RU2023100284A

RU2023100284A - Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их

Info

Publication number: RU2023100284A
Application number: RU2023100284A
Authority: RU
Inventors: Эндрю П. КРЮ; Михаэль БЕРЛИН; Ханьцин Дун; Кейт Р. ХОРНБЕРГЕР; Иминь Цянь; Лоуренс Б. СНАЙДЕР; Цзин ВАН; Курт Циммерманн
Original assignee: Эрвинэс Оперейшнс, Инк.
Priority date: 2017-01-31
Filing date: 2018-01-31
Publication date: 2024-05-22

Claims

1. Соединение, связывающееся с цереблоном E3-убиквитинлигазного комплекса, имеющее химическую структуру, выбранную из:

где

W независимо выбран из CH₂, CHR, C=O, SO₂, NH и N-алкила;

каждый из Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, Q₅ независимо представляет собой атом углерода C или N, замещенный группой, независимо выбранной из R’, N или N-оксида;

R¹ отсутствует или выбран из H, OH, CN, C1-С3алкила, C=O;

R² отсутствует или выбран из группы, состоящей из H, OH, CN, C1-С3алкила, CHF₂, CF₃, CHO, C(=O)NH₂;

R³ отсутствует или выбран из H, алкила (например, C1-C6- или C1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного C1-C6- или C1-С3алкила), алкокси (например, C1-C6- или C1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного C1-C6- или C1-С3алкоксила);

R⁴ выбран из H, алкила, замещенного алкила;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой H, галоген, C(=O)R’, CN, OH, CF₃;

X представляет собой C, CH, C=O или N;

X₁ представляет собой C=O, N, CH или CH₂;

R’ выбран из H, галогена, амина, алкила (например, C1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного C1-С3алкила), алкокси (например, C1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного C1-С3алкоксила), NR²R³, C(=O)OR², необязательно замещенного фенила;

n составляет 0-4; и

представляет собой одинарную или двойную связь.

2. Бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:

CLM-L-PTM,

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,

где

PTM представляет собой малую молекулу, предусматривающую фрагмент, нацеливающийся на белок;

L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, ковалентно связывающий CLM и PTM; и

CLM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающийся с цереблоном E3-убиквитинлигазного комплекса, который связывается с цереблоном E3-убиквитинлигазного комплекса или нацеливается на него и имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где

R² отсутствует или выбран из группы, состоящей из H, OH, CN, C1-3алкила, CHF₂, CF₃, CHO, C(=O)NH₂;

R⁴ выбран из H, алкила, замещенного алкила;

X представляет собой C, CH, C=O или N;

X₁ представляет собой C=O, N, CH или CH₂;

n составляет 0-4; и

3. Бифункциональное соединение по п. 2, где CLM соединен с PTM, химической линкерной группой (L) или их комбинацией посредством W, X, R¹, R², R³, R⁴, R’, Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅.

4. Бифункциональное соединение по п. 2 или 3, где PTM представляет собой фрагмент, который связывается с Brd4, тау-белком, эстрогеновым рецептором (ER) или андрогеновым рецептором (AR).

5. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-4, где соединение дополнительно содержит второй фрагмент, связывающий E3-убиквитинлигазу, связанный посредством линкерной группы.

6. Бифункциональное соединение по п. 5, где второй фрагмент, связывающий E3-убиквитинлигазу, связывается с E3-убиквитинлигазой или нацеливается на нее, которая при этом выбрана из группы, состоящей из белка Гиппеля-Линдау (VLM), цереблона (CLM), гомолога 2 double minute мыши (MLM) и ингибиторов белков апоптоза (ILM).

7. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-6, где CLM представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:

где Rn содержит функциональную группу или атом.

8. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-7, где CLM представлен химической структурой, выбранной из:

9. Соединение по любому из пп. 2-8, где линкер (L) содержит химическое структурное звено, представленное формулой:

-(A^L)q-,

где

(A^L)_q представляет собой группу, которая соединена с по меньшей мере одним из CLM, PTM или их комбинацией;

q представляет собой целое число, которое больше или равняется 1;

каждый A^L независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, O, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C≡C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, C_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, C_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждая из R^L1 или R^L2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами R^L5; и

каждая из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой H, галоген, C_1-8алкил, OC_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(C_1-8алкил)₂, C_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, C_3-11гетероциклил, OC_1-8циклоалкил, SC_1-8циклоалкил, NHC_1-8циклоалкил, N(C_1-8циклоалкил)₂, N(C_1-8циклоалкил)(C_1-8алкил), OH, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, P(O)(OC_1-8алкил)(C_1-8алкил), P(O)(OC_1-8алкил)₂, CC-C_1-8алкил, CCH, CH=CH(C_1-8алкил), C(C_1-8алкил)=CH(C_1-8алкил), C(C_1-8алкил)=C(C_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(C_1-8алкил)₃, Si(OH)(C_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(C_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(C_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_1-8алкил)₂, N(C_1-8алкил)CONH(C_1-8алкил), N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкил), N(C_1-8алкил)SO₂N(C_1-8алкил)₂, NHSO₂NH(C_1-8алкил), NHSO₂N(C_1-8алкил)₂, NHSO₂NH₂.

10. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где L выбран из группы, состоящей из:

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

где

m, n, o, p, q и r в линкере независимо равняются 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20;

если число равняется нулю, то связь N-O или O-O отсутствует;

R в линкере представляет собой H, метил и этил;

X в линкере представляет собой H и F;

где m в линкере может равняться 2, 3, 4, 5;

где каждый n и m в линкере независимо может равняться 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

11. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где L выбран из группы, состоящей из:

где каждый m и n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.

12. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

где каждый из m, n, o, p, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

13. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:

14. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из:

где

«X» в вышеуказанных структурах может представлять собой линейную цепь с количеством атомов, находящимся в диапазоне от 2 до 14, и при этом указанная цепь может содержать гетероатомы, такие как кислород; и

«Y» в вышеуказанных структурах может представлять собой O, N, S(O)_n (n=0, 1, 2).

15. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-8, где линкер (L) предусматривает структуру, выбранную из:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой H, галоген, OH, CN, CF₃, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов C заменены O; или C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);

n составляет 0-10; и

пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам PTM или CLM.

16. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-8, где линкер содержит структуру, выбранную из:

где

каждое из W^L1 и W^L2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C_1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой H, галоген, OH, CN, CF₃, гидроксил, нитро, C≡CH, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC_1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более –F), OH, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, NR^YL1, O, S, NR^YL2, CR^YL1R^YL2, C=O, C=S, SO, SO₂, C₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов C заменены O; C₁-С₆алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);

Q^L представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой H, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

каждый из R^YL1, R^YL2 независимо представляет собой H, OH, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

n составляет 0-10; и

17. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.

18. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-17, где PTM предусматривает химическую структуру, которая включает по меньшей мере один из (A), (B), (C), (D), (E) или их комбинацию:

(A) фрагмент, связывающий эстрогеновый рецептор (EBM), содержащий PTM-I или PTM-II:

где

X_PTM представляет собой O или C=O;

каждый из X_PTM1 и X_PTM2 независимо выбран из N или CH;

R_PTM1 независимо выбран из OH, O(CO)R_PTM, низшего O-алкила, где R_PTM представляет собой алкильную или арильную группу в сложном эфире;

R_PTM2 и R_PTM4 независимо выбраны из H, OH, галогена, CN, CF₃, SO₂-алкила, низшего O-алкила;

R_PTM3 и R_PTM5 независимо выбраны из H, галогена;

PTM-I содержит по меньшей мере один R_PTM2 и по меньшей мере один R_PTM3 при каждом из соответствующих колец; и указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM’ или их комбинации;

(B) фрагмент, нацеливающийся на белок, представляющий собой эстрогеновый рецептор, представленный с помощью химической структуры:

где

каждый X_PTM независимо представляет собой CH, N;

указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM’ или их комбинации;

каждый R_PTM1 независимо представляет собой OH, галоген, алкокси, метокси, этокси, O(CO)R_PTM, при этом замещение может предусматривать моно-, ди- или тризамещение, и R_PTM представляет собой алкильную или циклоалкильную группу с 1-6 атомами углерода или арильные группы;

каждый R_PTM2 независимо представляет собой H, галоген, CN, CF₃, линейный или разветвленный алкил, алкокси, метокси, этокси, при этом замещение может предусматривать моно- или дизамещение;

каждый R_PTM3 независимо представляет собой H, галоген, при этом замещение может предусматривать моно- или дизамещение; и

R_PTM4 представляет собой H, алкил, метил, этил.

(C) фрагмент, связывающийся с андрогеновым рецептором (AR) (ABM), который предусматривает структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где

W¹ представляет собой арил, гетероарил, бициклическую или бигетероциклическую группу, при этом каждое независимо замещено 1 или более из H, галогена, гидроксила, нитро, CN, C≡CH, C_1-6алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), C_1-6алкоксила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена), C_2-6алкенила, C_2-6алкинила или CF₃;

каждый из Y¹, Y² независимо представляет собой NR^Y1, O, S, SO2, гетероарил или арил;

каждый из Y³, Y⁴, Y⁵ независимо представляет собой связь, O, NR^Y2, CR^Y1R^Y2, C=O, C=S, SO, SO₂, гетероарил или арил;

Q представляет собой 3-6-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждая R^Q независимо представляет собой H, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный, например, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), галоген, C_1-6алкокси, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

каждый из R¹, R², R^a, R^b, R^Y1, R^Y2 независимо представляет собой H, C_1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный, например, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C_1-6алкоксилом), галоген, C_1-6алкокси, циклическую группу, гетероциклическую группу, или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);

W² представляет собой связь, C_1-6алкил, C_1-6гетероалкил, O, арил, гетероарил, алициклическую группу, гетероциклическую группу, бигетероциклическую группу, биарил или бигетероарил, при этом каждое из них необязательно замещено 1-10 R^W2;

каждый R^W2 независимо представляет собой H, галоген, C_1-6алкил (линейный или разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или более F), -OR^W2A, C_3-6циклоалкил, C_4-6циклогетероалкил, C_1-6алкил (необязательно замещенный), гетероциклическую группу (необязательно замещенную), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, OC_1-3алкил (необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или более –F), OH, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN;

R^W2A представляет собой H, C_1-6алкил (линейный, разветвленный) или C_1-6гетероалкил (линейный, разветвленный), каждый из которых необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклической группой, гетероарилом, галогеном или OC_1-3алкилом; и

пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM’ или их комбинации;

(D) фрагмент, нацеливающийся на тау-белок, который представлен по меньшей мере одной из формул I-XI:

где

A, B, C, D, E и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец;

L_PTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т. е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -O-, -S-, -NR¹ _PTM-, -N=N-, -S(O)-, -SO₂-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO₂-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера; и

R¹ _PTM выбран из H или алкила;

(E) лиганд, связывающий трициклический диазепин или азепин BET/BRD4, содержащий группу в соответствии с химической структурой PTM-a:

где

Y₁, Y₂ и Y₃ независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, азота или кислорода, и вместе с атомами образуют ароматическое конденсированное кольцо;

A и B независимо выбраны из группы, состоящей из 5-членного ароматического кольца, 6-членного ароматического кольца, гетероароматического кольца, карбоциклического, тиофенового пиррольного кольца, пиридинового, пиримидинового, пиразинового, пиразольного кольца, при этом каждое из них необязательно замещено алкилом, алкокси, галогеном, ароматическим и гетероароматическим кольцом; где кольцо A конденсировано с центральным азепиновым (Y1=C) или диазепиновым (Y1 = N) фрагментом; и

Z1 выбран из группы, состоящей из метила или аналкильной группы, и

где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM’ или их комбинации.

19. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-18, где PTM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:

где R или линкер представляют собой связь или химический линкерный фрагмент, связывающий CLM с PTM, в том числе его фармацевтически приемлемые солевые формы.

20. Бифункциональное соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из PROTAC-1 - PROTAC-112.

21. Композиция, содержащая эффективное количество бифункционального соединения по любому из пп. 2-20 и фармацевтически приемлемый носитель.

22. Композиция по п. 21, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное средство или другое бифункциональное соединение по любому из пп. 2-20.

23. Композиция по п. 22, где дополнительное биологически активное средство представляет собой противораковое средство, противонейродегенеративное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, средство против HIV или противогрибковое средство.

24. Композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 2-20 и фармацевтически приемлемый носитель, добавку и/или вспомогательное вещество, предназначенная для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение является эффективным в лечении или облегчении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.

25. Композиция по п. 24, где заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и/или агрегацией целевого белка.

26. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из астмы, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, различных видов рака, цилиопатий, расщепленного неба, диабета, заболевания сердечно-сосудистой системы, гипертонии, воспалительного заболевания кишечника, задержки в умственном развитии, расстройства настроения, ожирения, рефракционной аномалии, бесплодия, синдрома Ангельмана, болезни Канавана, целиакии, болезни Шарко-Мари-Тута, муковисцидоза, мышечной дистрофии Дюшенна, гемохроматоза, гемофилии, синдрома Клайнфелтера, нейрофиброматоза, фенилкетонурии, поликистозной болезни почек, (PKD1) или 4 (PKD2), синдрома Прадера-Вилли, серповидно-клеточной анемии, болезни Тея-Сакса, синдрома Тернера.

27. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), нервной анорексии, тревожного невроза, атеросклероза, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, аутизма, биполярного расстройства, синдрома хронической усталости, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Крона, ишемической болезни сердца, деменции, депрессии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, эпилепсии, синдрома Гийена-Барре, синдрома раздраженного кишечника, обыкновенной волчанки, метаболического синдрома, рассеянного склероза, инфаркта миокарда, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, псориаза, ревматоидного артрита, саркоидоза, шизофрении, инсульта, облитерирующего тромбангиита, синдрома Туретта, васкулита.

28. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из ацерулоплазминемии, ахондрогенеза II типа, хондродистрофии, акроцефалии, болезни Гоше 2 типа, острой интермиттирующей порфирии, болезни Канавана, аденоматозного полипоза толстой кишки, дефицита ALA-дегидратазы, дефицита аденилосукцинатлиазы, адреногенитального синдрома, адренолейкодистрофии, порфирии ALA-D, дефицита ALA-дегидратазы, алкаптонурии, болезни Александера, алкаптонурического охроноза, дефицита альфа-1-антитрипсина, ингибитора альфа-1-протеиназы, эмфиземы, бокового амиотрофического склероза, синдрома Альстрема, болезни Александера, несовершенного амелогенеза, дефицита ALA-дегидратазы, болезни Андерсона-Фабри, синдрома нечувствительности к андрогенам, анемии, диффузной ангиокератомы туловища, ангиоматоза сетчатки (болезни Гиппеля-Линдау) синдрома Аперта, арахнодактилии (синдрома Марфана), синдрома Стиклера, врожденной множественной артрохалазии (синдрома Элерса-Данлоса, артрохалазийного типа), атаксии-телеангиэктазии, синдрома Ретта, первичной легочной гипертензии, болезни Сандгоффа, нейрофиброматоза II типа, синдрома сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, средиземноморской лихорадки, наследственного синдрома Бенджамина, бета-талассемии, двустороннего нейрофиброматоза слухового нерва (нейрофиброматоза II типа), тромбофилии, обусловленной фактором V Лейдена, синдрома Блоха-Сульцбергера (недержания пигмента), синдрома Блума, сидеробластной анемии, связанной с Х-хромосомой, синдрома Бонневи-Ульриха (синдрома Тернера), болезни Бурневилля (туберозного склероза), прионной болезни, синдрома Бирта-Хогга-Дюба, болезни «хрустального человека» (несовершенного остеогенеза), синдрома широкого I пальца кистей и стоп (синдрома Рубинштейна-Тейби), бронзового диабета/пигментного цирроза (гемохроматоза), бульбоспинальной мышечной атрофии (болезни Кеннеди), синдрома Бюргера-Грютца (дефицита липопротеинлипазы), хронической гранулематозной болезни (CGD), кампомелической дисплазии, биотинидазной недостаточности, кардиомиопатии (синдрома Нунан), синдрома кошачьего крика, CAVD (врожденного отсутствия семявыносящего протока), вело-кардио-фациального синдрома (CBAVD), CEP (врожденной эритропоэтической порфирии), муковисцидоза, врожденного гипотиреоза, хондродистрофического синдрома (хондродистрофии), отоспондиломегаэпифизарной дисплазии, синдрома Леша-Найхана, галактоземии, синдрома Элерса-Данлоса, танатофорной дисплазии, синдрома Коффина-Лоури, синдрома Коккейна, (семейного аденоматозного полипоза), врожденной эритропоэтической порфирии, врожденного порока сердца, метгемоглобинемии/врожденной метгемоглобинемии, хондродистрофии, сидеробластной анемии, связанной с Х-хромосомой, диффузной болезни соединительной ткани, кардиофациального синдрома, анемии Кули (бета-талассемии), заболевания, связанного с нарушением метаболизма меди (болезни Вильсона), заболевания, связанного с нарушением клеточного транспорта меди (болезни Менкеса), наследственной копропорфирии, синдрома Каудена, черепно-лицевого дизостоза (синдрома Крузона), болезни Крейтцфельда-Якоба (прионной болезни), синдрома Коккейна, синдрома Каудена, синдрома Куршманна-Баттена-Штейнерта (миотонической дистрофии), синдрома сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, первичной гипероксалурии, спондилоэпиметафизарной дисплазии (типа Струдвика), мышечной дистрофии типов Дюшенна и Беккера (DBMD), синдрома Ушера, дегенеративных заболеваний нервной системы, в том числе синдрома де Груши и синдрома Дежерина-Сотта, разновидностей инвалидности вследствие порока развития, дистальной спинальной мышечной атрофии V типа, синдрома нечувствительности к андрогенам, диффузного склероза, характеризующегося наличием глобоидных клеток (болезни Краббе), синдрома Ди Джорджи, дефицита рецептора дигидротестостерона, синдрома нечувствительности к андрогенам, синдрома Дауна, карликовости, эритропоэтической протопорфирии, обусловленной дефицитом 5-аминолевулинатсинтетазы в эритроидных клетках, эритропоэтической порфирии, эритропоэтической протопорфирии, эритропоэтической уропорфирии, атаксии Фридрейха, семейного рецидивирующего полисерозита, поздней кожной порфирии, наследственной компрессионной нейропатии, первичной легочной гипертензии (PPH), кистозного фиброза поджелудочной железы, синдрома ломкой X-хромосомы, галактоземии, наследственных заболеваний головного мозга, врожденного гигантоклеточного гепатита (неонатального гемохроматоза), синдрома Гренблада-Страндберга (эластической псевдоксантомы), болезни Гюнтера (врожденной эритропоэтической порфирии), гемохроматоза, синдрома Халлгрена, серповидно-клеточной анемии, гемофилии, гепатоэритропоэтической порфирии (HEP), цереброретинального ангиоматоза (болезни Гиппеля-Линдау), болезни Гентингтона, синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (прогерии), гиперандрогенизма, гипохондроплазии, гипохромной анемии, нарушений со стороны иммунной системы, в том числе тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с X-хромосомой, синдрома Инсли-Эстли, синдрома Кеннеди, синдрома Джексона-Вейса, синдрома Жубера, синдрома Леша-Найхана, синдрома Джексона-Вейса, заболеваний почек, в том числе гипероксалурии, синдрома Клайнфелтера, дисплазии Книста, лакунарной деменции, ахондрогенеза Лангера-Салдино, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Линча, дефицита лизилгидроксилазы, болезни Мачадо-Джозефа, нарушений обмена веществ, в том числе дисплазии Книста, синдрома Марфана, двигательных расстройств, синдрома Моуат-Вильсона, муковисцидоза, синдрома Мюнке, множественного нейрофиброматоза, синдрома Нэнси-Инсли, хондродисплазии Нэнси-Суини, болезни Ниманна-Пика, синдрома Ноака (синдрома Пфайффера), болезни Ослера-Вебера-Рандю, синдрома Пейтца-Егерса, поликистоза почек, полиоссальной фиброзной остеодисплазии (синдрома МакКьюна-Олбрайта), синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоза, первичной гиперурикемии (синдрома Леша-Найхана), первичной легочной гипертензии, первичной сенильной дегенеративной деменции, прионной болезни, прогерии (синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующей хронической наследственной хореи (синдрома Гентингтона) (болезни Гентингтона), прогрессирующей мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, пропионовой ацидемии, протопорфирии, проксимальной миотонической дистрофии, легочной артериальной гипертензии, PXE (эластической псевдоксантомы), Rb (ретинобластомы), болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоза I типа), рецидивирующего полисерозита, нарушений сетчатки, ретинобластомы, синдрома Ретта, RFALS 3 типа, синдрома Рикера, синдрома Райли-Дея, синдрома Русси-Леви, тяжелой хондродистрофии с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN), синдрома Ли-Фраумени, синдрома, включающего саркому, рак молочной железы, лейкоз и карциному надпочечника (SBLA), эпилойи (туберозного склероза), SDAT, врожденной SED (врожденной спондилоэпифизарной дисплазии), SED Струдвика (спондилоэпиметафизарной дисплазии типа Струдвика), SEDc (врожденной спондилоэпифизарной дисплазии), SEMD типа Струдвика (спондилоэпиметафизарной дисплазии типа Струдвика), синдрома Шпринтцена, нарушений пигментации кожи, синдрома Смита-Лемли-Опитца, наследственной порфирии южно-африканского типа (пестрой порфирии южно-африканского типа), возникающего в младенческом возрасте наследственного спастического паралича, расстройств речи и коммуникативных навыков, сфинголипидоза, болезни Тея-Сакса, спинально-церебеллярной атаксии, синдрома Стиклера, инсульта, синдрома нечувствительности к андрогенам, дефицита тетрагидробиоптерина, бета-талассемии, заболевания щитовидной железы, томакулезной невропатии (наследственной компрессионной невропатии), синдрома Тричера Коллинза, синдрома Х-трисомии (синдрома трисомии по X-хромосоме), трисомии по хромосоме 21 (синдрома Дауна), трисомии по X-хромосоме, синдрома VHL (болезни Гиппеля-Линдау), нарушения зрения и слепоты (синдрома Альстрема), болезни Вролика, синдрома Ваарденбурга, синдрома Варбурга-Сьо-Фледелиуса, синдрома Вейссенбахера-Цвеймюллера, синдрома Вольфа-Хиршхорна, периодической болезни Вольфа, синдрома Вейссенбахера-Цвеймюллера и пигментной ксеродермы.

29. Композиция по любому из пп. 24-28, дополнительно содержащая дополнительное биологически активное средство.

30. Композиция по п. 29, где дополнительное биологически активное средство представляет собой по меньшей мере одно из противоракового средства, противонейродегенеративного средства, противомикробного средства, противовирусного средства, средства против HIV, противогрибкового средства или их комбинации.

31. Композиция по п. 30, где указанное противораковое средство выбрано из группы, состоящей из эверолимуса, трабектедина, абраксана, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниба, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурина, вандетаниба, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитора FLT-3, ингибитора VEGFR, ингибитора TK EGFR, ингибитора киназы Aurora, модулятора PIK-1, ингибитора Bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора c-MET, ингибитора PARP, ингибитора Cdk, ингибитора TK EGFR, ингибитора IGFR-TK, антитела к HGF, ингибиторов киназы PI3, ингибитора AKT, ингибитора mTORC1/2, ингибитора JAK/STAT, ингибитора контрольной точки 1 или 2, ингибитора киназы фокальной адгезии, ингибитора киназы Map-киназы (mek), антитела к ловушке VEGF, пеметрекседа, эрлотиниба, дазатаниба, нилотиниба, декатаниба, панитумумаба, амрубицина, ореговомаба, Lep-etu, нолатрекседа, azd2171, батабулина, офатумумаба, занолимумаба, эдотекарина, тетрандрина, рубитекана, тесмилифена, облимерсена, тицилимумаба, ипилимумаба, госсипола, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитида, гиматекана, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR₁ KRX-0402, лукантона, LY 317615, нейрадиаба, витеспана, Rta 744, Sdx 102, талампанеля, атрасентана, Xr 311, ромидепсина, ADS-100380, сунитиниба, 5-фторурацила, вориностата, этопозида, гемцитабина, доксорубицина, липосомального доксорубицина, 5'-дезокси-5-фторуридина, винкристина, темозоломида, ZK-304709, селициклиба; PD0325901, AZD-6244, капецитабина, L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевой соли, гептагидрата, камптотецина, PEG-меченного иринотекана, тамоксифена, торемифена цитрата, анастразола, эксеместана, летрозола, DES (диэтилстилбестрола), эстрадиола, эстрогена, конъюгированного эстрогена, бевацизумаба, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)-индолил-хинолона, ваталаниба, AG-013736, AVE-0005, ацетатной соли, представляющей собой [D-Ser(But)6,Azgly10] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH₂ацетат [C₅₉H₈₄N₁₈Oi₄-(C₂H₄O₂)_X, где x=1-2,4], гозерелина ацетата, лейпролида ацетата, трипторелина памоата, медроксипрогестерона ацетата, гидроксипрогестерона капроата, мегестрола ацетата, ралоксифена, бикалутамида, флутамида, нилутамида, мегестрола ацетата, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниба, лапатаниба, канертиниба, антитела к ABX-EGF, эрбитукса, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниба, BMS-214662, типифарниба; амифостина, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовой кислоты, вальпроевой кислоты, трихостатина A, FK-228, SU11248, сорафениба, KRN951, аминоглютетимида, арнсакрина, анагрелида, L-аспарагиназы, вакцины на основе бацилл Кальметта-Герена (BCG), адриамицина, блеомицина, бусерелина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, кладрибина, клодроната, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, диэтилстилбестрола, эпирубицина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, флутамида, гливека, гемцитабина, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, лейпролида, левамизола, ломустина, мехлоретамина, мелфалана, 6-меркаптопурина, месны, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, октреотида, оксалиплатина, памидроната, пентостатина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрекседа, ритуксимаба, стрептозоцина, тенипозида, тестостерона, талидомида, тиогуанина, тиотепы, третиноина, виндезина, 13-цис-ретиноевой кислоты, фенилаланина мустард, урацила мустард, эстрамустина, алтретамина, флоксуридина, 5-дезоксиуридина, цитозинарабинозида, 6-мекаптопурина, дезоксикоформицина, кальцитриола, валрубицина, митрамицина, винбластина, винорелбина, топотекана, разоксина, маримастата, COL-3, неовастата, BMS-275291, скваламина, эндостатина, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкина-12, IM862, ангиостатина, витаксина, дролоксифена, идоксифена, спиронолактона, финастерида, цимитидина, трастузумаба, денилейкина дифтитокса, гефитиниба, бортезимиба, паклитаксела, не содержащего кремофор паклитаксела, доцетаксела, эпитилона B, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифена, 4-гидрокситамоксифена, пипендоксифена, ERA-923, арзоксифена, фулвестранта, аколбифена, лазофоксифена, идоксифена, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекана, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицина, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицина, темсиролимуса, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнина, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстима, дарбэпоэтина, эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, золендроната, преднизона, цетуксимаба, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, гистрелина, пегилированного интерферона альфа-2a, интерферона альфа-2a, пегилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b, азацитидина, PEG-L-аспарагиназы, леналидомида, гемтузумаба, гидрокортизона, интерлейкина-11, дексразоксана, алемтузумаба, полностью транс-ретиноевой кислоты, кетоконазола, интерлейкина-2, мегестрола, иммуноглобулина, азотистого иприта, метилпреднизолона, ибритгумомаба тиуксетана, андрогенов, децитабина, гексаметилмеламина, бексаротена, тозитумомаба, триоксида мышьяка, кортизона, эдитроната, митотана, циклоспорина, липосомального даунорубицина, аспарагиназы Edwina, стронция 89, касопитанта, нетупитанта, антагонистов рецептора NK-1, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, альпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, метилпреднизолона, прохлорперазина, гранисетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, PEG-филграстима, эритропоэтина, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа и их смесей.

32. Способ индуцирования разрушения целевого белка в клетке, предусматривающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-20 в клетку, где соединение обеспечивает разрушение целевого белка.

33. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 2-20, для применения в способе лечения рака, причем указанный способ предусматривает введение композиции пациенту, нуждающемуся в этом, где композиция является эффективной для лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома рака у пациента.

34. Композиция по п. 33, где рак представляет собой плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, виды гепатоцеллюлярной карциномы и виды почечноклеточной карциномы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; виды лейкоза; виды доброкачественной и злокачественной лимфомы, в частности лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; виды доброкачественной и злокачественной меланомы; миелопролиферативные заболевания; множественную миелому, виды саркомы, в том числе саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, виды миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, виды глиомы, виды астроцитомы, виды олигодендроглиомы, виды эпендимомы, виды глиобастомы, виды нейробластомы, виды ганглионевромы, виды ганглиоглиомы, виды медуллобластомы, опухоли из клеток шишковидного тела, виды менингиомы, виды менингеальной саркомы, виды нейрофибромы и виды шванномы; колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичника, рак яичка, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или виды тератокарциномы, T-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), T-клеточную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую T-клеточную лимфому, T-клеточный лейкоз взрослых, ALL из пре-В-клеткок, виды лимфомы из пре-B-клеток, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ALL, ALL, положительный по филадельфийской хромосоме, и CML, положительный по филадельфийской хромосоме.