RU2019123462A - Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их - Google Patents

Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2019123462A
RU2019123462A RU2019123462A RU2019123462A RU2019123462A RU 2019123462 A RU2019123462 A RU 2019123462A RU 2019123462 A RU2019123462 A RU 2019123462A RU 2019123462 A RU2019123462 A RU 2019123462A RU 2019123462 A RU2019123462 A RU 2019123462A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
syndrome
alkyl
disease
optionally substituted
group
Prior art date
Application number
RU2019123462A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2795146C2 (ru
RU2019123462A3 (ru
Inventor
Эндрю П. КРЮ
Михаэль БЕРЛИН
Ханьцин Дун
Кейт Р. ХОРНБЕРГЕР
Иминь Цянь
Лоуренс Б. СНАЙДЕР
Цзин ВАН
Курт Циммерманн
Original Assignee
Эрвинэс Оперейшнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=62977181&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2019123462(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эрвинэс Оперейшнс, Инк. filed Critical Эрвинэс Оперейшнс, Инк.
Publication of RU2019123462A publication Critical patent/RU2019123462A/ru
Publication of RU2019123462A3 publication Critical patent/RU2019123462A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2795146C2 publication Critical patent/RU2795146C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (219)

1. Соединение, связывающееся с цереблоном Е3-убиквитинлигазного комплекса, имеющее химическую структуру, выбранную из:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
где
W независимо выбран из CH2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 независимо представляет собой атом углерода С или N, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
R1 отсутствует или выбран из Н, ОН, CN, С1-С3алкила, С=O;
R2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, С1-С3алкила, CHF2, CF3, СНО, C(=O)NH2;
R3 отсутствует или выбран из Н, алкила (например, С1-С6- или С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6- или С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С6- или С1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6- или С1-С3алкоксила);
R4 выбран из Н, алкила, замещенного алкила;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, галоген, C(=O)R', CN, ОН, CF3;
X представляет собой С, СН, С=O или N;
X1 представляет собой С=O, N, СН или CH2;
R' выбран из Н, галогена, амина, алкила (например, С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3алкоксила), NR2R3, C(=O)OR2, необязательно замещенного фенила;
n составляет 0-4; и
Figure 00000004
представляет собой одинарную или двойную связь.
2. Бифункциональное соединение, имеющее химическую структуру:
CLM-L-РТМ,
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,
где
РТМ представляет собой малую молекулу, предусматривающую фрагмент, нацеливающийся на белок;
L представляет собой связь или химический линкерный фрагмент, ковалентно связывающий CLM и РТМ; и
CLM представляет собой низкомолекулярный фрагмент, связывающийся с цереблоном Е3-убиквитинлигазного комплекса, который связывается с цереблоном Е3-убиквитинлигазного комплекса или нацеливается на него и имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
где
W независимо выбран из CH2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый из Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 независимо представляет собой атом углерода С или N, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
R1 отсутствует или выбран из Н, ОН, CN, С1-С3алкила, С=O;
R2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, С1-3алкила, CHF2, CF3, СНО, C(=O)NH2;
R3 отсутствует или выбран из Н, алкила (например, С1-С6- или С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6- или С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С6- или С1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6- или С1-С3алкоксила);
R4 выбран из Н, алкила, замещенного алкила;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, галоген, C(=O)R', CN, ОН, CF3;
X представляет собой С, СН, С=O или N;
X1 представляет собой С=O, N, СН или CH2;
R' выбран из Н, галогена, амина, алкила (например, С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3алкоксила), NR2R3, C(=O)OR2, необязательно замещенного фенила;
n составляет 0-4; и
Figure 00000009
представляет собой одинарную или двойную связь.
3. Бифункциональное соединение по п. 2, где CLM соединен с РТМ, химической линкерной группой (L) или их комбинацией посредством W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5.
4. Бифункциональное соединение по п. 2 или 3, где РТМ представляет собой фрагмент, который связывается с Brd4, тау-белком, эстрогеновым рецептором (ER) или андрогеновым рецептором (AR).
5. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-4, где соединение дополнительно содержит второй фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, связанный посредством линкерной группы.
6. Бифункциональное соединение по п. 5, где второй фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, связывается с Е3-убиквитинлигазой или нацеливается на нее, которая при этом выбрана из группы, состоящей из белка Гиппеля-Линдау (VLM), цереблона (CLM), гомолога 2 double minute мыши (MLM) и ингибиторов белков апоптоза (ILM).
7. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-6, где CLM представлен химической структурой, выбранной из группы, состоящей из:
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
где Rn содержит функциональную группу или атом.
8. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-7, где CLM представлен химической структурой, выбранной из:
Figure 00000013
Figure 00000014
9. Соединение по любому из пп. 2-8, где линкер (L) содержит химическое структурное звено, представленное формулой:
-(AL)q-,
где
(AL)q представляет собой группу, которая соединена с по меньшей мере одним из CLM, РТМ или их комбинацией;
q представляет собой целое число, которое больше или равняется 1;
каждый AL независимо выбран из группы, состоящей из связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами RL1 и/или RL2, где каждая из RL1 или RL2 независимо необязательно соединена с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 группами RL5; и
каждая из RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 независимо представляет собой Н, галоген, С1-8алкил, ОС1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(С1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(С1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, Р(O)(ОС1-8алкил)(С1-8алкил), Р(O)(ОС1-8алкил)2, СС-С1-8алкил, ССН, СН=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(С1-8алкил)3, Si(ОН)(С1-8алкил)2, СОС1-8алкил, СО2Н, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(С1-8алкил)2, N(С1-8алкил)CONH(С1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(С1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкил), N(C1-8алкил)SO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH2.
10. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где L выбран из группы, состоящей из:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-;
Figure 00000015
Figure 00000016
m, n, о, p, q и r в линкере независимо равняются 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20;
если число равняется нулю, то связь N-O или O-O отсутствует;
R в линкере представляет собой Н, метил и этил;
X в линкере представляет собой Н и F;
Figure 00000017
где m в линкере может равняться 2, 3, 4, 5;
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
где каждый n и m в линкере независимо может равняться 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
11. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где L выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
каждый m и n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20.
12. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
где каждый из m, n, о, р, q и r независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
13. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
14. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) выбран из:
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
где
«X» в вышеуказанных структурах может представлять собой линейную цепь с количеством атомов, находящимся в диапазоне от 2 до 14, и при этом указанная цепь может содержать гетероатомы, такие как кислород; и
«Y» в вышеуказанных структурах может представлять собой О, N, S(O)n (n=0, 1, 2).
15. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-8, где линкер (L) предусматривает структуру, выбранную из:
Figure 00000070
где
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; или C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);
n составляет 0-10; и
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или CLM.
16. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-8, где линкер содержит структуру, выбранную из:
Figure 00000071
где
каждое из WL1 и WL2 независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C1-6алкил, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, при этом каждая необязательно замещена RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, нитро, С≡СН, С2-6алкенил, С2-6алкинил, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OC1-3алкил (необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN, или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
каждый YL1 независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), и необязательно один или более атомов С заменены О; C1-С6алкокси (линейный, разветвленный, необязательно замещенный);
QL представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
каждый из RYL1, RYL2 независимо представляет собой Н, ОН, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
n составляет 0-10; и
пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или CLM.
17. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-9, где линкер (L) представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.
18. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-17, где РТМ предусматривает химическую структуру, которая включает по меньшей мере один из (А), (В), (С), (D), (Е) или их комбинацию:
(А) фрагмент, связывающий эстрогеновый рецептор (ЕВМ), содержащий PTM-I или РТМ-II:
Figure 00000072
где
ХРТМ представляет собой О или С=O;
каждый из ХРТМ1 и ХРТМ2 независимо выбран из N или СН;
RPTM1 независимо выбран из ОН, O(CO)RPTM, низшего О-алкила, где RPTM представляет собой алкильную или арильную группу в сложном эфире;
RPTM2 и RPTM4 независимо выбраны из Н, ОН, галогена, CN, CF3, SO2-алкила, низшего О-алкила;
RPTM3 и RPTM5 независимо выбраны из Н, галогена;
PTM-I содержит по меньшей мере один RPTM2 и по меньшей мере один RPTM3
при каждом из соответствующих колец; и
Figure 00000073
указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM' или их комбинации;
(В) фрагмент, нацеливающийся на белок, представляющий собой эстрогеновый рецептор, представленный с помощью химической структуры:
Figure 00000074
Figure 00000075
где
каждый ХРТМ независимо представляет собой СН, N;
Figure 00000076
указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM' или их комбинации;
каждый RPTM1 независимо представляет собой ОН, галоген, алкокси, метокси, этокси, O(CO)RPTM, при этом замещение может предусматривать моно-, ди- или тризамещение, и RPTM представляет собой алкильную или циклоалкильную группу с 1-6 атомами углерода или арильные группы;
каждый RPTM2 независимо представляет собой Н, галоген, CN, CF3, линейный или разветвленный алкил, алкокси, метокси, этокси, при этом замещение может предусматривать моно- или дизамещение;
каждый RPTM3 независимо представляет собой Н, галоген, при этом замещение может предусматривать моно- или дизамещение; и
RPTM4 представляет собой Н, алкил, метил, этил.
(С) фрагмент, связывающийся с андрогеновым рецептором (AR) (АВМ), который предусматривает структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000077
где
W1 представляет собой арил, гетероарил, бициклическую или бигетероциклическую группу, при этом каждое независимо замещено 1 или более из Н, галогена, гидроксила, нитро, CN, С≡СН, C1-6алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), C1-6алкоксила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного; например, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена), С2-6алкенила, С2-6алкинила или CF3;
каждый из Y1, Y2 независимо представляет собой NRY1, О, S, SO2, гетероарил или арил;
каждый из Y3, Y4, Y5 независимо представляет собой связь, О, NRY2, CRY1RY2, С=O, C=S, SO, SO2, гетероарил или арил;
Q представляет собой 3-6-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное 0-6 RQ, при этом каждая RQ независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный, например, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), галоген, C1-6алкокси, или 2 группы RQ, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
каждый из R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2 независимо представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный, например, необязательно замещенный 1 или более атомами галогена, C1-6алкоксилом), галоген, C1-6алкокси, циклическую группу, гетероциклическую группу, или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
W2 представляет собой связь, C1-6алкил, C1-6гетероалкил, О, арил, гетероарил, алициклическую группу, гетероциклическую группу, бигетероциклическую группу, биарил или бигетероарил, при этом каждое из них необязательно замещено 1-10 RW2;
каждый RW2 независимо представляет собой Н, галоген, C1-6алкил (линейный или разветвленный, необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или более F), -ORW2A, С3-6циклоалкил, С4-6циклогетероалкил, C1-6алкил (необязательно замещенный), гетероциклическую группу (необязательно замещенную), арил (необязательно замещенный) или гетероарил (необязательно замещенный), бициклический гетероарил или арил, OC1-3алкил (необязательно замещенный; например, необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN;
RW2A представляет собой Н, C1-6алкил (линейный, разветвленный) или C1-6гетероалкил (линейный, разветвленный), каждый из которых необязательно замещен циклоалкилом, циклогетероалкилом, арилом, гетероциклической группой, гетероарилом, галогеном или OC1-3алкилом; и
пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM' или их комбинации;
(D) фрагмент, нацеливающийся на тау-белок, который представлен по меньшей мере одной из формул I-XI:
Figure 00000078
где
А, В, С, D, Е и F независимо выбраны из необязательно замещенного 5- или 6-членного арильного или гетероарильного кольца, необязательно замещенного 4-7-членного никлоалкила или гетероциклоалкила, где контакт между кругами указывает на конденсацию колец;
LPTM выбран из связи, алкила, алкенила или алкинила, необязательно прерванных одним или более кольцами (т.е. циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом) или одной или более функциональными группами, выбранными из групп -О-, -S-, -NR1 PTM-, -N=N-, -S(O)-, -SO2-, -С(О)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NHSO2-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O- или -OC(O)NH-, где указанная функциональная группа необязательно расположена на любом конце линкера; и
R1 PTM выбран из Н или алкила;
(Е) лиганд, связывающий трициклический диазепин или азепин BET/BRD4, содержащий группу в соответствии с химической структурой РТМ-а:
Figure 00000079
где
Y1, Y2 и Y3 независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, азота или кислорода, и вместе с атомами образуют ароматическое конденсированное кольцо;
А и В независимо выбраны из группы, состоящей из 5-членного ароматического кольца, 6-членного ароматического кольца, гетероароматического кольца, карбоциклического, тиофенового пиррольного кольца, пиридинового, пиримидинового, пиразинового, пиразольного кольца, при этом каждое из них необязательно замещено алкилом, алкокси, галогеном, ароматическим и гетероароматическим кольцом; где кольцо А конденсировано с центральным азепиновым (Y1=C) или диазепиновым (Y1=N) фрагментом; и
Z1 выбран из группы, состоящей из метила или аналкильной группы, и
где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного из линкера, CLM, CLM' или их комбинации.
19. Бифункциональное соединение по любому из пп. 2-18, где РТМ имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
где R или линкер представляют собой связь или химический линкерный фрагмент, связывающий CLM с РТМ, в том числе его фармацевтически приемлемые солевые формы.
20. Бифункциональное соединение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из PROTAC-1 - PROTAC-112.
21. Композиция, содержащая эффективное количество бифункционального соединения по любому из пп. 2-20 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Композиция по п. 21, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное биологически активное средство или другое бифункциональное соединение по любому из пп. 2-20.
23. Композиция по п. 22, где дополнительное биологически активное средство представляет собой противораковое средство, противонейродегенеративное средство, противомикробное средство, противовирусное средство, средство против HIV или противогрибковое средство.
24. Композиция, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 2-20 и фармацевтически приемлемый носитель, добавку и/или вспомогательное вещество, предназначенная для лечения заболевания или нарушения у субъекта, при этом способ предусматривает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом, где соединение является эффективным в лечении или облегчении по меньшей мере одного симптома заболевания или нарушения.
25. Композиция по п. 24, где заболевание или нарушение ассоциировано с накоплением и/или агрегацией целевого белка.
26. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из астмы, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, различных видов рака, цилиопатий, расщепленного неба, диабета, заболевания сердечно-сосудистой системы, гипертонии, воспалительного заболевания кишечника, задержки в умственном развитии, расстройства настроения, ожирения, рефракционной аномалии, бесплодия, синдрома Ангельмана, болезни Канавана, целиакии, болезни Шарко-Мари-Тута, муковисцидоза, мышечной дистрофии Дюшенна, гемохроматоза, гемофилии, синдрома Клайнфелтера, нейрофиброматоза, фенилкетонурии, поликистозной болезни почек, (PKD1) или 4 (PKD2), синдрома Прадера-Вилли, серповидно-клеточной анемии, болезни Тея-Сакса, синдрома Тернера.
27. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (болезни Лу Герига), нервной анорексии, тревожного невроза, атеросклероза, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, аутизма, биполярного расстройства, синдрома хронической усталости, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Крона, ишемической болезни сердца, деменции, депрессии, сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, эпилепсии, синдрома Гийена-Барре, синдрома раздраженного кишечника, обыкновенной волчанки, метаболического синдрома, рассеянного склероза, инфаркта миокарда, ожирения, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, псориаза, ревматоидного артрита, саркоидоза, шизофрении, инсульта, облитерирующего тромбангиита, синдрома Туретта, васкулита.
28. Композиция по п. 24 или 25, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из ацерулоплазминемии, ахондрогенеза II типа, хондродистрофии, акроцефалии, болезни Гоше 2 типа, острой интермиттирующей порфирии, болезни Канавана, аденоматозного полипоза толстой кишки, дефицита ALA-дегидратазы, дефицита аденилосукцинатлиазы, адреногенитального синдрома, адренолейкодистрофии, порфирии ALA-D, дефицита ALA-дегидратазы, алкаптонурии, болезни Александера, алкаптонурического охроноза, дефицита альфа-1-антитрипсина, ингибитора альфа-1-протеиназы, эмфиземы, бокового амиотрофического склероза, синдрома Альстрема, болезни Александера, несовершенного амелогенеза, дефицита ALA-дегидратазы, болезни Андерсона-Фабри, синдрома нечувствительности к андрогенам, анемии, диффузной ангиокератомы туловища, ангиоматоза сетчатки (болезни Гиппеля-Линдау) синдрома Аперта, арахнодактилии (синдрома Марфана), синдрома Стиклера, врожденной множественной артрохалазии (синдрома Элерса-Данлоса, артрохалазийного типа), атаксии-телеангиэктазии, синдрома Ретта, первичной легочной гипертензии, болезни Сандгоффа, нейрофиброматоза II типа, синдрома сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, средиземноморской лихорадки, наследственного синдрома Бенджамина, бета-талассемии, двустороннего нейрофиброматоза слухового нерва (нейрофиброматоза II типа), тромбофилии, обусловленной фактором V Лейдена, синдрома Блоха-Сульцбергера (недержания пигмента), синдрома Блума, сидеробластной анемии, связанной с Х-хромосомой, синдрома Бонневи-Ульриха (синдрома Тернера), болезни Бурневилля (туберозного склероза), прионной болезни, синдрома Бирта-Хогга-Дюба, болезни «хрустального человека» (несовершенного остеогенеза), синдрома широкого I пальца кистей и стоп (синдрома Рубинштейна-Тейби), бронзового диабета/пигментного цирроза (гемохроматоза), бульбоспинальной мышечной атрофии (болезни Кеннеди), синдрома Бюргера-Грютца (дефицита липопротеинлипазы), хронической гранулематозной болезни (CGD), кампомелической дисплазии, биотинидазной недостаточности, кардиомиопатии (синдрома Нунан), синдрома кошачьего крика, CAVD (врожденного отсутствия семявыносящего протока), вело-кардио-фациального синдрома (CBAVD), СЕР (врожденной эритропоэтической порфирии), муковисцидоза, врожденного гипотиреоза, хондродистрофического синдрома (хондродистрофии), отоспондиломегаэпифизарной дисплазии, синдрома Леша-Найхана, галактоземии, синдрома Элерса-Данлоса, танатофорной дисплазии, синдрома Коффина-Лоури, синдрома Коккейна, (семейного аденоматозного полипоза), врожденной эритропоэтической порфирии, врожденного порока сердца, метгемоглобинемии/врожденной метгемоглобинемии, хондродистрофии, сидеробластной анемии, связанной с Х-хромосомой, диффузной болезни соединительной ткани, кардиофациального синдрома, анемии Кули (бета-талассемии), заболевания, связанного с нарушением метаболизма меди (болезни Вильсона), заболевания, связанного с нарушением клеточного транспорта меди (болезни Менкеса), наследственной копропорфирии, синдрома Каудена, черепно-лицевого дизостоза (синдрома Крузона), болезни Крейтцфельда-Якоба (прионной болезни), синдрома Коккейна, синдрома Каудена, синдрома Куршманна-Баттена-Штейнерта (миотонической дистрофии), синдрома сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, первичной гипероксалурии, спондилоэпиметафизарной дисплазии (типа Струдвика), мышечной дистрофии типов Дюшенна и Беккера (DBMD), синдрома Ушера, дегенеративных заболеваний нервной системы, в том числе синдрома де Груши и синдрома Дежерина-Сотта, разновидностей инвалидности вследствие порока развития, дистальной спинальной мышечной атрофии V типа, синдрома нечувствительности к андрогенам, диффузного склероза, характеризующегося наличием глобоидных клеток (болезни Краббе), синдрома Ди Джорджи, дефицита рецептора дигидротестостерона, синдрома нечувствительности к андрогенам, синдрома Дауна, карликовости, эритропоэтической протопорфирии, обусловленной дефицитом 5-аминолевулинатсинтетазы в эритроидных клетках, эритропоэтической порфирии, эритропоэтической протопорфирии, эритропоэтической уропорфирии, атаксии Фридрейха, семейного рецидивирующего полисерозита, поздней кожной порфирии, наследственной компрессионной нейропатии, первичной легочной гипертензии (РРН), кистозного фиброза поджелудочной железы, синдрома ломкой Х-хромосомы, галактоземии, наследственных заболеваний головного мозга, врожденного гигантоклеточного гепатита (неонатального гемохроматоза), синдрома Гренблада-Страндберга (эластической псевдоксантомы), болезни Гюнтера (врожденной эритропоэтической порфирии), гемохроматоза, синдрома Халлгрена, серповидно-клеточной анемии, гемофилии, гепатоэритропоэтической порфирии (HEP), цереброретинального ангиоматоза (болезни Гиппеля-Линдау), болезни Гентингтона, синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (прогерии), гиперандрогенизма, гипохондроплазии, гипохромной анемии, нарушений со стороны иммунной системы, в том числе тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с Х-хромосомой, синдрома Инсли-Эстли, синдрома Кеннеди, синдрома Джексона-Вейса, синдрома Жубера, синдрома Леша-Найхана, синдрома Джексона-Вейса, заболеваний почек, в том числе гипероксалурии, синдрома Клайнфелтера, дисплазии Книста, лакунарной деменции, ахондрогенеза Лангера-Салдино, атаксии-телеангиэктазии, синдрома Линча, дефицита лизилгидроксилазы, болезни Мачадо-Джозефа, нарушений обмена веществ, в том числе дисплазии Книста, синдрома Марфана, двигательных расстройств, синдрома Моуат-Вильсона, муковисцидоза, синдрома Мюнке, множественного нейрофиброматоза, синдрома Нэнси-Инсли, хондродисплазии Нэнси-Суини, болезни Ниманна-Пика, синдрома Ноака (синдрома Пфайффера), болезни Ослера-Вебера-Рандю, синдрома Пейтца-Егерса, поликистоза почек, полиоссальной фиброзной остеодисплазии (синдрома МакКьюна-Олбрайта), синдрома Пейтца-Егерса, синдрома Прадера-Лабхарта-Вилли, гемохроматоза, первичной гиперурикемии (синдрома Леша-Найхана), первичной легочной гипертензии, первичной сенильной дегенеративной деменции, прионной болезни, прогерии (синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда), прогрессирующей хронической наследственной хореи (синдрома Гентингтона) (болезни Гентингтона), прогрессирующей мышечной атрофии, спинальной мышечной атрофии, пропионовой апидемии, протопорфирии, проксимальной миотонической дистрофии, легочной артериальной гипертензии, РХЕ (эластической псевдоксантомы), Rb (ретинобластомы), болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоза I типа), рецидивирующего полисерозита, нарушений сетчатки, ретинобластомы, синдрома Ретта, RFALS 3 типа, синдрома Рикера, синдрома Райли-Дея, синдрома Русси-Леви, тяжелой хондродистрофии с задержкой развития и черным акантозом (SADDAN), синдрома Ли-Фраумени, синдрома, включающего саркому, рак молочной железы, лейкоз и карциному надпочечника (SBLA), эпилойи (туберозного склероза), SDAT, врожденной SED (врожденной спондилоэпифизарной дисплазии), SED Струдвика (спондилоэпиметафизарной дисплазии типа Струдвика), SEDc (врожденной спондилоэпифизарной дисплазии), SEMD типа Струдвика (спондилоэпиметафизарной дисплазии типа Струдвика), синдрома Шпринтцена, нарушений пигментации кожи, синдрома Смита-Лемли-Опитца, наследственной порфирии южно-африканского типа (пестрой порфирии южно-африканского типа), возникающего в младенческом возрасте наследственного спастического паралича, расстройств речи и коммуникативных навыков, сфинголипидоза, болезни Тея-Сакса, спинально-церебеллярной атаксии, синдрома Стиклера, инсульта, синдрома нечувствительности к андрогенам, дефицита тетрагидробиоптерина, бета-талассемии, заболевания щитовидной железы, томакулезной невропатии (наследственной компрессионной невропатии), синдрома Тричера Коллинза, синдрома Х-трисомии (синдрома трисомии по X-хромосоме), трисомии по хромосоме 21 (синдрома Дауна), трисомии по X-хромосоме, синдрома VHL (болезни Гиппеля-Линдау), нарушения зрения и слепоты (синдрома Альстрема), болезни Вролика, синдрома Ваарденбурга, синдрома Варбурга-Сьо-Фледелиуса, синдрома Вейссенбахера-Цвеймюллера, синдрома Вольфа-Хиршхорна, периодической болезни Вольфа, синдрома Вейссенбахера-Цвеймюллера и пигментной ксеродермы.
29. Композиция по любому из пп. 24-28, дополнительно содержащая дополнительное биологически активное средство.
30. Композиция по п. 29, где дополнительное биологически активное средство представляет собой по меньшей мере одно из противоракового средства, противонейродегенеративного средства, противомикробного средства, противовирусного средства, средства против HIV, противогрибкового средства или их комбинации.
31. Композиция по п. 30, где указанное противораковое средство выбрано из группы, состоящей из эверолимуса, трабектедина, абраксана, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниба, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурина, вандетаниба, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитора FLT-3, ингибитора VEGFR, ингибитора TK EGFR, ингибитора киназы Aurora, модулятора PIK-1, ингибитора Bcl-2, ингибитора HDAC, ингибитора c-MET, ингибитора PARP, ингибитора Cdk, ингибитора TK EGFR, ингибитора IGFR-TK, антитела к HGF, ингибиторов киназы PI3, ингибитора АКТ, ингибитора mTORC1/2, ингибитора JAK/STAT, ингибитора контрольной точки 1 или 2, ингибитора киназы фокальной адгезии, ингибитора киназы Мар-киназы (тек), антитела к ловушке VEGF, пеметрекседа, эрлотиниба, дазатаниба, нилотиниба, декатаниба, панитумумаба, амрубицина, ореговомаба, Lep-etu, нолатрекседа, azd2171, батабулина, офатумумаба, занолимумаба, эдотекарина, тетрандрина, рубитекана, тесмилифена, облимерсена, тинилимумаба, ипилимумаба, госсипола, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитида, гиматекана, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, лукантона, LY 317615, нейрадиаба, витеспана, Rta 744, Sdx 102, талампанеля, атрасентана, Xr 311, ромидепсина, ADS-100380, сунитиниба, 5-фторурацила, вориностата, этопозида, гемцитабина, доксорубицина, липосомального доксорубицина, 5'-дезокси-5-фторуридина, винкристина, темозоломида, ZK-304709, селиниклиба; PD0325901, AZD-6244, капецитабина, L-глутаминовой кислоты, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевой соли, гептагидрата, камптотецина, PEG-меченного иринотекана, тамоксифена, торемифена цитрата, анастразола, эксеместана, летрозола, DES (диэтилстилбестрола), эстрадиола, эстрогена, конъюгированного эстрогена, бевацизумаба, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)-индолил-хинолона, ваталаниба, AG-013736, AVE-0005, ацетатной соли, представляющей собой [D-Ser(But)6,Azgly10] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH2ацетат [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)Х, где х=1-2,4], гозерелина ацетата, лейпролида ацетата, трипторелина памоата, медроксипрогестерона ацетата, гидроксипрогестерона капроата, мегестрола ацетата, ралоксифена, бикалутамида, флутамида, нилутамида, мегестрола ацетата, СР-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниба, лапатаниба, канертиниба, антитела к ABX-EGF, эрбитукса, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниба, BMS-214662, типифарниба; амифостина, NVP-LAQ824, субероиланилидгидроксамовой кислоты, вальпроевой кислоты, трихостатина А, FK-228, SU11248, сорафениба, KRN951, аминоглютетимида, арнсакрина, анагрелида, L-аспарагиназы, вакцины на основе бацилл Кальметта-Герена (BCG), адриамицина, блеомицина, бусерелина, бусульфана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, писплатина, кладрибина, клодроната, ципротерона, цитарабина, дакарбазина, дактиномицина, даунорубицина, диэтилстилбестрола, эпирубицина, флударабина, флудрокортизона, флуоксиместерона, флутамида, гливека, гемцитабина, гидроксимочевины, идарубицина, ифосфамида, иматиниба, лейпролида, левамизола, ломустина, мехлоретамина, мелфалана, 6-меркаптопурина, месны, метотрексата, митомицина, митотана, митоксантрона, нилутамида, октреотида, оксалиплатина, памидроната, пентостатина, пликамицина, порфимера, прокарбазина, ралтитрекседа, ритуксимаба, стрептозоцина, тенипозида, тестостерона, талидомида, тиогуанина, тиотепы, третиноина, виндезина, 13-цис-ретиноевой кислоты, фенилаланина мустард, урацила мустард, эстрамустина, алтретамина, флоксуридина, 5-дезоксиуридина, цитозинарабинозида, 6-мекаптопурина, дезоксикоформицина, кальцитриола, валрубицина, митрамицина, винбластина, винорелбина, топотекана, разоксина, маримастата, COL-3, неовастата, BMS-275291, скваламина, эндостатина, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкина-12, IM862, ангиостатина, витаксина, дролоксифена, идоксифена, спиронолактона, финастерида, цимитидина, трастузумаба, денилейкина дифтитокса, гефитиниба, бортезимиба, паклитаксела, не содержащего кремофор паклитаксела, доцетаксела, эпитилона В, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифена, 4-гидрокситамоксифена, пипендоксифена, ERA-923, арзоксифена, фулвестранта, аколбифена, лазофоксифена, идоксифена, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекана, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицина, 40-О-(2-гидроксиэтил)рапамицина, темсиролимуса, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнина, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстима, дарбэпоэтина, эритропоэтина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, золендроната, преднизона, цетуксимаба, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, гистрелина, пегилированного интерферона альфа-2а, интерферона альфа-2а, пегилированного интерферона альфа-2b, интерферона альфа-2b, азацитидина, PEG-L-аспарагиназы, леналидомида, гемтузумаба, гидрокортизона, интерлейкина-11, дексразоксана, алемтузумаба, полностью транс-ретиноевой кислоты, кетоконазола, интерлейкина-2, мегестрола, иммуноглобулина, азотистого иприта, метилпреднизолона, ибритгумомаба тиуксетана, андрогенов, децитабина, гексаметилмеламина, бексаротена, тозитумомаба, триоксида мышьяка, кортизона, эдитроната, митотана, циклоспорина, липосомального даунорубицина, аспарагиназы Edwina, стронция 89, касопитанта, нетупитанта, антагонистов рецептора NK-1, палоносетрона, апрепитанта, дифенгидрамина, гидроксизина, метоклопрамида, лоразепама, альпразолама, галоперидола, дроперидола, дронабинола, дексаметазона, метилпреднизолона, прохлорперазина, гранисетрона, ондансетрона, доласетрона, трописетрона, PEG-филграстима, эритропоэтина, эпоэтина альфа, дарбэпоэтина альфа и их смесей.
32. Способ индуцирования разрушения целевого белка в клетке, предусматривающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-20 в клетку, где соединение обеспечивает разрушение целевого белка.
33. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 2-20, для применения в способе лечения рака, причем указанный способ предусматривает введение композиции пациенту, нуждающемуся в этом, где композиция является эффективной для лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома рака у пациента.
34. Композиция по п. 33, где рак представляет собой плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарпиному, виды гепатоцеллюлярной карциномы и виды почечноклеточной карциномы, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; виды лейкоза; виды доброкачественной и злокачественной лимфомы, в частности лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; виды доброкачественной и злокачественной меланомы; миелопролиферативные заболевания; множественную миелому, виды саркомы, в том числе саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, виды миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, виды глиомы, виды астроцитомы, виды олигодендроглиомы, виды эпендимомы, виды глиобастомы, виды нейробластомы, виды ганглионевромы, виды ганглиоглиомы, виды медуллобластомы, опухоли из клеток шишковидного тела, виды менингиомы, виды менингеальной саркомы, виды нейрофибромы и виды шванномы; колоректальный рак, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичника, рак яичка, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или виды тератокарциномы, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), Т-клеточную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, ALL из пре-В-клеткок, виды лимфомы из пре-В-клеток, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ALL, ALL, положительный по филадельфийской хромосоме, и CML, положительный по филадельфийской хромосоме.
RU2019123462A 2017-01-31 2018-01-31 Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их RU2795146C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762452972P 2017-01-31 2017-01-31
US62/452,972 2017-01-31
PCT/US2018/016315 WO2018144649A1 (en) 2017-01-31 2018-01-31 Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2023100284A Division RU2023100284A (ru) 2017-01-31 2018-01-31 Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019123462A true RU2019123462A (ru) 2021-01-27
RU2019123462A3 RU2019123462A3 (ru) 2021-05-24
RU2795146C2 RU2795146C2 (ru) 2023-04-28

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
IL312367A (en) 2024-06-01
IL268069A (en) 2019-09-26
JP2020506922A (ja) 2020-03-05
EP3577109A4 (en) 2020-11-18
AU2018215212A1 (en) 2019-07-11
CA3050309A1 (en) 2018-08-09
AU2024203251A1 (en) 2024-06-06
AU2022221386A1 (en) 2022-09-15
WO2018144649A1 (en) 2018-08-09
CN110612294A (zh) 2019-12-24
US20230183209A1 (en) 2023-06-15
AU2018215212B2 (en) 2022-06-02
MX2019009046A (es) 2019-10-30
JP2024023277A (ja) 2024-02-21
US20180215731A1 (en) 2018-08-02
BR112019015484A2 (pt) 2020-04-28
CN115974840A (zh) 2023-04-18
EP3577109A1 (en) 2019-12-11
KR20190116315A (ko) 2019-10-14
WO2018144649A8 (en) 2019-08-22
MX2023008056A (es) 2023-09-12
CO2019009424A2 (es) 2020-02-28
CN110612294B (zh) 2024-01-16
RU2019123462A3 (ru) 2021-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020139890A (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
US11512083B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
RU2018105094A (ru) Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
AU2022205187B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
AU2018306606B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Androgen Receptor
JP2017513862A5 (ru)
AU2016291578C1 (en) MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
JPWO2019199816A5 (ru)
WO2017176708A1 (en) Protein-protein interaction inducing technology
EP3337476A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2019199634A4 (en) Bifunctional small molecules to target the selective degradation of circulating proteins
WO2019199621A4 (en) Bi-functional molecules to degrade circulating proteins
RU2019123462A (ru) Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их
RU2023100284A (ru) Лиганды цереблона и бифункциональные соединения, содержащие их
RU2020136948A (ru) Лиганды цереблона и содержащие их бифункциональные соединения
RU2022126566A (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков
US20200230249A1 (en) Peptide-oligourea hybrid compounds
RU2782063C2 (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней