaceutiká poskytujúce účinnejšie liečenie týchto ochorení.

Podstata vynálezu

Zámerom predloženého vynálezu je vyvinúť farmaceutické zložky, ktoré nemajú hore uvedené nevýhody a nežiaduce účinky, ktoré sú charakteristické pre aktívny agens viažuci sa na 5-HTia receptory, a súčasne môžu byť používané na liečenie porúch centrálneho nervového systému.

Predložený vynález je založený na prekvapujúcom zistení, že 3,3-dialkylsubstituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I) majú signifikantný anxiolytický účinok, ale prekvapivo sa, na rozdiel od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky s podobnou štruktúrou, neviažu na 5-HTia receptory. V dôsledku toho nemajú zlúčeniny podľa vynálezu hore uvedené vedľajšie účinky zlúčenín, ktoré sa viažu na uvedené receptory. Okrem toho sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa tiež viažu na 5-HTjc a αι receptory a vyvolávajú uvoľnenie dopamínu, čo značne rozširuje rozsah terapeutického použitia.

Detailný opis vynálezu

V rámci jedného uskutočnenia poskytuje predložený vynález nové 3,3disubstituované deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I), kde R¹ znamená vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo sulfónamidoskupinu; R² reprezentuje vodík alebo halogén;

R³ znamená vodík, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka prípadne obsahujúci arylový substituent alebo aryl prípadne obsahujúci jeden alebo dva halogénové substituenty; R⁴ znamená alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;

R⁵ reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (Ila) alebo (Ilb), kde Q a W každé reprezentuje dusík alebo CH;

R⁶, R⁷ a R⁸ každý znamená vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne reprezentujú etyléndioxyskupinu; m je 0, 1, alebo 2;

a je jednoduchá, dvojitá alebo trojitá väzba;

n je 0,1 alebo 2;

s podmienkou, že v prípade, keď m je 0, potom n je iné než 0;

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Termín alkyl používaný v tomto vynáleze má znamenať lineárny alebo rozvetvený reťazec nasýteného uhľovodíka s 1 až 7, výhodne 1 až 4 atómami uhlíka, (napr. metylovú, etylovú, l-propylovú, 2-propylovú, «-butylovú, izobutylovú alebo /erc-butylovou skupinu atď.)

Termín halogén zahŕňa atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a je výhodne chlór alebo bróm.

Odstupujúca skupina môže byť alkylsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina, napr. metylsulfonyloxyskupina alebo p-toluénsulfonyloxyskupina; alebo atóm halogénu, výhodne bróm alebo chlór.

Termín farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa vzťahuje na netoxické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) vytvorené s farmaceutický prijateľnými organickými alebo anorganickými kyselinami. Anorganické kyseliny, ktoré sú vhodné na tvorbu soli, zahŕňajú napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, fosforečnú, sírovú alebo dusičnú. Ako organické kyseliny môžu byť používané napr. kyselina mravčia, octová, propiónová, maleínová, jantárová (sukcínová), mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, malónová, oxálová, mandľová, glykolová, ftalová, benzénsulfónová, /?-toluénsulfónová, naftalová alebo metánsulfónová. Dalej sú ako farmaceutický prijateľné soli považované taktiež uhličitany a hydrogenuhličitany.

Do podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú cenné farmaceutické vlastnosti patria zlúčeniny, kde

R¹ znamená vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo sulfónamidoskupina; R reprezentuje vodík alebo halogén;

R³ je vodík;

R⁴ znamená etyl- alebo 2-metylpropyl;

R⁵ reprezentuje skupinu všeobecného vzorca (Iia) alebo (Iib), kde Q znamená dusík a W je CH skupina;

R⁶, R⁷ a R⁸ každý reprezentuje vodík, halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁶ a R⁷ spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu;

m je 0 alebo 1;

a znamená jednoduchú väzbu;

n je 1;

a farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinou.

Do podskupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú obzvlášť výhodnú aktivitu patria deriváty, v ktorých R¹ znamená vodík alebo halogén;

R² reprezentuje vodík alebo halogén;

T

R je vodík;

R⁴ reprezentuje etyl;

R⁵ je skupina všeobecného vzorca (Ha);

R⁶, R⁷ a R⁸ každý reprezentuje vodík, halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka; m je 1;

a znamená jednoduchú väzbu;

n je 0 alebo 1;

Ďalšia podskupina zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré majú obzvlášť výhodnú aktivitu, zahŕňa deriváty, v ktorých

R¹ je vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo sulfónamidoskupina;

R² je vodík;

R³ je vodík;

R⁴ je etyl- alebo 2-metylpropyl;

R³ znamená skupinu všeobecného vzorca (Ha);

R , R a R každý reprezentuje vodík, halogén, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁶ a R⁷ spoločne vytvárajú etyléndioxyskupinu;

m je 1;

a znamená jednoduchú väzbu;

n je 1;

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (III),

'-X

L (III) kde L je odstupujúca skupina, výhodne chlór alebo bróm, každé m a n znamená 0, 1 alebo 2 a a je jednoduchá, dvojitá alebo trojitá väzba, s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca (IV)

(IV) kde R⁵ má hore definovaný význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu; alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI),

s 4 ^R3 kde R¹, R², R³ a R⁴ majú hore definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII),

(CH₂)_n

./R⁵ (VII) kde každé m a n znamená O, 1 alebo 2, a reprezentuje jednoduchú, dvojitú alebo trojitú väzbu a L je odstupujúca skupina, výhodne chlór alebo bróm, v prítomnosti silnej bázy; alebo (c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1 a a znamená trojitú väzbu, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

(VIII) (vili)

R³ kde R¹, R², R³, R⁴ a m majú hore definovaný význam, s formaldehydom, prípadne konvertovanie takto pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde L znamená hydroxyskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (III), kde L je atóm halogénu alebo arylsulfonyloxyskupina alebo alkylsulfonyloxyskupina, a reakciu takto pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde a je trojitá väzba a n je 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti silnej bázy; alebo (d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, podrobenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde a znamená trojitú väzbu, redukcii; alebo (e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a reprezentuje jednoduchú väzbu, podrobenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde a znamená dvojitú alebo trojitú väzbu, redukcii, a, pokiaľ je to potrebné, halogenáciu produktu obsahujúceho vodík v polohe R², alebo uvoľnenie voľnej bázy zo svojej soli alebo jej konvertovanie na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R’-R³, a, m a n majú hore definovaný význam, môžu byť pripravené reakciami zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R¹R⁴, a, m a n majú hore uvedený význam a L je odstupujúca skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), kde R⁵ má význam uvedený vyššie, podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4^th Edition, vol. E16d (ed.: D. Klamann); R. C. Larock: Comprehensive Organic Transformations, 2^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D. A. Walsh, Y-H. Chen, J. B. Green, J. C. Nolan, J. M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 35, 1823-1827],

Počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III) môže byť syntéza substituentov uskutočnená vo voliteľnom poradí podľa metód známych z literatúry. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V), (V)

- kde L, a, m a n majú hore definovaný význam a Ľ je odstupujúca skupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na odstupujúcu skupinu - so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI), kde R⁴-R⁴ majú hore definovaný význam, ktorá bola pripravená podľa metód známych z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4^th Edition, vol. V/2b; A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, l^th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 a 339-366; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597].

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R'-R⁵, a, m a n majú hore definovaný význam, môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) - kde R¹R⁴ majú hore definovaný význam - so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) - kde R⁵,

a. m a n majú hore definovaný význam a L je odstupujúca skupina — podľa metód známych z literatúry [R. J. Sundberg: The chemistry of indols, Academic Press, New York, 1970, chapter VII.; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982,12, 1-10; W. W. Wilkerson, A. A. Kergaye, S. W. Tam J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907],

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R'-R⁵ a m majú hore definovaný význam, a je trojitá väzba a n je 1, môžu byť tiež pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) - kde R*-R⁴ a m majú hore definovaný význam - v prítomnosti formaldehydu so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) - kde R⁵ má hore definovaný význam - metódami, ktoré sú známe z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4^thEdition, vol. V/2a (ed.: E. Miiller), 545-549; B. M. Trost, I. Fleming: Comprehensive Organic Syntheses, l^th Edition, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 2 (ed.: C. H. Heathcock), 893-898; K Ishizumí, A. Kojima, F. Antoku Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2288-2300],

V určitých prípadoch môže byť tiež táto reakcia uskutočňovaná v niekoľkých krokoch, t.j. v prvom kroku reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) - kde R¹R⁴ a m majú hore definovaný význam - s formaldehydom za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde R'-R⁴ a m majú hore definovaný význam, n je 1, a je trojitá väzba a L je hydroxyskupina. Takto pripravená zlúčenina se potom nechá reagovať buď priamo so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), alebo L=OH skupina je konvertovaná najprv na vhodnejšiu odstupujúcu skupinu metódami, ktoré sú známe z literatúry, a potom sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R*-R⁵ a m majú hore definovaný význam, a je trojitá väzba a n je 1.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R¹-R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a je jednoduchá alebo dvojitá väzba, môžu byť tiež pripravené redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R'-R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a je trojitá väzba, metódami, ktoré sú známe z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4^th Edition, vol. IV/lc a IV/ld (ed.: H. Kropf); J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms and structure, 4^,h Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, 771 780],

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹-R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a je jednoduchá väzba, môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R'-R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a je dvojitá väzba, podľa metód, ktoré sú známe z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4^th Edition, vol. IV/lc a IV/ld (ed.: H. Kropí); J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms and structure, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, 771 780],

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R*-R⁵, a, m a n majú hore definovaný význam, môžu byť pripravené tvorbou substituentov R’-R⁸ v rozdielnom poradí v poslednom kroku reakcie. V tomto prípade sú používané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako východisková látka, pričom všetky substituenty majú hore definovaný význam okrem jediného, ktorý má byť vytvorený. Zavedenie a konverzia substituentov môže byť pripravená podľa metód, ktoré sú známe z literatúry [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4^th Edition, IV/la-d; vol. V/2b], Počas zavedenia substituentov môže byť nevyhnutné použitie či odstránenie ochranných skupín. Takéto metódy sú uvedené v T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (IV), (V) a (VII) sú známe z literatúry alebo môžu byť pripravené analogickými metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), kde R*-R⁴ majú hore definovaný význam, môžu byť pripravené známymi metódami, pričom príprava substituentov môže byť uskutočnená vo voliteľnom poradí podľa metód, ktoré sú známe z literatúry [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, l^th Edition Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98-150 and 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Commun. 1982,12, 1-10],

Počas prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VIII), kde R'-R⁴ majú hore definovaný význam a m je 1,2 alebo 3, môže byť zavedenie substituentov R*-R⁴ a (CH₂)_m-CsCH uskutočnené vo voliteľnom poradí podľa metód, ktoré sú známe z literatúry [A. R. Katritzky, Ch. W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, l^,hEdition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: C. W. Bird, G. W. H. Cheeseman), 98150 and 339-366; C. Gautier, M. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; G. M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481513; A. S. Kende, J. C. Hodges Synth. Comraun. 1982, 12, 1-10], Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) môžu byť výhodne pripravené alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) - kde R^l-R⁴ majú hore definovaný význam - so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), kde m je 1,2 alebo 3 a L je odstupujúca skupina, podľa metód, ktoré sú známe z literatúry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené metódami podľa vynálezu môžu byť uvoľnené zo svojich solí alebo konvertované na farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou podľa metód, ktoré sú známe z literatúry.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne 0,1 - 95 hmotn.%, výhodne 1 - 50 hmotn.%, najmä potom 5- 30 hmotn.% aktívnej zložky.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodné na perorálne (napr. vo forme prášku, tabliet, tabliet s povlakom, kapsúl, mikrokapsúl, piluliek, roztokov, suspenzií alebo emulzií), parenterálne (napr. injekčné roztoky na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intraperitoneálne použitie), rektálne (napr. vo forme čapíkov) transdermálne (napr. vo forme náplastí) alebo lokálne (napr. vo forme mastí alebo náplastí) podanie alebo aplikácie vo forme implantátov. Pevné, mäkké alebo tekuté farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sa štandardne používajú vo farmaceutickom priemysle.

Pevné farmaceutické kompozície na perorálne podanie obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou môžu obsahovať plnivá alebo nosiče (napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan draselný, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné prostriedky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné prostriedky na tabletáciu (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, kyselinu ortokremiČitú, oxid kremičitý) a povrchovo aktívne prostriedky (napr. laurylsulfát sodný).

Tekuté kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie. Takéto kompozície môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxylmetylcelulózu), emulgátory (napr. monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), pufrovacie prostriedky (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a konzervačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxybenzoát).

Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie sú všeobecne sterilné izotonické roztoky prípadne obsahujúce okrem rozpúšťadla pufrovacie a konzervačné prostriedky.

Mäkké farmaceutické kompozície obsahujúce ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, napr. čapíky, obsahujú aktívnu zložku rovnomerne dispergovanú v základnej surovine pre čapíky (napr. v polyetylénglykole alebo kakaovom oleji).

V rámci ďalšieho uskutočnenia umožňuje predložený vynález použitie derivátu indoI-2-ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutických kompozícií vhodných na liečenie alebo profylaxiu ochorení centrálneho nervového systému alebo psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostné syndrómy, najmä generalizované úzkostné poruchy, panickú poruchu, kompulzívnu poruchu, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, posttraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívne poruchy, sexuálne dysfunkcie, ktoré majú pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, gastrointestinálne a kardiovaskulárne ochorenia.

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódami, ktoré sú známe z farmaceutického priemyslu. Aktívna zložka je zmiešaná s farmaceutický prijateľným pevným alebo tekutým nosičom a/alebo pomocnými látkami a zmes je potom uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky spoločne s metódami, ktoré môžu byť používané vo farmaceutickom priemysle, je možné nájsť v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu obsahujú všeobecne jednotkovú dávku. Denná dávka pre dospelých jedincov (ľudí) môže byť všeobecne 0,1 - 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na kg telesnej hmotnosti. Uvedená denná dávka môže byť podávaná v jednom alebo niekoľkých podieloch. Skutočná denná dávka závisí od niekoľkých faktorov aje stanovená lekárom.

V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na liečenie alebo profylaxiu ochorení centrálneho nervového systému a psychosomatických porúch zahŕňajúcich úzkostný syndróm, najmä generalizované úzkostné poruchy, panickú poruchu, kompulzívnu poruchu, sociálnu fóbiu, agorafóbiu, fóbie v súvislosti so špecifickými situáciami, postraumatické stresové poruchy, posttraumatické poruchy pamäti, kognitívne poruchy, sexuálne dysfunkcie, ktoré majú pôvod v centrálnom nervovom systéme, depresiu, schizofréniu, pokles mentálnych schopností v súvislosti so smrťou mozgových buniek, Alzheimerovu chorobu, mŕtvicu, demencie, okrem toho gastrointestinálne a kardiovaskulárne ochorenia, najmä hypertenziu. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež používané na liečenie porúch sluchového orgánu, ktoré sa vyvinulo v dôsledku liečenia hučania v ušiach.

Z európskeho patentu č. No. 376,607 a z literatúry (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, M. J. Millan: Neuropharmacology 40 (7) p. 899-910 (2001); J.S: Sprouse et al: Neuropsychopharmacology 21 (5) p.622-631 (1999); A. Newman-Tancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355 (2-3) pp. 245-246 (1998)) je známe, že zlúčeniny 1,3dihydro-27/-indol-2-ónového typu podľa doterajšieho stavu techniky sa selektívne viažu na 5-HTi_A receptor, a tým ovplyvňujú centrálny nervový systém. V dôsledku toho môžu byť používané na liečenie depresie a úzkostných porúch, ďalej potom na liečenie kardiovaskulárnych, gastrointestinálnych a renálnych ochorení.

Predložený vynález je založený na prekvapujúcom fakte, že 3,3-dialkylové deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca (I) majú anxiolytickú aktivitu, ale neviažu sa na 5-HTia receptory. To je tiež dôvod, prečo je možné očakávať, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú hore uvedené nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre aktívne zložky viažuce sa na 5-HT,a receptory. Ďalším prekvapujúcim zistením bolo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), okrem svojej anxiolytickej aktivity, môžu tiež ovplyvňovať uvoľňovanie dopaminu v ušiach v súvislosti s ich väzbou na 5-HT2C receptory a tiež sa viažu na cti receptory.

Väzba na receptory, s výnimkou väzby na 5-HT2C receptor, bola stanovená na cerebrálnych preparátoch zo samcov potkanov kmeňa Wistar vážiacich 120 - 200 g. Na prípravu väzby na 5-HTia receptor boli používané preparáty frontálneho kortexu. Štúdie väzby na cti receptor sa uskutočňovali na izolovaných preparátoch z frontálneho kortexu. Na experimenty s väzbou na 5-HTic receptor sa používalo choroidné pletivo z prasiat. Obsahy proteínov z membránových preparátov boli stanovené podľa metódy Lowryho (1951).

Väzba na 5-HTia receptory bola skúmaná podľa metódy publikovanej Peroutkom (S. J. Peroutka: J. Neurochem. 47, p. 529 (1986)). Ligand bol tritiovaný 8-hydroxy-A',/V-dipropyl-2-amino-tetralín (8-OH-DPAT). Na stanovenie nešpecifickej väzby sa použilo 10 μΜ serotonínu. Inkubačný objem krvi činil 250 μΐ. Inkubácia sa uskutočňovala pri teplote 25 °C počas 30 minút. Reakcia sa ukončila pridaním 9 ml 50 mM ľadového TRIS-HC1 pufru (pH=7,7) a rýchlou vákuovou filtráciou s použitím filtračného papiera so sklenenou vatou typu Whatman GFIB. Zachytená rádioaktivita bola meraná na kvapalinovom scintilačnom spektrometri.

V priebehu testov väzby na 5-HT₂c a cti receptory sa používal ³H-mesulergín (1,0 nM), resp. ³H-prazosín (0,3 nM). Nešpecifickými väzbovými ligandmi boli mianserín (1 μΜ), resp. prazosín (1 μΜ).

Hodnota IC50 je koncentrácia, pri ktorej je rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou v prítomnosti danej koncentrácie špecifického ligandu 50 %.

Zlúčeniny s hodnotou IC50 menšou než 100 nmol boli považované v tomto teste za účinné. Výsledky experimentov sú uvedené v tabuľkách 1 až 3.

Tabuľka l

Test väzby na 5-HT,a receptor

Príklad č. í ICso 1 ' .

	nmol
61.	>200
68.	>200
72.	>200
75.	>200
78.	>200
79.	>400
86.	>300
89.	>300
90.	>300
87.	>400
95.	>300
96.	>400

Podľa výsledkov uvedených v tabuľke 1 je vidieť, že testované zlúčeniny sa neviažu na 5-HTia receptory.

Tabuľka 2

Test väzby na 5-HT2C receptor

Príklad č.	IC₅₀ nmol
57.	<50
61.	<100
68.	<100

72. <100

78. í <100

Yl

Tabuľka 3

Test väzby na cu receptor

Príklad č.	ICjo nmol
59.	<100
60.	<100
62.	<100
63.	<50
64.	<50
69.	<50
61.	<100
68.	<100
72.	<30
75.	<100 .
78.	<100

Ako je možné z tabuliek 2 a 3 vidieť, majú zlúčeniny podľa vynálezu významnú väzbovú afinitu k 5-HT2C ^a “i receptorom.

Anxiolytický účinok zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúmal na potkanoch pri pitnom konfliktnom modeli podľa Vogela a pri teste vo zvýšenom bludisku v tvare kríža (S. Pelow, P. Chopin, S.E. Filé, J. Briley: Neurosci. Methods 14, p. 149 (1985)).

Pitný konfliktný model podľa Vogela

V experiménte sa používali samci potkanov kmeňa Wistar vážiace 160 - 180 g. Zvieratám bol znemožnený prístup k vode počas 48 hodín a ku strave počas 24 hodín pred testom. Testované zlúčeniny alebo nosič boli podávané intraperitoneálne 30 minút pred testom. V testovacej komore mali zvieratá voľný prístup k pitnej vode. Po každých 20 liznutiach boli počas 5 minútovej testovacej doby cez prívod pitnej vody aplikované zvieratám elektrické šoky. Zaznamenávaný bol počet potrestaných liznutí. Účinok testovaných zlúčenín bol vyjadrený ako %-ny prírastok počtu tolerovaných šokov. Pre každú zlúčeninu bola stanovená minimálna účinná dávka (MED).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Pitný konfliktný model podľa Vogela

Príklad č.	MED mg/kg i.p.
68.	10
69.	10
71.	20
75.	10
76.	10
85.	5
87.	5
95.	10

Test na krysách vo zvýšenom bludisku v tvare kríža

Pri experimentoch bol používaný drevený kríž vyvýšený o 50 cm nad úroveň podlahy, 15 cm široký so 100 cm dlhými ramenami. Strany a konce dvoch protiľahlých ramien kríža boli vybavené 40 cm vysokými stenami, avšak ramená boli otvorené na 15 x 15 cm v centrálnej oblasti (zavreté ramená). Dve ďalšie protiľahlé ramená nebolí uzavreté stenami (otvorené ramená).

Na experimenty boli používané samce potkana kmeňa Sprague-Dawley vážiace 200 - 220 g. Zvieratá boli umiestnené v centrálnej oblasti súpravy 60 minút po ošetrení a v priebehu 5 testovacích minút boli získavané nasledujúce štyri parametre:

• Čas strávený v otvorených ramenách, • Čas strávený v zavretých ramenách, • Počet vstupov do otvorených ramien, • Počet vstupov do zavretých ramien.

Účinok bol vyjadrený buď ako percentuálny prírastok času stráveného v otvorených ramenách alebo ako počet vstupov do otvorených ramien. Pre každú zlúčeninu bola stanovená MED (minimálna účinná dávka) v súvislosti s časom stráveným v otvorených ramenách. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Test potkanov vo zvýšenom bludisku v tvare kríža

Príklad č.	MED (mg/kg p.o.)
85	r 0,1
87	0,3
95	0,1

Z tabuľky vyššie je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú signifikantnú anxiolytickú aktivitu.

Štúdia účinkov na poruchu sluchu a hučanie v ušiach bola uskutočnená na morčatách domácich vážiacich 145 - 375 g (Toxicoop, Hungary) podľa metódy Gáborjána a spol.. (Gáborján, A., Lendvai, B, Vizi, E.S.: Neuroscience 90, p. 131 (1999)). Uvoľňovanie dopamínu vo vnútornom uchu, ktoré koreluje s poruchou sluchu, bolo merané na vzorkách z kochleárnych preparátov (laterálne olivokochleárne zväzky) pomocou HPLC. Vzorky boli odoberané každé 3 minúty počas 60 minút (20 frakcií). Všeobecne bola aplikovaná stimulácia elektrického poľa počas tretej a trinástej frakcie (SI, S2, 2 Hz, 360 šokov, 60 V; Grass Medical Instruments). V príslušných experimentoch bola ischémia (deprivácia kyslíka a glukózy, OGD) mimikovaná perfúziou pufra nasýteného 100 % dusíkom a obsahujúceho sacharózu namiesto glukózy. Výsledky sú vyjadrené ako percentuálne množstvo uvoľneného dopamínu na frakciu. Štatistická analýza sa uskutočnila analýzou odchýlky (ANOVA), potom Tukeyovým testom.

Výsledky účinku zlúčeniny podľa príkladu 76 na uvoľnenie dopamínu vo vnútornom uchu morčaťa domáceho sú uvedené na obrázku 1. Počiatočná stimulácia (SI) vyvolala značné uvoľnenie dopamínu, ktoré bolo znížené po druhej stimulácii po deprivácii kyslíka a glukózy, ale v prítomnosti zlúčeniny podľa príkladu 76 došlo ku stabilizácii uvoľňovania pri signifikantne vyššej hladine než bez deprivácie kyslíka a glukózy. Tento účinok môže byť interpretovaný ako inhibícia poruchy sluchu.

Netiroochranný účinok zlúčenín podľa vynálezu bol demonštrovaný na modeli globálnej cerebrálnej ischémie vyvolanej bilaterálnou karotickou oklúziou. Ako testovacie zvieratá boli používané samce pieskomila mongolského vážiace 60 - 90 g.

Testované zlúčeniny boli podávané intraperitoneálne v dávke 30 mg/kg 45 minút po chirurgickom zákroku. Testované látky boli suspendované v 0,4 % roztoku metylcelulózy. Pri narkóze vyvolanej dietyléterom boli odkryté pravá a ľavá bežná karotická artéria pomocou prednej cervikálnej incízie uskutočnenej v strednej línii a izolované od blúdivého nervu a okolitého tkaniva. Úplné zadržanie toku karotickej krvi bolo dosiahnuté pripnutím aneuryzmového kolíčka počas 3 minút. Počas chirurgického zákroku bola telesná teplota zvierat udržiavaná na individuálnej predoperačnej úrovni (37,5 ± 0,5 °C) za pomoci elektrickej podušky a zahrievacej lampy.

Štyri dni po chirurgickom zákroku boli zvieratá anestetizované 60 mg/kg i.p. nembutalu (10 ml/kg) a perfundované cez srdce najprv fyziologickým roztokom, potom fixačným roztokom obsahujúcim 0,1 % glutaraldehydu, 4 % paraformaldehydu a 0,2 % kyseliny pikrovej v 0,1 M fosfátovom pufri (pH 7,4) počas 30 minút. Mozog bol odstránený z lebky a postfixovaný počas aspoň jedného týždňa pri teplote 4 °C v rovnakom fixačnom roztoku.

Alternatívne koronárne rezy s hrúbkou 60 pm boli odrezané z rôznych úrovní dorzálneho hipokampu mikrotomom. Rezy boli opakovane premývané v 0,1 M fosfátovom pufri (pH 7,4) a značené striebornou impregnáciou. Rezy boli skladované dvakrát v prípravnom roztoku (2 % roztok hydroxidu sodného a 0,875 % roztok hydroxidu amónneho) počas 5 minút, impregnované počas 10 minút v 0,875 % roztoku hydroxidu amónneho a 0,5 % roztoku dusičnanu strieborného) a umiestnené do premývacieho roztoku (0,5 % roztok uhličitanu sodného a 0,01 % roztok dusičnanu amónneho rozpustený v 29,1 % vodnom roztoku etanolu) dvakrát počas 2 minút a jedenkrát počas 1 minúty. Rezy potom boli vyvíjané v 9,9 % etanolickom roztoku obsahujúcom 1,5 % roztok formaldehydu a 0,01 % roztok dusičnanu amónneho a fixované trikrát počas 3 minút v 0,5 % roztoku kyseliny octovej. Značené rezy boli umiestnené do 0,1 M fosfátového pufra (pH 7,4) a chrómovej želatíny, aplikované na sklo, dehydratované a ošetrené xylolom. Vrchné sklá boli fixované spojivom DPX (Fluka).

Rezy boli skúmané svetelnou mikroskopiou a celkové poškodenie neurónov v hipokampálnych CA1 subpoliach v oboch hipokampoch bolo vyhodnotené na šesťstupňovej stupnici: (0) - nepoškodené, (1) - 0 - 10 %; (2) - 20 - 30 %; (3) - 30

- 50 %; (4) - 50 - 70 %; (5) - 70 - 90 %; (6) - 90 - 100 % strata buniek. Skupinové rozdiely medzi skupinami ošetrovanými liečivom a nosičom boli štatisticky analyzované Mann-Whitney U-testom. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Neuroochranný účinok pri globálnom ischemickom teste

Zlúčenina	Dávka (mg/kg) i.p.	Strata buniek CA1 (skóre)	Účinok (%)
Kontrola Zlúčenina podľa príkladu 76	30	5,00 2,40*	-52
Kontrola Zlúčenina podľa príkladu 85	30	5,00 2,70*	-46
Kontrola Zlúčenina podľa príkladu 90	30	4,40 2,73*	-38

*p<0,05 oproti kontrole, Mann-Whitney U-test

Výsledky hore uvedených experimentov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu signifikantné znižujú smrť buniek v oblasti CA1 hipokampu zvierat, ktoré prekonávali globálnu cerebrálnu ischémiu. Tieto výsledky potvrdzujú, že testovaná zlúčenina má signifikantnú neuroochrannú aktivitu.

Na základe hore uvedených experimentov je možné povedať, že nové zlúčeniny podľa vynálezu sú účinné pri liečení určitých porúch centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému. Takéto poruchy centrálneho nervového systému zahŕňajú rôzne formy úzkosti (generalizovanú úzkostnú poruchu, kompulzívnu poruchu, panickú poruchu, posttraumatickú stresovú poruchu, sociálnu fóbiu, depresiu, pokles mentálnych schopností v dôsledku smrti mozgových buniek (napr. Alzheimerova choroba, mŕtvica, demencia). Okrem toho zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, najmä hypertenzie. Ďalšie účinky zlúčenín podľa vynálezu zahŕňajú poruchu sluchu a šelest v uchu vyskytujúci sa ako vedľajší účinok pri medicinálných terapiách.

Prekvapivo, na rozdiel od zlúčenín z doterajšieho stavu techniky, ktoré majú podobnú štruktúru, neúčinkujú zlúčeniny podľa vynálezu na 5-HTi_A receptory. Vykazujú značnú väzbu na 5-HT2C receptory, o ktorých sa predpokladá, že hrajú úlohu pri patologickom mechanizme úzkosti. Vďaka účinku na cit receptory môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu používané pri liečení kardiovaskulárnych ochorení. Účinok vyvolávajúci uvoľnenie dopamínu vo vnútornom uchu morčaťa domáceho ukazuje, že zlúčeniny vynálezu sú účinné pri liečení poruchy sluchu a hučania v ušiach.

Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú nijako limitovať rozsah vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5-Chlór-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená z 5-chlór-oxindolu podľa metód, ktoré sú známe z literatúry [B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595], 1,68 g (0,01 mol) 5-chlór-oxindolu sa rozpustilo v 20 ml etanolu a do tohto roztoku sa pridalo 1,0 g Raneyovho niklu. Reakčná zmes sa nechala reagovať v autokláve pri teplote 110 °C počas 36 hodín. Katalyzátor bol odfiltrovaný, rozpúšťadlo odparené a zvyšok bol skryštalizovaný zo zmesí z hexánu a etylacetátu.

Výťažok: 0,86 g bieleho prášku (44 %).

Teplota topenia: 121 - 123 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3156, 1701 (C=O), 782 cm'¹.

'H-NMR (CDCI₃): 9,27 (br s, 1H, NH), 7,21 (1H, s, H-4), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H6), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-7), 3,47 (t, 1H, J = 5,5 Hz, H-3), 2,03 (m, 2H, CH₂), 0,92 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH₃) ppm.

^I3C-NMR (CDC1₃): 180,5, 140,4, 131,2, 127,8, 127,6, 124,5, 110,7, 47,5, 23,5, 9,9 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CioHioClNO (195,65):

Vypočítané:C 61,39, H 5,15, N 7,16, Cl 18,12 %.

Namerané: C 61,16, H 5,10, N 6,93, Cl 18,11 %.

Príklad 2

5-Bróm-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

3-Etyloxindol (16,1 g; 0,10 mol) bol rozpustený v 350 ml acetonitrilu, roztok bol ochladený na teplotu 0 °C a k nemu bol po kvapkách pridávaný pri rovnakej teplote v rozmedzí 2 hodín roztok V-brómsukcínimidu (17,8 g; 0,10 mol) v 150 ml acetonitrilu. Reakčná zmes bola miešaná najprv pri teplote 0 °C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Roztok bol odparený, biela látka separovaná v kryštalickej forme bola extrahovaná dichlórmetánom a 1 M roztokom NaOH a organická fáza bola extrahovaná znovu alkalickou vodou na odstránenie sukcínimidu. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, filtrovaná a odparovaná. Separovaná biela látka bola rekryštalizovaná zo zmesi heptánu a etylacetátu.

Výťažok: 15,24 g bieleho prášku (63 %).

Teplota topenia: 125 - 127 °C (heptán-etylacetát).

IR (KBr): 3154, 1700 (C=O), 812 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,90 (IH, s), 7,36-7,32 (2H, m), 6,81 (IH, d, J = 8,9 Hz), 3,43 (IH, t, J- 5,8 Hz), 2,03 (2H, q, J - 7,4 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,3, 140,8, 131,6, 130,7, 127,2, 114,9, 1 11,2, 47,2, 23,4, 9,9 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CioH|₀BrNO (240,10):

Vypočítané: C 50,03, H 4,20, N 5,83, Br 33,28 %.

Namerané: C 50,16, H 4,20, N 5,85, Br 32,70 %.

Príklad 3

4-(4-Pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-ín-l-ol-dihydrochlorid

2-(Piperazín-l -yl)-pyrimidín (10,8 g; 66 mmol) bol zmiešaný s propargylalkoholom (3,9 ml; 66 mmol), potom k nim bol pridaný monohydrát octanu meďnatého (0,75 g; 3,8 mmol) a za miešania bol do tejto reakčnej zmesi napipetovaný 37 % vodný roztok formalínu (20 ml, 265 mmol). Zelená suspenzia bola refluxovaná počas 2 hodín, potom ochladená a k nej bola pridaná voda a chloroform a svetlo zelená látka nerozpustná v oboch fázach bola odfiltrovaná. Vodná fáza bola extrahovaná dvakrát chloroformom, organické fázy boli spojené, sušené nad síranom sodným a odparované. Zvyšný hnedý olej bol rozpúšťaný v etylacetáte a k nemu bol za miešania prikvapkávaný roztok 2 molárnych ekvivalentov chlorovodíka v izopropanole. Separovaná biela soľ bola odfiltrovaná, miešaná v horúcom izopropanole, ochladená a filtrovaná.

Výťažok: 12,7 g bieleho prášku (63 %).

Teplota topenia: 187 - 188 °C (metanol).

IR (KBr): 3295, 1625 cm'¹.

’H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 12,1 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,12 (br s, 4H), 6,88 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,82 (br s, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,623,48 (m, 4H), 3,20 (m, 2H) ppm.

ⁿC-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 159,1, 158,2, 1 1 1,5, 90,5, 73,1, 49,8, 49,2, 44,9, 40,9 ppm.

Ci2H_l8C₁₂N₄O (305,21).

Príklad 4

4-[4-(2-Metoxyfenyl)-piperazín-1 -ylj-but-2-ίη-1 -ol-di hydrochlorid l-(2-Metoxyfenyl)-piperazín (12,7 g; 66 mmol) bol zmiešaný s propargylalkoholom (3,9 ml; 66 mmol), k nim bol pridaný monohydrát octanu meďnatého (0,75 g; 3,8 mmol) a za miešania bol do tejto reakčnej zmesi napipetovaný 37 % vodný roztok formalínu (20 ml, 265 mmol). Zelená suspenzia bola refluxovaná počas 1,5 hodiny a potom ochladená, k nej bola pridaná voda a chloroform a svetlo žltá látka nerozpustná v oboch fázach bola odfiltrovaná. Vodná fáza bola extrahovaná dvakrát chloroformom, spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a odparované. Zvyšný hnedý olej bol rozpúšťaný v etylacetáte a k nemu bol za miešania prikvapkávaný roztok 2 molárnych ekvivalentov chlorovodíka v izopropanole. Separovaná biela soľ bola filtrovaná, rozpustená v horúcom izopropanole, ochladená a filtrovaná.

Výťažok: 16,3 g bieleho prášku (74 %).

Teplota topenia: 179 - 181 °C (etylacetát-etanol).

IR (KBr): 3324, 2853 cnf¹.

'H-NMR (D₂O, DSS, 400 MHz): 7,45 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dt, J= 7,7, 1,2 Hz, IH), 4,41 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,85 (br s, 8H) ppm.

^I3C-NMR (D₂O, DSS, 101 MHz): 154,3, 134,6, 124,1, 122,8, 115,5, 92,4, 75,0, 58,4, 52,1, 51,7, 48,8 ppm.

C|₅H22C1₂N2O2 (333,26).

Príklad 5

4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-ín-l-ol-dihydrochlorid l-(3-Chlórfenyl)-piperazín (19,7 g; 0,10 mol) bol navážený k propargylalkoholu (11,8 ml; 0,20 mol), k nim bol pridaný monohydrát octanu meďnatého (1,0 g; 5,2 mmol) a za miešania bol do tejto reakčnej zmesi napipetovaný 37 % vodný roztok formalínu (50 ml). Zelená suspenzia bola refluxovaná počas 2 hodín, potom ochladená a k nej bola pridaná voda a chloroform a svetlo zelená látka nerozpustná v oboch fázach bola odfiltrovaná. Vodná fáza bola extrahovaná dvakrát chloroformom, spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a odparené. Zvyšný hnedý olej bol rozpúšťaný v etylacetáte a k nemu bol za miešania prikvapkávaný roztok 2 molárnych ekvivalentov chlorovodíka v etylacetáte. Separovaná biela soľ bola filtrovaná, rozpustená v horúcom izopropanole, ochladená a filtrovaná.

Výťažok: 26,6 g bieleho prášku (79 %).

Teplota topenia: 171 - 173 °C.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 8,6 (2H, br s), 7,28 (IH, t, J= 8,0 Hz), 7,07 (IH, s), 6,95 (IH, d, J = 2,0 Hz), 6,87 (IH, d, J= 2,0 Hz), 4,23 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,95 (2H, br s), 3,55 (2H, brs), 3,22(4H,brs) ppm.

C_I4H,₉C1₃N₂O (337,68).

Príklad 6

4-(4-Fenylpiperazín-l-yl)-but-2-ín-l-ol-dihydrochlorid

1-Fenylpiperazín (16,2 g; 0,10 mol) bol navážený k propargylalkoholu (11,8 ml; 0,20 mol), k nim bol pridaný monohydrát octanu meďnatého (1,0 g; 5,2 mmol) a za miešania bol do tejto reakčnej zmesi napipetovaný 37 % vodný roztok formalínu (50 ml). Zelená suspenzia bola refluxovaná počas 2 hodín, potom ochladená a k nej bola pridaná voda a chloroform a svetlo zelená látka nerozpustná v oboch fázach bola odfiltrovaná. Vodná fáza bola extrahovaná dvakrát chloroformom, spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a odparované. Zvyšný hnedý olej bol rozpúšťaný v etylacetáte a k nemu bol za miešania prikvapkávaný roztok 2 molárnych ekvivalentov chlorovodíka v etylacetáte. Separovaná biela soľ bola odfiltrovaná, rozpustená v horúcom izopropanole, ochladená a filtrovaná.

Výťažok: 18,5 g bieleho prášku (61 %).

Teplota topenia: 190 - 193 °C.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 7,4 (2H, br s), 7,30 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,15 (2H,t, J = 8,3 Hz), 6,95 (IH, t, J = 7,8 Hz), 4,24 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,83 (2H, br s), 3,58 (2H, br s), 3,28 (2H, br s) ppm.

C₁₄H₂₀Cl₂N₂O (303,23).

Príklad 7

2-[4-(4-Chlórbut-2-inyl)-piperazin-l-yl]-pyrimidín-dihydrochlorid

Do tionylchloridu (30 ml; 0,41 mol) bol za miešania pridaný po malých častiach špachtľou 4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-ín-l -ol-dihydrochlorid (9,61 g; 31,5 mmol). Po pridaní bola reakčná zmes zahrievaná do refluxu, pričom bolo možné pozorovať intenzívnu tvorbu plynu. Východisková látka sa rozpustila a produkt oddelil vo forme soli. Do reakčnej zmesi sa pridalo 15 ml toluénu a zmes sa miešala dovtedy, dokiaľ neprestala tvorba plynu (asi pol hodiny), zmes potom bola ochladená, snehobiely prášok filtrovaný, premývaný etylacetátom a sušený.

Výťažok: 8,77 g bieleho prášku (86%).

Teplota topenia: 178 - 179 °C (etanol).

IR (Kbr): 1622 cm'¹.

'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 12,4 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,82 (t, J = 4,8 Hz, 6,7 (br s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,15 (m, 2H) ppm.

^IJC-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 160,1, 158,3, 111,5, 85,5, 75,7, 49,9, 44,6, 40,5, 30,7 ppm.

C12H17CI3N4 (323,65).

Príklad 8 l-(4-Chlórbut-2-inyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-dihydrochlorid

Do tionylchloridu (40 ml; 0,55 mol) bol za miešania pridaný po malých častiach špachtľou 4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-ín-l-ol-dihydrochlorid (13,3 g; 40 mmol). Po pridaní bola reakčná zmes zahrievaná do refluxu, pričom bolo možné pozorovať intenzívnu tvorbu plynu. Východisková látka sa rozpustila a produkt oddelil vo forme soli. Do reakčnej zmesi sa pridalo 30 ml toluénu a zmes sa miešala dovtedy, dokiaľ neprestala tvorba plynu. Zmes potom bola ochladená, biely prášok filtrovaný, premývaný etylacetátom a sušený.

Výťažok: 12,52 g bieleho prášku (89 %).

Teplota topenia: 174 - 175 °C (CH₃CN).

IR (KBr): 2400, 2200 cm'¹.

'H-NMR (D₂0, DSS, 200 MHz): 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (br s, 8H) ppm.

ⁱ³C-NMR (D₂O, DSS, 50 MHz): 154,3, 134,2, 132,2, 124,2, 122,9, 115,6, 89,6, 75,7, 58,5, 52,1, 48,7, 32,3 ppm.

C_I5H2iCl₃N2O (351,70).

Príklad 9 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-izopropylidén-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón l-(2,6-Dichlórfenyl)-oxindol (27,8 g; 0,10 mol) bol rozpustený v 300 ml acetónu, potom bol k roztoku primiešaný pyrolidín (10 ml; 0,12 mol) a zmes bola zahrievaná do refluxu. Reakčná zmes bola refluxovaná počas 3 hodín a roztok odparovaný. Produkt separovaný v kryštalickej forme bol rozpustený v dichlórmetáne, extrahovaný dvakrát 10 % kyselinou chlorovodíkovou, organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená cez uhlie, filtrovaná a odparovaná. Produkt bol používaný na katalytickú hydrogenáciu bez ďalšej rekryštalizácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou z etylacetátu.

Výťažok: 31,82 g žltých kryštálov (97 %).

Teplota topenia: 180 - 182 °C (etylacetát).

ÍR (KBr): 1700 (C=O), 793 cm'¹.

’H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 2,46 (3H, s), 2,66 (3H, s), 6,40 (1H, dd, J - 0,6, 7,8 Hz), 7,09 (1H, dt, J= 1,2, 7,6 Hz), 7,17 (1H, dt, J= 1,0, 7,6 Hz), 7,35 (1H, dd, J=

7.6, 8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,5 Hz) ppm.

ⁿC-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 23,4, 25,4, 108,5, 122,0, 122,3, 123,7, 123,8,

127.6, 128,9, 130,4, 130,9, 135,9, 140,0, 156,1, 166,2 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C17H13CI2NO (318,21):

Vypočítané: C 64.17, H4,12, Cl 22,28, N 4,40 %.

Namerané: C 64,02, H4,l 1, Cl 22,14, N 4,39 %.

Príklad 10 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-izopropyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón

1-(2,6-Dichlórfenyl)-3-izopropylidén-oxindol (23,7 g; 75 mmol) bol rozpúšťaný v 170 ml metanolu, k nemu sa pridalo 5 % paládium na aktívnom uhlí (2,0 g) a reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote a tlaku vodíka 15 bar v autokláve počas 3 hodín. Potom bola reakčná zmes prečistená cez uhlie, filtrovaná a odparovaná. Zvyšný žltý olej poskytol po triturácii hexánom kryštály. Produkt bol miešaný v hexáne, filtrovaný, sušený a používaný bez ďalšej purifikácie.

Výťažok: 19,6 g belavého prášku (82 %).

Teplota topenia: 138 - 140 °C (etylacetát).

IR (KBr): 1720 (C=O), 752 cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 (dt, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 175,8, 142,8, 135,5, 135,4, 130,6, 130,5, 129,0, 128,9, 127,7, 127,6, 122,7, 121,7, 108,8, 51,7, 31,0, 20,1, 18,7 ppm.

C|₇Hi₅CbNO (320,22).

Príklad 11 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-izopropyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]l,3-dihydro-2//-indol-2-ón-monohydrochlorid

Hydrid sodný (2,7 g; 55 % suspenzia; 62 mmol) bol trikrát premývaný 10 ml hexánu kvôli odstráneniu suspendovaného oleja a suspendovaný v 100 ml DMF pri laboratórnej teplote. K nemu bol po malých častiach pridaný l-(2,6-dichlórfenyl)-3izopropyl-oxindol (5,0 g; 15,6 mmol). Potom, čo skončilo uvoľňovanie plynu, bol k nim po malých častiach pridávaný 2-[4-(4-chlórbut-2-inyl)-piperazín-l-yl]pyrimidín-dihydrochlorid (4,88 g; 15,1 mmol). Zmes sa nechala reagovať počas 1 hodiny, potom sa do nej sa pridalo 2 ml vody kvôli rozloženiu nadbytku hydridu sodného. Zmes bola extrahovaná vodou a dietyléterom a vodná fáza bola extrahovaná znovu éterom. Spojené organické fázy boli sušené nad síranom sodným a odparené. Takto získaný žlto-hnedý olej bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou s etylacetátom ako eluentom. Čistá látka bola rozpustená v 100 ml dietyléteru a k nej bol za miešania prikvapkávaný 1 molárny ekvivalent chlorovodíka v izopropanole. Separovaná hydrochloridová soľ bola filtrovaná, premývaná malým množstvom IPA a hexánu a sušená vákuovou pištoľou.

Výťažok: 3,02 g bieleho prášku (37 %).

Teplota topenia: 171 - 173 °C.

IR (KBr): 2364, 1722 (C=O) cm’¹.

'H NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 13,3 (1H, s), 8,35 (2H, d, J = 4,7 Hz), 7,54-7,49 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,11 (1H, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 6,91 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 6,62 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,85 , 4,76 (2xlH, d, J = 14,4 Hz), 3,83, 3,68 (2xlH, d, 17,1 Hz), 3,62, 3,59 (2xlH, d, J = 11,7 Hz), 3,14, 3,01 (2xlH d, J = 11,0 Hz), 2,97 , 2,91 (2xlH d, J = 17,1 Hz), 2,88 (1H. m), 2,46 (1H, m), 2,30 (1H, q, J = 6,9 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,98 (3H, d, J =6,9Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 176,4, 157,7, 150,8, 142,2, 135,1, 135,0, 130,8, 130,1, 129,9, 129,3, 129,2, 128,3, 124,0, 123,0, 111,2, 109,1, 88,8, 69,2, 54,8, 49,5, 46,4, 40,3, 34,9, 25,7, 17,4 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C29H30CI3N5O (570,95):

Vypočítané: C 61,01, H 5,30, Cl 18,63, N 12,27 %.

Namerané: C 59,81, H 5,28, Cl 18,41, N 11,90 %.

Príklad 12 (£)-1 -(2.6-Dichlórfenyl)-3-(4-metyl-benzyl idén)-l ,3-dihvdro-2/7-indol-2-ón l-(2,6-Dichlórfenyl)-oxindol (22,24 g; 80 mmol) a 4-metylbenzaldehyd (10,0 g; 84 mmol) sa rozpustili v 250 ml toluénu, potom bol pridaný pyrolidín (4,0 ml;

0,30 mol) a zmes bola zahrievaná do refluxu, pri ktorom bola udržiavaná počas 1 hodiny. Následne bola ochladená, dvakrát extrahovaná 10 % kyselinou chlorovodíkovou, toluénová fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená na uhlí, filtrovaná, premytá na filtri toluénom a odparovaná. Zvyšný oranžovo-červený olej po triturácii s hexánom skryštalizoval. Látka bola miešaná v hexáne, filtrovaná a premývaná hexánom. Produkt bol používaný na katalytickú hydrogenáciu bez rekryštalizácie.

Výťažok: 18,59 g žltých kryštálov (61 %).

Teplota topenia: 201 - 202 °C (etylacetát).

IR (KBr): 1716 (C=O), 791 cm'¹.

*H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 2,44 (3H, s), 6,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, t, J= 1,1 Hz), 7,18 (1H, t, J = 1,1 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (1H, d, J= 1,1 Hz), 7,96 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 21,6, 109,2, 121,4, 122,4, 123,0, 125,5, 128,9, 129,3, 129,5, 129,6, 130,5, 130,6, 131,8, 135,7, 138,8, 140,2, 142,1, 167,2 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C22H15CI2NO (380,28): Vypočítané: C 69,49, H 3,98, Cl 18,65, N 3,68 %. Namerané: C 69,53, H 4,03, Cl 18,49, N 3,67 %.

Príklad 13 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-(4-metylbenzyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-(4-metyl-benzylidén)-oxindol (12,0 g; 31,6 mmol) bol rozpúšťaný v 170 ml etanolu a hydrogenovaný v autokláve s katalyzátorom na báze 5 % paládia na aktívnom uhlí (2,0 g) za tlaku vodíka 10 bar počas 2 hodín. Potom bol katalyzátor odfiltrovaný, zmes prečistená na uhlí a odparená. Produkt skryštalizoval vo forme belavého prášku.

Výťažok: 10,21 g belavého prášku (84 %).

Teplota topenia: 123 - 124 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 1718 (C=O), 753 cm’¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,47 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (dt, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 4,5, 9,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J =4,5, 13,7 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 9,2, 13,7 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H) ppm.

¹³C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz)·. 175,5, 142,4, 136,2, 135,5, 135,4, 134,5, 130,6, 130,1, 129,5, 129,0, 128,9, 128,8, 127,9, 126,2,125,0, 122,6, 108,9, 47,2, 36,5, 21,0 ppm.

C22H17CI2NO (382,29).

Príklad 14

-(2,6-Dichlórfenyl)-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-inyl}-3-(4metylbenzyl)-l,3-dihydro-2/7-indoI-2-ón-dioxalát

Hydrid sodný (2,0 g; 55 % suspenzia; 46 mmol) bol premývaný trikrát 10 ml hexánu kvôli odstráneniu suspendovaného oleja a potom bol suspendovaný v 50 ml DMF pri laboratórnej teplote. K nemu bol po malých častiach pridaný 1-(2,6dichlórfenyl)-3-(4-metylbenzyl)-oxindol (5,0 g; 13 mmol) a po uvoľnení vodíkového plynu bol po malých častiach pridaný l-(4-chlórbut-2-inyl)-4-(2-metoxyfenyl)piperazín-dihydrochlorid (4,61 g; 13 mmol). Po 1 hodine bolo do reakčnej zmesi pridaných 2 ml vody na rozloženie nadbytku hydridu sodného. Zmes bola extrahovaná vodou a etylacetátom, organická fáza okyslená 10 % kyselinou chlorovodíkovou a kyslá vodná fáza bola znovu zalkalizovaná 25 obj.% roztoku amoniaku a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným a odparovaná. Zvyšný žlto-hnedý olej (7,0 g; 11,2 mmol) bol rozpúšťaný v 70 ml horúceho etylacetátu a k nemu bol prikvapkávaný roztok dihydrátu kyseliny oxálovej (2,82 g; 22,4 mmol) v 30 ml horúceho etylacetátu. Po ochladení reakčnej zmesi bola dioxalátová soľ separovaná, odfiltrovaná a premývaná etylacetátom a hexánom.

Výťažok: 7,88 g bieleho prášku (75 %).

Teplota topenia: 167 - 170 °C.

IR (KBr): 1712 (OO), 753 cm'¹.

'H-NMR (CD3OD, TMS, 400 MHz): 7,60 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 2,2, 7,3 Hz), 7,48-7,41 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,21 - 7,13 (2H, m), 7,06 (1H, dt, J = 0,9,1,8 Hz), 6,98-6,89 (3H, m), 6,86 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,1 Hz,), 6,26 (1H, dd, J = 1,2, 8,3 Hz), 4,09, 3,94 (2xlH, d, J = 16,0 Hz), 3,82 (3H, s), 3,38, 3,22 (2x1 H, d, J = 13,3 Hz), 3,09, 2,99 (2xlH, d, J = 16,8 Hz), 3,4-3,0 (8H, br s), 2,18 (3H, s) ppm.

¹³C-NMR (CD3OD, TMS, 101 MHz): 178,5, 164,3, 154,0, 143,4, 140,5, 137,7, 133,0,

132.7, 131,7, 131,5, 131,1, 130,8, 130,4, 130,3, 130,3, 129,8, 129,0, 126,2, 125,6,

124.7, 122,3, 120,8, 120,1, 113,1, 110,0, 88,5, 72,6, 56,2, 54,0, 52,5, 48,9, 47,3, 42,8, 28,8, 21,2 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C41H39CI2N3O10 (804,69): Vypočítané: C 61,20, H 4,89,0 8,81, N 5,22 %.

Namerané: C 61,12, H 5,00, 08,73, N 5,25%.

Príklad 15

3-Etyl-3-(prop-2-inyl)-l ,3-dihydro-2ŕí-indol-2-ón

Do banky vysušenej argónom bolo pridané 2,5 M n-butyllítium (60 ml; 0,15 mol) a 40 ml THF. Roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli zo suchého ľadu a acetónu na teplotu -78 °C. Pri tejto teplote bol za miešania prikvapkávaný roztok 3etyloxindolu (9,66 g; 0,06 mol) v 50 ml THF, zmes bola potom miešaná ešte 10 minút a ďalej bol pridaný propargylbromid (4,7 ml; 0,063 mol). Roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu a miešal sa ďalšie 3 hodiny. Následne sa po kvapkách pridalo 20 ml etanolu na rozloženie nadbytku butyllítia a roztok sa zahustil na rotačnej odparke. Zvyšný olej bol extrahovaný vodou a etylacetátom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným a zvyšný olej po triturácii hexánom skryštalizoval. Separované belavé kryštály boli zmiešané s 50 ml hexánu kvôli odstráneniu nadbytku propargylbromidu, filtrované a premývané hexánom. Produkt bol používaný na ďalšie reakcie bez rekryštalizácie.

Výťažok: 10,87 g bieleho prášku (91 %).

Teplota topenia: 108 - 110 °C (hexán-etylacetát).

IR(KBr): 3308,3150, 1719 cm'¹.

'H NMR (CDClj, TMS, 200 MHz): 9,19 (br s, 1H, NH), 7,36 (dt, 1H, J = 7,3, 0,7 Hz, H-4), 7,24 (dt, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz, H-6), 7,07 (dt, 1H, J = 7,7, 1,1 Hz, H-5), 6,96 (d, 1H, J= 1,1 Hz, H-7), 2,65 (dq, 2H, J - 16,5, 2,6 Hz, CH₂CCH), 2,10-1,88 (m, 2H, CH2CH3), 1,94 (t, 1H, J= 2,6 Hz, CH), 0,67 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 50 MHz): 181,4, 141,2, 131,4, 128,1, 123,6, 122,4, 109,8,

79,5, 70,7, 52,3, 29,1, 27,0, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C13H13NO (199,25):

Vypočítané: C 78,36, H 6,58, N 7,03 %.

Namerané: C 78,29, H 6,55, N 6,99 %.

Príklad 16

3-Etyl-l-metyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón

Hydrid sodný (3,71 g; 55 % suspenzia; 85 mmol) bol trikrát premývaný 10 ml hexánu a suspendovaný v 70 ml DMF. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 2 °C a pri tejto teplote bol prikvapkávaný roztok 3-etyl-3-(prop-2-inyl)-oxindolu (15,0 g; 75 mmol) v 60 ml DMF. Po uvoľnení vodíka bol do reakčnej zmesi prikvapkávaný metyljodid (5,3 ml; 85 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín, potom bolo prikvapkaných 5 ml vody kvôli rozloženiu nadbytku hydridu sodného a zmes bola extrahovaná vodou a dietyléterom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená na uhlí, filtrovaná a odparovaná. Zvyšný svetlo žltý olej po triturácii hexánom skryštalizoval.

Výťažok: 12,21 g žlto-bieleho prášku (76 %).

Teplota topenia: 79-81 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 2970, 2930, 1710 (C=O) cm¹.

*H NMR (CDCb, TMS, 200 MHz): 7,39, (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,30 (dt, J = 1,1, 7,7, 1H), 7,09 (dt, J = 1,1, 7,6 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,71, 2,51 (dd, J = 2,5, 16,5 Hz, 2H), 2,00 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,92 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 0,59 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ppm.

^,3C-NMR (CDC1₃, TMS, 50 MHz): 178,5, 143,8, 130,9, 128,1, 123,2, 122,4, 107,7,

79,5, 70,4, 51,5, 29,0, 26,9, 26,0, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C14H15NO (213,28):

Vypočítané: C 78,84, H 7,09, N 6,57 %.

Namerané: C 78,44, H 7,08, N 6,52 %.

Príklad 17 l-Benzyl-3-etyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Hydrid sodný (3,71 g; 55 % suspenzia; 85 mmol) bol trikrát premývaný 10 ml hexánu a suspendovaný v 70 ml DMF. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 2 °C a pri tejto teplote bol prikvapkávaný roztok 3-etyl-3-(prop-2-inyl)-oxindolu (15,0 g; 75 mmol) v 60 ml DMF. Po uvoľnení vodíka bol do reakčnej zmesi prikvapkávaný benzylchlorid (9,5 ml; 75 mmol) a reakčná zmes bola miešaná počas 2 hodín, potom sa prikvapkalo 5 ml vody kvôli rozloženiu nadbytku hydridu sodného a zmes bola extrahovaná vodou a dietyléterom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená na uhlí, filtrovaná a odparovaná. Zvyšný svetlo žltý olej po triturácii hexánom skryštalizoval.

Výťažok: 18,71 g belavého prášku (86 %).

Teplota topenia: 79 - 80 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 1703 (C=O) cm’¹.

'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,38-7,20 (m, 6H), 7,17 (dt, J= 1,2, 7,7 Hz, 1H), 7,05 (dt, J= 1,0, 7,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96, 4,90 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 2,75, 2,62 (dd, J = 2,7, 16,5 Hz, 2H), 2,02 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 0,64 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm.

¹³C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 178,6, 143,1, 135,9, 130,9, 128,6, 128,0, 127,5, 127,3, 123,3, 122,5, 108,9, 79,6, 70,6, 51,7, 43,7, 29,4, 27,2, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C20H19NO (289,38):

Vypočítané: C 83,01, H 6,62, N 4,84 %.

Namerané: C 82,91, H 6,67, N 4,80 %.

Metóda A (Mannichova reakcia medzi acetylénmi a piperazínmi)

Do zmesi príslušného V-substitutovaného 3-propargyloxindolu (50 mmol), príslušného piperazínu (50 mmol), 1,0 g monohydrátu octanu meďnatého sa prikvapkávalo 100 ml etanolického 35 % vodného roztoku roztoku formalínu (50 ml; 0,63 mol). Roztok bol refluxovaný počas 2 hodín, potom bola zmes filtrovaná cez sklenený filter G4 na odstránenie formaldehydu, následne odparovaná a extrahovaná vodou a etylacetátom. Organická fáza bola prečistená na uhlí, sušená nad síranom sodným a odparovaná. Zvyšný svetlo žltý olej bol prečistený stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako eluenta.

Spôsob prečistenia 1:

Bázický produkt bol rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo plávajúceho precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania počas 30 minút pridávané vypočítané množstvo (1 alebo 2 molárne ekvivalenty) roztoku chlorovodíka v éteri s 50 ml dietyléteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou za laboratórnej teploty počas 3 hodín. Pokiaľ to bolo potrebné, bola hydrochloridová soľ rekryštalizovaná.

Spôsob prečistenia 2:

V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru a neposkytoval dobre sfíltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 200 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalnetu dihydrátu kyseliny oxálovej v 50 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ začala po ochladení vypadávať, potom bola za laboratórnej teploty odfiltrovaná, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.

Príklad 18

3-Ety 1-3 - {4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l -yl]-but-2-inyl}-1 -metyl-1,3-dihydro-2/7indol-2-ón-dihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 1 z 3-etyl-l-metyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(2metoxy-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok .

Teplota topenia: 189 - 192 °C.

IR (KBr): 2840, 1710 (C=O) cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): kb. 13,7 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46 (1H, dt, J= 1,5, 7,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 0,6, 7,3 Hz), 7,25 (1H, dd, ,7=1,1, 7,7 Hz), 7,11 - 7,03 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,8 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,06 (3H, s), 4,01 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,36 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,29 (3H, s), 3,21 (1H d, J = 12,5 Hz), 2,85, 2,78 (2H, d, J = 16,8 Hz), 2,05-1,83 (2H, m), 0,60 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 178,0, 152,4, 144,2, 131,4, 130,6, 128,6, 128,0,

123,7, 123,4, 122,4, 121,6, 113,3, 108,0, 68,2, 55,9, 52,1, 48,5, 47,3, 47,1, 46,0,

29,6, 27,1, 26,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H33CI2N3O2 (490,48): Vypočítané: C 63,67, H 6,78, Cl 14,46, N 8,57 %. Namerané: C 62,99, H 6,84, Cl 13,84, N 8,65 %.

Príklad 19

3-Etyl-l-metyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3-dihydro-2T7indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 2 z 3-etyl-l-metyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2(piperazín-l-yl)-pyrimidínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 119 - 121 °C.

[R (KBr): 3452, 1702 (C=O) cm'¹.

*H NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 8,5 (2H, br s), 8,44 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 6,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,70 (4H, s), 3,48, 3,36 (1 + 1H, d, J = 16,6 Hz), 3,07 (3H, s), 2,79, 2,60 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,34-2,27 (4H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 0,46 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 177,9, 162,5, 161,1, 158,2, 144,2, 130,8, 128,0, 123,2, 122,3, 1 10,6, 108,1, 82,9, 74,2, 52,3, 50,0, 45,8, 42,1, 29,4, 26,5, 25,9, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H29N5O5 (479,54): Vypočítané: C 62,62, H 6,10, N 14,60 %.

Namerané: C 62,62, H 6,08, N 14,30 %.

Príklad 20

3- {4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-but-2-inyl} -3-etyl-1 -metyl-1,3-dihydro-2//indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 2 z 3-etyl-l-metyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-(4chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 69 - 72 °C.

IR (KBr): 3453, 1710 (C=O) cm·*.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,78 (3H, br s), 7,26-7,21 (4H, m), 7,08 (1H, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 6,83-6,78 (3H, m), 3,7 (2H, br s), 3,26 (4H, br s), 3,20 (3H, s), 2,87 (4H, br s), 2,78 (1H, d, J = 16,7 Hz), 2,71 (1H, d, J = 16,7 Hz), 1,96-1,79 (2H, m), 0.58 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 178,2, 164,0, 148,3, 143,9, 130,6, 129,1, 128,1,

125,9, 122,9, 122,7, 1 17,7, 107,9, 86,5, 70,0, 52,4, 49,6, 46,7, 45,7, 30,0, 26,9, 26,1, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H30CIN3O5 (512,01):

Vypočítané: C 63,34, H 5,91, Cl 6,92, N 8,21 %.

Namerané: C 63,43, H 5,97, Cl 6,99, N 8,20 %.

Príklad 21

3-Etyl-1 -metyl-3-[4-(4-fenylpiperazín-1 -y l)-but-2-iny 1] -1,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 2 z 3-etyl-l-metyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 1-fenylpiperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 73 - 76 °C.

IR (KBr): 3453, 1710 (C=O) cm’¹.

H NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 9,71 (3H, br s), 7,32-7,22 (4H, m), 7,08 (1H, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 6,94 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,89 (2H, d, J = 7,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,77 (2H, s), 3,31 (4H, br s), 3,20 (3H, s), 2,95 (4H, br s), 2,79 (IH, d, J = 16,6 Hz), 2,71 (1H, d, J = 16,6 Hz), 2,04-1,77 (2H, m), 0,58 (3H,t, J =7,4Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDC13, TMS, 101 MHz): 178,1, 163,5, 149,4, 143,9, 130,5, 129,2, 128,1,

122,9, 122,7, 121,1, 116,6, 108,0, 87,2, 69,2, 52,3, 49,7, 46,4, 45,6, 29,9, 26,8, 26,0, 8,4 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H31N3O5 (477,57): Vypočítané: C 67,91, H 6,54, N 8,80 %.

Namerané: C 67,20, H 6,60, N 8,73 %.

Príklad 22 l-Benzyl-3-etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-inyl}-l,3-dihydro2H-indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 1 z 3-etyl-l-benzyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(2metoxy-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 199 - 202 °C.

IR (KBr): 2337, 1713 (C=O) cm'¹ 'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,4-7,2 (5H, m), 7,25 (IH, dd, J = 1,0, 7,3 Hz), 7,14 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,10-7,04 (2H, m), 6,97-6,88 (3H, m), 6,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,02, 4,92 (2H, d, J = 15,4 Hz), 3,87 (3H, s), 3,64, 3,45 (2H, d, J = 16,8 Hz), 3,35 (4H, br s), 2,88, 2,77 (2H, d, J = 16,6 Hz), 3,00-2,60 (4H, s), 2,02,1,91 (2H, m), 0,66 (3H, t, J= 7,3 Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 178,2, 151,8, 143,2, 138,7, 135,9, 130,5, 128,7, 128,2, 127,9, 127,7, 124,2, 123,1, 122,7, 121,2, 118,8, 111,3, 108,9, 88,0, 68,8, 55,2, 52,3, 50,0, 47,0, 45,8, 43,7, 29,9, 27,6, 8,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C32H36CIN3O2 (530,12): Vypočítané: C 72,50, H 6,85, Cl 6,69, N 7,93 %.

Namerané: C 72,16, H 6,83, Cl 6,50, N 7,89 %.

Príklad 23 l-Benzyl-3-etyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3-dihydro-2/7indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy A s použitím spôsobu prečistenia 2 z 3-etyl-l-benzyl-3-(prop-2-inyl)-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2(piperazín-l-yl)-pyrimidínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 154 - 155 °C.

IR (KBr): 1716 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 10,83 (2H, br s), 8,39 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,407,25 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,02 (1H, dt, J= 1,1, 7,7 Hz), 6,87 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,95 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,77 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,90 (4H, s), 3,71 (1H, d, J = 16,8 Hz), 3,41 (1H, dt, J = 16,8, 2,2 Hz), 2,88 (1H, d, J - 16,6 Hz), 2,72 (1H, dt, J = 16,6, 2,3 Hz,), 2,50 (4H, br s), 1,96 (1H, m), 1,82 (1H, m), 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

^l3C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 178,2, 163,1, 160,8, 157,8, 143,1, 136,0, 130,5,

128.8, 128,3, 128,0, 127,9, 122,9, 122,7, 111,3, 108,7, 87,5, 69,1, 52,4, 49,6, 45,7,

43.8, 40,2, 30,2, 27,2, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C31H33N5O5 (555,64): Vypočítané: C 67,01, H 5,99, N 12,60 %.

Namerané: C 66,44, H 6,00, N 12,44 %.

Metóda B (katalytická hydrogenácia trojitej väzby na jednoduchú)

Zlúčenina obsahujúca trojitú väzbu (6 mmol) bola rozpustená v 20 ml metanolu, vložená do autoklávu s objemom 70 ml a k nej sa pridalo 5 % paládium na aktívnom uhlí (0,30 g). Hydrogenácia sa uskutočňovala za tlaku vodíka 10 bar. Po 2 hodinách bol roztok filtrovaný a odparený. Zvyšný produkt bol získaný vo forme žltého oleja.

Spôsob prečistenia 1

Olej bol rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo plávajúceho precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania pridané vypočítané množstvo (1 molárny ekvivalent) roztoku chlorovodíka v 50 ml dietyléteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou za laboratórnej teploty počas 3 hodín. Pokiaľ to bolo potrebné, bola hydrochloridová soľ rekryštalizovaná.

Spôsob prečistenia 2

V prípade, keď bázický produkt neposkytoval dobre sfiltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 200 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 50 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ začala po ochladení vypadávať, potom bola za laboratórnej teploty odfiltrovaná, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.

Príklad 24

1- Benzyl-3-etyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2H-indol2- ón-monooxaIát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu prečistenia 2 z l-benzyI-3-etyi-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]1.3- dihydro-2//-indol-2-ónu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 145 - 146 °C.

IR (KBr): 1702 (C=O) cm’¹.

'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 10,0 (1H, br s), 7,30-7,20 (5H, m), 7,17 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,13 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 4,8 Hz,), 4,98, 4,83 (2H, d, J = 15,,6 Hz), 4,13 (4H, br s), 3,10 (4H, br s), 2,84 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,01-0,84 (2H, m), 0,59 (3H,t, J =7,3Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 179,7, 163,2, 160,8, 157,9, 143,1, 136,1, 131,4, 128,7, 127,8, 127,6, 127,4, 122,8, 122,7, 111,4, 108,9, 57,1, 53,2, 51,8, 43,7, 40,8,

36,9, 31,2, 23,4, 21,6, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C31H37N5OJ (559,67):

Vypočítané: C 66,53, H 6,66, N 12,51 %.

Namerané: C 65,88, H 6,65, N 12,45 %.

Príklad 25 l-Benzyl-3-etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/7indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu prečistenia 2 z l-benzyl-3-etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-inyl}1.3- dihydro-277-indol-2-ónu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 128 - 129 °C.

IR (KBr): 3432, 1704 (C=O) cnť¹.

'H NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 7,32-7,21 (5H, m), 7,18 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz,), 7,13 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,06 (2H, m), 6,90 (3H5 m), 6,77 (1H, d, J = 7,7 Hz,), 5,7 (2H, br s), 4,99, 4,84 (2xlH, d, J = 15,4 Hz), 3,86 (3H, s), 3,58 (2H, dd, J = 11,6, 27,6), 3,46 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 10,6 Hz), 2,85 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,67 (2H, q, J = 8,0 Hz), 0,95 (2H, m), 0,60 (3H t, J = 7,4 Hz) ppm.

C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 179,8, 163,0, 151,9, 143,1, 136,8, 136,1, 131,4,

129,6, 128,6, 127,8, 127,6, 127,6, 127,4, 122,8, 122,7, 121,1, 118,7, 111,6, 108,9, 57,0, 55,4, 53,4, 52,4, 47,5, 43,7, 36,9, 31,1, 23,4, 21,6, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C34H41N3O6 (587,72): Vypočítané: C 69,49, H 7,03, N 7,15 %.

Namerané: C 69,08, H 6,94, N 7,13 %.

Príklad 26

3-Etyl-l-metyl-3-[4-(4-fenylpiperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydľO-2H-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu prečistenia 1 z 3-etyl-l-metyl-3-[4-(4-fenylpiperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3-dihydro2H-indol-2-ónu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 219 - 222 °C.

IR (KBr): 2370, 1711 (C=O) cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 12,8 (1H, br s), 7,4-7,35 (4H, m), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,18 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,09 (1H, t, J= 7,3 Hz), 6,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,10 (2H, br s), 3,65-3,50 (6H, m), 3,21 (3H, s), 2,97 (2H, br s), 2,031,70 (6H, m), 1,07-0,89 (2H, m), 0,54 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

^1JC-NMR (CDClj, TMS, 101 MHz): 179,3, 143,7, 131,1, 129,7, 127,7, 125,5, 122,4 1 18,8, 107,7, 56,6, 53,1, 50,1, 49,8, 48,4, 36,3, 30,7, 25,8, 23,2, 21,3, 8,2 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H34CIN3O (428,02): Vypočítané: H 8,01, N 9,82 %.

Namerané: H 7,56, N 9,35 %.

Príklad 27

3-Etyl-l-metyI-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol2-ón monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy B s použitím spôsobu prečistenia 2 z 3-etyl-l-metyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3dihydro-2//-indol-2-ónu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 150 - 152 °C.

IR (KBr): 1706 (C=O) cm'¹.

'H NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 9,7 (2H, br s), 8,33 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,28 (1H, dt, J = 1,8, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,5, 7,2 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,60 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,14 (4H, br s), 3,20 (3H s), 3,15 (4H, br s), 2,88 (2H, m), 1,91 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,74 (2H, m), 1,62 (2H, m), 0,54 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 179,7, 163,2, 160,8, 157,8, 143,9, 131,3, 127,9,

122,7, 122,6, 111,3, 107,9, 57,1, 53,3, 51,8, 40,7, 36,5, 31,0, 26,0, 23,4, 21,6, 8,4 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33N5O5 (483,57): Vypočítané: C 62,10, H 6,88, N 14,48 %.

Namerané: C 61,99, H 6,89, N 14,45 %.

Metóda C (bromácia butinolových zlúčenín)

Vhodne substituovaný piperazín-l-yl-but-2-ín-l-ol-dihydrochlorid (20 mmol) bol zmiešaný s 50 ml bromidu fosforitého a nechal sa reagovať počas 2 hodín pri teplote 100 °C. Potom bola reakčná zmes ochladená, k nej sa pridalo 20 ml dichlórmetánu a belavá látka bola filtrovaná a používaná pre kapling bez ďalšej purifikácie.

Príklad 28

1- (4-Brómbut-2-inyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-dihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy C z 4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-ín-l-ol-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 185 - 190 °C.

'H NMR (DMSO-dg, TMS, 200 MHz): 9,8 (2H, br s), 7,14-6,88 (4H, m), 4,47 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,00-3,71 (8H, m) ppm.

Príklad 29

2- [4-(4-Brómbut-2-inyl)-piperazín-l-yl]-pyrimidín-dihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy C z 4-(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)-but-2-ín-l-ol-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 148 - 151 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 8,56 (2H, m), 8,4 (2H, br s), 6,87 (1H, m), 4,66 (2H5 s), 4,06 (2H, m), 3,8-3,1 (8H, m) ppm.

Príklad 30 l-(4-Brómbut-2-inyl)-4-fenylpiperazín-dihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy C z 4-(4-fenylpiperazínl-yl)-but-2-ín-l-ol-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 195 - 200 °C.

‘H NMR (DMSO-dô, TMS, 200 MHz): 9,5 (2H, m), 7,27 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,02 (2H, d, J= 7,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,43 (2H, s), 4,41 (2H, s), 4,0-3,0 (8H, m) ppm.

Príklad 31 l-(4-Brómbut-2-inyl)-4-(3-chlórfenyl)-piperazín-dihydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy C z 4-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl]-but-2-ín-l-ol-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 168 - 170 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 8,4 (2H, m), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,41 (4H, br s), 4,0 (2H, br s), 3,6 (2H, br s), 3,2 (2H, br s) ppm.

Metóda D (kapling 3-etyloxindolu s brómbutinylovými zlúčeninami)

Hydrid sodný (6,75 g; 50 % suspenzia; 0,14 mol) bol trikrát premytý 20 ml hexánu a suspendovaný v 50 ml DMF. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 20 °C a pri rovnakej teplote bol k nemu pridaný roztok 3-etyloxindolu (6,45 g; 0,04 mmol) v 25 ml DMF. Po uvoľnení vodíka bola do zmesi pri teplote -20 °C prikvapkávána hydrochloridová soľ príslušného brómderivátu obsahujúca trojitú väzbu (0,04 mol) rozpustená v 75 ml DMF. Reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín, potom sa prikvapkalo 5 ml vody kvôli rozloženiu nadbytku hydridu sodného a zmes bola extrahovaná vodou a dietyléterom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená na uhlí, filtrovaná a odparovaná. Zvyšný svetlo žltý olej bol prečistený stĺpcovou chromatografiou zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 10:1 ako eluentom.

Spôsob prečistenia 1

Pokiaľ produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou skryštalizoval po triturácii s dietyléterom, boli kryštály odfiltrované a rekryštalizované zo zmesi hexánu a etylacetátu. Požadované zlúčeniny boli získané vo forme bielych kryštálov.

Spôsob prečistenia 2

V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru, bol produkt rozpustený v 100 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 50 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ začala po ochladení vypadávať, potom bola za laboratórnej teploty odfiltrovaná, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.

Príklad 32

3-Etyl-3-[4-(4-fenylpiperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3-dihydro-2#-indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy D s použitím spôsobu prečistenia 2 z l-(4-brómbut-2-inyl)-4-fenyl-piperazin-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 94 - 95 °C.

IR (KBr): 3210, 1715 (C=O) cm'¹.

‘H-NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): 9,99 (1H, br s), 7,28-7,20 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,99-6,86 (5H, m), 3,84, 3,67 (2xlH, d, J = 16,5 Hz), 3,27 (4H, br s), 2,89 (4H, br s), 2,76, 2,62 (2xlH, d, J = 16,4 Hz), 1,87 (2H, m), 0,63 (3H, t, J =7,3Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCl₃, TMS, 101 MHz): 180,7, 164,3, 149,6, 142,3, 131,1, 129,2, 127,9,

122,7, 122,1, 120,9, 116,6, 110,7, 86,9, 69,5, 53,3, 49,9, 46,4, 45,6, 29,7, 27,2, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H29N3O5 (463,54): Vypočítané: C 67,37, H 6,31, N 9,07 %.

Namerané: C 66,71, H 6,18, N 8,90 %.

Príklad 33

3-Etyl-3-[4-(4-pyrimÍdín-2-yl-piperazín-l-yl)-but-2-inyl]-l,3-dihydro-2/7-indol-2ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy D s použitím spôsobu prečistenia 2 z 2-[4-brómbut-2-inyl)-piperazín-l-yl]-pyrimidín-dihydrochloridu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 147 - 149 °C.

IR (KBr): 1714 (C=O), 1644, 1227, 754 cm·'.

*H NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, s), 9,8 (2H, br s), 8,36 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,23(1H, d, J = 7,1 Hz), 6,93 (1H, dt, J= 1,2, 7,6 Hz), 6,84 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,67 (IH, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 4,8 Hz), 3,69 (4H, br s), 3,44 (2H, s), 2,70, 2,51 (2xlH, d, J= 16,4 Hz), 2,44 (4H, m), 1,80-1,60 (2H, m), 0,45 (3H, t, J - 7,3 Hz) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 179,8, 163,2, 142,7, 131,5, 127,3, 123,6,

121,7, 1 10,8, 109,4, 109,4, 83,8, 73,4, 52,4, 50,0, 45,7, 41,7, 29,3, 26,7, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H27N5O5 (465,51):

Vypočítané: C 61,92, H 5,85, N 15,04 %.

Namerané: C 61,17, H 5,84, N 14,86 %.

Príklad 34

3-Etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-inyl}-l,3-dihydro-2/7-indoI-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy D s použitím spôsobu prečistenia 1 z l-(4-brómbut-2-inyl)-4-(2-metoxy-fenyl)-piperazín-dihydrochloridu ako východiskovej látky. Teplota topenia: 161 - 163 °C.

IR (KBr): 3077, 1715 (C=O) cm’¹.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 Mhz): 9,19 (IH, s), 7,21 (IH, d, J = 6,9 Hz), 7,11 (IH, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,08-6,90 (5H, m), 6,65 (IH, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (3H, s), 3,29 (IH, d, J = 16,2 Hz), 3,17 (IH, dt, J = 2,3, 16,7 Hz), 3,15 (2H, br s), 2,91 (2H br s), 2,78 (IH, dt, J = 2,3, 16,2 Hz), 2,65 (2H, d, J = 16,7 Hz), 2,60 (2H, br s), 2,45 (2H, br s), 2,00-1,80 (2H, m), 0,68 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,6, 152,0, 141,9, 141,3, 131,7, 127,7, 123,3, 123,0, 122,3, 121,2, 118,7, 111,1, 109,7, 81,3, 75,6, 55,0, 53,4, 50,6, 50,2, 46,7,

29,7, 27,7, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H29N3O2 (403,53):

Vypočítané: C 74,41, H 7,24, N 10,41 %.

Namerané: C 73,43, H 7,36, N 10,19 %.

Príklad 35

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-inyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2ón-monohydrochlorid

Príprava etyl-(3-etyl-2-oxo-2,3-dihydroindol)-l-karboxylátu bola uskutočnená podľa metódy z literatúry. Hydrid sodný (1,59 g; 50 % suspenzia; 33 mmol) bol trikrát premytý 10 ml hexánu a suspendovaný v 30 ml DMF. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu -20 °C a pri rovnakej teplote bol k nemu prikvapkávaný roztok etyl-(3-etyl-2-oxo-2,3-dihydroindol)-l-karboxylátu (2,32 g; 10 mmol) v 10 ml DMF. Potom, čo skončilo uvoľňovanie vodíka, bol do zmesi pri teplote -20 °C prikvapkávaný l-(4-chlórbut-2-inyl)-4-(3-chlórfenyl)-piperazín-dihydrochlorid (3,56 g; 10 mmol) v 20 ml DMF. Zmes bola miešaná počas 5 hodín, na rozloženie nadbytku hydridu sodného sa prikvapkalo 5 ml vody a produkt bol extrahovaný vodou a dietyléterom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, prečistená na uhlí, filtrovaná a odparovaná. Zvyšný svetlo žltý olej bol rozpustený v 100 ml etylacetátu a k tejto zmes bol za miešania pridaný 1 molárny ekvivalent chlorovodíka v 20 ml etylacetátu. Separovaná belavá soľ bola filtrovaná, premývaná etylacetátom a hexánom a rekryštalizovaná z izopropanolu.

Výťažok: 1,06 g bieleho prášku (24 %).

Teplota topenia: 201 - 203 °C.

IR (KBr): 3166, 1712 (C=O), 760 cm'¹.

’H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,96 (1H, s), 7,22 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,10-6,85 (6H, m), 4,0-2,57 (11H, m), 2,82 (1H, d, J = 16,4 Hz), 2,68 (1H, d, J = 16,4 Hz), 1,91 (IH, m), 1,80 (1H, m), 0,65 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

’³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,4, 150,6, 141,9, 135,0, 131,0, 130,3, 127,9, 122,8, 122,3, 120,9, 116,7, 114,7, 110,6, 87,9, 68,5, 53,3, 49,5, 45,7, 29,7, 27,4, 8,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H27CI2N3O (444,41):

Vypočítané: C 64,87, H 6,12, Cl 15,96, N 9,46 %.

Namerané: C 64,82, H 6,11, Cl 15,94, N 9,43 %.

Príklad 36 (Z)-3-{4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-but-2-enyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol2-ón-monohydrochlorid

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-píperazín-l-yl]-but-2-inyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2/findol-2-ón-monohydrochlorid (7,15 g; 16 mmol) bol suspendovaný v 150 ml THF a k nemu bol pridaný Raneyov nikel (1,0 g). Hydrogenácia bola uskutočňovaná počas 10 hodín v autokláve za tlaku 10 bar pri teplote 90 °C. Produkt bol potom rozpustený v metanoie, katalyzátor odfiltrovaný a filtrát zahustený. Hydrochloridová soľ zlúčeniny s konfiguráciou (Z) obsahujúca dvojitú väzbu bola separovaná vo forme belavej látky.

Výťažok: 3,49 g belavého prášku (49 %).

Teplota topenia: 219 - 222 °C.

ÍR (KBr): 3116, 2569, 1699 (C=O) cm 'H NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 11,4 (IH, br s), 10,5 (IH, s), 7,29 (IH, d, ,7 = 47,9 Hz), 7,25 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,4 Hz), 7,03 (IH, s), 6,99 (IH, t, J = 7,4 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,58 (IH, m), 5,43 (IH, m), 3,84 (2H, br s), 3,71 (2H, br s), 3,30 (2H, br s), 3,00 (2H, br s), 2,65, 2,55 (2xlH, dd, J = 7,3, 14,2 Hz), 1,80 (2H, m), 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 180,2, 150,8, 142,4, 134,0, 133,1, 131,4,

130,7, 127,3, 123,5, 121,5, 121,5, 120,9, 119,2, 115,3, 109,4, 52,9, 51,3, 49,7, 44,9, 34,6, 29,6, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI2N3O (446,42): Vypočítané: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41 %. Namerané: C 64,11, H 6,95, Cl 15,65, N 9,27 %.

Metóda E (príprava ω-halogénalkylových zlúčenín)

Do banky vysušenej argónom bolo vložené 2,5 M «-butyllítium (60 ml; 0,15 mol), 200 ml THF a roztok bol ochladený v ľadovom kúpeli pripravenom z acetónu a suchého ľadu na teplotu -78 °C. Za tejto teploty bol do roztoku po kvapkách a za miešania pridávaný príslušný 3-aIkyloxindol (0,20 mol) v 250 ml THF. Zmes bola miešaná ďalších 10 minút a k nemu bol po kvapkách pridaný dihalogénalkán (l-bróm-4-chlórbután, l-bróm'3-chlórpropán, 1,5-dibrómpentán alebo 1,6-dibrómhexán; 0,50 mol) a roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu, potom bol miešaný ďalšie 3 hodiny a k nemu bolo po kvapkách pridaných 20 ml etanolu kvôli rozloženiu nadbytku butyllítia. Roztok bol odparovaný na rotačnej odparke a zvyšný olej bol extrahovaný vodou a etylacetátom. Organická fáza bola sušená nad síranom sodným, zvyšný olej skryštalizoval trituráciou hexánom. Separované belavé kryštály boli miešané v 200 ml hexánu na odstránenie nadbytku dihalogénalkánu, filtrované a premývané hexánom. Produkt bol používaný na ďalšie reakcie bez rekryštalizácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou z uvedeného rozpúšťadla.

Príklad 37

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-l,3-dihydro2//-indol-2-ónu a l-bróm-4-chlórbutánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 104 - 105 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3181, 2941, 1700, 1306, 755 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,57 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 7,4 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J = 7,5, 1,0 Hz, H-5), 6,92 (d, 1H, J= 7,7 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂C1), 1,96-1,84 (m, 2H, CH₂), 1,83-1,74 (m, 2H, CH₂), 1,74-1,60 (m, 2H, CH₂), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,08-1,03 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3) ppm.

^I3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,4, 141,2, 132,3, 127,7, 123,0, 122,5, 109,6,

54,1, 44,4, 36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CuHigClNO (251,76):

Vypočítané: C 66,79, H 7,21, N 5,56, Cl 14,08 %.

Namerané: C 66,89, H 7,16, N 5,84, Cl 14,19 %.

Príklad 38

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2#-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-5-fluór-l,3dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-bróm-4-chlór-butánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 96 - 97 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3159, 1716, 817 cm'¹.

’H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 8,99 (br s, 1H, NH), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,40 (t, 2H, J= 6,7 Hz, CH₂C1), 1,97-1,88 (m, 2H, CH₂), 1,83-1,75 (m, 2H, CH₂), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,25-1,20 (m, 1H), 1,09-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CHj) ppm.

^I3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 137,2, 134,1 (d, J= 7,6 Hz), 114,1 (d, J= 23,7 Hz), 111,9 (d, J = 24,4 Hz), 110,2 (d, J= 2,0 Hz), 54,8 (d, J= 2,0 Hz), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0,21,7, 8,4 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H17CIFNO (269,75):

Vypočítané: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14 %.

Namerané: C 62,49, H 6,20, N 4,98, Cl 13,48 %.

Príklad 39

3-(4-ChlórbutyI)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-6-fluór-l,3dihydro-2//-indol-2-ónu a l-bróm-4-chiórbutánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 95 - 97 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3195, 1728, 1132 cm’¹.

’H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 9,34 (br s, 1H, NH), 7,05 (dd, 1H, J = 8,1, 5,3 Hz. H-4), 6,75 (ddd, 1H, J= 9,6, 8,1, 2,4 Hz, H-5), 6,71 (dd, 1H, J= 8,8, 2,4 Hz, H7), 3,44 (t, 2H, J - 6,7 Hz, CH₂C1), 2,00-1,70 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,70-1,60 (m, 2H, CH₂), 1,23-1,18 (m, 1H), 1,08-1,04 (m, 1H), 0,64 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CHj) ppm.

^l3C-NMR (CDCÍ3, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,5 (d, J= 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 7,8 Hz), 127,5 (d, J= 13,0 Hz), 123,8 (d, J = 9,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,5 Hz), 98,5 (d, J= 27,4 Hz), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H17CIFNO (269,75).

Vypočítané: C 62,34, H 6,35, N 5,19, Cl 13,14 %.

Namerané: C 62,09, H 6,22, N 5,28, Cl 13,43 %.

Príklad 40

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-5-metyl-l,3dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-bróm-4-chlórbutánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 79 - 80 °C (hexán).

IR (KBr): 3286, 1719 cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,70 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz, H6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,81 (d, 1H, J= 7,9 Hz, H-7), 3,39 (t, 2H, J= 6,8 Hz, CH₂CI), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 1H), 1,100,98 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH₃) ppm.

^,3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3,

54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CisHžoCINO (265,79):

Vypočítané: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34 %.

Namerané: C 67,98, H 7,43, N5,l 1, Cl 13,09 %.

Príklad 41

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-7-metyl-l ,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-7-metyl-l,3díhydro-2/7-indol-2-ónu a l-bróm-4-chlórbutánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 112 - 113 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3181, 1703 (C=O), 748 cm'¹.

'H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,07-1,02 (1H, m), 1,251.17 (1H, m), 1,70-1,60 (2H, m), 1,81-1,72 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J= 1,7, 7,3 Hz), 6,97 (1H, t, J =7,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,4,7,2 Hz), 9,4 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 16,5, 21,8, 31,0, 32,7, 36,8, 44,4, 54,4,

119,1, 120,3, 122,4, 129,1, 131,9, 140,1, 183,1 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C15H2QCINO (265,79):

Vypočítané: C 67,79, H 7,58, N 5,27, Cl 13,34 %.

Namerané: C 67,56, H 7,49, N 5,24, Cl 13,29 %.

Príklad 42

3-(3-Chlórpropvl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-l,3-dihydro2f/'-indol-2-ónu a l-brótn-3-chlórpropánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 91 - 93 °C (hexán).

IR (KBr): 3183, 1701, 751 cm’¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,23 (dt, 1H, J = 7,7, 1,3 Hz, H-6), 7,14 (d, 1H, J= 6,8 Hz, H-4), 7,06 (dt, 1H, J= 7,4, 0,9 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J= 7,7 Hz, H-7), 3,48-3,36 (m, 2H, CH₂C1), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,44-1,30 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 141,3, 132,0, 127,9, 123,0,122,6, 109,8,

53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca Ct₃H[6ClNO (237,73):

Vypočítané: C 65,68, H 6,78, N 5,89, Cl 14,91 %.

Namerané: C 65,51, H 6,70, N 5,82, Cl 14,68 %.

Príklad 43

3-(5-Brómpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-l,3-dihydro2//-indol-2-ónu a 1,5-dibrómpentánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 77 - 78 °C (hexán).

IR (KBr): 3290, 1718, 772 cm·¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,11 (br s, 1H, NH), 7,20 (dt, 1H, J = 7,6, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (d, 1H, J= 7,3 Hz, H-4), 7,05 (dt, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,94 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH₂Br), 1,98-1,86 (m, 2H, CH₂), 1,84-1,74 (m, 2H, CH₂), 1,71 (kvintet, 2H, J = 7,2 Hz, CH₂), 1,38-1,24 (m, 2H), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,96-0,84 (m, 1H), 0,63 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,9, 141,4, 132,5, 127,6, 122,9, 122,4, 109,7, 54,2, 37,4, 33,6, 32,4, 31,0, 28,2, 23,4, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca Ci₅H₂oBrNO (310,24):

Vypočítané: C 58,07, H 6,50, N 4,51, Br 25,76 %.

Namerané: C 57,95, H 6,42, N 4,67, Br 25,58 %.

Príklad 44

3-(4-Chlórbutyl)-3-izobutyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-izobutyl-l,3dihydro-2H-indol-2-ónu a l-bróm-4-chlórbutánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 124 - 125 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3208, 1713, 747 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,02 (br s, 1H, NH), 7,21 (dt, 1H, J = 7,5, 1,4 Hz, H-6), 7,11 (td, 1H, J = 7,4, 0,6 Hz, H-4), 7,04 (dt, 1H, J = 7,4, 1,0 Hz, H-5), 6,95 (d, 1H, J= 1,1 Hz, H-7), 3,37 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂CI), 1,95-1,70 (m, 4H, 2 x CH₂),

1,70-1,58 (m, 2H, CH₂), 1,38-1,30 (m, IH), 1,23-1,17 (m; IH), 1,02-0,98 (m, IH), 0,73 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃), 0,61 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH₃) ppm.

^I3C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C[<sH₂₂CiNO (279,81):

Vypočítané: C 68,68, H 7,93, N 5,01, Cl 12,67 %.

Namerané: C 68,49, H 7,89, N 4,92, Cl 12,89 %.

Príklad 45

3-(5-Brómpentyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-5-fluór-l,3dihydro-2ŕ/-indol-2-ónu a 1,5-díbrómpentánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 82 - 83 °C (hexán).

IR (KBr): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 cm’¹.

'H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 7,96 (br s, IH, NH), 6,92 (dt, IH, J = 8,8, 2,6 Hz, H-6), 6,86 (dd, IH, J = 8,0, 2,6 Hz, H-4), 6,82 (dd, IH, J = 8,4, 4,3 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH₂Br), 1,96-1,87 (m, 2H, CH₂), 1,80-1,68 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,401,25 (m5 2H, CH₂), 1,18-1,04 (m, IH), 0,96-0,84 (m, IH), 0,64 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J= 8,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), ll 1,0 (d, J= 24,4 Hz), 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 54,7,

37,5, 33,6, 32,4, 31,b 28,2, 23,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CisHi^BrFNO (328,23):

Vypočítané: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34 %.

Namerané: C 54,68, H 5,89, N 4,35, Br 24,16 %.

Príklad 46

3-(5-Brómpentyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-5-metyl-l,3dihydro-27/-indol-2-ónu a 1,5-dibrómpentánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 72 - 73 °C (hexán).

IR (KBr): 3262, 1726, 1694, 812 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 7,55 (br s, 1H, NH), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz, H6), 6,92 (s, 1H, H-4), 6,75 (d, 1H, J - 7,8 Hz, H-7), 3,30 (t, 2H, J= 6,8 Hz, CH₂Br), 1,94-1,84 (m, 2H, CH₂), 1,79-1,68 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,35-1,24 (m, 2H, CH₂), 1,241,13 (rn, 1H), 0,93-0,84 (m, IH), 0,63 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH₃) ppm.

^bC-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 181,8, 159,3 (d, J = 240,7 Hz), 136,9, 134,4 (d, J= 8,0 Hz), 114,0 (d, J= 23,3 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 109,9 (d, J = 8,0 Hz), 54,7,

37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C)6H₂₂BrNO (324,26):

Vypočítané: C 59,27, H 6,84, N 4,32, Br 24,64 %.

Namerané: C 59,18, H 6,92, N 4,55, Br 24,51 %.

Príklad 47

3-(5-Brómpentyl)-3-etyl-6-fluór-l ,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy E z 3-etyl-6-fluór-l,3dihydro-2H-indol-2-ónu a 1,5-dibrómpentánu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 95 - 96 °C (hexán),

IR (KBr): 3300, 1722, 857 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,24 (br s, IH, NH), 7,01 (dd, IH, J= 8,1, 5,3 Hz, H-5), 6,72 (ddd, IH, J = 9,6, 8,2, 2,3 Hz, H-5), 6,68 (d, IH, J = 8,8, 2,3 Hz, H-7), 3,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CH₂Br), 1,92-1,83 (m, 2H, CH₂), 1,80-1,65 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,35-1,25 (m, 2H, CH₂), 1,09-1,00 (m, IH), 0,92-0,84 (m, IH), 0,60 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃) ppm.

^,3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 183,3, 162,4 (d, J = 244,1 Hz), 142,5 (d, J = 11,8 Hz), 127,7 (d, J= 3,1 Hz), 123,8 (d, J= 9,9 Hz), 108,7 (d, J= 22,1 Hz), 98,4 (d, J= 27,1 Hz), 53,9, 37,4, 33,6, 32,3, 31,0, 28,2, 23,4, 8,4 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CisHigBrFNO (328,23):

Vypočítané: C 54,89, H 5,83, N 4,27, Br 24,34.

Namerané: C 54,69, H 5,67, N 4,39, Br 24,19 %.

Metóda F (chlorácia ω-halogénalkylových zlúčenín v polohe 5)

Halogénalkylová zlúčenina (5 mmol) bola rozpustená v 15 ml ľadovej kyseliny octovej, roztok bol chladený dovtedy, dokiaľ sa ľadová kyselina octová nezačala oddelovať (14-16 °C) a potom bol pridávaný po kvapkách roztok 0,5 ml (5,7 mmol) sulfurylchloridu v 5 ml ľadovej kyseliny octovej. Zmes bola miešaná počas 2 hodín pri rovnakej teplote a potom pipetovaná do ľadovej vody. Separovaná biela látka bola filtrovaná, premývaná vodou a hexánom, sušená a používaná pre kapling bez purifikácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou z daného rozpúšťadla.

Príklad 48

5-Chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-277-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy F z 3-(4-chlórbutyl)-3etyl-1,3-dihydro-2/Y-indoI-2-ónu.

Teplota topenia: 116 - 117 °C (hexán-etylacetát).

IR(KBr): 3285, 1717, 818 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,72 (br s, 1H, NH), 7,15 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz, H-4), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CHzCl), 2,00-1,86 (m, 2H, CH₂), 1,84-1,74 (m, 2H, CH₂), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,29-1,15 (m, 1H), 1,12-0,95 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH₃) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 1 10,7,

54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H17CI2NO (286,20):

Vypočítané: C 58,75, H 5,99, N 4,89, Cl 24,77 %.

Namerané: C 58,61, H 5,96, N 4,80, Cl 24,66 %.

Príklad 49

5-Chlór-3-(3-chlórpropyl)-3-etyl-l,3-dihydro-27/-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy F z 3-(3-chlórpropyl)-3etyl-1,3-dihydro-27/-indol-2-ónu.

Teplota topenia: 105 - 107 °C(hexán).

IR (KBr): 3221, 2963, 1700 (C=O), 1677, 1474 cm·¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,15 (br s, 1H, NH), 7,21 (dd, 1H, J = 8,2, 2,1 Hz, H-6), 7,12 (d, 1H, J= 2,0 Hz, H-4), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz, H-7), 3,43-3,39 (m, 2H, CH₂C1), 2,10-1,77 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1, 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9, 27,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C13H15CI2NO (272,18):

Vypočítané: C 57,37, H 5,56, N 5,15, Cl 26,05 %.

Namerané: C 57,19, H 5,64, N 5,28, Cl 25,88 %.

Príklad 50

5-Chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy F z 6-fluór-3-(4chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 131 - 133 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3289, 1720, 1143 cm’¹.

'H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 8,90 (br s, 1H, NH), 7,12 (d, 1H, J = 7,1, H-4), 6,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz, H-7), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂C1), 1,96-1,84 (m, 2H, CH₂), 1,80-1,63 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 1H), 0,65 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 157,6 (d, J = 247,2 Hz), 140,9 (d, J = 11,1 Hz), 128,8 (d, J = 3,8 Hz), 124,8, 114,3 (d, J= 18,3 Hz), 99,5 (d, J= 26,7 Hz), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H16CI2FNO (304,19):

Vypočítané: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31 %.

Namerané: C 55,19, H 5,27, N 4,58, Cl 23,34%.

Metóda G (5,7-dichlorácia ω-chlóralkylových zlúčenín)

Chlóralkylová zlúčenina (40 mmol) bola rozpustená v 80 ml ľadovej kyseliny octovej, k nej bolo po kvapkách za laboratórnej teploty pridané 9,6 ml (120 mmol) sulfurylchloridu a roztok bol udržiavaný pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Potom bola reakčná zmes ochladená, naliata na ľad a extrahovaná dietyléterom. Éterová fáza bola extrahovaná dvakrát 10 % obj. roztoku NaOH, sušená nad síranom sodným a odparovaná. Takto získaný svetlo žltý olej bol triturovaný hexánom. Biela látka separovaná v kryštalickej forme bola miešaná v hexáne, filtrovaná, premytá hexánom, znovu sušená a používaná pre kapling bez purifikácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou z uvedených rozpúšťadiel.

Príklad 51

5,7-Dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy G z 3-(4-chiórbutyl)-3etyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu.

Teplota topenia: 65 - 67 °C (hexán).

IR (KBr): 3165, 2964, 1713 (C=O), 1455 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,38 (br s, 1H, NH), 7,20 (d, 1H, J = 1,9 Hz, H6), 6,97 (d, 1H, J = 1,8 Hz, H-4), 3,38 (t, 2H, J= 6,7 Hz, CH₂C1), 1,95-1,84 (m, 2H,

CH₂), 1,76-1,60 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,19-1,16 (m, 1H), 1,04-0,96 (m, 1H), 0,62 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH₃) ppm.

ⁿC-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 180,5, 137,7, 135,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H16CI3NO (320,65):

Vypočítané: C 52,44, H 5,03, N 4,37, Cl 33,17 %.

Namerané: C 52,37, H 4,97, N 4,27, Cl 33,18 %.

Príklad 52

5,7-Dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-izobutyl-l,3-dihydro-2#-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy G z 3-(4-chlórbutyl)-3izobutyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu.

Teplota topenia: 93 - 94 °C (hexán).

IR (KBr): 3144, 1719, 1459 cm'¹.

’H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 8,49 (br s, 1H, NH), 7,24 (dt, 1H, ,7= 1,9 Hz, H6), 7,01 (d, 1H, J= 1,7 Hz, H-4), 3,41 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂C1), 1,91 (m, 2H, CH₂), 1,67 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,34 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,01 (m, 1H), 0,74 (d, 3H, J= 6,7 Hz, CH₃), 0,66 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4,

54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1, 21,1 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C16H20CI3NO (348,70):

Vypočítané: C 55,11, H 5,78, N 4,02, Cl 30,50 %.

Namerané: C 55,29, H 5,67, N 4,12, Cl 30,18 %.

Príklad 53

7-Chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ón (5,40 g; 20 mmol) bol rozpustený v 40 ml ľadovej kyseliny octovej, po kvapkách bolo pri laboratórnej teplote pridané 3,2 ml (40 mmol) sulfurylchloridu a roztok bol udržiavaný pri teplote 60 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes bola potom ochladená, naliata na ľad a extrahovaná dietyléterom. Éterová fáza bola extrahovaná dvakrát 10 % obj. roztoku NaOH, sušená nad síranom sodným a odparovaná. Takto získaný svetlo žltý olej bol triturovaný hexánom. Biela látka separovaná v kryštalickej forme bola miešaná v hexáne, filtrovaná, premývaná hexánom, sušená a používaná pre kapling bez purifikácie. Analytické vzorky môžu byť pripravené rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu.

Teplota topenia: °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3184, 1709, 1080, 853 cm'¹.

^JH-NMR (CDCÍ3, TMS, 400 MHz): 8,22 (br s, 1H, NH), 6,99 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 7,6, 2,3 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,7 Hz, CH₂C1), 2,00-1,88 (m, 2H, CH₂), 1,82-1,60 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH₃).

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,6, 158,8 (d, J = 244,5 Hz), 135,1 (d, J = 2,3 Hz), 134,9 (d, J= 8,4 Hz), 114,8 (d, 3=26,3 Hz), 114,8 (d, J = 11,0 Hz), 109,7 (d, J =

24,4 Hz), 55,8 (d, J= 1,9 Hz), 44,3, 36,8, 32,5, 31,1, 21,7, 8,5.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca Ct4Hi6Cl₂FNO (304,19):

Vypočítané: C 55,28, H 5,30, N 4,60, Cl 23,31 %.

Namerané: C 55,19, H 5,28, N 4,65, Cl 23,19%.

Príklad 54

5-Bróm-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2í7-indol-2-ón (12,59 g; 50 mmol) bol rozpustený v zmesi 100 ml dioxánu a 100 ml vody. Zmes 2,84 ml brómu (55 mmol),

11,9 g KBr (100 mmol) a 50 ml vody bola prikvapkávaná do roztoku pri teplote v rozmedzí 80 °C a 90 °C v priebehu 30 minút. Reakčná zmes bola udržiavaná pri tejto teplote ďalších 30 minút a potom sa nechala vychladnúť. Následne k nej bolo po kvapkách pridané 500 ml vody, čím došlo k separácii produktu vo forme bielych kryštálov. Separovaná látka bola odfiltrovaná, premytá vodou a hexánom a použitá pre kapling bez purifíkácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou zo zmesi hexánu a etylacetátu.

Teplota topenia: 117 - 118 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3286, 1717, 1 198, 817 cm'¹.

‘H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): δ 9,28 (br s, IH, NH), 7,35 (dd, IH, J = 8,2, 2,0 Hz, H-6), 7,24 (d, IH, J= 2,0 Hz, H-4), 6,84 (d, IH, J= 8,2 Hz, H-7), 3,41 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH₂C1), 1,98-1,75 (m, 2H, CH₂), 1,74-1,60 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,27-1,16 (m, IH), 1,11-1,01 (m, IH), 0,64 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH₃);

¹³C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3,

54,5, 44,3, 36,7, 32,8, 30,9, 21,7, 8,5.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca CuH^BrClNO (330,65):

Vypočítané: C 50,86, H 5,18, N 4,24 %.

Namerané: C 50,79, H 5,09, N 4,38 %.

Príklad 55

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-2-oxoindolín-5-sulfonylchlorid ml chlórsulfónovej kyseliny bolo ochladené na teplotu 0 °C a k nej bol po častiach pridávaný 3-(4-chlórbutyl)-3-etyloxindol (11,34 g; 45 mmol) tak, aby teplota nepresiahla 2 °C. Roztok sa nechal ohriať na laboratórnu teplotu, potom bol napipetovávaný na ľad počas 30 minút a separovaný biely precipitát bol odfiltrovaný, premytý vodou a hexánom a používaný pre kapling bez purifíkácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou zo zmesi z hexánu a etylacetátu.

Teplota topenia: °C

IR (KBr): 3197, 1729, 1371, 1176 cm'¹.

'H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 9,39 (br s, IH, NH), 7,99 (dd, IH, J = 8,4, 1,9 Hz, H-6), 7,80 (d, IH, J = 1,9 Hz, H-4), 7,16 (d, IH, J= 8,4 Hz, H-7), 3,46-3,41 (m, 2H, CH₂C1), 2,10-1,83 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, IH), 1,141,00 (m, IH), 0,68 (t, 3H, J - 7,4 Hz, CH₃) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1,

54,5, 44,2, 36,4, 32,2, 30,9, 21,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H17CI2NO3S (350,27):

Vypočítané: C 48,01, H 4,89, N 4,00, Cl 20,24, S 9,15 %.

Namerané: C 47,89, H 4,76, N 4,18, Cl 20,01, S 9,38 %.

Príklad 56

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-2-oxoindolín-5-sulfónamid

3-(4-Chlórbutyl)-3-etyl-2-oxoindolín-5-sulfonylchlorid (9,96 g; 30 mmol) bol rozpustený v 450 ml etanolu a po kvapkách pri teplote v rozmedzí 0 - 2 °C bol pridaný 25 % vodný roztok amoniaku (9 mi, 120 mmol). Zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a bola miešaná ďalšiu 1 hodinu, odparovaná a zvyšná biela látka bola miešaná vo vode, filtrovaná, premytá vodou a hexánom a používaná pre kapling bez purifikácie. Analytické vzorky môžu byť získané rekryštalizáciou z etylacetátu.

Teplota topenia: 171 - 172 °C (etylacetát).

IR (KBr): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 cm'¹.

'H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 10,8 (br s, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H, J= 8,1, 1,8 Hz, H-6), 7,65 (d, 1H, J = 1,7 Hz, H-4), 6,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-7), 3,54-3,49 (m, 2H, CH₂C1), 1,82-1,73 (m, 4H, 2 x CH₂), 1,59 (kvintet, 2H, J== 7,2 Hz, CH₂), 1,151,00 (m, 1H), 1,00-0,85 (m, 1H), 0,52 (t, 3H, J= 7,4 Hz, CH3) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,6, 120,9,

109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza zlúčeniny vzorca C14H19CIN2O3S (330,84):

Vypočítané: C 50,83, H 5,79, N 8,47, Cl 10,72, S 9,69 %.

Namerané: C 50,79, H 5,74, N 8,51, Cl 10,71, S 9,72 %.

Metóda H (kopulačné reakcie ω-chlóralkylových zlúčenín)

Pri kopulačnej reakcii bola príslušná chlóralkylová zlúčenina spojená so sekundárnym amínom. Tavenina bázy (12 mmol) bola za pomalého miešania ohriata na teplotu 180 °C. K nej bola pri rovnakej teplote pridaná chlóralkylová zlúčenina (12 mmol) a uhličitan sodný (1,36 g; 12 mmol). Zmes sa nechala reagovať počas 1 hodiny, vychladnúť a k nej bol pridaný etylacetát a voda. Vzniknuté fázy boli oddelené. Organická fáza bola odparená, zvyšný olej bol podrobený chromatografii na krátkom stĺpci s etylacetátom ako mobilnou fázou. Požadované zlúčeniny boli pripravené ako hlavné produkty.

Spôsob spracovania 1

Pokiaľ bol produkt prečistený stĺpcovou chromatografiou získaný po triturácii dietyléterom v kryštalickej forme, bol odfiltrovaný a rekryštalizovaný z uvedeného rozpúšťadla a bola stanovená teplota topenia danej látky. Požadované zlúčeniny boli získané vo forme bielych kryštálov.

Spôsob spracovania 2

V prípade, keď sa nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru, bol produkt rozpustený v 200 ml éteru, malé množstvo plávajúceho precipitátu bolo odfiltrované a k čistému roztoku bolo po kvapkách za intenzívneho miešania pridané vypočítané množstvo (1 molárny ekvivalent) roztoku chlorovodíka v 50 ml éteru. Oddelená biela soľ bola odfiltrovaná, premytá éterom a hexánom a sušená vákuovou pištoľou za laboratórnej teploty počas 3 hodín. Pokiaľ to bolo potrebné, bola hydrochloridová soľ rekryštalizovaná.

Spôsob spracovania 3

V prípade, keď se nepodarilo bázický produkt skryštalizovať pridaním dietyléteru a neposkytoval dobre sfíltrovateľnú soľ s hydrochloridom, bol produkt rozpustený v 100 ml horúceho etylacetátu a potom bol počas 10 minút za miešania prikvapkávaný roztok 1 molárneho ekvivalentu dihydrátu kyseliny oxálovej v 50 ml horúceho etylacetátu. Biela oxalátová soľ začala po ochladení vypadávať, potom bola za laboratórnej teploty odfiltrovaná, premývaná etylacetátom a hexánom a sušená.

Príklad 57

5-Chlór-3-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-propyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5-chlór-3-(3-chlórpropyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2chlór-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 117 - 119 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3172 (NH), 1718 (C=O) cm'¹.

'H NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,04 (1H, m), 1,401,24 (1H, m), 1,82-1,75 (2H, m), 2,00-1,89 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,41 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 6,82 (1H, t, J = 2,2 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz) 9,17 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,2, 139,9, 134,9, 134,4, 129,9, 127,9, 127,7, 123,4, 119,2, 115,6, 1 13,7, 110,6, 58,1, 54,5, 52,9, 48,5, 35,1, 31,0, 21,6, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H27CbN₃O (432,40): Vypočítané: C 63,89, H 6,29, Cl 16,40, N 9,72 %. Namerané: C 63,50, H 6,34, Cl 16,00, N9,69%.

Príklad 58

3-Etyl-3-[3-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-propyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(3-chlórpropyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-índol-2-ónu a 2-(pyrídín-lyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 122 - 124 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3194, 1710 (C=O) cm’¹.

^lH NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,23 (1H, m), 1,381,32 (1H, m), 1,80-1,78 (2H, m), 1,97-1,81 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,49-3,44 (4H, m), 6,61-6,57 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 7,7 Hz),

7,04 (1Η, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,7 Hz), 7,44 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 1,9, 5,6 Hz), 9,02 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,8, 141,4, 137,3, 132,4, 127,6, 122,9, 122,3, 1 13,1, 109,6, 106,9, 58,4, 54,0, 52,9, 45,0, 35,2, 31,0, 21,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C22H28N4O (364,49): Vypočítané: C 72,50, H 7,74, N 15,37 %.

Namerané: C 72,23, H 7,69, N 15,28 %.

Príklad 59

5-Bróm-3-etyl-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5-bróm-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2(pyridín-l-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 114 - 115 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3096, 1731 (C=O), 812 cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 9,15 (1H, br s), 8,17 (1H, dd, J = 1,6, 5,3 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,80 (IH, d, J = 8,2 Hz), 6,64-6,60 (2H, m), 3,56 (4H, br s), 2,54 (4H, br s), 2,33 (2H, br s), 1,96-1,86 (2H, m), 1,79-1,71 (2H, m), 1,58-1,38 (2H, m), 1,18-1,03 (IH, m), 0,98-0,85 (IH, m), 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,9, 159,2, 149,5, 147,9, 139,5, 137,5, 134,8,

126,1, 115,1, 113,4, 111,1, 107,1, 57,9, 54,5, 52,7, 44,7, 37,3, 31,0, 26,3, 22,1, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H₂9BrN₄O (457,42): Vypočítané: C 60,39, H 6,39, Br 17,47, N 12,25 %. Namerané: C 59,90, H 6,38, Br 17,24, N 11,98 %.

Príklad 60

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón H₂O - HCI - izopropanol (1:1:1:1)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 109- 111 °C.

IR (KBr): 1701 (C=O), 1180 cm’¹.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 11,14 (1H, br s), 10,44 (1H, s), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,99 (1H, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 1,9 Hz), 4,37 (1H, br s), 3,84 (2H, br s), 3,83-3,75 (1H, m), 3,5-3,3 (4H, br s), 3,21 (2H, t), 3,10-2,85 (4H, br s), 1-85-1,65 (4H, m), 1,65-1,55 (2H, m), 1,04 (2H, d, J = 6,1 Hz), 1,01-0,94 (1H, m), 0,9-0,7 (1H, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

^,3C-NMR (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 180,8, 151,0, 142,7, 134,1, 132,1, 130,8, 127,8, 123,2, 121,8, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 62,2, 55,1, 53,2, 50,3, 44,9, 36,6,

30,3, 25,7, 23,2, 21,4, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H41CI2N3O3 (526,55):

Vypočítané: C 61,59, H 7,85, Cl 13,47, N 7,98 %.

Namerané: C 61,88, H 7,58, Cl 13,68, N 8,05 %.

Príklad 61

5-Bróm-3-{4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 5-bróm-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(3chlórfenyl)-piperazínu.

Teplota topenia: 200 - 202 °C.

IR (KBr): 3200, 1706 (C=O) cm’¹.

^lH NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 10,5 (IH, s), kb, 7,8 (2H, br s), 7,45 (IH, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (IH, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,23 (IH, t, J= 8,1 Hz), 7,00 (IH, t, J= 2,1 Hz), 6,92 (IH, dd, J= 2,2, 8,0 Hz), 6,83 (IH, dd, J - 1,8, 8,2 Hz), 6,81 (IH, d, J = 8,2 Hz), 3,36 (4H, br s), 3,04 (4H, br s), 2,80 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,85-1,66 (4H, m), 1,54-1,48 (2H, m), 0,97-0,89 (IH, m), 0,84-0,77 (IH, m), 0,50 (3H, t, J= 7,3 Hz) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 180,4, 164,2, 151,9, 142,0, 134,1, 134,0, 130,7, 130,5, 126,2, 119,1, 115,2, 114,2, 113,7, 111,3, 55,0, 53,6, 50,9, 45,6, 36,5, 30,2, 23,9, 21,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H₃iBrClN₃O5 (580,91): Vypočítané: C 53,76, H 5,38, N 7,23 %.

Namerané: C 53,89, H 5,60, N 7,11 %.

Príklad 62

3-IzobutyI-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-(pyridín-lyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 158 - 159 °C (hexán-etylacetát).

ÍR (KBr): 3192, 1719 (C=O) cm'¹.

’H-NMR (CDC1₃, TMS, 400 MHz): 9,03 (IH, s), 8,17 (IH, ddd, J = 1,0, 1,9, 4,8 Hz), 7,44 (IH, dt, J = 2,0 7,9 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 7,10 (IH, d, J= 6,8 Hz), 7,03 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,90 (IH, d, J= 7,7 Hz), 6,60 (IH, dd, J = 0,7, 7,4 Hz), 6,60 (dt, J = 0,7, 7,0 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,2 Hz), 2,44 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,21 (2H, t, J= 7,8 Hz), 1,86-1,82 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,50-1,28 (3H, m), 1,16-1,14 (IH, m), 0,92, 0,80 (IH, m), 0,69 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,58 (3H, d, J = 6,7 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 183,2, 159,5, 147,9, 141,2, 137,3, 132,0, 127,5,

123,3, 122,2, 113,2, 109,6, 107,0, 58,3, 53,1, 52,9, 46,3, 45,1, 39,9, 26,8, 25,3, 24,2,

23,1, 21,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H34N4O (406,58): Vypočítané: C 73,86, H 8,43, N 13,78 %.

Namerané: C 73,39, H 8,34, N 13,50 %.

Príklad 63

3-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a 4-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 169 - 170 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3025,1710 (C=O) cm'¹.

'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,92-0,89 (1H, m), 1,131,09 (1H, m), 1,49-1,42 (2H, m), 1,82-1,74 (2H, m), 1,95-1,87 (2H, m), 2,30 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24-4,21 (2H, m), 4,31-4,27 (4H, m), 6,50 (1H, dd, J = 1,4, 8,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (1H, 1H, t, J= 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,04 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,11 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 8,80 (lH,s) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,4, 144,0, 141,5, 141,4, 136,4, 132,5, 127,6, 123,0, 122,3, 120,6, 11 1,9, 110,7, 109,5, 64,3, 63,9, 58,2, 54,1, 53,1, 50,3, 37,5, 31,0, 26,6, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H33N3O3 (435,57):

Vypočítané: C 71,70, H 7,64, N 9,65 %.

Namerané: C 71,50, H 7,60, N 9,60 %.

Príklad 64

3-{4-(4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-izobutyl-1,3dihydro-2H-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-izobutyl-l ,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a 4-(2,3dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 152 - 154 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3331, 3081, 1706 (C=O) cm'¹.

'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,61 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,72 (3H, d, J= 6,7 Hz), 0,89-0,83 (1H, m), 1,11-1,06 (1H, m), 1,33 (1H, m), 1,47-1,38 (2H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 1,93-1,84 (2H, m), 2,29 (2H, t, J - 7,9 Hz), 2,61 (4H, br s), 3,07 (4H, br s), 4,24-4,21 (2H, m), 4,31-4,27 (4H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,4, 8,1 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,75 (1H, 1H, t, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,19 (1H, dt, J =1,3, 7,6 Hz), 8,88 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,9, 144,0, 141,5, 141,2, 136,4, 132,8, 127,5,

123,3, 122,2, 120,6, 111,9, 110,7, 109,6, 64,3, 63,9, 58,2, 53,1, 53,0, 50,3, 46,3, 39,9, 26,6, 25,3, 24,2, 23,1, 21,6 ppm

Elementárna analýza pre zlúčeninu C28H37N3O3 (463,63): Vypočítané: C 72,54, H 8,04, N 9,06 %.

Namerané: C 72,53, H 8,00, N 9,02 %.

Príklad 65

5,7-Dichlór-3-etyl-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-1,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a 2(pyridín-l-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 144 - 146 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3081, 1737 (C=O), 772 cm'¹.

‘H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,181,04 (1H, m), 1,48-1,38 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62-6,58 (2H, m), 7,00 (1H, d, J= 1,9 Hz), 7,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, ddd, J = 0,9, 1,9, 4,9 Hz), 8,79 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz)·. 180,8, 159,5, 147,9, 137,9, 137,3, 135,4, 128,0, 127,5, 121,9, 115,1, 1 13,2, 107,0, 58,0, 55,6, 52,9, 45,0, 37,4, 31,0,26,6, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H25CI2N4O (447,41): Vypočítané: C 61,75, H 6,31, CI 15,85, N 12,52 %. Namerané: C 62,14, H 6,34, Cl 15,74, N 12,21 %.

Príklad 66

5-Chlór-3-etyl-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2(pyridín-l-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 154 - 156 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3157, 1729 (C=O), 1597, 775 cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 40 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,85 (1H, m), 1,181,04 (1H, m), 1,53-1,35 (2H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,62-6,58 (2H, m), 6,83 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 8,17 (1H, dm, J = 4,7 Hz), 9,13 (1H, s) ppm.

C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 147,9, 140,0, 137,4, 134,5, 127,7, 127,6, 123,4, 113,2, 110,5, 107,0, 58,1, 54,6, 52,9, 45,1, 37,4, 31,0, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C22H29CIN4O (412,97):

Vypočítané: C 66,90, H 7,08, Cl 8,58, N 13,57 %.

Namerané: C 66,22, H 7,04, Cl 8,33, N 13,27 %.

Príklad 67

5-Chlór-3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 6,7dihydro-4//-tieno[3,2-c]pyridínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 139 -142 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3412, 1712 (C=O), 780 cm'¹.

H NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,95-0,88 (1H, m), 1,131,07 (1H, m), 1,45-1,36 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,96-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J - 7,5 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,73 (1H, ddd, J = 0,5,

2,3, 8,4 Hz), 6,78 (1H, ddd, J = 0,6, 1,8, 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J =

2,1, 8,2 Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,4, 152,3, 140,0, 134,8, 134,5, 129,9, 127,8,

127,6, 123,4, 119,1, 115,6, 113,7, 110,6, 57,9, 54,7, 52,9, 48,5, 37,4, 31,0, 26,8,

22,1, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI2NJO (446,42): Vypočítané: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41 %. Namerané: C 64,55, H 6,53, Cl 15,75, N 9,40 %.

Príklad 68

3-[4-(4-Fenylpiperazín-l-yl)-butyl]-3-etyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1-fenylpiperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 121 - 123 °C.

IR (KBr): 3245, 1710, 1620 (C=O) cm'¹.

‘H-NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 10,77 (2H, br s), 10,46 (1H, s), 7,30-7,16 (4H, m), 7,02-6,91 (3H, m), 6,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,84 (1H, t, J= 7,3 Hz), 3,37 (4H, br s), 3,20 (4H, br s), 2,93, 2,90 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,0-1,72 (4H, m), 1,56 (2H, m), 0,98 (1H, m), 0,83 (1H, m), 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 180,9, 149,9, 142,7, 132,2, 129,3, 127,6,

123,2, 121,8, 120,1, 116,1, 109,4, 55,4, 53,2, 50,8, 45,7, 36,8, 30,4, 23,5,21,5, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H33N3O5 (467,57): Vypočítané: C 66,79, H 7,11, N 8,99 %.

Namerané: C 65,09, H 7,21, N 8,73 %.

Príklad 69

3-Etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-277-indol-2-ónmonooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(2-metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 180 - 183 °C.

JR (KBr): 3201, 1707 (OO) cm'¹.

'H-NMR (DMSO-cU, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, br s), 9,1 (2H, br s), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,02-6,94 (3H, m), 6,91-6,87 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,78 (3H, s), 3,15 (8H, br s), 2,88 (2H, t, J = 7,8 Hz), 1,78-1,68 (4H, m), 1,53 (2H, m), 0,99-0,94 (1H, m), 0,83-0,77 (1H, m), 0,51 (3H, t, J=7,3 Hz) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 180,8, 164,6, 152,0, 142,7, 139,8, 132,2, 127,8, 123,5, 123,2, 121,7, 121,0, 118,4, 112,1, 109,3, 55,5, 55,5, 53,2, 51,4, 47,4, 36,6, 30,4, 23,7, 21,5, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H35N3O6 (497,60):

Vypočítané: C 65,17, H 7,09, N 8,44 %.

Namerané: C 65,10, H 7,07, N 8,46 %.

Príklad 70

3-Etyl-3-[4-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2ŕf-indol-2-ónu a 4-(pyrimidín2-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 132 - 134 °C.

ÍR (KBr): 3200, 1700, 1622, 1198 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 10,4 (1H, s), 8,42 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,4 (2H, br s), 7,20 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 1,1, 7,6 Hz), 6,99 (1H, dt, J= 0,8, 7,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,92 (4H, br s), 3,05 (4H, br s), 2,82 (2H, t, J = 8,0 Hz), 1,79-1,67 (4H, m), 1,53 (2H, m), 0,98-0,95 (1H, m), 0,82-0,78 (1H, m), 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,5, 142,7, 132,2, 127,8, 123,2, 121,7, 109,4, 55,7, 53,2, 50,8, 40,9, 36,6, 30,4, 23,8, 21,5, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H31N5O5 (469,55):

Vypočítané: C 61,39, H 6,65, N 14,92 %.

Namerané: C 61,38, H 6,61, N 14,84%.

Príklad 71

3-Etyl-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-(pyridín-1 yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 131 - 133 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3237, 1720 (C=O), 1691 cm'¹.

'H-NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 8,88 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 1,9, 5,4 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,19 (1H, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,62 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,56 (4H, t, J = 42 Hz), 2,55 (4H, br s), 2,31 (2H, t, J= 7,8 Hz), 1,971,87 (2H, m), 1,83-1,74 (2H, m), 1,53-1,44 (2H, m), 1,14-1,08 (1H, m), 0,95-0,89 (1H, m), 0,63 (3H, t, J =7,4Hz) ppm.

^I3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,5, 159,3, 147,9, 141,4, 137,4, 132,4, 127,6, 123,0, 122,3, 113,4, 109,6, 107,0, 58,1, 54,1, 52,7, 44,7, 37,4, 31,0, 26,4, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23HJ0N4O (378,52): Vypočítané: C 72,98, H 7,99, N 14,80 %.

Namerané: C 72,66, H 8,01, N 14,67 %.

Príklad 72

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón-5sulfónamid-monooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-2-oxo-indolín-5-sulfónamidu a 2-(pyridín-lyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 188 - 190 °C.

IR (KBr): 3352, 1720 (C=O), 1319, 1161 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,76 (IH, m), 1,04-0,90 (IH, m), 1,60-1,46 (2H, m), 1,86-1,70 (4H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,06 (4H, br s), 3,37 (4H, br s), 6,84 (IH, dd, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,92 (IH, dd, J = 1,8,

8,4 Hz), 7,00 (IH, t, J - 2,1 Hz), 7,01 (IH, d, J = 7,9 Hz), 7,24 (IH, t, J = 8,1 Hz), 7,67 (IH, d, J = 1,7 Hz), 7,70 (IH, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 8,0-6,8 (4H, br s), 10,84 (IH, s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dg, TMS, 101 MHz): 181,0, 164,3, 151,3, 145,8, 137,6, 134,1, 132,5, 130,7, 126,6, 120,9, 119,1, 115,3, 114,2, 109,2, 55,6, 53,4, 50,9, 45,5, 36,4,

30,2, 23,9, 21,5, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H33CIN4O7S (581,09): Vypočítané: C 53,74, H 5,72, Cl 6,10, N 9,64, S 5,52 %. Namerané: C 53,38, H 5,67, Cl 6,06, N 9,41, S 5,33 %.

Príklad 73

3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2/7-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(4chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 175 - 177 °C (etylacetát).

IR (KBr): 3171, 1712 (C=O), 815 cm'¹.

‘H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,85 (IH, m), 1,200,90 (IH, m), 1,50-1,30 (2H,m), 1,94-1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J - 5,0 Hz), 6,78 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,92 (IH, d, J = 0,6 Hz), 6,99 (IH, d, J - 7,9 Hz), 7,18 (2H,

d. J = 9,1 Hz), 8,45 (IH, s) ppm.

^l3C-NMR (CDC1₃, TMS, 101 MHz): 182,8, 149,8, 139,0, 132,6, 131,6, 128,8, 127,8, 124,3, 123,6, 117,0, 109,2, 58,1, 54,2, 52,9, 48,9, 37,5, 31,0, 26,9, 22,2, 21,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H32CIN3O (426,01): Vypočítané: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %. Namerané: C 70,16, H 7,34, Cl 8,16, N 9,61 %.

Príklad 74

3-Etyl-3-{4-[4-(4-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/f-indol-2-ónu a l-(4-metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 109 - 110 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3172, 1713 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,86 (1H, m), 1,181,06 (1H, m), 1,49-1,34 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,04 (4H, t, J - 4,9 Hz), 3,76 (3H, s), 6,91-6,79 (5H, m), 7,05 (1H, dt, J = 0,9, 7,4 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 0,6, 7,4 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 8,23 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,2, 153,7, 145,7, 141,2, 132,6, 127,6, 123,1, 122,4, 118,1, 114,4, 109,4, 58,3, 55,5, 54,1, 53,2, 50,5, 37,6, 31,1, 27,0, 22,3, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33N3O2 (407,56): Vypočítané: C 73,68, H 8,16, N 10,31 %.

Namerané: C 72,89, H 8,27, N 10,14 %.

Príklad 75

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-izobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-izobutyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 214 - 216 °C.

IR (KBr): 3166, 2411, 1701 (C=O) cm·'.

‘H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,79-0,72 (IH, m), 1,03-0,91 (IH, m), 1,25-1,15 (IH, m), 1,80-1,55 (6H, m), 2,94 (4H, br s), 3,18 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,44-3,35 (4H, m), 6,86 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 1,9, 8,4 Hz), 6,98 (IH, dt, J = 0,9, 7,5 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,17 (IH, dt, J = 1,2, 7,7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7,7 Hz), 7,25 (IH, t, J = 8,1 Hz), 10,4 (IH, s), 11,1 (IH, br s) ppm.

C-NMR (DMSO-d₅, TMS, 101 MHz): 181,2, 151,0, 142,4, 134,1, 132,4, 130,8,

127.7, 123,5, 121,6, 119,3, 115,4, 114,3, 109,4, 55,0, 52,1, 50,3, 45,7, 44,9, 38,9,

25.7, 25,1, 24,2, 23,2, 20,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H35CI2N3O (476,49): Vypočítané: C 65,54, H 7,40, Cl 14,88, N 8,82 %. Namerané: C 65,05, H 7,35, Cl 14,45, N 8,65 %.

Príklad 76

3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-pipetazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 145 - 146 °C (hexán-etylacetát).

ÍR (KBr): 3163, 1712 (C=O) cm'¹.

'H NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,84 (IH, m), 1,181,06 (IH, m), 1,50-1,36 (2H, m), 1,96-1,73 (4H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,10 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (IH, dt, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,05 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (IH, dt, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,20 (IH, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,92 (IH, s) ppm.

^l3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 149,9, 141,3, 132,6, 128,9, 127,6, 124,4, 123,0, 122,3, 1 17,1, 109,5, 58,1, 54,2, 52,9, 49,0, 37,5, 31,0, 26,9, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CIN3O (411,98): Vypočítané: C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20 %. Namerané: C 69,49, H 7,37, Cl 8,63, N 10,06 %.

Príklad 77

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón a l-(3chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 116 - 117 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3163, 1717 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,84 (IH, m), 1,161,04 (IH, m), 1,50-1,34 (2H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,95-1,87 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,48 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,67 (IH, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,76-6,70 (2H, m), 6,78 (IH, ddd, 0,8, 1,9, 8,0 Hz), 6,83 (IH, t, J = 2,1 Hz), 7,03 (IH, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,13 (IH, t, J =8,0 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,0, 37,5, 48,5, 52,9, 53,9,

58,1, 98,3 (d, J= 26,7 Hz), 108,6 (d, J = 22,1 Hz), 113,7,115,6, 119,1, 123,8 (d, J=

9,5 Hz), 127,8 (d, J= 3,1 Hz), 129,9, 134,8, 142,6 (d, J = 11,8 Hz), 152,2, 162,4 (d, J = 244,1 Hz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CIFN3O (429,97):

Vypočítané: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.

Namerané: C 66,97, H 6,86, Cl 8,18, N 9,74 %.

Príklad 78

3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2//-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a l-(3chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 142 - 144 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3178, 1714 (C=O) cm'¹ 'H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (IH, m), 1,161,04 (IH, m), 1,32-1,50 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (4H, t, J - 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,74 (IH, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,78 (IH, dd, J = 2,5, 7,9 Hz, 6,78 (IH, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (IH, t, J = 2,1 Hz), 6,92 (IH, s), 6,99 (IH, d, J= 7,8 Hz), 7,13 (IH, t, J = 8,1 Hz), 8,26 (IH, s) ppm.

C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 152,3, 138,8, 134,9, 132,6, 131,8, 129,9, 127,9, 123,8, 119,1, 115,6, 113,7, 109,1, 58,1, 54,2, 52,9, 48,5, 37,6, 31,1, 26,9,

22,3, 21,2, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H32CIN3O (426,01): Vypočítané.C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.

Namerané: C 70,37, H 7,56, C18,26,N 9,79 %.

Príklad 79

5,7-Dichlór-3-[4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl]-3-etyl-l,3-dihydro-2/íindol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 182 - 183 °C (etanol).

H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88-0,75 (1H, m),

0,98-0,90 (1H, m), 1,40-1,20 (2H, m), 1,85-1,70 (4H, m), 2,20-2,09 (2H, m), 2,37 (4H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,6 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,3, 7,8 Z), 6,85 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 6,89 (1H, t, J - 2,0 Hz), 7-19 (1H, t, J= 8,1 Hz), 7,36 (1H, d, J=

2,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 1,9 Hz) ppm.

IR (KBr): 3100, 1732 (C=O), 744 cm'¹.

¹³C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 180,5, 152,4, 139,5, 136,0, 133,9, 130,4,

127.2, 126,4, 122,4, 118,0, 114,5, 114,1, 113,6, 57,2, 55,0, 52,5, 47,7, 36,7, 30,4,

26.2, 21,8, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CI3N3O (480,87): Vypočítané: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74 %. Namerané: C 59,86, H 5,94, Cl 21,43, N 8,58 %.

Príklad 80

3-Etyl-5-metyl-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a 2(pyridín-1-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 168 - 170 °C (etylacetát-etanol).

IR (KBr): 1717 (C=O) cm'¹.

‘H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t), 0,92-0,60 (1H, m), 1,26-1,09 (1H, m), 1,50-1,37 (2H, m), 1,79-1,71 (2H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,45 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 6,59 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,92 (III, s), 6,98 (1H, dd, J = 0,9, 7,9 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,7 Hz), 8,18-8,16 (1H, m), 8,77 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,9, 138,9, 137,4, 132,6, 131,7, 127,9, 123,7, 113,1, 109,2, 107,0, 58,3, 54,2, 52,9, 45,1, 37,6, 31,0, 26,9, 22,3, 21,2,

8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H32N4O (392,55): Vypočítané: C 73,43, H 8,22, N 14,27 %.

Namerané: C 73,11, H 8,19, N 14,26 %.

Príklad 81

3-{4-[4-(2-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chIórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(2-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 145 - 148 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3178, 1705 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93-0,86 (1H, m), 1,201,15 (1H, m), 1,52-1,34 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,55 (4H, br s), 3,03 (4H, br s), 6,91 (1H, d„ J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, dt, J =

1,5, 7,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 7,23-7,17 (2H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,4, 149,3, 141,3, 132,6, 130,6, 128,7, 127,6,

127,5, 123,5, 123,0, 122,3, 120,3, 109,5, 58,2, 54,2, 53,2, 51,1, 37,6, 31,0, 27,0,

22,3, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CIN3O (411,98): Vypočítané:C 69,97, H 7,34, Cl 8,61, N 10,20 %. Namerané: C 69,88, H 7,36, Cl 8,90, N 9,89 %.

Príklad 82

3-Etyl-6-fluór-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l ,3-dihydxo-2//-indol-2-ónu a 2(pyridín-l-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 137 - 139 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3150, 1712 (C=O), 1141 cm'¹.

‘H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96-0,85 (1H, m), 1,161,14 (1H, m), 1,52-1,34 (1H, m), 1,82-1,72 (2H, m), 1,98-1,86 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,47 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,65-6,61 (2H, m), 6,66 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 2,2, 8,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 5,4, 8,1 Hz), 7,47 (1H, dt, J = 1,9, 7,8 Hz), 8,20-8,18 (1H, m), 8,79 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,6, 45,1, 52,9, 53,8,

58,3, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 107,0, 108,6 (d, J = 22,5Hz), 113,2, 123,9 (d, J = 9,6 Hz), 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 137,4, 142,5 (d, J = 11,4 Hz), 147,9, 159,5, 162,4 (d, J =

244,1 Hz), 182,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H29FN4O (396,51):

Vypočítané: C 69,67, H 7,37, N 14,13 %.

Namerané: C 69,04, H 7,40, N 13,93 %.

Príklad 83

3-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór1,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a 4-(2,3dihydro-benzo[l ,4]dioxín-5-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 146 - 147 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 1714 (C=O), 1000 cm'¹.

’H NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 10,95-0,84 (1H, m), 1,16-1,04 (1H, m), 1,50-1,32 (2H, m), 2,00-1,70 (4H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,56 (4H, br s), 3,00 (4H, br s), 4,31-4,21 (4H, m), 6,51 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 6,78-6,70 (2H, m), 7,03 (1H, dd, J = 5,3, 8,2 Hz), 8,89 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,7, 22,5, 27,1, 31,3, 37,8, 50,9, 53,4, 54,0, 58,5, 64,2, 64,5, 98,4 (d, J = 27,5 Hz), 108,8 (d, J = 22,2Hz), 110,9, 112,1, 120,8,

124,1 (d, J = 9,5 Hz), 128,1 (d, J = 2,7 Hz), 136,6, 141,9, 142,8 (d, J = 11,8 Hz),

144,2, 162,5 (d, J = 244,1 Hz), 183,0 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H32FN3O3 (453,56):

Vypočítané: C 68,85, H 7,11, N 9,26 %.

Namerané: C 68,76, H 7,07, N 9,30 %.

Príklad 84

3-Etyl-5-fluór-3-[4-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-butyl]-l,3-dihydro-2ŕf-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2Z/'-indol-2-ónu a 2(pyridín-l-yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 144 - 147 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 1710, 1592, 1486 cm’¹.

’H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 8,73 (1H, br s), 8,17 (1H, m), 7,45 (1H, m), 6,87 (3H, m), 6,61 (1H, m), 6,60 (1H, m), 3,49 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,46 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,24 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,93 (2H, m),4,76 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,12 (1H, m), 0,91 (1H, m), 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,3, 159,5, 159,2 (d, J = 240,3 Hz), 147,9,

137,4, 137,2 (d, J = 1,9 Hz), 134,5 (d, J = 7,6 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 113,2, 110,9 (d, J = 24,0 Hz), 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 107,0, 58,2, 54,9 (d, J = 1,9 Hz), 53,0,

45,1, 37,5, 31,0, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H29FN4O (396,51):

Vypočítané: C 69,67, H 7,37, N 14,13 %.

Namerané: C 69,15, H 7,30, N 14,09 %.

Príklad 85

3-{4-(4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-1 -ylj-butyl}-3-etyl-5-fluór-l, 3-dihydro-27/-indol-2ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-ľluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 121 - 124 °C.

IR (KBr): 1711 (C=O), 1178 cm'¹.

’H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,82-0,76 (IH, m), 1,00-0,92 (IH, m), 1,83-1,61 (6H, m), 2,96 (4H, br s), 3,17 (2H, br s), 3,41 (2H, br s), 3,80 (2H, br s), 6,87-6,83 (2H, m), 6,94 (IH, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,99 (IH, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 7,03 (IH, t, J = 2,0 Hz), 7,18 (H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 7,24 (IH, t, J =

8,1 Hz) 10,5 (IH, s), 11,0 (IH, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,5, 44,9, 50,4, 53,9, 54,0, 55,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,2 (d, J = 24,0 Hz), 114,0 (d, J = 23,3 Hz), 1 14,3, 115,4, 1 19,3, 130,8, 134,1, 134,2 (d, J- 8,0 Hz), 138,8 (d, J= 1,5 Hz), 151,0, 158,3 (d, J = 236,5 Hz), 180,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CI2FN3O (466,43):

Vypočítané:C 61,80, H 6,48, Cl 15,20, N 9,01 %.

Namerané: C 60,57, H 6,50, Cl 14,70, N 8,77 %.

Príklad 86

3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-plperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/f-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 145 - 147 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3284, 1716 (C=O), 1088 cm'¹.

’H NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,84 (IH, m), 1,121,04 (IH, m), 1,48-1,35 (2H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 1,95-1,81 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,75 (1H, ddd, J = 2,4, 8,2, 9,7 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J =

5,3, 8,2 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,28 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,0, 53,0, 53,8,

58,1, 98,2 (d, J = 27,1 Hz), 108,7 (d, J = 22,1 Hz), 117,1, 123,9 (d, J = 9,9 Hz),

124,4, 127,8 (d, J = 2,7 Hz), 128,9 , 142,4 (d, J = 11,4 Hz), 149,9, 162,4 (d, J = 244,2 Hz), 182,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CIFN3O (429,97):

Vypočítané: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.

Namerané: C 66,81, H 6,79, Cl 8,10, N9,70%.

Príklad 87

5,7-Dichlór-3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-27/indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-277-indol-2-ónu a 1(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 152 - 154 °C (heptán-etylacetát).

ÍR (KBr): 3137, 1719 (C=O), 826 cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,86 (1H, m), 1,161,04 (1H, m), 1,50-1,36 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,51 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,12 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,15 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 180,3, 149,9, 137,7, 135,3, 128,9, 128,2, 127,5,

124,4, 122,0, 117,1, 1 15,7, 57,9, 55,8, 53,0,49,1, 37,5, 31,1, 26,7, 22,2, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C₂4H₂8CbN3O (480,87):

Vypočítané: C 59,95, H 5,87, Cl 22,12, N 8,74 %.

Namerané: C 59,80, H 5,86, Cl 21,83, N 8,72 %.

Príklad 88

7-Chlór-3-{4-(4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór- l,3-dihydro-2//indol-2-ón-monohydrochIorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 7-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 205 - 207 °C.

IR (KBr): 3127, 3088, 1713 (C=O), 779 cm’¹.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,53 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83-0,78 (IH, m), 0,99-0,93 (IH, m), 1,88-1,64 (6H, m), 2,98 (4H, br s), 3,21 (2H, t, J= 11,5 Hz), 3,43 (2H, br s), 3,84 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,86 (IH, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 6,94 (IH, dd, J = 2,0, 8,1 Hz), 7,03 (IH, t, J= 2,0 Hz), 10,9 (IH, s), 11,3 (IH, br s) ppm.

ⁿC-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,5, 44,9, 50,3, 55,0, 110,5 (d, J - 24,4 Hz), 113,5 (d, J = 11,1 Hz), 114,3, 114,7 (d, J= 26,7 Hz), 115,4, 1 19,3, 130,8, 134,1, 135,4 (d, J = 8,4 Hz), 136,8 (d, J = 2,3 Hz), 151,0, 158,0 (d, J = 240,7 Hz), 180,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI3FN3O (500,88):

Vypočítané:C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.

Namerané: C 56,80, H 5,77, Cl 20,93, N 8,33 %.

Príklad 89

5-Chlór-3-{4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2Findol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 237 - 239 °C.

IR (KBr): 3133, 2446, 1710 (C=O), 1 150, 946 cm''.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96-0,78 (2H, m), 1,87-1,63 (6H, m), 2,98 (4H, s), 3,20 (2H, t, J = 11,8 Hz), 3,48-3,42 (2H, m), 3,83 (2H, d, J= 12,5 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,4 Hz), 10,79 (1H, s), 11,15 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,2, 36,4, 44,9, 50,3, 53,4, 55,0, 99,0 (d, J = 26,3 Hz), 111,7 (d, J - 18,3 Hz), 114,3, 115,4, 119,3, 125,1, 129,4 (d, 3,4 Hz), 130,8, 134,1, 143,0 (d, J = 11,5 Hz), 151,0, 156,9 (d, J = 243,8 Hz), 180,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI3FN3O (500,88):

Vypočítané:C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.

Namerané: C 57,08, H 5,71, Cl 20,76, N 8,27 %.

Príklad 90

3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluoro-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a l-(4chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 148 - 150 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3278, 1716 (C=O), 1178, 823 cm'¹.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97-0,86 (1H, m), 1,161,07 (1H, m), 1,49-1,35 (2H, m), 1,81-1,70 (2H, m), 1,98-1,88 (2H, m), 2,25 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,11 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,94-6,78 (3H, m), 7,18 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, s) ppm.

^IJC-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,8, 31,1, 37,5, 49,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1,9 Hz), 58,1, 110,0 (d, J = 8,0 Hz), 111,0 (d, J = 24,4 Hz), 114,0 (d, J = 23,7 Hz),

117,1, 124,4, 128,9, 134,4 (d, J = 8,0 Hz), 137,1 (d, J = 1,9 Hz), 149,9, 159,2 (d, J= 240,3 Hz), 182,2 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CIFN3O (429,97): Vypočítané: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.

Namerané: C 66,35, H 6,78, Cl 8,11, N 9,69 %.

Príklad 91

3-Etyl-3-{4-[4-(3-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a l-(3-metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 123 - 125 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3363, 1705 (CO) cm’¹.

'H NMR (CDCIj, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,92-0,88 (1H, m), 1,221,10 (1H, m), 1,45-1,37 (2H, m), 2,23 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,76 (3H, s), 6,39 (1H, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,1 Hz), 6,43 (1H, t, J = 2,3 Hz), 6,50 (1H, ddd, J = 0,6, 2,3, 8,2 Hz), 6,90 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,O3(1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 0,8, 7,4 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8,1 hH), 7,18 (1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 9,39 (1H, s) ppm.

^l3C-NMR (CDCIj, TMS, 101 MHz): 182,9, 160,4, 152,6, 141,5, 132,5, 129,6, 127,5,

122,9, 122,2, 109,5, 108,7, 104,2, 102,3, 58,1, 55,0, 54,1, 52,9, 48,8, 37,4, 30,9, 26,8, 22,2, 8,5 ppm.

Namerané: C 73,50, H 8,19, N 10,11 %.

Príklad 92

3-{5-[4-(3-Chlórfenyl)-píperazín-l-yl]-pentyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(5-brómpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 127 - 129 °C.

IR (KBr): 3187, 1705 (C=O), 754 cm ‘H NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,90-0,76 (IH, m), 1,04-0,90 (IH, m), 1,15 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,80-1,64 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,07 (4H, br s), 3,38 (4H, br s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (IH, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 6,98 (IH, dt, J = 0,9, 7,6 Hz), 7,00 (IH, t, J = 2,3 Hz), 7,16 (IH, dt, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (IH, dt, J = 8,1 Hz), 8,87,4 (2H, br s), 10,35 (IH, s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dg, TMS, 101 MHz): 180,9, 164,3, 151,3, 142,7, 134,1, 132,4,

130,7, 127,7, 123,1, 121,6, 1 19,1, 115,2, 114,2, 109,3, 55,9, 53,2, 50,9, 45,6, 36,9, 30,5, 26,6, 23,8, 23,6, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H34CIN3O5 (516,04): Vypočítané: C 62,84, H 6,64, Cl 6,87, N 8,14 %.

Namerané: C 62,43, H 6,68, Cl 6,92, N 8,04 %.

Príklad 93

3-Etyl-3-[5-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-pentyl]-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-brómpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-(pyridín-lyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 127 - 128 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3155, 1710 (C=O), 1683 cm'¹.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J - 7,4 Hz), 0,93-0,88 (IH, m), 1,301,09 (3H, m), 1,40-1,35 (2H, m), 1,95-1,70 (4H, m), 2,47 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,50 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,63-6,58 (2H, m), 6,90 (IH, dd, J = 0,3, 7,7 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 0,6, 6,7 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,45 (1H, dt, J = 2,0, 7,8 Hz), 8,17 (1H, ddd, J - 0,8,2,0, 4,9 Hz), 8,90 (1H, br s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,6, 159,5, 147,9, 141,4, 137,3, 132,7, 127,5,

122,9, 122,3, 1 13,2, 109,5, 107,4, 58,6, 54,2, 53,0, 45,1, 37,6, 31,b 27,7, 26,4, 24,1, 8,5 ppm.

Namerané: C 72,96, H 8,19, N 14,02 %.

Príklad 94

3-{5-[4-(2-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-pentyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(5-brómpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-27/-indoI-2-ónu a l-(2-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 100 - 103 °C.

IR (KBr): 3432, 2459, 1709 (C=O) cm'¹.

^lH NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,62 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,0-0,90 (1H, m), 1,181,08 (1H, m), 1,31-1,20 (2H, m), 1,93-1,72 (6H, m), 2,91 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,2-2,9 (2H, br s), 3,7-3,3 (6H, br s), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,02 (3H, m), 7,11 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,20 (1H, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,23 (1H, dt), J = 1,5, 7,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,56 (1H, s), 12,6 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 182,0, 147,1, 141,3, 132,2, 130,6, 128,7, 127,9,

127.7, 125,1, 123,0, 122,4, 121,0, 109,7, 57,3, 53,9, 52,2, 47,9, 37,1, 31,1, 26,7,

23.7, 23,1, 8,5 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33CI2N3O (462,47):

Vypočítané:C 64,93, H 7,19, Cl 15,33, N 9,09 %.

Namerané: C 64,08, H 7,18, Cl 15,12, N 9,04 %.

Príklad 95

3-Etyl-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2ŕŕ-indol-2-ónu a l-(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 118 - 119 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3161, 1713 (C=O) cm·*.

^lH-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94-0,88 (IH, m), 1,ΜΙ,10 (IH, m), 1,47-1,35 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,50 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 hz), 6,82 (2H, dd, J = 4,7, 9,3 Hz), 6,90 (IH, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, t, J = 9,1 Hz), 7,04 (IH, dt, J = 0,8, 7,5 Hz), 7,11 (IH, d, J = 6,6 Hz), 7,19 (IH, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 9,06 (IH, s) ppm.

^l3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,0, 37,5, 50,0, 53,1, 54,2,

58,1, 109,5, 115,4 (d, J = 22,1 Hz), 117,6 (d, J = 7,6 Hz), 122,3, 123,0, 127,6, 132,6, 141,4, 147,9 (d, J = 1,9 Hz), 157,0 (d, J = 238,8 Hz), 182,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30FN3O (395,52):

Vypočítané: C 72,88, H 7,65, N 10,62 %.

Namerané: C 73,22, H 7,74, N 10,47 %.

Príklad 96

3-{4-[4-(4-Chlór-3-trifluórmetyl-fenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro2//-indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a l-(4-chlór-3trifluórmetyl-fenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 204 - 206 °C.

IR (KBr): 3177, 1700 (C=O), 1307, 1137 cm'¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 400 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,00-0,90 (1H, m), 1,161,04 (1H, m), 1,96-1,72 (6H, m), 3,00-2,88 (4H, m), 3,68-3,47 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,8, 8,9 Hz), 6,98 (iH, d, J = 7,2 Hz), 7,03 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,08 (1H, d, J =

6,4 Hz), 7,17 (1H, d, J - 2,7 Hz), 7,19 (1H, dt, J - 1,3, 7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,29 (1H, s), 12,47 (1H, br s) ppm.

^I3C-NMR (CDCb, TMS, 101 MHz); 8,4, 21,7, 23,3, 31,1, 36,6, 46,2, 51,3, 51,4, 53,8, 56,9, 110,0, 116,0 (q, J = 5,7 Hz), 120,8, 122,4, 122,6 (q, J - 273,5 Hz), 122,8, 123,8 (q, J = 1,5 Hz), 127,8, 128,9 (q, J= 31,3 Hz), 131,7, 132,3, 141,5, 148,0, 181,9 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H30CI2F3N3O (516,44): Vypočítané: C 58,14, H 5,86, Cl 13,73, N 8,14 %.

Namerané: C 57,99, H 5,85, Cl 13,67, N 8,07 %.

Príklad 97

3- {4-[4-(3,4-Dichlórfenyl)-piperazín-l -yl]-butyl} -3 -etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón hydrochlorid - voda - izopropanol (1:1:1:1)

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 1 -(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 224 - 226 °C.

IR (KBr): 3385, 1708 (0=0), 946 cm’¹.

'H NMR (DMSO-dô, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 1,01-0,95 (1H, m), 1,82-1,62 (6H, m), 3,6-2,9 (8H, m), 3,82 (1H, br s), 4,38 (1H, br s), 6,87 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,02-6,97 (2H, m), 7,23-7,16 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 9,0 Hz), 10,4 (1H, s), 11,1 (1H, br s) ppm.

^,3C-NMR (DMSO-ds, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 44,9, 50,2, 53,2,

55,1, 109,4, 116,0, 1 17,1, 120,9, 121,7, 123,2,127,8, 130,8,131,8,132,1, 142,7,149,5, 180,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H40CI3N3O3 (561,00):

Vypočítané: C 57,81,H 7,19, Cl 18,96, N 7,49 %. Namerané: C 58,46, H 7,26, Cl 18,89, N 7,87 %.

Príklad 98

3-{4-[4-(4-Chlór-2-metyIfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2tf-indol2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-(4-chlór-2metylfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 247 - 249 °C.

IR (KBr): 3138, 2435, 1712 (C=O) cm 'H NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,81 (1H, m), 0,98-0,96 (1H, m), 1,76-1,63 (6H, m), 2,24 (3H, s), 2,97 (2H, s), 3,11 (8H, br s), 6,85 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,00 (1, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,2, 7,6 Hz), 7,23-7,21 (2H, m), 7,26 (1H, d, J = 2,2 Hz), 10,45 (1H, s),

11,1 (1H, br s) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 8,6, 17,4, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 48,1, 51,3,

53,2, 55,1, 109,4, 120,9, 121,7, 123,2, 126,5, 127,8, 130,6, 132,1, 134,7, 142,7,

148,9, 180,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33CI2N3O (462,47): Vypočítané: C 64,93, H 7,19, Cl 15,33, N 9,09 %. Namerané: C 65,25, H 7,27, Cl 15,00, N 9,02 %.

Príklad 99

3-{4-[4-(3-Chlór-4-metylfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1-(3-chlór-4metylfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 103 - 106 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3166, 1716 (C=O), 749 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-ds, TMS, 400 MHz): 0,49 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,84-0,76 (1H, m), 0,98-0,94 (1H, m), 1,32-1,23 (2H, m), 1,74-1,68 (2H, m),2,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H, s), 2,34 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,01 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,77 81H, dd, J = 2,4,

8,4 Hz), 6,83 (1H, d, J - 7,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, dt, J = 0,7, 7,0 Hz), 7,17-7,10 (3H, m), 10,3 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 101 MHz): 8,6, 18,6, 22,0, 26,6, 30,5, 37,1, 48,2, 52,6,

53,3, 57,6, 109,2, 1 14,3, 115,3, 121,5, 123,1, 124,8, 127,6, 131,4, 132,4, 133,8,

142,7,150,6, 181,0 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H32CIN3O (426,01):

Vypočítané: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.

Namerané: C 70,18, H 7,54, Cl 8,33, N 9,79 %.

Príklad 100

3-{4-[4-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-27/-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/í-indol-2-ónu a l-(3-chlór-4fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 121 - 124 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3441, 1713 (CO), 752 cm'¹.

'H-NMR (CDCI3, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J - 7,4 Hz), 0,95-0,88 (1H, m), 1,151,10 (1H, m), 1,47-1,35 (2H, m), 1,82-1,73 (2H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 2,24 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,49 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,06 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,72 (1H, ddd, J = 3,0,

3,9, 9,1 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 6,3 Hz), 6,88 (1H, d, J= 1,9 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,05 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 0,7, 7,4 Hz), 7,21 (1H, dt, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,88 (1H, s) ppm.

^l3C-NMR (CDCI₃, TMS, 50,3 a 101 MHz): 8,5, 22,2, 26,9, 31,1, 37,6, 49,5, 52,9,

54.1, 58,1, 109,3, 115,6 (d, J = 6,5 Hz), 116,5 (d, J = 21,7 Hz), 117,8, 120,9 (d, J =

18,4 Hz), 122,4, 123,1, 127,6, 132,6, 141,1, 148,4 (d, J= 2,7 Hz), 152,1 (d, J = 241,1 Hz), 181,9 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CIFN3O (429,97):

Vypočítané: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.

Namerané: C 66,62, H 6,78, Cl 8,26, N 9,61 %.

Príklad 101

3-{4-[4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(5-chlór-2metoxyfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 259 - 263 °C.

IR (KBr): 3141 (NH), 2448 (HCl), 1704 (C=O) cm'¹.

'H NMR (DMSO-dg, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,87-0,76 (1H, m), 1,00-0,92 (1H, m), 1,81-1,60 (6H, m), 3,11-2,94 (6H, m), 3,49-3,40 (4H, m), 3,78 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,02-6,96 (2H, m), 7,04 81H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,18 (1H, dt, J = 1,0, 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7,3 Hz), 10,44 (1H, s), 11,36 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dg, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 46,6, 50,9, 53,2,

55.1, 55,9, 109,3, 113,4, 118,3, 121,7, 122,6, 123,2, 124,6, 127,8, 132,1, 140,8, 142,7, 150,8, 180,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33CI2N3O2 (478,47):

Vypočítané: C 62,76, H 6,95, Cl 14,82, N 8,78 %.

Namerané: C 62,39, H 7,02, Cl 14,75, N 8,62 %.

Príklad 102

3- {4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl} -3-izobutyl-7-metyl-1,3-dihydro-2//indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-izobutyl-7-metyl-l,3-dihydro-27/-indol-2-ónu a 1(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 146 - 149 °C.

IR (KBr): 3390, 3167, 1706 (CO) cm'¹.

‘H NMR (DMSO-dé, TMS, 400 MHz): 0,57 (3H, d, J= 6,7 Hz), 0,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,82-0,70 (1H, m), 1,02-0,88 (lH,m), 1,28-1,18 (1H, m), 1,76-1,57 (6H, m), 2,21 (3H, s), 3,13-2,90 (6H, m), 3,44-3,42 (2H, m), 3,75-3,73 (2H, m), 6,90 (1H, t, J= 7,4 Hz), 6,99 (2H,d, J= 9,2 Hz), 7,27 (2H, d, J= 9,2 Hz), 10,44 (1H, s), 11,0 (lH,brs) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 38,9, 45,3,

45,9, 50,4, 52,3, 55,1, 117,6, 118,6, 120,8, 121,5, 123,7, 128,9, 129,0, 132,1, 141,0,

148,6, 181,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H37CI2N3O (490,52):

Vypočítané: C 66,11, H 7,60, Cl 14,46, N 8,57 %.

Namerané: C 65,94, H 7,54, Cl 14,25, N 8,47 %.

Príklad 103

3-{4-[4-(2,4-Dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(2,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 146 - 148 °C.

ÍR (KBr): 3157, 1717 (C=O) cm’¹.

’H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,78 (IH, m), 1,00-0,94 (IH, m), 1,81-1,61 (6H, m), 3,46-2,97 (10H, m), 6,87 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (IH, dt, J= 0,9, 7,5 Hz), 7,18 (IH, dt, J= 1,3, 7,6 Hz), 7,21 (IH, d, J = 8,7 Hz), 7,22 (IH, d, J= 6,8 Hz), 7,39 (IH, dd, J= 2,5, 8,7 Hz), 7,58 (IH, d, J= 2,5 Hz), 10,45 (IH, s), 11,20 (IH, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dô, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,4, 23,3, 30,3, 36,6, 47,6, 51,0, 53,2,

55,2, 109,4, 121,7, 122,5, 123,2, 127,8, 128,1, 128,3, 128,6, 129,9, 132,1, 142,7,

146,7, 180,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CI3N3O (482,89): Vypočítané: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70 %. Namerané: C 59,52, H 6,29, Cl 21,32, N 8,39 %.

Príklad 104

3-{4-(4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-3-izobutyl-7-metyl-l,3-dihydro-2Hindol-2-ón-monobydrocblorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-izobutyl-7-metyl-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a 1(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 125 - 128 °C.

ÍR (KBr): 3386, 3160, 1711 (C=O) cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,52 (IH, d, J= 6,1 Hz), 0,63 (IH, d, J = 6,6 Hz), 0,91-0,87 (IH, m), 0,75-0,67 (IH, m), 1,21-1,13 (IH, m), 1,74-1,55 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,91-2,89 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,44-3,23 (2H, m), 3,76 (2H, m), 6,996,80 (6H, m), 7,21 (IH, t, J = 8,2 Hz), 10,43 (IH, s), 11,12 (IH, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dé, TMS, 101 MHz): 16,7, 20,9, 23,2, 23,3, 24,3, 25,0, 44,9, 45,9,

50,3, 52,3, 55,1, 56,2, 114,3, 115,4, 118,6, 119,3, 120,8, 121,6, 129,1, 130,8, 132,1,

134,1, 141,0, 151,0, 181,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H37CI2N3O (490,52): Vypočítané: C 66,11, H 7,60, Cl 14,46, N 8,57 %.

100

Namerané: C 63,33, H 7,95, Cl 13,66, N 8,22 %.

Príklad 105

3-Etyl-3-{4-(4-(3-fluórfenyl)-piperazín-l -yl]-butyl}-1,3-dihydro-27/-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 181 - 183 °C.

IR (KBr): 3168, 1705 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, J=7,4 Hz), 0,83-0,77 81H, m), 0,99-0,94 (1H, m), 1,81-1,61 (6H, m), 3,04-2,95 (4H, m), 3,20 (2H, t, J=11,9 Hz), 3,46-3,41 (2H, m), 3,82 (2H, d, J=13,l Hz), 6,62 (1H, dt, J=1,9, 8,4 Hz), 6,85-6,81 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J=0,9, 7,5 Hz), 7,29-7,16 (3H,m), 10,5 (1H, s), 11,2 (1H, br s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-de, TMS, 101 MHz): 8,6, 21,5, 23,2, 30,3, 36,6, 44,9, 50,3, 53,2,

55,1, 102,7 (d, J-25,6 Hz), 106,0 (d, J=21,4 Hz), 109,4, 111,5 (d, J=l,9 Hz), 121,7,

123,2, 127,8, 130,8 (d, J=9,9 Hz), 132,1, 142,7, 151,5 (d, 1=9,9 Hz), 163,4 (d, J=241,l Hz), 180,8 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H31CIFN3O (431,99):

Vypočítané: C 66,73, H 7,23, Cl 8,21, N 9,73 %.

Namerané: C 66,14, H 7,21, Cl 8,09, N 9,60 %.

Príklad 106

5,7-Dichlór-3-etyl-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/ímdol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 4(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

101

Teplota topenia: 227 - 229 °C.

IR (KBr): 3177, 2510, 2447, 1726, 171 1 (C=O), cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆, TMS, 400 MHz): 0,52 (3H, t), 0,82-0,80 81H, m), 0,96-0,94 (IH, m), 1,89-1,64 (6H, m), 3,14-2,98 (6H, m), 3,45 (2H, m), 3,67 (2H, d, >12,1 Hz), 7,00 (2H, dd, >4,7, 9,5 Hz), 7,09 (2H, t, >8,9 Hz), 7,43 (2H, s), 11,04 (2H, s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dň, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,2, 30,3, 36,4, 46,2, 50,6, 54,9,

114,3, 115,6 (d, >22,1 Hz), 118,0 (d, >7,6 Hz), 122,6, 126,5, 127,4, 135,8, 139,5, 146,6 (d, >1,9 Hz), 156,7 (d, >236,9 Hz), 180,4 Hz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI3FN3O (500,88):

Vypočítané: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.

Namerané: C 57,03, H 5,97, Cl 20,71, N 8,22%.

Príklad 107

5-Chlór-3-{4-[4-(2,4-dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro2Z/-indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(2,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 238 - 240 °C.

IR (KBr): 3144, 2549, 2469, 1706 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (DMSO-de, TMS, 400 MHz): 0,51 (3H, t, >7,3 Hz), 0,84-0,80 (IH, m), 0,95-0,90 (IH, m), 1,86-1,61 (6H, m), 3,17-3,01 (6H, m), 3,38-3,33 (2H, m), 3,47 (2H, d, >8,7 Hz), 6,88 (IH, d, >9,4 Hz), 7,21 (IH, d, >8,7 Hz), 7,40 (IH, dd, >2,4, 8,7 Hz), 7,53 (IH, d, >7,4 Hz), 7,59 (IH, d, >2,4 Hz) ppm.

C-NMR (DMSO-dg, TMS, 101 MHz): 8,5, 21,4, 23,3, 30,2, 36,4, 47,751,1, 53,4,

55,1, 99,0 (d, >26,3 Hz), 111,7 (d, >18,7 Hz), 122,5, 125,1, 128,1, 128,3, 128,7, 129,5, 130,0, 143,0 (d, J = 11,1 Hz), 146,7, 156,9 (d, >243,8 Hz), 180,6 ppm.

102

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CI4FN3O (535,32): Vypočítané: H 5,27, N 7,85 %.

Namerané: H 5,42, N 7,26 %.

Príklad 108

3-{3-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-propyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(3-chlórpropyI)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chíórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 119 - 120 °C (hexán-etylacetát).

IR (KBr): 3434, 3171, 1716 (C=O), 749 cm·'.

'H NMR (CDClj, TMS, 400 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17-1,04 (1H, m), 1,401,24 (1H, m), 1,86-1,76 (2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 2,26 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,42 (4H, t, J = 5,1 Hz), 3,10 (4H, t, J= 5,1 Hz) 6,71 (1H, dd, J = 1,7, 8,4 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 6,81 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,05 (1H, dt, J= 1,1, 7,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, dt,7=

1,4, 7,6 Hz), 8,96 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (CDCI3, TMS, 101 MHz): 182,6, 152,2, 141,4, 134,8, 132,5, 129,9, 127,7, 123,0, 122,4, 119,1, 115,6, 113,7, 109,6, 58,2, 54,0, 52,8, 48,5, 35,2, 31,0, 21,2, 8,6 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H28CIN3O (397,95): Vypočítané: C 69,42, H 7,09, Cl 8,91, N 10,56 %. Namerané: C 69,28, H 7,06, Cl 8,82, N 10,38 %.

Príklad 109

3-{6-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-hexyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónmonohydrochlorid

103

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H z 3-(6-brómhexyl)-3etyl-1,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok a reakčná zmes bola spracovávaná podľa metódy 2.

Teplota topenia: 124 - 127 °C.

IR (KBr): 3073, 171 1 (C=O) cm'¹.

'H-NMR (DMSO-ds, TMS, 200 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,02-0,79 (2H, m), 1,31-1,13 (6H, m), 1,78-1,65 (4H, m), 2,20 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,40 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,12 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,02-6,73 (5H, m), 7,24-7,13 (3H, m), 10,33 (1H, s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dô, TMS, 50,3 MHz): 8,6, 23,9, 26,2, 26,7, 29,2, 30,4, 37,1, 47,8,

52.7, 53,3, 57,8, 109,2, 113,7, 114,6, 118,1, 121,6, 123,0, 127,6, 130,5, 132,5, 134,0,

142.7, 152,4, 181,0 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C26H34CIN3O (440,03) Vypočítané: C 70,97, H 7,79, Cl 8,06, N 9,55 %. Namerané: C 71,20, H 7,56, Cl 7,86, N 9,35 %.

Príklad 110

3-Etyl-3-[6-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl)-hexyl]-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónmonooxalát

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 3 z 3-(6-brómhexyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 2-(pyridín-1 yl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 132 - 135 °C.

IR (KBr): 3000-2400, 1702 (C=O) cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz):0,50 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,96-0,80 (2H, m), 1,78-1,52 (4H, m), 2,89 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,11 (4H, m), 3,70 (4H, m), 6,72 (1H, dd, J = 5,1, 7,0 Hz), 7,02-6,81 (3H, m), 7,21 - 7,12 (2H, m), 7,59 (1H, dt, J = 2,1, 7,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 1,3, 5,1 Hz) ppm.

104

C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 50,3 MHz): 8,6, 23,4, 23,9, 26,1, 28,9, 30,5, 37,0, 42,2,

50,7, 53,3, 55,8, 107,8, 109,3, 1 14,3, 121,7, 123,1, 127,7, 132,5, 138,1, 142,7, 147,8,

158,3, 164,5, 181,0 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C27H36N4O5 (496,61) Vypočítané: C 65,30, H 7,31, N 11,28 %.

Namerané: C 64,01, H 7,40, N 10,85 %.

Príklad 111

3-Etyl-5-fluór-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-27/-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a l-(4fluórfenyl)-piperazínu.

Teplota topenia: 119 - 122 °C.

IR (KBr): 3252, 1716 (C=O), 1178 cm’¹.

‘H-NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,94-0,89 (1H, m), 1,141,09 (1H, m), 1,48-1,37 (2H, m), 1,80-1,72 (2H, m), 1,96-1,89 (2H, m), 2,25 (2H, t, ]= 7,7 Hz), 2,51 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,06 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,95-6,89 (3H, m), 6,87 (1H, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,86-6,81 (3H, m), 9,53 (1H, s) ppm.

^,3C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 22,1, 26,8, 30,9, 37,4, 50,0, 53,0, 54,9 (d, J = 1,7 Hz), 58,0, 110,1 (d, J = 8,1 Hz), 110,8 (d, J = 23,9 Hz), 113,9 (d, J = 23,5 Hz), 115,4 (d, J = 22,2 Hz), 117,6 (d, J = 7,7 Hz), 134,4 (d, J = 7,7 Hz), 137,4 (d, J = 1,7 Hz), 147,9 (d, J= 2,1 Hz), 157,0 (d, J= 238,8 Hz), 159,1 (d, J - 240,1 Hz), 182,9 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29T2N3O (413,52)

Vypočítané: C 69,71, H 7,07, N 10,16 %.

Namerané: C 69,90, H 6,96, N 10,20 %.

105

Príklad 112

3-{4-(4-(3,5-dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2tf-indol-2-ónmonohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyI-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1 -(3,5-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 219 - 220 °C.

IR (KBr): 3205, 2396, 1722 (C=O), 798 cm'¹ 'H-NMR (DMSO-dé, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J= 7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 0,98-0,93 (1H, m), 1,80-1,61 (6H, m), 2,97-2,94 (4H, m), 3,27 (2H, t, J= 12,4 Hz),

3,46-3,38 (2H, m), 3,91 (2H, d, J= 13,2 Hz), 6,87 (1H, td, J = 0,5, 7,7 Hz), 6,94 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,00 (1H, dt, J= 1,0, 7,6 Hz), 7,03 (2H, d, J = 1,7 Hz), 7,18 (IH, dt, J = 1,4, 7,7 Hz), 7,21 (1H, td, J= 0,6, 7,3 Hz), 10,46 (1H, s), 11,33 (1H, sz) ppm.

^l3C-NMR (DMSO-dé, TMS, 125,6 MHz): 8,6, 21,4, 23,2, 30,3, 36,6, 44,5, 50,1, 53,1, 55,0, 109,4, 113,8, 118,3, 121,7, 123,2, 127,7, 132,1, 134,9, 142,7, 151,4, 180,7 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CI3N3O (482,89) Vypočítané: C 59,70, H 6,26, Cl 22,03, N 8,70 %. Namerané: C 59,02, H 6,20, Cl 21,92, N 8,69 %.

Príklad 113

3-Etyl-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-5-metyl-l,3-dihydro-2ŕ/-indol2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-metyl-l,3-dihydro-2T/-indol-2-ónu a l-(4fluórfenyl-)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 146 - 149 °C.

IR (KBr): 3170, 1715 (C=O), 1162 cm¹.

106 'H NMR (DMSO-dé, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,77 (1H, m), 1,00-0,94 (1H, m), 1,37-1,24 (2H, m), 1,76-1,68 (4H, m), 2,20-2,10 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,38 (4H, sz), 2,99 (4H, t, J= 4,9 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, dd, J = 4,6, 9,3 Hz), 6,96 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,02 (2H, t, J= 8,9 Hz), 10,24 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 125,3 MHz): 8,6, 21,0, 22,0, 26,5, 30,6, 37,1, 49,1, 52,8,

53,4, 57,6, 108,9, 115,3 (d, J = 22,0 Hz), 117,0 (d, J = 7,3 Hz), 123,7, 127,9, 130,3, 132,5, 140,2, 148,1 (d, J= 2,0 Hz), 156,1 (d, J= 235,8 Hz), 181,0 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H32FN3O (409,55)

Vypočítané: C 73,32, H 7,88, N 10,26 %.

Namerané: C 73,10, H 7,81, N 10,12 %.

Príklad 114

3-{4-[4-(3,5-dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-277indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2#-indol-2-ónu a 1-(3,5dichlórfenyl)-piperazínu.

Teplota topenia: 122 - 124 °C.

IR (KBr): 1719 (C=O), 986, 968, 822 cm'¹.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,81-0,77 (1H, m), 1,18-0,95 (1H, m), 1,34-1,27 (2H, m), 1,80-1,69 (4H, m), 2,18-2,13 (2H, m), 2,35 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (4H, t, J = 5,0 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,89 (2H, d, J = 1,7 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J= 2,7, 8,4 Hz), 10,37 ppm.

¹³C-NMR (DMSO-ds, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 36,9, 47,3, 52,4, 54,1 (d, J= 1,5 Hz), 57,4, 109,8 (d, J= 8,3 Hz), 111,1 (d, J= 23,9 Hz), 113,0, 113,8 (d, J= 23,4 Hz), 117,0, 134,5 (d, J= 7,8 Hz), 134,7, 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 152,8, 158,3 (d, J= 236,3 Hz), 180,9 ppm.

107

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CI2FN3O (464,41)

Vypočítané: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.

Namerané: C 61,84, H 5,86, Cl 14,97, N 8,94 %.

Príkladll5

3-{4-[4-(3,4-Dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l ,3-dihydro-2/7indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 1-(3,4dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 152 - 155 °C.

IR (KBr): 3058, 1709 (C=O), 823, 794 cm'¹.

‘H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,82-0,76 (IH, m), 0,99-0,92 (IH, m), 1,35-1,24 (2H, m), 2,00-1,67 (4H, m), 2,19-2,11 (2H, m), 2,36 (4H, t, J- 5,0 Hz), 3,09 (4H, t, J= 5,0 Hz), 6,81 (IH, dd, J= 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (IH, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 6,98 (IH, ddd, J = 2,7, 8,4, 9,6 Hz), 7,08 (IH, d, J = 2,9 Hz), 7,15 (IH, dd, J = 2,7, 8,6 Hz), 7,36 (IH, d, J = 9,0 Hz), 10,36 (lH,s) ppm.

¹³C-NMR (DMSO-dô, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 21,9, 26,4, 30,4, 36,9, 47,6, 52,4, 54,1,

57,4, 109,8 (d, J = 8,3 Hz), 111,2 (d, J = 24,4 Hz), 113,8 (d, J = 23,4 Hz), 115,3, 116,2, 119,6, 130,6, 131,6, 134,5 (d, J = 8,3 Hz), 138,8, 150,9, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CI2FN3O (464,41)

Vypočítané: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.

Namerané: C 61,67, H 6,00, Cl 15,16, N 8,95 %.

Príklad 116

3-Etyl-5-fluór-3-[4-(4-fenyl-piperazín-l -yl)-butyl]-l ,3-dihydro-2/7-indol-2-ón

108

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1fenylpiperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 125 - 130 °C.

IR (KBr): 3032, 1710 (OO) cm'¹.

'H-NMR (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,86-0,76 (1H, m), 1,04-0,94 (1H, m), 1,40-1,25 (2H, m), 1,80-1,69 (4H, m), 2,19-2,14 (2H, m), 2,39 (4H, s), 3,05 (4H, t, J = 4,7 Hz), 6,76 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,83 (1H, dd, 3= 4,4, 8,4 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, dt, J= 2,7, 9,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2,6, 8,4 Hz), 7,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 10,39 (1H, s) ppm.

^I3C-NMR (DMSO-d₆, TMS, 125,6 MHz): 8,5, 22,0, 26,4, 30,4, 36,9, 48,3, 52,8, 54,1 (d, , J =2,0 Hz), 57,5, 109,8 (d, J= 8,3 Hz), 111,1 (d, J= 23,9 Hz), 113,8 (d, J = 23,0 Hz), 115,4, 118,9, 129,0, 134,5 (d, J - 7,8 Hz), 138,8 (d, J = 1,5 Hz), 151,2, 158,3 (d, J = 236,3 Hz), 180,9 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30FN3O (395,52)

Vypočítané: C 72,88, H 7,65, N 10,62 %.

Namerané: C 71,88, H 7,71, N 10,71 %.

Príklad 117

3-{4-[4-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/ŕindol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluoro-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(3chlór-4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 94 - 96 °C.

IR (KBr): 3422, 3159, 2877, 1715, 1504 (C=O) cm·¹.

109 'H NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 0,60 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,08-0,91 (2H, m), 1,931,69 (6H, m), 3,03-2,85 (4H, m), 3,5 (6H, sz), 7,07-6,70 (6H, m) 9,5 (IH, s), 12,2 (IH, sz) ppm.

^,3C-NMR (CDCb, TMS, 125,6 MHz): 8,4, 21,7, 23,4, 31,b 36,6, 47,2, 51,7, 53,4, 56,9, 98,7 (d, J = 26,9 Hz), 108,6 (d, J = 22,5 Hz), 117,1, 119,8, 121,3 (d, J = 18,5 Hz), 123,7 (d, J = 9,8 Hz), 127,0 (d, J= 2,9 Hz), 142,9 (d, J = 10,3 Hz), 146,5 (d, J = 2,9 Hz), 152,4, 154,4, 161,6, 163,5, 182,1 ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI2F2N3O (484,42)

Vypočítané: C 59,51, H 6,03, Cl 14,64, N 8,67 %.

Namerané: C 58,84, H 6,15, Cl 14,26, N 8,57 %.

Príklad 118

3-Etyl-6-fluór-3-(4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-1,3-dihydro-2/7-indol-2ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ónu a l-(4fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 198 - 202 °C.

IR (KBr): 2454, 1715 (C=O) cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,79 (2H, m), 1,75-1,65 (6H, m), 3,44-2,93 (10H, m), 7,28-6,67 (7H, m), 10,6 (IH, s), 11,1 (IH, sz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H30CIF2N3O (449,98)

Vypočítané: C 64,06, H 6,72, Cl 7,88, N 9,34 %.

Namerané: C 63,63, H 6,87, Cl 7,50, N 8,94 %.

Príklad 119

7-Chlór-3-etyl-5-fluór-3-{4-[4-(4-fluórfenyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2/7indol-2-ón

110

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 7-chIór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4-fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 161 - 162 °C.

IR (KBr): 2956, 2786, 1721 (C=O) cm’¹.

'H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 200 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,99-0,75 (2H, m), 1,33-1,27 (2H, m), 1,86-1,68 (4H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 2,41-2,36 (4H, m), 3,012,97 (4H, m), 7,07-6,87 (4H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,9 (1H, sz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CIF2N3O (447,96)

Vypočítané: C 64,35, H 6,30, Cl 7,91, N 9,38 %.

Namerané: C 64,22, H 6,40, Cl 8,06, N 9,09 %.

Príklad 120

7-Chlór-3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro2/ŕ-indol-2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 7-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 117 - 119 °C.

IR (KBr): 3428, 1719 (C=O) cm’¹.

‘H-NMR (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0,52 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-0,80 (2H, m), 1,86-1,64 (6H, m), 3,04-2,96 (2H, m), 3,20-3,15 (2H, m), 3,77-3,75 (2H, m), 3,91 (4H, m), 7,30-6,99 (6H, m), 10,9 (1H, s), 11,3 (1H, sz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H2gCl3pN3O (500,88)

Vypočítané: C 57,55, H 5,84, Cl 21,23, N 8,39 %.

Namerané: C 56,31, H 5,94, Cl 21,81, N 8,06 %.

Príklad 121

5-Chlór-3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yI]-butyl]-3-etyl-l,3-dihydro-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 186 - 188 °C.

IR (KBr): 3286, 2934, 1715 (C=O), 1694 cm·¹.

‘H NMR (DMSO-dg, TMS, 200 MHz): 0,64 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,11-0,91 (2H, m), 1,43-1,37 (2H, m), 1,98-1,71 (4H, m), 2,28-2,21 (2H, m), 2,52-2,47 (4H, m), 3,133,08 (4H, m), 6,86-6,77 (3H, m), 7,27-7,09 (4H, m), 8,9 (1H, sz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CI2N3O (446,42)

Vypočítané: C 64,57, H 6,55, Cl 15,88, N 9,41 %.

Namerané: C 64,86, H 6,59, Cl 15,59, N 9,39 %.

Príklad 122

5-Chlór-3 - {4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-butyl}-3-etyl-6-fluór-l, 3-dihydro-2//indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 5-chlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-6-fluór-l,3-dihydro-2/7-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 194 - 197 °C.

IR (KBr): 3283, 2934, 1717 (C=O), 1692 cm'¹.

‘H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,95-0,78 (2H, m), 1,33-1,26 (2H, m), 1,82-1,66 (4H, m), 2,19-2,14 (2H, m), 2,38 (4H, s), 3,05 (4H, s), 6,92-6,84 (3H, m), 7,21 (2H, m), 7,47 (1H, m), 10,6 (1H, s) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H28CI2FN3O (464,41)

Vypočítané: C 62,07, H 6,08, Cl 15,27, N 9,05 %.

112

Namerané: C 61,94, H 6,24, Cl 14,62, N 8,64 %

Príklad 123

- {5-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-pentyl}-3-etyl-1 ,3-dihydro-2//-indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(5-chlórpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskovej látky.

Teplota topenia: 142 - 143 °C.

IR (KBr): 2939, 1700 (C=O) cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,50 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97-0,78 (2H, m), 1,14 (2H, m), 1,30 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,16 (2H, m), 2,39 (4H, m), 3,06 (4H, m), 7,22-6,82 (8H, m), 10,3 (IH, s) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H32CIN3O (426,01)

Vypočítané: C 70,49, H 7,57, Cl 8,32, N 9,86 %.

Namerané: C 70,23, H 7,50, Cl 8,13, N 9,99 %.

Príklad 124

5,7-Dichlór-3-{4-[4-(3,4-dichlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2Hindol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a 1(3,4-dichlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 164 - 165 °C.

IR (KBr): 2969, 1734 (C=O) cm’¹.

'H-NMR (DMSO-de, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,98-0,78 (2H, m), 1,36-1,26 (2H, m), 1,84-1,70 (4H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 2,36 (4H, sz), 3,10 (4H, m), 6,88 (IH, m), 7,08 (IH, s), 7,38-7,36 (2H, m), 7,40 (IH, s), 11,0 (IH, s) ppm.

113

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H27CI4N3O (515,31)

Vypočítané: C 55,94, H 5,28, Cl 27,52, N 8,15 %.

Namerané: C 56,35, H 5,18, Cl 27,12, N 8,10 %.

Príklad 125

5,7-Dichlór-3-{5-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-pentyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2/7indol-2-ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(5-chlórpentyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a 1(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 145 - 148 °C.

IR (KBr): 2963, 1723 (C=O) cm'¹.

‘H-NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,51 (3H, t, J= 7,3 Hz), 0,98-0,77 (2H, m), 1,15 (2H, m), 1,32 (2H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 2,17 (2H, m), 2,40 (4H, sz), 3,06 (4H, sz), 6,92 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,38 (2H, m), 10,99 (1H, s) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H30CI3N3O (494,90)

Vypočítané: C 60,68, H 6,11, Cl 21,49, N 8,49 %.

Namerané: C 60,59, H 6,20, Cl 21,14, N 8,51 %.

Príklad 126

3-{4-[4-(2-chlór-4-fluórfenyl)-piperazin-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2ón

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 3-(4-chlórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ónu a l-(2-chlór-4fluórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 125 - 126 °C.

IR (KBr): 3168, 2877, 1713 (C=O), 1507 cm'¹.

114 ’H NMR (CDCb, TMS, 500 MHz): 0,63 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,93-0,88 (IH, m), 1,131,09 (IH, m), 1,46-1,35 (2H, m), 1,81-1,75 (2H, m), 1,96-1,89 (2H, m), 2,25-2,21 (2H, m), 2,48 (4H, sz), 3,05 (4H, sz), 6,71 (IH, m), 6,86 (IH, m), 6,92 (IH, m), 6,97 (IH, m), 7,05 (IH, m), 7,11 (IH, m), 7,20 (IH, m), 9,02 (IH, s) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C24H29CIFN3O (429,97)

Vypočítané: C 67,04, H 6,80, Cl 8,25, N 9,77 %.

Namerané: C 67,47, H 6,85, Cl 8,17, N 9,58 %.

Príklad 127

3-Etyl-3-{4-[4-(4-fluór-2-metylfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol2-ón-monohydrochlorid

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 2 z 3-(4-chíórbutyl)-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a l-(4-fluór-2metylfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 103 -107 °C.

IR (KBr): 3424, 1499, 1321 cm’¹ ‘H NMR (DMSO-ds, TMS, 500 MHz): 0,49 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,83-0,75 (IH, m), 0,98-0,91 (IH, m), 1,79-1,59 (6H, m), 2,22 (3H, s), 3,05 (6H, sz), 3,35 (4H, sz), 6,84 (IH, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (2H, m), 7,16 (IH, m), 7,19 (IH, m), 10,4 (IH, s), 11,1 (IH, sz) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C25H33CIFN3O (446,01)

Vypočítané: C 67,33, H 7,46, Cl 7,95, N 9,42 %.

Namerané: C 66,31, H 7,68, Cl 7,72, N 9,15 %.

Príklad 128

5,7-Dichlór-3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-metyl-l,3-dihydro-2/ŕindol-2-ón

115

Požadovaná zlúčenina bola pripravená podľa metódy H použitím spôsobu spracovania 1 z 5,7-dichlór-3-(4-chlórbutyl)-3-metyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu a

1-(4-chlórfenyl)-piperazínu ako východiskových látok.

Teplota topenia: 168 - 170 °C.

IR (KBr): 296, 1731 (OO), 1497 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆, TMS, 500 MHz): 0,85-0,78 (IH, m), 0,99-0,91 (IH, m), 1,27 (3H, s), 1,33 (2H, m), 1,85-1,71 (2H, m), 2,22-2,13 (2H, m), 2,38 (4H, sz)5 3,05 (4H, sz), 6,90 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, m), 10,96 (IH, s) ppm.

Elementárna analýza pre zlúčeninu C23H26CI3N3O (466,84)

Vypočítané: C 59,18, H 5,61, Cl 22,78, N 9,00 %.

Namerané: C 58,97, H 5,77, Cl 22,65, N 8,74 %.

E P 510 ϊ-1®

116

Claims

1. 3,3-Díalkylové deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca I,

R³ kde

R¹ znamená vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka afebo sulfónamidoskupinu; R² reprezentuje vodík alebo halogén;

R⁴ znamená alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;

R⁵ reprezentuje skupinu všeobecného vzorca Ila alebo Ilb, σι b) kde Q a W každé reprezentuje dusík alebo CH;

R⁶, R⁷ a R⁸ každé znamená vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spoločne reprezentujú etyléndioxyskupinu; m je 0, 1, alebo 2;

a je jednoduchá, dvojitá alebo trojitá väzba;

n je 0,1 alebo 2;

s podmienkou, že v prípade, keď m je 0, potom n je iné než 0;

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

117

2. 3,3-Dialkylové deriváty indol-2-ónu všeobecného vzorca I, kde

R³ je vodík,

R⁴ znamená etyl alebo 2-metyl-propyl;

R⁵ je skupina všeobecného vzorca Iia alebo Iib, kde Q je dusík a W je CH;

R , R a R každé znamená vodík, halogén alebo alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo

R⁶ a R⁷ spoločne reprezentujú etyléndioxyskupinu;

m je 0 alebo 1;

a je jednoduchá väzba;

n je 1;

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

3. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná z:

5-chlór-3-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-propyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol2- ónu,

3- {4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2ónu,

5,7-dichlór-3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//indol-2-ónu,

3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu,

3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2#-indol-2ónu,

3-{4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-ón-5sulfónamidu,

3-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3dihydro-2ŕ/-indol-2-ónu,

3-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-izobutyl-1,3dihydro-2//-indol-2-ónu,

3-etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ónu, a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

118

4. 5-Chlór-3-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1 -yl]-propyl}-3-etyl-1,3-dihydro-2//indol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

5. 3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l ,3-dihydro-2//indol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

6. 5,7-Dichlór-3-{ 4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-butyl}-3-etyl-1,3-dihydro2//-indol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

7. 3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-277-indol-2ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

8. 3-{4-[4-(4-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2/ŕindol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

9. 3-{4-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2ón-5-sulfónamid ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

10. 3-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-1,3dihydro-2/f-indol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

11. 3-{4-[4-(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-izobutyll,3-dihydro-2//-indol-2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

12. 3-Etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2tf-indol2-ón ajeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

13. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú ako aktívnu zložku aspoň zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

119

14. Farmaceutické kompozície podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že sú vhodné na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, schizofrénie, porúch nálady, sociálnej fóbie, mánie, poklesu mentálnych schopností, mŕtvice, demencie, deštrukcie buniek v určitých častiach centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, stresovej poruchy, gastrointestinálnych ochorení, kardiovaskulárnych ochorení, renálnej insufíciencie, hučania v ušiach alebo poškodenia sluchu.

15. Farmaceutické kompozície podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúce sa tým, že zahŕňajú ako aktívnu zložku

5-chlór-3-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-propyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2#-indol2- ón,

3- {4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-díhydro-2H-indol-2ón,

5,7-dichlór-3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-277indol-2-ón,

3-{4-(4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2/ŕ-indol-2-ón,

3-{4-[4-(4-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-5-fluór-l,3-dihydro-2//-indol-2ón,

3-{4-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón-5sulfónamid,

3-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-etyl-l,3dihydro-2H-indol-2-ón,

3-(4-(4-(2,3-dihydrobenzo(l,4]dioxín-5-yl)-piperazín-l-yl]-butyl}-3-izobutyl-1,3dihydro-2//-indol-2-ón,

3-etyl-3-{4-[4-(2-metoxyfenyl)-piperazín-l-yl]-butyl}-l,3-dihydro-2//-indol-2-ón alebo ich farmaceutický prijateľné soli v zmesi s jedným alebo viacerými štandardnými nosičmi alebo pomocnými látkami.

16. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa (a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca III,

120 (CH₂)_m^ a^(^CH2)n\_L (ΙΙΪ) kde R¹, R², R³, R⁴, m, n a a majú hore definovaný význam a L je odstupujúca skupina, s piperazínovým derivátom všeobecného vzorca IV

HN.

'N'

R⁵ (IV) kde R⁵ má hore definovaný význam, v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu; alebo (b) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI, (VI) kde R¹, R², R³ a R⁴ majú hore definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, /R⁵

2>m\._a ^/X\(CH₂)_n (VII) kde m, n a a majú hore definovaný význam, a reprezentuje jednoduchú, dvojitú alebo trojitú väzbu a L je odstupujúca skupina, v prítomnosti silnej bázy; alebo

121 (c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1 a a znamená trojitú väzbu, reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) kde R¹, R², R³, R⁴ a m majú hore definovaný význam, s formaldehydom, prípadne konvertovanie takto pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde L znamená hydroxyskupinu, na zlúčeninu všeobecného vzorca III, kde L je atóm halogénu alebo arylsulfonyloxyskupina alebo alkylsulfonyloxyskupina, a reakciu takto pripravenej zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde a je trojitá väzba a n je 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV v prítomnosti silnej bázy; alebo (d) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu, podrobenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde a znamená trojitú väzbu, redukcii; alebo (e) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, m a n majú hore definovaný význam a a reprezentuje jednoduchú väzbu, podrobenie zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde a znamená dvojitú alebo trojitú väzbu, redukcii, a, pokiaľ je to potrebné, halogenáciu produktu obsahujúceho vodík v polohe R², alebo uvoľnenie voľnej bázy zo svojej soli alebo jej konvertovanie na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou.

17. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na výrobu liečiva.

18. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku vhodného na liečenie alebo profylaxiu porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti,

122 schizofrénie, porúch nálady, sociálnej fóbie, mánie, poklesu mentálnych funkcií, mŕtvice, demencie, Alzheimerovej choroby, stresovej poruchy, gastrointestinálnych ochorení, kardiovaskulárnych ochorení, renálnej insuftciencie, hučania v ušiach alebo poškodenia sluchu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s nosičom a prípadne ďalšou pomocnou látkou a uvedenie zmesi do galenickej formy.

19. Spôsob liečenia alebo profylaxie porúch centrálneho nervového systému, najmä depresie, úzkosti, schizofrénie, porúch nálady, sociálnej fóbie, mánie, poklesu mentálnych schopností, mŕtvice, smrti buniek v určitých častiach centrálneho nervového systému, Alzheimerovej choroby, stresovej poruchy, gastrointestinálnych ochorení, kardiovaskulárnych ochorení, renálnej insuficiencie, hučania v ušiach alebo poškodenia sluchu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie účinného množstva farmaceutickej kompozície obsahujúcej aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou pacientovi, ktorý takéto liečenie potrebuje.

20. Zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde

R¹ reprezentuje vodík, halogén, alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo sulfónamidoskupinu;

R² je vodík alebo halogén;

R⁴ znamená alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka;

L je odstupujúca skupina, m a n je 0,1 alebo 2, a je jednoduchá, dvojitá alebo trojitá väzba, a ich adičné soli s kyselinou.

21. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III, kde substituenty majú hore definovaný význam, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI v prítomnosti silnej bázy.