MXPA01008844A - Derivados de la pirazol-3-ona. - Google Patents

Abstract

Los nuevos compuestos de formula I, (ver formula) en donde R1, R2, R3, R4, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, son inhibidores del factor de coagulacion Xa y pueden ser empleados para la profilaxis y/o terapia de las enfermedades tromboembolicas.

Description

DERIVADOS DE LA PIRAZOL-3-ONA Descripción de la Invención El invento se refiere a los compuestos de fórmula I en donde R1, R2 representan independientemente H, A, cicloalquil [C(R7R7')n~ o Ar- [C (R7R7 ' ) „- , R3, R4 representan independientemente H, Ar, Het, R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar- [ C (R7R7 ' ) n-CO- , COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C (NH2) z , REF.: 132295 y que también puede estar eventualmente mono o disustituido con A, Ar ' , Het, 0Rd, NR5R6', N02, CN, Hal, NR6COA, NR6C0Ar ' , NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO-Ar', S02NR , 6b,R o I S (0)nAr S (0)nA, R6, R6' representan independientemente H, A, CR7R7 ' - Ar' o CR7R7,-Het, R7, R7' representan independientemente H o A, X, Y representan independientemente (CR7R7')n/ A representa alquilo de 1 a 20 átomos de C, en el cual uno o dos grupos de CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O ó S y/o por grupos -CH=CH, y/o también 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, Ar', Het, OR6, NR6R6', N02 , CN, Hal, NR6COA, NR6COA, NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6 ' , CONdAr, COR7, COAr ' , S02NR6R6', S(0)nAr' o S(0)nA, Ar' representa fenilo o naftilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OR7, NR7R7 ' , N02, CN, Hal, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR R7 ' , COR7, S02NR7R7 ' o S (0)nA, Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de uno o dos núcleos, que contiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, y que puede estar no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OR7, NR7R7', N02/ CN, Hal, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NRR7 ' , COR7, S02NR R7', S(0)nA y/o carboniloxi, Hal representa F, Cl, Br o I, n es 0 , 1 ó 2 , y a sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y a sus solvatos. El invento también se refiere a las formas ópticamente activas, los racematos, los diastereómeros, los hidratos y los solvatos, por ejemplo los alcóxidos, de estos compuestos. El objetivo del invento era el de desarrollar compuestos nuevos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados en la elaboración de medicamentos . Se descubrió que los compuestos de fórmula I y sus sales presentan propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados. En particular, presentan propiedades inhibitorias del factor Xa y, por consiguiente, pueden ser empleados para combatir y prevenir las enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, la restenosis después de una angioplastia y la claudicación intermitente. Los compuestos del invento, de fórmula I, también pueden actuar como inhibidores de los factores de la coagulación Vlla y IXa y de la trombina, que son sustancias que intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea. Los derivados aromáticos de la amidina que tienen una acción antitrombótica se dan a conocer, por ejemplo, en el documento europeo n° 0 540 051 Bl. Las guanidinas cíclicas que se destinan al tratamiento de las enfermedades tromboembólicas se describen, por ejemplo, en la patente mundial N° 97/08165. Los heterociclos aromáticos que inhiben al factor Xa se dan a conocer, por ejemplo, en la patente mundial N° 96/10022. En la patente mundial n° 96/40679 se describen N- [( aminoiminometil ) fenilalquil ] -azaheterocicli lamidas sustituidas que actúan como inhibidores del factor Xa. El efecto ant itrombótico y anticoagulante de los compuestos del invento se debe a la acción inhibitoria que ejercen estos últimos sobre la proteasa activada de la coagulación, conocida con el nombre de factor Xa, o a la inhibición de otras serinproteasas activadas tales como el factor Vlla, el factor IXa o la trombina. El factor Xa es una de las proteasas que participan en el proceso complejo de la coagulación sanguínea. El factor Xa cataliza la transformación de la protro bina en trombina. Esta última separa el fibrinógeno en monómeros de fibrina que tras un entrecruzamiento contribuyen esencialmente a la formación de trombos. Una activación de la trombina puede ocasionar la aparición de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de la fibrina que participa en la formación de trombos. La inhibición de la trombina puede ser medida, por ejemplo, conforme al método de G.F.Cousins y col. que se describe en "Circulation" 1996, 94, págs. 1705 a 1712. Por lo tanto, la inhibición del factor Xa puede evitar la formación de trombina. Los compuestos del invento de fórmula I y sus sales intervienen en el proceso de la coagulación sanguínea inhibiendo el factor Xa y, por consiguiente, inhiben la formación de trombos.

La inhibición del factor Xa que producen los compuestos del invento y la medición de la actividad anticoagulante y anti trombótica pueden ser determinadas in vivo o in vitro por medio de métodos usuales. Un método adecuado es el que describen, por ejemplo, J. Hauptmann y col. en Thrombosis and Haemosnasis, 1990, 63, págs. 220 a 223. La inhibición del factor Xa también puede ser determinada, por ejemplo, según el método de T. Hará y col. que se describe en Thromb. Hae ostas. 1994, 71, págs 314 a 319. El factor Vlla de la coagulación sanguínea inicia la vía extrínseca de la coagulación sanguínea al unirse al factor tisular, y conduce a la formación del factor Xa por activación del factor X. En consecuencia, la inhibición del factor Vlla inhibe la formación del factor Xa y también la formación posterior de trombos. La inhibición del factor Vlla que producen los compuestos del invento y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica pueden ser determinadas in vivo o in vitro por medio de métodos usuales. Un método usualmente empleado para medir la inhibición del factor Vlla es el que describen, por ejemplo, H.F.Ronning y col. en "Thrombosis Research" 1996, 84, págs. 73 a 81. El factor de coagulación IXa se genera en el mecanismo intrínseco de la coagulación sanguínea y también participa en la activación del factor X para formar el factor Xa. Por lo tanto, una inhibición del factor IXa es otra manera de impedir la formación del factor Xa. La inhibición del factor IXa que producen los compuestos del invento y la medición de la actividad anticoagulante Y antitrombótica pueden ser determinadas in vivo o in vitro por medio de métodos usuales. Un método adecuado es el que describen, por ejemplo, J. Chang y col. en "Journal of Biological Chemistry" 1998, 273, págs. 12089-12094. Los compuestos de fórmula I pueden ser empleados en la medicina y la veterinaria en calidad de sustancias activas de medicamentos, en particular, para combatir y prevenir las enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, la restenosis después de una angioplastia y la claudicación intermitente .

El objeto del invento está constituido por los compuestos de fórmula I y sus sales, y también por un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 1, según la reivindicación 1, y sus sales, procedimiento caracterizado porque a) se les libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de sovólisis o hidrogenólisis, ya sea i) liberando por hidrogenólisis o solvólisis un grupo de amidino de su derivado de oxadiazol o de su derivado de oxazolidinona, ii) reemplazando un grupo protector de amino convencional por hidrógeno al tratarlo con un agente de solvólisis o hidrogenólisis o liberando un grupo de amino que se encuentra protegido con un grupo protector convencional, o b) porque en un compuesto de fórmula I se transforma (n) uno o varios restos R1, R2, R3 y/o R4 en uno o varios restos R1, R2, R3 y/o R4 diferentes ya sea, por ejemplo, i) hidrolizando un grupo éster a un grupo de carboxilo , ii) reduciendo un grupo nitro, iii) acilando un grupo de amino, iv) transformando un grupo ciano en un grupo de amidino, y/o c) se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales . Los significados de todos los restos que aparecen reiteradas veces en el presente texto son independientes entre sí. Los restos o parámetros R1, R2, R3, R4, X e Y que se indican en este texto tienen los significados indicados para la fórmula I, salvo indicación contraria . A representa alquilo de cadena recta (lineal) o ramificada y de 1 a 20, preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. Los significados preferidos de A son metilo, luego etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, y luego también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2 , 2-dimetilpropilo , 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4 -met i lpentilo , 1,1-, 1,2- 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3 , 3-dimetilbuti lo , 1- ó 2-etilbutilo , 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo , 1,1,2- ó 1 , 2 , 2- trimet il-propilo , luego también preferentemente, por ejemplo trifluorometilo.

El significado particularmente preferido de A es el de alquilo de 1 a 6 átomos de C, preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo o hexilo. Por cicloalquilo se entiende preferentemente el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o ciclohept ilo . Hal representa preferentemente F, Cl o Br, pero también I . Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no substituido o mono, di o trisustituido con A, Ar ' , Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr', NR6S02A, NR6S02Ar' COOR6, CONR6R6, CON6Ar ' , COR7, COAr', S02NR6R6', S(0)nArf o S(0)nA. Los sustituyentes preferidos para el bifenilo son el flúor, S02NH2 o S02NHA. Ar ' representa fenilo o naftilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hal, NR6COA, NR6S02A, NR6S02Ar ' , COOR6, CO-NR6R6', COR7, S02NR6R6 o S(0)nA. Ar' representa preferentemente fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, luego preferentemente fenilo, naftilo o bifenilo mono, di o trisustituido, por ejemplo, con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi hexiloxi, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperi-din-1-ilo, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfo-namido, terbuti lsulfonamido , terbut ilaminosul fonilo, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, metoxicarbonilo, carboxi, dimetilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, acetilo, propionilo, benzoilo, met ilsulfonilo o fenilsulfonilo. Ar ' representa preferentemente fenilo o naftilo no sustituido, luego preferentemente fenilo o naftilo mono, di o trisustituido, por ejemplo, con metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo , sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsul fonamido, but ilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, metoxicarbonilo, carboxi, dimetilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, acetilo, propionilo, benzoilo, met ilsulfonilo o fenilsulfonilo. Los significados particularmente preferidos de Ar son, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m- ó p-etiltenilo, o-, m- ó p-propilfenilo, o-, m- ó p-isopropilfenilo, o-, m- ó p-terbutiltenilo, o-, m- ó p-hidroxi fenilo, o-, m- ó p-nitrofenilo, o-, m- ó aminofenilo, o-, m- ó p- (N-metilamino ) -fenilo, o-, m-ó p- (N-metilaminocarbonil ) -fenilo, o-, m- ó p-acetamidofenilo , o-, m- ó p-metoxifenilo, o-, m- ó p-etoxifenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- ó p- (N, N-dimetilaminocarbonil ) -fenilo , o-, m-ó p- (N-et ilamino ) -fenilo, o-, m- ó p-(N,N-dietilamino ) -fenilo, o-, m- ó p-f luorofenilo, o-, m-ó p-bromofenilo , o-, m- ó p-clorofenilo, o-, m- ó p- (met ilsulfonamido ) -fenilo, 3-fluoro-2'-sulfamoil-bifenil-4-i lo, 3-fluoro-2'-N-terbutil-sulfamoil-bifeni 1-4- i lo, 2 ' -sul famo i 1-b i feni 1- 4- ilo , 2 ' -N-terbutil-sulfamoil-bifenil-4-ilo, o-, m- ó p- (pirrolidin-1-il ) -fenilo , o-, m- ó p- (piperidin- 1-il)-fenilo, luego preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ó 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- ó 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-ó 3, 5-dibromofenilo, 2,4- ó 2 , 5-dini trofenilo , 2,5- ó 3 , -dimetoxifenilo, 3-ni tro-4-clorofenilo , 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino- -cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino- 6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimet ilaminofenilo, 2, 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ó 3, 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxi feni lo , 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodof enilo, 3,6-dicloro- -aminofenilo , 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bro o- 6-metoxifenilo, 3-cloro- 6-metoxi fenilo, 3-cloro- 4 -acetami do- fenilo, 3-fluoro- 4 -metoxi- fenilo, 3-amino- 6-metil fenilo , 3-cloro-4 -acetamidofenilo o 2, 5-dimetil-4-clorofenilo . Los significados preferidos de Ar' son, por ejemplo, fenilo, naftilo, o-, m- ó p-tolilo, o-, m- ó p-etilfenilo, o-, m- ó p-propilfenilo, o-, m- ó p-isopropil fenilo , o-, m- ó p-terbutil fenilo, o-, m-ó p-hidroxifeniTo, o-, m- ó p-nitrofenilo, o-, m- ó p-aminofenilo, o-, m- ó p- (N-metilamino ) -fenilo, o-, m- ó p- (N-met ilaminocarboni 1 )- feni lo , o-, m- ó p-acetamidofenilo, o-, m- ó p-metoxi fenilo, o-, m- ó p-etoxifenilo, o-, m- ó p-(N,N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- ó p- (N,N-dimetilaminocarbonil ) -fenilo, o-, m- ó p- (N-etilamino ) -fenilo, o-, m- ó p- (N, N-dietilamino ) -fenilo, o-, m- ó p-fluorofenilo, o-, m- ó p-bromofenilo, o-, m- ó p-clorofenilo, o-, m- ó p- (metilsul fonami do) -fenilo, 3-fluoro-2' -sulfamo i 1-bifenil-4-ilo, 3-fluoro-2' -N-1erbuti 1-sulfamoil-bifenil-4-ilo, 2' -sulfamoil-bifenil-4-ilo, 2'-N-terbutil-sulfamoil-bifenil-4-ilo, o-, - ó p- (pirrolidin-1-il) -fenilo, o-, m- ó p- (piperidin-1-il ) -fenilo . Het representa preferentemente, por ejemplo, 2-ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazoli lo , 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-i soxazolilo , 2-, 4-ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4- 5- ó 6-pirimidinilo , luego preferentemente 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- ó -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol- 1 - , -3- ó -5-ilo, 1- ó 5- tetrazol i lo , l,2,3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2 ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1 , 2 , 3-1iadiazo 1-4- ó -5-ilo, 3- ó 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4- 5-, 6- ó 7-indolilo, 4- ó 5-isoindoli lo , 1-, 2-, 4- ó 5-benzimidazolil?? 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 1 -benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzoxazolilo , 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzot iazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- ó 7-benzo-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoleí lo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinoleí lo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- ó 6-quinoxalilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo [ 1, 4 ] oxazinilo, luego preferentemente 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan- 6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ó -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo . Los restos heterocíclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Por lo tanto, Het también puede representar, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- ó -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2- , -3-, -4-o -5-furilo, tetrahidro-2' o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- ó -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirroli lo , 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- ó -5-pirrol ilo, 1-, 2- ó 3-pirrol idini lo , tetrahidro- 1- , -2- ó -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l- , -2-, -3-, -4- ó -5-pirazolilo, tet rahidro- 1 - , -3- ó - 4-pirazolilo , 1,4-dihidro-1-, -2-, -3- ó -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- -2-, -3-, -4-, -5- ó -6-piridilo, 1-, 2-, 3- ó 4-piperidinilo, 2-, 3- ó 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- ó -4-piranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxan-2-, -4- ó -5-ilo, hexahidro-1- , -3- ó -4-piridazinilo, hexahidro-1- , -2-, -4- ó -5-pirimidinilo, 1-, 2- ó -3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinoleí lo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l- , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinoleí lo, 2-, 3-, 5-, 6- 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, luego preferentemente 2 , 3-metilendioxi-fenilo, 3,4-metilendioxi fenilo , 2 , 3-eti lendioxi feni lo, 3,4-etilendioxifenilo, 3, 4- ( difluorometilendioxi ) -fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- ó 6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3 , 4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin- 6 ó -7-ilo, luego 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo . Het puede estar no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OR7, NR7R7 ' , N02, CN, Hal, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR R7, COR7, S02NR7R7 ' , S(0)nA y/o carboniloxi. Los significados particularmente preferidos de Het son, por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, [2 , 1 , 3 ] -benzo iadiazolilo, oxazolilo, piridilo, indolilo, piperidinilo o pirrolidinilo. R1 representa preferentemente, por ejemplo, H, A, cicloalquilo-CH2- o Ar-CH2-, siendo H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2-di etilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3, 3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbut ilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2-trimetilpropilo , luego preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo sus significados particularmente preferidos. Los significados aún más preferidos son H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo o hexilo. R2 representa preferentemente, por ejemplo, H, A, cicloalquilo-CH2- o Ar-CH2-, siendo H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terbutilo, pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2-di etilpropilo , 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- 3- ó 4-metilpentilo, 1,1- 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3,3- dimetilbutilo, 1- ó 2-eti lbutilo , 1-etil-l-metilpropilo, 1-et il-2-metilpropilo, 1,1,2- ó 1,2,2-tri etilpropilo, luego preferentemente, por ejemplo, trifluorometilo sus significados particularmente preferidos. El significado aún más preferido es el de H. R3 representa preferentemente, por ejemplo, H, Ar, Het, fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar-CH2-CO-, COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C (=NH) -NH2, -CO-N=C (NH2) 2, Los significados particularmente preferidos de R3 son, por ejemplo, H, fenilo, un resto fenilo, naftilo o bifenilo monosustituido con NH2S02-, un resto fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)- NH2, R4 representa preferentemente, por ejemplo, H, Ar, Het, fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar-CH2-CO-, COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C(= NH)-NH2, -CO-N=C (NH2) 2, Los significados particularmente preferidos de R4 son, por ejemplo, H, fenilo, un resto fenilo, naftilo o bifenilo monosustituido con NH2SO2-, un resto fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, R6, R6 ' representan, en forma independiente, preferentemente, por ejemplo, H, metilo, etilo, propilo, butilo o bencilo, siendo H, metilo, etilo, propilo y butilo sus significados particularmente preferidos . R7, R7 ' representan, en forma independiente, preferentemente, por ejemplo, H, metilo, etilo o propilo, siendo H el significado particularmente preferido . X, Y representan, en forma independiente, preferentemente, por ejemplo, (CH2)n, siendo 0 ó 1 el valor particularmente preferido para n. Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, por lo tanto, presentar diferentes formas estereoisómeras. La fórmula I abarca todas estas formas. En consecuencia, son ante todo objeto del presente invento aquellos compuestos de fórmula I en los cuales al menos uno de los restos mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar representados por las fórmula parciales la a le que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales los restos que no se detallan explícitamente tienen el significado indicado para la fórmula I, a saber : en la R1, R2 representan independientemente H o A; en Ib R3, R4 representan independientemente H, Ar o R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar- (CH2 ) n-C0- , COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C (=NH) -NH2, -CO-N=C (NH2 ) 2 , en le RJ representa A, R representa H, R3, R4 representan independientemente H, Ar o R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar- (CH2)n-CO-, COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, NH-C (=NH) -NH2, -CO-N=C (NH2 ) 2, en Id R1 representa A, R2 representa H, R3, R4 representan independientemente H, Ar o R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar- (CH2 ) n-CO- , COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C(=NH) -NH2, -CO-N=C (NH2) 2, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, X, Y representan independientemente (CH2)n; en le R1 representa A, R1 representa H, R2 representan independientemente H, Ar o R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2 Ar representa bifenilo monosustituido con S02NRdR6' , R6, R6 ' representan independientemente H o A, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de C, X,Y representan independientemente (CH2)n. Por lo general, los compuestos de fórmula I y los materiales de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos estándar como los de Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de la Química Orgánica), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso de variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. Si se desea, los materiales de partida también se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los hace reaccionar inmediatamente a continuación para formar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I se pueden liberar preferentemente de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de solvólisis o hidrogenólisis En calidad de sustancias de partida para la solvólisis o hidrogenólisis se prefieren aquellas sustancias que responden a la fórmula I, pero que en lugar de uno o varios grupos de amino libre y/o grupos de hidro'xilo libre contienen grupos de amino y/o de hidroxilo correspondientemente protegidos, preferentemente aquéllas que en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N contienen un grupo protector de amino, en particular aquéllas que en lugar de grupo de N-H llevan un grupo de R'-N, siendo R' un grupo protector de amino, y/o aquéllas que en lugar del átomo de H de un grupo de hidroxilo llevan un grupo protector de hidroxilo, por ejemplo, aquéllas que responden a la fórmula I, pero que en lugar de un grupo de -COOH llevan un grupo de -COOR' ' siendo R1' un grupo protector de hidroxilo. Entre los materiales de partida también se prefieren los derivados del oxadiazol que pueden ser transformados en los compuestos de amidino correspondientes . La liberación de un grupo de amidino a partir de su derivado de oxadiazol puede ser llevada a cabo, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, niquel-Raney humedecido) . Entre los disolventes apropiados se encuentran los que se indican más adelante, en particular los alcoholes tales como el metanol o etanol, los ácidos orgánicos tales como el ácido acético o propiónico o las mezclas de ellos. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas aproximadamente entre 0 y 100° y presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a 20-30° (temperatura ambiente) y 1-10 bares. La introducción del grupo de oxadiazol se puede llevar a cabo, por ejemplo, por reacción de los cianocompuestos con hidroxilamina y por reacción con fosgeno, carbonato de dialquilo, éster del ácido clorofórmico, N, N ' -carboni ldiimidazol o anhídrido acético . En la molécula de la sustancia de partida también pueden existir varios grupos, iguales o diferentes, de amino y/o de hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, entonces se les puede escindir en muchos casos de manera selectiva. La expresión "grupo protector de amino" es ampliamente conocida y se refiere a los grupos que son apropiados para proteger (bloquear) a un grupo de amino de las reacciones químicas, pero que se pueden escindir fácilmente después de haber llevado a cabo la reacción química deseada en otro sitio de la molécula. Ejemplos típicos de estos grupos son, en particular, los grupos no sustituidos o sustituidos de acilo, arilo, aralcoximetilo o de aralquilo. Dado que los grupos protectores de amino se escinden después de transcurrida la reacción deseada (o la secuencia de reacciones), el tipo y el tamaño de los mismos no es un punto crítico; sin embargo se prefieren aquellos grupos de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de C. En el contexto del procedimiento del presente invento, la expresión "grupo de acilo" tiene una interpretación muy amplia. Abarca los grupos de acilo que derivan de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, en particular, los grupos de alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y principalmente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos de acilo de este tipo son los grupos de alcanoilo tales como el acetilo, propionilo y butirilo; los de aralcanoílo tales como el fenilacetilo; los de aroílo tales como el benzoílo o toluilo; los de ariloxialcanoí lo tales como el POA ( fenoxiacetilo ) y los de alcoxicarbonilo tales como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, terbutiloxicarbonilo (BOC), 2-yodoetoxicarbonilo ; los de aralquiloxicarbonilo tales como el carbobenzoxi (CBZ), 4-metoxibenci loxi carboni lo, 9-fluor-enilmetoxicarbonilo (FMOC); los de arilsul fonilo tales como el Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, luego CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo. La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se lleva a cabo -según el grupo protector empleado - por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético (TFA) o perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético, o con los ácidos sulfónicos tales como el bencenosulfónico o el p-toluenosulfónico. Es posible llevar a cabo la reacción en un disolvente inerte adicional, pero la presencia del mismo no es indispensable en todos los casos. En calidad de disolventes inertes se pueden emplear preferentemente los disolventes orgánicos como, por ejemplo, los ácidos carboxílicos tales como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tales como la dimetilformamida (DMF), los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, también los alcoholes tales como el metanol, etanol o isopropanol, y el agua. También se pueden emplear las mezclas de estos disolventes. El ácido trifluoroacético se emplea preferentemente en exceso y sin el agregado adicional de otro disolvente; el ácido perclórico se emplea en forma de una mezcla compuesta por ácido acético y ácido perclórico al 70% en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión se encuentran comprendidas convenientemente entre aproximadamente o y aproximadamente 50°C, preferentemente entre 15 Y 30°C (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser escindidos preferentemente con, por ejemplo, TFA en diclorometano o con HCl aprox. 3N a 5N en dioxano, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C; el grupo Fmoc puede ser escindido empleando una solución aproximadamente al 5-50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF, a una temperatura comprendida entre 15 y 30°C. Los grupos protectores que se separan por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo de amidino a partir de su derivado de oxadiazol) pueden ser escindidos, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble tal como el paladio, convenientemente sobre un soporte como el carbón) . Los disolventes adecuados son los mismos que se han mencionado anteriormente, en particular, por ejemplo, los alcoholes tales como el metanol o el etanol o las amidas tales como la DMF. Por lo general, la hidrogenólisis se lleva a cabo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100°C y presiones entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C y presiones comprendidas entre 1 y 10 bares La hidrogenólisis del grupo CBZ transcurre favorablemente, por ejemplo, con un 5-10% de Pd-C en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/c en metanol/DMF y a temperaturas comprendidas entre 20 y 30°C. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno , 1 , 2-dicloro-etano, tetracloruro de carbono, trifluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terbutanol; los éteres tales como el dietiléter, di isopropi léter , tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicol monometil éter (metilglicol ) o el etilenglicol monoetil éter (etilglicol ) , etilenglicol dimetil éter (diglíme); las cetonas tales como la acetona o la butanona, las amidas tales como la acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); los nitrilos tales como el acetonitrilo, los sulfóxidos tales como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o acético; los nitro-compuestos tales como el nitrometano o nitrobenceno; los esteres tales como el acetato de etilo o las mezclas de los disolventes mencionados. El grupo bifenil-S02NH2 se introduce preferentemente en forma de su derivado terbutílico. La escisión del grupo de terbutilo se lleva a cabo, por ejemplo, can TFA y con o sin el agregado de un disolvente inerte, preferentemente agregando una cantidad pequeña de anisol (1-10% en volumen) . La transformación de un grupo ciano en un grupo de amidino se lleva a cabo, por ejemplo, por reacción con hidroxilanima y reducción subsiguiente de la N-hidroxiamidina con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo Pd/C. Para preparar una amidina de fórmula I (por ejemplo, Ar = fenilo monosustituido con -C(=NH)-NH2) también se puede adicionar amoniaco a un nitrilo. La adición se lleva a cabo preferentemente en varias etapas por medio de un procedimiento en el cual de manera en sí conocida a) se transforma el nitrilo con H2S en una tioamida que a su vez se hace reaccionar con un agente de alquilación, por ejemplo con CH3I, para formar el S-alquil-imidotioéster correspondiente, el cual se hace reaccionar finalmente con NH3 para formar la amidina, b) se transforma el nitrilo con un alcohol, por ejemplo etanol, y en presencia de HCl en el imidoéster correspondiente que se trata luego con amoniaco, o se hace reaccionar el nitrilo con bis- ( trimetilsilil ) amiduro de litio y luego se hidroliza el producto obtenido. La introducción del resto X-R3 en el sistema de la pirazolona, con X = CH2, se lleva a cabo, por ejemplo, por reacción de un compuesto de fórmula II en donde R1, R2 y R4 representan individualmente un resto según la reivindicación 1 que no sea alquilable, e Y tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III R -CH2-L III En los compuestos de fórmula III, R3 representa un resto no alquilable según la reivindicación 1 tal como, por ejemplo, un resto de fenilo sustituido con un grupo de 5-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilo y L representa Cl, Br, I a un grupo OH libre o transformado funcionalmente en un grupo reactivo. L representa preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH transformado funcionalmente en un grupo reactivo tal como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un grupo de alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de C (preferentemente un grupo de metilsul foni loxi ) o un grupo de alrilsul foniloxi de 6 a 10 átomos de C (preferentemente un grupo de fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi ) . La formación del sistema del anillo de la pirazolona se lleva a cabo conforme a métodos conocidos, por reacción de un ß-cetoéster adecuado con hidrazina o con un derivado de la hidrazina. También es posible transformar un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I transformando uno o varios restos R1, R2, R3 y/o R4 en uno o varios restos R1, R2, R3 y/o R4 diferentes, por ejemplo, acilando un grupo de amino o reduciendo grupos nitro a grupos de amino (por ejemplo, por hidrogenación con níquel-Raney o Pd sobre carbón en un disolvente inerte como el metanol o etanol) . Los esteres se pueden saponificar, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano Y trabajando a temperaturas comprendidas entre 0° y 100°C. También se pueden acilar de manera usual los grupos de amino libre con un cloruro o anhídrido de ácido, o bien alquilar con un halogenuro de alquilo sustituido o no sustituido. Estas reacciones se llevan a cabo convenientemente en un disolvente inerte tal como el diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina, a temperaturas comprendidas entre -60 y +30° . Una base de fórmula I se puede convertir en su sal por adición de un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol, y por evaporación subsiguiente. Para esta reacción son particularmente apropiados los ácidos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, los hidrácidos tales como el ácido clorhídrico o bromhídrico, los ácidos fosfóricos tales como el ortofos fórico , el ácido sulfámico, luego también los ácidos orgánicos, en particular las ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos tales como, por ejemplo, el ácido fórmico, acético, propiónico, piválico, diet ilacético, malónico, succínico, pimélico, fumárico, maleico, láctico, tartárico, málico, cítrico, glucónico, ascórbico, nicotínico, isonicotínico, metanosulfónico o etanosulfónico, etanodisul fónico, 2-hidroxietanosul fónico , bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenomonosul fónico, naftalenodisulfónico y laur ilsul fúrico . Las sales de ácidos no aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de fórmula I . Por el contrario, los compuestos de fórmula I pueden ser transformados con bases (por ejemplo, el hidróxido o carbonato de sodio o de potasio) en sus sales metálicas correspondientes, en particular en sus sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en sus respectivas sales de amonio. También se pueden emplear bases orgánicas que sean aceptables desde el punto de vista fisiológico tales como, por ejemplo, la etanolamina. En virtud de su estructura molecular, los compuestos de fórmula I del invento pueden ser quirales y, por consiguiente, presentar varias formas enantiómeras. Así, estos compuestos pueden presentarse en forma racémica u ópticamente activa. Dado que los racematos o las estereoisómeros de los compuestos del invento pueden diferir en su actividad farmacéutica, a veces se prefiere emplear los enantiómeros. En estos casos se puede separar el producto final o incluso los productos intermedios en sus enantiómeros, empleando para ello métodos tísicos o químicos conocidos para el técnico en la materia, o bien se pueden emplear directamente como tales para llevar a cabo la síntesis. En el caso de las aminas racémicas se pueden obtener los diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de separación ópticamente activo. Los agentes de separación apropiados son, por ejemplo, las ácidos ópticamente activos tales como las formas R y S del ácido tartárico, diacet iltartárico, dibenzoiltartárico, mandélico, málico, láctico, de aminoácidos adecuadamente protegidos en el nitrógeno (por ejemplo, la N-benzoilprolina o la N-bencenosulfonilprolina ) o los distintos ácidos canfosulfónicos ópticamente activos. También conviene separar los enantiómeros por cromatografía empleando un agente de separación ópticamente activo (por ejemplo, la dini trobenzoilfenilglicina, el triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o los derivados quirales de polímeros de metacrilato que se fijan sobre el gel de sílice) . En calidad de fase móvil se emplean para este caso las mezclas acuosas o alcohólicas de disolventes tales como, por ejemplo, las de hexano/isapropanol/acetoni trilo, por ejemplo en una relación de 82:15:3.

También es objeto del invento el empleo de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar composiciones farmacéuticas, en particular, por una vía no química. Para este fin, los compuestos de fórmula I pueden ser llevados a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, eventualmente, en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. Otro objeto del presente invento son las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Estas composiciones pueden ser empleadas en la medicina y en la veterinaria en calidad de medicamento. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o la aplicación tópica Y que no reaccionan con los nuevos compuestos. Ejemplos de estos excipientes son el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, estearato de magnesia, talco y vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, las tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal los supositorios, para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes, y para la aplicación tópica los ungüentos, las cremas o los polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparados inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladoras del pH, colorantes, sustancias correctoras del sabor y/o varias sustancias activas adicionales, por ejemplo, una o varias vitaminas. Los compuestos de fórmula I y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados para combatir y prevenir las enfermedades tromboembólicas tales como la trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, la restenosis después de una angioplastia y la claudicación intermitente. Por lo general, las sustancias del invento se administran preferentemente en dosis comprendidas entre aprox. 1 y 500 mg, en particular entre 5 Y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra comprendida preferentemente entre aprox. 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular para cada paciente depende de una gran variedad de factores, por ejemplo, de la actividad del compuesto específico que se emplea, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la dieta, del momento y de la forma de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular a la que se aplica la terapia. Se prefiere la administración por vía oral . Todas las temperaturas indicadas en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se trabaja (o trata) de manera usual" significa lo siguiente si es necesario, se agrega agua, en caso necesario se ajusta, según la constitución del producto final, a valores de pH comprendidos entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las fases y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización. Los valores de Rf están dados sobre gel de sílice; fase móvil: acetato de etilo/metanol. 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto electrónico) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (bombardeo rápido de átomos) (M+H) + Ejemplo 1 A 4.0 g de 3- ( 7-bromometil-naftalen-2-il ) -5-metil- [ 1, 2 , ] oxadiazol y 2.1 g de acetato de etilisobutirilo en 50 ml de acetonitrilo se agregan 4.3 g de carbonato de cesio. La suspensión se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla, se separa el disolvente y se cromatografía el residuo sobre una columna de gel de sílice. Se obtiene el 4-meti 1-2- [ 7- ( 5-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -naftalen-2-ilmetil] -3-oxo-pentanoato de etilo ("AA") al estado de aceite incoloro, FAB 381.

Durante 24 horas se calienta a ebullición una solución de 1.30 g de "AA" y 0.62 ml de hidróxido de hidrazinio en 10 ml de ácido acético. Después de trabajar la mezcla de manera usual se obtiene la 5-isopropil-4- [7- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -naftalen-2-ilmetil] 1, 2-dihidro-pi razol-3-ona ("AB"), FAB349 "AB" Una solución de 60 mg de "AB" en 5 ml de metanol se mezcla con 60 mg de níguel-Raney Y 30 mg de ácido acético y se hidrogena la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separa el catalizador por filtración, se separa el disolvente y se obtiene el 7- [5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-ilmetil ] -2-amidino-naftaleno, diacetato, FAB 309.

Ejemplo 2 Una solución de 100 mg de "AB" y 68 mg de 3- (3-bromometil-fenil ) -5-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol en 10 ml de acetonitrilo se mezcla con 94 mg de carbonato de cesio y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de tratar la mezcla de reacción de manera usual y de cromatografiar sobre gel de sílice se obtiene la 5-isopropil-2- [ 3- ( 5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il) -bencil] -4- [7- ( 5-met il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -naftalen-2 -ilmetil ] -1,2-dihidro-pirazol-3-ona, FAB 521. Por hidrogenación análoga a la descrita en el ejemplo 1 de este último compuesto se obtiene la 3- [ 4 - ( 7-amidino-2-naft ilmetil ) -5-isopropil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -benzamidina, diacetato, FAB 441 Procediendo de manera análoga se obtiene el compuesto siguiente: 4-[4-(7-amidino-2-naftilmetil)-5-isopropil-3-oxo-2,3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -benz amidina . Por reacción análoga de "AB" con 3- (7-bromometil-naftalen-2-il ) -5-metil- [1,2, 4]oxadiazol e hidroqenación subsiguiente se obtiene el compuesto 7- [ 4- ( 7 -amidi o-2 -naftilmetil ) -5-i sopropil- 3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil ] -2 -amidiño-naftaleno, diacetato, FAB 491.

Ejemplo 3 Por reacción análoga a la del ejemplo 1 de bromuro de 3- ( 5-metil- [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -bencilo con acetato de meti lisobutirilo se obtiene el 4 -meti 1-2- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -3-oxo-pentanoato de etilo ("AC") al estado de aceite incoloro, FAB 317 Por reacción de este último compuesto con hidróxido de hidrazinio se obtiene la 5-isopropil-4- [3- (5-metil- [1,2,4] -oxadiazol- 3- i 1 ) -bencil] -1,2-dihidro-pirazol-3-ona, FAB 299 ("AD") .

Por hidrogenación de este último compuesto se obtiene la 3- [ 5-isopropil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-4 -ilmetil ] -benzamidina . Por reacción análoga de "AD" con 3- ( 3-bromometil-fenil ) -5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- ( 7-bromomet il-naftalen-2-il ) -5-metil-[1,2,4] oxadiazol, 2- (terbutil-aminosulfonil) -4' -bromómeti 1-bi fenilo e hidrogenación subsiguiente se obtienen los compuestos que se indican a continuación: 3- [ - ( 3-amidiño-bencil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -benzamidina, triacetato, FAB 391; 7- [4- ( 3-amidino-bencil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil]-2-amidino-naftaleno, diacetato, FAB (M + 2H)2+ m/z 221; 4'- [4- (3-amidino-bencil) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-di-hidro-lH-pirazol-2-ilmetil ] -2- ( terbutil-aminosulfonil ) -bifenilo, a partir del cual, por escisión del grupo terbutilo se obtiene el 4 ' - [ 4- ( 3-amidino-bencil ) -5-isopropil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-2- i lmetil ] -2-aminosulfonil -bifenilo, trifluoroacetato, FAB 504. Los compuestos siguientes se obtienen de manera análoga : 7- [ 4- ( 4 -amidino-bencil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmeti 1 ] -2-amidino-naftaleno y 3- (2-bencil-5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-ilmetil ) -benza idina, FAB 349.

Ejemplo 4 Por reacción análoga a la descrita en el ejemplo 1 de 5-isopropil-l , 2-dihidro-pirazol-3-ona con 3- ( 7-bromometil-naftalen-2-il ) -5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol e hidrogenación subsiguiente se obtiene la 5-isopropil-2- [7-amidino-naftalen-2-ilmetil] -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona ("AB"), diacetato, FAB 309.

Ejemplo 5 Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 y por reacción de 3- ( 7-bromometil-naftalen-2-il ) -5-metil- [ 1 , 2 , ] -oxadiazol y 3-oxo-butirato de etilo con hidrazina, reacción subsiguiente con 3- ( 7-bromometil-naftalen-2-il ) -5-metil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol e hidrogenación se obtiene el 7- [ - ( 7-amidino-2-naftilmetil ) -5-metil-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilme til ] - 2 -amidiño-naftaleno . Si se reemplaza el 3-oxo-butirato de etilo por el 3-oxo-heptanoato de etilo y se procede de manera análoga se obtiene el 7- [4- (2-amidino-2-naftilmetil) -5-butil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -2-amidino-naftaleno .

Ejemplos 6 Procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 y por reacción de 2-(terbutil-aminosulfonil ) -4 ' -bromometil-bi fenilo y acetato de etilisobutirilo con hidrazina, reacción subsiguiente con 3- ( 3-bromometil-fenil ) -5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol, hidrogenación y escisión del grupo terbutilo se obtiene la 3- [4- (2-aminosulfonil-bifenil-4 '-ilmetil) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -benzamidina, trifluoroacetato, FAB 504, El compuesto siguiente se obtiene de manera análoga : 7- [ 4- (2-aminosulfonil-bifenil-4 ' -ilmetil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro- lH-pirazol-2-ilmetil ] -2-amidinonaftaleno, trifluoroacetato, FAB 554.

Ejemplo 7 Los compuestos que se indican a continuación se obtienen de manera análoga a la descrita en los ej e plos 1 y 2 : 7- (4-bencil-5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil ) -2 -amidiño-naftaleno , 7- [2-bencil-5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol- 4 -ilmetil] -2- amidiño-naftaleno Ejemplo 8 Reemplazando la hidrazina por fenilhidrazina y procediendo de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 se obtiene el 7- [5-isopropil-3-oxo-2-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-ilmetil]-2-amidino-naftaleno. Los ejemplos que siguen se refieren a las composiciones farmacéuticas: Ejemplo A: frascos para inyecciones El PH de una solución de 100 g de una sustancia activa de fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2 N, luego se filtra en condiciones estériles, se llenan los frascos con la solución, se liofiliza y se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.

Ejemplo B: supositorios Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de fórmula I, 100 y de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, luego se vierte la masa fundida dentro de los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de sustancia activa.

Ejemplo C: solución Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2H20, 28.48 g de Na2HP0 x 12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: ungüento En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de fórmula I con 99.5 g de vaselina .

Ejemplo E: tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.

Ejemplo F: grageas Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un baño de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: cápsulas Con 2 kg de una sustancia activa de fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.

Ejemplo H: ampollas Una solución de 1 kg de una sustancia activa de fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego s e liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (10)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. - Compuestos de fórmula I caracterizados porque R1, R2 representan independientemente H, A, cicloalquil [C(R7R7,)n- o Ar- [ C (R7R7 » ) n- , R3, R4 representan independientemente H, Ar, Het, R5, siendo al menos uno de los dos restos R5, R5 representa fenilo, naftilo o bifenilo sustituido con -C(=NH)-NH2, que a su vez también puede estar monosustituido con -COA, Ar- [ C ( R7R7 ' ) n-CO- , COOA, OH o con un grupo protector de amino convencional, -NH-C(=NH)-NH2, -cO-N=C (NH2) 2, H, y que también puede estar eventualmente mono o disustituido con A, Ar ' , Het, OR6, NR6R6 ' , N02, CN, Hal, NR6COA, NR6COAr ' , NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6', COR7, CO-Ar', S02NR6R6', S(0)nAr' o S(0)nA, R6, R6' representan independientemente H, A, CR7R7 ' -Ar' o CR7R7'-Het, R7, R7' representan independientemente H o A, X, Y representan independientemente (CR7R7')n, A representa alquilo de 1 a 20 átomos de C, en el cual uno o dos grupos de CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O ó S y/o por grupos -CH=CH, y/o también 1 a 7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, Ar ' , Het, OR6, NR6R6', N02, CN, Hal, NR6COA, NR6COAtt' NR6S02A, NR6S02Ar', COOR6, CO-NR6R6 ' , CON6Ar, COR7, COAr*, S02NR6R6', S(0)nAr' O S(0)nA, Ar' representa fenilo o naftilo no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OR7, NR7R7 ' , N02, CN, Hal, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7 ' , COR7, S02NR7R7 ' o S(0)nA, Het representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de uno o dos núcleos, que contiene 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, y que puede estar no sustituido o mono, di o trisustituido con A, OR7, NR7R7', N02, CN, Hal, NR7COA, NR7S02A, COOR7, CO-NR7R7 ' , COR7, S02NR7R7', S(0)nA y/o carboniloxi, Hal representa F, Cl, Br o I, n es 0 , 1 ó 2 , y a sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y a sus solvatos.

2. Compuestos según la reivindicación 1 a) 7- [5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmetil] -2-amidino-naftaleno ; b) 7- [ 4- ( 7- ami dino -2-na ft ilmetil ) -5-isopropil-3-oxo-2 , 3-di idro-lH-pirazol-2- ilmetil ] -2 -amidino-naftaleno ; c ) 3- [ 4- ( 3 -amidino -bencil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pi razo 1-2- ilmetil ] -benz amidina ; d) 3- [ 4- ( 7 -amidino -2-na ft ilmetil ) -5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-2-ilmet il ] -benzamidina ; e) 7- [5-isopropil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirazol-4-ilmetil ] -2-amidiño-naftaleno y las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los solvatos de estos compuestos.

3.- Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales, caracterizado porque a) se les libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente de sovólisis o hidrogenólisis, ya sea i) liberando por hidrogenólisis o solvólisis un grupo de amidino de su derivado de oxadiazol o de su derivado de oxazolidinona, ii) reemplazando un grupo protector de amino convencional por hidrógeno al tratarlo con un agente de solvólisis o hidrogenólisis o liberando un grupo de amino que se encuentra protegido con un grupo protector convencional, O b) en un compuesto de fórmula I se transforma (n) uno o varios restos R1, R2, R3 y/o R4 en uno o varios restos R2, R3 y/o R4 diferentes ya sea, por ejemplo, i) hidrolizando un grupo éster a un grupo carboxilo, ii) reduciendo un grupo nitro, iii) acilando un grupo amino, iv) transformando un grupo ciano en un grupo de amidino , y/o c) se transforma una base o un ácido de fórmula I en una de sus sales.

4. Procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido o semilíquido.

5. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.

6. Compuestos de fórmula I, según la reivindi-cación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, como sustancias activas de medicamentos .

7. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para combatir las trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, la restenosis después de una angioplastia y la claudicación intermitente.

8. Medicamentos de fórmula I, según la reivindicación 1, y sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, como inhibidores del factor de coagulación Xa.

9. Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, para preparar un medicamento

10. Empleo de los compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para combatir las trombosis, el infarto de miocardio, la arteriosclerosis, las inflamaciones, la apoplejía, la angina de pecho, la restenosis después de una angioplastia y la claudicación intermitente.