EP0885219A1 - N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulfonamide mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung - Google Patents

N-(2,1,3-benzothia(oxa)diazolyl)-sulfonamide mit endothelinrezeptor-antagonistischer wirkung

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Publication number
EP0885219A1
EP0885219A1 EP97905064A EP97905064A EP0885219A1 EP 0885219 A1 EP0885219 A1 EP 0885219A1 EP 97905064 A EP97905064 A EP 97905064A EP 97905064 A EP97905064 A EP 97905064A EP 0885219 A1 EP0885219 A1 EP 0885219A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
compound
thiophene
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP97905064A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Mathias Osswald
Dieter Dorsch
Claus Jochen Schmitges
Claudia Wilm
Maria Christadler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP0885219A1 publication Critical patent/EP0885219A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R, R, R are missing independently of one another, H, Hai, A, CF 3 ,
  • R, R each independently of one another H or A, or
  • R 6 is an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted phenyl radical substituted by R 7 , R 8 and / or R 9 , benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl radical,
  • R 7 , R 8 , R 9 each independently of one another A, OA, CN, COOH,
  • COOA COOA, shark, formyl, -CO-A, benzothiadiazol-5-yl or benzoxadiazol-5-yl, R 7 and R 8 together also -O- (CH 2 ) m -O-,
  • n 1, 2 or 3.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • Hypertension heart failure, coronary heart disease, renal, cerebral and myocardial ischemia, renal failure, cerebral infarction, subarachnoid hemarrhage, arteriosclerosis, pulmonary hypertension, inflammation, asthma, prostatic hyperplasia, endotoxic shock and with complications such as after the administration of substances such as after the administration of substances such as after the administration Cyclosporin, as well as other diseases associated with endothelin activities.
  • the compounds show, among other things, a high affinity for the endothelin subreceptors ET A and ET B.
  • a suitable method for determining the hypotensive effect is e.g. B. described by M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for
  • Prophylaxis and / or therapy of cardiac, circulatory and vascular diseases, especially hypertension and heart failure Prophylaxis and / or therapy of cardiac, circulatory and vascular diseases, especially hypertension and heart failure.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • E means Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group
  • A has 1 to 6, preferably 1, 2, 3 or 4, carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1 -, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1 -, 1, 2 - or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1 -, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3, 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • Het is unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1 -, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-substituted preferably by -ZR s6 -, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl,
  • Benzothiazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 1, 3-benzodioxol-4-, -5-, -6- or -7-yl, 1, 4-benzodioxan-5 -, -6-, -7- or -8-yl.
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1 -, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetra
  • the radicals R 1 , R 2 and R 3 each independently of one another preferably denote H, A (in particular CH 3 ), shark (in particular chlorine or bromine), further preferably NO 2 or CF 3 .
  • R 4 and R 5 each independently of one another preferably denote H, methyl, furthermore, for. B. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, together also -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - (CH 2 ) 2 -CH 2 or -CH 2 - (CH 2 ) 3-CH 2 -.
  • R 6 is unsubstituted, preferably - as indicated - monosubstituted phenyl, in particular preferably phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p -Ethoxyphenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- ethoxycarbonylphenyi, o-, m- or
  • R 7 , R 8 and R 9 each independently mean preferably methyl, furthermore, for. B. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, CN, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • the parameter n is preferably 1 or 2, further preferably 3.
  • the parameter m is preferably 1 or 2.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms. Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the said radicals has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial formulas Ia to Ih, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • R 3 is methyl
  • Het thienyl mean.
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; but in particular are described in EP 0569 193 A1 and WO 94/27979), under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the compounds of formula I. can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III.
  • E preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p -Tolylsulfonyloxy).
  • a reactively modified OH group such as alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably phenyl or p -Tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent in the presence of one or more base (s), preferably a tertiary one
  • Amines e.g. Triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine made, advantageously at temperatures between 0 and 150 °, preferably between 40 and 90 °. An excess of the amine can also serve as a solvent.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol mono- methyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds like
  • Nitromethane or nitrobenzene Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • the starting compounds of formula II are usually new. However, they can be produced by methods known per se. For example, 5-Amino-6-methyl-2,1, 3-benzothiadiazole by hydrogenation on Raney nickel in an inert solvent such as methanol from 5-nitro-6-methyl-2,1, 3-benzothiadiazole. This is expediently carried out at temperatures between 0 and approximately 200 °; preferably one works between 30 and 80 °.
  • the starting compounds of formula III are usually new. However, they can be produced by methods known per se. For example, 3-chlorosulfonyl-2-methoxycarbonylthiophenes known.
  • the amides are e.g. obtained with 6-methyl-benzo-1, 3-dioxol-5-yl-amine.
  • An excess of the amine can also serve as a solvent.
  • the starting compounds of the formula V can be prepared by methods known per se. For example, 4-tert-Butyl-N- (2,1, 3-benzoxadiazol-1-N-oxid-5-yl) -benzenesulfonamide by reaction with sodium azide with phase transfer catalysis from 4-tert-butyl-N- (4th -chloro-3-nitro) -benzene-sulfonamide via 4-tert-butyl-N- (4-azido-3-nitro) -benzenesulfonamide and subsequent cyciization in glacial acetic acid.
  • Nitro groups for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert
  • Solvents such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a functionally modified amino and / or hydroxyl group in a compound of the formula I can be obtained by solvolysis or Hydrogenolysis can be set free according to customary methods.
  • a compound of the formula I which contains an NHCOR 4 or a COOR 4 group can be converted into the corresponding compound of the formula I which instead contains an NH 2 or a HOOC group.
  • COOR 4 groups can, for example, with NaOH or KOH in water,
  • Water THF or water dioxane can be saponified at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g. Sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid,
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for Production of pharmaceutical preparations, especially by non-chemical means. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils,
  • Benzyl alcohols alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powder.
  • the new compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control of diseases, in particular hypertension and heart failure.
  • the substances according to the invention are generally preferably used in doses between about 1 and 500 mg, in particular administered between 5 and 100 mg per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg of body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a wide variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, and on the rate of excretion . Drug combination and severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • N- (6-methyl-1, 3-benzodioxol-5-yl) thiophene-2-carboxamide and 1.3 g of copper cyanide in 30 ml of pyridine are heated at 120 ° for 8 hours. It is poured onto aqueous ammonia solution, worked up as usual and 3- (4-cyan-2,1, 3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl) -N- (6-methyl-1, 3-benzo-dioxol-5-yl) is obtained ) -thiophene-2-carboxamide.
  • Analog is obtained by reacting 5-amino-2,1, 3-benzothiadiazole with 3-chlorosulfonyl-N- (1, 3-benzodioxol-5-yl) -thiophene-2-carboxamide 3- (2, 1, 3- Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl) -N- (1, 3-benzodioxol-5-yi) -thiophene-2-carboxamide, mp 235 ° and
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile . Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 .12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient .
  • Example F coated tablets
  • Example E Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then made in the usual manner
  • sucrose potato starch, talc, tragacanth and color.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin -A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können, Het einen unsubstituierten oder substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, R?1, R2, R3¿ jeweils unabhängig voneinander fehlen, H oder verschiedene Substituenten, und X O oder S bedeuten, sowie deren Salze, zeigen Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften.

Description

N-(2,1,3-BENZ0THIA(0XA)DIAZ0LYL)-SULF0NAMIDE MIT ENDOTHELINREZEPTOR- ANTAGONISTISCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
10 worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
15
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen,
20
R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3,
NO2, NR R , CN, COOR oder NHCOR ,
4 5
R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder
„j. zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R8 und/oder R9 substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
30
R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,
COOA, Hai, Formyl, -CO-A, Benzothiadiazol-5-yl oder Benzoxadiazol-5-yl, R7 und R8 zusammen auch -O-(CH2)m-O-,
35
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, X O oder S,
Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)n-, -CH=CH-, -(CH2)n-,
-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH- -CO-O- oder -O-CO-,
Hai F, Cl, Br oder l,
m 1 oder 2 und
n 1 , 2 oder 3 bedeuten.
sowie ihre Salze.
Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise aus EP 0 558 258 A1 , EP 0
569 193 A1 und WO 94/27979 bekannt
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wert¬ vollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstel- lung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Endothelinrezeptor-antagonistische Eigenschaften und können daher zur Behandlung von Krankheiten wie
Hypertonie, Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, renale, cerebrale und myocardiale Ischämie, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, subarachnoi- dale Hämarrhagie, Arteriosklerose, pulmonaler Hochdruck, Entzündungen, Asthma, Prostatahyperplasie, endotoxischer Schock und bei Komplika- tionen nach der Verabreichung von Substanzen wie z.B. Cyclosporin, sowie anderen, mit Endothelin-Aktivitäten assoziierten Krankheiten eingesetzt werden.
Die Verbindungen zeigen u.a. eine hohe Affinität zu den Endothelin- Subrezeptoren ETA und ETB. Diese Wirkungen können nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden, wie z.B. beschrieben von P.D. Stein et al., J. Med. Chem. 37, 1994, 329-331 und E. Ohistein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 9_1, 1994, 8052-8056.
Eine geeignete Methode zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung wird z. B. beschrieben von M.K. Bazil et al., J. Cardiovasc.
Pharmacol. 22, 1993, 897-905 und J. Lange et al., Lab Animal 20, 1991 , Appl. Note 1016.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Herz-, Kreislauf- und Gefäßkrank¬ heiten, vor allem von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel II
worin
-A=B-C=D-, R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Het-SO2-E III
worin E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
S bedeutet
eine Verbindung der Formel IV
worin
-A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder
c) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
O bedeutet,
eine Verbindung der Formel V
worin
_A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
reduziert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R , R und/oder R in einen oder mehrere Reste R ,
2 3
R und/oder R umwandelt,
indem man
i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,
üi) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iv) eine Carboxygruppe verestert,
v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter -A=B-C=D-, Het, R1 bis R9, A, X, Z, Hai, m und n die bei den Formeln I bis V angegebenen
Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln hat A 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1 -, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3, 3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1 -methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Het ist unsubstituiertes, vorzugsweise durch -Z-R s6 substituiertes 2- oder 3- Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1 -, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl,
2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5- yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5- 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 1-, 2-, 4- oder 5- Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Beπzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-
Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 1 ,3-Benzodioxol-4-, -5-, -6- oder -7-yl, 1 ,4-Benzodioxan-5-, -6-, -7- oder -8-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Piρeridinyl, 2-, 3- oder 4-Morphoiinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyπmidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8- chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl.
Der Rest -A=B-C=D- steht bevorzugt für -CH=CH-CH=N-, ferner für -CH=N-CH=CH- oder -CH=N-CH=N-, besonders bevorzugt ist -CH=CH-CH=CH-.
Die Reste R1, R2 und R3 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, A (insbesondere CH3), Hai (insbesondere Chlor oder Brom), ferner bevorzugt NO2 oder CF3.
R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, zusammen auch -CH2-CH2-CH2-, -CH2-(CH2)2-CH2 oder -CH2-(CH2)3-CH2-.
R6 ist unsubstituiertes, vorzugsweise - wie angegeben - monosubstituier- tes Phenyl, im einzelnen bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p- Ethoxycarbonyl- phenyi, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o- , m- oder p-Propionylphenyl, o-, m- oder p- Butyrylphenyl, o-, m- oder p- Pentanoylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2-Chlor-3-methyl-, 2-Chlor-4-methyl-, 2-Chlor-5-methyl- , 2-Chlor-6-methyl-, 2-Methyl-3-chlor-, 2-Methyl-4-chlor-, 2-Methyl-5-chlor-, 2-Methyl-6-chlor-, 3-Chlor-4-methyl-, 3-Chlor-5-methyl- oder 3-Methyl-4- chlorphenyl, 2-Brom-3-methyl-, 2-Brom-4-methyl-, 2-Brom-5-methyl-, 2- Brom-6-methyl-, 2-Methyl-3-brom-, 2-Methyl-4-brom-, 2-Methyl-5-brom-, 2- Methyl-6-brom-, 3-Brom-4-methyl-, 3-Brom-5-methyl- oder 3-Methyl-4- bromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorpheπyl, 2,4,6-Tri-tert -Butyl- phenyl, 2,5-Dimethylphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 4-Fluor- 3,5-dimethylphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 2,4- Dichlor-5-methylphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxy- phenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2,4,6-Triisopropylphenyl, 1 ,3-Benzo- dioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, Benzothiadiazol-5-yl oder
Benzoxadiazol-5-yl.
R7, R8 und R9 bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise Methyl, weiterhin z. B. Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, CN, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl,
Fluor, Chlor, Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyryl, R7 und R8 zusammen auch -O-CH2O- oder -O-CH2-CH2-O-.
Z bedeutet vorzugsweise -CO-, -CONH-, -CO-CH2-, -CO-(CH2)2-, -CO-(CH2)3-, (E)- oder (Z)- -CH=CH-, Methylen, Ethylen, Propylen,
-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH-, -CO-O- oder -O-CO-.
Der Parameter n ist vorzugsweise 1 oder 2, ferner bevorzugt 3. Der Parameter m ist vorzugsweise 1 oder 2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni¬ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzgten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgen¬ den Teilformeln la bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I ent¬ sprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la X S bedeutet;
in lb X O bedeutet;
-A= =B-C= =D- -CH=CH-CH=CH- bedeuten;
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH- bedeuten;
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=N- bedeuten;
-A=B-C= =D- -CH=CH-CH=CH-
R1 H,
R2 Hai und
R3 Methyl bedeuten,
in Ig Het Thienyl bedeutet;
n lh X s,
-A=B-C=D- -CH=CH-CH=CH- ,
R\ R2, R3 H und
Het Thienyl bedeuten. Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; insbesondere aber in der EP 0569 193 A1 und WO 94/27979) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I . können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet E vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulf onyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung wird in der Regel in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären
Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin vorgenommen, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und 150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie
Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 5-Amino-6-methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol durch Hydrierung an Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol aus 5-Nitro-6- methyl-2,1 ,3-benzothiadiazol hergestellt werden. Dies erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und etwa 200°; vorzugsweise arbeitet man zwischen 30 und 80°.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind in der Regel neu. Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So sind z.B. 3-Chlorsulfonyl-2-methoxycarbonylthiophene bekannt. In analoger Weise zur Herstellung der Ester mit Methanol, werden die Amide z.B. mit 6-Methyl-benzo-1 ,3-dioxol-5-yl-amin erhalten.
Verbindungen der Formel I, worin X S bedeutet, können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, die in der Regel neu sind, mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser
Verbindung wie z.B. Thionylanilin, analog bekannter Verfahren, wie sie in der Literatur (z.B. J. Heterocycl. Chem. 7, 629 (1970)) beschrieben sind, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer oder mehrerer Base(n), vorzugsweise eines tertiären Amins, z.B. Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethyl- aminopyridin umsetzt, zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 0 und
150°, vorzugsweise zwischen 40 und 90°. Ein Überschuß des Amins kann auch als Lösungsmittel dienen.
Verbindungen der Formel I, worin X O bedeutet, können weiterhin erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, die in der Regel neu sind, mit reduzierenden Verbindungen wie CI-SO2-N=C=O, POCI3l PCI3, Na2S2O4, Ph3P oder P(OC2H5)3 analog bekannter Verfahren, wie sie in der Literatur (z.B. Tetrahedron 44, 5209 (1988), Tetrahedron 48, 8199 (1992), Z.Chem. 20, 257 (1980), J. Org. Chem. 47, 1774 (1982), J. Org. Chem. 28, 1656 (1963) oder J. Med. Chem. IJ., 305 (1968)) beschrieben sind, umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So kann z.B. 4-tert.-Butyl-N-(2,1 ,3-benzoxa- diazol-1-N-oxid-5-yl)-benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Natriumazid unter Phasentransferkatalyse aus 4-tert.-Butyl-N-(4-chlor-3-nitro)-benzol- sulfonamid über 4-tert.-Butyl-N-(4-azido-3-nitro)-benzolsulfonamid und anschließender Cyciisierung in Eisessig hergestellt werden.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere
Rest(e) R1 , R2 und/oder R3 in einen oder mehrere andere Reste R1, R2 und/oder R3 umwandelt, z.B. indem man
Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-
Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert und/oder
Bromsubstituenten durch Umsetzung mit z.B. Kupfercyanid in Cyan- gruppen umwandelt und/oder
Cyangruppen zu COOH-Gruppen hydrolysiert und/oder
Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder Nitrogruppen unter hydrogenolytischen Bedingungen alkyliert, wobei alkylierte Amine erhalten werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten
Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Gewünschtenfalls kann in einer Verbindung der Formel I eine funktionell abgewandelte Amino- und /oder Hydroxygruppe durch Solvolyse oder Hydrogenolyse nach üblichen Methoden in Freiheit gesetzt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel I, die eine NHCOR4- oder eine COOR4-Gruppe enthält, in die entsprechende Verbindung der Formel I umgewandelt werden, die stattdessen eine NH2- oder eine HOOC-Gruppe enthält. COOR4-Gruppen können z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui¬ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor¬ wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbe¬ sondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefel- säuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure,
Diethylessigsäure, Malonsaure, Bernsteinsäure, Pimeiinsäure, Fumar¬ säure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsaure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulf onsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfon- säuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenk¬ lichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium¬ oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entspre¬ chenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Gegenstand der Erfindung ist femer die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht¬ chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösun¬ gen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs¬ und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmo¬ tischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere von Hypertonie und Herzinsuffizienz verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs¬ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung ligt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körper¬ gewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge¬ meinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabrei¬ chungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit. Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgei; Lauf mittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 ,52 g 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol (dunkelgrüner Feststoff, F. 148°; erhältlich durch Hydrierung von 5-Nitro-2,1 ,3-benzothia- diazol an Raney-Nickel in Methanol; 5-Nitro-2,1,3-benzothiadiazol, F. 130° ist erhältlich durch Umsetzung von 2,3,5-Diaminonitrobenzol mit Thionyl¬ chlorid in Toluol und Triethylamin) in 15 ml Pyridin gibt man eine Lösung von 4 g 3-Chlorsulfonyl-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid ("A") in 10 ml Pyridin, rührt das Gemisch 24 Stunden bei 60°, gibt es anschließend auf 75 ml 2N Salzsäure und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-
1 ,3-benzodioxoi-5-y!)-thiophen-2-carbonsäureamid als Feststoff.
Analog erhält man aus folgenden mQ-5-Amino-2,1,3-benzothiadiazolen, worin mQ
4-Methyl 6-Methyl 7-Methyl 4,6-Dimethyl 4,7-Dimethyl 6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl 6-Trifluormethyl 7-Trifluormethyl 4-Brom 6-Brom
7-Brom 4,6-Dibrom 4,7-Dibrom 6,7-Dibrom 4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl 6-Brom-7-methyl 4-Methyl-6-brom 4-Methyl-7-brom 6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl 4-Brom-7-ethyl 6-Brom-7-ethyl 4-Ethyl-6-brom 4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom 4-Brom-6-trifluormethyl 4-Brom-7-trifluormethyl 6-Brom-7-trifluormethyl 4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormethyl-7-brom 6-Trifiuormethyl-7-brom 4-Chlor 6-Chlor 7-Chlor
4-Nitro 6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl 6-Brom-7-tert. -butyl
4-tert.-Butyl-6-brom 4-tert.-Butyl-7-brom 6-tert.-Butyl-7-brom 4-Chlor-6-methyl 4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl 4-Methyi-6-chlor 4-Methyl-7-chlor 6-Methyl-7-chlor 4-Dimethylamino
6-Dimethylamino 7-Dimethylamino 4-Cyan 6-Cyan 7-Cyan
4-Methoxycarbonyl 6-Methoxycarbonyl 7-Methoxycarbonyl 4-Ethoxycarbonyl 6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl 4-Acetamido 6-Acetamido 7-Acetamido
bedeutet
mit "A" die nachstehenden 3-(mQ-2,1 ,3-Benzothiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamide, worin mQ
4-Methy! 6-Methyl 7-Methyl 4,6-Dimethyl 4,7-Dimethyl 6,7-Dimethyl
4-Trifluormethyl 6-Tr'rfluormethyl 7-Trifluormethyl 4-Brom 6-Brom
7-Brom 4,6-Dibrom 4,7-Dibrom 6,7-Dibrom 4-Brom-6-methyl
4-Brom-7-methyl 6-Brom-7-methyl 4-Methyl-6-brom 4-Methyl-7-brom 6-Methyl-7-brom
4-Brom-6-ethyl 4-Brom-7-ethyl 6-Brom-7-ethyl 4-Ethyl-6-brom 4-Ethyl-7-brom
6-Ethyl-7-brom 4- B rom-6-trif luormethyl 4-Brom-7-trifluormethyl 6-Brom-7-trifluormethyl 4-Trifluormethyl-6-brom
4-Trifluormethyl-7-brom 6-Trifluormethyl-7-brom 4-Chlor 6-Chlor 7-Chlor
4-Nitro 6-Nitro
7-Nitro
4-Brom-6-tert.-butyl
4-Brom-7-tert.-butyl 6-Brom-7-tert.-butyl
4-tert.-Butyl-6-brom
4-tert.-Butyl-7-brom
6-tert.-Butyl-7-brom
4-Chlor-6-methyl 4-Chlor-7-methyl
6-Chlor-7-methyl
4-Methyl-6-chlor
4-Methyl-7-chlor
6-Methyl-7-chlor 4-Dimethylamino
6-Dimethylamino
7-Dimethylamino
4-Cyan
6-Cyan 7-Cyan
4-Methoxycarbonyl
6-Methoxy carbonyl
7-Methoxycarbonyl
4-Ethoxy carbonyl 6-Ethoxycarbonyl
7-Ethoxycarbonyl
4-Acetamido
6-Acetamido
7-Acetamido
bedeutet.
Analog erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1 ,3-benzodioxol-5-yi)-thiophen-2- carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- beπzodioxol-5-yl)-thiopheπ-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-cyan-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid,
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)- thiophen
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-ethyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsutfonyl-N-(4-tolyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-tolyl)-thiophen-2- carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxyphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxyphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-cyanphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid
3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-cyanphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(4-methoxycarbonylphenyl)-thiophen-2- carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-methoxycarbonyl- phenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
mιt 3-Chlorsulfonyl-N-(4-chlorphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(4-chlorphenyl)- thiophen-2-carbonsäureamid;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1 ,3-benzodιoxol-5-yl-oxycarbonyl)- thiophen
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-oxycarbonyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-vinyl)-thiophen;
mit 3-Chlorsulfonyl-N-(6-acetyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2- carbonsäureamid
3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-carbonyl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 3 g 3-(1 ,2-Diamino-4-aminosuifonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 4,1 g Triethylamin in 100 ml Toluol gibt man eine Lösung von 3 g Thionylchlorid in 15 ml Toluol, erhitzt das Gemisch eine Stunde bei 1 10°, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(2,1 , 3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 , 3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid. Beispiel 3
Eine Lösung von 1 g 3-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-aminosulfonyl-1 -oder 3-N- oxid)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid
(erhältlich durch Erhitzen von 3-(1-azido-2-nitro- phenyl-4-aminosuffonyl)- N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in Eisessig) und 5 ml Triethylphosphit in 50 ml absolutem Ethanol wird 30 Minuten bei 75° erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels und üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6- methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Beispiel 4
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Nitro-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-
(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid in 25 ml Methanol wird bei Normaldruck und 20° bis zum Stillstand an 1 g Raney- Nickel hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält 3-(4-Amino-2,1 ,3- benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)- thiophen-2-carbonsäureamid.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 4,6 g 3-(4-Brom-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosutfonyl)-
N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 1 ,3 g Kupfercyanid in 30 ml Pyridin wird 8 Stunden bei 120° erhitzt. Man gießt auf wässrige Ammoniaklösung, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4- Cyan-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzo- dioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Cyan-2,1,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,7 g Kaliumhydroxid in 20 ml Ethanol und 5 ml Wasser wird 8 Stunden unter Rühren gekocht. Man entfernt die Lösungsmittel, löst in Wasser und versetzt mit Salzsäure und erhält 3-(4-Carboxy-2,1 ,3-benzothiadiazol-5- aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäure- amid.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 3-(4-Carboxy-2, 1 ,3-benzothiadiazol-5-amino- sulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid, 0,5 ml konz. Schwefelsäure und 30 ml Ethanol wird 6 Stunden bei 80° erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Ethoxycarbonyl-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl- 1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Beispiel 8
Eine Lösung von 6g 3-(4-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N- (6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und 0,5 g Titantetrachlorid in 100 ml Methanol wird mit 1 ml frisch destilliertem Acetaldehyd versetzt. Anschließend gibt man 4 g Natriumcyanborhydrid dazu und rührt 30 Stunden. Man gibt kalte halbkonzentrierte Salzsäure dazu, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4-Ethylamino-2,1 ,3-benzothia- diazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2- carbonsäureamid.
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-[1 ,2,5]- thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin mit "A" 3-([1 ,2,5]-thiadiazolo-[3,4-b]-pyridin-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-
1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und
von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,1 ,3- benzothiadiazol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid, F. 267° (Zersetzung). Aπalog erhält man durch Umsetzung von 5-Amino-2,1 ,3-benzothiadiazol mit 3-Chlorsulfonyl-N-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(1 ,3-benzodioxol-5- yi)-thiophen-2-carbonsäureamid, F. 235° und
durch Umsetzung mit 3-Chlorsulfonyl-N-(2,4,6-trimethylphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(2,4,6- trimethylphenyl)-thiophen-2-carbonsäureamid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz¬ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophiiisiert und steril verschlossen. Jedes In¬ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkonium¬ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kar¬ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine¬ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun¬ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel I
worin
-A=B-C=D- eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, in der auch 1 oder 2 CH durch N ersetzt sein können,
Het einen unsubstituierten oder durch -Z-R6 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/ oder S-Atomen,
1 2 3
R , R , R jeweils unabhängig voneinander fehlen, H, Hai, A, CF3, NO2, NR4R5, CN, COOR4 oder NHCOR4,
4 5
R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A, oder zusammen auch -CH2-(CH2)n-CH2-,
R6 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch R7, R8 und/oder R9 substituierten Phenylrest, Benzothiadiazol-5-yl- oder Benzoxadiazol-5-yl-Rest,
R7, R8, R9 jeweils unabhängig voneinander A, O-A, CN, COOH,
COOA, Hai, Formyl, -CO-A, R7 und R8 zusammen auch -O-(CH2)m-O-,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
X O oder S, Z -CO-, -CONH-, -CO-(CH2)n-, -CH=CH-, -(CH2)n-,
-C0NHCO-, -NHCONH-, -NHCOO- , -O-CONH-, -CO-O- oder -O-CO-,
Hai F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2 und
π 1 , 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 3-(2, 1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
b) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-acetyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid;
c) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosulfonyl)-N-(6-cyan-1 ,3- benzodioxol-5-yl)-thiophen-2 -carbonsäureamid;
d) 3-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-5-aminosutfonyl)-2-(6-methyl-1 ,3- benzodioxol-5-yl-methylcarbonyl)-thiophen.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
W worin
-A=B-C=D-, R , R , R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
Het-SO2-E III
worin
E Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
Het die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
umsetzt,
oder
(b) daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin
X S bedeutet
eine Verbindung der Formel IV
worin -A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit Thionylchlorid oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung
umsetzt,
oder
daß man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,
worin
X O bedeutet,
eine Verbindung der Formel V
worin
-A=B-C=D-, Het, R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
reduziert,
und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R , R und/oder R in einen oder mehrere Reste R , R und/oder R umwandelt,
indem man i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,
ii) einen Bromsubstituenten durch eine Cyangruppe ersetzt,
üi) eine Cyangruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
iv) eine Carboxygruppe verestert,
v) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb- flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuf¬ fizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler
Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
7. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als Endothelin-Rezeptor-Antagonisten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, Hirninfarkt, koronarer Herzerkrankung, renaler, cerebraler und myocardialer Ischämie, subarachnoidaler Hämorrhagie, Entzündungen, Asthma und endotoxischem Schock.
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