CN110087651A - 施用抗纤维化疗法的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及施用化合物I以治疗纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的方法。

Description

施用抗纤维化疗法的方法
背景技术
在此要求保护2016年11月30日提交的美国临时专利申请第62/428,163号和2016年12月9日提交的美国临时专利申请第62/432,425号的3 5U.S.C§119(e)的权益，并且其公开内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及施用化合物I的方法。
背景技术
化合物I是可口服的小分子，具有以下结构：
化合物I在显示纤维化病理生理学的几种不同适应症中具有治疗价值，例如特发性肺纤维化(IPF)。
特发性肺纤维化是一种病因不明的疾病，主要发生在中年和老年患者中，其特征在于肺的进行性纤维化，导致肺功能不全和死亡。由于纤维化长期以来被认为是临床上不可逆转的过程，因此治疗传统上一直专注于控制症状和并发症，几乎没有希望显著减缓病情的进展。多年来，主要治疗通常是抗炎、免疫抑制和抗氧化剂。这些疗法在治疗IPF和其它纤维化病况中的有效性似乎是最小的和可变的，并且它们的副作用通常让患者很难耐受。
最近才有新的治疗选择。吡非尼酮(pirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)均已被批准用于治疗IPF。目前开发新的抗纤维化剂的研究工作的目标是提出与潜在的分子致病过程相关的多种机制。这种不断变化的环境为新的单一药剂或针对其它途径的联合疗法可能实现的目标带来了希望和期望。
发明内容
现在已经确定了化合物I疗法的出乎意料的食物效应。本文描述的是临床试验，其揭示化合物I与食物一起施用意外地增加了药物的生物利用度，表明积极的食物效应。例如，施用化合物I与高脂肪或低脂肪膳食改进药物的Cmax和AUC，从而提高治疗效果。
本公开的一些实施例涉及施用化合物I以治疗患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的患者的方法，其包含与食物组合施用治疗有效量的化合物I。
本公开的一些实施例涉及增加化合物I疗法的药物生物利用度以治疗患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的受试者的方法，其包含：向受试者施用治疗有效量的化合物I与食物，其中与在无食物的情况下施用的相同量的化合物I的生物利用度相比，化合物I的生物利用度增加。
本公开的一些实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议受试者不要与化合物I伴随服用胃酸减少剂。在一些实施例中，胃酸减少剂是质子泵抑制剂(PPI)。本公开的一些实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议受试者与化合物I伴随服用PPI可能需要调整化合物I的剂量。本公开的一些实施例涉及向服用PPI的受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向服用PPI的受试者提供治疗有效量的化合物I；其中服用PPI的受试者中化合物I的治疗有效量大于未服用PPI的受试者中化合物I的治疗有效量。
本公开的一些另外实施例涉及用于提供化合物I疗法的方法，其包含向胃内pH等于或小于4的受试者施用治疗有效量的化合物I。
本公开的一些另外实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含评估受试者的肾功能；和向受试者施用治疗有效量的化合物I。在一些实施例中，评估受试者的肾功能包含确定受试者的肌酸酐清除率。在一些实施例中，在向受试者施用治疗有效量的化合物I之前评估受试者的肾功能。在一些实施例中，在向受试者施用治疗有效量的化合物I之后评估受试者的肾功能。
本公开的一些另外实施例涉及向受试者提供抗纤维化疗法的方法，其包含评估受试者的肾功能；建议受试者不要服用化合物I；和提供除化合物I之外的抗纤维化疗法。
本公开的一些附加实施例涉及试剂盒，其包含药物组合物、处方信息和容器，其中药物组合物包含治疗有效量的化合物I。
在本文所述的方法或试剂盒的任何实施例中，化合物I的有效的每日量为每天约1mg至约5000mg、每天约5mg至约2500mg或每天约10mg至约2000mg。在一些另外实施例中，化合物I的施用量为每天约25mg至约1600mg。在一些另外实施例中，化合物I的施用量为每天约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约550mg、约575mg、约800mg、约1150mg或约1600mg，或在由前述任何两个值限定的范围内。
在本文所述的方法的任何实施例中，治疗的受试者患有纤维化病症，具体地说特发性肺纤维化(IPF)。
附图说明
图1示出在本文所述的临床研究中的多次上升剂量(MAD)部分中相对于组合的筛选和给药前基线的血清肌酸酐的平均变化。
图2示出在本文所述的临床研究的MAD部分中相对于筛选水平的肌酸酐水平的平均变化。分析访问在第1天(D1)；第5天(D5)；第7天(D7)；第10天(D10)和在随访(FU)时进行。
具体实施方式
本文所述的各种实施例提供通过施用化合物I与食物增加化合物I的生物利用度的方法。增加化合物I的生物利用度具有各种益处。例如，增加的生物利用度可以导致更有效的给药。在一些实施例中，更有效的给药允许向个体施用更低剂量的化合物I。在一些实施例中，化合物I与食物一起施用还可以降低与化合物I或其它药物相关的副作用的频率和/或严重性。
本文所使用的章节标题仅用于组织的目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
如本文所用，常用缩写定义如下：
AE 不良事件
Ae0-12 在第一个12小时内排泄的药物量
Ae0-24 在第一个24小时内排泄的药物量
ANOVA 方差分析
AUC 浓度-时间曲线下面积
BID 每天两次
CI 置信区间
CLcr 肌酸酐清除率
Cmax 最大血浆浓度
eGFR 估计肾小球滤过率
ESRD 终末期肾病
fe0-12 在第一个12小时内排泄的药物的百分比
fe0-24 在第一个24小时内排泄的药物的百分比
PK 药代动力学
PPI 质子泵抑制剂
QD 每天一次
RAAUC 基于在给药间隔期间血浆浓度时间曲线下面积的累积比
SAD 单次上升剂量
Scr 血清肌酸酐
SD 标准差
t1/2 表观血浆终末消除半衰期
TEAE 治疗后出现的不良事件
t最后 到最后可测量浓度的时间
如本文所用，术语“与食物”定义为是指，在一般情况下，在施用化合物I前约1小时至施用化合物I后2小时之间的时间段期间食用食物的状况。在一些实施例中，食物是具有足够体积和脂肪含量的固体食物，其不会在胃中快速溶解和吸收。优选地，食物是膳食，如早餐、午餐或晚餐。在一些实施例中，食物是至少约100卡路里、约200卡路里、约250卡路里、约300卡路里、约400卡路里、约500卡路里、约600卡路里、约700卡路里、约800卡路里、约900卡路里、约1000卡路里、约1250卡路里、约1500卡路里。
如本文所用，术语“高脂肪膳食”是指其中脂肪占膳食的总卡路里含量的约50％或更多的膳食。
如本文所用，术语“中等脂肪膳食”是指其中脂肪占膳食的总卡路里含量的约26-49％的膳食。
如本文所用，术语“低脂肪膳食”是指其中脂肪占膳食的总卡路里含量的约25％或更少的膳食。
术语“在无食物的情况下”、“禁食”或“空腹”被定义为是指在施用化合物I前约1小时至施用化合物I后2小时之间的时间段内不食用食物的状况。在一些实施例中，在施用化合物I之前约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时未食用食物。
术语“口服剂型”，如本文所用，具有本领域技术人员所理解的普通含义，因此包括，通过非限制性实例的方式，呈可施用于人类的形式的一种或多种药物的制剂，包括丸剂、片剂、核心、胶囊、囊片、散粉、溶液和悬浮液。
术语“食物效应”，如本文所用，是指能够影响药物施用后的吸收的现象。当吸收减少时，食物效应可以被称为“阴性”，或当吸收增加并且表现为生物利用度的增加(例如，如AUC所反映的)时，食物效应被称为“阳性”。食物效应也可以指最大浓度(Cmax)的变化，或达到最大浓度的时间(Tmax)，与总吸收无关。因此，一些药物可以优选地在禁食或进食条件下服用以实现最佳的所需效果。如本文所用，术语“与食物”和“进食”可互换使用。如本文所用，术语“在无食物的情况下”、“禁食(fasted)”和“禁食(fasting)”可互换使用。
术语“肾损伤”，如本文所用，是指如在总结在下表中的《FDA指南草案，在肾功能受损患者中的药代动力学-研究设计、数据分析以及对给药和标记的影响(FDA DraftGuidance,Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function—StudyDesign,Data Analysis,and Impact on Dosing and Labeling)》(2010年3月22日)中定义的肾功能受损。
基于估计的GFR(eGFR)或估计的肌酸酐清除率(CLcr)a的肾功能的分类
a在一些情况下，收集24小时尿样用于测量肌酸酐清除率或测量外源性过滤标记物的清除率，可以提供比预测方程更好的GFR估计值。这些情况包括在以下情形下确定患者的GFR：接受肾脏更换疗法；急性肾衰竭；极端年龄、体型或肌肉质量；严重营养不良或肥胖的情况；骨骼肌疾病；或素食。b肾损伤的阶段基于2002年国家肾脏基金会的K/DOQI慢性肾病(CKD)临床实践指南；GFR：肾小球滤过率；ceGFR：基于MDRD方程GFR估计值；dCLcr：基于C-G方程估计的肌酸酐清除率。
术语“药代动力学曲线”或“药代动力学”，如本文所用，具有如本领域技术人员所理解的普通含义，因此包括，通过非限制性实例的方式，曲线的特征，其导致在将药物施用于受试者后，随时间绘制药物的浓度(例如血浆、血清或组织)。因此，药代动力学曲线包括药代动力学参数或一组参数，所述参数可用于表征特定药物或剂型当施用合适的群体时的药代动力学。在一些实施例中，合适的群体可以定义为患有肾损伤的患者、患有肝损伤的患者、老年病人或儿科患者等。各种药代动力学参数是本领域技术人员已知的，包括浓度对时间曲线下的面积(AUC)、从时间零到最后可定量样品时间的浓度时间曲线下面积(AUC0-t)、从时间零点外推到无穷大的浓度时间曲线下面积(AUC0-∞)、在稳态给药间隔内的浓度时间曲线下面积(AUCss)或对于每日两次给药从时间零至十二小时的浓度时间曲线下面积(AUC0-12)、施用后最大浓度(例如血浆/血清)(Cmax)、施用后最小浓度(例如血浆)(Cmin)以及施用后达到最大浓度(例如血浆/血清)的时间(Tmax)。AUC最后表示从施用时间到最后可定量浓度时间的血浆浓度对时间曲线下的面积。药代动力学参数可以以本领域技术人员已知的各种方式测量，例如，对于单剂量或稳态。一种或多种药代动力学参数(例如，Cmax)的差异可表明两种制剂之间或两种施用方法之间的药代动力学不同。
术语“患者”或“受试者”是指人类患者。
如本文所用，“提供”的动作包括供应、获取或施用(包括自我施用)本文所述组合物。
如本文所用，术语“施用”药物包括个体获得并服用自己的药物。例如，在一些实施例中，个体从药房获得药物并根据本文提供的方法自我施用药物。
在本文所述的任何实施例中，治疗方法可以替代地需要用途权利要求，如瑞士型用途权利要求。例如，用组合物治疗纤维化病症的方法可替代地需要组合物在制造用于治疗纤维化病症，具体地说IPF的药物中的用途，或组合物用于治疗纤维化病症，具体地说IPF的用途。
本领域技术人员将理解，药代动力学参数可以通过比较使用本领域中已知的和本领域技术人员接受的临床试验的方法的参考标准来确定，例如，如在本文所阐述的实例中所描述的。由于药物的药代动力学可能因患者而异，因此这类临床试验通常涉及多个患者并对所得数据进行适当的统计分析(例如，置信度为90％的ANOVA)。如本领域技术人员所理解的，药代动力学参数的比较可以在剂量调整的基础上进行。
本公开的一些实施例涉及施用化合物I以治疗患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的患者的方法，其包含与食物组合施用治疗有效量的化合物I。
本文所公开的方法包括向患者或受试者施用化合物I与食物。化合物I可以在一天任何时间与食物一起施用。例如，在一些实施例中，可以在化合物I施用前约1小时至化合物I施用后约2小时之间的时间段期间的任何时间食用食物。在一些实施例中，可以在施用化合物I前约1小时、约45分钟、约30分钟、约15分钟、约10分钟或约5分钟的时间段内食用食物。在一些实施例中，可以在施用化合物I后约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约1.5小时或约2小时的时间段内食用食物。在一些实施例中，至在食物食用后立即(例如，在食物食用后约1分钟内)至食物食用后约1小时向患者施用化合物I。在一些实施例中，化合物I在与食物食用基本上相同的时间施用。
在一些实施例中，化合物I的施用量为每天约1mg至约5000mg、每天约5mg至约2500mg或每天约10mg至约2000mg。在一些另外实施例中，化合物I的施用量为每天约25mg至约1600mg。在一些另外实施例中，化合物I的施用量为每天约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约550mg、约575mg、约800mg、约1150mg或约1600mg，或在由前述任何两个值限定的范围内。在一个实施例中，化合物I每天施用400mg。在另一个实施例中，化合物I每天施用550mg。在又一个实施例中，化合物I每天施用800mg。
给药可以是每日一次、两次或三次，每剂量一个或多个单位。在一些实施例中，化合物I的有效每日摄入量以在一天中以适当的间隔分开施用的一、二、三、四、五、六或更多剂量施用。在本文所述方法的一些实施例中，化合物I每日施用一次。在一些其它实施例中，化合物I每日施用两次或更多次。在一个实施例中，化合物I每日施用两次。在另一个实施例中，化合物I每日施用三次。在一些实施例中，每个剂量包含一种、两种、三种或更多种单位剂型。例如，在一些实施例中，每天一次或多次向受试者施用一种或多种单位。在一些实施例中，化合物I以全天间隔的多个剂量施用，并且每个剂量包含治疗有效量的化合物I。在一些实施例中，化合物I与食物一起每天施用一次。
在一些实施例中，化合物I以每单位包含约25mg至约500mg、或约50mg至约400mg、或约100mg至约200mg化合物I的单位剂型施用于受试者。在一个实施例中，化合物I以每胶囊或片剂包含约25mg化合物I的单位剂型施用于受试者。在另一个实施例中，化合物I以每胶囊或片剂包含约200mg化合物I的单位剂型施用于受试者。如本文所用，术语“单位剂型”是指适合作为人和动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的化合物I，其量经计算足以产生与药学上可接受的稀释剂、载体或媒剂相关的所需效果。在一些实施例中，单位剂型是例如丸剂、胶囊或片剂。在一个实施例中，单位剂型是片剂。
在一些实施例中，方法包括施用治疗可接受量的化合物I。如本文所用，术语“治疗有效量”是指一定量的化合物I，其足以治疗、改善或预防所标识的疾病或病况、或表现出可检测的治疗效果。可以通过本领域已知的任何方法检测效果。在一些实施例中，受试者的精确有效量可取决于受试者的体重、体型和健康；病况的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。
在本文所述方法的一些实施例中，食物选自低脂膳食、中等脂肪膳食或高脂肪膳食。在一个实施例中，食物是高脂肪膳食。
在一些实施例中，方法包含避免伴随施用胃酸减少治疗剂。在一些实施例中，胃酸减少治疗剂是质子泵抑制剂(PPI)、组胺2受体拮抗剂(H2RA)和/或抗酸剂。在一些实施例中，胃酸减少治疗剂是PPI。在一些实施例中，PPI选自奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)和右兰索拉唑(dexlansoprazole)。在一些实施例中，胃酸减少治疗剂是H2RA。在一些实施例中，H2RA选自西咪替丁(cimetidine)、法莫替丁(famotidine)、尼扎替丁(nizatidine)和雷尼替丁(ranitidine)。在一些实施例中，胃酸减少治疗剂是抗酸剂。在一些实施例中，抗酸剂选自氢氧化铝/碳酸铝、氢氧化钙/碳酸钙和碱式水杨酸铋。在一些实施例中，方法包含将再酸化化合物和化合物I施用于接受胃酸减少剂的患者。在一些实施例中，再酸化化合物选自盐酸甜菜碱和谷氨酸盐酸盐。在一些实施例中，方法包含避免伴随施用质子泵抑制剂(PPI)，例如，避免伴随施用PPI，引起24小时平均胃内pH等于或大于约6.0、5.0、4.0、3.0、2.0或1.0，或前述任何两个值限定的范围。在一个实施例中，应避免引起24小时平均胃内pH等于或大于4的PPI。在另一个实施例中，应避免引起24小时平均胃内pH等于或大于3的PPI。在一些另外实施例中，方法包含在施用化合物I之前或之后避免施用质子泵抑制剂。
本公开的一些实施例涉及增加化合物I疗法的药物生物利用度以治疗患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的受治疗者的方法，其包含：向受试者施用治疗有效量化合物I与食物，其中与在无食物的情况下施用相同量的化合物I的生物利用度相比，化合物I的生物利用度增加。
生物利用度的增加可以使用本领域技术人员已知的一种或多种度量确定，如AUC或Cmax的增加，其可以各自独立地为以下的增加：为、为约、至少为、至少为约5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％、600％、700％或更多，或在由这些值中的任何两个限定的范围内(例如，5％-500％、10％-400％或20％-300％)，其中增加是与参考治疗(例如，禁食状态或不同的进食状态)相比的。在一些实施例中，增加化合物I的生物利用度包含增加化合物I的最大血浆浓度(Cmax)或吸收程度(AUC0-t或AUC0-∞)。
在一些这类实施例中，当化合物I与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，生物利用度的增加包含在约10％至约400％、约15％至约300％或约20％至约250％范围内的化合物I的Cmax的增加。在一些另外实施例中，化合物I的Cmax的增加在约20％至约200％、约40％至约150％或约60％至约125％的范围内。在一个实施例中，化合物I的Cmax增加为约64％。在另一个实施例中，Cmax的增加为约69％。在又一个实施例中，Cmax的增加为约126％。
在一些这类实施例中，当化合物I与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，生物利用度的增加包含在约10％至约400％、约15％至约300％或约20％至250％范围内的化合物I的AUC0-t的增加。在一些另外实施例中，化合物I的AUC0-t的增加在20％至约200％、约25％至约150％或约30％至约125％的范围内。在一个实施例中，化合物I的AUC0-t的增加为约37％。在另一个实施例中，AUC0-t的增加为约49％。在又一个实施例中，AUC0-t的增加为约114％。
在一些这类实施例中，当化合物I与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，生物利用度的增加包含在约10％至约400％、约15％至约300％或约20％至约250％范围内的化合物I的AUC0-∞的增加。在一些另外实施例中，化合物I的AUC0-∞的增加在20％至约200％、约25％至约150％或约30％至约125％的范围内。在一个实施例中，化合物I的AUC0-∞的增加为约35％。在另一个实施例中，AUC0-∞的增加为约46％。在又一个实施例中，AUC0-∞的增加为约103％。
本公开的一些实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议受试者不要与化合物I伴随服用质子泵抑制剂(PPI)。本公开的一些其它实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议受试者在服用化合物I之前或之后不服用质子泵抑制剂(PPI)。本公开的一些实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议受试者不要与化合物I伴随服用质子泵抑制剂(PPI)，其中PPI引起24小时胃内pH为4或更高。在一些实施例中，在化合物I疗法期间应避免PPI，包括引起24小时平均胃内pH等于或大于约6.0、5.9、5.8、5.7、5.6、5.5、5.4、5.3、5.2、5.1、5.0、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.4、4.3、4.2、4.1、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1或1.0，或由前述任何两个值限定的范围的那些。在一个实施例中，应避免引起24小时平均胃内pH等于或大于4.0的PPI。在另一个实施例中，应避免引起24小时平均胃内pH等于或大于3.0的PPI。在一个实施例中，PPI是雷贝拉唑。在一些实施例中，方法进一步包含括建议受试者将化合物I与食物一起服用。
本公开的一些另外实施例涉及用于提供化合物I疗法的方法，其包含向胃内pH等于或小于4.0、3.5、3.0、2.5、2.0、1.5或1.0，或由前述任何两个值限定的范围的受试者施用治疗有效量的化合物I。本公开的一些另外实施例涉及用于提供化合物I疗法的方法，其包含向胃内pH等于或小于3.0的受试者施用治疗有效量的化合物I。本公开的一些另外实施例涉及用于提供化合物I疗法的方法，其包含向胃内pH等于或小于2.0的受试者施用治疗有效量的化合物I。在一些这类实施例中，胃内pH是平均24小时胃内pH。在一些其它实施例中，胃内pH测量为平均12小时胃内pH、平均8小时胃内pH、平均6小时胃内pH或平均4小时胃内pH。在本文所述的任何实施例中，化合物I可与食物一起施用。
本公开的一些另外实施例涉及向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含评估受试者的肾功能；和向受试者施用治疗有效量的化合物I。该评估的目的是确定化合物I的肾作用，例如，化合物I疗法是否可能引起任何肾损伤。
急性肾损伤(AKI)由肾病改善全球成果(KDIGO)(国际肾脏补充剂(2012)2，8-12)定义为以下中的任一项：在48小时内血清肌酸酐(SCr)增加≥0.3mg/dL(≥26.5μmol/L)；或SCr增加到≥1.5倍基线，这是已知的或推定为前7天内发生；或尿量<0.5mL/kg/h，持续6小时。根据以下标准对AKI进行严重性分级。
在一些实施例中，评估受试者的肾功能包含确定受试者的肌酸酐清除率。在一些实施例中，在向受试者施用治疗有效量的化合物I之前评估受试者的肌酸酐清除率。在一些实施例中，在向受试者施用治疗有效量的化合物I之后评估受试者的肌酸酐清除率。在一些实施例中，在向受试者施用治疗有效量的化合物I之前和之后评估受试者的肌酸酐清除率。在一些这类实施例中，受试者的肌酸酐清除率为≥90毫升/分钟。在一些其它实施例中，受试者的肌酸酐清除率为60-89毫升/分钟。在一些另外实施例中，受试者的肌酸酐清除率为30-59毫升/分钟。在再一些另外实施例中，受试者的肌酸酐清除率为15-29毫升/分钟。在一些实施例中，受试者不患有需要透析的终末期肾病(ESRD)或不患有肾衰竭。在一些实施例中，方法进一步包含在施用化合物I后监测受试者的血清肌酸酐(Scr)水平的变化。在一些另外实施例中，监测到在施用化合物I后受试者的Scr的增加。在一个特定实施例中，测量到受试者的Scr相对于基线的≥0.3mg/dL增加。在另一个实施例中，测量到受试者的Scr相对于基线≥30％的百分比增加。在一些实施例中，方法进一步包含调整化合物I的量或中断化合物I疗法，例如，如果受试者的Scr相对于基线的百分比变化超过30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。替代地，如果受试者的Scr相对于基线增加超过0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8或4.0mg/dL，则可能需要调整化合物I的量或中断化合物I疗法。在一些实施例中，方法进一步包含建议受试者中断化合物I疗法。
本公开的一些另外实施例涉及向受试者提供抗纤维化疗法的方法，其包含评估受试者的肾功能；建议受试者不要服用化合物I；和提供除化合物I之外的抗纤维化疗法。在一些实施例中，在向受试者提供抗纤维化疗法之前评估受试者的肾功能。在一些实施例中，在向受试者提供抗纤维化疗法之后评估受试者的肾功能。在一些实施例中，在向受试者提供抗纤维化疗法之前和之后评估受试者的肾功能。
在本文所述方法的任何实施例中，受试者患有纤维化病症。在一个特定实施例中，受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。
本公开的一些附加实施例涉及包含药物组合物、处方信息和容器的试剂盒，其中药物组合物包含治疗有效量的化合物I。在一些实施例中，处方信息建议一受将药物组合物与食物一起服用。在一些另外实施例中，处方信息建议受试者不要与化合物I伴随服用质子泵抑制剂(PPI)。在一个实施例中，处方信息建议避免引起24小时平均胃内pH等于或大于4.0的PPI。在另一个实施例中，处方信息建议避免引起24小时平均胃内pH等于或大于3.0的PPI。在一个实施例中，PPI选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑和右兰索拉唑。在一个实施例中，PPI是雷贝拉唑。试剂盒可包括一种或多种包含化合物I的单位剂型。单位剂型可以是口服制剂。例如，单位剂型可包含丸剂、片剂或胶囊。试剂盒可包括多种单位剂型。在一些实施例中，单位剂型在容器中。在一些实施例中，剂型是包含化合物I或其药学上可接受的盐的单一口服剂型。在一些另外实施例中，处方信息建议健康护理提供者监测异常和/或不良反应，并考虑在患有肾损伤的受试者中根据需要进行剂量修改或中断。在一些实施例中，异常和/或不良反应包含在正常范围之外的实验室值。在一些实施例中，正常范围之外的实验室值是肌酸酐清除率。在一些实施例中，正常范围之外的实验室值是血清肌酸酐。在一些附加实施例中，处方信息建议健康护理提供者不将药物组合物施用于患有需要透析的终末期肾病的受试者。在一些另外附加实施例中，处方信息建议健康护理提供者在患有轻度肾损伤的患者中不需要剂量调整。在一些另外附加实施例中，处方信息建议健康护理提供者在患有中度至重度肾损伤的患者中应谨慎使用药物组合物。在一些另外附加实施例中，处方信息建议健康护理提供者在患有中度肾损伤的患者中应谨慎使用药物组合物。在一些另外附加实施例中，处方信息建议健康护理提供者不将药物组合物施用于患有重度肾损伤的受试者。
本文公开的方法、组合物和试剂盒可以包括信息。信息可以是由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，该通知反映了该机构批准用于人或兽医施用的药物形式。例如，这类信息可以是美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品插页。信息可包括关于剂量和剂型、施用方案和施用途径、不良事件、禁忌症、警告和预防措施、药物相互作用以及在特定人群中使用的所需信息(参见例如21 C.F.R.§201.57，其通过引用整体并入本文)，并且在一些实施例中，要求其存在于药物销售药物上或与药物销售药物相关。在一些实施例中，试剂盒用于销售需要批准并受制于政府机构(如美国食品和药物管理局)的规定的处方药。在一些实施例中，试剂盒包含所述机构(如FDA)所需的标签或产品插页，用于将试剂盒销售给消费者，例如在美国。在优选实施例中，信息指示个体化合物I与食物(优选膳食)一起服用。信息还可以指示个体在服用化合物I之前或之后避免伴随服用质子泵抑制剂。在一些实施例中，信息指示健康护理提供者监测异常和/或不良反应并考虑在患有肾损伤的受试者中根据需要进行剂量修改或中断和/或不向患有需要透析的终末期肾病的受试者施用化合物I。在一些实施例中，信息指示健康护理提供者监测异常和/或不良反应，并且在患有轻度肾损伤的患者中不需要剂量调整。在一些实施例中，信息指示健康护理提供者监测异常和/或不良反应，并且在患有中度至重度肾损伤的患者中应谨慎使用化合物I。在一些实施例中，信息指示健康护理提供者监测异常和/或不良反应，并且在患有中度肾损伤的患者中应谨慎使用化合物I。在一些实施例中，信息指示健康护理提供者监测异常和/或不良反应，并且不将药物组合物施用于患有重度肾损伤的受试者。
一些实施例包括与在无食物的情况下服用相同量的化合物I或其药学上可接受的盐相比，将化合物I与食物一起服用导致化合物I或其药学上可接受的盐的生物利用度增加的信息，优选印刷的信息。
说明书和/或信息可以以各种形式存在，包括在合适的介质或基板上的印刷信息(例如，印刷有信息的一张或多张纸)、计算机可读介质(例如，已记录信息的软盘、CD等)或可通过互联网访问的网站地址。例如，印刷信息可以提供在与药品相关的标签上、在药品容器上、与药品一起包装，或与药品分开单独提供给患者，或以患者可以独立获取信息的方式(例如，网站)提供。还可以向参与治疗患者的医疗护理人员提供印刷信息。在一些实施例中，将信息口头提供给人。
一些实施例包含适用于商业销售的治疗包。一些实施例包含容器。容器可以是本领域已知的任何常规形状或形式，其由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重复密封的袋(例如，用于容纳“重新填充”片剂以用于放入不同容器中)，或根据治疗方案具有用于从包装中挤出的单独剂量的泡罩包装。使用的容器可取决于所涉及的确切剂型，例如，通常不使用常规纸板盒来容纳液体悬浮液。可以在单个包装中一起使用多于一个容器以销售单一剂型。例如，片剂可以容纳在瓶子中，瓶子又容纳在盒子中。
信息可以与容器相关，例如，通过：写在粘合固定到含有本文所述的剂型的瓶子的标签上(例如，处方标签或单独的标签)；作为书面包装插页包括在容器内，如在含有单位剂量包装的盒子内；直接涂覆于容器，如印在盒子的壁上；或通过系绳或用胶带连接，如作为通过绳子、绳索或其它线、系索或系绳型装置固定在瓶颈上的指导卡。信息可以直接印在单位剂量包装或泡罩包装或泡罩卡上。
药物组合物
一些实施例包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的本文所述的化合物I(包括多晶型和其溶剂化物)或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
如上所述适用的化合物可以被配制成用于治疗各种病况或病症的药物组合物。使用标准药物制剂技术，如Remington的《药学科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)》,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些技术，其全部内容通过引用并入本文。
除了如上所述适用的选择的化合物之外，一些实施例包括含有药学上可接受的载体的组合物。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容的固体或液体填充剂稀释剂或包封物质，其适于施用于哺乳动物。如本文所用，术语“相容的”是指组合物的组分能够以不存在相互作用的方式与主题化合物混合，并且彼此混合，所述相互作用将显著降低在普通使用情况下的药物的药效。当然，药学上可接受的载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于优选施用于动物，优选待治疗的哺乳动物。
药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、水溶物、表面活性剂和包封物质。可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二烷基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的药物活性材料可以被包括在内，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与化合物一起使用的载体的量足以提供每单位剂量化合物施用的实际量的材料。用于制备适用于本文所述方法中的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，所有文献均通过引用并入本文：《现代制药学(Modern Pharmaceutics)》,第4版,第9和10章(编辑Banker和Rhodes,2002)；Lieberman等人,《药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets)》(1989)；和Ansel,《药物剂型简介(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)》第8版(2004)。
各种口服剂型都可以使用，包括这类固体形式如片剂、胶囊、颗粒剂和散装粉剂。片剂可以是压制的、片剂研制的、肠溶衣的、糖衣的、薄膜包衣的或多重压制的，其含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重构的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重构的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
适于制备经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域是公知的。片剂通常包含常规的药学上相容的佐剂作为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。如二氧化硅的助流剂可用于改进粉末混合物的流动特性。可以添加着色剂，如FD&C染料，用于外观。甜味剂和调味剂，如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果调味剂，是可咀嚼片剂的适用佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于诸如味道、成本和贮存稳定性之类的次要考虑因素，这些考虑因素并不重要，并且可由本领域技术人员容易地做出。
经口组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适于制备这类组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可含有一种或多种组分，如上面公开的甜味剂、调味剂和着色剂。
这类组合物也可通过常规方法涂布，通常涂布有pH或时间依赖性的涂层，使得主题化合物被释放在胃肠道中所希望的局部应用的附近，或在不同的时间以延长期望的功能。这类剂型通常包括但不限于乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit涂层、蜡和虫胶中的一种或多种。
本文所述的组合物可以任选地包括其它药物活性物质。
本领域的技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神的情况下可以进行许多和各种修改。因此，应该清楚地理解，本文公开的本发明的实施例仅是说明性的，并不意图限制本发明的范围。对于本文所讨论的材料，本文提及的任何参考文献通过引用并入，并且以全部内容并入。
实例
在80名健康成年受试者中进行化合物I的第1阶段，随机、双盲、安慰剂对照的安全性、耐受性和药代动力学研究。
方法
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的上升剂量研究，以评估单剂量(A部分)和多剂量(B部分)的化合物I在健康受试者中的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。此外，在2组中A部分中，研究了标准高脂肪早餐、标准低脂肪早餐以及质子泵抑制剂(PPI)的预处理和共同施用对单剂量化合物I的耐受性和PK的影响。所有受试者接受其全剂量的化合物I，以适当数量的25或200mg片剂施用。高脂肪早餐包含以下：总能量：895千卡；总脂肪：61克；总蛋白质：41克；总碳水化合物：46克。低脂肪早餐包含以下：总能量：611千卡；总脂肪：14.7克；总蛋白质：20.3克；总碳水化合物：106.3克。
A部分-单次上升剂量(SAD)：
在A部分中，56名受试者在6组(A1至A6组)中进行了研究，其中A1、A2、A3、A5和A6组中的每一组由8名受试者构成(6名接受化合物I，2名接受安慰剂)，并且A4组由16名受试者构成(12名接受化合物I，4名接受安慰剂)。第一剂量组(A1)包括2名受试者的前哨组(1名受试者接受化合物I，1名受试者接受安慰剂)，在该组其余部分之前48小时给药。
A1至A6组的所有受试者参加了治疗期1并接受禁食治疗方案。在治疗期1中，受试者从第-1天(给药前一天)至第4天(给药后72小时)住在临床研究室(CRU)。在治疗期1中，所有剂量在第1天的早晨、在至少8小时的过夜禁食后施用。在A1、A2、A3和A6组中，在研究期间每名受试者仅接受单剂量的化合物I(A1组中25mg，A2组中75mg，A3组中200mg和A6组中1600mg)或安慰剂(根据随机化计划)。
对于A4组，治疗1期间的剂量在第1天早晨在禁食状态下施用(400mg化合物I或安慰剂)。治疗期2中的剂量在第1天早晨在开始高脂肪标准早餐后30分钟并且在完成高脂肪标准早餐的约10分钟内施用。治疗期3中的剂量在第1天早晨在开始低脂肪标准膳食后30分钟并且完成低脂肪标准膳食的约10分钟内施用。治疗期4期间的剂量在第1天在过夜禁食后和施用PPI(雷贝拉唑20mg)持续3天(以每日3个[QD]剂量给予，其中最终PPI剂量在第1天的研究药物施用前2小时进行)后施用。A4组中的受试者在所有治疗期中接受相同的化合物I或安慰剂治疗，使得每名受试者接受多达4个单剂量的化合物I或安慰剂。
对于A5组，治疗期1期间的剂量(800mg化合物I或安慰剂)在第1天早晨在禁食状态下施用，治疗期2期间的剂量在第1天早晨在开始低脂肪标准早餐后30分钟施用，并且治疗期3期间的剂量在第1天在低脂肪膳食之后并且在施用PPI(雷贝拉唑20mg)持续3天(以3个QD剂量给予，其中最终PPI剂量在第1天的研究药物施用前2小时进行)后施用。A5组中的受试者在所有治疗期中接受相同的化合物I或安慰剂治疗，使得每名受试者接受多达3个单剂量的化合物I或安慰剂。
对于A4组，每名受试者参加了3个附加治疗期，每个治疗期分开最少7天。A4组从治疗期2、3和4的第-1天至第4天住在CRU。对于A5组，每名受试者参加了2个附加治疗期，每个治疗期分开最少7天。A5组从治疗期2和3的第-1天至第4天住在CRU。在最终剂量的研究治疗后5至14天之间，所有受试者返回进行随访。
在A部分，治疗期1中的所有剂量在至少8小时的过夜禁食之后施用。对于A4组，在治疗期2和3中，剂量在开始高脂肪或低脂肪早餐后30分钟且在完成高脂肪或低脂肪早餐之后约10分钟施用。在治疗期4中，剂量在禁食过夜之后并且在施用PPI(PPI由3剂雷贝拉唑20mg构成，从第-2天开始并且最终剂量在第1天施用化合物I前2小时进行)后施用。对于A5组，治疗期间2期间的剂量在第1天早晨在开始低脂肪标准早餐后30分钟并且在完成低脂肪标准早餐后约10分钟施用，并且治疗期3期间的剂量在第1天在低脂肪膳食之后并且在PPI施用持续3天(以3个QD剂量给予，其中最终PPI剂量在第1天的研究药物施用前2小时进行)后施用。
在禁食状态下在单剂量施用后的化合物I的PK参数的总结汇总于表1中。
表1.治疗组的化合物I的平均药代动力学参数(A部分-禁食状态下施用的单剂量)
Ae0-24＝在24小时内排泄的GDC-3280的量；AUC0-t＝从时间0到最后可定量浓度的浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞＝外推到无穷大的AUC；％AUC外推＝从最后可测量浓度外推到无穷大的AUC的百分比；Cmax＝观察到的血浆浓度最大值；CL/F＝表观总血浆清除率；CLR＝肾清除率；CV％＝变化系数；fe0-24＝在24小时内排泄的GDC-3280的百分比；N＝受试者的数量；norm＝体重归一化值；tmax＝到最大浓度的时间；t1/2＝表观终末消除半衰期；Vz/F＝在终末清除阶段期间分布的表观体积；λZ＝表观终末消除率常数。
a算术平均值(算术标准差)。
b中值(最小-最大)。
cn＝5。
dn＝4。
对于所有剂量，血浆浓度对时间曲线通过快速吸收相表征。所有剂量的中值tmax结果大体上类似，范围从1.3至2.5小时，但在较高剂量水平(200至1600mg)下个体tmax范围有增加的趋势，其中与25和75mg剂量中观察到的2.5小时的最新时间点相比，tmax迟6个小时才发生。25和75mg剂量的平均t1/2类似，值分别为3.6和5.0小时(范围为2.1至9.6小时)，并且在200、400和800mg剂量下分别增加至10.2、11.7和11.3小时(范围为4.1至27.0小时)。在1600mg的最高剂量水平下，几何平均t1/2为19.8小时(范围为13.8至24.0小时)。
剂量归一化的PK参数使用ANOVA分析。基于AUC和Cmax，2个最低剂量水平(25和75mg)之间的全身暴露的增加与线性PK一致，其中分别对于剂量和体重归一化的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，剂量增加3倍导致AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别增加2.9倍、2.8倍和2.5倍。在200至800mg的较高剂量水平之间，存在AUC和Cmax值以小于比例的方式增加的趋势。在800mg剂量水平下，剂量增加32.0倍导致AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别增加16.4倍、17.1倍和6.5倍。在1600mg剂量后，与800mg剂量相比，AUC和Cmax没有显著增加。
在进食和禁食状态下以及在雷贝拉唑(PPI)的情况下单剂量施用400和800mg后的化合物I的PK参数的总结呈现于下表2中。
表2.治疗条件的化合物I的平均药代动力学参数
(A部分-单剂量)
AUC0-t＝从时间0到最后可定量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC)；AUC0-∞＝外推到无穷大的AUC；％AUC外推＝从最后可测量浓度外推到无穷大的AUC的百分比；Cmax＝观察到的血浆浓度最大值；CL/F＝表观总血浆清除率；CLR＝肾清除率；tmax＝到最大浓度的时间；CV％＝变化系数；N＝受试者的数量；norm＝体重归一化值；t1/2＝表观终末消除半衰期；Vz/F＝在终末清除阶段期间分布的表观体积；λZ＝表观终末消除率常数。
a算术平均值(算术标准差)。
b中值(最小-最大)。
cn＝11。
dn＝4。
en＝5。
食物效应
在高脂肪进食状态下施用400mg化合物I后，与低脂肪进食和禁食状态(中值tmax2.5小时，范围为1.0至4.3小时)相比，tmax延迟1.0小时(中值tmax 3.5小时，范围为1.5至6.0小时)。参见表2。在达到Cmax后，在禁食和进食状态下，血浆化合物I浓度以双相方式下降。在高脂肪进食状态下全身暴露较高，对于AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，喂食与禁食的比率分别为149.0％、145.8％和168.9％(表3)。在低脂肪进食状态下400mg化合物I剂量后，全身暴露增加，其中在AUC0-t，AUC0-∞和Cmax方面，喂食与禁食的比率分别为137.1％、134.7％和164.4％。(表3)。在400mg化合物I下高脂肪与低脂肪进食状态的统计学比较表明类似的暴露，其中对于AUC0-t、AUC0-∞和Cmax，比率分别为108.7％、108.2％和102.7％(表3)。
在低脂肪进食状态下施用800mg化合物I后，中值tmax延迟了1.25小时。如通过AUC0-t、AUC0-∞和Cmax所测量的，在低脂肪进食状态下化合物I的全身暴露增加，其中进食与禁食的比率分别为214.0％、203.3％和225.5％(表3)。
在施用400和800mg的化合物I两者后，在禁食状态下t1/2有稍微较长的趋势，其中几何平均t1/2值分别为11.7和11.3小时。这是与高脂肪和低脂肪状态相比的，其中几何平均值范围为7.5至8.7小时。
表3.化合物I的药代动力学数据的统计分析(A部分)：高脂肪、低脂肪和进食状态的影响
AUC0-t＝从时间0到最后可定量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC)；AUC0-∞＝外推到无穷大的AUC；Cmax＝观察到的血浆浓度最大值；CVW＝受试者体内的变化系数；LS＝最小平方。
a来自方差分析的最小平方平均值，通过将自然对数平均值转换回成线性值(即几何平均值)来计算。
bn是在模型中使用的每种处理中观察结果的数量。
c参数平均值对于自然对数转换的参数的比率(表达为百分比)。自然对数转换的比率转换回线性值。
d对于自然对数转换的参数的参数平均值的比率(表达为百分比)的90％置信区间。自然对数转换的置信限制转换回线性值。
e受试者体内的变化系数CVw(％)＝[exp(mse)-l]1/2x 100
质子泵抑制剂(PPI)效应
在禁食状态下与20mg雷贝拉唑(QD×3)组合施用单次400mg化合物I后，化合物I被迅速吸收，其中中值tmax为2.5小时(范围为1.5小时至4.0小时)，与当单独施用400mg化合物I的结果类似(中值tmax为2.5小时，范围为1.0至4.3小时)。在达到Cmax后，化合物I表现出双相下降，其中几何平均t1/2与单独禁食状态类似，分别为10.5小时和11.7小时。
当在禁食状态下与雷贝拉唑(20mgQD×3)组合施用单剂量的400mg化合物I时，AUC0-t、AUC0-∞和Cmax降低，PPI共同施用与非PPI共同施用的比率分别为86.4％、87.2％和83.6％，所有比较中90％CI不包括100％(表4)。在禁食状态下在单独施用化合物I后和当与雷贝拉唑共同施用时，基于AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的受试者间变化性低，分别地，对于AUC范围为19.0％至23.2％，对于Cmax范围为13.1％至19.3％(表2)。
当在低脂肪进食状态下单剂量的800mg化合物I与雷贝拉唑(20mg，QD×3)共同施用时，AUC0-t、AUC0-∞和Cmax降低，PPI共同施用与非PPI共同施用的比率分别为76.5％、77.2％和75.0％(表4)。这些结果显示胃pH升高(胃酸减少)导致化合物I的吸收受到一些损害。与雷贝拉唑共同施用后，与单独施用时的1.8小时相比(范围为1.5至4.0小时)，出现最大血浆浓度的时间延迟，中值tmax为3.0小时(范围为2.5至4.0小时)。
表4.化合物I的药代动力学数据的统计分析(A部分)：PPI效应
AUC0-t＝从时间0到最后可定量浓度的浓度-时间曲线下面积(AUC)；AUC0-∞＝外推到无穷大的AUC；Cmax＝观察到的血浆浓度最大值；CVW＝受试者体内的变化系数；LS＝最小平方。
a来自方差分析的最小平方平均值，通过将自然对数平均值转换回成线性值(即几何平均值)来计算。
bn是在模型中使用的每种处理中观察结果的数量。
c参数平均值对于自然对数转换的参数的比率(表达为百分比)。自然对数转换的比率转换回线性值。
d对于自然对数转换的参数的参数平均值的比率(表达为百分比)的90％置信区间。自然对数转换的置信限制转换回线性值。
e受试者体内的变化系数CVw(％)＝[exp(mse)-l]1/2x 100
B部分-多次上升剂量(MAD)：
在B部分中，24名受试者分3组(B1至B3组)进行了研究，每组由8名受试者(6名接受化合物I和2名接受安慰剂)组成。B部分的剂量、给药频率、持续时间和饮食状态是根据对A部分和B部分的可用PK、安全性和耐受性数据的回顾确定的。
在B部分中，所有剂量是在施用低脂肪膳食后施用的。在B1和B3组中，化合物I(对于B1组为200mg，对于B3组为275mg)或安慰剂在第1天至第6天每天两次(BID)并且在第7天早晨施用一次。在B2组中，受试者在第1天至第7天接受以525mg化合物I或安慰剂给药的QD。
在B部分中，每名受试者参加1个治疗期。受试者从第-1天(给药前一天)至第10天早晨(第7天最后剂量后72小时)住在CRU。所有受试者在最终剂量后5至14天间返回进行随访。
在B部分中，所有剂量均在低脂肪膳食后施用。在第1天和第7天(给药后PK采样的天数)，受试者在给药前30分钟开始低脂肪早餐并且给予15分钟以完成他们的膳食；在完成早餐后约15分钟进行给药。在给药第2天至第6天，受试者在给药前一小时内完成早餐。对于晚上剂量，给予受试者标准餐并在给药前1至2小时完成他们的膳食。
在单剂量和多剂量施用200mg BID、275mg BID和525mg BID后，化合物I容易地被吸收，其中在第1天剂量后中值tmax值为2.3至3.5小时，在第7天给药后为2.8至4.0小时。在第7天，在达到Cmax后化合物I的血浆浓度以通常的双相方式下降，在200和275mg BID剂量水平下的t1/2几何平均值分别为4.9小时(单个值范围为3.5至6.3小时)和5.6小时(单个值范围为3.6至12.1小时)，并且在525mg QD下为6.3小时(单个值范围为3.7至11.2小时)(表5)。
在200mg BID和525mg QD给药方案之间，AUC0-∞具有大致与剂量成比例的增加，剂量增加2.6倍，导致几何平均AUC0-∞增加2.5倍。对于200和275mg BID剂量，对于剂量增加1.4倍，几何平均Cmax增加1.2倍。在多次施用200和275mg BID和525mg QD后，通常在2天内达到化合物I的稳态血浆浓度。在第7天，在多次BID给药后，有一些化合物I积累的证据，在200mgBID剂量后几何平均RAAUC值为1.1(范围为0.9至1.3)，在275mg BID剂量水平下为1.5(范围为1.1至1.9)，在525mg QD剂量水平下为1.3(范围为1.0至1.6)。正如对于不同给药方案所预期的，与QD方案相比，BID给药方案获得更高的谷浓度，对于200mg BID、275mg BID和525mg QD剂量，第7天的平均给药前化合物I浓度分别为1680、3260和897ng/mL。
表5.治疗组化合物I的平均药代动力学参数(B部分-低脂肪膳食后多剂量施用)
Ae0-12＝在第一个12小时内排泄的GDC-3280的量；Ae0-24＝在24小时内排泄的GDC-3280的量；AUC0-τ＝在给药间隔(τ或tau)期间浓度-时间曲线下面积(AUC)；Cmax＝观察到的血浆浓度最大值；CL/F＝表观总清除率(仅GDC-3280)；CLR＝肾清除率；CV％＝变化系数；fe0-12＝在第一个12小时内排泄的药物的百分比；fe0-24＝在24小时内排泄的GDC-3280的百分比；N＝受试者的数量；norm＝体重归一化值；RAAUC＝基于AUC0-τ的累积比率；tmax＝到最大浓度的时间；t1/2＝表观终末消除半衰期；Vz/F＝在终末消除阶段期间分布的表观体积(仅GDC-3280)；λZ＝表观终末消除率常数。
a中值(最小-最大)。
bn＝5。
cn＝3。
dτ＝12小时。
eτ＝24小时。
血清肌酸酐(Scr)观察
除了在研究的两个部分中测量各种PK参数之外，还在该研究中评估了受试者的血清肌酸酐水平的变化。表6A和6B总结了每个治疗组中SAD研究中受试者的相对于平均筛选和给药前值的血清肌酸酐的水平变化和百分比变化，如果适用的话。表7A和7B总结了MAD研究中受试者的相对于平均筛选和给药前值的血清肌酸酐水平变化和百分比变化。在研究的A部分(SAD)和B部分(MAD)中都观察到血清肌酸酐中超过正常上限(ULN)的增加。在研究的A部分中，在约21％的200mg或更多剂量的暴露中观察到变化。在研究的B部分中，在所有剂量水平中，在约56％的受试者中观察到变化。MAD研究中25％的受试者的Scr具有相对于基线的平均变化≥0.3mg/dL，而MAD研究中50％的受试者相对于基线的平均百分比变化≥30％。在研究的B部分中，2名受试者(275mg BID)在第5天经历了肌酸酐增加的临床上显著的TEAE。在研究的MAD部分中，相对于组合筛选和给药前基线的血清肌酸酐的平均变化示于图1中。另外，在图2中示出了在研究的MAD部分中相对于组合的筛选和给药前水平的肌酸酐水平的平均变化。
结论
在禁食状态下单次口服剂量的化合物I后，化合物I被迅速吸收，其中中值tmax值范围为1.3至2.5小时。对于25和75mg化合物I剂量，几何平均t1/2是类似的，趋势为随着剂量增加，从在200mg剂量水平下10.2小时增加至在1600mg剂量水平下19.8小时。
在25和75mg之间，全身暴露(Cmax和AUC)以与剂量成比例的方式增加，对于200mg剂量和更大，观察到不成比例的增加。在800和1600mg剂量之间，AUC和Cmax没有增加，反映了可饱和的吸收。全身暴露的不成比例增加反映在尿液中排泄的化合物I的百分比的剂量依赖性降低(25mg时为76.9％，1600mg时为9.1％)。
在低脂肪进食状态下，化合物I被迅速吸收，其中tmax范围为1.0至4.0小时。在高脂肪进食状态下，tmax增加，范围为1.5至6.0小时。在高脂肪进食状态下施用化合物I导致AUC0-∞和AUC0-t分别增加45.8％至49.0％，并且相对于禁食状态，Cmax增加68.9％。在低脂肪进食状态下施用也增加了全身暴露，其中AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别增加37.1％、34.7％和64.4％。
观察到与雷贝拉唑的药物-药物相互作用作为预处理并且与单独的化合物I相比，在低脂肪进食状态下共同施用20mg雷贝拉唑(QD×3)导致AUC0-t、AUC0-∞和Cmax分别降低23.5％、22.8％和25.0％。
在以200和275mg BID和525mg QD多剂量施用化合物I后，在2天内达到稳态。有证据表明第7天累积最少(BID累积1.1-1.5倍，QD方案1.3倍)。与QD给药方案相比，观察到BID具有更高的谷浓度和更低的峰浓度。
在研究的B部分，2名受试者(275mg BID)在第5天经历血清肌酸酐水平增加的临床上显著的TEAE。

Claims (56)

1.一种施用化合物I以治疗患有纤维化病症、炎性病症或自身免疫病症的受试者的方法，其包含与食物组合施用治疗有效量的化合物I。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物I的量为每天约10mg至约2000mg。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物I的量为每天约25mg至约1600mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中化合物I的量为每天约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约550mg、约575mg、约800mg、约1150mg或约1600mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中化合物I每日施用一次。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中化合物I每日施用两次或更多次。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述食物选自低脂肪膳食、中等脂肪膳食或高脂肪膳食。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述食物是高脂肪膳食。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包含避免质子泵抑制剂(PPI)的伴随施用。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包含避免在施用化合物I之前或之后施用质子泵抑制剂(PPI)。
11.一种增加化合物I疗法的药物生物利用度的方法，其包含：
与食物一起向受试者施用治疗有效量的化合物I，其中与在无食物的情况下施用相同量的化合物I的生物利用度相比，化合物I的所述生物利用度增加。
12.根据权利要求11所述的方法，其中增加所述生物利用度包含增加化合物I的最大血浆浓度(Cmax)或吸收程度(AUC0-t或AUC0-∞)。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中当与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，对于化合物I，所述生物利用度的增加包含在约20％至约250％范围内的Cmax的增加。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述Cmax的增加是在约64％至约126％的范围内。
15.根据权利要求11或12所述的方法，其中当与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，对于化合物I，所述生物利用度的增加包含在约20％至约250％范围内的AUC0-t的增加。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述AUC0-t的增加是在约37％至约114％的范围内。
17.根据权利要求11或12所述的方法，其中当与食物一起服用时与在禁食条件期间服用相同量的化合物I相比，对于化合物I，所述生物利用度的增加包含在约20％至约250％范围内的AUC0-∞的增加。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述AUC0-∞的增加是在约35％至约103％的范围内。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中化合物I的量为每天约25mg至约1600mg。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中化合物I的量为每天约25mg、约75mg、约200mg、约275mg、约400mg、约575mg、约800mg或约1600mg。
21.根据权利要求20所述的方法，其中化合物I的量为每天约400mg或约800mg。
22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其中化合物I每日施用至少一次。
23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中所述食物选自低脂肪膳食、中等脂肪膳食或高脂肪膳食。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述食物是高脂肪膳食。
25.根据权利要求11至24中任一项所述的方法，其进一步包含避免胃酸减少剂的伴随施用。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述胃酸减少剂选自质子泵抑制剂(PPI)、组胺2受体拮抗剂(H2RA)或抗酸剂或其组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述胃酸减少剂是PPI。
28.一种向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含向所述受试者提供治疗有效量的化合物I；和建议所述受试者不要与化合物I伴随服用胃酸减少剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述胃酸减少剂选自质子泵抑制剂(PPI)、组胺2受体拮抗剂(H2RA)或抗酸剂或其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃酸减少剂是PPI。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其进一步包含建议所述受试者不在服用化合物I之前或之后服用所述胃酸减少剂。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其进一步包含建议所述受试者与食物一起服用化合物I。
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中所述PPI是雷贝拉唑。
34.一种提供化合物I疗法的方法，其包含将治疗有效量的化合物I施用于胃内pH等于或小于4的受试者。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述受试者的胃内pH值小于3。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中化合物I与食物一起施用。
37.一种向受试者提供化合物I疗法的方法，其包含：
评估所述受试者的肾功能；和
向所述受试者施用治疗有效量的化合物I。
38.根据权利要求37所述的方法，其中评估所述受试者的所述肾功能包含确定所述受试者的肌酸酐清除率。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的肌酸酐清除率为≥90毫升/分钟。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的肌酸酐清除率为60-89毫升/分钟。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的肌酸酐清除率为30-59毫升/分钟且<50毫升/分钟。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述受试者的肌酸酐清除率为15-29毫升/分钟。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有需要透析的终末期肾病。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其进一步包含在化合物I的所述施用之后，监测所述受试者的血清肌酸酐(Scr)水平的变化。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其进一步包含调整化合物I的量或中断化合物I疗法。
46.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其进一步包含建议所述受试者中断化合物I疗法。
47.一种向受试者提供抗纤维化疗法的方法，其包含：
评估所述受试者的肾功能；
建议所述受试者不要服用化合物I；和
提供除化合物I之外的抗纤维化疗法。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述受试者患有纤维化病症。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。
50.一种试剂盒，其包含药物组合物、处方信息和容器，其中所述药物组合物包含治疗有效量的化合物I。
51.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述处方信息建议受试者与食物一起服用所述药物组合物。
52.根据权利要求50或51所述的试剂盒，其中所述处方信息建议所述受试者不与化合物I伴随服用胃酸减少剂。
53.根据权利要求52所述的试剂盒，其中所述处方信息建议所述受试者不与化合物I伴随服用质子泵抑制剂(PPI)。
54.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述处方信息建议健康护理提供者监测不良反应并在患有肾损伤的受试者中根据需要进行剂量修改或中断。
55.根据权利要求50所述的试剂盒，其中所述处方信息建议健康护理提供者不将所述药物组合物施用于患有需要透析的终末期肾病的受试者。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的试剂盒，其中所述药物组合物包含每单位包含约25mg至约1600mg化合物I的单位剂型。
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