RU2022126566A - Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков - Google Patents

Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков Download PDF

Info

Publication number
RU2022126566A
RU2022126566A RU2022126566A RU2022126566A RU2022126566A RU 2022126566 A RU2022126566 A RU 2022126566A RU 2022126566 A RU2022126566 A RU 2022126566A RU 2022126566 A RU2022126566 A RU 2022126566A RU 2022126566 A RU2022126566 A RU 2022126566A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
syndrome
optionally substituted
disease
activity
alkyl
Prior art date
Application number
RU2022126566A
Other languages
English (en)
Inventor
Эндрю П. КРЮ
Крейг М. КРУЗ
Синь Чэнь
Ханьцин Дун
Катерина Ферраро
Мэйчжун Цзинь
Иминь ЦИАНЬ
Кам СИУ
Цзин ВАН
Майкл БЕРЛИН
Курт ЦИММЕРМАН
Лоуренс СНАЙДЕР
Original Assignee
Арвинас, Инк.
Йейл Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арвинас, Инк., Йейл Юниверсити filed Critical Арвинас, Инк.
Publication of RU2022126566A publication Critical patent/RU2022126566A/ru

Links

Claims (105)

1. Бифункциональное соединение, содержащее связывающий фрагмент E3 убиквитинлигазы (ULM) Гиппель-Линдау (VHL) и фрагмент белок-мишень (ФБМ), связанные непосредственно или химическим линкером (L);
где ULM является группой химической структуры:
Figure 00000001
,
где каждый R5 и R6 независимо является -OH, -SH или необязательно замещенным алкилом, или R5, R6 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;
R7 является H или необязательно замещенным алкилом;
E является связью, C=O или C=S;
G является связью, необязательно замещенным алкилом, -COOH или C=J;
J является O или N-R8;
R8 является Н, CN, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным алкокси;
M является необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным гетероциклом или
Figure 00000002
;
каждый R9 и R10 независимо является H; необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным гидроксиалкилом, необязательно замещенным тиоалкилом, связанной с дисульфидом ULM, необязательно замещенным гетероарилом или галогеналкилом; или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;
R11 является необязательно замещенным гетероциклом, необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом или
Figure 00000003
;
R12 является H или необязательно замещенным алкилом;
R13 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкилкарбонилом, необязательно замещенным (циклоалкил)алкилкарбонилом, необязательно замещенным аралкилкарбонилом, необязательно замещенным арилкарбонилом, необязательно замещенным (гетероциклил)карбонилом или необязательно замещенным аралкилом; необязательно замещенным (оксоалкил)карбаматом,
каждый R14 независимо является H, галогеналкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным алкилом или необязательно замещенным гетероциклоалкилом;
R15 является Н, необязательно замещенным гетероарилом, галогеналкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным алкокси или необязательно замещенным гетероциклилом;
каждый R16 независимо является галогеном, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным галогеналкилом, CN или необязательно замещенным галогеналкокси;
каждый R25 независимо является H или необязательно замещенным алкилом; или обе R25 группы могут быть взяты вместе с получением оксо или необязательно замещенной циклоалкильной группы;
R23 является H или OH;
Z1, Z2, Z3 и Z4 независимо являются C или N; и
o равно 0, 1, 2, 3 или 4, или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.
2. Соединение по п.1, где R15 выбирают из группы, включающей:
Figure 00000004
Figure 00000005
где R30 является H или необязательно замещенным алкилом.
3. Соединение по п.1 или 2, где
E является C=O;
M является
Figure 00000006
;
R11 является
Figure 00000007
или
Figure 00000008
;
R18 независимо является галогеном, необязательно замещенным алкокси, циано, необязательно замещенным алкилом, галогеналкилом или галогеналкокси; и
p равно 0, 1, 2, 3 или 4.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R11 выбирают из группы, включающей:
Figure 00000009
Figure 00000010
5. Соединение по п. 1 или 2, где
E является C=O;
M является
Figure 00000011
;
R11 является необязательно замещенным гетероарилом или необязательно замещенным гетероциклом или
Figure 00000012
;
q равно 1 или 2;
R20 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом или
Figure 00000013
;
R21 является H или необязательно замещенным алкилом; и
R22 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкокси или галогеналкилом.
6. Соединение по п. 1 или 2, где
E является C=O;
M is
Figure 00000011
;
R11 является необязательно замещенным гетероциклом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом или
Figure 00000014
.
R12 является H или необязательно замещенным алкилом;
R13 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкилкарбонилом, необязательно замещенным (циклоалкил)алкилкарбонилом, необязательно замещенным аралкилкарбонилом, необязательно замещенным арилкарбонилом, необязательно замещенным (гетероциклил)карбонилом или необязательно замещенным аралкилом; необязательно замещенным (оксоалкил)карбаматом.
7. Соединение по п. 5 или 6, где R11 выбирают из группы, включающей:
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
.
8. Соединение по п.1, где ULM является группой химической структуры:
Figure 00000018
;
где X является O или S
Y является Н, метилом или этилом
R17 является Н, метилом, этилом, гидроксиметилом или циклопропилом;
M является необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом,
R9 является H;
R10 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным галогеналкилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гидроксиалкилом, необязательно замещенным тиоалкилом или циклоалкилом;
R11 является необязательно замещенным гетероароматическим, необязательно замещенным гетероциклическим, необязательно замещенным арилом или
Figure 00000014
;
R12 является H или необязательно замещенным алкилом; и
R13 является Н, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкилкарбонилом, необязательно замещенным (циклоалкил)алкилкарбонилом, необязательно замещенным аралкилкарбонилом, необязательно замещенным арилкарбонилом, необязательно замещенным (гетероциклил)карбонилом или необязательно замещенным аралкилом; необязательно замещенным (оксоалкил)карбаматом или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.
9. Соединение по п.1, имеющее химическую структуру:
Figure 00000019
,
где Y является Н, метилом или этилом;
R9 является H;
R10 является изопропилом, трет-бутилом, втор-бутилом, циклопентилом или циклогексилом;
R11 является необязательно замещенным амидом, необязательно замещенным изоиндолиноном, необязательно замещенным изоксазолом, необязательно замещенными гетероциклами.
10. Соединение по п.1, где ULM фрагмент выбирают из группы, включающей:
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где указанной линкерной группой L является группа:
-A1-…-Aq-, где A1 является связью или химической группой, связанной с, по крайней мере, одним из ULM, ФБМ или их сочетанием, и q равно целому числу больше или равному 0;
где q равно целому числу от 1 до 20;
где каждый A независимо выбирают из связи, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, C3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, где RL1 или RL2, каждый независимо может быть связан с другими A группами с получением циклоалкильной и/или гетероциклильной части, которая может быть далее замещена 0-4 RL5 группами; и
где RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 каждый независимо является H, галогеном, C1-8алкилом, OC1-8алкилом, SC1-8алкилом, NHC1-8алкилом, N(C1-8алкилом)2, C3-11циклоалкилом, арилом, гетероарилом, C3-11гетероциклилом, OC1-8циклоалкилом, SC1-8циклоалкилом, NHC1-8циклоалкилом, N(C1-8циклоалкилом)2, N(C1-8циклоалкил)(C1-8алкилом), OH, NH2, SH, SO2C1-8алкилом, P(O)(OC1-8алкил)(C1-8алкилом), P(O)(OC1-8алкилом)2, CC-C1-8алкилом, CCH, CH=CH(C1-8алкилом), C(C1-8алкил)=CH(C1-8алкилом), C(C1-8алкил)=C(C1-8алкилом)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкилом)3, Si(OH)(C1-8алкилом)2, COC1-8алкилом, CO2H, галогеном, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкилом, SO2N(C1-8алкилом)2, SONHC1-8алкилом, SON(C1-8алкилом)2, CONHC1-8алкилом, CON(C1-8алкилом)2, N(C1-8алкил)CONH(C1-8алкилом), N(C1-8алкил)CON(C1-8алкилом)2, NHCONH(C1-8алкилом), NHCON(C1-8алкилом)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкилом), N(C1-8алкилом), SO2N(C1-8алкилом)2, NH SO2NH(C1-8алкилом), NH SO2N(C1-8алкилом)2, NH SO2NH2.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где указанной линкерной группой является необязательно замещенная полиэтиленовая группа, включающая от 2 до 20 единиц этиленгликоля.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где указанная полиэтиленгликольная группа содержит от 2 до 10 единиц этиленгликоля.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где указанной ФБМ группой является часть, которая связывается с целевым белком, где указанный целевой белок выбирают из группы, включающей структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, имеющие отношение к интегрированной функции клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, активность ароматазы, двигательную активность, активность геликазы, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиокислительную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, активность оксидоредуктазы, активность трансферазы, активность гидролазы, активность лиазы, активность изомеразы, активность лигазы, активность ферментного регулятора, активность переносчика сигнала, активность структурной молекулы, связывающую активность (белок, жир, углевод), активность рецептора, подвижность клетки, слияние мембраны, клеточную коммуникацию, регулирование биологических процессов, развитие, дифференциацию клетки, ответ на стимулы, поведенческие белки, белки адгезии клеток, белки, вовлеченные в смерть клеток, белки, вовлеченные в транспорт (включая активность белка-транспортера, ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность транспортера канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортера электрона, патогенез, активность регулятора шаперона, активность связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции.
15. Соединение по любому из пп. 1-13, где указанной ФБМ группой является часть, которая связывается с целевым белком, где указанный целевой белок выбирают из группы, включающей B7,1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, ФДЭ V фосфодиэстеразу 5 типа, ФДЭ IV фосфодиэстеразу 4 типа, ФДЭ I, ФДЭ II, ФДЭ III, ингибитор скваленциклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), циклооксигеназу 1, циклооксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, т.е. Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптазу серинпротеазу, тимидилатсинтазу, пуриннуклеозидфосфорилазу, трипаносомную ГАФДГ, гликогенфосфорилазу, карбоангидразу, рецепторы хемокина, JAW STAT, RXR и подобные, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейрамимидазу, обратную транскриптазу гепатита B, натриевый канал, мультилекарственную резистентность (МЛР), белок P-гликопротеин (и БМЛР), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, рецептор ИЛ-2, рецептор ИЛ-1, ФНО-альфаR, ICAM1, Cat+ каналы, МАСЭ, интегрин VLA-4, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозинмонофосфатдегидрогеназу, p38 MAP киназу, RaslRaflMEWERK путь, интерлейкин-1 превращающий фермент, каспазу, ВГС, NS3 протеазу, ВГС NS3 РНК геликазу, глицинамид рибонуклеотидформилтрансферазу, риновирус 3C протеазу, вирус простого герпеса-1 (ВПГ-I), протеазу, протеазу цитомегаловируса (ЦМВ), полимеразу поли (АДФ-рибозы), циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор микросомального транспортного белка, ингибитор транспорта желчной кислоты, ингибиторы 5 альфа редуктазы, глициновый рецептор ангиотензина 11, рецептор глицина, рецептор повторного поглощения норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и АМФ деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазу, рецептор TrkA a для ФРНТ, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольную фосфолипазу A2 и тирозинкиназу рецептора ЭФР; дополнительные белковые цели включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал ГАМК-управляемого канала-переносчика ионов хлора, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалозависимого натриевого канала, рецептор рианодина и каналы-переносчики ионов хлора; другие целевые белки включают ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинатсинтазу, протопорфириногеноксидазу и енолпирувилшикимат-фосфатсинтазу.
16. Соединение по любому из пп. 1-13, где указанной ФБМ группой является ингибитор Hsp90; ингибитор киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор MDM2, соединение, нацеленное на белки, содержащие человеческий BET бромодомен, ингибитор HDAC, ингибитор человеческой лизинметилтрансферазы, соединение, нацеленное на РАФ рецептор, соединение, нацеленное на FKBP, ингибитор ангиогенеза, иммунодепрессивное соединение, соединение, нацеленное на арил-углеводородный рецептор, соединение, нацеленное на андрогеновый рецептор, соединение, нацеленное на эстрогеновый рецептор, соединение, нацеленное на рецептор гормона щитовидной железы, соединение, нацеленное на ВИЧ протеазу, соединение, нацеленное на ВИЧ интегразу, соединение, нацеленное на ВГС протеазу или соединение, нацеленное на ацилпротеинтиоэстеразу 1 и/или 2.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или наполнителем.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, также содержащая дополнительный биоактивный агент.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где указанным дополнительным биоактивным агентом является, по крайней мере, один из противоракового агента, противовирусного агента, анти-ВИЧ агента, анти-ВГС агента или их сочетания.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где указанный противораковый агент выбирают из группы, включающей эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазрпаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор РФРЭС, ингибитор TK РЭФР, ингибитор авроракиназы, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор ГДАЦ, ингибитор c-MET, ингибитор ПАРП, ингибитор Cdk, ингибитор TK РЭФР, ингибитор РИФР-TK, анти-ФРГ антитело, ингибиторы PI3 киназы, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор Map киназы (mek), антитело ФРЭС ловушки, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотерацин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, лукантон, LY317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомный доксорубицин, 5'-деокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевую соль, гептагидрат, камптотецин, ПЭГ-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат тофемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, ДЕЗ(диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетат [D-Ser(But)6,Azgly10] ацетат (пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 [C59H84N18O14-(C2H4O2)X, где x=1-2,4], ацетат госерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат гидроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, ABX-EGF антитело, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, ионафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, аналид субероила, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину Bacillus Calmette-Guerin (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, глеевек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, мелфалан, урамустин, эстрамустин, альтретамин, флоксуридин, 5-деоксиуридин, цитозин арабинозид, 6-мекаптопурин, деоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неофастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокси, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, безкремофорный паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, ПЭГ-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, гранулоцитапный колониестимулирующий фактор, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистрелин, пэгилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пэгилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, ПЭГ-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, всетрансетиновая кислота, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммунноглобулин, хлорметин, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротин, тоцитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, аспарагиназу Эдвина, стронций 89, казопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, альпразолам, галогенперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.
21. Способ лечения или профилактики заболевания или расстройства у пациента, включающий стадии: введения пациенту, нуждающемуся в таковом, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-16, где соединение эффективно для модулирования количества или активности целевого белка у пациента, тем самым облегчая симптом заболевания или расстройства.
22. Способ по п.21, где указанный целевой белок выбирают из группы, включающей структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клетки, белки, имеющие отношение к интегрированной функции клетки, включая белки, вовлеченные в каталитическую активность, активность ароматазы, двигательную активность, активность геликазы, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), онтиокислительную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, активность оксидоредуктазы, активность трансферазы, активность гидролазы, активность лиазы, активность изомеразы, активность лигазы, активность ферментного регулятора, активность переносчика сигнала, активность структурной молекулы, связывающую активность (белок, жир, углевод), активность рецептора, подвижность клетки, слияние мембраны, клеточную коммуникацию, регулирование биологических процессов, развитие, дифференциацию клетки, ответ на стимулы, поведенческие белки, белки адгезии клеток, белки, вовлеченные в смерть клеток, белки, вовлеченные в транспорт (включая активность белка-транспортера, ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность транспортера канала, активность носителя, активность пермеазы, активность секреции, активность транспортера электрона, патогенез, активность регулятора шаперона, активность связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции.
23. Способ по п.21, где указанный целевой белок выбирают из группы, включающей B7,1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, ФДЭ V фосфодиэстеразу 5 типа, ФДЭ IV фосфодиэстеразу 4 типа, ФДЭ I, ФДЭ II, ФДЭ III, ингибитор скваленциклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), циклооксигеназу 1, циклооксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, т.е. Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптазу серинпротеазу, тимидилатсинтазу, пуриннуклеозидфосфорилазу, трипаносомную ГАФДГ, гликогенфосфорилазу, карбоангидразу, рецепторы хемокина, JAW STAT, RXR и подобные, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейрамимидазу, обратную транскриптазу гепатита B, натриевый канал, мультилекарственную резистентность (МЛР), белок P-гликопротеин (и БМЛР), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, рецептор ИЛ-2, рецептор ИЛ-1, ФНО-альфаR, ICAM1, Cat+ каналы, МАСЭ, интегрин VLA-4, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозинмонофосфатдегидрогеназу, p38 MAP киназу, RaslRaflMEWERK путь, интерлейкин-1 превращающий фермент, каспазу, ВГС, NS3 протеазу, ВГС NS3 РНК геликазу, глицинамид рибонуклеотидформилтрансферазу, риновирус 3C протеазу, вирус простого герпеса-1 (ВПГ-I), протеазу, протеазу цитомегаловируса (ЦМВ), полимеразу поли (АДФ-рибозы), циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор микросомального транспортного белка, ингибитор транспорта желчной кислоты, ингибиторы 5 альфа редуктазы, глициновый рецептор ангиотензина 11, рецептор глицина, рецептор повторного поглощения норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и АМФ деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазу, рецептор TrkA a для ФРНТ, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольную фосфолипазу A2 и тирозинкиназу рецептора ЭФР; дополнительные белковые цели включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал ГАМК-управляемого канала-переносчика ионов хлора, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалозависимого натриевого канала, рецептор рианодина и каналы-переносчики ионов хлора; Другие целевые белки включают ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинатсинтазу, протопорфириногеноксидазу и енолпирувилшикимат-фосфатсинтазу.
24. Способ по п. 21, где заболевание или расстройство включает, по крайней мере, одно из астмы, рассеянного склероза, рака, цилиопатий, волчьей пасти, диабета, сердечных заболеваний, гипертензии, воспалительного заболевания кишечника, умственной отсталости, расстройства настроения, ожирения, рефракционной аномалии, бесплодия, синдрома Ангельмана, болезни Канавана, глютеновой болезни, амиотрофии Шарко-Мари-Тута, муковисцидоза, мышечной дистрофии Дюшенна, гемохроматоза, гемофилии, синдрома Клайнфелтера, нейрофиброматоза, фенилкетонурии, поликистозного заболевания почек, (PKD1) или 4 (PKD2) синдрома Прадера-Вилли, дрепаноцитарной анемии, болезни Тея-Сакса, синдрома Тернера.
25. Способ по п. 21, где болезнью или расстройством является, по крайней мере, одно из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), нервной анорексии, тревожного расстройства, атеросклероза, расстройства гиперактивности при дефиците внимания, аутизма, биполярного расстройства, синдрома хронической усталости, хронической обструктивной болезни легких, болезни Крона, ишемической болезни сердца, деменции, депрессии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, эпилепсии, синдрома Гийена-Барре, синдрома раздраженной толстой кишки, волчанки, метаболического синдрома, рассеянного склероза, инфаркта миокарда, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, псориаза, ревматоидного артрита, саркоидоза, шизофрении, инсульта, облитерирующего тромбоангиита, синдрома Туретта, васкулита, ацероплазминемии, ахондрогенеза II типа, ахондроплазии, акроцефалии, болезни Гоше 2 типа, острой интермиттирующей порфирии, болезни Канавана, аденоматозного полипоза Коли, дефицита дегидратазы АЛЛ, дефицита аденилозукцинатлиазы, адреногенитального синдрома, адренолеодистрофии, порфирии АЛЛ-D, недостаточности дегидратазы АЛЛ, алкаптонурии, болезни Александера, алкаптонурического охроноза, дефицита альфа-1-антитрипсина, ингибитора альфа-1-протеиназы, эмфиземы, бокового амиотрофического склероза, синдрома Алстрема, болезни Александера, несовершенного амелогенеза, недостаточности дегидратазы АЛЛ, болезни Андерсона-Фабри, синдрома нечувствительности к андрогенам, анемии, диффузной ангиокератомы туловища, ангиоматоза сетчатки (болезни фон Хиппель-Линдау), синдрома Аперта, арахнодактилии (синдрома Марфана), синдрома Стиклера, дерматорексиса (синдрома Эверса-Данлоса # артрохалазии), атаксии-телеангиэктазии, синдрома Ретта, первичной легочной гипертензии, болезни Сандхоффа, нейрофиброматоза II типа, синдрома Бира-Стивенсона, средиземноморской лихорадки, семейной, синдрома Бенджамина, бета-талассемии, двухстороннего акустического нейрофиброматоза (нейрофиброматоза II типа), тромбофилии фактора V Ляйдена, синдрома Блоха-Сульцбергера (недержания пигмента), синдрома Блума, X-сцепленной сидеробластической анемии, синдрома Бонневи-Ульриха (синдрома Тернера), болезни Борневилля (туберозного склероза), прионной болезни, синдрома Бирта-Хогг-Дубе, болезни хрупких костей (несовершенного остеогенеза), синдрома большого пальца стопы (синдрома Рубинштейна-Тайби), бронзового диабета/бронзового цирроза (гемохроматоза), бульбоспинальной мышечной атрофии (болезни Кеннеди), синдрома Бургера-Грутца (дефицита липопротеинлипазы), хронического гранулематоза ХГМ, кампомелической дисплазии, дефицита биотинидазы, кардиомиопатии (синдрома Нунана), синдрома кошачьего крика, ВОСП (врожденного отсутствия семявыносящего протока), кардиотофациального синдрома Кэйлора (CBAVD), ЭП (эритропоэтической уропорфирии), кистозного фиброза, врожденного гипотиреоза, хондродистрофического синдрома (ахондроплазии), отоспигломегаэпифизарной дисплазии, синдрома Леша-Нихана, галактоземии, синдрома Элерса-Данлоса, танатофорической дисплазии, синдрома Коффин-Лоури, синдрома Коккейна, (семейного аденоматозного полипоза), эритропоэтической уропорфирии, врожденного порока сердца, метгемоглобинемии/врожденной метгемоглобинемии, ахондроплазии, Х-сцепленной сидеробластической анемии, коллагеноза, велокардиофасциального синдрома, анемии Кули (бета-талассемии), болезни накопления меди (болезни Вильсона), синдрома Менкеса (болезни Менкеса), наследственной копропорфирии, синдрома Коудена, краниофациального дизартроза (синдрома Кроусона), болезни Крейтцфельдта-Якоба (прионной болезни), синдрома Коккейна, синдрома Каудена, болезни Куршманна-Баттена-Штейнерта (миотонической дистрофии), синдрома Бира-Стивенсона, первичной гипероксалурии, спондилоэпиметафизеальной дисплазии (по Струдвику), мышечной дистрофии, болезни Дюшенна и Беккера (DBMD), синдрома Ушера, дегенеративных нервных заболеваний, включая синдром де Груши и синдром Дежерина-Соттаса, отклонений в развитии, дистрофической мышечной атрофии позвоночника V типа, синдрома нечувствительности к андрогенам, глобоидно-клеточной лейкодистрофии (болезни Краббе), синдрома Ди Джорджа, дефицита рецептора дигидротестостерона, синдрома нечувствительности к андрогенам, синдрома Дауна, карликовости, эритропоэтической протопорфирии, дефицита эритроид 5-аминолевулинатсинтетазы, эритропоэтической порфирии, эритропоэтической протопорфирии, эритропоэтической уропорфирии, атаксии Фридриха, семейного рецидивирующего полисерозита, гемохроматоза, семейной сенсорной невропатии, первичной легочной гипертензии (ПЛГ), фиброзно-кистозной болезни поджелудочной железы, синдрома ломкой X-хромосомы, галактоземии, генетических нарушений головного мозга, врожденного гигантоклеточного гепатита (гемохроматоза новорожденных), синдрома Гронблад-Страндберга (эластической псевдоксантомы), болезни Гюнтера (врожденной эритропоэтической порфирии), гемохроматоза, синдрома Холлгрена, серповидноклеточной анемии, гемофилии, гепатоэритропоэтической порфирии (ГЭП), болезни Хиппеля-Линдау (болезни фон Хиппеля-Линдау), болезни Хантингтона, синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (прогерии), гиперандрогенизма, гипохондроплазии, гипохромной анемии, расстройств иммунной системы, включая синдром Х-связанного тяжелого комбинированного иммунодефицита, синдром Инсли-Астли, синдром Джексона-Вейсса, синдром Жубера, синдром Леша-Найхана, синдром Джексона-Вейсса, заболеваний почек, включая гипероксалурию, синдром Клайнфелтера, дисплазию Книста, лакунарную деменцию, ахондрогенез Лангера-Салдино, атаксии-телангиэктазии, синдрома Линча, синдрома Линча, дефицита лизилгидроксилазы, болезни Мачадо-Джозефа, метаболических расстройств, включая дисплазию Книста, синдрома Марфана, расстройств движения, синдрома Мовата-Вильсона, кистозного фиброза, синдрома Менке, множественного нейрофиброматоза, синдрома Нэнси-Инсли, хондродисплазии Нэнси-Суини, болезни Ниманна-Пика, синдрома Ноака (синдрома Пфайфера), болезни Ослера-Вебера-Ренду, синдрома Пейтца-Егерса, поликистоза почек, полиотссальной фиброзной остеодисплазии (синдрома МакКуна-Олбрайт), синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоза, синдрома первичной гиперурикемии (синдрома Леша-Нихана), первичной легочной гипертензии, первичной старческой дегенеративной деменции, прионной болезни, прогерии (синдрома Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующей хореи, хронической наследственной болезни Хантингтона (болезни Хантингтона), прогрессирующей мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, пропионовой ацидемии, протопорфирии, проксимальной миотонической дистрофии, легочной артериальной гипертензии, ЭПК (эластической псевдоксантомы), Рб (ретинобластомы), болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоза I типа), рецидивирующего полисерозита, нарушений сетчатки, ретинобластомы, синдрома Ретта, RFALS 3 типа синдрома Рикера, синдрома Райли-Дея, синдрома Русси-Леви, тяжелой ахондроплазии с задержкой в развитии и акантокератодермией (ТАЗРАД), синдрома Ли-Фраумени, синдрома саркомы-молочной железы-лейкоза-надпочечников (СМЛН), туберозного склероза (туберозного склероза), SDAT, врожденной СЭД (врожденной спондилоэпифизарной дисплазии), СЭД страдвика (спондилоэпилептической дисплазии, Страдвик), вСЭД (врожденной спондилоэпилептической дисплазии) SEMD, болезни Страдвика (спондилоэпиметфизеальной дисплазии, Страдвик), синдрома Шпринтцена, расстройств пигментации кожи, синдрома Смита-Лемли-Опитца, южноафриканской генетической порфирии (смешанной порфирии), детского афферентного наследственного спастического паралича, нарушений речи и коммуникации, сфинголипидоза, болезни Тая-Сакса, спиноцеребеллярной атаксии, синдрома Стиклера, удара, синдрома нечувствительности к андрогенам, дефицита тетрагидробиоптерина, бета-талассемии, заболевания щитовидной железы, томакулезной невропатии (наследственной компрессионной невропатии), синдрома Тревера-Коллинза, синдрома тройной X (синдрома тройной Х-хромосомы), трисомии 21 (синдрома Дауна), трисомии X, синдрома ФХЛ (болезни фон Хиппель-Линдау), ухудшения зрения и слепоты (синдрома Альстрема), болезни Вролика, синдрома Ваарденбурга, синдрома Варбурга-Сьо-Фледелиуса, синдрома Вайссенбахера-Зваймюллера, синдрома Вольфа-Хиршхорна, периодической болезни Вольфа, синдрома Вайссенбахера-Зваймюллера, пигментной ксеродермы, плоскоклеточного рака, базалиомы, аденокарциномы, печеночно-клеточныех карцином и карцином клеток почек, рака мочевого пузыря, кишечника, груди, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозов; доброкачественных и злокачественных лимфом, особенно лимфомы Беркитта и неходжкинской лимфомы; доброкачественных и злокачественных меланом; миелопролиферативных заболеваний; сарком, включая саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы, медуллобластомы, опухоли шишковидных клеток, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рака толстой кишки, рака молочной железы, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака матки, рака легких, рака яичников, рака яичек, рака щитовидной железы, астроцитомы, рака пищевода, рака поджелудочной железы, рака желудка, рака печени, рака толстой кишки, меланомы; карциносаркомы, болезни Ходжкина, опухоли Вильмса или тератокарцином, T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ОЛЛ), T-клеточной лимфобластной лимфомы (T-ЛЛ), периферической T-клеточной лимфомы, Т-клеточного лейкоза взрослых, Пре-B ОЛЛ, Пре-B лимфом, крупноклеточной B-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, B-клеточного ОЛЛ, положительного к филадельфийской хромосоме ОЛЛ и положительного к филадельфийской хромосоме ХМЛ, инфекции ВИЧ, инфекции ВГС.
26. Способ расщепления целевого белка в клетке, включающий обработку клетки композицией, содержащей эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16, где соединение вызывает расщепление целевого белка.
RU2022126566A 2015-03-18 2016-03-18 Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков RU2022126566A (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/135,125 2015-03-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017134730A Division RU2782063C2 (ru) 2015-03-18 2016-03-18 Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2022126566A true RU2022126566A (ru) 2022-11-09

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2018105094A (ru) Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
RU2020139890A (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US11512083B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
JP2017513862A5 (ru)
CA2861066C (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
EP2985285A1 (en) Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US20170008904A1 (en) Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2020172655A1 (en) Photoswitchable protacs and synthesis and uses thereof
US20230099727A1 (en) Nanoparticle compositions
RU2022126566A (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков
EP3826675A1 (en) Nanoparticle compositions
RU2019123462A (ru) Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их
RU2023100284A (ru) Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их
RU2020136948A (ru) Лиганды цереблона и содержащие их бифункциональные соединения
RU2781452C2 (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы
TW202342442A (zh) Ｒａｆ激酶抑制劑及其使用方法
BR112017019751B1 (pt) Composto bifuncional, composição farmacêutica, e, uso de um composto para preparar um medicamento