BR112021003098A2 - compostos de degradação de receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso - Google Patents

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Jialiang Wang
Xiaoran Han
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Abstract

COMPOSTOS DE DEGRADAÇÃO DE RECEPTOR DE TROPOMIOSINA QUINASE (TRK) E MÉTODOS DE USO. Esta revelação se refere a compostos bivalentes (por exemplo, compostos de molécula pequena bifuncionais), composições compreendendo um ou mais dos compostos bivalentes, e a métodos de uso dos compostos bivalentes para o tratamento de certa doença em um indivíduo em necessidade do mesmo. A revelação também se refere a métodos para identificar tais compostos bivalentes.

Description

“COMPOSTOS DE DEGRADAÇÃO DE RECEPTOR DE TROPOMIOSINA QUINASE (TRK) E MÉTODOS DE USO” ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] Esta revelação se refere a compostos bivalentes (por exemplo, compostos de molécula pequena bifuncionais), composições compreendendo um ou mais dos compostos bivalentes, e a métodos de uso dos compostos bivalentes para o tratamento de certas doenças em um indivíduo em necessidade do mesmo. A revelação também se refere a métodos para identificar tais compostos bivalentes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0002] De acordo com um aspecto da presente revelação, um composto bivalente revelado no presente documento compreende um ligante de receptor de tropomiosina quinase (TRK) conjugado a uma etiqueta de degradação, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0003] Em uma modalidade, o ligante de TRK é capaz de se ligar a uma proteína de TRK compreendendo TRK, um mutante de TRK, deleção de TRK ou uma proteína de fusão de TRK.
[0004] Em outra modalidade, o ligante de TRK é um inibidor de TRK quinase ou uma porção de inibidor de TRK quinase.
[0005] Em outra modalidade, o ligante de TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em altiratinibe (DCC2701, DCC-270, DP-5164), sitravatinibe (MGCD516), cabozantinibe (XL-184, BMS-907351), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258), entrectinibe (RXDX-101), milciclibe (PHA- 848125AC), belizatinibe (TSR-011), GZ389988, pegcantratinibe, AZD7451, larotrectinibe (LOXO-101; ARRY-
470), TPX-0005, LOXO-195, regorafenibe, DS-6051b, F17752, PLX7486, AZD-6918, ASP7962, ONO-4474, PF-06273340, GNF-8625 e análogos dos mesmos.
[0006] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação se liga a uma ubiquitina ligase ou é um grupo hidrofóbico ou uma etiqueta que leva a desenovelamento da proteína de TRK.
[0007] Em outra modalidade, a ubiquitina ligase é uma ligase E3.
[0008] Em outra modalidade, a ligase E3 é selecionada a partir do grupo que consiste em uma ligase E3 de cereblon, uma ligase E3 de VHL, uma ligase de MDM2, uma ligase de TRIM24, uma ligase de TRIM21, uma ligase de KEAP1 e uma ligase de IAP.
[0009] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é selecionada a partir do grupo que consiste em pomalidomida, talidomida, lenalidomida, VHL-1, adamantano, 1-((4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil)nonano, nutlin-3a, RG7112, RG7338, AMG232, AA-115, bestatina, MV-1, LCL161 e análogos dos mesmos.
[0010] Em outra modalidade, o ligante de TRK é conjugado à etiqueta de degradação através de uma fração de ligante.
[0011] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 1 em que X é selecionado a partir de CR’R”, CO, O, S, SO, SO2 e
NR’, em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1- C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída; ou R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituído; R é selecionado a partir de C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR5, SR6, NR7R8, COR5, CO2R5, C(O)NR7R8, SOR5, SO2R5, SO2NR7R8, NR7C(O)R8, NR5C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, em que
R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de heterociclica de 4-8 membros opcionalmente substituído; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente e é selecionado a partir de uma ligação, OR9, SR9, NR10R11, COR9, CO2R9, CONR10R11, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, NR10COR11, NR9CONR10R11, NR10SOR11, NR10SO2R11, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila e heteroarila opcionalmente substituída, em que R9, R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar é selecionado a partir de grupo arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0012] Em uma modalidade, X é selecionado a partir de CR’R”, O e NR’; em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, OH, C1-C3 alquila opcionalmente substituída e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído; ou R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituído.
[0013] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de CH2, ciclopropileno, CHF, CF2, O, NH, NCH3, NCH2CH3 e N- isopropila.
[0014] Em outra modalidade, R é selecionado a partir de C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0015] Em outra modalidade, R é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0016] Em outra modalidade, X é CH2; e R é 3,5- difluorofenila.
[0017] Em outra modalidade, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl e OH.
[0018] Em outra modalidade, R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A2, A3 e A4: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila, e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0019] Em outra modalidade, R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A3, A3 e A4: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, NR13R14 e NR13COR14, em que R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, fenila e C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, ou
R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0020] Em outra modalidade, Ra é (tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino.
[0021] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 2: em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 é selecionado a partir de CR’ e N, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, CONR2, C(R2)2O, C(R2)2NR2 e CH2NR2; R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4; R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R4; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou
R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-8 membros ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0022] Em uma modalidade, X1 é selecionado a partir de CR’ e N, em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F,
Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
[0023] Em outra modalidade, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N.
[0024] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
[0025] Em outra modalidade, R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída.
[0026] Em outra modalidade, X é CH2; e Ar1 é 3- fluorofenila.
[0027] Em outra modalidade, R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R3 é selecionado a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0028] Em outra modalidade, R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R4, e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0029] Em outra modalidade, Ar1 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0030] Em outra modalidade, Ar2 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0031] Em outra modalidade, R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração das fórmulas B1 e B2: , em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CH e N, com a condição de que até 3 de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; m é 0 a 4; e R3 é igual ao definido na Fórmula 2.
[0032] Em outra modalidade, R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração da fórmula B3: , em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CRa, N, O e S, com a condição de que até 3 de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12,
CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; m é 0 a 4; e R3 é igual ao definido na Fórmula 2.
[0033] Em outra modalidade, X1 é N; X2 é N; X3 é C; X4 é C; X é CH2; Ar1 é 3-fluorofenila; e Ar2 é 2-piridila.
[0034] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da FÓRMULA 3:
em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 e X4 são independentemente selecionados a partir de CR’ e N; X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros; X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, NR2CO, OC(R2)2 e NR2C(R2)2; R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída e C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0035] Em uma modalidade, X1 e X4 é selecionado a partir de CR’ e N, e R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
[0036] Em outra modalidade, X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N.
[0037] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
[0038] Em outra modalidade, R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída.
[0039] Em outra modalidade, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, CH3, CH2CH3, propila, isopropila, ciclopropila, CH2F, CHF2 e CF3.
[0040] Em outra modalidade, R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R4 é selecionado a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0041] Em outra modalidade, R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R5, e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que
R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0042] Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0043] Em outra modalidade, o ligante de TRK é derivado de qualquer um dos seguintes: .
[0044] Em outra modalidade, o ligante de TRK é derivado dos seguintes inibidores de TRK quinase: DS-6051b, F17752, PLX7486, AZD-6918, ASP7962, VM902A, PF-06273340. e ONO-4474.
[0045] Em outra modalidade, o ligante de TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em:
[0046] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D: em que V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO, CR3R4 e N=N; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros.
[0047] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D: em que V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO e CH2; Z é selecionado a partir de CH2, NH e O; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C5 alquila e halogênio; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-C5 alquila.
[0048] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5E, 5F, 5G, 5H e 5I:
em que U, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CR3R4, NR3 e O; preferencialmente, Y é selecionado a partir de CH2, NH, NCH3 e O; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros.
[0049] Em uma modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 6A: em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; e R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída.
[0050] Em uma modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste em FÓRMULAS 6B, 6C, 6D, 6E e 6F:
em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; (preferencialmente, R1 é selecionado a partir de iso-propila ou terc-butila; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila);. R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, opcionalmente substituída C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R4 e R5; R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR8, NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, NR9COR10, NR8C(O)NR9R10, NR9SOR10, NR9SO2R10, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R8 e R9; R9 e R10 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0051] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7A: em que V, W, X e Z são independentemente selecionados a partir de CR4 e N. R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída.
[0052] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7B:
em que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, aril-C1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída,
arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0053] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é derivada de qualquer um dos seguintes:
.
[0054] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é selecionada a partir do grupo que consiste em:
.
[0055] Em algumas modalidades, a fração de ligante é da FÓRMULA 9: em que
A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R1)R’’, R’C(S)N(R1)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R1)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R1)R’’, R’N(R1)R’’, R’NR1COR’’, R’NR1C(O)OR’’, R’NR1CON(R2)R’’, R’NR1C(S)R’’, R’NR1S(O)R’’, R’NR1S(O)2R’’ e R’NR1S(O)2N(R2)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R1 e R2, R’ e R1, R’ e R2, R’’ e R1, R’’ e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; e m é 0 a 15.
[0056] Em uma modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9:
em que A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR1, C(S)NR1, O, S, SO, SO2, SO2NR1, NR1, NR1CO, NR1CONR2, NR1C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; e m é 0 a 15.
[0057] Em uma modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9A: em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2, R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R5)R’’, R’C(S)N(R5)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCONR5R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R5)R’’, R’N(R5)R’’, R’NR5COR’’, R’NR5C(O)OR’’, R’NR5CON(R6)R’’, R’NR5C(S)R’’, R’NR5S(O)R’’, R’NR5S(O)2R’’ e R’NR5S(O)2N(R6)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R5 e R6, R’ e R5, R’ e R6, R’’ e R5, R’’ e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; m é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; e o é 0 a 15.
[0058] Em uma modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9A,
em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR5, C(S)NR5, O, S, SO, SO2, SO2NR5, NR5, NR5CO, NR5CONR6, NR5C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; e o é 0 a 15.
[0059] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9B: em que R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)NR3R’’, R’C(S)NR3R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R3)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R3)R’’, R’N(R3)R’’, R’NR3COR’’, R’NR3C(O)OR’’, R’NR3CON(R4)R’, R’NR3C(S)R’’, R’NR3S(O)R’’, R’NR3S(O)2R’’ e R’NR3S(O)2N(R4)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R3 e R4, R’ e R3, R’ e R4, R’’ e R3, R’’ e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
[0060] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9B, em que, cada R1, e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila; cada A e cada B são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR3, C(S)NR3, O, S, SO, SO2, SO2NR3, NR3, NR3CO, NR3CONR4, NR3C(S) e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída ou C3-C13 heterociclila espiro, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila;
cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
[0061] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, m é 1 a 15.
[0062] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, n é 1.
[0063] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1- C8 alquila opcionalmente substituída.
[0064] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9C: em que X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; A e B são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R8)R’’, R’C(S)N(R8)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R8)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R8)R’’, R’N(R8)R’’, R’NR8COR’’, R’NR8C(O)OR’’, R’NR8CON(R9)R’’, R’NR8C(S)R’’, R’NR8S(O)R’’, R’NR8S(O)2R’’ e R’NR8S(O)2N(R9)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R8 e R9, R’ e R8, R’ e R9, R’’ e R8, R’’ e R9 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; m, em cada ocorrência, é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
[0065] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9C, Em que, X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR7, C(S)NR7, O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7, NR7CO, NR7CONR8, NR7C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituída e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; cada m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
[0066] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, m e n é 1, e p é 1 a 15;
[0067] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, X é selecionado a partir de O e NH;
[0068] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, R1, R2, R3, R4, R5 e R6, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[0069] Em outra modalidade, a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste em um anel de 3 a 13 membros, um anel fusionado de 3 a 13 membros, um anel em ponte de 3 a 13 membros e um anel espiro de 3 a 13 membros.
[0070] Em outra modalidade, a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste nas Fórmulas C1, C2, C3, C4 e C5:
[0071] Em uma modalidade, A, B e W, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, NH, NH-CO, CO-NH, CH2-NH-CO, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, CO-NH- CH2, CH2-NH-CH2-CO-NH, CH2-NH-CH2-NH-CO, NH-CO-CH2-NH-CH2, CO-NH- CH2-NH-CH2, CH2-NH-CH2, Rr-CO, Rr-NH, Rr-NH-CO, Rr-CO- NH, Rr-CH2-NH-CO, Rr-CH2-CO-NH, Rr-NH-CO-CH2, Rr-CO-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2-CO-NH, Rr-CH2-NH-CH2-NH-CO, Rr-NH-CO-CH2-NH-CH2, Rr- CO-NH- CH2-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2.
[0072] Em uma modalidade, Rr é da Fórmula C1, C2, C3, C4 ou C5.
[0073] Em uma modalidade, Rr é selecionado a partir de .
[0074] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 40 átomos lineares.
[0075] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 20 átomos lineares.
[0076] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 8 átomos lineares.
[0077] Em outra modalidade, o ligante é selecionado a partir de -(CO)-(CH2)1-8-, -(CH2)1-9-, -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2- 9-, -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, -(CH2)0-1-(CO)- (CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, -(CO)-(CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3- (carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3- (heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-( alquinileno)-(CH2)0-3-, - (CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, e -(CH2)0-3- (heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-; Rr -(CO)-(CH2)1-8-, Rr -(CH2)1-9-, Rr -(CH2)1-2-(CO)-NH- (CH2)2-9-, Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CH2)0- 1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-( alquenileno)- (CH2)0-3-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)- (CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)- (CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, Rr- (CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3-( alquinileno)- (CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3- e Rr-(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-.
[0078] Em algumas modalidades, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-001 a CPD-206, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0079] Em algumas modalidades, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-009, CPD- 010, CPD-013, CPD-014, CPD-015, CPD-021, CPD-022, CPD-023, CPD-024, CPD-025, CPD-026, CPD-027, CPD-028, CPD-029, CPD- 030, CPD-031, CPD-032, CPD-033, CPD-044, CPD-047, CPD-049, CPD-050, CPD-051, CPD-052, CPD-053, CPD-054, CPD-055, CPD- 056, CPD-057, CPD-059, CPD-060, CPD-062, CPD-064, CPD-065,
e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0080] Em algumas modalidades, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em TR-104, TR- 105, TR-106, TR-107, TR-108, TR-109, TR-113, TR-115, TR- 116, TR-117, TR-118, TR-119, TR-120, TR-121, TR-122, TR- 123, TR-124, TR-125, TR-127, TR-128, TR-129, TR-130, TR- 131, TR-132, TR-134, TR-135, TR-137, TR-140, TR-141, TR- 142, TR-143, TR-144, TR-145, TR-146, TR-147, TR-149, TR- 151, TR-152, TR-153, TR-155, TR-156, TR-157, TR-158, TR- 160, TR-161, TR-162, TR-163, TR-164, TR-165, TR-166, TR- 167, TR-168, TR-169, TR-171, TR-172, TR-173, TR-176, TR- 177, TR-181, TR-184, TR-186, TR-189, TR-190, TR-191, TR- 194, TR-196, TR-198, e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0081] Em algumas modalidades, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em TR-106, TR- 108, TR-109, TR-113, TR-115, TR-116, TR-117, TR-119, TR- 121, TR-122, TR-123, TR-124, TR-125, TR-127, TR-128, TR- 129, TR-130, TR-131, TR-132, TR-135, TR-137, TR-140, TR- 141, TR-142, TR-143, TR-144, TR-145, TR-146, TR-149, TR- 151, TR-152, TR-155, TR-156, TR-160, TR-161, TR-162, TR- 165, TR-166, TR-167, TR-168, TR-169, TR-171, TR-172, TR- 173, TR-176, TR-177, TR-181, TR-186, TR-189, TR-190, TR- 191, TR-194, TR-196, TR-198, e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0082] Em algumas modalidades, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em TR-123), TR- 172, TR-173, TR-181, TR-185, TR-186, TR-191, TR-196, TR- 198, e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0083] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((7-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-009).
[0084] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-010).
[0085] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-013).
[0086] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-014).
[0087] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-015).
[0088] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((15-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo-3,6,9,12-
tetraoxapentadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-021).
[0089] Em algumas modalidades, o composto bivalente é (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-11-oxoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-022).
[0090] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-023).
[0091] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((8-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo- octil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-024).
[0092] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((18-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-025).
[0093] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-026).
[0094] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-027).
[0095] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD- 028).
[0096] Em algumas modalidades, o composto bivalente é (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-029).
[0097] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-030).
[0098] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)- 3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-031).
[0099] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-032).
[0100] Em algumas modalidades, o composto bivalente é
(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)fenil)piperazin-1-il)-8-oxo-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-033).
[0101] Em algumas modalidades, o composto bivalente é (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)fenil)piperazin-1-il)-6-oxo-hexanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-044).
[0102] Em algumas modalidades, o composto bivalente é (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)fenil)piperazin-1-il)-7-oxo-heptanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-047).
[0103] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(7-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)heptanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-049).
[0104] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(5-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)pentanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-050).
[0105] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-
il)amino)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-051).
[0106] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(8-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-052).
[0107] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(4-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)butanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-053).
[0108] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)- 3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-054).
[0109] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)glicil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-055).
[0110] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(6-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)hexanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-056).
[0111] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-(2- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-
il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-057).
[0112] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)-etoxi)etil)-2-(4- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-059).
[0113] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)acetamida (CPD-060).
[0114] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-062).
[0115] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(14-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-2-oxo- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-064).
[0116] Em algumas modalidades, o composto bivalente é N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(20-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-2-oxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-065).
[0117] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-123).
[0118] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (TR-172).
[0119] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)isoindolina-1,3-diona (TR-173).
[0120] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)isoindolina-1,3- diona (TR-181).
[0121] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 3- (6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR- 185).
[0122] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 3- (5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR- 186).
[0123] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 3- (5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-
il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191).
[0124] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 3- (6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-196).
[0125] Em algumas modalidades, o composto bivalente é 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-198).
[0126] De acordo com um aspecto da presente revelação, uma composição revelada no presente documento compreende o composto bivalente ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0127] De acordo com um aspecto da presente revelação, um método de tratamento de uma doença medida por receptor de tropomiosina quinase (TRK) revelado no presente documento compreende administrar a um indivíduo com uma doença mediada por TRK o composto bivalente ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
[0128] Em uma modalidade, a doença mediada por TRK resulta da expressão, mutação ou fusão de TRK.
[0129] Em uma modalidade, em que o indivíduo com a doença mediada por TRK tem uma função de TRK elevada em relação a um indivíduo saudável sem a doença mediada por TRK.
[0130] Em uma modalidade, o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-001 a CPD-206 ou análogos dos mesmos.
[0131] Em uma modalidade, o composto bivalente é administrado ao indivíduo oral, parenteral, intradérmica, subcutânea, tópica ou retalmente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar ao indivíduo um regime terapêutico adicional para tratar câncer.
[0132] Em uma modalidade, o regime terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em cirurgia, quimioterapia, terapia por radiação, terapia hormonal e imunoterapia.
[0133] Em uma modalidade, o doença mediada por TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, glioma de grau baixo de câncer de próstata, glioblastoma, câncer spitzoide, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendócrinos pulmonares, feocromocitoma e tumor de Wilms.
[0134] Em uma modalidade, a doença ou condição mediada por TRK compreende câncer, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas e outras doenças,
incluindo, porém sem limitação, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer de via biliar, intestinal câncer, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer cerebral, glioma de grau baixo, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de mama secretório, carcinoma de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma ductal, leucemia mieloide adulta, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendócrinos de célula grande, tumores neuroendócrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrossarcoma, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro-fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, câncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt e linfoma anaplásico de célula grande de célula T), doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias, (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doenças de pele inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial, rinite, dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central, prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional, prurido anal, prurido vulvar, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástase óssea, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Chagas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação. Em determinadas modalidades, a doença ou condição é uma doença reincidente.
[0135] Em uma modalidade, a doença mediada por TRK é um câncer reincidente.
[0136] Em uma modalidade, a doença mediada por TRK é refratária para um ou mais tratamentos anteriores.
[0137] De acordo com um aspecto da presente revelação, é revelado um método para identificar um composto bivalente que medeia degradação ou redução de TRK. O método compreende: fornecer um composto de teste heterobifuncional compreendendo um ligante de TRK conjugado a uma etiqueta de degradação através de um ligante; colocar o composto de teste heterobifuncional em contato com uma célula compreendendo uma ubiquitina ligase e TRK; determinar se o nível de TRK é diminuído na célula; e identificar o composto de teste heterobifuncional como um composto bivalente que medeia a degradação ou a redução de TRK.
[0138] Em uma modalidade, a célula é uma célula de câncer.
[0139] Em uma modalidade, a célula de câncer é uma célula de câncer mediada por TRK.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0140] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0141] As características inovadoras da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Um melhor entendimento dos recursos e das vantagens da invenção serão obtidos com referência à seguinte descrição detalhada que define as modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são usados, e aos desenhos anexos, nos quais:
[0142] A FIG. 1A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com Entrectinibe ou compostos bivalentes CPD-001 – CPD-022.
[0143] A FIG. 1B mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com Entrectinibe ou compostos bivalentes CPD-023 – CPD-044.
[0144] A FIG. 1C mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com Entrectinibe ou compostos bivalentes CPD-045 – CPD-065.
[0145] A FIG. 2 mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com Entrectinibe ou compostos bivalentes CPD-027, CPD-053, e CPD-060 em vários pontos no tempo.
[0146] A FIG. 3 mostra immunoblots de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 em tumores de xenoenxerto subcutâneos após tratamento com uma faixa de dose de CPD-027, CPD-053 e CPD-060.
[0147] A FIG. 4A mostra um gráfico de viabilidade celular de KM12 vs. concentração de compostos bivalentes CPD-010, CPD-053 e CPD-057.
[0148] A FIG. 4B mostra viabilidade celular de KM12 e H358 vs. concentração de composto bivalente CPD-053.
[0149] A FIG. 5A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com GNF-8625, LOXO101 ou compostos bivalentes TR-104 – TR-
129.
[0150] A FIG. 5B mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-115, TR-116, TR-119, TR-123, TR-124, TR-127 ou TR-129.
[0151] A FIG. 5C mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-130, TR-131, TR-132, TR-140, TR-146, TR-150 ou TR-168.
[0152] A FIG. 6A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-171, TR-172, TR-173 ou TR-176.
[0153] A FIG. 6B mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-177, TR-181, TR-182 ou GNF-
8625.
[0154] A FIG. 6C mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-186, TR-188, TR-189 ou TR-190.
[0155] A FIG. 6D mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-191, TR-194, TR-196, TR198 ou GNF-8625.
[0156] A FIG. 7 mostra immunoblots de proteínas de fusão TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB e ETV6-TRKC superexpressas em células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-123.
[0157] A FIG. 8A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de composto TR-123 ou TR-123-neg.
[0158] A FIG. 8B mostra um immunoblot de proteína TRKA do tipo selvagem expressa por células HEL após tratamento com uma faixa de dose de composto TR-123 ou TR-123-neg.
[0159] A FIG. 9A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma única dose de TR-123 ou combinações com MG-132, Bortezomibe ou MLN4924.
[0160] A FIG. 9B mostra um immunoblot de proteína TRKA do tipo selvagem expressa por células HEL após tratamento com uma única dose de TR-123 ou combinações com MG-132, Bortezomibe, MLN4924 ou Pomalidomida.
[0161] A FIG. 10A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA em tumores com xenoenxerto de KM12 subcutâneos após tratamento com uma faixa de dose de TR-
123.
[0162] A FIG. 10B mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa em tumores com xenoenxerto de KM12 subcutâneos após tratamento com TR-171, TR-172, TR-173, TR- 177 ou TR-181.
[0163] A FIG. 11 mostra um gráfico de concentração plasmática de TR-123 vs. pontos no tempo pós-dosagem.
[0164] A FIG. 12A mostra um gráfico de volume tumoral com xenoenxerto de KM12 subcutâneo vs. dias após tratamento com uma faixa de dose de CPD-060.
[0165] A FIG. 12B mostra um gráfico de peso corporal vs. dias após tratamento com uma faixa de dose de CPD-060.
[0166] A FIG. 13A mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-202, TR-203 ou TR-204.
[0167] A FIG. 13B mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-208, TR-210, TR-211 ou TR-214.
[0168] A FIG. 13C mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-215, TR216, TR-217, TR218, TR- 219 ou TR-220.
[0169] A FIG. 13D mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-221, TR-222, TR-223, TR-224, TR-225, TR-226 ou TR-227.
[0170] A FIG. 13E mostra um immunoblot de proteína de fusão TPM3-TRKA expressa por células KM12 após tratamento com uma faixa de dose de TR-231, TR-232, TR-233, TR-234 ou TR-235.
[0171] A FIG. 14 mostra um gráfico de concentração plasmática de TR-198 ao longo do tempo após dosagem via injeção intravenosa ou gavagem oral.
[0172] A FIG. 15A mostra um gráfico de volume tumoral com xenoenxerto de KM12 subcutâneo como uma função de dias após tratamento com uma faixa de dose de TR-181 ou uma única dose de TR-198.
[0173] A FIG. 15B mostra um gráfico de peso corporal como um funcional de dias após tratamento com uma faixa de dose de TR-181 ou uma única dose de TR-198.
[0174] A FIG. 16A mostra um gráfico da porcentagem de peso sustentado no membro lesionado após tratamento com uma única dose de veículo (Veh), TR-181 ou ibuprofeno (Ibu) em ratos.
[0175] A FIG. 16B mostra um gráfico da porcentagem de peso sustentado no membro lesionado após tratamento com uma única dose de TR-181 ou ibuprofeno (Ibu) em cobaias.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0176] Reconhece-se na presente revelação que a família de receptor de receptor de tropomiosina quinase (TRK) compreende três membros, TRKA, TRKB e TRKC que são codificados pelos genes NTRK1, NTRK2 e NTRK3, respectivamente (Khotskaya et al., 2017). As TRKs são receptores de tirosina quinases principalmente implicados em desenvolvimento e funções dos tecidos neuronais. Os principais ligantes de TRKs incluem fator de crescimento de nervo (NGF) para TRKA, fator de crescimento derivado de cérebro (BDGF) para TRKB e neurotrofinas para TRKC (Vaishnavi et al., 2015). A ligação de ligantes aos domínios extracelulares de TRKs induz dimerização e ativação dos receptores, o que ativa as vias de transdução de sinal a jusante, como as vias PI3K/AKT, RAF/MEK/ERK e PLCγ. Essas vias têm papéis bem estabelecidas para sustentar a proliferação celular, a sobrevivência e promover a oncogênese (Hanahan e Weinberg, 2011).
[0177] Reconhece-se ainda no presente documento que, como muitas outras tirosina quinases receptoras oncogênicas, as TRKs são anormalmente ativadas em uma variedade de malignidades humanas. Interessantemente, o principal mecanismo molecular que ativa as TRKs em câncer não é mutações de ponto, mas sim fusões em quadro de genes NTRK (Vaishnavi et al., 2015). Tipicamente, as regiões 3’ dos genes NTRK são unidas com as regiões 5’ de um gene parceiro devido à redisposição cromossômica. As proteínas quiméricas resultadas sempre retêm o domínio de quinase de proteínas de TRK, indicando que as funções catalíticas são cruciais para as atividades de transformação. A perda das regiões 5’ dos genes NTRK que codificam os domínios autoinibitórios torna essas quinases de fusão constitutivamente ativas. Adicionalmente, a expressão das proteínas quiméricas é acionada pelos promotores dos parceiros de fusão, que frequentemente resultam em superexpressão. As fusões de TRK mais comuns incluem LMNA- TRKA, TPM3-TRKA e ETV6-TRKC (Amatu et al., 2016). Por conseguinte, os eventos genéticos levam a quinase de fusão de TRK superexpressas e constitutivamente ativas. Essas fusões são oncogênicas, como mostrado por sua capacidade de transformar fibroblastos embrionários murinos e epitélio normal (Russell et al., 2000; Vaishnavi et al., 2015).
[0178] A fusão de TRK foi primeiramente relatada em um carcinoma de cólon humano, que foi denominado de oncD naquele momento (Martin-Zanca et al., 1986). Avanços recentes em sequenciamento de RNA de alto rendimento promovem consideravelmente a eficiência de identificar eventos de redisposição cromossômica em amostras de paciente. Consequentemente, as fusões de TRK foram encontradas em uma ampla faixa de malignidades humanas, incluindo, porém sem limitação, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, glioma de grau baixo glioblastoma, câncer spitzoide, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda e carcinoma ductal (Amatu et al., 2016; Khotskaya et al., 2017). A frequência de fusões de TRK é relativamente baixa. Por exemplo, aproximadamente 0,5 % a 2,7 % de cânceres de cólon são afetados por fusões de TRK (Creancier et al., 2015; Lee et al., 2015). No entanto, para certos tipos de câncer, como carcinoma de mama secretório, as fusões de TRK podem ser encontradas na vasta maioria de casos (Tognon et al., 2002).
[0179] As mutações e deleções de TRK foram observadas em doenças humanas adicionais, como tumores neuroendócrinos pulmonares, síndrome de anidrose, obesidade, defeitos cardíacos congênitos e leucemia mieloide aguda (Khotskaya et al., 2017). Além disso, a amplificação de TRK é associada a diversas doenças humanas, como câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, feocromocitoma, tumor de Wilms e câncer de próstata (Khotskaya et al., 2017).
[0180] O fator de crescimento de nervo (NGF) e seu principal receptor, receptor de tropomiosina quinase A (TRKA), tem sido reconhecido por muito tempo por seus papéis em dor central e periférica (Denk et al., 2017). Os neurônios nociceptivos expressam TRKA e mediam a sensação de dor ao transmitir sinais de dor para o sistema nervoso central. Múltiplos anticorpos neutralizantes de NGF, como tanezumabe, estão sob avaliação clínica em pacientes com osteoartrite, eficácia de câncer, dor neuropática e outras condições de dor (Miller et al., 2017). A eficácia de anticorpos de NGF em alívio de dor foi claramente documentada em clínica. No entanto, a administração de anticorpos neutralizantes de NGF foi demonstrada como resultando em destruição de junta rapidamente progredida em alguns pacientes, o que leva à substituição de junta total
(Schnitzer e Marks, 2015). Esses eventos adversos podem estar relacionados à exposição sustentada a anticorpos de NGF. O alvejamento de TRK representa uma outra estratégia terapêutica promissora que bloqueia a via de sinalização de NGF/TRK para controle de dor. No entanto, os inibidores de pan-TRK quinase atualmente disponíveis podem induzir efeitos adversos em alvo significativos através da modulação de membros da família TRK no sistema nervoso central. Espera-se que os agentes de degradação bifuncionais de TRK perifericamente restritos bloqueiem seletivamente a via de NGF/TRK em nervos periféricos enquanto poupam esses alvos no sistema nervoso central.
[0181] A TRK é associada a câncer, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas e outras doenças, incluindo, porém sem limitação, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer de via biliar, intestinal câncer, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer cerebral, glioma de grau baixo, glioblastoma, meduloblastoma, carcinoma de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma ductal, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendócrinos de célula grande, tumores neuroendócrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrossarcoma,
fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro- fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, câncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt, e linfoma anaplásico de célula grande de célula T), doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias, (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doenças de pele inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial, rinite, dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central, prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional, prurido anal, prurido vulvar, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástase óssea, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Chagas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação.
[0182] Os inibidores de TRK quinase estão atualmente sendo submetidos a desenvolvimento clínico ou pré-clínico, incluindo, porém sem limitação, altiratinibe (DCC2701, DCC- 270, DP-5164) (Smith et al., 2015), sitravatinibe (MGCD516) (Patwardhan et al., 2016), cabozantinibe (XL-184, BMS- 907351) (Fuse et al., 2017), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258) (Chong et al., 2017), entrectinibe (RXDX-101) (Menichincheri et al., 2016), milciclibe (PHA-848125AC) (Brasca et al., 2009), belizatinibe (TSR-011) (Ricciuti et al., 2017), GZ389988 (Bailey et al., 2017a, b), pegcantratinibe (Cranston et al., 2017), AZD7451 (Tatematsu et al., 2014), larotrectinibe (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon et al., 2018), TPX-0005 (Cui et al., 2016), LOXO-195 (Blake et al., 2016), regorafenibe (Subbiah et al., 2017), DS- 6051b (Fujiwara et al., 2018), F17752 (Amatu et al., 2016), PLX7486 (Amatu et al., 2016), AZD-6918 (Li et al., 2015), ASP7962 (Bailey et al., 2017a, b), VM902A (Bailey et al., 2017a, b), ONO-4474 (Bailey et al., 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt et al., 2016) e GNF-8625 (Choi et al., 2015). Os mais avançados são entrectinibe e larotrectinibe (Khotskaya et al., 2017). Esses agentes são testados em ensaios de cesta que recrutam pacientes de acordo com a detecção de fusões de TRK em vez de histologia. Os resultados da fase 2 de larotrectinibe demonstraram que a maioria dos pacientes (75 %) respondeu à terapia e que 55 % dos pacientes permaneceu livre de progressão em 1 ano (Drilon et al., 2018). Os resultados de fase 1 de entrectinibe também registraram resposta marcada e durável em pacientes com tumores de fusão de TRK (Drilon et al., 2017b). A eficácia notável de inibidores de TRK foi independente de tipos de tumor. Esses resultados substanciais destacam coletivamente um papel de fusões de TRK como os únicos gatilhos oncogênicos em um subconjunto de malignidades humanas, independentemente de tecido de origem.
[0183] Efeitos colaterais não específicos e o desenvolvimento de resistência a inibidores de TRK quinase permanecem um desafio no desenvolvimento de tratamentos eficazes. Assim, novas funções de TRK que alvejam molécula pequena através de inibição e/ou degradação serão muito úteis.
[0184] Sem se ater a qualquer teoria, acredita-se que a presente revelação seja baseada, pelo menos em parte, na descoberta de novas moléculas pequenas bivalentes que degradam TRK, as proteínas de fusão de TRK e/ou proteínas mutantes de TRK são úteis no tratamento de doenças mediadas por TRK, particularmente câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer de próstata, glioma de grau baixo,
glioblastoma, câncer spitzoides, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendócrinos pulmonares, feocromocitoma e tumor de Wilms (Amatu et al., 2016; Khotskaya et al., 2017). Os agentes de degradação de TRK bifuncionais inovadores revelados são úteis no tratamento de câncer mediado por TRK, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas, e outras doenças, incluindo, porém sem limitação, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer de via biliar, intestinal câncer, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer cerebral, glioma de grau baixo, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de mama secretório, carcinoma de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma ductal, leucemia mieloide adulta, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendócrinos de célula grande, tumores neuroendócrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrossarcoma, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, histiocitoma fibroso maligno,
rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro- fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, câncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt, e linfoma anaplásico de célula grande de célula T), doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias, (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doenças de pele inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial, rinite, dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central, prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional,
prurido anal, prurido vulvar, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástase óssea, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Chagas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação.
[0185] A degradação seletiva de uma proteína-alvo induzida por uma molécula pequena pode ser alcançada ao recrutar uma ubiquitina ligase E3 e mimetizar o desenovelamento de proteína com uma etiqueta hidrofóbica (Buckley e Crews, 2014). Adicionalmente, a molécula pequena tem uma fração que se liga a uma ubiquitina ligase E3 e uma outra fração que se liga ao alvo de proteína de interesse (Buckley e Crews, 2014). A proximidade induzida leva à ubiquitinação do alvo seguida por sua degradação através de proteólise mediada por proteassomo. Diversos tipos de ligantes de ligase E3 de molécula pequena de alta afinidade foram identificados ou desenvolvidos. Os mesmos incluem (1) fármacos imunomodulatórios (IMiDs) como talidomida e pomalidomida, que se ligam a cereblon (CRBN ou CRL4CRBN), um componente de um complexo de culina-RING ubiquitina ligase (CRL) (Bondeson et al., 2015; Chamberlain et al., 2014; Fischer et al., 2014; Ito et al., 2010; Winter et al., 2015); (2) VHL-1, um ligante contendo hidroxiprolina, que se liga à proteína van Hippel-Lindau (VHL ou CRL2VHL), um componente de um outro complexo de CRL (Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2012a; Buckley et al., 2012b; Galdeano et al., 2014; Zengerle et al., 2015); (3) composto 7, que se liga seletivamente a KEAP1, um componente de um complexo de CRL3 (Davies et al., 2016); (4) AMG232, que se liga seletivamente a MDM2, uma RING ligase E3 heterodimérica (Sun et al., 2014); e (5) LCL161, que se liga seletivamente a IAP, uma RING ligase E3 homodimérica (Ohoka et al., 2017; Okuhira et al., 2011; Shibata et al., 2017). A tecnologia de agente de degradação bifuncional que recruta ligase E3 foi aplicada à degradação de diversos alvos de proteína (Bondeson et al., 2015; Buckley et al., 2015; Lai et al., 2016; Lu et al., 2015; Winter et al., 2015; Zengerle et al., 2015). Além disso, uma abordagem de etiqueta hidrofóbica, que utiliza um grupo adamantila volumoso e hidrofóbico, foi desenvolvida para mimetizar desenovelamento de proteína, levando à degradação da proteína-alvo por proteassomo (Buckley e Crews, 2014). Essa abordagem foi aplicada à degradação seletiva da pseudoquinase HER3 (Xie et al., 2014). Os inventores ainda observaram quaisquer esforços que aplicam quaisquer dessas abordagens à degradação de TRK, mutante de TRK, deleção de TRK ou proteínas de fusão de TRK.
[0186] As moléculas pequenas atualmente disponíveis que alvejam TRK focam na inibição da atividade de quinase de TRK. Inúmeros inibidores de molécula pequena seletivos de TRK quinase, como altiratinibe (DCC2701, DCC-270, DP-5164) (Smith et al., 2015), sitravatinibe (MGCD516) (Patwardhan et al., 2016), cabozantinibe (XL-184, BMS-907351) (Fuse et al., 2017), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258) (Chong et al., 2017), entrectinibe (RXDX-101) (Menichincheri et al., 2016), milciclibe (PHA-848125AC) (Brasca et al., 2009), belizatinibe (TSR-011) (Ricciuti et al., 2017), GZ389988 (Bailey et al., 2017a, b), pegcantratinibe (Cranston et al., 2017), AZD7451 (Tatematsu et al., 2014), larotrectinibe (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon et al., 2018), TPX-0005 (Cui et al., 2016), LOXO-195 (Blake et al., 2016), regorafenibe (Subbiah et al., 2017), DS-6051b (Fujiwara et al., 2018), F17752(Amatu et al., 2016), PLX7486 (Amatu et al., 2016), AZD-6918 (Li et al., 2015), ASP7962 (Bailey et al., 2017a, b), VM902A (Bailey et al., 2017a, b), ONO-4474 (Bailey et al., 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt et al., 2016) e GNF-8625 (Choi et al., 2015) foram relatados.
[0187] Na presente revelação, uma nova abordagem é adotada: desenvolver compostos que modulam direta e seletivamente não apenas a atividade de quinase de TRK, mas também seu nível proteico. As estratégias para induzir degradação de proteína incluem recrutar ubiquitina ligases E3, mimetizando desenovelamento de proteína com etiquetas hidrofóbicas e inibindo chaperonas. Tal abordagem, com base no uso de compostos de molécula pequena bivalentes, permite mais regulação mais flexível de níveis proteicos in vitro e in vivo em, em comparação com as técnicas como silenciamento gênico ou silenciamento mediado por RNA de grampo de cabelo curto (shRNA). Diferentemente de silenciamento gênico ou silenciamento de shRNA, uma abordagem de molécula pequena fornece ainda uma oportunidade para estudar dependência de dose e tempo em um modelo de doença através de modulação das vias de administração, concentrações e frequências de administração da molécula pequena correspondente. Compostos Bivalentes
[0188] Para o propósito da presente revelação, os termos “composto bifuncional”, “agente de degradação bifuncional”,
“agente de degradação de TRK bifuncional”, “composto bivalente” e “composto heterobifuncional” são usados de modo intercambiável.
[0189] Em alguns aspectos, a presente revelação fornece compostos bivalentes incluindo um ligante de TRK conjugado a uma etiqueta de degradação, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo. O ligante de TRK pode ser conjugado à etiqueta de degradação diretamente ou através de uma fração de ligante. Em determinadas modalidades, o ligante de TRK pode ser conjugado à etiqueta de degradação diretamente. Em determinadas modalidades, o ligante de TRK pode ser conjugado à etiqueta de degradação através de uma fração de ligante.
[0190] Como usado no presente documento, o termo “receptor de tropomiosina quinase ligante” e “ligante de TRK” ou “fração de alvejamento de TRK” deve ser interpretado como abrangendo quaisquer moléculas na faixa de moléculas pequenas a proteínas grandes que se associam ou se ligam à proteína de TRK. Em determinadas modalidades, o ligante de TRK é capaz de se ligar a uma proteína de TRK compreendendo TRK, um mutante de TRK, uma deleção de TRK ou uma proteína de fusão de TRK. O ligante de TRK pode ser, por exemplo, porém sem limitação, um composto de molécula pequena (isto é, uma molécula de peso molecular menor que cerca de 1,5 quilodaltons (kDa)), um peptídeo ou polipeptídeo, ácido nucleico ou oligonucleotídeo, carboidrato como oligossacarídeos ou um anticorpo ou fragmento do mesmo. Ligante de TRK
[0191] O ligante ou fração de alvejamento de TRK pode ser um inibidor de TRK quinase ou uma porção de inibidor de TRK quinase.
Em determinadas modalidades, o inibidor de TRK quinase compreende um ou mais de, por exemplo, altiratinibe (DCC2701, DCC-270, DP-5164) (Smith et al., 2015), sitravatinibe (MGCD516) (Patwardhan et al., 2016), cabozantinibe (XL-184, BMS-907351) (Fuse et al., 2017), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258) (Chong et al., 2017), entrectinibe (RXDX-101) (Menichincheri et al., 2016), milciclibe (PHA-848125AC) (Brasca et al., 2009), belizatinibe (TSR-011) (Ricciuti et al., 2017), GZ389988 (Bailey et al., 2017a, b), pegcantratinibe (Cranston et al., 2017), AZD7451 (Tatematsu et al., 2014), larotrectinibe (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon et al., 2018), TPX-0005 (Cui et al., 2016), LOXO-195 (Blake et al., 2016), regorafenibe (Subbiah et al., 2017), DS-6051b (Fujiwara et al., 2018), F17752(Amatu et al., 2016), PLX7486 (Amatu et al., 2016), AZD-6918 (Li et al., 2015), ASP7962 (Bailey et al., 2017a, b), VM902A (Bailey et al., 2017a, b), ONO-4474 (Bailey et al., 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt et al., 2016) e GNF-8625 (Choi et al., 2015), e análogos dos mesmos), que é capaz de inibir a atividade de quinase de TRK.
Como usado no presente documento, um “inibidor de TRK quinase” se refere a um agente que impede, retarda ou de outro modo causa inibição de uma ação ou função fisiológica, química ou enzimática e causa uma diminuição em ligação de pelo menos 5 %. Um inibidor pode também ou alternativamente se referir a um fármaco, composto ou agente que impede ou reduz a expressão, transcrição ou tradução de um gene ou proteína.
Um inibidor pode reduzir ou impedir a função de uma proteína, por exemplo, pela ligação a ou ativação/inativação de outra proteína ou receptor.
[0192] Em determinadas modalidades, o ligante de TRK é derivado de um inibidor de TRK quinase compreendendo: .
[0193] Em determinadas modalidades, o ligante de TRK inclui, porém sem limitação, DS-6051b (Fujiwara et al., 2018), F17752(Amatu et al., 2016), PLX7486 (Amatu et al., 2016), AZD-6918 (Li et al., 2015), ASP7962 (Bailey et al., 2017a, b), VM902A (Bailey et al., 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt et al., 2016) e ONO-4474 (Bailey et al., 2017a, b). Em determinadas modalidades, o ligante de TRK é derivado de qualquer um ou mais de DS-6051b (Fujiwara et al., 2018), F17752(Amatu et al., 2016), PLX7486 (Amatu et al., 2016), AZD-6918 (Li et al., 2015), ASP7962 (Bailey et al., 2017a, b), VM902A (Bailey et al., 2017a, b), PF- 06273340 (Skerratt et al., 2016) e ONO-4474 (Bailey et al.,
2017a, b).
[0194] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 1; Em que, R1, R2, R3, R4, Ar e X são definidos como anteriormente.
[0195] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 1 em que X é selecionado a partir de CR’R”, CO, O, S, SO, SO2 e NR’, em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1- C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída; ou
R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituído; R é selecionado a partir de C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR5, SR6, NR7R8, COR5, CO2R5, C(O)NR7R8, SOR5, SO2R5, SO2NR7R8, NR7C(O)R8, NR5C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, em que R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de heterociclica de 4-8 membros opcionalmente substituído; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente e é selecionado a partir de uma ligação, OR9, SR9, NR10R11, COR9, CO2R9, CONR10R11, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, NR10COR11, NR9CONR10R11, NR10SOR11, NR10SO2R11, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila e heteroarila opcionalmente substituída, em que R9, R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar é selecionado a partir de grupo arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0196] Em uma modalidade, X é selecionado a partir de CR’R”, O e NR’, em que
R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, OH, C1-C3 alquila opcionalmente substituída e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído, ou R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituído.
[0197] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de CH2, ciclopropileno, CHF, CF2, O, NH, NCH3, NCH2CH3 e N- isopropila.
[0198] Em outra modalidade, R é selecionado a partir de C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0199] Em outra modalidade, R é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
[0200] Em outra modalidade, X é CH2; e R é 3,5- difluorofenila.
[0201] Em outra modalidade, R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl e OH.
[0202] Em outra modalidade, R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A2, A3 e A4:
em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila, e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0203] Em outra modalidade, R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A3, A3 e A4:
em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, NR13R14 e NR13COR14, em que R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, fenila e C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0204] Em outra modalidade, Ra é (tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino.
[0205] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 2;
Em que, R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2, X, X1, X2, X3, X4 e n são definidos como anteriormente.
[0206] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 2: em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 é selecionado a partir de CR’ e N, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, CONR2, C(R2)2O, C(R2)2NR2 e CH2NR2; R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4; R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R4; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-8 membros ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0207] Em uma modalidade, X1 é selecionado a partir de CR’ e N, em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
[0208] Em outra modalidade, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N.
[0209] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
[0210] Em outra modalidade, R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída.
[0211] Em outra modalidade, X é CH2; e Ar1 é 3- fluorofenila.
[0212] Em outra modalidade, R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R3 é selecionado a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-
C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0213] Em outra modalidade, R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R4, e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que
R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0214] Em outra modalidade, Ar1 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0215] Em outra modalidade, Ar2 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0216] Em outra modalidade, R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração das fórmulas B1 e B2: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CH e N, com a condição de que até 3 de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; m é 0 a 4; e R3 é igual ao definido na Fórmula 2.
[0217] Em outra modalidade, R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração da fórmula B3: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CRa, N, O e S, com a condição de que até 3 de Y1,
Y2, Y3 e Y4 são N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; m é 0 a 4; e R3 é igual ao definido na Fórmula 2.
[0218] Em outra modalidade, X1 é N; X2 é N; X3 é C; X4 é C; X é CH2; Ar1 é 3-fluorofenila; e Ar2 é 2-piridila.
[0219] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 3; Em que, R1, R2, R3, R4, Ar, X, X1, X2, X3, X4 e n são definidos como anteriormente.
[0220] Em outra modalidade, o ligante de TRK compreende uma fração da FÓRMULA 3: em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 e X4 são independentemente selecionados a partir de CR’ e N; X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros;
X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, NR2CO, OC(R2)2 e NR2C(R2)2; R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída e C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0221] Em uma modalidade, X1 e X4 é selecionado a partir de CR’ e N, e R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
[0222] Em outra modalidade, X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N.
[0223] Em outra modalidade, X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
[0224] Em outra modalidade, R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída.
[0225] Em outra modalidade, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, CH3, CH2CH3, propila, isopropila, ciclopropila, CH2F, CHF2 e CF3.
[0226] Em outra modalidade, R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R4 é selecionado a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0227] Em outra modalidade,
R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R5, e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0228] Em outra modalidade, Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0229] Em outra modalidade, o ligante de TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Etiqueta de Degradação
[0230] Como usado no presente documento, o termo “etiqueta de degradação” se refere a um composto, que se associa ou se liga a uma ubiquitina ligase para recrutamento do mecanismo de ubiquitinação correspondente à TRK ou é um grupo hidrofóbico ou uma etiqueta que leva ao desenovelamento da proteína de TRK e degradação subsequente na proteassomo ou perda de função.
[0231] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D:
em que V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO, CR3R4 e N=N; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e
R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros.
[0232] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D: em que, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO e CH2; Z é selecionado a partir de CH2, NH e O; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C5 alquila e halogênio; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e C1-C5 alquila.
[0233] Em uma modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste na FÓRMULA 5B e na FÓRMULA 5C.
[0234] Em algumas modalidades, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5E, 5F, 5G, 5H e 5I:
em que U, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CR3R4, NR3 e O; preferencialmente, Y é selecionado a partir de CH2, NH, NCH3 e O; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros.
[0235] Em uma modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 6A: em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-
C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; e R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída.
[0236] Em uma modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste em FÓRMULAS 6B, 6C, 6D, 6E e 6F: em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-
7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; (preferencialmente, R1 é selecionado a partir de iso-propila ou terc-butila; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila);. R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, opcionalmente substituída C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R4 e R5; R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR8, NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, NR9COR10, NR8C(O)NR9R10, NR9SOR10, NR9SO2R10, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R8 e R9; R9 e R10 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0237] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7A: em que V, W, X e Z são independentemente selecionados a partir de CR4 e N.
R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída.
[0238] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7B: em que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, aril-C1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
[0239] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é derivada de qualquer um dos seguintes:
.
[0240] Em determinadas modalidades, a etiqueta de degradação é uma ligase E3. Em determinadas modalidades, a etiqueta de degradação compreende um ou mais dentre ligase
E3 de cereblon, uma ligase E3 de VHL, uma ligase de MDM2, uma ligase de TRIM24, uma ligase de TRIM21, uma ligase de KEAP1 e uma ligase de IAP. Em determinadas modalidades, as etiquetas de degradação da presente revelação incluem, por exemplo, pomalidomida (Fischer et al., 2014), talidomida (Fischer et al., 2014), lenalidomida (Fischer et al., 2014), VH032 (Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017), adamantano (Xie et al., 2014), 1-((4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil)nonano (E.Wakeling, 1995), nutlin-3a (Vassilev et al., 2004), RG7112 (Vu et al., 2013), RG7338, AMG 232 (Sun et al., 2014), AA-115 (Aguilar et al., 2017), bestatina (Hiroyuki Suda et al., 1976), MV1 (Varfolomeev et al., 2007), LCL161 (Weisberg et al., 2010) e/ou análogos dos mesmos. Em determinadas modalidades, a etiqueta de degradação é derivada de um composto compreendendo pomalidomida (Fischer et al., 2014), talidomida (Fischer et al., 2014), lenalidomida (Fischer et al., 2014), VH032 (Galdeano et al., 2014; Maniaci et al., 2017), adamantano (Xie et al., 2014), 1-((4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil)nonano (E.Wakeling, 1995), nutlin-3a (Vassilev et al., 2004), RG7112 (Vu et al., 2013), RG7338, AMG 232 (Sun et al., 2014), AA-115 (Aguilar et al., 2017), bestatina (Hiroyuki Suda et al., 1976), MV1 (Varfolomeev et al., 2007), LCL161 (Weisberg et al., 2010) e/ou análogos dos mesmos.
[0241] Em outra modalidade, a etiqueta de degradação é selecionada a partir do grupo que consiste em:
. Fração de Ligante
[0242] Como usado no presente documento, um “ligante” ou “fração de ligante” é uma ligação, molécula ou grupo de moléculas que liga duas entidades separadas entre si. Os ligantes fornecem espaçamento ideal das duas entidades. O termo “ligante” em alguns aspectos se refere a qualquer agente ou molécula que conecta em ponte o ligante de TRK à etiqueta de degradação. Um técnico no assunto reconhece que os sítios no ligante de TRK ou na etiqueta de degradação, que não são necessários para a função dos agentes de degradação da presente revelação, são sítios ideais para fixar um ligante, desde que o ligante, uma vez fez unido ao conjugado das presentes revelações, não interfere com a função do ligante de TRK, isto é, sua capacidade de se ligar à TRK, ou a função da etiqueta de degradação, isto é, sua capacidade de recrutar uma ubiquitina ligase.
[0243] O comprimento do ligante do composto bivalente pode ser ajustado para minimizar o peso molecular dos compostos bivalentes, evitar o choque do ligante de TRK ou alvejar a fração com a ubiquitina ligase e/ou induzir desenovelamento de TRK pela etiqueta hidrofóbica. Em determinadas modalidades, o ligante compreende carbono saturado ou insaturado acíclico ou cíclico, etileno glicol, amida, amino, éter, ureia, carbamato, grupos aromáticos, heteroaromáticos, heterocíclicos ou carbonila. Em determinadas modalidades, o comprimento do ligante é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou mais átomos.
[0244] Em algumas modalidades, a fração de ligante é da FÓRMULA 9: em que A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’,
R’C(O)N(R1)R’’, R’C(S)N(R1)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R1)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R1)R’’, R’N(R1)R’’, R’NR1COR’’, R’NR1C(O)OR’’, R’NR1CON(R2)R’’, R’NR1C(S)R’’, R’NR1S(O)R’’, R’NR1S(O)2R’’ e R’NR1S(O)2N(R2)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R1 e R2, R’ e R1, R’ e R2, R’’ e R1, R’’ e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; e m é 0 a 15.
[0245] Em algumas modalidades, a fração de ligante é da FÓRMULA 9:
em que A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR1, C(S)NR1, O, S, SO, SO2, SO2NR1, NR1, NR1CO, NR1CONR2, NR1C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; e m é 0 a 15.
[0246] Em uma modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9A: Em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2, R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’,
R’C(O)N(R5)R’’, R’C(S)N(R5)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCONR5R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R5)R’’, R’N(R5)R’’, R’NR5COR’’, R’NR5C(O)OR’’, R’NR5CON(R6)R’’, R’NR5C(S)R’’, R’NR5S(O)R’’, R’NR5S(O)2R’’ e R’NR5S(O)2N(R6)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R5 e R6, R’ e R5, R’ e R6, R’’ e R5, R’’ e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; m é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; e o é 0 a 15.
[0247] Em uma modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9A:
em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR5, C(S)NR5, O, S, SO, SO2, SO2NR5, NR5, NR5CO, NR5CONR6, NR5C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; e o é 0 a 15.
[0248] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9B: em que R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)NR3R’’, R’C(S)NR3R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R3)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R3)R’’, R’N(R3)R’’, R’NR3COR’’, R’NR3C(O)OR’’, R’NR3CON(R4)R’, R’NR3C(S)R’’, R’NR3S(O)R’’, R’NR3S(O)2R’’ e R’NR3S(O)2N(R4)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R3 e R4, R’ e R3, R’ e R4, R’’ e R3, R’’ e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
[0249] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9B: em que cada R1, e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila; cada A e cada B são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR3, C(S)NR3, O, S, SO, SO2, SO2NR3, NR3, NR3CO, NR3CONR4, NR3C(S) e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída ou C3-C13 heterociclila espiro, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila; cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
[0250] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, m é 1 a 15.
[0251] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, n é 1.
[0252] Em outra modalidade, na FÓRMULA 9B, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1- C8 alquila opcionalmente substituída.
[0253] Em outra modalidade, a fração de ligante é da FÓRMULA 9C: em que X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; A e B são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R8)R’’, R’C(S)N(R8)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R8)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R8)R’’, R’N(R8)R’’, R’NR8COR’’, R’NR8C(O)OR’’, R’NR8CON(R9)R’’, R’NR8C(S)R’’, R’NR8S(O)R’’, R’NR8S(O)2R’’ e R’NR8S(O)2N(R9)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída;
Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R8 e R9, R’ e R8, R’ e R9, R’’ e R8, R’’ e R9 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; m, em cada ocorrência, é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
[0254] Em outra modalidade, a fração de ligante é da
FÓRMULA 9C:
em que X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR7, C(S)NR7, O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7, NR7CO, NR7CONR8, NR7C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituída e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; cada m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
[0255] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, m e n é 1, e p é 1 a 15;
[0256] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, X é selecionado a partir de O e NH;
[0257] Em uma modalidade, na FÓRMULA 9C, R1, R2, R3, R4, R5 e R6, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
[0258] Em outra modalidade, a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste em um anel de 3 a 13 membros, um anel fusionado de 3 a 13 membros, um anel em ponte de 3 a 13 membros e um anel espiro de 3 a 13 membros.
[0259] Em outra modalidade, a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste nas Fórmulas C1, C2, C3, C4 e C5:
[0260] Em uma modalidade, A, B e W, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, NH, NH-CO, CO-NH, CH2-NH-CO, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, CO-NH- CH2, CH2-NH-CH2-CO-NH, CH2-NH-CH2-NH-CO, NH-CO-CH2-NH-CH2, e CO-NH- CH2-NH-CH2, CH2-NH-CH2, Rr-CO, Rr-NH, Rr-NH-CO, Rr-CO- NH, Rr-CH2-NH-CO, Rr-CH2-CO-NH, Rr-NH-CO-CH2, Rr-CO-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2-CO-NH, Rr-CH2-NH-CH2-NH-CO, Rr-NH-CO-CH2-NH-CH2, Rr- CO-NH- CH2-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2.
[0261] Em uma modalidade, Rr é da Fórmula C1, C2, C3, C4 ou C5.
[0262] Em uma modalidade, Rr é selecionado a partir de .
[0263] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 40 átomos lineares.
[0264] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 20 átomos lineares.
[0265] Em outra modalidade, o comprimento do ligante é 0 a 8 átomos lineares.
[0266] Em outra modalidade, o ligante é selecionado a partir de -(CO)-(CH2)1-8-, -(CH2)1-9-, -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2- 9-, -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, -(CH2)0-1-(CO)- (CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, -(CO)-(CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3- (carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3- (heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-( alquinileno)-(CH2)0-3-, - (CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, e -(CH2)0-3- (heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-; Rr -(CO)-(CH2)1-8-, Rr -(CH2)1-9-, Rr -(CH2)1-2-(CO)-NH- (CH2)2-9-, Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CH2)0- 1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-( alquenileno)- (CH2)0-3-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)- (CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)- (CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, Rr- (CH2)0-3-( alquenileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3-( alquinileno)- (CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3- e Rr-(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-.
[0267] Sem se ater a qualquer teoria particular, contempla-se no presente documento que, em algumas modalidades, a união da pomalidomida ou VHL-1 a cada porção da molécula pode recrutar a ligase E3 de cereblon ou ligase E3 de VHL à TRK.
[0268] Os compostos bivalentes revelados no presente documento pode afetar seletivamente doença mediada por células de TRK em comparação com células WT (tipo selvagem) (isto é, um composto bivalente capaz de exterminar ou inibir o crescimento de uma doença mediada por TRK célula enquanto também tem uma capacidade relativamente baixa de lisar ou inibir o crescimento de uma célula WT), por exemplo, possui um GI50 para uma ou mais células de doença mediada por TRK mais que 1,5 vezes inferior, mais que 2 vezes inferior, mais que 2,5 vezes inferior, mais que 3 vezes inferior, mais que 4 vezes inferior, mais que 5 vezes inferior, mais que 6 vezes inferior, mais que 7 vezes inferior, mais que 8 vezes inferior, mais que 9 vezes inferior, mais que 10 vezes inferior, mais que 15 vezes inferior ou mais que 20 vezes inferior que seu GI50 para uma ou mais células WT, por exemplo, células WT da mesma espécie e tipo de tecido que as células de doença mediada por TRK.
[0269] Em alguns aspectos, é fornecido no presente documento um método para identificar um composto bivalente que medeia a degradação ou a redução de TRK, o método compreendendo: fornecer um composto de teste heterobifuncional compreendendo um ligante de TRK conjugado a uma etiqueta de degradação através de um ligante; colocar o composto de teste heterobifuncional em contato com uma célula compreendendo uma ubiquitina ligase e TRK; determinar se o nível de TRK é diminuído na célula; e identificar o composto de teste heterobifuncional como um composto bivalente que medeia a degradação ou a redução de TRK. Em determinadas modalidades, a célula é uma célula de câncer. Em determinadas modalidades, a célula de câncer é uma célula de câncer mediada por TRK. Reatividade cruzada com Proteína Quinases
[0270] Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a TRK, proteínas de fusão de TRK e/ou proteínas mutantes de TRK. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a ROS1, proteínas de fusão de ROS1 e/ou proteínas mutantes de ROS1. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a ALK, proteínas de fusão de ALK e/ou proteínas mutantes de ALK. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a TRK, ROS1 ou ALK. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a TRK ou ROS1. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a TRK ou ALK. Em alguns aspectos, o ligante de TRK pode ser ligado a ROS1 ou ALK. Síntese e Testagem de Compostos Bivalentes
[0271] A afinidade de ligação de novos compostos bivalentes sintetizados pode ser avaliada usando ensaios biofísicos padrão conhecidos na técnica (por exemplo, calorimetria de titulação isotérmica (ITC), ressonância de plasmon de superfície (SPR)). Os ensaios celulares podem, então, ser usados para avaliar a capacidade do composto bivalente em induzir degradação de TRK e inibir proliferação de célula de câncer. Além da avaliação de alterações induzidas de composto bivalente nos níveis proteicos de TRK, mutantes de TRK ou proteínas de fusão de TRK, a atividade enzimática também pode ser avaliada. Ensaios adequados para uso em qualquer ou todas essas etapas são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, western blotting, análise de espectrometria de massa quantitativa (MS), citometria de fluxo, ensaio de atividade enzimática, ITC, SPR, inibição de crescimento celular, xenoenxerto, modelos de xenoenxerto derivados de paciente e ortotópicos. As linhagens celulares adequadas para uso em qualquer ou todas essas etapas são conhecidas na técnica e incluem linhagens de células de câncer: 1); KM12, 2);
CUTO3.29, 3); MO91, 4); HEL. Os modelos de camundongo adequados para uso em qualquer ou todas essas etapas são conhecidos na técnica e incluem modelos de xenoenxerto subcutâneos, modelos ortotópicos, modelos de xenoenxerto derivados de paciente e modelos ortotópicos derivados de paciente.
[0272] Por meio de exemplo não limitante, os protocolos de síntese detalhados são descritos nos Exemplos para compostos bivalentes exemplificativos específicos.
[0273] As variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no presente documento são contempladas e podem ser sintetizadas usando métodos convencionais conhecidos na técnica ou métodos que correspondem àqueles descritos nos Exemplos (substituindo reagentes apropriados com variações isotópicas apropriadas desses reagentes). Especificamente, uma variação isotópica é um composto no qual pelo menos um átomo é substituído por um átomo que tem o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada na natureza. Os isótopos úteis são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro. Os isótopos exemplificativos incluem assim, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 35S, 18F e 36Cl.
[0274] As variações isotópicas (por exemplo, variações isotópicas contendo 2H) podem fornecer vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos. Além disso, certas variações isotópicas (particularmente aquelas contendo um isótopo radioativo)
podem ser usadas em fármaco ou estudos de distribuição de tecido em substrato. Os isótopos radioativos trítio (3H) e carbono-14 (14C) são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos.
[0275] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no presente documento são contemplados. Um solvato pode ser gerado, por exemplo, pela substituição de um solvente usado para cristalizar um composto revelado no presente documento com uma variação isotópica (por exemplo, D2O no lugar de H2O, d6-acetona no lugar de acetona ou d6-DMSO no lugar de DMSO).
[0276] As variações fluoradas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no presente documento são contempladas e podem ser sintetizadas usando métodos convencionais conhecidos na técnica ou métodos que correspondem àqueles descritos nos Exemplos (substituindo reagentes apropriados com variações fluoradas apropriadas desses reagentes). Especificamente, uma variação fluorada é um composto no qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de flúor. As variações fluoradas podem fornecer vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos.
[0277] Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados no presente documento são contemplados e podem ser sintetizado usando métodos convencionais conhecidos na técnica ou métodos que correspondem àqueles descritos nos Exemplos (por exemplo, converter grupos hidroxila ou grupos ácido carboxílico grupos em grupos éster). Como usado no presente documento, um "pró-fármaco" se refere a um composto que pode ser convertido através de algum processo químico ou fisiológico (por exemplo, processos enzimáticos e hidrólise metabólica) em um agente terapêutico.
Assim, o termo "pró-fármaco" também se refere a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável.
Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, isto é, um éster, mas é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise no ácido carboxílico livre ou hidroxila livre.
O composto de pró-fármaco oferece muitas vezes as vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação atrasada em um organismo.
O termo "pró- fármaco" também se destina a incluir quaisquer veículos covalentemente ligados, que liberam o composto ativo in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo.
Os pró-fármacos de um composto ativo podem ser preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal modo que as modificações sejam clivadas, em manipulação de rotina ou in vivo, para o composto ativo parental.
Os pró-fármacos incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto é ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo, se cliva para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente.
Os exemplos de pró-fármacos incluem, porém sem limitação, derivados de acetato, formato e benzoato de um álcool ou derivados de acetamida, formamida e benzamida de um grupo amina funcional no composto ativo e similares.
Caracterização de Compostos Bivalentes Exemplificativos
[0278] Os compostos bivalentes exemplificativos específicos foram caracterizados em células KM12. As células KM12 que expressam proteína de fusão TPM3-TRKA foram tratadas com 100 nM de entrectinibe (Entrec) ou os compostos bivalentes revelados no presente documento (CPD- 001 – CPD-065) por 16 horas. As células foram coletadas, lisadas e submetidas a immunoblotting usando um anticorpo específico para proteínas de TRK. GAPDH foi incluído como o controle de carregamento. DMSO foi usado como o controle negativo. Após um tratamento de 16 horas de vários compostos bivalentes a 100 nM, os níveis de TPM3-TRKA em células KM12 foram significativamente diminuídos (Figuras 1A-1C).
[0279] Os compostos bifuncionais, exemplificados por CPD-027, CPD-053 e CPD-060, foram constatados como sendo particularmente eficazes na redução de níveis proteicos de TPM3-TRKA em células KM12 (Figuras 1A-1C). Tratadas com 100 nM de CPD-027, CPD-053 ou CPD-060 por vários pontos no tempo, a degradação significativa de TPM3-TRKA em células KM12 foi prontamente detectada 15 minutos após adição dos compostos bivalentes (Figura 2). Adicionalmente, um painel de compostos selecionados demonstrou a capacidade de induzir a degradação significativa de TPM3-TRKA na concentração abaixo de 10 nM (Figuras 5, 6 e 13). Além de TPM3-TRKA, outras proteínas de fusão de TRK, como AGBL4- TRKB e ETV6-TRKC, foram também submetidas à degradação induzida por composto biespecífico (Figura 7). A interação com cereblon é crítica para a capacidade de compostos biespecíficos em induzir a degradação de proteínas de TRK, como uma modificação química que atrapalhou a ligação de cereblon aboliu a degradação de TRKA induzida por TR-123 (Figura 8). A degradação foi também dependente do sistema de ubiquitina-proteassomo, pois seria neutralizada por coadministração de inibidores de proteassomo, MG-132 e bortezomibe, um inibidor de culina ligase E3 inibidor, MLN4924 ou alta concentração de pomalidomida que compete para ligação de cereblon (Figura 9). Esses achados demonstram coletivamente que os compostos biespecíficos induzem degradação de proteínas da família TRK através de um mecanismo especificamente mediado por cereblon, culina ligases E3 e a proteassomo.
[0280] Além das células cultivadas, camundongos sem pelo atímicos que portam tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 no flanco direito foram intraperitonealmente tratados com 10, 20, ou 50 mg/kg de CPD-053, CPD-027 ou CPD-060. Quatro horas após administração de fármaco, os animais foram sacrificados para immunoblotting de TPM3-TPKA em massas tumorais de xenoenxerto homogeneizadas. O marcador “a” ou “b” representa duas amostras diferentes do mesmo tumor de xenoenxerto. Os compostos bivalentes, CPD-027, CPD-053 e CPD-060, exibiram a capacidade de reduzir significativamente os níveis proteicos de TPM3-TRKA em tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 dentro de 4 horas após uma única dose de administração de fármaco (Figura 3). Compostos adicionais, como exemplificado por TR-123, TR-171, TR-172, TR-173, TR-177 e TR-181, também exibiram as atividades para induzir degradação de TPM3- TRKA em tumores subcutâneos de KM12 através de administração intraperitoneal ou oral (Figura 10).
[0281] Para investigar a farmacocinética de compostos bifuncionais, exemplificados por TR-123, uma única injeção intraperitoneal de 20 mg/kg foi avaliada. A concentração plasmática de TR-123 relatada em cada ponto no tempo representa o valor médio derivados de 3 animais experimentais. Os presentes dados mostraram exposição de plasma significativa de TR-123 em 12 horas (Figura 11). Adicionalmente, as doses de 2 mg/kg de TR-198 por injeção intravenosa e 20 mg/kg de TR-198 por gavagem oral foram avaliadas em camundongos. Os dados mostraram que a biodisponibilidade oral de TR-198 em camundongos foi aproximadamente 16 % (Figura 14).
[0282] A atividade de quinase de TRK é conhecida por desempenhar papéis importantes em tumores que expressam proteínas de fusão de TRK, tendo que vista que os inibidores de TRK quinase comprometem a proliferação celular, a sobrevivência e induzem respostas clínicas marcadas (Amatu et al., 2016; Drilon et al., 2018; Drilon et al., 2017; Khotskaya et al., 2017). As células KM12 semeadas em placas de 96 poços foram tratadas com 500 nM de entrectinibe ou compostos bivalentes, isto é, CPD-010, CPD-053 e CPD-057 seguindo uma diluição em série dupla de 12 pontos. Três dias após tratamento, a viabilidade celular foi determinada usando o kit CellTiter-Glo seguindo as instruções do fabricante. A viabilidade celular foi normalizada para os valores médios de 3 replicatas de células não tratadas. A resposta dependente de dose foi analisada seguindo o método de regressão não linear de quadrados mínimos usando o software GraphPad Prism 5.0. Cada ponto de dados na figura representa os valores médios de três replicatas técnicas ± desvio padrão. Os compostos bivalentes também suprimiram dependentemente de dose a viabilidade de células KM12 que expressam TPM3-TRKA, como exemplificado por CPD-010, CPD- 053 e CPD-057 (Figura 4A). Mais especificamente, todos os compostos bivalentes que tiveram valores IC50 menores que 1000 nM em células KM12 induziram a degradação de TPM3- TRKA (Figura 1 e Tabela 2-4). Em contrapartida, quando as células KM12 ou H358 foram tratadas com 1000 nM de CPD-053 seguindo uma diluição tripla de 8 pontos, os compostos bivalentes, como exemplificado por CPD-053, não afetaram a viabilidade celular em células H358 mutantes de KRAS (Figura 4B). Finalmente, a administração de compostos bivalentes, como exemplificado por CPD-060, TR-181 e TR- 198, reprimiu significativamente o crescimento de tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 sem induzir perdas de peso substanciais (Figura 12 e 15). Tomados juntamente, esses resultados indicam que os compostos bivalentes prejudicam a proliferação celular, a sobrevivência e o potencial tumorigênico de KM12 através de degradação especificamente indutora de TPM3-TRKA.
[0283] NGF e seu receptor TRKA primário foram bem reconhecidos por seus papéis em sensação de dor (Denk et al., 2017). O alvejamento de TRKA representa uma estratégia terapêutica promissora para controle de dor crônica. Os compostos bivalentes, exemplificados por TR- 123, demonstraram a capacidade de induzir a degradação significativa de TRKA de comprimento completo, como a fusão de TPM3-TRKA (Figuras 8 e 9). As atividades analgésicas de compostos bivalentes foram avaliadas usando um modelo de dor crônica amplamente usado associado à osteoartrite. A osteoartrite foi induzida no joelho direito de ratos ou cobaias machos adultos após injeção de monoiodoacetato. Uma semana depois, os animais foram tratados com TR-181 com ibuprofeno como o controle positivo. A sensação de dor foi avaliada como distribuição de peso entre o membro lesionado e o membro contralateral usando um medidor de incapacitância. Os dados mostraram atividade analgésica significativa de TR-181 nos modelos de osteoartrite de ratos e cobaias (Figura 16). Definição de Termos
[0284] Como usado no presente documento, os termos “compreendendo” e “incluindo” são usados em seu sentido aberto não limitante.
[0285] “Alquila" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, não contendo insaturação. Uma alquila pode compreender um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze ou dezesseis átomos de carbono. Em determinadas modalidades, uma alquila compreende um a quinze átomos de carbono (por exemplo, C1-C15 alquila). Em determinadas modalidades, uma alquila compreende um a treze átomos de carbono (por exemplo, C1-C13 alquila). Em determinadas modalidades, uma alquila compreende um a oito átomos de carbono (por exemplo, C1-C8 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a quinze átomos de carbono (por exemplo, C5-C15 alquila). Em outras modalidades, uma alquila compreende cinco a oito átomos de carbono (por exemplo, C5-C8 alquila). A alquila é unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo,
metila (Me), etila (Et), n-propila, 1-metiletila (iso-propil), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletila (t-butil), pentila, 3-metil-hexila, 2-metil-hexila e similares.
[0286] "Alquenila" se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação dupla. Uma alquenila pode compreender dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze ou dezesseis átomos de carbono. Em determinadas modalidades, uma alquenila compreende dois a doze átomos de carbono (por exemplo, C2- C12 alquenila). Em determinadas modalidades, uma alquenila compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2- C8 alquenila). Em determinadas modalidades, uma alquenila compreende dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2- C6 alquenila). Em outras modalidades, uma alquenila compreende dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquenila). A alquenila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenila (isto é, vinila), prop-1-enila (isto é, alila), but-1-enila, pent-1-enila, penta-1,4-dienila, e similares.
[0287] O termo “alila”, como usado na presente invenção, significa um grupo –CH2CH=CH2.
[0288] Como usado no presente documento, o termo "alquinila" se refere a um grupo de radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificado que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla. Uma alquinila pode compreender dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze,
treze, catorze, quinze ou dezesseis átomos de carbono. Em determinadas modalidades, uma alquinila compreende dois a doze átomos de carbono (por exemplo, C2-C12 alquinila). Em determinadas modalidades, uma alquinila compreende dois a oito átomos de carbono (por exemplo, C2-C8 alquinila). Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a seis átomos de carbono (por exemplo, C2-C6 alquinila). Em outras modalidades, uma alquinila tem dois a quatro átomos de carbono (por exemplo, C2-C4 alquinila). A alquinila está unida ao resto da molécula por uma ligação simples. Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, etinila, propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila e similares.
[0289] O termo "alcoxi", como usado na presente invenção, significa um grupo alquila como definido no presente documento que é unido ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio. Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares.
[0290] O termo “arila”, como usado na presente invenção, se refere a um radical derivado de um sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico ao remover um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel. O sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico ou multicíclico contém apenas hidrogênio e átomos de carbono. Uma arila pode compreender de seis a dezoito átomos de carbono, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de –elétron cíclico deslocado (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. Em determinadas modalidades, uma arila compreende seis a catorze átomos de carbono (C6- C14 arila). Em determinadas modalidades, uma arila compreende seis a dez átomos de carbono (C6-C10 arila). Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, fenila, fluorenila e naftila. Os termos “Ph” e “fenila”, como usado na presente invenção, significam um grupo -C6H5.
[0291] O termo “heteroarila”, se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 18 membros que compreende dois a dezessete átomos de carbono e de um a seis heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Como usado no presente documento, o radical de heteroarila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, em que pelo menos um dos anéis no sistema de anel é completamente insaturado, isto é, contém um sistema de –elétron cíclico deslocado (4n+2) de acordo com a teoria de Hückel. A heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou em ponte. Em determinadas modalidades, uma heteroarila se refere a um radical derivado de um radical de anel aromático de 3 a 10 membros (heteroarila de 3-10 membros). Em determinadas modalidades, uma heteroarila se refere um radical derivado de um radical de anel aromático de 5 a 7 membros (heteroarila de 5-7 membros). A heteroarila inclui sistemas de anel fusionados ou em ponte. O heteroátomo (ou heteroátomos) no radical heteroarila é opcionalmente oxidado. Um ou mais átomos de nitrogênio, se presentes, são opcionalmente quaternizados. O grupo heteroarila está unido ao resto da molécula através de qualquer átomo do(s) anel(éis). Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila e similares. Em determinadas modalidades, uma heteroarila é unida ao resto da molécula através de um átomo de carbono do anel. Em determinadas modalidades, uma heteroarila é unida ao resto da molécula através de um átomo de nitrogênio (unido a N) ou um átomo de carbono (unida a C). Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (unido a N) ou pirrol-3-ila (unido a C). Adicionalmente, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (unido a N) ou imidazol-3-ila (unido a C).
[0292] O termo “heterociclila”, como usado na presente invenção, significa um radical não aromático, monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que tem um total de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos em seu sistema de anel, e contendo de 3 a 12 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos cada independentemente selecionado a partir de O, S e N, e com a condição de que o anel do dito grupo não contenha dois átomos de O adjacentes ou dois átomos de S adjacentes. Um grupo heterociclila pode incluir sistemas de anel fusionados, em ponte ou espirocíclicos. Em determinadas modalidades, um grupo heterociclila compreende
3 a 10 átomos de anel (heterociclila de 3-10 membros). Em determinadas modalidades, um grupo heterociclila compreende 3 a 8 átomos de anel (heterociclila de 3-8 membros). Em determinadas modalidades, um grupo heterociclila compreende 4 a 8 átomos de anel (heterociclila de 4-8 membros). Em determinadas modalidades, um grupo heterociclila compreende 3 a 6 átomos de anel (heterociclila de 3-6 membros). Um grupo heterociclila pode conter um substituinte oxo em qualquer átomo disponível que resultará em um composto estável.
Por exemplo, tal grupo pode conter um átomo oxo em um átomo de carbono ou nitrogênio disponível.
Tal grupo pode conter mais que um substituinte oxo se quimicamente plausível.
Além disso, deve ficar entendido que quando tal grupo heterociclila contém um átomo de enxofre, o dito átomo de enxofre pode ser oxidado com um ou dois átomos de oxigênio para produzir um sulfóxido ou sulfona.
Um exemplo de um grupo heterociclila de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo ciclo- heteroalquila de 5 membros é pirrolidinila.
Um exemplo de um grupo ciclo-heteroalquila de 6 membros é piperidinila.
Um exemplo de um grupo ciclo-heteroalquila de 9 membros é indolinila.
Um exemplo de um grupo ciclo-heteroalquila de 10 membros é 4H-quinolizinila.
Exemplos adicionais de tais grupos heterociclila incluem, porém sem limitação, tetra- hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra- hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2-
pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila, quinolizinila, 3- oxopiperazinila, 4-metilpiperazinila, 4-etilpiperazinila e 1-oxo-2,8,diazaspiro[4.5]dec-8-il. Um grupo heteroarila pode ser unido ao resto da molécula através de um átomo de carbono (unido a C) ou um átomo de nitrogênio (unido a N). Por exemplo, um grupo derivado de piperazina pode ser piperazin-1-ila (unido a N) ou piperazin-2-ila (unido a C).
[0293] O termo "cicloalquila" significa um radical saturado monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico que tem um total de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13 átomos de carbono em seu sistema de anel. Uma cicloalquila pode ser fusionada, em ponte ou espirocíclica. Em determinadas modalidades, uma cicloalquila compreende 3 a 8 átomos de carbono de anel (C3-C8 cicloalquila). Em determinadas modalidades, uma cicloalquila compreende 3 a 6 átomos de carbono de anel (C3-C6 cicloalquila). Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, adamantila e similares.
[0294] O termo “cicloalquileno” é um radical bidentado obtido ao remover um átomo de hidrogênio de um anel de cicloalquila como definido acima. Os exemplos de tais grupos incluem, porém sem limitação, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclopentenileno, ciclo- hexileno, ciclo-heptileno e similares.
[0295] O termo "espirocíclico" como usado na presente invenção tem seu significado convencional, ou seja, qualquer sistema de anel contendo dois ou mais anéis em que dois dos anéis têm um carbono no anel em comum. Cada anel de sistema de anel espirocíclico, como definido no presente documento, compreende independentemente 3 a 20 átomos de anel. Preferencialmente, tem 3 a 10 átomos de anel. Os exemplos não limitantes de um sistema espirocíclico incluem espiro[3.3]heptano, espiro[3.4]octano e espiro[4.5]decano.
[0296] O termo “ciano” se refere a um grupo -C≡N.
[0297] Um grupo "aldeído" grupo se refere a um grupo – C(O)H.
[0298] Um grupo "alcóxi" se refere tanto a uma –O- alquila, como definido no presente documento.
[0299] Uma "alcoxicarbonila" se refere a um -C(O)- alcóxi, como definido no presente documento.
[0300] Um grupo "alquilaminoalquila" se refere a um grupo -alquil-NR-alquila, como definido no presente documento.
[0301] Um grupo "alquilsulfonila" se refere a uma - SO2alquila, como definido no presente documento.
[0302] Um grupo "amino" se refere a um -NH2 opcionalmente substituído.
[0303] Um grupo "aminoalquila" se refere a um grupo – alquil-amino, como definido no presente documento.
[0304] Uma "aminocarbonila" se refere a um -C(O)-amino, como definido no presente documento.
[0305] Um grupo "arilalquila" se refere à -alquilarila, em que alquila e arila são definidas no presente documento.
[0306] Um grupo "arilóxi" grupo se refere tanto a um grupo –O-arila quanto a um grupo –O-heteroarila, como definido no presente documento.
[0307] Um "ariloxicarbonila" se refere a -C(O)-arilóxi, como definido no presente documento.
[0308] Um grupo "arilsulfonila" se refere a uma - SO2arila, como definido no presente documento.
[0309] Um grupo "carbonila" se refere a um grupo -C(O)-, como definido no presente documento.
[0310] Um grupo "ácido carboxílico" se refere a um grupo –C(O)OH.
[0311] Um “cicloalcóxi” se refere a um grupo –O- cicloalquila, como definido no presente documento.
[0312] Um grupo "halo" ou "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0313] Um grupo "haloalquila" se refere a um grupo alquila substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0314] Um grupo "hidróxi" se refere a um grupo -OH.
[0315] Um grupo "nitro" se refere a um grupo -NO2.
[0316] Um grupo “oxo” se refere ao substituinte =O.
[0317] Um grupo "tri-halometila" se refere a uma metila substituída com três átomos de halogênio.
[0318] O termo “substituído” significa que o grupo ou fração especificada porta um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquila, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil), -NH(C1-C4 alquil), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilfenil), -NH(C1-C4 alquilfenil), ciano, nitro, oxo, -CO2H,
-C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil), -CONH(C1-C4 alquil), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquil), -NHC(O)(fenil), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquil), -N(C1-C4 alquil)C(O)(fenil), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 alquilfenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, - SO2(C1-C4 alquil), -SO2(fenil), -SO2(C1-C4 haloalquil), - SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquil), -SO2NH(fenil), -NHSO2(C1-C4 alquil), -NHSO2(fenil), e -NHSO2(C1-C4 haloalquil).
[0319] O termo “nulo” significa a ausência de um átomo ou fração, e há uma ligação entre átomos adjacentes na estrutura.
[0320] O termo “opcionalmente substituído” significa que o grupo especificado pode ser não substituído ou substituído por um ou mais substituintes como definido no presente documento. Deve ficar entendido que nos compostos da presente invenção quando se diz que um é “não substituído” ou é “substituído” com menos grupos do que preencheria as valências de todos os átomos no composto, as valências remanescentes em tal grupo são preenchidas por hidrogênio. Por exemplo, se um grupo C6 arila, também chamado de “fenila” no presente documento, for substituído com um substituinte adicional, um elemento de conhecimento comum na técnica entenderia que tal grupo tem 4 posições abertas deixadas em átomos de carbono do anel de C6 arila (6 posições iniciais, menos uma na qual o restante do composto da presente invenção é unido a e um substituinte adicional, permanecendo em 4 posições abertas). Em tais casos, os 4 átomos de carbono remanescentes são, cada um, ligados a um átomo de hidrogênio para preencher suas valências. De modo similar, se for dito que um grupo C6 arila nos presentes compostos é “dissubstituído”, um elemento de conhecimento comum na técnica entenderia que a C6 arila tem 3 átomos de carbono remanescentes que são não substituídos. Aqueles três átomos de carbono não substituídos são, cada um, ligados a um átomo de hidrogênio para preencher suas valências.
[0321] Como usado no presente documento, o mesmo símbolo em diferentes FÓRMULA significa definição diferente, por exemplo, a definição de R1 na FÓRMULA 1 é como definido em relação à FÓRMULA 1 e a definição de R1 na FÓRMULA 6 é como definido em relação à FÓRMULA 6.
[0322] Como usado no presente documento, quando m (ou n ou o ou p) é definido por uma faixa, por exemplo, “m é 0 a 15” ou “m = 0-3” significa que m é um número inteiro de 0 a 15 (isto é, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15) ou m é um número inteiro de 0 a 3(isto é, m é 0, 1,2, ou 3) ou é qualquer número inteiro na faixa definida.
[0323] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui ambos os sais de adição de ácido e de base. Um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos bivalentes descritos neste documento se destina a abranger quaisquer e todas as formas de sais farmaceuticamente adequados. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais dos compostos no presente documento descritos são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
[0324] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso, e similares.
Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos, tais como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil substituídos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos e ácidos sulfônicos aromáticos, etc., e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares.
Os sais ilustrativos incluem, assim, sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos e similares.
Também estão contemplados os sais de aminoácidos, tais como arginatos, gluconatos e galacturonatos (consulte, por exemplo, Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados colocando as formas de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com as quais uma pessoa versada na técnica está familiarizada.
[0325] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável” se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de alumínio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo- hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina, N- metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Consulte Berge et al., supra. Composições Farmacêuticas
[0326] Em alguns aspectos, as composições e métodos descritos no presente documento incluem a fabricação e uso de composições farmacêuticas e medicamentos que incluem um ou mais compostos bivalentes como revelado no presente documento. Também são incluídas as próprias composições farmacêuticas.
[0327] Em alguns aspectos, as composições reveladas no presente documento podem incluir outros compostos, fármacos ou agentes usados para o tratamento de câncer. Por exemplo, em alguns casos, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser combinadas com um ou mais (por exemplo, uma, dois, três, quatro, cinco ou menos que dez) compostos. Tais compostos adicionais podem incluir, por exemplo, agentes quimioterápicos convencionais ou qualquer outro tratamento de câncer conhecido na técnica. Quando coadministrados, os compostos bivalentes revelados no presente documento podem operar em conjunto com agentes quimioterápicos convencionais ou qualquer outro tratamento de câncer conhecido na técnica para produzir efeitos terapêuticos sinérgicos ou mecanicamente aditivos.
[0328] Em alguns aspectos, o pH das composições reveladas no presente documento pode ser ajustado com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, bases ou tampões para melhorar a estabilidade do composto bivalente ou sua forma de entrega.
[0329] As composições farmacêuticas incluem tipicamente um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Como usado no presente documento, a frase
“farmaceuticamente aceitável” se refere a entidades e composições moleculares que, em geral, acredita-se que sejam fisiologicamente toleráveis e não produzem tipicamente uma reação alérgica ou imprevista similar, como desconforto gástrico, tontura e similares, quando administradas a um humano. Um excipiente, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável é uma substância que pode ser administrada a um paciente, junto com um composto da invenção, e que não compromete a atividade farmacológica do mesmo e é não tóxica quando administrada em doses suficientes para entregar uma quantidade terapêutica do composto. Os excipientes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais exemplificativos incluem, porém sem limitação, solução salina, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de atraso de absorção e isotônicos e similares, compatíveis com a administração farmacêutica.
[0330] Em particular, os excipientes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, porém sem limitação, trocadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de entrega de fármaco autoemulsificantes (SEDDS) como succinato de d-α-tocoferol polietileno glicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas como Tweens ou outras matrizes de entrega poliméricas similares, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados,
água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. As ciclodextrinas, como α-, β-, e γ-ciclodextrina, também podem ser vantajosamente usadas para melhorar a entrega de compostos das fórmulas descritas no presente documento.
[0331] Dependendo da forma de dosagem selecionada para entregar os compostos bivalentes revelados no presente documento, diferentes excipientes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados. No caso de comprimidos para uso oral, os excipientes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para a administração oral em uma forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas ou emulsões são administradas por via oral, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa que é combinada com agentes emulsificantes ou de suspensão. Se desejado, determinados agentes adoçantes, flavorizantes ou colorantes podem ser adicionados.
[0332] Como usado no presente documento, os compostos bivalentes revelados no presente documento são definidos por incluírem derivados farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos. Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal, solvato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, por exemplo, carbamato, éster, éster de fosfato, sal de um éster ou outro derivado de um composto ou agente revelado no presente documento, que, mediante a administração a um recipiente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto descrito no presente documento, ou um metabólito ou resíduo do mesmo. Os derivados e pró-fármacos particularmente favorecidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos revelados no presente documento quando tais compostos são administrados a um indivíduo (por exemplo, ao permitir que um composto oralmente administrado seja mais prontamente absorvido no sangue) ou que melhora a entrega do composto parental a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação à espécie parental. Os pró-fármacos preferenciais incluem derivados em que um grupo que melhora a solubilidade aquosa ou o transporte ativo da membrana intestinal é anexado à estrutura das fórmulas descritas no presente documento. Tais derivados são reconhecíveis por aqueles técnicos no assunto sem experimentação indevida. Todavia, faz-se referência ao ensinamento de Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edição, Vol. 1: Principles and Practice, que é incorporado no presente documento por referência à extensão do ensinamento de tais derivados.
[0333] Os compostos bivalentes revelados no presente documento incluem enantiômeros puros, misturas de enantiômeros, diastereoisômeros puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos, misturas de racematos diastereoisoméricos e a mesoforma e sais farmaceuticamente aceitáveis, complexos de solvente, formas morfológicas ou derivados deuterados dos mesmos.
[0334] Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem incluir uma quantidade eficaz de um ou mais compostos bivalentes. Os termos “quantidade eficaz” e “eficaz para tratar”, como usado na presente invenção, se referem a uma quantidade ou uma concentração de um ou mais compostos ou uma composição farmacêutica descrita no presente documento utilizada por um período de tempo (incluindo administração aguda e crônica e administração periódica ou contínua) que é eficaz dentro do contexto de sua administração para causar um efeito pretendido ou resultado fisiológico (por exemplo, tratamento ou prevenção de crescimento celular, proliferação celular ou câncer). Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas podem incluir adicionalmente um ou mais compostos, fármacos ou agentes adicionais usados para o tratamento de câncer (por exemplo, agentes quimioterápicos convencionais) em quantidades eficazes para causar um efeito pretendido ou resultado fisiológico (por exemplo, tratamento ou prevenção de crescimento celular, proliferação celular ou câncer).
[0335] Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser formuladas para venda nos Estados Unidos, importadas para os Estados Unidos ou exportadas dos Estados Unidos. Administração de Composições Farmacêuticas
[0336] As composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser formuladas ou adaptadas para administração a um indivíduo através de qualquer via, por exemplo, qualquer via aprovada pela Food and Drug Administration (FDA). Métodos exemplificativos são descritos no FDA Data Standards Manual (DSM) (disponível em http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/
[0337] FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions /DataStandardsManualmonographs). Em particular, as composições farmacêuticas podem ser formuladas para e administradas via entrega oral, parenteral ou transdérmica. O termo “parenteral” como usado na presente invenção inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra- articular, intra-arterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[0338] Por exemplo, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser administradas, por exemplo, tópica, retal, nasal (por exemplo, por spray ou nebulizador de inalação), bucal, vaginal, subdérmica (por exemplo, por injeção ou através de um reservatório implantado) ou oftalmicamente.
[0339] Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém sem limitação, cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões aquosas, dispersões e soluções.
[0340] Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Essas composições podem ser preparadas pela mistura de um composto desta invenção com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, porém sem limitação, manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[0341] Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por aerossol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes conhecidos na técnica.
[0342] Por exemplo, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por injeção (por exemplo, como uma solução ou pó). Tais composições podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes de dispersão ou molhagem adequados (como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, tendo em vista que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, azeite ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, ou carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis como emulsões e ou suspensões. Outros tensoativos comumente usados como Tweens e Spans ou outros agentes emulsificantes semelhantes ou intensificados de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólido farmaceuticamente aceitável, líquido ou outras formas de dosagem também podem ser usados com os propósitos de formulação.
[0343] Em alguns aspectos, uma dose eficaz de uma composição farmacêutica desta invenção pode incluir, porém sem limitação, por exemplo, cerca de 0,00001, 0,0001, 0,001, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2500, 5000 ou 10000 mg/kg/dia, ou de acordo com os requisitos da composição farmacêutica particular.
[0344] Quando as composições farmacêuticas reveladas no presente documento incluem uma combinação dos compostos bivalentes descritos no presente documento e um ou mais compostos adicionais (por exemplo, um ou mais compostos,
fármacos ou agentes adicionais usados para o tratamento de câncer ou qualquer outra condição ou doença, incluindo condições ou doenças conhecidas por serem associadas a ou causadas por câncer), tanto os compostos bivalentes quanto os compostos adicionais podem estar presentes em níveis de dosagem de entre cerca de 1 a 100 % e, mais preferencialmente, entre cerca de 5 a 95 % da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia. Os agentes adicionais podem ser administrados separadamente, como parte de um regime de múltiplas doses, dos compostos desta invenção. Alternativamente, esses agentes podem ser parte de uma única forma de dosagem, misturados juntamente com os compostos desta invenção em uma única composição.
[0345] Em alguns aspectos, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador juntamente com as instruções para administração. Métodos de Tratamento
[0346] Os métodos revelados no presente documento contemplam a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição para alcançar o efeito desejado ou estabelecido. Tipicamente, os compostos ou composições da invenção serão administrados de cerca de 1 a cerca de 6 vezes ao dia ou, alternativa ou adicionalmente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais de carreador para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Uma preparação típica conterá de cerca de 5 % a cerca de
95 % de composto ativo (p/p). Alternativamente, tais preparações podem conter de cerca de 20 % a cerca de 80 % de composto ativo.
[0347] Em alguns aspectos, é fornecido no presente documento um composto bivalente descrito no presente documento para prevenir ou tratar uma doença ou condição.
[0348] Em alguns aspectos, é fornecido no presente documento um composto bivalente descrito no presente documento para tratar ou prevenir uma ou mais doenças ou condições reveladas no presente documento em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em determinadas modalidades, a doença ou condição é uma doença ou condição mediada por TRK. Em determinadas modalidades, a doença ou condição é resultada de expressão, mutação ou fusão de TRK. Em determinadas modalidades, a doença ou condição compreende câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, glioma de grau baixo de câncer de próstata, glioblastoma, câncer spitzoide, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendócrinos pulmonares, feocromocitoma e tumor de Wilms. Em determinadas modalidades, a doença ou condição compreende câncer, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas e outras doenças, incluindo, porém sem limitação, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer de via biliar, câncer intestinal, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer cerebral, glioma de grau baixo, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de mama secretório, carcinoma de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma ductal, leucemia mieloide adulta, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendócrinos de célula grande, tumores neuroendócrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrossarcoma, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro-fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, câncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt, e linfoma anaplásico de célula grande de célula T), doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias, (por exemplo, colite ulcerativa,
doença de Crohn), doenças de pele inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial, rinite, dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central, prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional, prurido anal, prurido vulvar, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástase óssea, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Chagas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação.
Em determinadas modalidades, a doença ou condição é uma doença reincidente.
Em determinadas modalidades, a doença ou condição é um câncer reincidente.
Em determinadas modalidades, a doença ou condição é refratária para um ou mais tratamentos anteriores.
[0349] Em alguns aspectos, é fornecido no presente documento o uso de um composto bivalente na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma ou mais doenças ou condições reveladas no presente documento.
[0350] Em alguns aspectos, os métodos revelados incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos ou composições descritos no presente documento a um indivíduo (por exemplo, um indivíduo mamífero, por exemplo, um indivíduo humano) que está em necessidade de ou que foi determinado como estando em necessidade tal tratamento. Em alguns aspectos, os métodos revelados incluem selecionar um indivíduo e administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos ou composições descritos no presente documento, e repetir opcionalmente a administração como exigido para a prevenção ou o tratamento de câncer.
[0351] Em alguns aspectos, a seleção de indivíduo pode incluir obter uma amostra de um indivíduo (por exemplo, um indivíduo candidato) e testar a amostra em relação a uma indicação de que o indivíduo é adequado para a seleção. Em alguns aspectos, o indivíduo pode ser confirmado ou identificado, por exemplo, por um profissional de saúde, como já tido ou tendo um risco elevado de ter uma condição ou doença. Em alguns aspectos, os indivíduos adequados incluem, por exemplo, indivíduos que têm ou tiveram uma condição ou doença, mas que resolveram a doença ou um aspecto do mesmo, sintomas reduzidos presentes de doença (por exemplo, em relação a outros indivíduos (por exemplo, a maioria de indivíduos) com a mesma condição ou doença),
ou que sobreviveram por períodos de tempo estendidos com a condição ou doença (por exemplo, em relação a outros indivíduos (por exemplo, a maioria dos indivíduos) com a mesma condição ou doença), por exemplo, em um estado assintomático (por exemplo, em relação a outros indivíduos (por exemplo, a maioria dos indivíduos) com a mesma condição ou doença). Em alguns aspectos, a exibição de uma resposta imune positiva voltada para uma condição ou doença pode ser feita a partir de registros de paciente, histórico familiar ou detecção de uma indicação de uma resposta imune positiva. Em alguns aspectos, múltiplas partes podem ser incluídas em seleção de indivíduo. Por exemplo, uma primeira parte pode obter uma amostra de um indivíduo candidato e uma segunda parte pode testar a amostra. Em alguns aspectos, os indivíduos podem ser selecionados ou referidos por um médico (por exemplo, um clínico geral). Em alguns aspectos, a seleção de indivíduo pode incluir obter uma amostra de um indivíduo selecionado e armazenar a amostra ou usando os métodos revelados no presente documento. As amostras podem incluir, por exemplo, células ou populações de células.
[0352] Em alguns aspectos, os métodos de tratamento podem incluir uma única administração, múltiplas administrações e repetir a administração de um ou mais compostos revelados no presente documento como requerido para a prevenção ou o tratamento da doença ou condição revelada no presente documento (por exemplo, uma doença mediada por TRK). Em alguns aspectos, os métodos de tratamento podem incluir avaliar um nível de doença no indivíduo antes do tratamento, durante o tratamento ou após o tratamento. Em alguns aspectos, o tratamento pode continuar até que uma diminuição no nível de doença no indivíduo seja detectada.
[0353] O termo “indivíduo”, como usado na presente invenção, se refere a qualquer animal. Em alguns casos, o indivíduo é um mamífero. Em alguns casos, o termo “indivíduo”, como usado na presente invenção, se refere a um humano (por exemplo, um homem, uma mulher ou uma criança).
[0354] Os termos “administrar”, “administrando” ou “administração”, como usado na presente invenção, se referem a implantar, ingerir, injetar, inalar ou de outro modo absorver um composto ou composição, independentemente da forma. Por exemplo, os métodos revelado no presente documento incluem a administração de uma quantidade eficaz de um composto ou composição para alcançar o efeito desejado ou estabelecido.
[0355] Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usado na presente invenção, se referem a aliviar, inibir, melhorar ou aliviar parcial ou completamente a doença ou condição da qual o indivíduo está sofrendo. Isso significa qualquer maneira na qual um ou mais dos sintomas de uma doença ou transtorno (por exemplo, câncer) são melhorados ou de outro modo beneficamente alterados. Como usado no presente documento, a melhora dos sintomas de um transtorno particular (por exemplo, câncer) se refere a qualquer diminuição, se permanente ou temporária, duradoura ou transiente que pode ser atribuída a ou associada ao tratamento pelos compostos bivalentes, composições e métodos da presente invenção. Em algumas modalidades, o tratamento pode promover ou resultar, por exemplo, em uma diminuição no número de células tumorais (por exemplo, em um indivíduo) em relação ao número de células tumorais antes do tratamento; uma diminuição na viabilidade (por exemplo, a viabilidade média/mediana) de células tumorais (por exemplo, em um indivíduo) em relação à viabilidade de células tumorais antes do tratamento; uma diminuição na taxa de crescimento de células tumorais; uma diminuição na taxa de metástase tumoral local ou distante; ou reduções em um ou mais sintomas associados a um ou mais tumores em um indivíduo em relação aos sintomas do indivíduo antes do tratamento.
[0356] Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção”, como usado na presente invenção, devem se referir a uma diminuição na ocorrência de uma doença ou diminuição no risco de adquirir uma doença ou seus sintomas associados em um indivíduo. A prevenção pode ser completa, por exemplo, a ausência total de doença ou células patológicas em um indivíduo. A prevenção também pode ser parcial, de modo que a ocorrência da doença ou células patológicas em um indivíduo seja menor que, ocorra depois de ou se desenvolva mais lentamente do que teria ocorrido sem a presente invenção. Em determinadas modalidades, o indivíduo tem um risco elevado de desenvolver uma ou mais doenças mediadas por TRK. As doenças mediadas por TRK exemplificativas que podem ser tratadas com compostos bivalentes incluem, por exemplo, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano,
câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, glioma de grau baixo de câncer de próstata, glioblastoma, câncer spitzoide, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendócrinos pulmonares, feocromocitoma e tumor de Wilms.
As doenças mediadas por TRK exemplificativas que podem ser tratadas com compostos bivalentes incluem, por exemplo, câncer, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas e outras doenças, incluindo, porém sem limitação, neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer de via biliar, câncer intestinal, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer cerebral, glioma de grau baixo, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de mama secretório, carcinoma de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma ductal, leucemia mieloide adulta, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendócrinos de célula grande, tumores neuroendócrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrossarcoma, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito,
carcinoma de mama secretório, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro- fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, câncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt, e linfoma anaplásico de célula grande de célula T), doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias, (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doenças de pele inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial, rinite, dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central, prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional, prurido anal, prurido vulvar, doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástase óssea, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica, esclerose múltipla, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Chagas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação.
[0357] Os regimes de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores, que incluem a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, o estado de saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taca de excreção, combinação de fármaco, a gravidade e via da doença, condição ou sintomas, a disposição do paciente à doença, condição ou sintoma e o julgamento do médico tratante.
[0358] Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico (isto é, uma dosagem eficaz) depende dos compostos terapêuticos selecionados. Além disso, o tratamento de um indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos ou composições descritos no presente documento pode incluir um único tratamento ou uma série de tratamentos. Por exemplo, quantidades eficazes podem ser administradas pelo menos uma vez. As composições podem ser administradas de um ou mais vezes ao dia a uma ou mais vezes por semana; incluindo uma vez por dia. O técnico no assunto observará que certos fatores podem influenciar na dosagem e no cronograma requerido para tratar de modo eficaz um indivíduo, incluindo porém sem limitação, a gravidade da doença ou transtorno, tratamentos prévios, a saúde geral ou a idade do indivíduo, e outras doenças presentes.
[0359] Após a administração, o indivíduo pode ser avaliar para detectar, analisar ou determinar seu nível de doença. Em alguns casos, o tratamento pode continuar até que uma alteração (por exemplo, redução) no nível de doença no indivíduo seja detectada. Mediante a melhora de uma condição do paciente (por exemplo, uma alteração (por exemplo, diminuição) no nível de doença no indivíduo), uma dose de manutenção de um composto ou composição revelada no presente documento pode ser administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou frequência de administração, ou ambas, pode ser reduzida, por exemplo, como uma função dos sintomas, para um nível no qual a condição melhorada é retida. Os pacientes podem, entretanto, necessitar de tratamento intermitente a longo prazo após a recorrência de sintomas de doença.
[0360] A presente revelação também é descrita e demonstrada por meio dos seguintes exemplos. No entanto, o uso desses e outros exemplos em qualquer parte do relatório descritivo é apenas ilustrativo e de forma alguma limita o escopo e o significado da invenção ou de qualquer termo exemplificado. Similarmente, a invenção não é limitada a qualquer modalidade ou aspecto particular preferencial descrito no presente documento. De fato, muitas modificações e variações podem ser evidentes para aqueles técnicos no assunto mediante a leitura deste relatório descritivo, e tais variações podem ser feitas sem que se afaste da invenção em espírito ou em escopo. Portanto, a invenção deve ser limitada apenas pelos termos das reivindicações anexas junto com o escopo completo de equivalentes ao qual essas são intituladas.
EXEMPLOS Exemplo 1: 4-((2-Aminoetil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 1)
[0361] Uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4- fluoroisoindolina-1,3-diona (1,66 g, 6,0 mmol), (2- aminoetil)carbamato de terc-butila (1,25 g, 6,6 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (2,32 g, 18 mmol) em DMF (12 ml) foi aquecida para 85 °C em um reator de micro-onda por 50 min. Três bateladas foram combinadas e diluídas com EtOAc (200 ml). A reação foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluído com hexanos/EtOAc= 1:1) para gerar (2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)carbamato de terc-butila (1,3 g, rendimento: 16 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z = 317,1 [M- 100+H]+. Uma solução de (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il) amino)etil)carbamato (2,0 g, 4,5 mmol) em DCM (10 ml) e TFA (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A reação foi concentrada e triturada com EtOAc. O precipitado sólido foi filtrado. E o sólido foi lavado com MTBE e seco para gerar 4-((2- aminoetil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona como um sólido amarelo (Ligante 1) (1,3 g, rendimento: 98 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1 H), 7,85 (s, 3H), 7,45 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,58 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 317,1 [M+H]+. Exemplo 2: 4-((3-Aminopropil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 2)
[0362] O Ligante 2 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,2 g, rendimento: 11 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 7,74 (s, 3H), 7,62 – 7,58 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 – 6,75 (m, 1H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 3,43 – 3,36 (m, 2H), 2,90 – 2,86 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,08 – 2,01 (m, 1H), 1,86 – 1,80 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 331,1 [M+H]+. Exemplo 3: 4-((4-Aminobutil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 3)
[0363] O Ligante 3 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,4 g, rendimento: 15 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11,11(s, 1 H), 7,84 (s, 3H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,90-2,83 (m, 3H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H) ， 1,65-1,60(m, 4H). MS (ESI) m/z = 345,1 [M+H]+. Exemplo 4: 4-((5-Aminopentil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 4)
[0364] O Ligante 4 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,3 g, rendimento: 26 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,14 (s, 1H), 7,72 (s, 3H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,56 – 6,53 (m, 1H), 5,07 – 5,03 (m, 1H), 3,32 – 3,28 (m, 2H), 2,90 – 2,78 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,05 – 1,90 (m, 1H), 1,62 – 1,54 (m, 4H), 1,41 – 1,37 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 359,1 [M+H]+. Exemplo 5: 4-((6-Amino-hexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 5)
[0365] O Ligante 5 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,8 g, rendimento: 20 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 7,76 (s, 3H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 – 5,03 (m, 1H), 3,37 – 3,27 (m, 2H), 2,88 – 2,78 (m, 3H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,04 – 2,01 (m, 1H), 1,57 – 1,52 (m, 4H), 1,40 – 1,30 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 373,1 [M+H]+. Exemplo 6: 4-((7-Amino-heptil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 6)
[0366] O Ligante 6 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,0 g, rendimento: 25 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (l, 1H), 7,94 – 7,56 (m, 4H), 7,10 – 7,02 (m, 2H), 6,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 – 5,02 (m, 1H), 3,32 – 3,27 (m, 2H), 2,88 – 2,77 (m, 1H), 2,75 – 2,61 (m, 2H), 2,60 – 2,50 (m, 2H), 2,04 – 2,02 (m, 1H), 1,59 – 1,50 (m, 4H), 1,35 – 1,30 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 387,2 [M+H]+. Exemplo 7: 4-((8-Amino-octil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 7)
[0367] O Ligante 7 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,1 g, rendimento: 18 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1 H), 7,69 – 7,56 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07 – 5,03 (m, 1H), 3,34 – 3,26 (m, 2H), 2,89 – 2,85 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,61 – 2,56 (m, 2 H), 2,04 – 2,00(m, 1H), 1,59 – 1,49(m, 4 H), 1,35 – 1,27 (m, 8H). MS (ESI) m/z = 401,2 [M+H]+. Exemplo 8: 4-((2-(2-Aminoetoxi)etil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 8)
[0368] O Ligante 8 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,0 g, rendimento: 23 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1 H), 7,88 (s, 3H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1 H), 3,67 – 3,62 (m, 4H), 3,54 – 3,50 (m, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,90 – 2,85 (m, 1H), 2,62 – 2,50 (m, 2H), 2,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 361,1 [M+H]+. Exemplo 9: 4-((2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 9)
[0369] O Ligante 9 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,1 g, rendimento: 17 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1 H), 7,84 (s, 3H), 7,62 – 7,58 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 – 6,59 (m, 1H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 3,65 – 3,59 (m, 8H), 3,50 – 3,46 (m, 2H), 2,97 – 2,86 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,05 – 1,99 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 405,2 [M+H]+. Exemplo 10: 4-((2-(2-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 10)
[0370] O Ligante 10 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,3 g, rendimento: 17 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1 H), 7,83 (s, 3H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62 – 6,59 (m, 1H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 3,64 – 3,45 (m, 14H), 2,97 – 2,86 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,08 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 449,2 [M+H]+. Exemplo 11: 4-((14-Amino-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 11)
[0371] O Ligante 11 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,2 g, rendimento: 16 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,84 (s, 3H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,08 – 5,04 (m, 1H), 3,64 – 3,47 (m, 18H), 2,99 – 2,86 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,08 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 493,2 [M+H]+. Exemplo 12: 4-((17-Amino-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona (Ligante 12)
[0372] O Ligante 12 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,2 g, rendimento: 15 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1 H), 7,82 (s, 3H), 7,61 – 7,57 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,61 – 6,59 (m, 1H), 5,08 – 5,03 (m, 1H), 3,64 – 3,47 (m,
22H), 3,00 – 2,86 (m, 3H), 2,62 – 2,51 (m, 2H), 2,05 – 2,02 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 537,2 [M+H]+. Exemplo 13: (2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)glicina (Ligante 13)
[0373] O Ligante 13 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (840 mg, rendimento: 16 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 – 6,88 (m, 3H), 5,04 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1 H), 3,73 (s, 2H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,02 (t, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 330,1 [M-H]-. Exemplo 14: Ácido 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)propanoico (Ligante 14)
[0374] O Ligante 14 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,42 g, rendimento: 24 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (l, 1H), 11,08(s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2, 12,8 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 4H), 2,05 – 2,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 346,1 [M+H]+. Exemplo 15: Ácido 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-
dioxoisoindolin-4-il)amino)butanoico (Ligante 15)
[0375] O Ligante 15 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,27 g, rendimento: 13 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (l, 1H), 11,08 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,33 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,31 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 – 2,00 (m, 1H), 1,83 – 1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 360,1 [M+H]+. Exemplo 16: Ácido 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)pentanoico (Ligante 16)
[0376] O Ligante 16 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,4 g, rendimento: 15 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ12,02 (l, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,07-5,03 (m, 1H), 3,32 – 3,02 (m, 2H), 2,93 – 2,84 (m, 1H), 2,61 – 2,54 (m, 2H), 2,28 – 2,25 (m, 2H), 2,05 – 2,01 (m, 1H), 1,60 – 1,51 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 374,1 [M+H]+. Exemplo 17: Ácido 6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-
dioxoisoindolin-4-il)amino)hexanoico (Ligante 17)
[0377] O Ligante 17 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 1 como descrito no
[0378] Exemplo 1. (1,43 g, rendimento: 18 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,97 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 7,2, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,30 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 – 2,00 (m, 1H), 1,61 – 1,50 (m, 4H), 1,39 – 1,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 388,1 [M+H]+. Exemplo 18: Ácido 7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)heptanoico (Ligante 18)
[0379] O Ligante 18 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,3 g, rendimento: 24 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (l, 1 H), 11,08 (s, 1 H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,52 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1 H), 3,30 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,07 – 2,00 (m, 1H), 1,58 – 1,48 (m, 4H), 1,34 – 1,31 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 402,1 [M+H]+.
Exemplo 19: Ácido 8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)octanoico (Ligante 19)
[0380] O Ligante 19 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (1,14 g, rendimento: 35 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,31 – 3,26 (m, 2H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,05 – 2,00 (m, 1H), 1,58 – 1,47 (m, 4H), 1,35 – 1,25 (s, 6H). MS (ESI) m/z = 416,1 [M+H]+. Exemplo 20: Ácido 3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)propanoico (Ligante 20)
[0381] O Ligante 20 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (3,5 g, rendimento: 18 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 11,08 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz 1H), 5,05 (dd, J = 6,4 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,67 – 3,58 (m, 4H), 3,47 – 3,43 (m, 2H), 2,93 – 2,84 (m, 1H), 2,61 – 2,45 (m, 4H), 2,07 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 390,1 [M+H]+. Exemplo 21: Ácido 3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-
1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)propanoico (Ligante 21)
[0382] O Ligante 21 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,0 g, rendimento: 24 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 11,08 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz 1H), 5,05 (dd, J = 5,2 Hz, 12,4 Hz, 1H), 3,63 – 3,44 (m, 10H), 2,88 – 2,85 (m, 1H), 2,61 – 2,49 (m, 2H), 2,44 – 2,41 (m, 2H), 2,04 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 434,1 [M+H]+. Exemplo 22: Ácido 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoico (Ligante 22)
[0383] O Ligante 22 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (3,2 g, rendimento: 42 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J =
5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,63 – 3,45 (m, 14H), 2,88 – 2,85 (m, 1H), 2,61 – 2,49 (m, 2H), 2,44 – 2,40 (m, 2H), 2,04 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 478,2 [M+H]+. Exemplo 23: Ácido 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15- oico (Ligante 23)
[0384] O Ligante 23 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,3 g, rendimento: 31 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,63 – 3,48 (m, 18H), 2,898 – 2,85 (m, 1H), 2,61 – 2,49 (m, 2H), 2,44 – 2,41 (m, 2H), 2,04 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 522,2 [M+H]+. Exemplo 24: Ácido 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan- 18-oico (Ligante 24)
[0385] O Ligante 24 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 1 como descrito no Exemplo 1. (2,4 g, rendimento: 36 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,60 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,05 (dd, J = 5,6, 12,8 Hz, 1H), 3,64 – 3,46 (m, 22H), 2,93 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,50 (m, 2H), 2,44 – 2,40 (m, 2H), 2,02 (t, J = 6,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 566,2 [M+H]+. Exemplo 25: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-Aminoacetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 25)
[0386] Etapa 1: A uma solução de (2S,4R)-1-((S)-2-amino- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (2,00 g, 4,67 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (900 mg, 5,14 mmol) e trietilamina (TEA) (3,2 ml, 23,35 mmol) em DCM/DMF (225 ml/ 11 ml) foram adicionados EDCI (1,07 g, 5,60 mmol), HOBt (756 mg, 5,60 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi vertida em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 20/1, v/v) para gerar o produto desejado (2-(((S)-1- ((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1- oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (1,5 g, rendimento: 55 %). MS (ESI) m/z = 588,2 [M+H]+.
[0387] Etapa 2: A uma solução de (2-(((S)-1-((2S,4R)-4- hidroxi-2-((4-(4-metiltiazol-5-il) benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2- il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (1,50 g, 2,56 mmol) em acetato de etila (EtOAc) (30 ml) foi adicionado HCl/EtOAc (100 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e filtrada para gerar o produto desejado que foi dissolvido em água (100 ml) e liofilizado para gerar cloridrato de (2S,4R)-1-((S)-2-(2- aminoacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 25) (1,07 g, rendimento: 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 3H), 7,38 – 7,47 (m, 4H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 – 4,47 (m, 3H), 4,20 – 4,25 (m, 1H), 3,60 – 3,70 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,10 – 2,05 (m, 1H), 1,97 – 1,89 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 488,3 [M+H]+. Exemplo 26: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-Aminopropanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 26)
[0388] O Ligante 26 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,38 g, rendimento: 37 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 3H), 7,49 – 7,39 (m, 4H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,35 (m, 3H), 4,24 – 4,19 (m, 1H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 2,94 – 2,93 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,06 – 2,01 (m, 1H), 1,92 – 1,85 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 502,3 [M+H]+. Exemplo 27: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-Aminobutanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 27)
[0389] O Ligante 27 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,38 g, rendimento: 46 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,74 (t, J = 6,0, 1H), 8,25 (s, 3H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 – 7,41 (m, 4H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,51 – 4,35 (m, 3H), 4,29 – 4,24 (m, 1H), 3,71 – 3,65 (m, 2H), 2,79 – 2,77 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,45 – 2,27 (m, 2H), 2,12 – 2,07 (m, 1H), 1,94 – 1,80 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 516,0 [M+H]+. Exemplo 28: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-Aminopentanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 28)
[0390] O Ligante 28 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,50 g, rendimento: 57 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 8,73 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 3H), 7,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,50 (m, 4H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 – 4,50 (m, 3H), 4,23 – 4,29 (m, 1H), 3,64 – 3,71 (m, 2H), 2,74 – 2,78 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,30 – 2,35 (m, 1H), 2,18 – 2,23 (m, 1H), 2,07 – 2,12 (m, 1H), 1,88 – 1,95 (m, 1H), 1,58 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 0,96 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 530,1 [M+H]+. Exemplo 29: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-Amino-hexanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 29)
[0391] O Ligante 29 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (2,70 g, rendimento: 87 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 1H), 8,69 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,12 (s l, 3H), 7,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 13,6, 8,4 Hz, 4H), 4,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 – 4,39 (m, 2H), 4,36 (s l, 1H), 4,28 – 4,19 (m, 1H), 3,72 – 3,60 (m, 2H), 2,79 – 2,67 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 1H), 2,20 – 2,12 (m, 1H), 2,10 – 2,01 (m, 1H), 1,94 – 1,85 (m, 1H), 1,62 – 1,54 (m, 2H), 1,53 – 1,44(m, 2H), 1,34 – 1,22 (m, 2H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 544,3 [M+H]+. Exemplo 30: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-Amino-heptanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 30)
[0392] O Ligante 30 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (2,13 g, rendimento: 76 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,45 (s, 1H), 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,14 (s l, 3H), 7,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 12,8, 8,4 Hz, 4H), 4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,49 – 4,40 (m, 2H), 4,36 (s l, 1H), 4,29 – 4,20 (m, 1H), 3,71 – 3,61 (m, 2H), 2,78 – 2,67 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,31 – 2,22 (m, 1H), 2,21 – 2,13 (m, 1H), 2,11 – 2,03 (m, 1H), 1,95 – 1,85 (m,
1H), 1,60 – 1,44 (m, 4H), 1,35 – 1,18 (m, 4H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 558,3 [M+H]+. Exemplo 31: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-Amino-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 31)
[0393] O Ligante 31 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,81 g, rendimento: 65 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,35 (s, 1H), 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,11 (s l, 3H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 4H), 4,54 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,48 – 4,39 (m, 2H), 4,36 (s l, 1H), 4,27 – 4,20 (m, 1H), 3,71 – 3,60 (m, 2H), 2,78 – 2,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,31 – 2,22 (m, 1H), 2,18 – 2,11 (m, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 1H), 1,94 – 1,85 (m, 1H), 1,58 – 1,44(m, 4H), 1,32 – 1,19 (m, 6H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 572,3 [M+H]+. Exemplo 32: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-Aminononanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 32)
[0394] O Ligante 32 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (2,32 g, rendimento: 80 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,30 (s, 1H), 8,67 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 8,10 (s l, 3H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 14,0, 8,8 Hz, 4H), 4,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,48 – 4,39 (m, 2H), 4,35 (s l, 1H), 4,28 – 4,19 (m, 1H), 3,71 – 3,60 (m, 2H), 2,77 – 2,67 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,31 – 2,22 (m, 1H), 2,17 – 2,10 (m, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 1H), 1,94 – 1,85 (m, 1H), 1,60 – 1,40 (m, 4H), 1,33 – 1,19 (m, 8H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 586,3 [M+H]+. Exemplo 33: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-Aminodecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 33)
[0395] O Ligante 33 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (2,29 g, rendimento: 77 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,41 (s, 1H), 8,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,14 (s l, 3H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 13,6, 8,8 Hz, 4H), 4,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,48 – 4,39 (m, 2H), 4,36 (s l, 1H), 4,29 – 4,20 (m, 1H), 3,71 – 3,60 (m, 2H), 2,78 – 2,67 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,32 – 2,22 (m, 1H), 2,17 – 2,11 (m, 1H), 2,10 – 2,01 (m, 1H), 1,95 – 1,86 (m, 1H), 1,62 – 1,40 (m, 4H), 1,34 – 1,16 (m, 10H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 600,4 [M+H]+. Exemplo 34: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-Aminoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 34)
[0396] O Ligante 34 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,10 g, rendimento: 37 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,61 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 17,6, 8,0 Hz, 4H), 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,49 – 4,40 (m, 2H), 4,36 (s l, 1H), 4,26 – 4,17 (m, 1H), 3,70 – 3,64 (m, 2H), 2,59 – 2,52 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,31 – 2,22 (m, 1H), 2,16 – 2,08 (m, 1H), 2,06 – 1,99 (m, 1H), 1,96 – 1,86 (m, 1H), 1,56 – 1,42 (m, 2H), 1,39 – 1,30(m, 2H), 1,28 – 1,19 (m, 12H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 614,4 [M+H]+. Exemplo 35: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-Aminoetoxi)acetamido)- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 35)
[0397] O Ligante 35 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,35 g, rendimento: 55 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 – 8,14 (m, 3H), 7,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 4H), 4,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,49 – 4,34 (m, 3H), 4,30 – 4,21 (m, 1H), 4,09 – 3,99 (m, 2H), 3,75 – 3,58 (m, 4H), 3,06 – 2,94 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,13 – 2,03 (m, 1H),
1,95 – 1,85 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 532,0 [M+H]+. Exemplo 36: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-Aminoetoxi)propanamido)- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 36)
[0398] O Ligante 36 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,32 g, rendimento: 49 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (s, 3H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 4,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,46 – 4,31 (m, 3H), 4,26 – 4,20 (m, 1H), 3,69 – 3,55 (m, 6H), 3,99 – 2,95 (m, 2H), 2,60 – 2,56 (m, 1H), 2,46 – 2,42 (m, 4H), 2,05 – 2,03(m, 1H), 1,93 – 1,92 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 546,0 [M+H]+. Exemplo 37: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi- N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 37)
[0399] O Ligante 37 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,2 g, rendimento: 49 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 3H), 7,59 – 7,37 (m, 5H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 – 4,26 (m, 3H), 4,09 – 3,95 (m, 2H), 3,72 – 3,55 (m, 8H), 2,99 – 2,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,15 – 2,04 (m, 1H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 576,1 [M+H] +. Exemplo 38: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (Ligante 38)
[0400] O Ligante 38 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,34 g, rendimento: 49 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (s, 3H), 7,42 – 7,30 (m, 4H), 4,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 – 4,37 (m, 3H), 4,25 – 4,31 (m, 1H), 3,70 – 3,50 (m, 10H), 3,00 – 2,96 (m, 2H), 2,57 – 2,55 (m, 1H), 2,45(s, 3H), 2,41 – 2,38 (m, 1H), 2,06 – 2,04(m, 1H), 1,95 – 1,93 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 590,1 [M+H]+. Exemplo 39: (2S,4R)-1-((S)-14-Amino-2-(terc-butil)-4-oxo- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 39)
[0401] O Ligante 39 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,53 g, rendimento: 56 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,48 – 7,41 (m, 5H), 4,58 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,47 – 4,26 (m, 4H), 3,99 (s, 2H), 3,70 – 3,58 (m, 12H), 3,0 – 2,96 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,11 – 2,06 (m, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 621,1 [M+H]+. Exemplo 40: (2S,4R)-1-((S)-1-Amino-14-(terc-butil)-12-oxo- 3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-15-oil)-4-hidroxi-N-(4-(4-
metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 40)
[0402] O Ligante 40 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,52 g, rendimento: 51 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,44 – 7,38 (m, 4H), 4,58 – 4,55 (m, 1H), 4,45 – 4,36 (m, 3H), 4,25 – 4,21 (m, 1H), 3,70 – 3,48 (m, 14H), 3,00 – 2,97 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,39 – 2,34 (m, 1H), 2,08 – 2,03 (m, 1H), 1,95 – 1,88 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 633,8 [M+H]+. Exemplo 41: (2S,4R)-1-((S)-1-Amino-17-(terc-butil)-15-oxo- 3,6,9,12-tetraoxa-16-azaoctadecan-18-oil)-4-hidroxi-N-(4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 41)
[0403] O Ligante 41 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,12 g, rendimento: 37 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 – 7,38 (m, 4H), 4,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,41 (m, 2H), 4,38 – 4,34 (m, 1H), 4,26 – 4,19 (m, 1H), 3,70 – 3,55 (m, 5H), 3,53 – 3,45 (m, 14H), 3,35 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 – 2,50 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40 – 2,35 (m, 1H), 2,08 – 2,00 (m, 1H), 1,94 – 1,91 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 678,1 [M+H]+. Exemplo 42: (2S,4R)-1-((S)-1-Amino-20-(terc-butil)-18-oxo- 3,6,9,12,15-pentaoxa-19-aza-henicosan-21-oil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (Ligante 42)
[0404] O Ligante 42 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,1 g, 1,52 mmol, rendimento: 32 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 8,67 (t, J = 16 Hz, 1H), 8,14 (l, 3H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,48 (m, 4H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 – 4,46 (m, 2H), 4,36 – 4,34 (m, 1H), 4,20 – 4,25 (m, 1H), 3,45 – 3,68 (m, 22H), 2,91 – 2,95 (m, 2H), 2,52 – 2,58 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,32 – 2,39 (m, 1H), 2,03 – 2,08 (m, 1H), 1,85 – 1,92 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 722,4 [M+H]+. Exemplo 43: Ácido 4-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3-
dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-4-oxobutanoico (Ligante 43)
[0405] Uma mistura de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (1,0 g, 2,3 mmol) e anidrido succínico (465 mg, 4,65 mmol) em piridina (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (fase reversa, MeCN/H2O) para gerar o composto do título Ligante 43 (1,05 g, rendimento: 86 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  12,02 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 5,13 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,46 – 4,40 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 16,0, 5,2 Hz, 1H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,44 – 2,33 (m, 4H), 2,06 – 2,01 (m, 1H), 1,93 – 1,87 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):  173,83, 171,92, 170,86, 169,56, 151,41, 147,70, 139,48, 131,15, 129,63, 128,62, 127,41, 68,87, 58,70, 56,44, 56,34, 41,65, 37,91, 35,35, 29,74, 29,25, 26,35, 15,92. MS (ESI) m/z = 531,2 [M+H]+. Exemplo 44: Ácido 5-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-5-oxopentanoico (Ligante 44)
[0406] O Ligante 44 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 43 como descrito no Exemplo 43. (1,5 g, rendimento: 79 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,99 (s, 1H), 8,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 – 7,37 (m, 4H), 5,16 (s l, 1H), 4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,42 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 16,0, 5,2 Hz, 1H), 3,7 – 3,64 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,31 – 2,14 (m, 4H), 2,07 – 2,02 (m, 1H), 1,94 – 1,81 (m, 1H), 1,74 – 1,68 (m, 2H), 0,94 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):  174,18, 171,94, 171,63, 169,66, 151,41, 147,70, 139,46, 131,15, 129,61, 128,62, 127,41, 68,86, 58,69, 56,38, 41,65, 37,91, 35,16, 34,03, 33,10, 26,35, 20,89，15,92. MS (ESI) m/z = 543,2 [M-H]-. Exemplo 45: Ácido 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-6-oxo-hexanoico (Ligante 45)
[0407] O Ligante 45 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 25 como descrito no Exemplo 25. (1,2 g, rendimento: 55 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,32 – 7,27 (m, 5H), 4,64 – 4,57 (m, 3H), 4,56 – 4,50 (m, 1H), 4,28 – 4,25 (m, 1H), 4,02 – 3,99 (m, 1H), 3,71 – 3,68 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,24 – 2,18 (m, 6H), 1,59 – 1,48 (m, 4H), 0,96 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 559,3 [M+H]+. Exemplo 46: Ácido 7-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-7-oxo-heptanoico (Ligante 46)
[0408] O Ligante 46 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,1 g, rendimento: 33 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 7,56 – 7,55 (m, 1H), 7,34 – 7,30 (m, 5H), 4,68 – 4,59 (m, 3H), 4,59 – 4,51 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 4,8 Hz, 15,2 Hz, 1H), 4,06 – 4,03 (m, 1H), 3,70 – 3,68 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,31 – 2,11 (m, 6H), 1,55 – 1,51 (m, 4H), 1,29 – 1,24 (m, 2H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 573,1 [M+H]+. Exemplo 47: Ácido 8-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-8-oxo-octanoico (Ligante 47)
[0409] O Ligante 47 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,08 g, rendimento: 52 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 8,55 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 – 7,38 (m, 4H), 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,52 – 4,41 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,25 – 4,21 (m, 1H), 3,67 – 3,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,30 – 1,91 (m, 6H), 1,49 – 1,47 (m, 4H), 1,26 – 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 587,3 [M+H]+. Exemplo 48: Ácido 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-9-oxononanoico (Ligante 48)
[0410] O Ligante 48 foi sintetizado seguindo os mesmos procedimentos que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,16 g, rendimento: 44 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33 – 7,27 (m, 4H),
7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 – 4,52 (m, 4H), 4,31 – 4,27 (m, 1H), 4,08 – 4,05 (m, 1H), 3,69 – 3,67 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,33 – 2,11 (m, 6H), 1,60 – 1,47 (m, 4H), 1,29 – 1,20 (m, 6H), 0,96 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 601,1 [M+H]+. Exemplo 49: Ácido 10-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-10-oxodecanoico (Ligante 49)
[0411] O Ligante 49 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,1 g, rendimento: 35 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,99 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 4,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,41 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,21 (dd, J = 16,0, 5,6 Hz, 1H), 3,69 – 3,63 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29 – 2,09 (m, 4H), 2,03 – 2,01 (m, 1H), 1,94 – 1,88 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,24 (b, 8H), 0,94 (s, 9H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):  172,07, 171,92, 169,69, 151,41, 147,70, 139,48, 131,14, 129,62, 128,61, 127,40, 68,84, 58,67, 56,32, 56,26，41,64, 37,93, 35,18, 34,85 ， 28,62, 26,36, 25,39, 15,93. MS (ESI) m/z = 615,3 [M+H]+. Exemplo 50: Ácido 11-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-11-oxoundecanoico (Ligante 50)
[0412] O Ligante 50 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,1 g, rendimento: 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):  8,99 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,37 – 7,43 (m, 4H), 4,56 – 4,19 (m, 5H), 3,70 – 3,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,27 – 1,90 (m, 6H), 1,49 – 1,45 (m, 4H), 1,23 (m, 10H), 0,93 (s, 9H).13C RMN (100 MHz, DMSO-d6):  174,59, 172,07, 171,92, 169,69, 151,42, 147,70, 139,49, 131,14, 129,62, 128,61, 127,41, 68,84, 58,67, 56,32, 56,25, 41,64, 37,93, 35,19, 34,85, 33,80, 28,82, 28,70, 28,68, 28,62, 28,55, 26,37, 25,42, 24,55, 15,93. MS (ESI) m/z = 629,4 [M+H]+. Exemplo 51: Ácido 3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3-oxopropoxi)propanoico (Ligante 51)
[0413] O Ligante 51 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,1 g, rendimento: 42 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98
(s, 1H), 8,55 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 4,55 – 4,53 (m, 1H), 4,45 – 4,40 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,24 – 4,19 (m, 1H), 3,68 – 3,52 (m, 6H), 2,54 – 2,56 (m, 1H), 2,45 – 2,37 (m, 5H), 2,34 – 2,30 (m, 1H), 2,05 – 2,00 (m, 1H), 1,93 – 1,86 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 575 [M+H]+. Exemplo 52: Ácido 2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetoxi)acético (Ligante 52)
[0414] O Ligante 52 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 43 como descrito no Exemplo 43. (1,2 g, rendimento: 63 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,81 (s l, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,58 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 4H), 5,14 (l, 1H), 4,58 – 4,55 (m, 1H), 4,46 – 4,36 (m, 3H), 4,28 – 4,26 (m, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,69 – 3,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,08 – 2,03 (m, 1H), 1,93 – 1,87 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 547 [M+H]+. Exemplo 53: Ácido 3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3- oxopropoxi)etoxi)propanoico (Ligante 53)
[0415] O Ligante 53 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,4 g, rendimento 23 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46 – 4,41 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,29 – 4,20 (m, 1H), 3,70 – 3,57 (m, 7H), 3,50 – 3,45 (m, 5H), 2,57 – 2,55 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,43 – 2,41 (m, 1H), 2,37 – 2,32 (m, 1H), 2,09 – 2,01 (m, 1H), 1,94 – 1,87 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 619,3 [M+H]+. Exemplo 54: Ácido 2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4- (4-metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidin-1-il)-3,3- dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetoxi)etoxi)acético (Ligante 54)
[0416] O Ligante 54 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 53 como descrito no Exemplo 53.
(1,13 g, rendimento 20 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 4H), 4,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,36 (m, 3H), 4,28 – 4,23 (m, 1H), 4,05 – 3,93 (m, 4H), 3,69 – 3,61 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 2,08 – 2,03 (m, 1H), 1,94 – 1,87 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 591,2 [M+H]+. Exemplo 55: Ácido (S)-15-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil) carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 16,16-dimetil-13-oxo-4,7,10-trioxa-14-aza-heptadecanoico (Ligante 55)
[0417] O Ligante 55 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,7 g, rendimento 37 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,56 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,38 (m, 4H), 4,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,47 – 4,42 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,25 – 4,20 (m, 1H), 3,70 – 3,55 (m, 6H), 3,50 – 3,46 (m, 8H), 2,58 – 2,51 (m, 3H), 2,45 – 2,42 (m, 5H), 2,40 – 2,33 (m, 1H), 2,07 – 2,02 (m, 1H), 1,94 – 1,88(m, 1H), 0,94 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z = 661,0 [M-H]-. Exemplo 56: Ácido (S)-13-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 14,14-dimetil-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-azapentadecanoico (Ligante 56)
[0418] O Ligante 56 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,21 g, rendimento 31 % em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,68 (s, 1H), 7,80 – 7,71 (m, 11H), 7,41 – 7,33 (m, 5H), 4,71 – 7,65 (m, 1H), 4,61 – 4,50 (m, 3H), 4,37 – 4,33 (m, 1H), 4,07 – 3,94 (m, 5H), 3,77 – 3,58 (m, 10H), 2,51 (s, 3H), 2,38 – 2,30 (m, 1H), 2,24 – 2,19 (m, 1H), 0,98 (s, 9H). LCMS (ESI) m/z = 635,0 [M+H]+. Exemplo 57: Ácido (S)-18-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 19,19-dimetil-16-oxo-4,7,10,13-tetraoxa-17-azaicosanoico (Ligante 57)
[0419] O Ligante 57 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,6 g, rendimento 43 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,69 (s, 1H), 7,55 – 7,52 (m, 1H), 7,47 – 7,45 (m, 1H), 7,36 (s, 4H), 4,70 – 4,66 (m, 1H), 4,62 – 4,57 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,34 – 4,29 (m, 1H), 4,12 – 4,09 (m, 1H), 3,75 – 3,48 (m, 18H), 2,56 – 2,47 (m, 7H), 2,40 – 2,33 (m, 1H), 2,23 –
2,18 (m, 1H), 0,96 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 707,1 [M+H]+. Exemplo 58: Ácido (S)-21-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 22,22-dimetil-19-oxo-4,7,10,13,16-pentaoxa-20- azatricosanoico (Ligante 58)
[0420] O Ligante 58 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,2 g, rendimento: 23 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,57 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,43 – 7,31 (m, 4H), 4,56 – 4,53 (m, 1H), 4,45 – 4,35 (m, 3H), 4,24 – 4,19 (m, 1H), 3,69 – 3,55 (m, 6H), 3,49 – 3,47 (m, 16H), 2,57 – 2,53 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,39 – 2,32 (m, 3H), 2,06 – 2,01 (m, 1H), 1,93 – 1,86(m, 1H), 0,95 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 751 [M+H]+. Exemplo 59: Ácido (S)-19-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)carbamoil)pirrolidina-1-carbonil)- 20,20-dimetil-17-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxa-18-aza- henicosanoico (Ligante 59)
[0421] O Ligante 59 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 45 como descrito no Exemplo 45. (1,3 g, rendimento: 39 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (s, 1H), 8,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,6 Hz,
1H), 7,43 – 7,37 (m, 4H), 4,57 – 4,55 (m, 1H), 4,47 – 4,34 (m, 3H), 4,27 – 4,22 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,68 – 3,65 (m, 2H), 3,61 – 3,48 (m, 18H), 2,45 (s, 3H), 2,09 – 2,04 (m, 1H), 1,92 – 1,86(m, 1H), 0,94 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 723 [M+H]+. Exemplo 60. Síntese de TRKi-1
[0422] A uma solução de 3-ciano-4-fluorofenilborônico (1) (3,3 g, 20 mmol) em tolueno (30 ml) foram adicionados fosfato de potássio (8,5 g, 40 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (462 mg, 0,4 mmol), seguido por brometo de 3,5-difluorobenzila (2) (4,2 g, 10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 oC por 2 horas. Após a reação ser concluída, a mistura preta resultante foi diluída com éter (200 ml), lavada com cloreto de amônio aquosa saturado (2 x 50 ml) e salmoura (3 x 50 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, evaporada e purificada por cromatografia flash de gel de sílica (n-hexano/acetato de etila 95:5) para produzir 5- (3,5-difluorobenzil)-2-fluorobenzonitrila (3) (2,9 g, rendimento 59 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,90 (dd, J = 6,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,73 – 7,69 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 – 7,04 (m, 3H), 4,01 (s, 2H). MS (ESI)m/z = 248,2[M+H]+. Etapa 2
[0423] Uma mistura de 5-(3,5-difluoro-benzil)-2-fluoro- benzonitrila (3) (2,9 g, 11,74 mmol) e hidrato de hidrazina (1,76 ml, 35,22 mmol) em n-butanol (200 ml) foi aquecida a 120 oC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com salmoura, seca e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 95:5) para produzir 5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-amina (4) (2,7 g, rendimento 89 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,18 – 7,11 (m, 2H), 7,04 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,95 – 6,93 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,00 (s, 2H). MS (ESI) m/z = 260,0 [M+H]+. Etapa 3
[0424] Uma solução de ácido 4-fluoro-2-nitro-benzoico (5) (10 g, 54 mmol), di-terc-butil-dicarbonato (23,6 g, 108 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,98 g, 16,2 mmol) em terc-butanol (100 ml) e diclorometano (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, então, diluída com acetato de etila (500 ml), lavada com ácido clorídrico a 1N (500 ml), água (500 ml) e salmoura (500 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 20 / 1) para produzir 4- fluoro-2-nitrobenzoato de terc-butila (6) como um sólido amarelo (10,7 g, rendimento 82 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,04 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 242,2 [M+H]+. Etapa 4
[0425] A uma solução de piperazina (13,7 g, 159,75 mmol) em tetra-hidrofurano (150 ml) foi adicionado 4-fluoro-2- nitrobenzoato de terc-butila (6) (7,7 g, 31,95 mmol). A mistura foi agitada a 70 oC por 16 h, antes de ser vertida em água e extraída com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas para gerar 2-nitro-4-(piperazin-1-il)benzoato e terc-butila bruto (7) (9,7 g, rendimento 99 %) como óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z = 308,1 [M+H]+. Etapa 5
[0426] A uma solução de éster terc-butílico de ácido 2- nitro-4-piperazin-l-il-benzoico (7) (13,5 g, 44,12 mmol) em diclorometano (200 ml) foram adicionados trietilamina (13,4 g, 132,35 mmol) e anidrido trifluoroacético (18,5 g, 88,24 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado para gerar um resíduo, que foi purificado por coluna de gel de sílica de cromatografia flash (éter de petróleo / acetato de etila = 1 / 1) para gerar 2-nitro-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butila (8) (16,5 g, rendimento: 93 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,72 – 3,70 (m, 4H), 3,56 – 3,52 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 404,3 [M+H]+. Etapa 6
[0427] 2-Nitro-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1- il)benzoato de terc-butila (8) (8,0 g, 19,85 mmol) foi dissolvido em metanol (150 ml), antes Pd/C (1,0 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada sob hidrogênio à pressão atmosfera por 16 h. A solução foi filtrada em um bloco de celite e lavada com metanol diversas vezes. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 2-amino-4- (4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc- butila (9) (6,3 g, rendimento 85 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,47 (l, 2H), 6,20 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,71 – 3,69 (m, 4H), 3,31 – 3,29 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). MS (ESI) m/z = 374,0 [M+H]+. Etapa 7
[0428] A uma solução de 2-amino-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butila (6,3 g, 16,89 mmol) em diclorometano (9) (150 ml) foram adicionados tetra-hidro-piran-4-a (2,1 g, 21,11 mmol), ácido trifluoroacético (3,5 ml) e triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio (6,7 g, 25,34 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, antes de ser lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 0,5 N, hidróxido de sódio a 0,5 N e uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir 2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1- il)benzoato de terc-butila (10) (3,5 g, rendimento 50 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ
7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,2Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 – 3,82 (m, 2H), 3,70 – 3,69 (m, 5H), 3,52 – 3,46 (m, 2H), 3,39 – 3,38 (m, 4H), 1,97 – 1,94 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,43 – 1,34 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 458,1 [M+H]+. Etapa 8
[0429] 2-((Tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butila (10) (3,8 g, 8,32 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e resfriado para 0 °C. À solução resultante foi adicionada trietilamina (1,3 g, 12,47 mmol) seguido por uma lenta adição de anidrido trifluoroacético (2,3 g, 10,81 mmol). Após ser agitada por 1 h, a reação foi extinta com água e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etila = 2 /1) para gerar 2- (2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4- (4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc- butila (11) (4,2 g, rendimento 91 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,52 – 4,44 (m, 1H), 3,89 – 3,77 (m, 2H), 3,75 – 3,72 (m, 4H), 3,55 – 3,49 (m, 4H), 345 – 3,32 (m, 2H), 1,99 – 1,97 (m, 1H), 1,65 – 1,53 (m, 1H), 1,48 – 1,45 (m, 1H),
1,45 (s, 9H), 1,08 – 0,96 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 554,1 [M+H]+. Etapa 9
[0430] A uma solução de 2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butila (11) (4,2 g, 7,59 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TFA (50 ml) a 0 °C. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 16 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi lavado com dietil éter para gerar ácido 2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)acetamido)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1- il)benzoico (12) (3,5 g, rendimento 93 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 7,90(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz,1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,51 – 4,43 (m, 1H), 3,88 – 3,79 (m,2H), 3,75 – 3,72 (m, 4H), 3,55 – 3,41 (m, 6H), 1,97 – 1,94 (m, 1H), 1,64 – 1,49 (m, 2H), 1,12 – 1,02 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 498,0 [M+H]+. Etapa 10
[0431] A uma suspensão de ácido 2-(2,2,2-trifluoro-N-
(tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil)piperazin-1-il)benzoico (12) (3,5 g, 7,04 mmol) em diclorometano seco (150 ml) foi adicionada uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida, cloreto de oxalila (2,7 g, 21,13 mmol) a 0 oC.
A mistura foi agitada por cerca de 1,5 h antes de ser concentrada.
O resíduo foi azeotropado com diclorometano seco duas vezes.
O cloreto de acila foi dissolvido em diclorometano seco (50 ml). A suspensão resultante foi adicionada lentamente a uma solução de 5-(3,5-difluoro-benzil)-1H-indazol-3-ilamina (1,86 g, 7,04 mol) e trietilamina (2,2 g, 21,13 mmol) em tetra-hidrofurano seco (100 ml) a −20 °C.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de ser concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo / acetato de etila = 1 / 1) para gerar N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)acetamido)-4-(4-(2,2,2- trifluoroacetil) piperazin-1-il)benzamida (13) (4,0 g, rendimento 77 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,70 (s, 1H), 10,58 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 – 7,41(m, 2H), 7,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,11 (m, 1H),7,04 – 6,99 (m, 1H),6,95 – 6,93 (m, 3H),4,47 – 4,41 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 – 3,72 (m,4H), 3,22 – 3,17 (m, 4H), 3,51 – 3,47 (m, 4H), 1,93 – 1,90 (m, 1H), 1,67 – 1,64 (m, 1H), 1,60 – 1,50 (m, 1H), 1,37 – 1,26 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 739,0 [M+H]+. Etapa 11
[0432] A uma solução de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)acetamido)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetil)piperazin-1- il)benzamida (13) (4,0 g, 5,42 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado carbonato de potássio (3,7 g, 27,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h antes de ser filtrada.
O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino) benzamida (TRKi-1) (1,9 g, rendimento: 64 %) como um sólido azul. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,68 (s, 1H), 10,12 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 – 6,98 (m, 3 H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,83 – 3,80 (m, 2H), 3,68 – 3,62 (m, 1H), 3,52 – 3,47 (m, 2H), 3,22 – 3,17 (m, 4H), 2,87 – 2,80 (m, 4H), 1,95 – 1,92 (m, 2 H), 1,36 – 1,34 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 547,2 [M+H]+. Exemplo 61. Síntese de TRKi-2
Etapa 1
[0433] A uma solução de 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2- b]piridazina (14) (4,6 g, 20,0 mmol) em dimetilsufóxido (40 ml) foram adicionados fluoreto de potássio (20 g, 362 mmol) e (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina (15) (3 g, 18,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 12 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila) para gerar (R)-3-bromo-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina (16) (1,8 g, rendimento 28 %) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z = 360,9 [M+H]+. Etapa 2
[0434] A uma solução de (R)-3-bromo-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (16) (2,17 g, 6,03 mmol) em tolueno (50 ml) foram adicionados 2- fluoro-6-(tributilstanil)piridina (17) (3,5 g, 9,04 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina)paládio (566 mg, 0,49 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110 oC por 12 h sob atmosfera de nitrogênio antes de ser vertida em acetato de etila e fluoreto de potássio saturado. Após agitação à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (hexanos: acetato de etila = 1:1 a 100 % de acetato de etila) para gerar (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)- 3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (18) (2,2 g, rendimento 97 %) como óleo amarelo. MS (ESI) m/z = 378,0 [M+H]+. Etapa 3
[0435] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (18, 1,4 g, 3,7 mmol) em dimetilsufóxido (40 ml) foi adicionada piperazina (6,4 g, 74 mmol), seguido por fluoreto de potássio (8,6 g, 148 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130 oC por 12 h antes de ser vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1 a 5:1) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo, que foi dissolvido em ácido clorídrico / acetato de etila (4 M), e agitado por 1 h, concentrado para gerar cloridrato de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (TRKi-2) (1,168 g, rendimento
66 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,62 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,62-7,19 (m, 6H), 7,06-7,01 (m, 2H), 5,26-5,25 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,86-3,85 (m, 4H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 4H), 2,08-2,07 (m, 2H), 1,92-1,91 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 444,2 [M+H]+. Exemplo 62. Síntese de TRKi-3
[0436] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridina -2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (TRKi-2) (1 g, 2,25 mmol) em DMF (40 ml) foram adicionados K2CO3(621 mg, 4,50 mmol) e 2- bromoacetato de terc-butila (510 mg, 2,60 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a amina ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (300 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml) e secas em sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar (R)-2- (4-(6-(6-(2-(3-fluoro fenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetato de terc-butila (1,05 g, rendimento: 84 %) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 558,7 [M+H]+.
[0437] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetato de terc-butila (1 g, 1,79 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar ácido (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)acético (TRKi-3) (860 mg, rendimento: 79 % em duas etapas) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 502,6 [M+H]+. Exemplo 63. Síntese de TRKi-4
[0438] A uma solução de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetra hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TRKi-1) (1,0 g, 1,83 mmol) em DMF (40 ml) foram adicionados K2CO3 (505 mg, 3,66 mmol) e 2- bromoacetato de terc-butila (357 mg, 1,83 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após a amina ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (300 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml) e secas em sulfato de sódio anidro. Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 2-(4- (4-((5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il) carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1- il)acetato de terc-butila (1,03 g, rendimento: 85 %) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 661,3 [M+H]+.
[0439] A uma solução de 2-(4-(4-((5- (3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)acetato de terc- butila (1 g, 1,51 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar ácido 2-(4-(4-((5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)fenil)piperazin-1-il)acético (TRKi-4) (790 mg, rendimento 73 %) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 605,3 [M+H]+. Exemplo 64: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)butanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-053)
[0440] A uma solução de ácido 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-
3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)butanoico (657 mg, 1,83 mmol) em DMSO (30 ml) foram adicionados NMM (926 mg, 9,15 mmol), HOAT (373 mg, 2,74 mmol), EDCI (526 mg, 2,74 mmol) e N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol -3-il)-4- (piperazin -1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TRKi-1) (1 g, 1,83 mmol) sequencialmente.
A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, antes de a reação ter sido vertida em água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml) e secas em sulfato de sódio anidro.
Após a filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar N- (5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(4-((2-(2,6- dioxopiperidin -3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il) amino)butanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-053) (1,2 g, rendimento 74 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 – 6,94 (m, 4H), 6,47 – 6,28 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,63 (s, 5H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (t, J = 10,5 Hz, 3H), 3,40 – 3,24 (m, 6H), 3,17 (s, 1H), 2,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 19,7, 10,5 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08 – 1,76 (m, 5H), 1,48 – 1,34 (m, 2H), 1,23 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 888,6 [M+H]+. Exemplo 65: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(6-(6-((R)-2-(3-
Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxo-hexanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-001)
[0441] O CPD-001 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 984,7 [M+H]+. Exemplo 66: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-002)
[0442] O CPD-002 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 69 %). MS (ESI) m/z: 1016,6 [M+H]+. Exemplo 67: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-20-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,20-dioxo-6,9,12,15,18- pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-
il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-003)
[0443] O CPD-003 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 1148,8 [M+H]+. Exemplo 68: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxo-heptanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-004)
[0444] O CPD-004 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 70 %). MS (ESI) m/z: 997,8 [M+H]+. Exemplo 69: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-22-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,22-dioxo-7,10,13,16,19- pentaoxa-3-azadocosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-005)
[0445] O CPD-005 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1176,6 [M+H]+. Exemplo 70: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-006)
[0446] O CPD-006 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (9 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 956,4 [M+H]+. Exemplo 71: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)propanamido)- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-007)
[0447] O CPD-007 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 1000,5 [M+H]+. Exemplo 72: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)acetamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-008)
[0448] O CPD-008 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 75 %). MS (ESI) m/z: 972,4 [M+H]+. Exemplo 73: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((7-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-009)
[0449] O CPD-009 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 79 %). MS (ESI) m/z: 827,4 [M+H]+. Exemplo 74: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(2-(3-(4- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-010)
[0450] O CPD-010 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 903,4 [M+H]+. Exemplo 75: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-14-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3- azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-011)
[0451] O CPD-011 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (15 mg, rendimento 81 %). MS (ESI) m/z: 1060,5 [M+H]+. Exemplo 76: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5-oxopentanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-012)
[0452] O CPD-012 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z:970,4 [M+H]+. Exemplo 77: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-013)
[0453] O CPD-013 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (8 mg, rendimento 69 %). MS (ESI) m/z: 785,3 [M+H]+. Exemplo 78: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-014)
[0454] O CPD-014 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 73 %). MS
(ESI) m/z: 799,3 [M+H]+. Exemplo 79: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((6-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-015)
[0455] O CPD-015 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 74 %). MS (ESI) m/z: 813,4 [M+H]+. Exemplo 80: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-16-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,16-dioxo-7,10,13-trioxa- 3-aza-hexadecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-016)
[0456] O CPD-016 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 1088,5 [M+H]+. Exemplo 81: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-10-oxodecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-017)
[0457] O CPD-017 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 20,1, 12,4 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 14,1, 7,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,08 (m, 2H), 7,02 (dt, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,19 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,76 – 3,66 (m, 2H), 3,65 – 3,50 (m, 8H), 3,45 (s, 3H), 2,94 – 2,79 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,47 – 2,43 (m, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,02 (dd, J = 15,7, 8,4 Hz, 3H), 1,90 (s, 1H), 1,27 (d, J = 25,3 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 1040,5 [M+H]+. Exemplo 82: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-9-oxononanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-018)
[0458] O CPD-018 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (9 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 1026,5 [M+H]+. Exemplo 83: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-19-(4-(6-(6-((R)-
2-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,19-dioxo-7,10,13,16- tetraoxa-3-azanonadecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol- 5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-019)
[0459] O CPD-019 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 78 %). MS (ESI) m/z: 1132,5 [M+H]+. Exemplo 84: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (CPD-020)
[0460] O CPD-020 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 1044,5 [M+H]+. Exemplo 85: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((15-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo- 3,6,9,12-tetraoxapentadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-021)
[0461] O CPD-021 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 947,4 [M+H]+. Exemplo 86: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-11-oxoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-022)
[0462] O CPD-022 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 78 %). MS (ESI) m/z: 1054,5 [M+H]+. Exemplo 87: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-023)
[0463] O CPD-023 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %). MS
(ESI) m/z: 757,3 [M+H]+. Exemplo 88: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((8-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo- octil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-024)
[0464] O CPD-024 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 75 %). MS (ESI) m/z: 841,4 [M+H]+. Exemplo 89: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((18-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo- 3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-025)
[0465] O CPD-025 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 991,4 [M+H]+. Exemplo 90: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-026)
[0466] O CPD-026 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 771,3 [M+H]+. Exemplo 91: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-027)
[0467] O CPD-027 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 77 %). MS (ESI) m/z: 815,3 [M+H]+. Exemplo 92: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(3-(4-(6- (6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-028)
[0468] O CPD-028 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 859,4 [M+H]+. Exemplo 93: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-029)
[0469] O CPD-029 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1012,5 [M+H]+. Exemplo 94: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-030)
[0470] O CPD-030 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 918,4 [M+H]+. Exemplo 95: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oil)piperazin-1-
il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-031)
[0471] O CPD-031 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1050,4 [M+H]+. Exemplo 96: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD- 032)
[0472] O CPD-032 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 962,4 [M+H]+. Exemplo 97: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-8-oxo- octanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-033)
[0473] O CPD-033 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 1115,5 [M+H]+. Exemplo 98: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-10- oxodecanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-034)
[0474] O CPD-034 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 1143,6 [M+H]+. Exemplo 99: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-11- oxoundecanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-035)
[0475] O CPD-035 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 75 %). MS (ESI) m/z: 1157,6 [M+H]+. Exemplo 100: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-5- oxopentanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-036)
[0476] O CPD-036 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 1073,5 [M+H]+. Exemplo 101: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-9-oxononanamido)- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-037)
[0477] O CPD-037 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1129,5 [M+H]+. Exemplo 102: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2- carboxamida (CPD-038)
[0478] O CPD-038 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 72 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,06 (d, J = 99,8 Hz, 1H), 7,87 – 7,50 (m, 1H), 7,42 – 7,18 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24 – 7,01 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 73,2, 17,7 Hz, 1H), 6,96 – 6,71 (m, 1H), 6,96 – 6,61 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,11 (dd, J = 53,0, 7,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,68-3,57 (m, 10H), 3,30 (m, 4H), 2,86 - 2,77 (m, 4H), 2,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 1,97 (d, J = 59,9 Hz, 2H), 1,54 (d, J = 22,7 Hz, 4H), 1,28 (d, J = 37,7 Hz, 6H), 0,91 (s, 1H), 0,85 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 1147,5 [M+H]+. Exemplo 103: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-16-(4-(4-((5- (3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4,16-dioxo- 7,10,13-trioxa-3-aza-hexadecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-039)
[0479] O CPD-039 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 77 %). MS (ESI) m/z: 1191,5 [M+H]+. Exemplo 104: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-20-(4-(4-((5- (3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4,20-dioxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-040)
[0480] O CPD-040 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 71 %). MS (ESI) m/z: 1251,6 [M+H]+. Exemplo 105: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-19-(4-(4-((5- (3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4,19-dioxo- 7,10,13,16-tetraoxa-3-azanonadecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-041)
[0481] O CPD-041 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 78 %). MS
(ESI) m/z: 1235,6 [M+H]+. Exemplo 106: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-2- oxoetoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-042)
[0482] O CPD-042 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1119,5 [M+H]+. Exemplo 107: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-22-(4-(4-((5- (3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4,22-dioxo- 7,10,13,16,19-pentaoxa-3-azadocosanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-043)
[0483] O CPD-043 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 1279,6 [M+H]+. Exemplo 108: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-6-oxo-
hexanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-044)
[0484] O CPD-044 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 76 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 14,1, 7,9 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 7,03 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,78 (t, J = 19,4 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 12,8, 5,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 43,4, 13,8 Hz, 9H), 2,87 (dd, J = 21,7, 9,7 Hz, 1H), 2,67 – 2,53 (m, 3H), 2,47 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,93 – 1,75 (m, 3H), 1,34 – 1,15 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 1087,5 [M+H]+. Exemplo 109: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-2- oxoetoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-045)
[0485] O CPD-045 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (15 mg, rendimento 79 %). MS
(ESI) m/z: 1075,5 [M+H]+. Exemplo 110: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4-oxobutanamido)- 3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-046)
[0486] O CPD-046 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 1059,5 [M+H]+. Exemplo 111: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-7-oxo- heptanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-047)
[0487] O CPD-047 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (15 mg, rendimento 78 %). MS (ESI) m/z: 1101,5 [M+H]+. Exemplo 112: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)propanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-
(4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-048)
[0488] O CPD-048 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 1103,5 [M+H]+. Exemplo 113: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)heptanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-049)
[0489] O CPD-049 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (15 mg, rendimento 81 %). MS (ESI) m/z: 930,4 [M+H]+. Exemplo 114: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)pentanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-050)
[0490] O CPD-050 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 902,4 [M+H]+. Exemplo 115: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-051)
[0491] O CPD-051 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar o CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,64 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 24,2, 7,5 Hz, 4H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,59 (m, 8H), 3,49 (t, J = 10,0 Hz, 3H), 3,29 (s, 4H), 2,86 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,94 (d, J = 12,9 Hz, 4H), 1,35 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,24 (s, 1H). MS (ESI) m/z: 874,3 [M+H]+. Exemplo 116: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-052)
[0492] O CPD-052 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 77 %). MS (ESI) m/z: 944,4 [M+H]+. Exemplo 117: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-054)
[0493] O CPD-054 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 73 %). MS (ESI) m/z: 1094,5 [M+H]+. Exemplo 118: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)glicil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-055)
[0494] O CPD-055 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 79 %). MS (ESI) m/z: 860,3 [M+H]+.
Exemplo 119: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)hexanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-056)
[0495] O CPD-056 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,67 – 7,54 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 – 6,90 (m, 3H), 6,60 (d, J = 42,5 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,82 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,74 – 3,44 (m, 5H), 3,26 (dd, J = 39,1, 19,2 Hz, 5H), 3,00 – 2,52 (m, 3H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,12 – 1,81 (m, 3H), 1,58 (dd, J = 14,2, 7,0 Hz, 3H), 1,51 – 1,08 (m,8H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 916,4 [M+H]+. Exemplo 120: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-057)
[0496] O CPD-057 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,75 (d, J = 68,8 Hz, 1H), 11,09 (s, 1H), 10,20 (d, J = 59,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 – 7,53 (m, 1H), 7,46 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 1H), 7,20 – 7,07 (m, 1H), 6,99 (dt, J = 38,9, 17,1 Hz, 3H), 6,63 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,32 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,89 – 3,74 (m, 2H), 3,72 – 3,56 (m, 8H), 3,24 (dd, J = 28,3, 24,5 Hz, 3H), 2,99 – 2,81 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,70 – 2,51 (m, 9H), 2,11 – 1,84 (m, 3H), 1,53 – 1,10 (m, 7H), 0,85 (t, J = 6,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 1006,4 [M+H]+. Exemplo 121: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butil)-14-(4-(4-((5- (3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-4,14-dioxo- 6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-058)
[0497] O CPD-058 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 1163,5 [M+H]+.
Exemplo 122: N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-2- (4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-059)
[0498] O CPD-059 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (14 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 932,4 [M+H]+. Exemplo 123: N-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-060)
[0499] O CPD-060 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 13,9, 7,0 Hz, 2H), 7,45 – 7,35 (m, 1H), 7,26 – 7,12 (m, 3H), 7,05 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 12,8, 5,5 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H),
4,14 – 3,93 (m, 4H), 3,72 (dd, J = 17,8, 8,2 Hz, 3H), 3,42 – 3,36 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,95 – 2,80 (m, 1H), 2,65 – 2,53 (m, 2H), 2,04 (dd, J = 31,3, 12,8 Hz, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,25 (d, J = 10,1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 800,3 [M+H]+. Exemplo 124:(2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1- il)acetamido)octanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-061)
[0500] O CPD-061 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (10 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1158,6 [M+H]+. Exemplo 125: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD- 062)
[0501] O CPD-062 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (12 mg, rendimento 72 %). MS (ESI) m/z: 903,4 [M+H]+. Exemplo 126: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5- Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1- il)acetamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-063)
[0502] O CPD-063 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (15 mg, rendimento 76 %). MS (ESI) m/z: 1073,5 [M+H]+. Exemplo 127: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-064)
[0503] O CPD-064 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (11 mg, rendimento 77 %). MS (ESI) m/z: 1035,4 [M+H]+. Exemplo 128: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-
(4-(20-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-2-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-065)
[0504] O CPD-065 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar CPD-053 (13 mg, rendimento 79 %). MS (ESI) m/z: 1123,5 [M+H]+. Exemplo 129: 5-((2-(2-Aminoetoxi)etil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 60)
[0505] Uma mistura de 5-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (87 g, 524 mmol), 3-aminopiperidina-2,6-diona (85,7 g, 524 mmol) e NaOAc (85,9 g, 1050 mmol) em ácido acético (500 ml) foi agitada a 130 oC durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi vertido em água gelada e filtrado. A torta de filtro foi lavada com água (500 ml x 2), EtOH (500 ml x 2), MeOH (500 ml) e DCM (500 ml) para produzir um sólido que foi seco a vácuo para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3- diona (120 g, rendimento: 83 %) como sólido amarelo. MS (ESI) m/z = 277,1 [M+H]+.
[0506] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (6,9 g, 25,0 mmol), (2-(2- aminoetoxi)etil)carbamato de terc-butila (5,6 g, 27,5 mmol) e DIEA (9,7 g, 75 mmol) em NMP (75 ml) foi agitada a 130 oC em reator de micro-onda por 50 min. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi vertida em EtOAc (200 ml) e lavada com água (200 ml x 2) seguido por salmoura (200 ml). A fase orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um produto bruto que foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1 a 1: 2) para gerar (2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi) etil)carbamato de terc-butila (2,4 g, rendimento: 21 %) como óleo amarelo. MS (ESI) m/z = 361,1 [M+H]+.
[0507] A uma solução de (2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (2,4 g, 5,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (5 ml) em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após concentração, o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 ml), lavado com EtOAc (40 ml) e MTBE (40 ml). A fase aquosa foi liofilizada para produzir sal de TFA de 5-((2-(2-aminoetoxi)etil)amino)-2- (2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (1,9 g, rendimento: 77 %) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 8,01 (s, 3H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (l, s, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H),
6,91 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,01 (l, 2H), 2,89 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,50 (m, 2H), 2,03 – 1,97 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 361,1 [M+H]+. Exemplo 130: 5-((2-(2-(2-Aminoetoxi)etoxi)etil)amino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 61)
[0508] O Ligante 61 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,4 g, rendimento: 71 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,94 (l, 3H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,58 (l, 8H), 3,36 (s, 2H), 2,97 – 2,92 (m, 2H), 2,91 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,50 (m, 2H), 2,01 – 1,99 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 405,1 [M+H]+. Exemplo 131: 5-((2-(2-(2-(2- Aminoetoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 62)
[0509] O Ligante 62 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,19 g, rendimento: 59 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,79 (l, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (l, s, 1H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,61 – 3,55 (m, 12H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,99 – 2,94 (m, 2H), 2,88 – 2,84 (m, 1H), 2,60 – 2,52 (m, 2H) 2,01 – 1,98
(m, 1H). MS (ESI) m/z = 449,1 [M+H]+. Exemplo 132: 5-((14-Amino-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 63)
[0510] O Ligante 63 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,2 g, rendimento: 73 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,79 (l, J = 1,6 Hz, 3H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (l, s, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,61 – 3,56 (m, 16H), 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,99 – 2,95 (m, 2H), 2,89 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 2H) 2,01 – 1,97 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 493,1 [M+H]+. Exemplo 133: 5-((17-Amino-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina- 1,3-diona (Ligante 64)
[0511] O Ligante 64 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,73 g, rendimento: 88 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ
11,05 (s, 1H), 7,79 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (l, s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,61 – 3,54 (m, 20H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,61 – 2,54 (m, 2H), 2,02 – 1,98 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 537,2 [M+H]+. Exemplo 134: (2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)glicina (Ligante 65)
[0512] O Ligante 65 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,0 g, rendimento: 84 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (l, 1H), 11,06 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (l, s, 1H), 6,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,52 (m, 2H), 2,03 – 1,98 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 332,0 [M+H]+. Exemplo 135: Ácido 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)propanoico (Ligante 66)
[0513] O Ligante 66 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,24 g, rendimento: 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,89 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,52 (m, 4H), 2,02 – 1,97 (m, 1H). MS
(ESI) m/z = 346,0 [M+H]+. Exemplo 136: Ácido 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)butanoico (Ligante 67)
[0514] O Ligante 67 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (0,52 g, rendimento: 25 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,21 – 3,16 (m, 2H), 2,91 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,51 (m, 2H), 2,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 – 1,97 (m, 1H), 1,82 – 1,75 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 360,1 [M+H]+. Exemplo 137: Ácido 5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)pentanoico (Ligante 68)
[0515] O Ligante 68 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (0,66 g, rendimento: 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,03 (l, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,17 – 3,16 (m, 2H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,26 – 2,25 (m, 2H), 2,01 – 1,98 (m, 1H), 1,60 – 1,59 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 374,1 [M+H]+. Exemplo 138: Ácido 6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-
dioxoisoindolin-5-il)amino)hexanoico (Ligante 69)
[0516] O Ligante 69 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,33 g, rendimento: 66 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,17 – 3,12 (m, 2H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 – 1,98 (m, 1H), 1,61 – 1,51 (m, 4H), 1,41 – 1,33 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 388,1 [M+H]+. Exemplo 139: Ácido 7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)heptanoico (Ligante 70)
[0517] O Ligante 70 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,06 g, rendimento: 39 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,94 (s, 1H), 11,04 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,17 – 3,12 (m, 2H), 2,88 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,01 – 1,97 (m, 1H), 1,58 – 1,48 (m, 4H), 1,39 – 1,29 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 402,1 [M+H]+. Exemplo 140: Ácido 8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)octanoico (Ligante 71)
[0518] O Ligante 71 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,66 g, rendimento: 51 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,95 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,17 – 3,12 (m, 2H), 2,88 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,02 – 1,98 (m, 1H), 1,58 – 1,47 (m, 4H), 1,36 – 1,29 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 416,1 [M+H]+. Exemplo 141: 5-((2-Aminoetil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 72)
[0519] O Ligante 72 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,74 g, rendimento: 80 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,50 – 3,49 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 – 2,86 (m, 1H), 2,63 – 2,57 (m, 2H), 2,05 – 2,02 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 317,1 [M+H]+. Exemplo 142: 5-((3-Aminopropil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 73)
[0520] O Ligante 73 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,3 g, rendimento: 57 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,07 (s, 1H), 7,85 (l, 3H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,29 – 3,25 (m, 2H), 2,91 – 2,85 (m, 3H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,02 – 1,98 (m, 1H), 1,87 – 1,81 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 331,1 [M+H]+. Exemplo 143: 5-((4-Aminobutil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 74)
[0521] O Ligante 74 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (2,9 g, rendimento: 85 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 7,97 (l, 3H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (l, s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,63 – 2,53 (m, 2H), 2,04 – 2,00 (m, 1H), 1,66 (s, 4H). MS (ESI) m/z = 345,1 [M+H]+. Exemplo 144: 5-((5-Aminopentil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 75)
[0522] O Ligante 75 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,8 g, rendimento: 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,89 (l, 3H), 7,57 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (l, s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,89-2,70 (m, 3H), 2,61- 2,51 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,45- 1,40 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 359,1 [M+H]+. Exemplo 145: 5-((6-Amino-hexil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 76)
[0523] O Ligante 76 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,8 g, rendimento: 62 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,71 (l, 3H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,2 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,17 – 3,16 (m, 2H), 2,88 – 2,77 (m, 3H), 2,60 – 2,53 (m, 2H), 2,01 – 1,98 (m, 1H), 1,59 – 1,51 (m, 4H), 1,37 – 1,36 (m, 4H). MS (ESI) m/z = 373,1 [M+H]+. Exemplo 146: 5-((7-Amino-heptil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 77)
[0524] O Ligante 77 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,3 g, rendimento: 70 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,72 (l, 3H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J =
2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,18 – 3,14 (m, 2H), 2,92 – 2,76 (m, 3H), 2,60 – 2,51 (m, 2H), 2,01 – 1,98 (m, 1H), 1,59 – 1,51 (m, 4H), 1,36 – 1,32 (m, 6H). MS (ESI) m/z = 387,1 [M+H]+. Exemplo 147: 5-((8-Amino-octil)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Ligante 78)
[0525] O Ligante 78 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,6 g, rendimento: 62 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 7,73 (l, 3H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (l, 1H), 6,94 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 – 2,83 (m, 1H), 2,80 – 2,75 (m, 2H), 2,60 – 2,54 (m, 2H), 2,02 – 1,98 (m, 1H), 1,59 – 1,51 (m, 4H), 1,37 – 1,30 (m, 8H). MS (ESI) m/z = 401,1 [M+H]+. Exemplo 148: Ácido 3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)propanoico (Ligante 79)
[0526] O Ligante 79 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,7 g, rendimento: 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (l, 1H), 11,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (l, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,93 – 2,84 (m, 1H), 2,62 – 2,56 (m, 2H), 2,52
– 2,47 (m, 2H), 2,03 – 1,99 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 390,1 [M+H]+. Exemplo 149: Ácido 3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)propanoico (Ligante 80)
[0527] O Ligante 80 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (2,3 g, rendimento: 78 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,63 – 3,59 (m, 4H), 3,57 – 3,51 (m, 4H), 3,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,90 – 2,84 (m, 1H), 2,61 – 2,55 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 – 1,99 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 434,1 [M+H]+. Exemplo 150: Ácido 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoico (Ligante 81)
[0528] O Ligante 81 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,2 g, rendimento: 52 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J
= 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 11,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 7,2 Hz, 16,8 Hz, 1H), 3,64 – 3,57 (m, 8H), 3,54 – 3,48 (m, 4H), 3,40 – 3,38 (m, 2H), 2,92 – 2,89 (m, 1H), 2,64 – 2,54 (m, 2H), 2,42 – 2,38 (m, 2H), 2,05 – 2,01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 478,1 [M+H]+. Exemplo 151: Ácido 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15- oico (Ligante 82)
[0529] O Ligante 82 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,3 g, rendimento: 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (l, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 12,8 Hz, 1H), 3,61 – 3,48 (m, 18H), 2,92 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,54 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,03 – 1,98 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 522,1 [M+H]+. Exemplo 152: Ácido 1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan- 18-oico (Ligante 83)
[0530] O Ligante 83 foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento que o Ligante 60 como descrito no Exemplo 60. (1,0 g, rendimento: 50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (l, s, 1H), 11,07 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 1,6 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 5,6 Hz, 13,2 Hz, 1H), 3,60 – 3,48 (m, 22H), 2,89 – 2,83 (m, 1H), 2,60 – 2,54 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 – 1,98 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 566,1 [M+H]+. Exemplo 153: N-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)octil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-102)
[0531] O TR-102 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (12 mg, rendimento 65 %). MS (ESI) m/z: 884,7 [M+H]+. Exemplo 154: N-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)pentil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-103)
[0532] O TR-103 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (11 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 842,7 [M+H]+. Exemplo 155: N-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)acetamida (TR-104)
[0533] O TR-104 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (12 mg, rendimento 60 %). MS (ESI) m/z: 1020,9 [M+H]+. Exemplo 156: N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)-2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR- 105)
[0534] O TR-105 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (11 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 888,8 [M+H]+. Exemplo 157: N-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-106)
[0535] O TR-106 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (10 mg, rendimento 55 %). MS (ESI) m/z: 844,6 [M+H]+. Exemplo 158: N-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)butil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-107)
[0536] O TR-107 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (11,5 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 828,6 [M+H]+. Exemplo 159: N-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-2- (4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR- 108)
[0537] O TR-108 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (13 mg, rendimento 64 %). MS (ESI) m/z: 976,8 [M+H]+. Exemplo 160: N-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)propil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-109)
[0538] O TR-109 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (12 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 814,6 [M+H]+. Exemplo 161: N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)heptil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-110)
[0539] O TR-110 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (10 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 870,7 [M+H]+. Exemplo 162: N-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)hexil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-111)
[0540] O TR-111 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (8,6 mg, rendimento 60 %). MS (ESI) m/z: 856,7 [M+H]+. Exemplo 163: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(3-(4-(6- (6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-113)
[0541] O TR-113 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (7,7 mg, rendimento 59 %). MS (ESI) m/z: 859,8 [M+H]+. Exemplo 164: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(2-(3-(4- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-114)
[0542] O TR-114 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,6 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 903,9 [M+H]+. Exemplo 165: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((5-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-115)
[0543] O TR-115 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,1 mg, rendimento 66 %). MS (ESI) m/z: 799,8 [M+H]+. Exemplo 166: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((18-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo- 3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-116)
[0544] O TR-116 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,6 mg, rendimento 64 %). MS (ESI) m/z: 991,6 [M+H]+. Exemplo 167: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((7-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-117)
[0545] O TR-117 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,8 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 827,6 [M+H]+. Exemplo 168: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((8-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo- octil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-118)
[0546] O TR-118 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,8 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 841,6 [M+H]+. Exemplo 169: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-119)
[0547] O TR-119 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,9 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 815,5 [M+H]+. Exemplo 170: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((15-(4-(6-(6-
((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo- 3,6,9,12-tetraoxapentadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-120)
[0548] O TR-120 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (8,9 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 947,6 [M+H]+. Exemplo 171: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-121)
[0549] O TR-121 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (10,2 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 1542,5 [M+H]+. Exemplo 172: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((6-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxo- hexil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-122)
[0550] O TR-122 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (10,6 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 813,9 [M+H]+. Exemplo 173: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-123)
[0551] O TR-123 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (10,6 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 1514,8 [M+H]+. Exemplo 174: N-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)butil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-124)
[0552] O TR-124 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,3 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 828,5 [M+H]+. Exemplo 175: N-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecil)-2- (4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR- 125)
[0553] O TR-125 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,6 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 976,8 [M+H]+. Exemplo 176: N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)heptil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-126)
[0554] O TR-126 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,9 mg, rendimento 63 %). MS (ESI) m/z: 870,7 [M+H]+. Exemplo 177: N-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)propil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-127)
[0555] O TR-127 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,3 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 814,6 [M+H]+. Exemplo 178: N-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)hexil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-128)
[0556] O TR-128 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,7 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 856,7 [M+H]+. Exemplo 179: N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etil)-2- (4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR- 129)
[0557] O TR-129 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,7 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 932,6 [M+H]+. Exemplo 180: N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-130)
[0558] O TR-130 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (9,3 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 800,6 [M+H]+.
Exemplo 181: N-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)pentil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-131)
[0559] O TR-131 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (10,5 mg, rendimento 65 %). MS (ESI) m/z: 842,6 [M+H]+. Exemplo 182: N-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxa- heptadecil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)acetamida (TR-132)
[0560] O TR-132 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (7,5 mg, rendimento 55 %). MS (ESI) m/z: 1020,9 [M+H]+. Exemplo 183: N-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)octil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-133)
[0561] O TR-133 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (8,6 mg, rendimento 55 %). MS (ESI) m/z: 884,7 [M+H]+. Exemplo 184: N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etil)-2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR- 134)
[0562] O TR-134 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (8,8 mg, rendimento 59 %). MS (ESI) m/z: 888,7 [M+H]+. Exemplo 185: N-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-135)
[0563] O TR-135 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-059 (8,1 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 844,7 [M+H]+. Exemplo 186: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TR-136)
[0564] O TR-136 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (11 mg, rendimento 59 %). MS (ESI) m/z: 944,4 [M+H]+. Exemplo 187: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-137)
[0565] O TR-137 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 64 %). MS (ESI) m/z: 1094,5 [M+H]+. Exemplo 188: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)hexanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TR-138)
[0566] O TR-138 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 55 %). MS (ESI) m/z: 916,4 [M+H]+. Exemplo 189: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-
il)amino)heptanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (TR-139)
[0567] O TR-139 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (16 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 930,4 [M+H]+. Exemplo 190: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-140)
[0568] O TR-140 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 1050,4 [M+H]+. Exemplo 191: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR- 141)
[0569] O TR-141 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (15 mg, rendimento 65 %). MS (ESI) m/z: 962,4 [M+H]+. Exemplo 192: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)pentanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (TR-142)
[0570] O TR-142 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 902,4 [M+H]+. Exemplo 193: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TR-143)
[0571] O TR-143 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (16 mg, rendimento 67 %). MS
(ESI) m/z: 918,4 [M+H]+. Exemplo 194: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)glicil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-144)
[0572] O TR-144 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 61 %). MS (ESI) m/z: 860,3 [M+H]+. Exemplo 195: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (TR-145)
[0573] O TR-145 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (15 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 874,3 [M+H]+. Exemplo 196: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-146)
[0574] O TR-146 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (16 mg, rendimento 65 %). MS (ESI) m/z: 1006,4 [M+H]+. Exemplo 197: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)hexil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-147)
[0575] O TR-147 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 959,4 [M+H]+. Exemplo 198: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)octil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-148)
[0576] O TR-148 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (16 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 987,5 [M+H]+. Exemplo 199: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)pentil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-149)
[0577] O TR-149 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 52 %). MS (ESI) m/z: 945,4 [M+H]+. Exemplo 200: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-aza- heptadecil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-150)
[0578] O TR-150 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 58 %). MS (ESI) m/z: 1079,5 [M+H]+. Exemplo 201: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-151)
[0579] O TR-151 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 53 %). MS (ESI) m/z: 947,4 [M+H]+. Exemplo 202: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)propil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-152)
[0580] O TR-152 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 57 %). MS (ESI) m/z: 917,4 [M+H]+. Exemplo 203: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-153)
[0581] O TR-153 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 53 %). MS (ESI) m/z: 991,4 [M+H]+. Exemplo 204: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)heptil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-154)
[0582] O TR-154 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (15 mg, rendimento 57 %). MS (ESI) m/z: 973,4 [M+H]+. Exemplo 205: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)butil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-155)
[0583] O TR-155 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 931,4 [M+H]+. Exemplo 206: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)butil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-156)
[0584] O TR-156 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 53 %). MS (ESI) m/z: 931,4 [M+H]+. Exemplo 207: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)heptil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-157)
[0585] O TR-157 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 62 %). MS (ESI) m/z: 973,4 [M+H]+. Exemplo 208: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TR-158)
[0586] O TR-158 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 944,4 [M+H]+. Exemplo 209: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)octil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-159)
[0587] O TR-159 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 58 %). MS (ESI) m/z: 987,5 [M+H]+. Exemplo 210: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-aza- heptadecil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-160)
[0588] O TR-160 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 987,5 [M+H]+. Exemplo 211: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-161)
[0589] O TR-161 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 58 %). MS (ESI) m/z: 947,4 [M+H]+. Exemplo 212: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-162)
[0590] O TR-162 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (11 mg, rendimento 52 %). MS (ESI) m/z: 9881,4 [M+H]+. Exemplo 213: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-163)
[0591] O TR-163 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (15 mg, rendimento 58 %). MS (ESI) m/z: 1035,4 [M+H]+. Exemplo 214: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)pentil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-164)
[0592] O TR-164 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (13 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 945,4 [M+H]+. Exemplo 215: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR- 165)
[0593] O TR-165 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (12 mg, rendimento 53 %). MS (ESI) m/z: 903,4 [M+H]+. Exemplo 216: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(20-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-2-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-166)
[0594] O TR-166 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 1223,5 [M+H]+. Exemplo 217: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)propil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-167)
[0595] O TR-167 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 55 %). MS (ESI) m/z: 917,4 [M+H]+. Exemplo 218: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-168)
[0596] O TR-168 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (16 mg, rendimento 58 %). MS (ESI) m/z: 785,3 [M+H]+. Exemplo 219: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)butanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (TR-169)
[0597] O TR-169 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (14 mg, rendimento 56 %). MS (ESI) m/z: 888,4 [M+H]+. Exemplo 220: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR- 170)
[0598] Uma mistura de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridina- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (30 mg, 0,06 mmol), 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (15,8 mg, 0,06 mmol), DIEA (0,037 ml, 0,23 mmol) e NMP (0,5 ml) foi aquecida para 120 oC sob micro-ondas por
1,5 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (8,6 mg, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 700,3 [M+H]+. Exemplo 221: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-171)
[0599] Etapa 1. Síntese de (R)-(3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)carbamato de terc- butila
[0600] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il) piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,11 mmol) em DMAC (5 ml) foram adicionados Na2CO3 (24 mg, 0,22 mmol) e (3- bromopropil)carbamato de terc-butila (39 mg, 0,16 mmol), A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 8 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e H2O (50 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml × 3),
as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para o produto desejado (43 mg, 65 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 601,3 [M+H]+.
[0601] Etapa 2. Síntese de cloridrato de (R)-3-(4-(6-(6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin- 3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-amina
[0602] A uma solução (R)-(3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)carbamato de terc- butila (40 mg, 0,07 mmol) em metanol (2 ml) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 2 ml) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A mistura foi concentrada para obter o produto bruto (35 mg, 98 % de rendimento) como um sólido marrom claro que foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) m/z: 501,3 [M+H]+.
[0603] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-171)
[0604] Uma mistura de cloridrato de (R)-3-(4-(6-(6-(2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-amina (35 mg, 0,07 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15,8 mg, 0,06 mmol), DIEA (0,037 ml, 0,23 mmol) e NMP (0,5 ml) foi aquecida para 120oC sob micro-onda por 1 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (11,2 mg, 22 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 757,3 [M+H]+. Exemplo 222: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)isoindolina-1,3-diona (TR-172)
[0605] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il) isoindolina-1,3-diona
[0606] Uma mistura de 5-bromo-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 0,30 mmol), prop-2-in-1- ol (25 mg, 0,45 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol), CuI (5,7 mg, 0,03 mmol) e DIPEA (77 mg, 0,60 mmol) em THF (10 ml) foi agitada em refluxo por 8 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (68 mg, 72 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 313,3 [M+H]+.
[0607] Etapa 2. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona
[0608] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3- hidroxiprop-1-in-1-il)isoindolina -1,3-diona (68 mg, 0,22 mmol) e Pd/C (10 mg) em metanol (5 ml) foi agitada sob H2 (1 atm, balão) à temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (55 mg, 81 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 317,1 [M+H]+.
[0609] Etapa 3. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)propila
[0610] A uma solução 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3- hidroxipropil)isoindolina-1,3-diona
[0611] (55 mg, 0,17 mmol) e TEA (35 mg, 0,34 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (39 mg, 0,20 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (42 mg, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 471,1 [M+H]+.
[0612] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)isoindolina-1,3-diona
[0613] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)propila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1- il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foram agitadas a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (21 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 742,3 [M+H]+. Exemplo 223: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)isoindolina-1,3-diona (TR-173)
[0614] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(2-hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona
[0615] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- hidroxiisoindolina-1,3-diona (1 g, 3,65 mmol), 2-bromoetan- 1-ol (452 mg, 3,65 mmol), NaHCO3 (613 mg, 7,30 mmol) e KI (605 mg, 3,65 mmol) em DMF (20 ml) foram agitados a 100 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (340 mg, 29 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 319,1 [M+H]+.
[0616] Etapa 3. Síntese de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etil-4- metilbenzenossulfonato
[0617] A uma solução 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2- hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona
[0618] (200 mg, 0,63 mmol) e TEA (1,26 g, 1,26 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (143 mg, 0,76 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (172 mg, 58 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 473,1 [M+H]+.
[0619] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-
il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)isoindolina-1,3-diona
[0620] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)oxi)etila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (16 mg, 42 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 744,3 [M+H]+. Exemplo 224: Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4- il)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-174)
[0621] O TR-174 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 714,3 [M+H]+. Exemplo 225: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolina-1,3-diona
(TR-175)
[0622] Etapa 1. Síntese de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0623] A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (200 mg, 724,6 µmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados KF (126 mg, 2,17 mmol) e 3- aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (373,9 mg, 2,17 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 1 h. Após a Imida ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir o produto desejado 3- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)azetidina-1-carboxilatode terc-butila (80 mg, 26 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 429,2 [M+H]+.
[0624] Etapa 2. Síntese de 5-(azetidin-3-ilamino)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0625] A uma solução de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (80 mg, 186,9 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 5 h. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 5-(azetidin-3-ilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (56 mg, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 329,2 [M+H]+.
[0626] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)amino)isoindolina-1,3-diona
[0627] A uma solução de 5-(azetidin-3-ilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (50 mg, 152,4 µmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados KF (26,5 mg, 457,3 µmol) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6- fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (57,4 mg, 152,4 µmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 1 h. Após a Imida ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolina-1,3-diona (10 mg, 10 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 686,3 [M+H]+. Exemplo 226: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-176)
[0628] O TR-176 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-177. MS (ESI) m/z: 787,3 [M+H]+. Exemplo 227: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2- (2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-177)
[0629] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-ila
[0630] A uma solução de (2-(2-(2- hidroxietoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (200 mg, 803,2 µmol) em DCM (5 ml) foram adicionados DMAP (9,7 mg, 80,3 µmol), DIPEA (311 mg, 2,4 mmol) e TsCl (183,7 mg, 963,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 15 h. A reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 4-metilbenzenossulfonato de 2,2-dimetil-4-oxo- 3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-ila (230 mg, 71,2 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 404,2 [M+H]+.
[0631] Etapa 2. Síntese de (S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila
[0632] A uma solução de (S)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 112,8 µmol) em CH3CN (5 ml) foram adicionados K2CO3 (46,7 mg, 338,6 µmol) e NaI (1,5 mg, 11,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C por 15 h. A reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (30 mg, 39,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 675,4 [M+H]+.
[0633] Etapa 3. Síntese de (S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etan-1-amina
[0634] A uma solução de (S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etil)carbamato de terc-butila (20 mg, 29,6 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 5 h. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)etoxi)etan-1-amina (15 mg, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 575,3 [M+H]+.
[0635] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((2-(2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-177)
[0636] A uma solução de terc-butil (S)-2-(2-(2-(4-(6-(6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-
3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etan-1-amina (20 mg, 34,9 µmol) em NMP (1 ml) foram adicionados 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (28,9 mg, 104,7 µmol) e DIPEA (13 mg, 104,7 µmol). A reação de micro-onda foi agitada a 120 °C por 50 min. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-5-((2-(2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (10 mg, 34,6 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 831,4 [M+H]+. Exemplo 228: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(((1- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4- il)metil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-178)
[0637] O TR-178 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 728,3 [M+H]+. Exemplo 229: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(((1- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)metil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-179)
[0638] O TR-179 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 700,3 [M+H]+.
Exemplo 230: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2- (1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4- il)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-180)
[0639] O TR-180 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 742,3 [M+H]+. Exemplo 231: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-181)
[0640] Etapa 1. Síntese de (R)-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc- butila
[0641] A uma solução de cloridrato de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-
2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0,42 mmol) em DMAC (5 ml) foram adicionados Na2CO3 (133,56 mg, 1,26 mmol), NaI (126 mg, 0,84 mmol) e (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (186 mg, 0,83 mmol), a mistura resultante foi agitada a 60oC por 3 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e H2O (20 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml*3), as camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para o produto desejado (225 mg, 91 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 587,9 [M+H]+.
[0642] Etapa 2. Síntese de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-amina
[0643] A uma solução de (R)-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)carbamato de terc- butila (225 mg, 0,38 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 4 ml) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura foi concentrada para obter o produto bruto (220 mg, 99 % de rendimento) como um sólido branco que foi usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) m/z: 487,7 [M+H]+.
[0644] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-
il)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-181)
[0645] Uma mistura de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-amina (30 mg, 0,06 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15,8 mg, 0,06 mmol), DIEA (0,037 ml, 0,23 mmol) e NMP (0,3 ml) foi aquecida para 120 oC sob micro-onda por 2 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (6,5 mg, 15 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 743,8 [M+H]+. Exemplo 232: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-182)
[0646] Etapa 1. Síntese de (R)-4-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0647] A mistura de (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (0,050 g, 112,73 µmol), 4-oxopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (44,92 mg, 225,47 µmol) e AcOH (uma gota) em DCE (3 ml) foi agitada por 1 h. Então, a mesma foi adicionada NaBH3CN (22,62 mg, 338,20 µmol) e agitada por mais 16 h. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o produto bruto, que foi purificado por Prep-TLC (MeOH/DCM = 5/100) para gerar o produto desejado (8 mg, 11 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 627,8 [M+H]+.
[0648] Etapa 2. Síntese de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(4-(piperidin-4- il)piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0649] A uma solução de (R)-4-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8 mg, 12,76 µmol) em DCM(5 ml) foi adicionado TFA (14,55 mg, 127,64 µmol), então, a reação foi agitada por 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o produto bruto (6,72 mg, 99 % de rendimento) que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 527,6 [M+H]+.
[0650] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 5-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-182)
[0651] A mistura de (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)-3-(6-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (6,72 mg, 11,39 µmol), 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (3,15 mg, 11,39 µmol) e DIEA (2,94 mg, 22,79 µmol) em NMP (0,5 ml) foi aquecida a 120 °C por 0,5 h sob micro-onda. A mistura foi purificada por Prep-TLC (DCM/MeOH = 100/5) para gerar o produto desejado (1,8 mg, 20 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 783,8 [M+H]+. Exemplo 233: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-183)
[0652] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)
prop-2-in-1-ila
[0653] A uma solução 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3- hidroxiprop-1-in-1-il)isoindolina-1,3-diona (50 mg, 0,16 mmol) e TEA (32 mg, 0,32 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (36 mg, 0,19 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (43 mg, 58 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 467,1 [M+H]+.
[0654] Etapa 2. Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)prop-1-in-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0655] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)prop-2- in-1-ila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (18 mg, 28 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 738,3 [M+H]+. Exemplo 234: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-184)
[0656] Etapa 1. Síntese de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0657] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 112,73 µmol) e 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (38,60 mg, 225,47 µmol) em MeOH (1 ml), AcOH (1 ml) e DCE (2 ml) foi adicionado NaBH3CN (14,20 mg, 225,47 µmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 h, concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 30/1) para gerar produto desejado (40 mg, 74 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 599,6 [M+H]+.
[0658] Etapa 2. Síntese de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0659] A uma solução de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 100,22 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (228,53 mg, 2,00 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e então, a mesma foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml), lavado com Na2CO3 (aq), seco em Na2SO4, concentrado para gerar o produto desejado (50 mg, 99 % de rendimento) como uma resina amarela. MS (ESI) m/z: 499,5 [M+H]+.
[0660] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-184)
[0661] A uma solução de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 100,28 µmol) e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-
fluoroisoindolina-1,3-diona (27,70 mg, 100,28 µmol) em DMSO (2 ml) foi adicionado DIEA (38,81 mg, 300,84 µmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 110 °C e agitada por 5 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi purificada por prep-HPLC para gerar produto desejado (60 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 755,7 [M+H]+. Exemplo 235: 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-185)
[0662] Etapa 1. Síntese de 3-(6-(3-hidroxipropil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0663] Uma mistura de 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona (100 mg, 0,34 mmol) e Pd/C (20 mg) em metanol (5 ml) foi agitada sob H2 (1 atm, balão) à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (86 mg, 86 % de rendimento)
como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 303,1 [M+H]+.
[0664] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propila
[0665] A uma solução 3-(6-(3-hidroxipropil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0,26 mmol) e TEA (52 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (59 mg, 0,31 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (61 mg, 51 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 457,1 [M+H]+.
[0666] Etapa 3. Síntese de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0667] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin -1- il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (23 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 728,3 [M+H]+. Exemplo 236: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-186)
[0668] Etapa 1. Síntese de 3-(5-(3-hidroxipropil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0669] Uma mistura de 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,34 mmol) e Pd/C (20 mg) em metanol (5 ml) foi agitada sob H2 (1 atm, balão) à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (78 mg, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 303,1 [M+H]+.
[0670] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)propila
[0671] A uma solução 3-(5-(3-hidroxipropil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0,26 mmol) e TEA (52 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (59 mg, 0,31 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (67 mg, 54 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 457,1 [M+H]+.
[0672] Etapa 3. Síntese de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0673] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)propila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin -1- il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (26 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 728,3 [M+H]+.
Exemplo 237: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-187)
[0674] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato 3- (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)prop-2- in-1-ila
[0675] A uma solução 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona (75 mg, 0,26 mmol) e TEA (52 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (59 mg, 0,31 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (54 mg, 46 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 453,1 [M+H]+.
[0676] Etapa 2. Síntese de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0677] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-
(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1- ila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin -1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (29 mg, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 724,3 [M+H]+. Exemplo 238: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-188)
[0678] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)prop-2- in-1-ila
[0679] A uma solução 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (75 mg, 0,26 mmol) e TEA (52 mg, 0,52 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (59 mg, 0,31 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (58 mg, 47 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 453,1 [M+H]+.
[0680] Etapa 2. Síntese de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-188)
[0681] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1- ila (40 mg, 0,08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin -1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (37 mg, 0,08 mmol), K2CO3 (22 mg, 0,16 mmol) e NaI (1,5 mg, 0,01 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (21 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 724,3 [M+H]+. Exemplo 239: 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-189)
[0682] Etapa 1. Síntese de (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-
3-oxoisoindolin-5-il)glicina
[0683] A uma mistura de 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 501,43 µmol) e ácido oxaldeídico (55,69 mg, 752,14 µmol) em MeOH (5 ml) e THF (1 ml) foi adicionado Pd/C (10 %, 10 mg) à temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada a 45 °C sob H2 por 16 h e monitorada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para gerar o produto bruto que foi transformado em pasta fluida (EtOAc/MeOH = 5/1, 5 ml), filtrado para gerar o produto desejado (150 mg, 94 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z: 318,3 [M+H]+.
[0684] Etapa 2. Síntese de 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-189)
[0685] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (4,4 mg, 9,92 µmol) e (2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)glicina (3,15 mg, 9,92 µmol) em DMSO (2 ml) foram adicionados HATU (4,52 mg, 11,90 µmol) e DIEA (2,56 mg, 19,84 µmol) à TA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, então, a mesma foi extinta com H2O (10 ml) e extraída com DCM (10 ml*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10 ml*2), secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto desejado (6 mg, 81 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 743,8 [M+H]+. Exemplo 240: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-190)
[0686] Etapa 1. Síntese de (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)glicina
[0687] A uma solução de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 501,43 µmol) e ácido oxaldeídico (55,69 mg, 752,14 µmol) em MeOH (5 ml) e THF (1 ml) foi adicionado Pd/C (6,09 mg, 50,14 µmol) à ta. A mistura resultante foi agitada a 45 °C sob H2 por 16 h e monitorada por LCMS. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para gerar o produto bruto que foi transformado em pasta fluida (EtOAc/MeOH = 5/1, 5 ml), filtrado para o produto desejado (130 mg, 81,712 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z: 318,3 [M+H]+.
[0688] Etapa 2. Síntese de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-190)
[0689] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (4,4 mg, 9,92 µmol) e (2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)glicina (3,15 mg, 9,92 µmol) em DMSO (2 ml) foi adicionado HATU (4,52 mg, 11,90 µmol) e DIEA (2,56 mg, 19,84 µmol) à TA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, então, a mesma foi extinta com H2O (10 ml) e extraída com DCM (10 ml*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10 ml*2), secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto desejado (5,8 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 743,9 [M+H]+. Exemplo 241: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191)
[0690] Etapa 1. Síntese de (R)-3-(6-(4-(2,2- dimetoxietil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0691] A uma suspensão de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 450,94 µmol) em CH3CN (5 ml) foram adicionados 2-bromo-1,1-dimetoxi-etano (114,32 mg, 676,41 µmol) e K2CO3 (124,46 mg, 901,88 µmol) à temperatura ambiente sob o N2, a mistura resultante foi aquecida para 75 °C e agitada por 16 h. Então, a mesma foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 20/1-10/1) para gerar o produto desejado (200 mg, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 532,7 [M+H]+.
[0692] Etapa 2. Síntese de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldeído
[0693] A uma solução de (R)-3-(6-(4-(2,2- dimetoxietil)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (250 mg, 470,26 µmol) in dioxano (6 ml) foi adicionado HCl concentrado (3 ml) à TA, a mistura de reação foi aquecida para 50 °C e agitada por 16 h. Então, a mesma foi concentrada para gerar o produto bruto (220 mg, 96 % de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 504,5 [M+18+H]+.
[0694] Etapa 3. Síntese de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191)
[0695] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldeído (48 mg, 98,86 µmol) e 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (38,44 mg, 148,28 µmol) em MeOH (1 ml), DCE (2 ml) e AcOH (1 ml) foi adicionado NaBH3CN (12,46 mg, 197,71 µmol) à TA. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, então, a mesma foi purificada por prep- HPLC para gerar 10 mg produto bruto que foi adicionalmente purificado por prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1) para o produto desejado (1,4 mg, 2 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 729,7 [M+H]+. Exemplo 242: Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2- ((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)amino)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-192)
[0696] Etapa 1. Síntese de (R)-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila
[0697] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 132,6 µmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados KF (23 mg, 397,8 µmol) e azetidin- 3-ilcarbamato de terc-butila (68,2 mg, 397,8 µmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 1 h. Após a Imida ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (R)-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (21 mg, 30 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 530,3 [M+H]+.
[0698] Etapa 2. Síntese de (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-amina
[0699] A uma solução de (R)-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 188,9 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 5 h. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-amina (73 mg, 91 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 430,2 [M+H]+.
[0700] Etapa 3. Síntese de (R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etil)carbamato de terc- butila
[0701] A uma solução de (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-amina (100 mg, 232,9 µmol) em DMAC (2 ml) foram adicionados Na2CO3 (74 mg, 698,8 µmol), NaI (34,7 mg, 232,9 µmol) e (2-bromoetil)carbamato de terc- butila (155 mg, 698,8 µmol). A mistura resultante foi agitada a 60 °C por 15 h. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)amino)etil)carbamato de terc-butila (39 mg, 30 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 573,3 [M+H]+.
[0702] Etapa 4. Síntese de (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina
[0703] A uma solução de (R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etil)carbamato de terc- butila (39 mg, 69,6 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 5 h.
Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina (25 mg, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 473,2 [M+H]+.
[0704] Etapa 5. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)amino)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-192)
[0705] A uma solução de (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina (20 mg, 42,3 µmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados KF (7,4 mg, 127,1 µmol) e 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (35 mg,127,1 µmol). A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 1 h. Após a Amina primária ter sido totalmente consumida, a reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 2-(2,6-
dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etil)amino)isoindolina- 1,3-diona (9,2 mg, 30 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 729,3 [M+H]+. Exemplo 243: Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2- (1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-193)
[0706] O TR-193 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 714,3 [M+H]+. Exemplo 244: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)isoindolina-1,3-diona (TR-194)
[0707] Etapa 1. Síntese de ácido (E)-3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acrílico
O HO O O O O
N NH N NH O Pd(PPh3)4, TEA O Br O O DMSO, 90oC, 16h HO
O
[0708] Uma mistura de 5-bromo-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,60 mmol), ácido acrílico (65 mg, 0,90 mmol), Pd(PPh3)4 (69 mg, 0,06 mmol) e TEA (182 mg, 1,8 mmol) em DMSO (15 ml) foi agitada a 90 oC por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (82 mg, 42 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 327,1 [M-H]-.
[0709] Etapa 2. Síntese de ácido 3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)propanoico
[0710] Uma mistura de ácido (E)-3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acrílico (50 mg, 0,15 mmol) e Pd/C (10 mg) em metanol (5 ml) foi agitada sob H2 (1 atm, balão) à temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (31 mg, 62 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 329,1 [M-H]-.
[0711] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil) pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)-3-oxopropil)isoindolina-1,3-diona (TR-194)
[0712] Uma mistura de ácido 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)propanoico (20 mg, 0,06 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazina (27 mg,
0,06 mmol), EDCI (17 mg, 0,09 mmol), NMM (30 mg, 0,30 mmol) e HOAT (12 mg, 0,09 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (16 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 756,3 [M+H]+. Exemplo 245: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((E)-3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1- en-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-195)
[0713] Uma mistura de ácido (E)-3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acrílico (20 mg, 0,06 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il) imidazo[1,2- b]piridazina (27 mg, 0,06 mmol), EDCI (17 mg, 0,09 mmol), NMM (30 mg, 0,30 mmol) e HOAT (12 mg, 0,09 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (21 mg, 46 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 754,3[M+H]+. Exemplo 246: 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (TR-196)
[0714] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldeído (5 mg, 10,30 µmol) e 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (3 mg, 11,57 µmol) em DMF (1 ml) foram adicionados TMSCl (3,34 mg, 30,89 µmol) e NaBH4 (782,61 ug, 20,59 µmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 oC por mais 1,5 h, então, a mesma foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi purificada por prep-HPLC para gerar 5 mg de produto bruto que foi adicionalmente purificado por prep- TLC (DMC/MeOH = 10/1) para gerar o produto desejado (2,15 mg, 29 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 729,8 [M+H]+. Exemplo 247: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)isoindolina-1,3-diona (TR-197)
[0715] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-metilisoindolina-1,3-diona
[0716] A mistura de isobenzofuran-1,3-diona (15 g, 101,27 mmol), 3-aminopiperidina-2,6-diona (19,46 g, 151,91 mmol) e NaOAc (101,27 mmol) foi agitada em AcOH (300 ml) a 100 °C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o produto bruto que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional (25 g, 90 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 273,4 [M+H]+.
[0717] Etapa 2. Síntese de 5-(bromometil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0718] A mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- metilisoindolina-1,3-diona (1 g, 3,67 mmol), NBS (719,10 mg, 4,04 mmol) e BPO (45,41 mg, 734,60 µmol) em CH3CN (50 ml) foi agitada a 90 °C por 4 h. O solvente foi removido sob vácuo para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para gerar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1 g, 58 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 353,3 [M+H]+.
[0719] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)isoindolina-1,3-diona (TR-197)
[0720] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0,020 g, 45,09 µmol) em DCM (5 ml) foi adicionada 5-(bromometil)-2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)isoindolina-1,3-diona (47,50 mg, 135,28 µmol), então, a reação foi agitada por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi purificada por Prep-TLC (DCM/ MEOH = 100/2) para gerar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,9 mg, 6 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 714,7 [M+H]+. Exemplo 248: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198)
[0721] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0722] A mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (2 g, 7,24 mmol), azetidin-3- ilmetanol (693,88 mg, 7,96 mmol) e TEA (2,20 g,
21,72 mmol) foi agitada em DMF (10 ml) a 85 °C por 1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, concentrada para gerar o produto bruto que foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (800 mg, 32 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 344,2 [M+H]+.
[0723] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)azetidin-3-il)metila
[0724] A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (3-(hidroximetil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (0,034 g, 99,03 µmol) e DMAP (24,20 mg, 198,06 µmol) em piridina (2 ml) foi adicionado TsCl (13,97 mg, 198,06 µmol), então, a reação foi agitada por 4 h. A mistura foi purificada por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para gerar o produto como um sólido amarelo que foi adicionalmente purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto purificado como um sólido amarelo (25 mg, 51 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 498,4 [M+H]+.
[0725] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198)
[0726] A mistura de (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (0,015 g, 33,82 µmol), 4- metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metila (21,00 mg, 42,21 µmol), K2CO3 (14,00 mg, 101,46 µmol) e NaI (10,14 mg, 67,64 µmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 82 °C por 16 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado como um sólido amarelo (12 mg, 46 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 769,8 [M+H]+. Exemplo 249: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)propil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-199)
[0727] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de
2-(2-cianoetoxi)etila
[0728] A uma solução de 3-(2-hidroxietoxi)propanonitrila (100 mg, 868,58 µmol) em DCM (5 ml) foram adicionados cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (250 mg, 1,31 mmol) e DMAP (21,22 mg, 173,72 µmol) DIPEA (336,77 mg, 2,61 mmol). A solução resultante foi agitada a 10 °C durante a noite. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado como um sólido branco (178 mg, 76 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 270,8 [M+H]+.
[0729] Etapa 2. Síntese de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanonitrila
[0730] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (108 mg, 243,51 µmol) em ACN (5 ml) foram adicionados 4-metilbenzenossulfonato de C2-(2- cianoetoxi)etila (178 mg, 660,93 µmol) e NaI (11,9 mg, 79,39 µmol), K2CO3 (165 mg, 1,20 mmol). A solução resultante foi agitada a 80 °C durante a noite. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado como um sólido branco (100 mg, 76 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 541,5 [M+H]+.
[0731] Etapa 3. Síntese de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propan-1-amina
[0732] A uma solução de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanonitrila (100 mg, 184,97 µmol) em MeOH (5 ml) foram adicionados NaBH4 (130 mg, 184,97 µmol) e CoCl2 (50 mg, 184,97 µmol). A solução resultante foi agitada a 0 °C durante a noite. O resíduo resultante foi extinto por amônia, concentrado, diluído com 10 ml de HCl a 1 % e extraído com DCM/MeOH = 10/1 (10 ml). A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado como um sólido branco (20 mg, 20 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 545,6 [M+H]+.
[0733] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-((3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etoxi)propil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-199)
[0734] A uma solução de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propan-1-amina (20 mg, 36,72 µmol) em DMSO (1 ml) foram adicionados KF (2,13 mg, 36,72 µmol) e 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-fluoro- isoindolina-1,3-diona (10 mg, 36,20 µmol). A solução resultante foi agitada a 105 °C por 8 h. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado como um sólido branco (5 mg, 17 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 801,8 [M+H]+. Exemplo 250: 3-(5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-200)
[0735] O TR-200 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-201. MS (ESI) m/z: 730,7 [M+H]+. Exemplo 251: 3-(6-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-201)
[0736] Etapa 1. Síntese de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol
[0737] Uma mistura de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (500 mg, 1,12 mmol), 2- bromoetan-1-ol (211,6 mg, 1,69 mmol), K2CO3 (463 mg, 3,36 mmol) e NaI (169,3 mg, 1,12 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 100 °C por 16 h. A mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (159 mg, 29 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 488,3 [M+H]+.
[0738] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etila
[0739] A uma solução (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (159 mg, 0,327 mmol) e TEA (99 mg, 0,98 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (93 mg, 0,49 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (121 mg, 58 % de rendimento) como sólido branco. MS (ESI) m/z: 642,1 [M+H]+.
[0740] Etapa 3. Síntese de 3-(6-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0741] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- (4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etila (100 mg, 0,15 mmol), 3-(6-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (60,8 mg, 0,23 mmol), K2CO3 (61,6 mg, 0,45 mmol) e NaI (22,4 mg, 0,15 mmol) em CH3CN (3 ml) foi agitada a 80 °C por 5 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (32,8 mg, 30 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 730,7 [M+H]+. Exemplo 252: 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-2-(1- metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (TR-123 neg)
[0742] Etapa 1. Síntese de (2-(1-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)glicinato de terc-butila
[0743] A uma solução de 5-fluoro-2-(1-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 0,34 mmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados KF (39 mg, 0,68 mmol) e glicinato de terc-butila (89 mg, 0,68 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130 oC por 5 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente antes de H2O (50 ml) ser adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (82 mg, 61 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z 402,2 [M+H]+.
[0744] Etapa 2. Síntese de (2-(1-metil-2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)glicina
[0745] Uma mistura de (2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)glicinato de terc-butila (80 mg, 0,20 mmol) em HCOOH (88 %, 5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (54 mg, 78 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z 346,1 [M+H]+.
[0746] Etapa 3. Síntese de 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)amino)-2-(1- metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0747] O TR-123 neg foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-053 (18 mg, rendimento 51 %). MS (ESI) m/z: 771,3 [M+H]+. Exemplo 253: 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-202)
[0748] Etapa 1. Síntese de ácido 3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propiólico
[0749] Uma mistura de 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,34 mmol), TEMPO (radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi) (5,2 mg, 0,034 mmol), acetonitrila (3 ml) e tampão de fosfato de sódio (1,3 ml, 0,67 M, pH = 6,7) foi agitada a 35 oC. Uma solução de cloreto de sódio foi preparada ao dissolver 80 % de NaClO2 (9,14 g, 80,0 mmol) em água (40 ml) e uma solução de NaOCl diluído foi preparada pela diluição de alvejante (5,25 % de NaOCl, 1,06 ml, aproximadamente 2,0 % em mol) com água (19 ml). Então, a solução de NaClO2 (0,4 ml) foi adicionada seguido pela solução diluída de solução de NaOCl (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada a 35 °C até a reação ter sido concluída. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (72 mg, 69 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 313,1 [M+H]+.
[0750] Etapa 2. Síntese de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0751] A uma solução de ácido 3-(2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propiólico (10 mg, 32,1 µmol) em DMSO (1,5 ml) foram adicionados HOAt (6,5 mg, 48,1 µmol), EDCI (9,2 mg, 48,1 µmol), NMM (32,4 mg, 321,0 µmol) e (R)- 6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (14,2 mg, 32,1 µmol) sequencialmente. Após a solução resultante ter sido agitada a 25 °C por 16 h, a reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (50 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (11,3 mg, 48 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 738,3 [M+H]+. Exemplo 254: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-203)
[0752] Etapa 1. Síntese de ácido 3-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)propiólico
[0753] Uma mistura de 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,34 mmol), TEMPO (radical livre de 2,2,6,6-tetrametil-1- piperidinilóxi) (5,2 mg, 0,034 mmol), acetonitrila (3 ml) e tampão de fosfato de sódio (1,3 ml, 0,67 M, pH = 6,7) foi agitada a 35 oC. Uma solução de cloreto de sódio é preparada ao dissolver 80 % de NaClO2 (9,14 g, 80,0 mmol) em água (40 ml) e uma solução de NaOCl diluído é preparada pela diluição de alvejante (5,25 % de NaOCl, 1,06 ml, aproximadamente 2,0 % em mol) com água (19 ml). Então, a solução de NaClO2 (0,4 ml) foi adicionada seguido pela solução diluída de NaOCl (0,2 ml). A mistura resultante foi agitada a 35 °C até a reação ter sido concluída. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (65 mg, 63 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 313,1 [M+H]+.
[0754] Etapa 2. Síntese de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0755] O TR-203 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-202 (9,8 mg, 42 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 738,3 [M+H]+. Exemplo 255: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)isoindolina-1,3-diona（TR-204）
[0756] Etapa 1. Síntese de 4-bromoftalato de dimetila
[0757] A uma solução de 5-bromoisobenzofuran-1,3-diona (4,6 g, 20,26 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado H2SO4 (992,90 mg, 10,13 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 °C por 16 h, o produto bruto foi dissolvido em DCM (50 ml), lavado com NaHCO3 aquoso (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para gerar 4- bromoftalato de dimetila (5,0 g, 90 % de rendimento) como óleo incolor. MS (ESI) m/z: 375,0 [M+H]+.
[0758] Etapa 2. Síntese de 4-(2-(benziloxi)etil)ftalato de dimetila
[0759] A uma solução de hidreto de 2- benziloxietil(trifluoro)boropotássio (800 mg, 3,30 mmol) e 4-bromoftalato de dimetila (1,08 g, 3,97 mmol) em tolueno (20 ml) e H2O (10 ml) foram adicionados bis(di- terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (233,97 mg, 330,46 µmol) e Cs2CO3 (2,15 g, 6,61 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada a 100 °C por 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para gerar 4-(2-(benziloxi)etil)ftalato de dimetila (960 mg, 88 % de rendimento) como óleo incolor. MS (ESI) m/z: 329,6 [M+H]+.
[0760] Etapa 3. Síntese de ácido 4-(2- (benziloxi)etil)ftálico
[0761] A uma solução de 4-(2-(benziloxi)etil)ftalato de dimetila (1,0 g, 3,05 mmol) em MeOH (10 ml), THF (10 ml) e H2O (10 ml) foi adicionado NaOH (730,91 mg, 18,27 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 °C por 3 h, os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A mistura aquosa resultante foi acidificada com HCl concentrado para pH = 2, antes de ser extraída com DCM (3 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar ácido 4-(2-benziloxietil)ftálico bruto (900 mg, 98 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 301,3 [M+H]+.
[0762] Etapa 4. Síntese de 5-(2-(benziloxi)etil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0763] Uma solução de ácido 4-(2-benziloxietil)ftálico (800 mg, 2,66 mmol) e 3-aminopiperidina-2,6-diona (341,3 mg, 2,66 mmol) em piridina (40 ml) foi agitada a 120 °C por 16 h. Então, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 20:1) para gerar 5-(2-(benziloxi)etil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0,98 g, 94 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 393,3 [M+H]+.
[0764] Etapa 5. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(2-hidroxietil)isoindolina-1,3-diona
[0765] A uma solução de 5-(2-(benziloxi)etil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (700 mg, 1,78 mmol) em THF (25 ml) foram adicionados Pd(OH)2 (50 mg) e Pd/C (50 mg) à temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 16 h sob pressão de atmosfera de hidrogênio. Após ser resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e concentrada para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2- hidroxietil)isoindolina-1,3-diona bruta (500 mg, 93 % de rendimento) como um sólido branco. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 303,2 [M+H]+.
[0766] Etapa 6. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)etila
[0767] A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- (2-hidroxietil)isoindolina-1,3-diona (25 mg, 82,70 µmol) em TEA (5 ml) foi adicionado cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (15,77 mg, 82,70 µmol) a 0 °C. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi concentrada e purificada por prep- TLC (DCM /MeOH = 20:1) para gerar 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)etila bruto (20 mg, 53 % de rendimento). Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 457,3 [M+H]+.
[0768] Etapa 7. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)isoindolina-1,3-diona
[0769] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (14,57 mg, 32,86 µmol) e 4- metilbenzenossulfonato de 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)etila (15 mg, 32,86 µmol) em CH3CN (4 ml) foram adicionados NaI (9,85 mg, 65,72 µmol) e K2CO3 (18,14 mg, 131,44 µmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 °C por 16 h, o solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM /MeOH = 10:1) para gerar 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)isoindolina-1,3-diona (14 mg, 59 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 729,6 [M+H]+. Exemplo 256: 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-205)
[0770] Etapa 1. Síntese de 3- ((benziloxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0771] A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (2 g, 10,0 mmol) e NaH (720 mg, 30,0 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado BnBr (2,74 g, 15,0 mmol) em porções a 0 °C sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 h, antes de a reação ter sido extinta com H2O (100 ml) a 0 °C e extraída com DCM (100 ml×2). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (petróleo/acetato de etila = 2:1) para gerar 3- ((benziloxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 51 % de rendimento) como um óleo amarelo claro. MS (ESI) m/z: 278,3 [M+H]+.
[0772] Etapa 2. Síntese de 3-((benziloxi)metil)azetidina
[0773] A uma solução de 3-((benziloxi)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (1,5 g, 5,4 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (3 ml) a 0 °C. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar 3-((benziloxi)metil)azetidina (1,0 g, 76 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 178,2 [M+H]+.
[0774] Etapa 3. Síntese de 5-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)isobenzofuran-1(3H)-a
[0775] A uma solução de 3-((benziloxi)metil)azetidina (1,0 g, 5,6 mmol) e 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-a (1,19 g, 5,6 mmol) em DMSO (15 ml) foram adicionados Cs2CO3 (5,4 g, 16,8 mmol) e Ruphos-Pd-G3 (470 mg, 0,54 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 oC por 12 h, a mistura preta resultante foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura aquosa saturada (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (petróleo/acetato de etila = 1:1) para gerar 5-(3-((benziloxi)metil)azetidin-1-il)isobenzofuran- 1(3H)-a (470 mg, 27 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z: 310,1 [M+H]+.
[0776] Etapa 4. Síntese de ácido 4-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoico
[0777] A uma solução de 5-(3-((benziloxi)metil)azetidin- 1-il)isobenzofuran-1 (470 mg, 1,5 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado NaOH (181 mg, 4,5 mmol) à temperatura ambiente. Então, a mistura foi agitada a 60 °C por 2 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução foi acidificada para pH = 2-3 com HCl a 1 N e filtrada. A torta de filtro foi lavada com EtOAc/éter de petróleo (50 ml, 1:10) para gerar ácido 4-(3-((benziloxi)metil)azetidin-1- il)-2-(hidroximetil)benzoico (350 mg, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 328,2 [M+H]+.
[0778] Etapa 5. Síntese de 4-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoato de metila
[0779] A uma solução de ácido 4-(3-
((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoico (350 mg, 1,06 mmol) em EtOAc/MeOH (15 ml) foi adicionado TMSCHN2 (1 ml) a 0 °C. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, então, concentrada para gerar 4-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2-(hidroximetil)benzoato de metila bruto (220 mg, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 342,2 [M+H]+.
[0780] Etapa 6. Síntese de 4-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2- (((metilsulfonil)oxi)metil)benzoato de metila
[0781] A uma solução de 4-(3-((benziloxi)metil)azetidin- 1-il)-2-(hidroximetil)benzoato de metila (220 mg, 0,64 mmol) em DCM (10 ml) foram adicionados MsCl (0,5 ml) e DIEA (248 mg,1,92 mmol) a 0 °C. Então, a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, extinta a reação com água (30 ml). A solução resultante foi extraída com DCM (20 ml×2) e a camada orgânica foi concentrada para gerar 4- (3-((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-2- (((metilsulfonil)oxi)metil)benzoato de metila (150 mg, 55 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 342,2 [M+H]+.
[0782] Etapa 7. Síntese de 3-(5-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0783] A uma solução de 4-(3-((benziloxi)metil)azetidin- 1-il)-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)benzoato de metila (150 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados 3-aminopiperidina-2,6-diona (44 mg,0,35 mmol) e carbonato de potássio (150 mg, 1,05 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (MeOH/DCM = 1:10) para gerar 3-(5-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 26 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 420,8 [M+H]+.
[0784] Etapa 8. Síntese de 3-(5-(3- (hidroximetil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0785] A uma solução de 3-(5-(3- ((benziloxi)metil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 ml)
foi adicionado MsOH (1 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, então, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (MeOH/H2O = 1:1) para gerar 3-(5-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (26 mg, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 330,1 [M+H]+.
[0786] Etapa 9. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)azetidin-3-il)metila
[0787] A uma solução de 3-(5-(3-(hidroximetil)azetidin- 1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (26 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (2 ml) foram adicionados TsCl (30 mg,0,16 mmol) e DMAP (20 mg, 0,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash de gel de sílica (MeOH/DCM =1:10) para gerar 4-metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azetidin-3- il)metila (13 mg, 34 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 484,2 [M+H]+.
[0788] Etapa 10. Síntese de 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0789] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (1- (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azetidin- 3-il)metila (13 mg, 0,03 mmol) e (S)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (12 mg, 0,03 mmol) em acetonitrila (1 ml) foram adicionados carbonato de potássio (11 mg, 0,09 mmol) e iodeto de sódio (4 mg, 0,03 mmol) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 2 h, então, concentrada e purificada por cromatografia flash de gel de sílica (MeOH/DCM = 1:10) para gerar 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (3,5 mg, 18 % de rendimento) como um sólido branco.
MS (ESI) m/z: 755,4 [M+H]+. Exemplo 257: 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-206)
[0790] Etapa 1. Síntese de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il) amino)azetidina-1-carboxilato de terc-butila Boc N O H H2N N
N O N N O Boc NH
NH BH3.THF, AcOH, DCM
O O O O
[0791] A uma solução de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,77 mmol) e AcOH (2 ml) em DCM (6 ml) foi adicionado solução de complexo de borano e tetra-hidrofurano a 1 M (1,54 ml, 1,54 mmol) a 0 oC, então, a mesma foi agitada a 0 oC por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (61 mg, 19 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 415,2 [M+H]+.
[0792] Etapa 2. Síntese de 3-(5-(azetidin-3-ilamino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
[0793] A uma solução de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (30 mg, 0,072 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (4 ml) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (18 mg, 79 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 315,1 [M+H]+.
[0794] Etapa 3. Síntese de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0795] A uma solução de 3-(5-(azetidin-3-ilamino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (18 mg, 0,057 mmol) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6- fluoropiridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (21 mg, 0,057 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado KF (3,3 mg, 0,057 mmol) à temperatura ambiente, então, a mesma foi agitada a 130 oC por 16 h. A reação foi resfriada para temperatura ambiente antes de H2O (50 ml) ter sido adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml×3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (5,5 mg, 14 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 672,3 [M+H]+. Exemplo 258: 3-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-207)
[0796] O TR-207 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-206 (4,8 mg, 15 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 686,3 [M+H]+.
Exemplo 259: 3-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-208)
[0797] Etapa 1. Síntese de 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il) etinil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0798] Uma mistura de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,31 mmol), 4- etinilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (71 mg, 0,34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol), CuI (5,7 mg, 0,03 mmol) e DIPEA(79 mg, 0,62 mmol) em DMSO (10 ml) foi agitada a 80 oC por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (55 mg, 39 % de rendimento) como um sólido marrom claro. MS (ESI) m/z: 452,2 [M+H]+.
[0799] Etapa 2. Síntese de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4- iletinil)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0800] A uma solução de 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)etinil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (55 mg, 0,12 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (4 ml) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (36 mg, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 352,2 [M+H]+.
[0801] Etapa 3. Síntese de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0802] O TR-208 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-206 (6,2 mg, 15 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 709,3 [M+H]+. Exemplo 260: N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidina-3-carboxamida (TR-209)
[0803] Etapa 1. Síntese de ácido (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-
il)piridin-2-il)azetidina-3-carboxílico
[0804] A uma solução de ácido azetidina-3-carboxílico (16 mg, 0,16 mmol) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,13 mmol) em DMSO (8 ml) foi adicionado KF (7,5 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada a 130 oC por 16 h, A reação foi resfriada para temperatura ambiente antes H2O (50 ml) ter sido adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (22 mg, 37 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 459,2 [M+H]+.
[0805] Etapa 2. Síntese de N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1- (6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidina-3-carboxamida
[0806] O TR-209 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-202 (9,8 mg, 21 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 714,3 [M+H]+. Exemplo 261: 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-
2-il)piperidina-2,6-diona (TR-210)
[0807] Etapa 1. Síntese de 3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila
[0808] A uma solução de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,38 mmol) e AcOH (2 ml) em DCM (6 ml) foi adicionada solução de complexo de borano e tetra-hidrofurano a 1 M (0,76 ml, 0,76 mmol) a 0 oC.
Posteriormente, a mesma foi agitada a 0 oC por 2 h, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (42 mg, 26 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 429,2 [M+H]+.
[0809] Etapa 2. Síntese de 3-(5-((azetidin-3- ilmetil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona
[0810] A uma solução de 3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (42 mg, 0,10 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (4 ml) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado
(25 mg, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 329,2 [M+H]+.
[0811] Etapa 3. Síntese de 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
[0812] O TR-210 foi sintetizado seguindo o procedimento padrão para preparar TR-208 (6,7 mg, 15 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 686,3 [M+H]+. Exemplo 262: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1- carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-211)
[0813] Etapa 1. Síntese de ácido 1-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3- carboxílico
[0814] A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (276 mg,1,0 mmol) e ácido azetidina-3-carboxílico (171 mg, 1,5 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado KF (232 mg,4,0 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 oC por 5 h, antes de a reação ter sido extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar ácido 1-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)azetidina-3-carboxílico (175 mg, 49 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 358,1 [M+H]+.
[0815] Etapa 2. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1- carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0816] A uma solução de ácido 1-(2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-carboxílico (175 mg, 0,49 mmol) e 6-[(2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il]-3-(6-piperazin-1-il-2-piridil)imidazo[1,2- b]piridazina (217 mg, 0,49 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foram adicionados HATU (371 mg, 0,98 mmol) e DIEA (189 mg,1,46 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, antes de a mesma ser extinta com água (30 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). E as camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio,
filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1- carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (128 mg, 33 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 783,8 [M+H]+. Exemplo 263: 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-212)
[0817] Etapa 1. Síntese de 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0818] A uma solução de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (130 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 ml) e AcOH (2,0 ml) foram adicionados 4-oxopiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (119 mg,1,0 mmol) e BH3/THF (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, então, extinta com H2O (20 ml) e extraída com diclorometano (3 x 20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila bruto (160 mg, 72 % de rendimento) como um sólido verde. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 443,2 [M+H]+.
[0819] Etapa 2. Síntese de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4- ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0820] A uma solução de 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,36 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar 3-(1-oxo-5- (piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 343,2 [M+H]+.
[0821] Etapa 3. Síntese de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0822] A uma solução de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4- ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0,29 mmol) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6- fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (110 mg, 0,29 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado KF (67 mg,1,16 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 oC por 5 h, antes de a reação ter sido extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM /MeOH = 12:1) para gerar 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (23 mg, 11 % de rendimento) como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 700,8 [M+H]+. Exemplo 264: 2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (TR-213)
[0823] Etapa 1. Síntese de (R)-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila
[0824] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (189 mg, 0,5 mmol) e azetidin- 3-ilcarbamato de terc-butila (86 mg, 0,5 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado KF (116 mg, 2 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 oC por 5 h, antes de a mesma ser extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 × 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM /MeOH = 10:1) para gerar (R)-(1-(6-(6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila (181 mg, 68 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 530,2 [M+H]+.
[0825] Etapa 2. Síntese de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4- ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0826] A uma solução de (R)-(1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato de terc-butila
(181 mg, 0,34 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar 3- (1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (130 mg, 89 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 430,2 [M+H]+.
[0827] Etapa 3. Síntese de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida
[0828] A uma solução de ácido 1-(2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-carboxílico (120 mg, 0,27 mmol) e (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)glicina (89 mg, 0,27 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 ml) foram adicionados HATU (159 mg, 0,54 mmol) e DIEA (108 mg, 0,81 mmol) a 0 oC. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, antes de a reação ter sido extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-
b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (97 mg, 46 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 744,0 [M+H]+. Exemplo 265: 2-(2,6-Dioxo-3-piperidil)-5-(2-(4-(6-(6-((2R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)-2-piridil)piperazin-1-il)etil-((4- metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-214)
O O F NH O O N O
NH NH2 OH N O Cl HO N O HO TsCl,TEA, DMAP
H N o DCM O DIPEA, DMSO, 120 C PMB O
O N N N N N N O N N O O O NH N N N NH NH F N
N O O TsO N O N K2CO3, NaI, CH3CN N N
PMB O F O
[0829] Etapa 1. Síntese de 2-((4- metoxifenil)metilamino)etanol
[0830] 1-(Clorometil)-4-metoxi-benzeno (8 g, 51,08 mmol) foi adicionado a 2-aminoetanol (31,20 g, 510,83 mmol) a 0 oC. Após a mistura de reação resultante ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, a reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH=20:1 a 10:1) para gerar 2-((4- metoxifenil)metilamino)etanol (8 g, 86 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 182,4 [M+H]+.
[0831] Etapa 2. Síntese de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5- (2-hidroxietil-((4-metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3- diona
[0832] A uma solução de 2-((4- metoxifenil)metilamino)etanol (1,09 g, 6,00 mmol) e 2-(2,6- dioxo-3-piperidil)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (1,38 g, 5,00 mmol) em DMSO (20 ml) foi adicionado DIPEA (2,58 g, 19,98 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h, antes de a mistura ter sido extinta com água (100 ml) e extraída com DCM (50 ml×2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml×2), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi transformado em pasta fluida (éter de petróleo/EtOAc = 5:1, 50 ml), filtrado para gerar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-(2- hidroxietil-((4-metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3- diona (1,5 g, 69 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 438,4 [M+H]+.
[0833] Etapa 3. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2-((2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il)- ((4-metoxifenil)metil)amino)etila
[0834] A uma solução de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-(2- hidroxietil-((4-metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3- diona (437 mg, 998,98 µmol) em TEA (5 ml) e DCM (5 ml) foram adicionados DMAP (122,05 mg, 998,98 µmol) e cloreto de 4-metilbenzenossulfonila (285,68 mg, 1,50 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 50:1) para gerar 4- metilbenzenossulfonato de 2-((2-(2,6-dioxo-3-piperidil)- 1,3-dioxo-isoindolin-5-il)-((4- metoxifenil)metil)amino)etila (580 mg, 98 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 592,4 [M+H]+.
[0835] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5- (2-(4-(6-(6-((2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-piridil)piperazin-1- il)etil-((4-metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3-diona
[0836] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2- ((2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il)-((4- metoxifenil)metil)amino)etila (480,22 mg, 811,69 µmol) e 6- ((2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-piperazin-1- il-2-piridil)imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 676,41 µmol) em CH3CN (20 ml) foram adicionados K2CO3 (560,07 mg, 4,06 mmol) e NaI (202,77 mg, 1,35 mmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura foi agitada a 98 °C por 16 h, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH= 50:1 a 20:1) para gerar 2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-5-(2-(4-(6-(6-((2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2-piridil)piperazin-1-il)etil-((4-
metoxifenil)metil)amino)isoindolina-1,3-diona (380 mg, 65 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 864,0 [M+H]+. Exemplo 266: N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida (TR-215)
[0837] Etapa 1. Síntese de ácido (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico
[0838] A uma solução de ácido piperidina-4-carboxílico (38 mg, 0,30 mmol) e (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1- il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (100 mg, 0,26 mmol) em DMSO (8 ml) foi adicionado KF (15 mg, 0,26 mmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada a 130 oC por 16 h, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e extinta por H2O (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado (65 mg, 52 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 487,2 [M+H]+.
[0839] Etapa 2. Síntese de cloreto de (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carbonila
[0840] A uma mistura de ácido (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxílico (65 mg, 0,13 mmol) e DMF (3 mg, 0,04 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (330 mg, 2,6 mmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada em refluxo por 2 h, a reação foi concentrada e usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (60 mg, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo claro.
[0841] Etapa 3. Síntese de N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida
[0842] A uma mistura de 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (35 mg, 0,13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado cloreto de (R)-1-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carbonila (60 mg, 0,12 mmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mesma foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida (12 mg, 13 % de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 742,3 [M+H]+. Exemplo 267: 3-[4-[2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 2-piridil]piperazin-1-il]etilamino]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (TR-216)
[0843] Etapa 1. Síntese de ácido 2-(metilamino)-3- nitrobenzoico
[0844] A uma solução de ácido 2-fluoro-3-nitrobenzoico (20 g, 0,108 mol) e cloridrato de metanamina (8,7 g, 0,129 mol) em EtOH (200 ml) foi adicionado DIEA (70 g, 0,54 mol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 °C durante a noite, a reação foi resfriada para temperatura ambiente. Após concentração, o resíduo resultante foi diluído com água (100 ml) e ajustado o pH para 3 com HCl concentrado e extraído com EtOAc (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura duas vezes, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar ácido 2-(metilamino)-3- nitrobenzoico bruto (21 g, 100 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 197,3 [M+H]+.
[0845] Etapa 2. Síntese de 1-metil-7-nitro-1,3-di-hidro- 2H-benzo[d]imidazol-2-a
[0846] A uma solução de ácido 2-(metilamino)-3- nitrobenzoico (24 g, 0,122 mol) em t-BuOH (300 ml) foram adicionados DIPEA (31 g, 0,244 mol) e DPPA (37 g, 0,134 mol) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada a 90 oC por 16 h, a solução de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado com água (500 ml), filtrado e lavado com EtOAc. O sólido foi coletado e seco para gerar 1-metil-7-nitro-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (22 g, 93 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 194,1[M+H]+.
[0847] Etapa 3. Síntese de 3-(3-metil-5-nitro-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0848] A uma suspensão de NaH (48 mg, 1,20 mmol) em DMF
(5 ml) foi adicionado 3-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-a (193 mg, 999,18 µmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h, antes de uma solução de 3- bromopiperidina-2,6-diona (383,70 mg, 2,00 mmol) em DMF (5 ml) ter sido adicionada em gotas. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após concentração, a reação foi purificada por prep-HPLC para gerar 3-(3-metil-5-nitro-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 26 % de rendimento) como um sólido preto. MS (ESI) m/z: 305,3 [M+H]+.
[0849] Etapa 4. Síntese de 3-(4-amino-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0850] A uma solução de 3-(3-metil-4-nitro-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 262,93 µmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado Pd/C (20 mg) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h sob atmosfera de hidrogênio, a reação foi filtrada e concentrada para gerar 3-(4-amino-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (70 mg, 97 % de rendimento) como um sólido marrom. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 275,3 [M+H]+.
[0851] Etapa 5. Síntese de 3-[4-[2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 2-piridil]piperazin-1-il]etilamino]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[0852] A uma solução de 2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 2-piridil]piperazin-1-il]acetaldeído (61,96 mg, 127,61 µmol) e 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (35 mg, 127,61 µmol) em DMF (10 ml) foram adicionados TMSCl (41,35 mg, 382,83 µmol) e NaBH4 (9,70 mg, 255,22 µmol) a 0 °C. Após a mistura de reação ter sido agitada a 0 °C por 4 h, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após concentração, a reação foi purificada por prep-HPLC para gerar o produto com algumas impurezas. O material bruto foi adicionalmente purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 15:1) para gerar 3-[4- [2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]piperazin-1- il]etilamino]-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina- 2,6-diona (14 mg, 15 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 744,9 [M+H]+. Exemplo 268: 3-[4-[3-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 2-piridil]piperazin-1-il]propilamino]-3-metil-2-oxo- benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (TR-217)
[0853] A uma solução de 3-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 2-piridil]piperazin-1-il]propanal (54,64 mg, 109,38 µmol) e 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-benzimidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 109,38 µmol) em DMF (5 ml) foram adicionados TMSCl (41,35 mg, 328,14 µmol) e NaBH4 (8,31 mg, 218,76 µmol) a 0 °C. Após a mistura de reação ter sido agitada a 0 °C por 4 h, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após concentração, a reação foi purificada por prep-HPLC para gerar o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por prep-TLC(DCM/MeOH = 15:1) para gerar 3-[4-[3-[4-[6-[6- [(2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-2-piridil]piperazin-1-il]propilamino]-3- metil-2-oxo-benzimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (10 mg, 12 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 759,0 [M+H]+. Exemplo 269: 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-218)
[0854] Etapa 1. Síntese de 4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[0855] A uma solução de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 ml) e AcOH (2,0 ml) foram adicionados 4- formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg,1,0 mmol) e BH3/THF (1 M, 0,5 ml). Posteriormente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 h, a reação foi extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para gerar 4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)amino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (230 mg, bruto) como um sólido verde. Esse produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 457,3 [M+H]+.
[0856] Etapa 2. Síntese de 3-(1-oxo-5-((piperidin-4- ilmetil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0857] A uma solução de 4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (230 mg, bruto) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml) a 0 °C. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 16 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar 3-(1-oxo-5-((piperidin-4- ilmetil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, bruto) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS
(ESI) m/z: 357,3 [M+H]+.
[0858] Etapa 3. Síntese de 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0859] A uma solução de 3-(1-oxo-5-((piperidin-4- ilmetil)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, bruto) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6- fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (88 mg, 0,23 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado KF (270 mg, 0,92 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 oC por 5 h, antes de a reação ter sido extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (DCM /MeOH = 10:1) para gerar 3-(5- (((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4- il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (14 mg, 8 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 714,8 [M+H]+. Exemplo 270: 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-219)
[0860] Etapa 1. Síntese de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)etinil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[0861] A uma solução de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (136 mg, 0,42 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados TEA (170 mg, 4,2 mmol), CuI(8 mg,0,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0,04 mmol) e 3- etinilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 12 h. Então, a mistura preta resultante foi diluída com acetato de etila (20 ml), lavada com salmoura (3 x 20 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (petróleo/acetato de etila = 3:7) para gerar 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)etinil)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (130 mg, 73 % de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI) m/z: 424,2 [M+H]+.
[0862] Etapa 2. Síntese de 3-(5-(azetidin-3-iletinil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[0863] A uma solução de 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1-oxoisoindolin-5-il)etinil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,30 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a 0 °C. Após a reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi lavado com dietil éter para gerar bruto 3-(5-(azetidin-3-iletinil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (86 mg, 89 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 324,2 [M+H]+.
[0864] Etapa 3. Síntese de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
[0865] A uma solução de 3-(5-(azetidin-3-iletinil)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (86 mg, 0,26 mmol) e (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6- fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (60 mg, 0,26 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado KF (77 mg, 1,04 mmol). A solução resultante foi agitada a 120 oC por 5 h, antes de a reação ter sido extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin- 1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3- il)etinil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (47 mg, 26 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 681,2 [M+H]+. Exemplo 271: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-220)
[0866] Etapa 1. Síntese de ácido 2-(metilamino)-4-nitro- benzoico
[0867] A uma solução de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (37 g, 199,88 mmol) e cloridrato de metanamina (12,42 g, 399,76 mmol) em NMP (300 ml) foi adicionado DIPEA (103,33 g, 799,53 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 48 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (100 ml) e o pH foi ajustado para 3 com HCl concentrado. O sólido resultante foi filtrado e seco para gerar bruto ácido 2-(metilamino)-4-nitro-benzoico (38 g, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 197,3 [M+H]+.
[0868] Etapa 2. Síntese de 3-metil-5-nitro-1H- benzimidazol-2-a
[0869] A uma solução de ácido 2-(metilamino)-4-nitro- benzoico (38 g, 193,72 mmol) em t-BuOH (30 ml) foram adicionados DIPEA (75,11 g, 581,16 mmol) e DPPA (63,93 g, 232,46 mmol) à temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 16 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido resultante foi seco para gerar 3-metil-5-nitro- 1H-benzimidazol-2-a bruta (33 g, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 194,1 [M+H]+.
[0870] Etapa 3. Síntese de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0871] A uma suspensão de NaH (48 mg, 1,20 mmol) em DMF
(5 ml) foi adicionado 1-metil-6-nitro-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (193 mg, 999,18 µmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 0,5 h, antes de uma solução de 3-bromopiperidina-2,6-diona (383,70 mg, 2,00 mmol) em DMF (5 ml) ter sido adicionada em gotas. Após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 2 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para gerar 3-(5- amino-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 26 % de rendimento) como um sólido preto. MS (ESI) m/z: 305,3 [M+H]+.
[0872] Etapa 4. Síntese de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0873] A uma solução de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 262,93 µmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado Pd/C (20 mg) à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h sob atmosfera de hidrogênio, a reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para gerar 3-(5-amino-3-metil- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona bruta (70 mg, 97 % de rendimento) como um sólido marrom. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 275,3[M+H]+.
[0874] Etapa 5. Síntese de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0875] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldeído (57 mg, 0,12 mmol) em DMF (3 ml) foram adicionados 3-(5-amino-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (31 mg, 0,11 mmol), TMSCl (39 mg, 0,36 mmol) e NaBH4 (9 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 oC por 48 h. Após a reação ter sido concentrada, o resíduo resultante foi purificado por prep- HPLC para gerar 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (7 mg, 8 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 744,8 [M+H]+. Exemplo 272: 3-(5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)amino)-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-221)
[0876] A uma solução de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propanal (132,92 mg, 266,06 µmol) e 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (82 mg, 298,97 µmol) em DMF (10 ml) foram adicionados TMSCl (86,20 mg, 798,17 µmol) e NaBH4 (20,22 mg, 532,11 µmol) a 0 °C.
Após a mistura de reação ter sido agitada a 0 oC por 1,5 h, a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h.
Após concentração, a mistura foi purificada por prep- HPLC para gerar um produto bruto, que foi adicionalmente purificado por prep-TLC(DMC/MeOH = 10:1) para gerar 3-(5- ((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 8 % de rendimento) como um sólido branco.
MS (ESI) m/z: 759,0 [M+H]+. Exemplo 273: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(3-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)-1H-pirrol-1-il)piperidin-1- il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-222)
[0877] Etapa 1. Síntese de (R)-3-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila
[0878] A uma solução de (R)-3-bromo-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (360 mg, 996,65 µmol) e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2,5-di-hidropirrol-1-carboxilato de terc-butila (294,19 mg, 996,65 µmol) em dioxano (10 ml) e H2O (5 ml) foram adicionados K2CO3 (275,07 mg, 1,99 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (72,85 mg, 99,66 µmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada a 100 °C por 4 h, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 30:1) para gerar (R)-3-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- carboxilato de terc-butila (440 mg, 98 % de rendimento) como um sólido preto. MS (ESI) m/z: 451,0 [M+H]+.
[0879] Etapa 2. Síntese de cloridrato de (R)-3-(2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0880] A uma solução de (R)-3-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,00 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HCl/dioxano (4 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, antes de a mesma ter sido concentrada para gerar cloridrato de (R)-3-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina bruto (350 mg, 100 % de rendimento) como sólido (sal de HCl). Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 350,6 [M+H]+.
[0881] Etapa 3. Síntese de (R)-4-(3-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila
[0882] A uma solução de 3-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)- 6-[(2R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-
b]piridazina (600 mg, 1,72 mmol) e 4- metilsulfoniloxipiperidina-1-carboxilato de benzila (2,15 g, 6,87 mmol) em CH3CN (20 ml) e DMF (20 ml) foram adicionados NaI (514,79 mg, 3,43 mmol) e K2CO3 (1,42 g, 10,30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h, antes de a mesma ter sido concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 20:1) para gerar (R)-4-(3-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- il)piperidina-1-carboxilato de benzila (230 mg, 24 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 567,9 [M+H]+.
[0883] Etapa 4. Síntese de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0884] A uma solução de (R)-4-(3-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (200 mg, 352,94 µmol) em AcOH (10 ml) foi adicionado HBr (5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 16 h, antes de a reação ter sido concentrada. O resíduo resultante foi diluído com água e o valor de pH foi ajustado para 9 com NaHCO3 aquoso. A mistura aquosa resultante foi extraída com DCM (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)- 3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- il)imidazo[1,2-b]piridazina (120 mg, 79 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 433,6 [M+H]+.
[0885] Etapa 5. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-((4-(3-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1H-pirrol-1-il)piperidin- 1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0886] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-di- hidro-1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (60 mg, 138,72 µmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3- il)metila (69,01 mg, 138,72 µmol) em CH3CN (10 ml) foram adicionados NaI (41,58 mg, 277,43 µmol) e K2CO3 (114,86 mg, 832,30 µmol) à temperatura ambiente. Posteriormente, a mistura foi agitada a 95 °C por 16 h, a reação foi concentrada e purificada por prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar o produto bruto, então, purificada novamente por prep-TLC (DCM/MeOH = 20:1) para gerar 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(3-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (17 mg, 16 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 757,0 [M+H]+.
Exemplo 274: 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-223)
[0887] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(3-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-oxazolidin-5- il)fenil)prop-2-in-1-ila
[0888] A uma solução de 3-((S)-5-(3-(3-hidroxiprop-1-in- 1-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0,1 mmol) em diclorometano (2 ml) foram adicionados TsCl (36 mg, 0,18 mmol) e DMAP (21,9 mg, 0,2 mmol). Posteriormente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, a reação foi extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (MeOH/DCM = 1:10) para gerar 4-metilbenzenossulfonato de 3-(3-((5S)-3- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il)fenil)prop- 2-in-1-ila (22 mg, 70 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 348,3 [M+H]+.
[0889] Etapa 2. Síntese de 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6-(6-((S)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo-
oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona
[0890] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3- (3-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-oxazolidin-5- il)fenil)prop-2-in-1-ila (22 mg, 0,06 mmol) e (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (26 mg, 0,06 mmol) em acetonitrila (2 ml) foram adicionados carbonato de potássio (13 mg, 0,12 mmol) e iodeto de sódio (8 mg, 0,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 2 h, antes de a reação ter sido concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-((S)-5-(3- (3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)piperidina- 2,6-diona (25 mg, 38 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 754,8 [M+H]+. Exemplo 275: 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-224)
[0891] Etapa 1. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-oxazolidin-5- il)fenil)prop-2-in-1-ila
[0892] A uma solução de 3-((S)-5-(4-(3-hidroxiprop-1-in- 1-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (2 ml) foram adicionados TsCl (68 mg, 0,35 mmol) e DMAP (76 mg, 0,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, antes de a reação ter sido extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (MeOH/DCM = 1:10) para gerar 4- metilbenzenossulfonato de 3-(4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-2-oxo-oxazolidin-5-il)fenil)prop-2-in-1-ila (30 mg, 71 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 483,3 [M+H]+.
[0893] Etapa 2. Síntese de 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona
[0894] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3- (4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-oxazolidin-5- il)fenil)prop-2-in-1-ila (30 mg, 0,08 mmol) e (R)-6-(2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (27 mg,0,08 mmol) em acetonitrila (3 ml) foram adicionados carbonato de potássio (17 mg, 0,16 mmol) e iodeto de sódio (9 mg, 0,08 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 2 h, antes de a mesma ter sido concentrada e purificada por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-((S)-5-(4- (3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)prop-1-in-1-il)fenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il)piperidina- 2,6-diona (17 mg, 36 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 754,8 [M+H]+. Exemplo 276: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-225)
[0895] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0896] Uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (100 mg, 0,362 mmol),
pirrolidin-3-ilmetanol (55 mg, 0,543 mmol) e DIEA (234 mg, 1,81 mmol) em NMP (5 ml) foi agitada a 120 °C por meia hora. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura duas vezes, seca em sulfato de sódio e concentrada para gerar a 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3- diona bruta (140 mg, 108 % de rendimento) como um óleo incolor. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 358,5 [M+H]+.
[0897] Etapa 2. Síntese de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldeído Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (140 mg, 0,39 mmol) e oxidante Dess-Martin (826 mg, 1,95 mmol) em DCM (5 ml) e DMF (2 ml) foi agitada a 40 oC por 20 min. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com salmoura (100 ml) e EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 15:1) para produzir 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldeído (80 mg, 58 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 356,7 [M+H]+.
[0898] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0899] A uma solução de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldeído (80 mg, 0,225 mmol) e cloridrato de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (107 mg, 0,225 mmol) em DCE (3 ml) e THF (3 ml) foram adicionados DIEA (30 mg, 0,225 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (639 mg, 2,25 mmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a 40 °C por 0,5 h, cianoboro-hidreto de sódio (140 mg, 2,25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, antes de a mistura de reação ter sido diluída com DCM/MeOH (10:1, 150 ml) e NaHCO3 saturado (20 ml). Após ser agitada por 5 min, a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com salmoura duas vezes, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (9,6 mg, 6 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z:784,0
[M+H]+. Exemplo 277: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-226)
[0900] Etapa 1. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0901] Uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (130 mg, 0,471 mmol), piperidin-4-ilmetanol (81 mg, 0,706 mmol) e DIEA (303 mg, 2,355 mmol) em NMP (5 ml) foi agitada a 120 °C por 0,5 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com salmoura duas vezes, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetil)piperidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 114 % de rendimento) como um óleo incolor. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 372,5
[M+H]+.
[0902] Etapa 2. Síntese de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldeído
[0903] Uma mistura de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4- (hidroximetil)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0,539 mmol) e oxidante Dess-Martin (1,14 mg, 2,69 mmol) em DCM (5 ml) e DMF (2 ml) foi agitada a 40 oC por 20 min. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com salmoura (100 ml) e EtOAc (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura duas vezes, seca, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 15:1) para produzir 1-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina- 3-carbaldeído (50 mg, 25 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 370,5 [M+H]+.
[0904] Etapa 3. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)metil)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0905] A uma solução de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-
1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidina-4-carbaldeído (50 mg, 0,135 mmol) e cloridrato de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (51 mg, 0,135 mmol) em DCE (6 ml) foram adicionados DIEA (18 mg, 0,135 mmol) e tetraisopropanolato de titânio (383 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 40 °C por 0,5 h, antes de cianoboro-hidreto de sódio (140 mg, 2,25 mmol) e MeOH (3 ml) terem sido adicionados.
Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h, a mistura de reação foi diluída com DCM/MeOH (10:1, 150 ml) e NaHCO3 aquoso saturado (20 ml). Após ser agitada por 5 min, a mistura foi filtrada através de celite.
E o filtrado foi lavado com salmoura duas vezes.
A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada.
O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para gerar 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)piperidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (8,6 mg, 8 % de rendimento) como um sólido amarelo.
MS (ESI) m/z: 798,0 [M+H]+. Exemplo 278: 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-227)
[0906] Etapa 1. Síntese de 2-((2-nitrofenil)amino)etan- 1-ol
[0907] A uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (10 g, 70,9 mmol) em EtOH (80 ml) foram adicionados K2CO3 (11,7 g, 85,04 mmol) e 2-aminoetan-1-ol (13,0 g, 212,6 mmol). A reação foi agitada em refluxo por 12 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, água e acetato de etila foram adicionados. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi triturado com EtOAc/éter de petróleo (20 ml, 10:1) para gerar 2-((2- nitrofenil)amino)etan-1-ol (11 g, 85 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 183,4 [M+H]+.
[0908] Etapa 2. Síntese de 2-((2-aminofenil)amino)etan- 1-ol
[0909] A uma solução de 2-((2-nitrofenil)amino)etan-1-ol (7,0 g, 38,5 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado Pd a 10 %/C (0,5 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. Após filtração através de um copo de celite, O filtrado foi concentrado para gerar 2-((2- aminofenil)amino)etan-1-ol bruto (5,9 g, 99 % de rendimento). Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 153,3 [M+H]+.
[0910] Etapa 3. Síntese de N1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)benzeno-1,2-diamina
[0911] A uma solução de 2-((2-aminofenil)amino)etan-1-ol (1,0 g, 6,58 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados imidazol (671 mg, 9,87 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsilila (1,19 g, 7,89 mmol). Posteriormente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, salmoura saturada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi triturado com éter de petróleo/EtOAc (20 ml/2 ml) para gerar N1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)benzeno-1,2-diamina (1,1 g, 63 % de rendimento) como um sólido claro. MS (ESI) m/z: 268,0 [M+H]+.
[0912] Etapa 4. Síntese de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a
[0913] A uma solução de N1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)benzeno-1,2-diamina (1,7 g, 6,39 mmol), em THF (25 ml) foi adicionado N, N'-carbonildi- imidazol (2,07 g,12,78 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de metanol e n-hexano para gerar 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1,3-di-hidro- 2H-benzo[d]imidazol-2-a (1,4 g, 75 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 293,3 [M+H]+.
[0914] Etapa 5. Síntese de 3-(3-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0915] A uma solução agitada de 1-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (458 mg, 1,57 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (69,08 mg, 60 % p/p dispersados em óleo mineral, 1,73 mmol) a 0 °C sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada por 20 min a 0 °C, uma solução de 3- bromopiperidina-2, 6-diona (150 mg, 0,79 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C. Após a mistura resultante ter sido agitada por mais 3 h à temperatura ambiente, a reação foi extinta com AcOH (0,5 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para produzir 3-(3-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (132 mg, 21 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 404,9 [M+H]+.
[0916] Etapa 6. Síntese de 3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0917] A uma solução de 3-(3-(2-((terc- butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 0,32 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n-butil amônio (168,71 mg, 0,65 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc = 1:1) para produzir 3-(3-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (83 mg, 90 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 290,3 [M+H]+.
[0918] Etapa 7. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)etila
[0919] A uma solução de cloreto de 3-(3-(2-hidroxietil)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (83 mg, 0,29 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (82,1 mg, 0,43 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) e Et3N (279 ml, 2 mmol) a 0 oC. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 24 h, a reação foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep- TLC (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para produzir 4- metilbenzenossulfonato de 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etila (60 mg,47 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 444,5 [M+H] +.
[0920] Etapa 8. Síntese de 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0921] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2- (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-
benzo[d]imidazol-1-il)etila (60 mg, 0,14 mmol) e (R)-6-(2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (67 mg, 0,14 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIEA (89,6 mg, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 oC por 12 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a solução foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC para gerar 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 17 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 715,9 [M+H]+. Exemplo 279: 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-228)
[0922] Etapa 1. Síntese de 3-((2- nitrofenil)amino)propan-1-ol
[0923] A uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (10 g, 70,87 mmol) em EtOH (80 ml) foram adicionados K2CO3 (11,7 g, 85,04 mmol) e 3-aminopropan-1-ol (15,9 g, 212,6 mmol). Após a reação ter sido agitada em refluxo por 12 h, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, extinta com água e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante foi triturado com EtOAc/éter de petróleo (20 ml, 10:1) para gerar 3-((2-nitrofenil)amino)propan-1-ol (11,1 g, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 197,3 [M+H]+.
[0924] Etapa 2. Síntese de 3-((2- aminofenil)amino)propan-1-ol
[0925] A uma solução de 3-((2-nitrofenil)amino)propan-1- ol (7,0 g, 38,5 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado Pd a 10 %/C (1,0 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. Após o catalisador ter sido removido por filtração através de um copo de celite, O filtrado foi concentrado para gerar 3-((2-aminofenil)amino)propan-1-ol bruto (8,82 g, 99 % de rendimento). Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 168,3 [M+H]+.
[0926] Etapa 3. Síntese de N1-(3-((terc-
butildimetilsilil)oxi)propil)benzeno-1,2-diamina
[0927] A uma solução de 3-((2-aminofenil)amino)propan-1- ol (3,0 g, 18,07 mmol) em DCM (25 ml) foram adicionados imidazol (1,85 g, 27,1 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsilila (3,27 g, 21,68 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 h, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura aquosa saturada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter de petróleo/EtOAc (40 ml/5 ml) para gerar N1-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)benzeno-1,2-diamina (5,6 g, 74 % de rendimento) como um sólido claro. MS (ESI) m/z: 282,0 [M+H]+.
[0928] Etapa 4. Síntese de 1-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a
[0929] A uma solução de N1-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)benzeno-1,2-diamina (5,6 g, 18,4 mmol), em THF (50 ml) foi adicionado N,N'-carbonildi- imidazol (5,97 g, 36,86 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, em cujo tempo o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de metanol e n-hexano para gerar 1- (3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-1,3-di-hidro-2H-
benzo[d]imidazol-2-a (5 g, 88 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 308,0 [M+H]+.
[0930] Etapa 5. Síntese de 3-(3-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0931] A uma solução agitada de 1-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (465 mg, 1,57 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado NaH (69,08 mg, 60 % p/p dispersados em óleo mineral, 1,73 mmol) a 0 °C sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada por 20 min a 0 °C, uma solução de 3- bromopiperidina-2,6-diona (150 mg, 0,79 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada por mais 3 h à temperatura ambiente, antes de a reação ter sido extinta com AcOH (0,5 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 4:1) para produzir 3-(3-(3- ((terc-butildimetilsilil)oxi)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (150,5 mg, 23 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 418,9 [M+H]+.
[0932] Etapa 6. Síntese de 3-(3-(3-hidroxipropil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0933] A uma solução de 3-(3-(3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (300 mg, 0,74 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n-butil amônio (384,5 mg, 1,47 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a remoção do solvente, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc = 1:1) para produzir 3-(3-(3-hidroxipropil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (83 mg, 90 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 304,4 [M+H]+.
[0934] Etapa 7. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)propila
[0935] A uma solução de 3-(3-(3-hidroxipropil)-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (220 mg, 0,66 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (188 mg, 0,99 mmol), 4- dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) e Et3N (279 ml, 2 mmol) a 0 oC. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 24 h, a reação foi extinta com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para produzir 4- metilbenzenossulfonato de 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propila (150 mg, 50 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 458,5 [M+H]+.
[0936] Etapa 8. Síntese de 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0937] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3- (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)propila (70 mg, 0,16 mmol) e (R)-6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (76,6 mg, 0,16 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado DIEA (89,6 mg, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 oC por 12 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC para gerar 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (22 mg, 17 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 729,9 [M+H]+. Exemplo 280: 3-((S)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-229)
[0938] A uma solução de cloridrato de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (40 mg, 0,041 mmol) e 3-((S)-2- oxo-5-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)oxazolidin-3- il)piperidina-2,6-diona (15,2 mg, 0,041 mmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado KF (24 mg, 0,41 mmol). A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante a noite. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep- TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-((S)-5-(4-((4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)- 2-oxo-oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (4 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 731,0 [M+H]+. Exemplo 281: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(5-(6-
((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1- il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-230)
[0939] Etapa 1. Síntese de (R)-5-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila
[0940] A uma solução de (R)-3-bromo-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (1,5 g, 4,1 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,44 g, 4,5 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) e H2O (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (1,14 g, 8,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (306 mg, 0,41 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 4 h. A mistura preta resultante foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com salmoura aquosa saturada (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1:4) para gerar (R)-5-(6-(2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 78 % de rendimento) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 464,2 [M+H]+.
[0941] Etapa 2. Síntese de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0942] A uma solução de (R)-5-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,2 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado TFA (3 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (1,0 g, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 364,2 [M+H]+.
[0943] Etapa 3. Síntese de (R)-4-(5-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0944] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6-tetra-hidropiridin- 3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (350 mg, 0,96 mmol)e 4- (tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1024 mg, 2,88 mmol) em acetonitrila (10 ml) foram adicionados carbonato de potássio (398 mg, 3,56 mmol) e iodeto de sódio (144 mg, 0,96 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 oC por 2 h, antes de a reação ter sido concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash de gel de sílica (MeOH/DCM = 1:10) para gerar (R)-4-(5-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 49 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 547,8 [M+H]+.
[0945] Etapa 4. Síntese de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0946] A uma solução de (R)-4-(5-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (260 mg, 0,47 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi lavado com dietil éter para gerar (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (160 mg, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 447,8 [M+H]+.
[0947] Etapa 5. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 5-(3-((4-(5-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-di-hidropiridin-1(2H)- il)piperidin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[0948] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6- tetra-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (92 mg, 0,2 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3- il)metila (105 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (75 mg, 0,6 mmol) e iodeto de sódio (26 mg, 0,2 mmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 oC por 2 h, a reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(5-(6-((R)-2-(3-
fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)- 3,6-di-hidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)metil)azetidin- 1-il)isoindolina-1,3-diona (3,7 mg, 1 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 772,1 [M+H]+. Exemplo 282: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)azetidin-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (TR-231)
[0949] A uma solução de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (15 mg, 27,44 µmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metila (16,38 mg, 32,93 µmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado DIPEA (21,28 mg, 164,65 µmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a 80 °C por 16 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((1-(2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)azetidin-3-il)metil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (9,5 mg, 39 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 873,1 [M+H]+. Exemplo 283: N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4- (4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (TR-232)
[0950] Etapa 1. Síntese de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)(4-metoxibenzil)amino)etil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida
[0951] A uma solução de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (80 mg, 146,36 µmol) e 4- metilbenzenossulfonato de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)(4-metoxibenzil)amino)etila (103,91 mg, 175,63 µmol) em MeCN (5 ml) foi adicionado DIPEA (113,49 mg, 878,14 µmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a 90 °C por 24 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC para gerar N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)(4-metoxibenzil)amino)etil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (80 mg, 57 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 967,2
[M+H]+.
[0952] Etapa 2. Síntese de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)amino)etil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida
[0953] A uma solução de N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)(4-metoxibenzil)amino)etil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (30 mg, 31,05 µmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 1 h, a reação foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para gerar N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (5 mg, 17 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 847,1 [M+H]+. Exemplo 284: N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-233)
[0954] Etapa 1. Síntese de 2-cloro-N-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acetamida
[0955] Uma mistura de 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (40 mg, 0,146 mmol) e cloreto de 2-cloroacetila (82 mg, 0,732 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 70 °C por 1 h. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado com éter de petróleo, filtrado e seco para gerar 2-cloro-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 5-il)acetamida (55 mg, 107 % de rendimento) como um sólido branco. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 350,4 [M+H]+.
[0956] Etapa 2. Síntese de N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida
[0957] Uma solução de cloridrato de 2-cloro-N-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acetamida (55 mg, 0,157 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina (75 mg, 0,157 mmol) e DIEA (101 mg, 0,785 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 80 °C por 1 h. Após a reação ser concluída, a solução de reação foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com salmoura duas vezes, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (15,5 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 757,9 [M+H]+. Exemplo 285: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin- 1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-234)
[0958] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-a]piridina (22 mg, 4,98 µmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metila (24,8 mg, 5,0 µmol) em CH3CN (4 ml) foram adicionados NaI (15 mg, 10,0 µmol) e K2CO3 (28 mg, 20,00 µmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foi agitada a 98 °C por 16 h, antes de o solvente ter sido removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 20:1) para gerar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (19 mg, 50 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 769,0 [M+H]+. Exemplo 286: 3-((S)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-235)
[0959] Uma mistura de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2- il)imidazo[1,2-b]piridazina (80 mg, 0,21 mmol), composto de 2,2,2-trifluoroacetaldeído com 3-((S)-2-oxo-5-(3- (piperazin-1-ilmetil)fenil)oxazolidin-3-il)piperidina-2,6- diona (103,23 mg, 0,21 mmol) e KF (122,01 mg, 2,1 mmol) em DMSO (1 ml) foi agitada a 130 oC por 3 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a reação foi extinta com H2O (10 ml), extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/ CH3OH = 10:1) para gerar 3-((S)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-oxo-
oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (21 mg, 14 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 730,9 [M+H]+. Exemplo 287: 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-2-oxoindolin-1- il)piperidina-2,6-diona (TR-236)
[0960] Etapa 1. Síntese de 4-nitroindolin-2-a
[0961] A uma solução de 4-nitro-1H-indola (5,0 g, 30,9 mmol) em CHCl3 (200 ml) foi adicionada NCS (N- clorosuccinimida) (2,67 g, 20 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 oC por 48 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em AcOH (80 ml) e 85 % de H3PO4 (30 ml). A mistura resultante foi agitada a 100 oC por 3 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a solução foi acidificada com NaOH a 10 N para pH = 6 e extraída com acetato de etila (3×100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (100 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (EtOAc/éter de petróleo = 1:1 a 1:0) para produzir o 4-nitroindolin-2-a (3,5 g, 64 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 179 [M+H]+
[0962] Etapa 2. Síntese de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1- il)piperidina-2,6-diona
[0963] A uma solução de 4-nitroindolin-2-a (1,0 g, 5,6 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 247 mg, 6,2 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi aquecida para temperatura ambiente por 0,5 h, antes de a 3- bromopiperidina-2,6-diona (2,14 g, 11,2 mmol) ter sido adicionada. A mistura resultante foi agitada a 80 oC por 1 h, antes de a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3×20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (DCM/MeOH = 30:1 a 15:1) para gerar uma mistura de 3-(4-nitro-2- oxoindolin-3-il) piperidina-2,6-diona, 3-(4-nitro-2- oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona e 3-((4-nitro-1H- indol-2-il)oxi) piperidina-2,6-diona (400 mg, razão = 1:1:1) como um sólido marrom. Esses produtos foram usados na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 290 [M+H]+.
[0964] Etapa 3. Síntese de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il) piperidina-2,6-diona
[0965] Uma mistura de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-3-il) piperidina-2,6-diona, 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1- il)piperidina-2,6-diona e 3-((4-nitro-1H-indol-2-il)oxi) piperidina-2,6-diona (400 mg, 1:1:1) e Pd a 10 %/C (80 mg) em THF (10 ml) foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 5 h. Após a reação ter sido filtrada através de celite, o filtrado foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 2 % de rendimento em 2 etapas) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z: 260 [M+H]+.
[0966] Etapa 4. Síntese de 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-2-oxoindolin-1- il)piperidina-2,6-diona
[0967] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldeído (57 mg,
0,12 mmol) e 3-(4-amino-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6- diona (30 mg, 0,12 mmol) em DMF (1 ml) foram adicionados TMSCl (39 mg, 0,36 mmol) e NaBH4 (9,1 mg, 0,24 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 oC por 1,5 h, antes de a mesma ter sido aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. A mistura de reação foi purificada por prep-HPLC para gerar o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por prep-TLC (DMC/MeOH = 15:1) para gerar 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-2-oxoindolin-1- il)piperidina-2,6-diona (7,7 mg, 9 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 729,9 [M+H]+. Exemplo 288: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1- il)metil)isoindolina-1,3-diona (TR-237)
[0968] Etapa 1. Síntese de 5-(bromometil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[0969] A uma solução de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- metilisoindolina-1,3-diona (1 g, 3,67 mmol) e, CCl4 (50 ml) foram adicionados NBS (719,10 mg, 4,04 mmol) e AIBN (azobisisobutironitrila) (67,32 mg, 0,41 mmol). Após a mistura de reação ter sido agitada a 90 °C por 16 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para gerar 5-(bromometil)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 40 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z: 353,3 [M+H]+.
[0970] Etapa 2. Síntese de 3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[0971] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 0,68 mmol) e 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (139 mg, 0,81 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado tetraisopropanolato de titânio (384 mg, 1,35 mmol) a 0 oC.
Então, a mistura foi agitada a 60 oC por 4 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, NaBH3CN (85 mg, 1,35 mmol) foi adicionado. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por mais 16 h, a solução de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o produto desejado 3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (350 mg, 86 % de rendimento) como uma resina amarela. MS (ESI) m/z: 599,8 [M+H]+.
[0972] Etapa 3. Síntese de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[0973] A uma solução de 3-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (350 mg, 0,59 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 5 h. Após o material de partida ter sido totalmente consumido, a reação foi evaporada sob pressão reduzida para gerar (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1- il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazina bruta (500 mg, 100 % de rendimento) como sal de TFA. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 499,8 [M+H]+.
[0974] Etapa 4. Síntese de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-
5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)azetidin-1-il)metil)isoindolina-1,3-diona
[0975] A uma solução de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3- il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina bruta (50 mg, 0,06 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionada 5- (bromometil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3- diona (35 mg, 0,1 mmol) e DIPEA (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para 120 oC sob micro-onda por 1 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a solução de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (20 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 15:1) para gerar 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1- il)metil)isoindolina-1,3-diona (13 mg, 28 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 769,9 [M+H]+. Exemplo 289: 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-
diona (TR-238)
[0976] Etapa 1. Síntese de 2-bromo-N-metil-6- nitroanilina
[0977] A uma solução de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzeno (15,5 g, 70,5 mmol) em EtOH (80 ml) foram adicionados DIEA (45 g, 353 mmol) e cloridrato de metanamina (14,3 g, 211,5 mmol). Após a solução ter sido agitada a 85 °C por 12 h, a reação foi resfriada para temperatura ambiente, concentrada e diluída com água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 2-bromo-N-metil-6- nitroanilina bruta (15 g, 92 % de rendimento) como um sólido amarelo que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 231,1 [M+H]+.
[0978] Etapa 2: Síntese de 6-bromo-N-metilbenzeno-1,2- diamina NO2 NH2
H H N Fe N THF/AcOH Br Br
[0979] Uma mistura de 2-bromo-N-metil-6-nitroanilina (14,0 g, 60,6 mmol) em THF (40 ml) e AcOH (80 ml) foi agitada a 85 °C por 2 h na presença de Fe (17 g, 303 mmol).
A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para gerar 6- bromo-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (8,2 g, 68 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 201,2 [M+H]+.
[0980] Etapa 3. Síntese de 7-bromo-1-metil-1,3-di-hidro- 2H-benzo[d]imidazol-2-a
[0981] A uma solução de 6-bromo-N-metilbenzeno-1,2- diamina (8,9 g, 44,5 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado N, N'-carbonildi-imidazol (29 g, 178,2 mmol) à temperatura ambiente sob N2. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em DCM/MeOH (10:1) e lavado com água. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH = 60:1) para gerar 7-bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-a (4,4 g, 44 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 227,2 [M+H] +.
[0982] Etapa 4. Síntese de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0983] A uma solução de 7-bromo-1-metil-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (2,5 g, 11,0 mmol) em DMF (9 ml) foi adicionado NaH (529 mg, 60 % p/p dispersados em óleo mineral, 13,21 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 min, antes de uma solução de 3-bromopiperidina-2, 6-diona (1,47 g, 7,71 mmol) em DMF (6 ml) ter sido adicionada em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de gel de sílica (éter de petróleo /EtOAc = 2:1 a DCM/MeOH = 60:1) para gerar 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona como um sólido branco (247 mg, 7 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 338 [M+H] +.
[0984] Etapa 5. Síntese de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1- il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[0985] A uma solução de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 0,39 mmol) em DMF (3,5 ml) foram adicionados prop- 2-in-1-ol (43 mg, 0,77 mmol), CuI (15 mg, 0,079 mmol), Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) e TEA (394 mg, 3,9 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa para gerar 3-
(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (94 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 314,4 [M+H] +.
[0986] Etapa 6. Síntese de 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)- 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[0987] A uma solução de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)- 3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0,096 mmol) em CH2Cl2 seco (2,5 ml) e THF anidro (1 ml) foram adicionados TsCl (27,6 mg, 0,14 mmol) e DMAP (35 mg, 0,29 mmol). Então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM:/MeOH = 25:1) para gerar 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (12 mg, 38 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 332,4 [M+H] +.
[0988] Etapa 7. Síntese de 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona
[0989] Uma mistura de 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (12 mg, 0,036 mmol), K2CO3 (15 mg, 0,108 mmol), NaI (8 mg, 0,054 mmol) e cloridrato de (R)-6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (21 mg, 0,044 mmol) em CH3CN (0,8 ml) foi agitada a 90 oC por 4 h, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas.
O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 12:1) para gerar 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (8,6 mg, 32 % de rendimento) como um sólido branco.
MS (ESI) m/z: 740,0 [M+H] +. Exemplo 290: 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)but-1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (TR-239)
F
N H N N N HCl
H O N O N O O N H O N O OH N N N
N NH N Pd(dppf)Cl2 N TsCl, TEA, DMAP O Br O N CuI, TEA, DMF DCM K2CO3, NaI, CH3CN O TsO
HO N N N N N N N F N N O O N O H
[0990] O TR-239 foi sintetizado de acordo com o procedimento padrão para preparar TR-238 (5,8 mg, 16 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 754,0 [M+H]+. Exemplo 291: 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR- 240)
[0991] Etapa 1. Síntese de 3-(4-(3-hidroxipropil)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona
[0992] Uma solução de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (25 mg, 0,08 mmol) em THF (3 ml) foi agitada na presença de Pd a 10 %/C (15 mg) sob hidrogênio (1 atm) por 4 h, antes de a mistura de reação ter sido filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 3- (4-(3-hidroxipropil)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona bruta (30 mg, 99 % de rendimento) que foi usada diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 318,4 [M+H] +.
[0993] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-4-il)propila
[0994] A uma solução de 3-(4-(3-hidroxipropil)-3-metil- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6- diona (30 mg, 0,095 mmol) em CH2Cl2 seco (2 ml) e THF anidro (1 ml) foram adicionados TsCl (36 mg, 0,19 mmol) e DMAP (46 mg, 0,38 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 h, antes de a reação ter sido concentrada. O resíduo resultante foi purificado por prep- TLC (DCM/MeOH = 25:1) para gerar 4-metilbenzenossulfonato de 3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propila (6 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 472,5 [M+H]+.
[0995] Etapa 3. Síntese de 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[0996] Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de 3-(1- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-4-il)propila (6 mg, 0,013 mmol), K2CO3 (5,3 mg, 0,038 mmol), NaI (3 mg, 0,02 mmol) e cloridrato de (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (7,5 mg, 0,016 mmol) em CH3CN (0,8 ml) foi agitada a 90 oC por 4 h, antes de a reação ter sido extinta com água e extraída com acetato de etila (3 x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por prep-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para gerar 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona e (4,0 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 744,0 [M+H] +. Exemplo 292: 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-
il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butil)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR- 241)
[0997] O TR-241 foi sintetizado de acordo com o procedimento padrão para preparar TR-240 (12 mg, 45 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 758,1 [M+H]+. Exemplo 293. 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-242)
[0998] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2- (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)etila (44,3 mg, 0,10 mmol) e (R)-6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (44,2 mg, 0,10 mmol) em CH3CN (1 ml) foram adicionados iodeto de sódio (22,5 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (41,4 mg, 0,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 oC por 12 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (35 mg, 49 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 714,9 [M+H] +. Exemplo 294: 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-243)
[0999] A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 3- (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)propila (45,3 mg, 0,10 mmol) e (R)-6- (2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1- il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (44,2 mg, 0,10 mmol) em CH3CN (1 ml) foram adicionados iodeto de sódio (22,5 mg, 0,15 mmol) e K2CO3 (41,4 mg, 0,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 90 oC por 12 h.
Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)propil)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (22 mg, 30 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 729,0 [M+H] +. Exemplo 295: 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR- 244)
[1000] Etapa 1. Síntese de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol
N N N
N N N N N K2CO3, NaI Br N N + OH DMSO, 80oC N OH
N N NH F F
[1001] A uma solução de (R)-6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin- 2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0,42 mmol) e 2- bromoetanol (157,45 mg, 1,26 mmol) em DMSO (3 ml) foram adicionados K2CO3 (173,89 mg, 1,26 mmol) e NaI (63,0 mg, 0,42 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80 oC durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (15 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para produzir (R)-2-(4- (6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (130 mg, 64 % de rendimento) como um óleo marrom. MS (ESI) m/z: 488,7 [M+H]+.
[1002] Etapa 2. Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1- il)etila
[1003] A uma solução de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (130 mg, 0,27 mmol) em CH2Cl2 seco (5 ml) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (80,46 mg, 0,53 mmol), 4- dimetilaminopiridina (12 mg, 0,1 mmol) e Et3N (136,35 mg, 1,35 mmol) a 0 oC. Então, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 h. A reação foi extinta com água (5 ml) e extraída com CH2Cl2 (3×5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por prep-TLC para gerar 4- metilbenzenossulfonato de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etila (80 mg, 46 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 642,3 [M+H]+.
[1004] Etapa 3. Síntese de 2-(metilamino)-3-nitrofenol
[1005] A uma solução de 2-fluoro-3-nitrofenol (5 g, 31,85 mmol) em EtOH (20 ml) foram adicionados DIEA (26 ml, 159,25 mmol) e cloridrato de metanamina (6,45 g, 95,55 mmol). Então, a mistura de reação foi agitada a 90 oC por 12 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (3×50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi triturado com éter de petróleo /EtOAc (10: 1, 20 ml) para gerar 2-(metilamino)-3-nitrofenol (3,5 g, 65 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 169,1 [M+H]+.
[1006] Etapa 4. Síntese de 2-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N-metil-6-nitroanilina
[1007] A uma solução de 2-(metilamino)-3-nitrofenol (3,6 g, 21,43 mmol) e DMAP (200 mg, 1,6 mmol) em DCM (30 ml) foram adicionados trietilamina (21,6 g, 214,3 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilila (6,4 g, 42,86 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 h, antes de a reação ter sido extinta com água (15 ml) e extraída com DCM (3×30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter de petróleo /EtOAc (10:1, 22 ml) para gerar 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-metil-6- nitroanilina (3,4 g, 56 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 283,9 [M+H]+.
[1008] Etapa 5. Síntese de 6-((terc- butildimetilsilil)oxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina
[1009] A uma solução de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)- N-metil-6-nitroanilina (3,4 g, 12,06 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionado Pd a 10 %/C (0,5 g). Então, a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) durante a noite. Após o catalisador ter sido filtrado através de celite, o filtrado foi evaporado até secura para gerar 6- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina bruta (3,0 g, 99 % de rendimento). Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional. MS (ESI) m/z: 254,0 [M+H]+.
[1010] Etapa 6. Síntese de 7-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-metil-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a
[1011] A uma solução de 6-((terc-butildimetilsilil)oxi)- N1-metilbenzeno-1,2-diamina (3,0 g, 11,91 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado N,N'-carbonildi-imidazol (5,79 g, 35,73 mmol) à temperatura ambiente sob N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h, antes de o solvente ter sido removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com metanol e n-hexano para gerar 7-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-metil-1,3-di-hidro- 2H-benzo[d]imidazol-2-a (2,8 g, 84 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 279,6 [M+H] +.
[1012] Etapa 7. Síntese de 3-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[1013] A uma solução agitada de 7-((terc- butildimetilsilil)oxi)-1-metil-1,3-di-hidro-2H- benzo[d]imidazol-2-a (600 mg, 2,16 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (104 mg, 60 % p/p dispersados em óleo mineral, 2,60 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após a mistura de reação ter sido agitada a 0 °C por 20 min, uma solução de 3-bromopiperidina-2,6-diona (291,84 mg, 1,52 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionada em gotas a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 h, antes de a reação ter sido extinta com AcOH (0,5 ml) e concentrada sob pressão reduzida para gerar 3-(4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona bruta. Esse produto foi usado na próxima etapa diretamente sem purificação adicional.
[1014] Etapa 8. Síntese de 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[1015] A uma solução agitada de 3-(4-((terc- butildimetilsilil)oxi)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (bruta) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A mistura de reação foi agitada à ta por 1 h, antes de a mistura ter sido concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica para gerar 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (70 mg, 12 % de rendimento em duas etapas). MS (ESI) m/z: 276,3
[M+H] +.
[1016] Etapa 9. Síntese de 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[1017] A uma solução de 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (3,05 mg, 0,012 mmol) e 4-metilbenzenossulfonato de (R)-2- (4-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etila (5,0 mg, 0,01 mmol) em DMSO (0,5 ml) foram adicionados K2CO3 (5,52 mg, 0,04 mmol) e NaI (2,25 mg, 0,015 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 2 h. Após a reação ter sido resfriada para temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (3×10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada (10 ml), secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para produzir 3-(4-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6-diona (1,2 mg, 16 % de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 745,9 [M+H]+.
Exemplo 296. 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propoxi)-3-metil-2-oxo-2,3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR- 245)
[1018] O TR-245 foi sintetizado de acordo com os procedimentos padrão para preparar TR-244 (1,5 mg, 17 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 759,9 [M+H]+. Exemplo 297: 3-(5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR- 246)
[1019] O TR-246 foi sintetizado de acordo com os procedimentos padrão para preparar TR-244 (5,2 mg, 19 % de rendimento). MS (ESI) m/z: 745,8 [M+H]+.
[1020] Certos compostos revelados no presente documento têm as estruturas mostradas na Tabela 1.
[1021] Tabela 1 Cpd. Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(6- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-001 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-6- 001) oxo-hexanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(2-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-002 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-2- 002) oxoetoxi)etoxi)acetami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-20-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-003 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)- 003) 4,20-dioxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3-azaicosanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(7- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-004 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-7- 004) oxo-heptanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-22-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-005 il)piperazin-1-il)- (TR- 4,22-dioxo- 005) 7,10,13,16,19- pentaoxa-3- azadocosanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(4- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-006 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-4- 006) oxobutanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-007 il)piperazin-1-il)-3- (TR- oxopropoxi)propanamido 007) )-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-008 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-2- 008) oxoetoxi)acetamido)- 3,3-dimetilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((7-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-009 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 009) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-7- oxo- heptil)amino)isoindoli na-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((2-(2-(2-(3- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-010 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 010) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi )etil)amino)isoindolin a-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-14-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-011 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)- 011) 4,14-dioxo-6,9,12- trioxa-3- azatetradecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(5- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-012 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-5- 012) oxopentanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-013 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 013) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindo lina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((5-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-014 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 014) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoind olina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((6-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-015 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 015) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-6- oxo- hexil)amino)isoindolin a-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-16-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-016 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)- 016) 4,16-dioxo-7,10,13- trioxa-3-aza- hexadecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(10- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-017 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-10- 017) oxodecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(9- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-018 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-9- 018) oxononanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-19-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-019 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)- 019) 4,19-dioxo-7,10,13,16- tetraoxa-3- azanonadecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(3-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-020 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-3- 020) oxopropoxi)etoxi)propa namido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((15-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-021 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 021) il)piperazin-1-il)-15- oxo-3,6,9,12- tetraoxapentadecil)ami no)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(11- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-022 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-11- 022) oxoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-023 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 023) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindol ina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((8-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-024 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 024) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-8- oxo- octil)amino)isoindolin a-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((18-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-025 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 025) il)piperazin-1-il)-18- oxo-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecil)amin o)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-026 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 026) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoind olina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((2-(3-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-027 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 027) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino) isoindolina-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4-((2-(2-(3-(4- (6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-028 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 028) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil) amino)isoindolina-1,3- diona (2S,4R)-1-((S)-2-(8- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-029 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)-8- 029) oxo-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd. Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-((2-(2,6- CPD-030 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 030) il)amino)etoxi)propano il)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(1- O ((2-(2,6-
O
O O N O O N O dioxopiperidin-3-il)- CPD-031 NH N H
O N O
O NH 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- HN N NH O il)amino)-3,6,9,12- 031) tetraoxapentadecan-15- oil)piperazin-1-il)-2-
F F ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-(2-((2-(2,6- CPD-032 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 032) il)amino)etoxi)etoxi)p ropanoil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd. Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(8- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-
S il)carbamoil)-3-
O O H N O
H O N ((tetra-hidro-2H-
N
N N CPD-033 NH N O piran-4-
OH
O (TR- il)amino)fenil)piperaz
HN N 033) NH in-1-il)-8-oxo- octanamido)-3,3-
F dimetilbutanoil)-4-
F hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(10- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-034 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 034) in-1-il)-10- oxodecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(11- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-035 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 035) in-1-il)-11- oxoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(5- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-036 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 036) in-1-il)-5- oxopentanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(9- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-037 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 037) in-1-il)-9- oxononanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(3-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-038 il)amino)fenil)piperaz (TR- in-1-il)-3- 038) oxopropoxi)etoxi)propa namido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (tert-butil)-16-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-039 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 039) in-1-il)-4,16-dioxo- 7,10,13-trioxa-3-aza- hexadecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-20-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-040 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 040) in-1-il)-4,20-dioxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3-azaicosanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-19-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-041 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 041) in-1-il)-4,19-dioxo- 7,10,13,16-tetraoxa-3- azanonadecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-042 il)amino)fenil)piperaz (TR- in-1-il)-2- 042) oxoetoxi)etoxi)acetami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-22-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-043 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 043) in-1-il)-4,22-dioxo- 7,10,13,16,19- pentaoxa-3- azadocosanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(6- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-044 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 044) in-1-il)-6-oxo- hexanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-045 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 045) in-1-il)-2- oxoetoxi)acetamido)- 3,3-dimetilbutanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(4- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-046 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 046) in-1-il)-4- oxobutanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(7- (4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-047 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 047) in-1-il)-7-oxo- heptanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (3-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-048 il)amino)fenil)piperaz (TR- in-1-il)-3- 048) oxopropoxi)propanamido )-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(7- ((2-(2,6- CPD-049 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 049) il)amino)heptanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(5- ((2-(2,6- CPD-050 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 050) il)amino)pentanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- ((2-(2,6- CPD-051 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 051) il)amino)propanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(8- ((2-(2,6- CPD-052 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 052) il)amino)octanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(4- ((2-(2,6- CPD-053 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 053) il)amino)butanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(1- ((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-054 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)-3,6,9,12,15- 054) pentaoxaoctadecan-18- oil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- ((2-(2,6- CPD-055 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 055) il)glicil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(6- ((2-(2,6- CPD-056 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 056) il)amino)hexanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-(2-(2-((2-(2,6- CPD-057 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 057) il)amino)etoxi)etoxi)e toxi)propanoil)piperaz in-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-14-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- CPD-058 piran-4- (TR- il)amino)fenil)piperaz 058) in-1-il)-4,14-dioxo- 6,9,12-trioxa-3- azatetradecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida N-(2-(2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)e CPD-059 toxi)etil)-2-(4-(6-(6- (TR- ((R)-2-(3- 059) fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)-2-(4- CPD-060 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 060) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida (2S,4R)-1-((S)-2-(8- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-061 il)amino)fenil)piperaz (TR- in-1- 061) il)acetamido)octanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-((2-(2,6- CPD-062 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 062) il)amino)etil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-063 il)amino)fenil)piperaz (TR- in-1- 063) il)acetamido)acetamido )-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metil4tiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (14-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-064 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)-2-oxo- 064) 6,9,12-trioxa-3- azatetradecil)piperazi n-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (20-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-065 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)-2-oxo- 065) 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3-azaicosil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(9- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-066 il)acetamido)nonanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-17-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-067 il)piperazin-1-il)- 4,16-dioxo-6,9,12- trioxa-3,15-diaza- heptadecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-14-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-068 il)piperazin-1-il)- 4,13-dioxo-6,9-dioxa- 3,12- diazatetradecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(2-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-069 il)piperazin-1- il)acetamido)etoxi)pro panamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(6- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-070 il)acetamido)hexanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(4- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-071 il)acetamido)butanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(5- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-072 il)acetamido)pentanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(10- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-073 il)acetamido)decanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(7- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-074 il)acetamido)heptanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-075 il)acetamido)acetamido )-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(2-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-076 il)piperazin-1- il)acetamido)etoxi)ace tamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-20- (terc-butil)-1-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-077 il)piperazin-1-il)- 2,18-dioxo-6,9,12,15- tetraoxa-3,19-diaza- henicosan-21-oil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-17- (terc-butil)-1-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-078 il)piperazin-1-il)- 2,15-dioxo-6,9,12- trioxa-3,16- diazaoctadecan-18- oil)-4-hidroxi-N-(4- (4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-23- (terc-butil)-1-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-079 il)piperazin-1-il)- 2,21-dioxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3,22-diazatetracosan- 24-oil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(3-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)propil)-2-(4- CPD-080 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 109) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(4-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)butil)-2-(4- CPD-081 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 107) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-082 il)acetamido)propanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(11- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-083 il)acetamido)undecanam ido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-14- (tert-butil)-1-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- CPD-084 il)piperazin-1-il)- 2,12-dioxo-6,9-dioxa- 3,13-diazapentadecan- 15-oil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida N-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etil)- CPD-085 2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 106) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)e til)-2-(4-(6-(6-((R)- CPD-086 2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 105) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(14-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)-2- CPD-087 (4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 108) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(17-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12,15- pentaoxa-heptadecil)- CPD-088 2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 104) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida (2S,4R)-1-((S)-2-(8- (2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- CPD-089 il)acetamido)octanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(6-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)hexil)-2-(4- CPD-090 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 111) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(7-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)heptil)-2-(4- CPD-091 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 110) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(8-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)octil)-2-(4- CPD-092 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 102) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(2-(2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)e CPD-093 toxi)etil)-2-(4-(6-(6- (TR- ((R)-2-(3- 059) fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida (2S,4R)-1-((S)-2-(9- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-094 in-1- il)acetamido)nonanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-17-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-095 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-4,16-dioxo- 6,9,12-trioxa-3,15- diaza-heptadecanoil)- 4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-096 in-1- il)acetamido)etoxi)pro panamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(4- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-097 in-1- il)acetamido)butanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(3- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-098 in-1- il)acetamido)propanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(5- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-099 in-1- il)acetamido)pentanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(10- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-100 in-1- il)acetamido)decanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(2- (2-(2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-101 in-1- il)acetamido)etoxi)ace tamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2-(11- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-102 in-1- il)acetamido)undecanam ido)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(7- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-103 in-1- il)acetamido)heptanami do)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-2- (terc-butil)-14-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-104 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-4,13-dioxo- 6,9-dioxa-3,12- diazatetradecanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-2-(6- (2-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)fenil)piperaz CPD-105 in-1- il)acetamido)hexanamid o)-3,3- dimetilbutanoil)-4- hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((4-((2-(2,6- CPD-106 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 155) il)amino)butil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((3-((2-(2,6- CPD-107 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 152) il)amino)propil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida (2S,4R)-1-((S)-23- (terc-butil)-1-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-108 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-2,21-dioxo- 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3,22-diazatetracosan- 24-oil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-17- (terc-butil)-1-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-109 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-2,15-dioxo- 6,9,12-trioxa-3,16- diazaoctadecan-18- oil)-4-hidroxi-N-(4- (4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida (2S,4R)-1-((S)-20- (terc-butil)-1-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-110 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-2,18-dioxo- 6,9,12,15-tetraoxa- 3,19-diaza-henicosan- 21-oil)-4-hidroxi-N- (4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-111 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)etoxi)etil)am 151) ino)-2- oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-112 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)etoxi)etoxi)e 153) til)amino)-2- oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (17-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-113 1,3-dioxoisoindolin-4- (TR- il)amino)-2-oxo- 150) 6,9,12,15-tetraoxa-3- aza- heptadecil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((5-((2-(2,6- CPD-114 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 149) il)amino)pentil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((6-((2-(2,6- CPD-115 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 147) il)amino)hexil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((8-((2-(2,6- CPD-116 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 148) il)amino)octil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((7-((2-(2,6- CPD-117 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-4- 154) il)amino)heptil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código (2S,4R)-1-((S)-14- (terc-butil)-1-(4-(4- ((5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3- il)carbamoil)-3- ((tetra-hidro-2H- piran-4- CPD-118 il)amino)fenil)piperaz in-1-il)-2,12-dioxo- 6,9-dioxa-3,13- diazapentadecan-15- oil)-4-hidroxi-N-(4- (4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina- 2-carboxamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-119 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)etoxi)etil)am 161) ino)-2- oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- (((2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- CPD-120 il)amino)etoxi)etoxi)m etil)amino)-2- oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (14-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-121 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)-2-oxo- 163) 6,9,12-trioxa-3- azatetradecil)piperazi n-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (17-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-122 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)-2-oxo- 160) 6,9,12,15-tetraoxa-3- aza- heptadecil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- (20-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-123 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)-2-oxo- 166) 6,9,12,15,18-pentaoxa- 3-azaicosil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4- ((2-(2,6- CPD-124 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 144) il)glicil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- ((2-(2,6- CPD-125 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 145) il)amino)propanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(4- ((2-(2,6- CPD-126 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 169) il)amino)butanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(5- ((2-(2,6- CPD-127 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 142) il)amino)pentanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(6- ((2-(2,6- CPD-128 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 138) il)amino)hexanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(7- ((2-(2,6- CPD-129 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 139) il)amino)heptanoil)pip erazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(8- ((2-(2,6- CPD-130 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 136) il)amino)octanoil)pipe razin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-((2-(2,6- CPD-131 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 165) il)amino)etil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((3-((2-(2,6- CPD-132 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 167) il)amino)propil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((4-((2-(2,6- CPD-133 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 156) il)amino)butil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((5-((2-(2,6- CPD-134 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 164) il)amino)pentil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((6-((2-(2,6- CPD-135 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 158) il)amino)hexil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((7-((2-(2,6- CPD-136 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 157) il)amino)heptil)amino) -2-oxoetil)piperazin- 1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((8-((2-(2,6- CPD-137 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 159) il)amino)octil)amino)- 2-oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-((2-(2,6- CPD-138 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 143) il)amino)etoxi)propano il)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-(2-((2-(2,6- CPD-139 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 141) il)amino)etoxi)etoxi)p ropanoil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(3- (2-(2-(2-((2-(2,6- CPD-140 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 146) il)amino)etoxi)etoxi)e toxi)propanoil)piperaz in-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(1- ((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-141 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)-3,6,9,12- 140) tetraoxapentadecan-15- oil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(1- ((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- CPD-142 1,3-dioxoisoindolin-5- (TR- il)amino)-3,6,9,12,15- 137) pentaoxaoctadecan-18- oil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H- piran-4- il)amino)benzamida N-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi)etil)- CPD-143 2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 135) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(2-(2-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi)etoxi)e til)-2-(4-(6-(6-((R)- CPD-144 2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 134) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)etil)-2-(4- CPD-145 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 130) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(6-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)hexil)-2-(4- CPD-146 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 128) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((15-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-147 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 120) il)piperazin-1-il)-15- oxo-3,6,9,12- tetraoxapentadecil)ami no)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(3-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-148 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 119) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino) isoindolina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((18-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-149 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 116) il)piperazin-1-il)-18- oxo-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecil)amin o)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(2-(3-(4- (6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-150 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 113) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil) amino)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(2-(2-(3- (4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-151 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 114) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi )etil)amino)isoindolin a-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((6-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-152 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 122) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-6- oxo- hexil)amino)isoindolin a-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((7-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-153 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 117) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-7- oxo- heptil)amino)isoindoli na-1,3-diona N-(2-(2-(2-(2-((2- (2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3- dioxoisoindolin-5- il)amino)etoxi)etoxi)e CPD-154 toxi)etil)-2-(4-(6-(6- (TR- ((R)-2-(3- 129) fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(3-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)propil)-2-(4- CPD-155 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 127) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(4-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)butil)-2-(4- CPD-156 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 124) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(7-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)heptil)-2-(4- CPD-157 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 126) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-158 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 168) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindo lina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((5-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-159 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 115) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoind olina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-160 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 123) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindol ina-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-161 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 121) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoind olina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((8-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-162 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 118) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-8- oxo- octil)amino)isoindolin a-1,3-diona N-(5-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)pentil)-2-(4- CPD-163 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 131) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(17-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-3,6,9,12,15- pentaoxa-heptadecil)- CPD-164 2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 132) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(8-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)octil)-2-(4- CPD-165 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 133) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(14-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-3,6,9,12- tetraoxatetradecil)-2- CPD-166 (4-(6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 125) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida N-(5-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)pentil)-2-(4- CPD-167 (6-(6-((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 103) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-(5-(3,5- Difluorobenzil)-1H- indazol-3-il)-4-(4-(2- ((2-(2-(2-((2-(2,6- CPD-168 dioxopiperidin-3-il)- (TR- 1,3-dioxoisoindolin-5- 162) il)amino)etoxi)etoxi)e til)amino)-2- oxoetil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4- il)amino)benzamida 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-169 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 123- il)piperazin-1-il)-2- neg) oxoetil)amino)-2-(1- metil-2,6- dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-170 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 170) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- CPD-171 fluorofenil)pirrolidin (TR- -1-il)imidazo[1,2- 171) b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)propil)amino)isoind olina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- CPD-172 fluorofenil)pirrolidin (TR- -1-il)imidazo[1,2- 172) b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)propil)isoindolina- 1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-173 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 173) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etoxi)isoindolina- 1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-174 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 174) il)piridin-2- il)piperidin-4- il)amino)isoindolina- 1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-175 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 175) il)piridin-2- il)azetidin-3- il)amino)isoindolina- 1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(2-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-176 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 176) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etoxi)etil)amino)is oindolina-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(2-(2-(4- (6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-177 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 177) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etoxi)etoxi)etil)am ino)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(((1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-178 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 178) il)piridin-2- il)piperidin-4- il)metil)amino)isoindo lina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(((1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-179 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 179) il)piridin-2- il)azetidin-3- il)metil)amino)isoindo lina-1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-180 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 180) il)piridin-2- il)piperidin-4- il)etil)amino)isoindol ina-1,3-diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-181 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 181) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etil)amino)isoindol ina-1,3-diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(4-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-182 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 182) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)piperidin-1- il)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-183 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 183) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)prop-1-in-1- il)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-184 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 184) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)azetidin-1- il)isoindolina-1,3- diona 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-185 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 185) il)piperazin-1- il)propil)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-186 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 186) il)piperazin-1- il)propil)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-187 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 187) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)prop-1-in-1- il)isoindolina-1,3- diona 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-188 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 188) il)piperazin-1- il)prop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(6-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-189 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 189) il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-190 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 190) il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-191 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 191) il)piperazin-1- il)etil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-((1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-192 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 192) il)piridin-2- il)azetidin-3- il)amino)etil)amino)is oindolina-1,3-diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-((2-(1-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-193 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 193) il)piridin-2- il)azetidin-3- il)etil)amino)isoindol ina-1,3-diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-194 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 194) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)isoindolina- 1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-((E)-3-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-195 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 195) il)piridin-2- il)piperazin-1-il)-3- oxoprop-1-en-1- il)isoindolina-1,3- diona 3-(6-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-196 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 196) il)piperazin-1- il)etil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-197 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 197) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)isoindolina- 1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-198 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 198) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-Dioxopiperidin- 3-il)-5-((3-(2-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-199 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 199) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etoxi)propil)amino) isoindolina-1,3-diona 3-(5-(2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-200 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 200) il)piperazin-1- il)etoxi)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(6-(2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-201 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 201) il)piperazin-1- il)etoxi)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-202 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 202) il)piperazin-1-il)-3- oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-203 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 203) il)piperazin-1-il)-3- oxoprop-1-in-1-il)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-204 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 204) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)etil)isoindolina- 1,3-diona 3-(5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-205 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 205) il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1- il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-206 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 206) il)azetidin-3- il)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(5-(4-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-207 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 207) il)piperazin-1-il)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-208 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 208) il)piperidin-4- il)etinil)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona N-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)-1-(6-(6-((R)-2-(3- CPD-209 fluorofenil)pirrolidin (TR- -1-il)imidazo[1,2- 209) b]piridazin-3- il)piridin-2- il)azetidina-3- carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(5-(((1-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-210 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 210) il)azetidin-3- il)metil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-211 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 211) il)piridin-2- il)piperazina-1- carbonil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3- diona 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-212 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 212) il)piperidin-4- il)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 2-((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)amino)-N-(1-(6-(6- CPD-213 ((R)-2-(3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 213) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)azetidin-3- il)acetamida 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-5-[2-[4-[6- [6-[(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-214 -1-il]imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3-il]-2- 214) piridil]piperazin-1- il]etil-[(4- metoxifenil)metil]amin o]isoindolina-1,3- diona N-(2-(2,6- Dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)-1-(6-(6-((R)-2-(3- CPD-215 fluorofenil)pirrolidin (TR- -1-il)imidazo[1,2- 215) b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperidina-4- carboxamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-[4-[2-[4-[6-[6- [(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il]imidazo[1,2- CPD-216 b]piridazin-3-il]-2- (TR- piridil]piperazin-1- 216) il]etilamino]-3-metil- 2-oxo-benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona 3-[4-[3-[4-[6-[6- [(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il]imidazo[1,2- CPD-217 b]piridazin-3-il]-2- (TR- piridil]piperazin-1- 217) il]propilamino]-3- metil-2-oxo- benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona 3-(5-(((1-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-218 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 218) il)piperidin-4- il)metil)amino)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2- (3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-219 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 219) il)azetidin-3- il)etinil)-1- oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6- diona 3-(5-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-220 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 220) il)etil)amino)-3- metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-[5-[3-[4-[6-[6- [(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il]imidazo[1,2- CPD-221 b]piridazin-3-il]-2- (TR- piridil]piperazin-1- 221) il]propilamino]-3- metil-2-oxo- benzimidazol-1- il]piperidina-2,6- diona 2-(2,6-dioxo-3- piperidil)-5-[3-[[4- [3-[6-[(2R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-222 -1-il]imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 222) il]pirrol-1-il]-1- piperidil]metil]azetid in-1-il]isoindolina- 1,3-diona 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6- (6-((S)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-223 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 223) il)prop-1-in-1- il)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6- (6-((S)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-224 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 224) il)prop-1-in-1- il)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-225 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 225) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)pirrolidin-1- il)isoindolina-1,3- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(4-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-226 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 226) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)piperidin-1- il)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-227 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 227) il)etil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-228 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 228) il)propil)-2-oxo-2,3- di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-((S)-5-(4-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-229 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 229) il)piperazin-1- il)metil)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-((4-(5-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-230 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3-il)-3,6- 230) di-hidropiridin-1(2H)- il)piperidin-1- il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3- diona N-[5-[(3,5- difluorofenil)metil]- 1H-indazol-3-il]-4-[4- [[1-[2-(2,6-dioxo-3- CPD-231 piperidil)-1,3-dioxo- (TR- isoindolin-5- 231) il]azetidin-3- il]metil]piperazin-1- il]-2-(tetra- hidropiran-4- ilamino)benzamida
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código N-[5-[(3,5- difluorofenil)metil]- 1H-indazol-3-il]-4-[4- [2-[[2-(2,6-dioxo-3- CPD-232 piperidil)-1,3-dioxo- (TR- isoindolin-5- 232) il]amino]etil]piperazi n-1-il]-2-(tetra- hidropiran-4- ilamino)benzamida N-(2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxoisoindolin-5- il)-2-(4-(6-(6-((R)-2- CPD-233 (3- (TR- fluorofenil)pirrolidin 233) -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- il)piridin-2- il)piperazin-1- il)acetamida 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-234 -1-il)imidazo[1,2- (TR- a]piridin-3- 234) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-((S)-5-(3-((4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-235 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 235) il)piperazin-1- il)metil)fenil)-2-oxo- oxazolidin-3- il)piperidina-2,6- diona 3-(4-((2-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- CPD-236 b]piridazin-3- (TR- il)piridin-2- 236) il)piperazin-1- il)etil)amino)-2- oxoindolin-1- il)piperidina-2,6- diona 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-5-((3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin CPD-237 -1-il)imidazo[1,2- (TR- b]piridazin-3- 237) il)piridin-2- il)piperazin-1- il)azetidin-1- il)metil)isoindolina- 1,3-diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-238 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 238) il)prop-1-in-1-il)-3- metil-2-oxo-2,3-di- hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-239 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1-il)but- 239) 1-in-1-il)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-240 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 240) il)propil)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-241 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 241) il)butil)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- a]piridin-3- CPD-242 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 242) il)etil)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- a]piridin-3- CPD-243 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 243) il)propil)-2-oxo-2,3- di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd.
Estrutura/Nome Nome Químico Código 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-244 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 244) il)etoxi)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)- 2-(3- fluorofenil)pirrolidin -1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3- CPD-245 il)piridin-2- (TR- il)piperazin-1- 245) il)propoxi)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H- benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
Cpd. Estrutura/Nome Nome Químico Código (a) 3-(5-(2-(4-(6- (6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin
O -1-il)imidazo[1,2-
HN b]piridazin-3- CPD-246 N
O
N il)piridin-2- (TR- N
N N O N il)piperazin-1- 246) N
N N O il)etoxi)-3-metil-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-
F benzo[d]imidazol-1- il)piperidina-2,6- diona
[1022] Como usado no presente documento, no caso de discrepância entre a estrutura e o nome químico fornecido para um composto particular, a estrutura deve controlar. Exemplo 298. Avaliação do efeito de compostos selecionados na redução de níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA em células de câncer de cólon KM12 (Fig. 1A-C).
[1023] As células KM12 foram tratadas com DMSO ou compostos indicados a 100 nM por 16 horas. Os resultados do Western blot mostraram que múltiplos compostos reduziram significativamente níveis proteicos de TPM3-TRKA. Exemplo 299. Compostos bivalentes reduziram dependentemente de tempo os níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA em células de câncer de cólon KM12 (Fig. 2).
[1024] As células KM12 foram tratadas com CPD-027, CPD- 053 e CPD-060 a 100 nM pelo tempo de incubação indicado. Os resultados do Western blot mostraram que CPD-027, CPD-053 e CPD-060 reduziram rapidamente níveis proteicos de TPM3-
TRKA. Exemplo 300. Compostos bivalentes reduzem níveis proteicos de TPM3-TRKA em tumores com xenoenxerto subcutâneo de KM12 (Fig. 3).
[1025] Os camundongos sem pelo atímicos que portam tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 no flanco direito foram tratados intraperitonealmente com 10, 20 ou 50 mg/kg de CPD-053, CPD-027 ou CPD-060, como indicado na Figura 3. Quatro horas após administração de fármaco, os animais foram sacrificados para immunoblotting de TPM3-TPKA em massas tumorais de xenoenxerto homogeneizadas. O marcador “a” ou “b” representa duas massas diferentes do mesmo tumor de xenoenxerto. Exemplo 301. Compostos bivalentes suprimiram a viabilidade de células de câncer colorretal KM12 (Fig. 4).
[1026] As células KM12 semeadas em placas de 96 poços foram tratadas com 500 nM de entrectinibe ou compostos bivalentes, isto é, CPD-010, CPD-053 e CPD-057 seguindo uma diluição em série dupla de 12 pontos por 3 dias. CPD-010, CPD-053 e CPD-057 inibiram a viabilidade de células KM12 (Fig. 4A).
[1027] As células KM12 ou H358 foram tratadas com 1000 nM de CPD-053 após uma diluição em série tripla de 8 pontos por 3 dias. CPD-053 inibiu significativamente a viabilidade de células KM12, mas não de células H358 (Fig. 4B). Exemplo 302. Avaliação do efeito de compostos selecionados na redução de níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA em células de câncer de cólon KM12 (Fig. 5A-C).
[1028] As células KM12 foram tratadas com DMSO ou compostos indicados a 0,1 nM, 1 nM ou 10 nM por 16 horas. Os dados de imunoblotting mostraram que todos os compostos selecionados a 1 ou 10 nM reduziram significativamente os níveis proteicos de TPM3-TRKA, enquanto a 0,1 nM as extensões de degradação variaram. Exemplo 303. Compostos bivalentes reduziram dependentemente de concentração os níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA em células de câncer de cólon KM12 (Fig. 6A-D).
[1029] As células KM12 foram tratadas com DMSO ou compostos indicados em várias concentrações por 16 horas. Os resultados de imunoblotting mostraram que TPM3-TRKA foi significativamente degradado de uma maneira dependente de concentração. Exemplo 304. Composto bivalente reduziu dependentemente de concentração os níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB e ETV6-TRKC superexpressos (Fig. 7).
[1030] As células KM12 foram infectadas com lentivírus que direcionou a expressão de fusão de TPM3-TRKA, AGBL4- TRKB ou ETV6-TRKC. As células foram tratadas com DMSO ou TR-123 a uma faixa de dose por 18 horas. Exemplo 305. A degradação de TRKA mediada por composto bivalente é dependente da interação com cereblon (Fig. 8A- B).
[1031] As células KM12 ou HEL foram tratadas com uma faixa de dose de composto TR-123 ou TR-123-negativo. O último perdeu a ligação a cereblon (CRBN) devido a uma modificação química. Os dados mostraram que TR-123 reduziu os níveis proteicos de TRKA de uma maneira dependente de concentração enquanto TR-123-negativo não teve ou teve menos efeito sobre os níveis proteicos de TRKA.
Exemplo 306. A degradação de TRKA reduzida por composto bivalente é dependente do sistema ubiqutina-proteassomo (Fig. 9A-B).
[1032] As células KM12 ou HEL foram tratadas com uma única dose de composto TR-123 ou combinação com MG-132, Bortezomibe, MLN4924 ou Pomalidomida. Os dados mostraram que degradação de TRKA reduzida por TR-123 é comprometida por inibidores de proteassomo, MG-132 ou Bortezomibe, inibidor de culina ligase E3, ligante de MLN4924 ou CRBN, Pomalidomida. Exemplo 307. Compostos bivalentes reduziram níveis proteicos de TPM3-TRKA em tumores com xenoenxerto subcutâneo de KM12 (Fig. 10A-B).
[1033] Os camundongos sem pelo atímicos que portam tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 no flanco direito foram tratados oral ou intraperitonealmente com os compostos bivalentes na dose indicada. Oito horas após administração de fármaco, os animais foram sacrificados para immunoblotting de TPM3-TPKA em amostras tumorais de xenoenxerto homogeneizadas. Exemplo 308. Farmacocinética de TR-123 (Fig. 11).
[1034] Uma única injeção intraperitoneal de 20 mg/kg de composto TR-123 foi avaliada. As concentrações plasmáticas de TR-123 relatadas em cada um dos 6 pontos no tempo (30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h e 12 h pós-administração de composto) são os valores médios de 3 animais de teste. Os dados mostraram uma boa exposição de plasma de TR123 em 12 horas. Exemplo 309. Composto bivalente mostrou atividade antitumoral in vivo (Fig. 12A-B).
[1035] Os camundongos sem pelo atímicos que portam tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 no flanco direito foram tratados intraperitonealmente com veículo ou 25 mg/kg de CPD-060 uma vez ao dia (qd), duas vezes ao dia (bid) ou uma vez a cada dois dias (q2d). Os volumes tumorais foram avaliados a cada dois dias e expressos como comprimento x largura x largura/2. Os pesos corporais de camundongos experimentais foram também medidos para avaliar a toxicidade dos compostos. Exemplo 310. Compostos bivalentes reduziram dependentemente de concentração os níveis proteicos de fusão de TPM3-TRKA em células de câncer de cólon KM12 (Fig. 13A-E).
[1036] As células KM12 foram tratadas com DMSO ou compostos indicados em várias concentrações por 4 horas. Os resultados de imunoblotting mostraram que TPM3-TRKA foi significativamente degradado de uma maneira dependente de concentração. Exemplo 311. Farmacocinética de TR-198 em camundongos (Fig. 14).
[1037] Uma única injeção intravenosa de 2 mg/kg e 20 mg/kg de gavagem oral de TR-198 foram avaliadas em camundongos. As concentrações plasmáticas de TR-198 relatadas em cada um dos 6 pontos no tempo (5 min, 30 min, 2 h, 4 h, 8 h, e 12 h pós-administração de composto via IV, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, e 12 h pós-administração de composto via p.o.) são os valores médios de 3 animais de teste. Os dados mostraram em torno de 16 % de biodisponibilidade oral de TR-198 em 12 horas. Exemplo 312. Composto bivalente mostrou atividade antitumoral in vivo (Fig. 15A-B).
[1038] Os camundongos sem pelo atímicos que portam tumores de xenoenxerto subcutâneos de KM12 no flanco direito foram tratados com veículo, 10-20 mg/kg de TR-181 ou TR-198 uma vez ao dia (qd) ou duas vezes ao dia (bid) através de gavagem oral. Os volumes tumorais foram avaliados a cada dois dias e expressos como comprimento x largura x largura/2. Os pesos corporais de camundongos experimentais foram também medidos para avaliar a toxicidade dos compostos. Os dados mostraram atividade antitumoral in vivo significativa de TR-181 e TR-198. Exemplo 313. Composto bivalente exibiu atividade analgésica em modelos de osteoartrite de ratos e cobaias induzidos por monoiodoacetato (Fig. 16A-B).
[1039] A osteoartrite foi induzida no joelho direito de animais machos adultos usando injeção de monoiodoacetato. Uma semana depois, os animais foram tratados com veículo (Veh), 20 mg/kg de TR-181 ou 100 mg/kg de ibuprofeno (Ibu) como o controle positivo. A distribuição de peso foi determinada como a porcentagem de peso suportado no membro lesionado usando um medidor de incapacitância. A resposta no grupo de ibuprofeno foi determinada 2 horas após administração de fármaco. Os outros dois grupos foram medidos 6 horas após tratamento. Materiais e Métodos: Métodos Químicos Gerais:
[1040] Todos os produtos químicos e reagentes foram adquiridos junto a fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Os espectros de LCMS para todos os compostos foram adquiridos usando um sistema Shimadzu LC-MS 2020 compreendendo uma bomba (LC-20AD) com desgaseificador
(DGU-20A3), um autoamostrador (SIL-20AHT), um forno de coluna (CTO-20A) (ajustado para 40 C, salvo se indicado de outro modo), um detector de arranjo de fotodiodo (PDA) (SPD-M20A), um detector de espalhamento de luz evaporativa (ELSD) (Alltech 3300ELSD). A cromatografia foi realizada em um Shimadzu SunFire C18 (5m 50 * 4,6 mm) com água contendo 0,1 % de ácido fórmico como solvente A e acetonitrila contendo 0,1 % de ácido fórmico como solvente B a uma taxa de fluxo de 2,0 ml/min.
O fluxo da coluna foi dividido em um espectrômetro de MS.
O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletrospray.
Nitrogênio foi usado como o gás nebulizante.
A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Labsolution.
Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Próton (1H-RMN) foram registrados em um espectrômetro Bruker Avance Ⅲ400. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm) e relatados como valor δ (desvio químico δ). As constantes de acoplamento são relatadas em unidades de hertz (valor J, Hz; Padrões de integração e divisão: em que s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, s l = singleto largo, m = múltiplo). A HPLC Preparativa foi realizada em Agilent Prep 1260 series com detector de UV ajustado para 254 nm ou 220 nm.
As amostras foram injetadas sobre um Phenomenex Luna 75 x 30 mm, 5 µm, coluna C18 à temperatura ambiente.
A taxa de fluxo foi 40 ml/min.
Um gradiente linear foi usado com 10 % (ou 50 %) de MeOH (A) em H2O (com 0,1 % TFA) (B) a 100 % de MeOH (A). Todos os compostos mostraram > 90 % de pureza usando os métodos de LCMS descritos acima.
Plasmídeos
[1041] As sequências de codificação de genes de fusão humanos de TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB e ETV6-TRKC foram construídas formando o vetor lentiviral pLVX-EF1α-mCherry- C1. Cultura Celular
[1042] As células KM12, H358, HEL e outras células foram cultivadas a 37 °C com 5 % de CO2 em Meio RPMI 1640 suplementado com 10 % de soro bovino fetal. As células foram autenticadas usando os ensaios de repetição alinhada curta (STR). Os resultados de teste de micoplasma foram negativos. As linhagens celulares estáveis foram estabelecidas por transdução de lentivírus, selecionadas e mantidas em meio contendo 1 µg/ml de puromicina (Beyotime Biotechnology). Anticorpos e reagentes
[1043] O anticorpo anti-TRK de coelho (92991S), anticorpo fósforo-ERK (4370S) e o anticorpo Vinculina (18799S) foram adquiridos junto à Cell Signaling Technology. O anticorpo anti-GAPDH conjugado a HRP, anticorpo anti-β-actina e anti-α-tubulina foram produzidos localmente. Os meios e outros reagentes de cultura celular foram adquiridos junto à Thermo Fisher. O kit de Ensaio CellTiter-Glo foi adquirido junto à Promega. Immunoblotting
[1044] As células cultivadas foram lavadas com PBS frio uma vez e lisadas em tampão RIPA frio suplementado com inibidores de protease e inibidores de fosfatase (Beyotime Biotechnology). As soluções foram, então, incubadas a 4 °C por 30 minutos com agitação moderada para lisar completamente as células. Para tecidos tumorais, os tumores foram cortados em pequenos pedaços, moídos com tampão RIPA frio usando um homogeneizador mecânico e lisados por 1 hora a 4 °C. Os lisatos celulares foram centrifugados a 13.000 rpm por 10 minutos a 4 °C e os péletes foram descartados. As concentrações totais de proteína nos lisatos foram determinadas por ensaios de BCA (Beyotime Biotechnology). Os lisatos celulares foram misturados com tampão de carregamento Laemmli em 1 X e aquecidos a 99 °C por 5 min. As proteínas foram ressolvidas em SDS-PAGE e visualizadas por quimioluminescência. As imagens foram tomadas por um sistema de Imageamento ChemiDoc MP (Bio-Rad). As faixas de proteína foram quantificadas usando o software fornecido pela Bio-Rad. Ensaios de viabilidade celular
[1045] As células foram semeadas a uma densidade de 5000 células por poço em placas de ensaio de 96 poços e tratadas com os compostos de teste após uma diluição em série dupla de 12 pontos ou uma diluição em série tripla de 8 pontos. Três dias depois, a viabilidade celular foi determinada usando o kit de ensaio CellTiter-Glo (Promega) de acordo com as instruções do fabricante. As curvas de resposta de dose foram determinadas e os valores IC50 foram calculados usando o software GraphPad Prism seguindo um método de regressão não linear (quadrados mínimos).
[1046] As atividades inibitórias em viabilidade celular são listadas nas Tabelas 2-4 abaixo, como mostrado em valores IC50 para os compostos selecionados bivalentes.
[1047] Tabela 2. ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) CPD-001 >1000 CPD-034 300
ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) CPD-002 >1000 CPD-035 300 CPD-003 >1000 CPD-036 300 CPD-004 176 CPD-037 150 CPD-005 >1000 CPD-038 359 CPD-006 500 CPD-039 222 CPD-007 >1000 CPD-040 600 CPD-008 >1000 CPD-041 400 CPD-009 35 CPD-042 >1000 CPD-010 30 CPD-043 >1000 CPD-011 >1000 CPD-044 73 CPD-012 >1000 CPD-045 >1000 CPD-013 10,2 CPD-046 700 CPD-014 7,9 CPD-047 94 CPD-015 14,9 CPD-048 >1000 CPD-016 150 CPD-049 73 CPD-017 145 CPD-050 28 CPD-018 258 CPD-051 11 CPD-019 500 CPD-052 60 CPD-020 200 CPD-053 1,5 CPD-021 27,4 CPD-054 13 CPD-022 100 CPD-055 13 CPD-023 14,9 CPD-056 12 CPD-024 10 CPD-057 6,4 CPD-025 16,7 CPD-058 >1000 CPD-026 82,3 CPD-059 6 CPD-027 4,9 CPD-060 6 CPD-028 4,3 CPD-061 >1000 CPD-029 74 CPD-062 29
ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) CPD-030 20,5 CPD-063 >1000 CPD-031 68,5 CPD-064 14,9 CPD-032 5,4 CPD-065 72,6 CPD-033 100
[1048] Tabela 3. ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) TR-102 44,4 TR-156 3,3 TR-103 13,5 TR-157 8,3 TR-104 8,1 TR-158 6,4 TR-105 10,1 TR-159 30,4 TR-106 3,8 TR-160 4,8 TR-107 8,4 TR-161 4,7 TR-108 4,0 TR-162 4,1 TR-109 3,6 TR-163 6,3 TR-110 35,9 TR-164 7,8 TR-111 19,7 TR-165 3,5 TR-113 1,3 TR-166 4,4 TR-114 16,9 TR-167 3,3 TR-115 0,9 TR-168 2,9 TR-116 2,0 TR-169 1,6 TR-117 4,3 TR-170 15,1 TR-118 6,3 TR-171 5,2 TR-119 1,6 TR-172 2 TR-120 10,0 TR-173 8,9 TR-121 2,1 TR-174 18,7 TR-122 2,7 TR-175 40,8 TR-123 1,7 TR-176 18
ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) TR-124 2,8 TR-177 1,9 TR-125 2,8 TR-178 67,7 TR-126 12,5 TR-179 23,4 TR-127 2,7 TR-180 33,8 TR-128 3,3 TR-181 3,4 TR-129 4,4 TR-182 16 TR-130 0,9 TR-183 129 TR-131 2,7 TR-184 9,3 TR-132 4,4 TR-185 17,1 TR-133 22,8 TR-186 5,8 TR-134 5,6 TR-187 18,6 TR-135 0,9 TR-188 16,8 TR-136 23,6 TR-189 2,5 TR-137 2,5 TR-190 3,6 TR-138 31,1 TR-191 5,4 TR-139 27,1 TR-192 103,0 TR-140 1,6 TR-193 1103,0 TR-141 2,6 TR-194 7,4 TR-142 3,4 TR-195 23,6 TR-143 5,6 TR-196 3,1 TR-144 2,2 TR-197 67,1 TR-145 3,1 TR-198 5,5 TR-146 4,2 TR-199 39,8 TR-147 6,4 TR-200 101 TR-148 23,2 TR-201 >500 TR-149 4,6 TR-202 4,3 TR-150 16,6 TR-203 3,7 TR-151 3,1 TR-204 10,6
ID IC50 (nM) ID IC50 (nM) TR-152 3,1 Entrectinibe 4,3 TR-153 6,3 GNF-8625 46,7 TR-154 20,8 LOXO-101 25,0 TR-155 2,9
[1049] Tabela 4. IC50 ID ID IC50 (nM) (nM) TR-205 122 TR-226 13,8 TR-206 15,8 TR-227 23,6 TR-207 31,3 TR-228 56,3 TR-208 7 TR-229 50,8 TR-209 >500 TR-230 >500 TR-210 14 TR-231 3 TR-211 2 TR-232 2,6 TR-212 15,8 TR-233 5 TR-213 22,7 TR-234 284 TR-214 2,7 TR-235 3,3 TR-215 >500 TR-236 99 TR-216 3,6 TR-237 138 TR-217 4 TR-238 16 TR-218 15,3 TR-239 46 TR-219 44,9 TR-240 16 TR-220 5,5 TR-241 9 TR-221 8,5 TR-242 >500 TR-222 >500 TR-243 >500 TR-223 11,3 TR-244 298 TR-224 9,9 TR-245 >500
IC50 ID ID IC50 (nM) (nM) TR-225 8,8 TR-246 101
[1050] O valor IC50 de cada composto foi determinado como descrito na Figura 4A e calculado usando o software GraphPad Prism 5.0. Estudos de xenoenerto tumoral
[1051] Todos os experimentos animais foram realizados sob protocolos aprovados pelo Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) da Cullgen. Os camundongos atímicos sem pelo (machos, 5 semanas de idade) receberam 5 milhões de células KM12 subcutaneamente inoculadas no local do flanco direito. Dez dias após a inoculação, os tumores tinham aproximadamente 500 mm3 de tamanho. Os camundongos portadores de tumor foram tratados intraperitonealmente com veículo ou compostos bivalentes nas doses indicadas. Os tamanhos de tumor e o peso corporal dos camundongos foram medidos a cada 2 dias. Além disso, os ensaios de immunoblotting foram empregados para avaliar os níveis de proteínas de fusão TRKA em tumores de xenoenxerto em torno de 500 mm3 de tamanho após administração de fármaco. Nas horas indicadas após a administração de fármaco, os camundongos selecionados foram sacrificados, os tumores foram retirados. Pequenas massas de tumores foram homogeneizadas para immunoblotting de TPM3-TPKA e outras proteínas como indicado. Estudo de farmacocinética (PK) de camundongo
[1052] Os estudos de PK padrão foram conduzidos usando camundongos machos Swiss Albino da Sai Life Sciences. Uma única injeção de intraperitoneal (IP) de 20 mg/kg de composto TR-123 foi avaliada. As concentrações plasmáticas de TR-123 relatadas em cada um dos 6 pontos no tempo (30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, e 12 h pós-dosagem) são os valores médios de 3 animais de teste. As barras de erro representam + SD. Modelos de dor induzidos por monoiodoacetato (MIA)
[1053] Ratos ou cobaias Sprague Dawley machos adultos foram usados nesses experimentos. A linha de base de distribuição de peso de membro posterior foi determinada antes da injeção de MIA usando um equipamento de teste de incapacitância (Yuyan Instruments, Shanghai, China). A distribuição de peso foi expressa na seguinte fórmula:
[1054] Peso na pata direita (g) ÷ peso nas patas (esquerda + direita) × 100
[1055] No dia seguinte, 2 mg de MIA em 50 µl de solução de PBS foram injetados no joelho direito de ratos experimentais. Para as cobaias, 3 mg de MIA foram usados. Uma semana após a injeção de MIA, a distribuição de peso de membro posterior foi medida para validar os sintomas. Antes do tratamento, os animais foram aleatorizados em 2 ou 3 grupos (n=7), cada grupo foi tratado com veículo, 100 mg/kg de ibuprofeno (i.m) ou 20 mg/kg de TR-181 (i.p.). A resposta aos compostos foi subsequentemente determinada como as alterações em distribuição de peso entre os dois membros posteriores.
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OUTRAS MODALIDADES
[1109] Deve-se compreender que embora a invenção tenha sido descrita em combinação com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definida pelo escopo das reivindicações anexas.
Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (144)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto bivalente caracterizado por compreender um ligante de receptor de tropomiosina quinase (TRK) conjugado a uma etiqueta de degradação, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
2. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é capaz de se ligar a uma proteína de TRK compreendendo TRK, um mutante de TRK, uma deleção de TRK ou uma proteína de fusão de TRK.
3. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é um inibidor de TRK quinase ou uma porção de inibidor de TRK quinase.
4. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em altiratinibe (DCC2701, DCC-270, DP-5164), sitravatinibe (MGCD516), cabozantinibe (XL-184, BMS-907351), dovitinibe (TKI-258, CHIR-258), entrectinibe (RXDX-101), milciclibe (PHA-848125AC), belizatinibe (TSR-011), GZ389988, pegcantratinibe, AZD7451, larotrectinibe (LOXO-101; ARRY- 470), TPX-0005, LOXO-195, regorafenibe, DS-6051b, F17752, PLX7486, AZD-6918, ASP7962, ONO-4474, PF-06273340, GNF-8625 e análogos dos mesmos.
5. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação se liga a uma ubiquitina ligase, ou é um grupo hidrofóbico ou uma etiqueta que leva a desenovelamento da proteína de TRK.
6. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a ubiquitina ligase é uma ligase E3.
7. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 6, caracterizado pelo fato de que a ligase E3 é selecionada a partir do grupo que consiste em uma ligase E3 de cereblon, uma ligase E3 de VHL, uma ligase de MDM2, uma ligase de TRIM24, uma ligase de TRIM21, uma ligase de KEAP1 e uma ligase de IAP.
8. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é selecionada a partir do grupo que consiste em pomalidomida, talidomida, lenalidomida, VHL-1, adamantano, 1-((4,4,5,5,5- pentafluoropentil)sulfinil)nonano, nutlin-3a, RG7112, RG7338, AMG232, AA-115, bestatina, MV-1, LCL161 e análogos dos mesmos.
9. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é conjugado à etiqueta de degradação através de uma fração de ligante.
10. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 1 em que X é selecionado a partir de CR’R”, CO, O, S, SO, SO2 e NR’, em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1- C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída; ou R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituído; R é selecionado a partir de C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR5, SR6, NR7R8, COR5, CO2R5, C(O)NR7R8, SOR5, SO2R5, SO2NR7R8, NR7C(O)R8, NR5C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, em que R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de heterociclica de 4-8 membros opcionalmente substituído; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente e é selecionado a partir de uma ligação, OR9, SR9, NR10R11, COR9, CO2R9, CONR10R11, SOR9, SO2R9, SO2NR10R11, NR10COR11, NR9CONR10R11, NR10SOR11, NR10SO2R11, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila e heteroarila opcionalmente substituída, em que R9, R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R10 e R11 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar é selecionado a partir de grupo arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-
C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
11. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de CR’R”, O e NR’, em que R’ e R” são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, OH, C1-C3 alquila opcionalmente substituída e C1-C3 alcóxi opcionalmente substituído, ou R’ e R” juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituído.
12. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de CH2, ciclopropileno, CHF, CF2, O, NH, NCH3, NCH2CH3 e N-isopropila.
13. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
14. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação
13, caracterizado pelo fato de que R é selecionado a partir de fenila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída.
15. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizado pelo fato de que X é CH2; e R é 3,5-difluorofenila.
16. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 15, caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl e OH.
17. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 16, caracterizado pelo fato de que R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A2, A3 e A4: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído,
heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
18. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R4-Ar é selecionado a partir de uma fração das fórmulas A1, A3, A3 e A4: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; e Ra é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio,
NR13R14 e NR13COR14, em que R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, fenila e C5-C6 heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
19. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Ra é (tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino.
20. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK compreende uma fração da Fórmula 2: em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 é selecionado a partir de CR’ e N, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, CONR2, C(R2)2O, C(R2)2NR2 e CH2NR2; R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4; R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R4; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-8 membros ou heterociclila de 4-8 membros; e Ar1 e Ar2 são independentemente selecionados a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída,
heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
21. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que X1 é selecionado a partir de CR’ e N, em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
22. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 21, caracterizado pelo fato de que X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C e N.
23. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
24. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo fato de que R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3- 6 membros opcionalmente substituída.
25. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 24, caracterizado pelo fato de que X é CH2; e Ar1 é 3-fluorofenila.
26. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R3 é selecionado a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3- C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
27. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que R3 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R4, e R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, OR5, SR5, NR6R7, COR5, CO2R5, CONR6R7, SOR5, SO2R5, SO2NR6R7, NR6COR7, NR5C(O)NR6R7, NR6SOR7, NR6SO2R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1- C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R5, R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de nulo, uma ligação, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-
C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
28. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-27, caracterizado pelo fato de que Ar1 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
29. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo fato de que Ar2 é selecionado a partir de C6-C10 arila e C5-C10 heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou
R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
30. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo fato de que R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração das fórmulas B1 e B2: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CH e N, com a condição de que até 3 de Y1, Y2, Y3 e Y4 sejam N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; m é 0 a 4; e R3 é o mesmo conforme foi definido em qualquer uma das reivindicações 20, 26 e 27.
31. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 28, caracterizado pelo fato de que R3-Ar2 é selecionado a partir de uma fração da fórmula B3: em que * indica a conexão à fração de ligante do composto bivalente;
Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados a partir de CRa, N, O e S, com a condição de que até 3 de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N; cada Ra é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2, OR12, SR12, NR13R14, COR12, CO2R12, CONR13R14, SOR12, SO2R12, SO2NR13R14, NR13COR14, NR15C(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R13 e R14 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros;
m é 0 a 4; e R3 é o mesmo conforme foi definido nas reivindicações 20, 26 e 27.
32. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 31, caracterizado pelo fato de que X1 é N; X2 é N; X3 é C; X4 é C; X é CH2; Ar1 é 3-fluorofenila; e Ar2 é 2-piridila.
33. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK compreende uma fração da FÓRMULA 3: em que X1, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados a partir de C, CR’ e N (preferencialmente, X1 e X4 são independentemente selecionados a partir de CR’ e N; X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N), em que R’ é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, CN, NO2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila ou heterociclila de 3-6 membros; X é selecionado a partir de nulo, uma ligação, C(R2)2, C(R2)2C(R2)2, CO, C(R2)2CO, NR2CO, OC(R2)2 e NR2C(R2)2; R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, NO2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C4alquilaminoC1-C4alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída; n é 1 a 4; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída e C1- C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente ou através de R5, em que R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, NO2, OR10, SR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-
7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
34. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que X1 e X4 são selecionados a partir de CR’ e N, e R’ é selecionado a partir de hidrogênio, F, Cl, CH3, CF3 e ciclopropila.
35. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 34, caracterizado pelo fato de que X2 e X3 são independentemente selecionados a partir de C e N.
36. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de uma ligação, CH2, CH2CH2, CO, CH2CO, CONH, CONCH3, CH2O, CH2NH e CH2NCH3.
37. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 36, caracterizado pelo fato de que R1 e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, F, Cl, OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C4 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C4 haloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído e heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída.
38. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 37, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de hidrogênio, CH3, CH2CH3, propila, isopropila, ciclopropila, CH2F, CHF2 e CF3.
39. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, caracterizado pelo fato de que R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente diretamente, e R4 é selecionado a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 8 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-
C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
40. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 38, caracterizado pelo fato de que R4 é conectado à fração de ligante do composto bivalente através de R5, e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de nulo, OR6, SR6, NR7R8, COR6, CO2R6, CONR7R8, SOR6, SO2R6, SO2NR7R8, NR7COR8, NR9C(O)NR7R8, NR7SOR8, NR7SO2R8, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6, R7, R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, heteroarilalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R7 e R8 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
41. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 40, caracterizado pelo fato de que Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, CN, NO2, OR10, NR11R12, COR10, CO2R10, CONR11R12, SOR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR11COR12, NR10C(O)NR11R12, NR11SOR12, NR11SO2R12, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R11 e R12 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
42. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é derivado de qualquer dos seguintes: .
43. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é derivado dos seguintes inibidores de TRK quinase: DS-6051b, F17752, PLX7486, AZD-6918, ASP7962, VM902A, PF-06273340 e ONO-4474.
44. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o ligante de TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em:
45. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D:
em que, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO, CR3R4 e N=N; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de
4-6 membros.
46. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5A, 5B, 5C e 5D: em que, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CO e CH2; Z é selecionado a partir de CH2, NH e O; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C5 alquila e halogênio; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio halogênio e C1-C5 alquila.
47. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste na FÓRMULA 5B e na FÓRMULA 5C.
48. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 5E, 5F, 5G, 5H e 5I:
em que U, V, W e X são independentemente selecionados a partir de CR2 e N; Y é selecionado a partir de CR3R4, NR3 e O; preferencialmente, Y é selecionado a partir de CH2, NH, NCH3 e O; Z é selecionado a partir de nulo, CO, CR5R6, NR5, O, C1-C10 alquileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquenileno opcionalmente substituído, C1-C10 alquinileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; preferencialmente, Z é selecionado a partir de nulo, CH2, CH=CH, C≡C, NH e O;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros; e R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, halogênio, oxo, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída e heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída; ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam uma carbociclila de 3-6 membros ou heterociclila de 4-6 membros.
49. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 6A: em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; e R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída.
50. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração selecionada a partir do grupo que consiste nas FÓRMULAS 6B, 6C, 6D, 6E e 6F, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, OH, NH2, CN, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída,
C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; (preferencialmente, R1 é selecionado a partir de iso-propila ou terc-butila; e R2 é selecionado a partir de hidrogênio ou metila); R3 é hidrogênio, C(O)C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)OC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)OC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)O(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)OC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8 aminoalquila opcionalmente substituída, C(O)NC1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C(O)NC3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, C(O)N(heterociclila de 3-7 membros) opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C(O)NC2-C8 alquinila opcionalmente substituída, P(O)(OH)2 opcionalmente substituída, P(O)(OC1-C8 alquil)2 opcionalmente substituída e P(O)(OC1-C8 aril)2 opcionalmente substituída; e R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, opcionalmente substituída C1-C8 alquila, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R4 e R5; R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros; Ar é selecionado a partir de arila e heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F,
Cl, CN, NO2, OR8, NR8R9, COR8, CO2R8, CONR8R9, SOR8, SO2R8, SO2NR9R10, NR9COR10, NR8C(O)NR9R10, NR9SOR10, NR9SO2R10, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, C2- C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e C4-C5 heteroarila opcionalmente substituída, em que R8, R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de nulo, hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2- C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3-7 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R8 e R9; R9 e R10 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
51. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7A:
em que V, W, X e Z são independentemente selecionados a partir de CR4 e N R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída.
52. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é uma fração da FÓRMULA 7B: em que R1, R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C3-C7 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila de 3- 7 membros opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída e C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, COR6, CO2R6, CONR6R7, SOR6, SO2R6, SO2NR6R7, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, aril-C1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, em que R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1- C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1- C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, cicloalquila de 3-8 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R6 e R7 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila ou heterociclila de 4-8 membros.
53. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é derivada de qualquer dos seguintes:
.
54. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 44, caracterizado pelo fato de que a etiqueta de degradação é selecionada a partir do grupo que consiste em:
.
55. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9: em que
A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R1)R’’, R’C(S)N(R1)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R1)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R1)R’’, R’N(R1)R’’, R’NR1COR’’, R’NR1C(O)OR’’, R’NR1CON(R2)R’’, R’NR1C(S)R’’, R’NR1S(O)R’’, R’NR1S(O)2R’’ e R’NR1S(O)2N(R2)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R1 e R2, R’ e R1, R’ e R2, R’’ e R1, R’’ e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; e m é 0 a 15.
56. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9:
em que A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR1, C(S)NR1, O, S, SO, SO2, SO2NR1, NR1, NR1CO, NR1CONR2, NR1C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; e m é 0 a 15.
57. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9A: em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2, R3 e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R5)R’’, R’C(S)N(R5)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCONR5R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R5)R’’, R’N(R5)R’’, R’NR5COR’’, R’NR5C(O)OR’’, R’NR5CON(R6)R’’, R’NR5C(S)R’’, R’NR5S(O)R’’, R’NR5S(O)2R’’ e R’NR5S(O)2N(R6)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R5 e R6, R’ e R5, R’ e R6, R’’ e R5, R’’ e R6 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros;
m é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; e o é 0 a 15.
58. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9A em que R1, R2, R3 e R4, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A, W e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR5, C(S)NR5, O, S, SO, SO2, SO2NR5, NR5, NR5CO, NR5CONR6, NR5C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; e o é 0 a 15.
59. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9B:
em que R1 e R2, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, carbociclilamino de 3-10 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída, ou R1 e R2 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4-20 membros; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)NR3R’’, R’C(S)NR3R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R3)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R3)R’’, R’N(R3)R’’, R’NR3COR’’, R’NR3C(O)OR’’, R’NR3CON(R4)R’, R’NR3C(S)R’’, R’NR3S(O)R’’, R’NR3S(O)2R’’ e R’NR3S(O)2N(R4)R’’,
em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R3 e R4, R’ e R3, R’ e R4, R’’ e R3, R’’ e R4 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
60. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9B,
em que cada R1, e cada R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, CN, OH, NH2 e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila; cada A e cada B são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR3, C(S)NR3, O, S, SO, SO2, SO2NR3, NR3, NR3CO, NR3CONR4, NR3C(S) e C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída ou C3-C13 heterociclila espiro, em que R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído ou C1-C6alquilaminoC1-C6alquila; cada m é 0 a 15; e n é 0 a 15.
61. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 60, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9B, m é 1 a 15.
62. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 60, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9B, n é 1.
63. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 60, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9B, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e C1-C8 alquila opcionalmente substituída.
64. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 52, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9C:
em que X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, amino, ciano, nitro, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1- C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8 alcoxi C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquilamino opcionalmente substituído, C1-C8 alquilaminoC1-C8 alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, cicloalcóxi de 3-8 membros opcionalmente substituído, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; A e B são independentemente selecionados a partir de nulo ou fração bivalente selecionada a partir de R’-R’’, R’COR’’, R’CO2R’’, R’C(O)N(R8)R’’, R’C(S)N(R8)R’’, R’OR’’, R’OC(O)R’’, R’OC(O)OR’’, R’OCON(R8)R’’, R’SR’’, R’SOR’’, R’SO2R’’, R’SO2N(R8)R’’, R’N(R8)R’’, R’NR8COR’’, R’NR8C(O)OR’’, R’NR8CON(R9)R’’, R’NR8C(S)R’’, R’NR8S(O)R’’, R’NR8S(O)2R’’ e R’NR8S(O)2N(R9)R’’, em que R’ e R’’ são independentemente selecionados a partir de nulo, Rr-(C1-C8 alquil) opcionalmente substituída ou uma fração compreendendo C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 alquileno opcionalmente substituído, C2- C8 alquenileno opcionalmente substituído, C2-C8 alquinileno opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquileno opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8alquilaminoC1-C8alquileno opcionalmente substituído, C1-C8 haloalquileno opcionalmente substituído, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; Rr é selecionado a partir de carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R8 e R9 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2-C8 alquinila opcionalmente substituída, C1-C8 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C8alquilaminoC1-C8alquila opcionalmente substituída, carbociclila de 3-10 membros opcionalmente substituída, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída; R’ e R’’, R8 e R9, R’ e R8, R’ e R9, R’’ e R8, R’’ e R9 juntamente com o átomo ao qual são conectados formam um anel de cicloalquila de 3-20 membros ou heterociclila de 4- 20 membros; m, em cada ocorrência, é 0 a 15; n, em cada ocorrência, é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
65. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 54, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante é da FÓRMULA 9C, em que, X é selecionado a partir de O, NH e NR7; R1, R2, R3, R4, R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de hidrogênio,
halogênio, CN, OH, NH2, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituído e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; A e B, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, CO2, C(O)NR7, C(S)NR7, O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7, NR7CO, NR7CONR8, NR7C(S), C1-C8 alquila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C8alcoxiC1-C8alquila opcionalmente substituída, C1-C8 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C8 hidroxialquila opcionalmente substituída, C2-C8 alquenila opcionalmente substituída, C2- C8 alquinila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C8 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila fusionada opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 heterociclila em ponte opcionalmente substituída, C3-C13 cicloalquila espiro opcionalmente substituída e C3-C13 heterociclila espiro opcionalmente substituída, em que R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalcóxi opcionalmente substituído, heterociclila de 3-6 membros opcionalmente substituída, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído, C1-C6 alcoxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 haloalquila opcionalmente substituída, C1-C6 hidroxialquila opcionalmente substituída, C1-C6 alquilamino opcionalmente substituída e C1-C6alquilaminoC1-C6alquila opcionalmente substituída; cada m é 0 a 15; cada n é 0 a 15; o é 0 a 15; e p é 0 a 15.
66. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 65, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9C, m e n é 1, e p é 1 a 15.
67. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 65, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9C, X é selecionado a partir de O e NH.
68. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 65, caracterizado pelo fato de que na FÓRMULA 9C, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída.
69. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 68, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste em um anel de 3 a 13 membros, um anel fusionado de 3 a 13 membros, um anel em ponte de 3 a 13 membros e um anel espiro de 3 a 13 membros.
70. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 68, caracterizado pelo fato de que a fração de ligante compreende um anel selecionado a partir do grupo que consiste nas Fórmula C1, C2, C3, C4 e C5:
71. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 68, caracterizado pelo fato de que A, B e W, em cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de nulo, CO, NH, NH-CO, CO-NH, CH2-NH-CO, CH2-CO- NH, NH-CO-CH2, CO-NH-CH2, CH2-NH-CH2-CO-NH, CH2-NH-CH2-NH-CO, NH-CO-CH2-NH-CH2, e CO-NH- CH2-NH-CH2, CH2-NH-CH2, Rr-CO, Rr- NH, Rr-NH-CO, Rr-CO-NH, Rr-CH2-NH-CO, Rr-CH2-CO-NH, Rr-NH-CO- CH2, Rr-CO-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2-CO-NH, Rr-CH2-NH-CH2-NH-CO, Rr-NH-CO-CH2-NH-CH2, Rr- CO-NH- CH2-NH-CH2, Rr-CH2-NH-CH2.
72. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 68, caracterizado pelo fato de que Rr é da Fórmula C1, C2, C3, C4 ou C5; preferencialmente Rr é
N
N selecionado a partir de .
73. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o comprimento do ligante é 0 a 40 átomos lineares; preferencialmente, o comprimento do ligante é 0 a 20 átomos lineares; mais preferencialmente, o comprimento do ligante é 0 a 8 átomos lineares.
74. Composto bivalente, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 68, caracterizado pelo fato de que o ligante é selecionado a partir de -(CO)-(CH2)1-8-, -(CH2)1-9- , -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)2-9-, -(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3- (OCH2CH2)1-7-, -(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, -(CO)- (CH2)0-3-(alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)- (CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)- (CH2)0-3-, -(CO)-(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-(alquenileno)-(CH2)0-3-, -(CH2)0- 3-(alquinileno)-(CH2)0-3-, -(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, e -(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-;Rr -(CO)-(CH2)1-8-, Rr -(CH2)1-9-, Rr -(CH2)1- 2-(CO)-NH-(CH2)2-9-, Rr-(CH2)1-2-(CO)-NH-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CH2)0-1-(CO)-(CH2)1-3-(OCH2CH2)1-7-, Rr-(CO)-(CH2)0-3- (alquenileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-(alquinileno)-(CH2)0- 3-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-, Rr-(CO)-(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3- , Rr-(CH2)0-3-(alquenileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3- (alquinileno)-(CH2)0-3-, Rr-(CH2)0-3-(carbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3- e Rr-(CH2)0-3-(heterocarbociclila de 3-8 membros)-(CH2)0-3-.
75. Composto bivalente caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-001 a CPD-206, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
76. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 75, sendo o composto bivalente caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-009, CPD- 010, CPD-013, CPD-014, CPD-015, CPD-021, CPD-022, CPD-023, CPD-024, CPD-025, CPD-026, CPD-027, CPD-028, CPD-029, CPD- 030, CPD-031, CPD-032, CPD-033, CPD-044, CPD-047, CPD-049, CPD-050, CPD-051, CPD-052, CPD-053, CPD-054, CPD-055, CPD- 056, CPD-057, CPD-059, CPD-060, CPD-062, CPD-064, CPD-065 e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
77. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 75, sendo o composto bivalente caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em TR-104, TR- 105, TR-106, TR-107, TR-108, TR-109, TR-113, TR-115, TR- 116, TR-117, TR-118, TR-119, TR-120, TR-121, TR-122, TR- 123, TR-124, TR-125, TR-127, TR-128, TR-129, TR-130, TR-
131, TR-132, TR-134, TR-135, TR-137, TR-140, TR-141, TR- 142, TR-143, TR-144, TR-145, TR-146, TR-147, TR-149, TR- 151, TR-152, TR-153, TR-155, TR-156, TR-157, TR-158, TR- 160, TR-161, TR-162, TR-163, TR-164, TR-165, TR-166, TR- 167, TR-168, TR-169, TR-171, TR-172, TR-173, TR-176, TR- 177, TR-181, TR-184, TR-186, TR-189, TR-190, TR-191, TR- 194, TR-196, TR-198 e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
78. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 75, sendo o composto bivalente caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em TR-106, TR- 108, TR-109, TR-113, TR-115, TR-116, TR-117, TR-119, TR- 121, TR-122, TR-123, TR-124, TR-125, TR-127, TR-128, TR- 129, TR-130, TR-131, TR-132, TR-135, TR-137, TR-140, TR- 141, TR-142, TR-143, TR-144, TR-145, TR-146, TR-149, TR- 151, TR-152, TR-155, TR-156, TR-160, TR-161, TR-162, TR- 165, TR-166, TR-167, TR-168, TR-169, TR-171, TR-172, TR- 173, TR-176, TR-177, TR-181, TR-186, TR-189, TR-190, TR- 191, TR-194, TR-196, TR-198 e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
79. Composto bivalente, de acordo com a reivindicação 75, sendo o composto bivalente caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em TR-123, TR- 172, TR-173, TR-181, TR-185, TR-186, TR-191, TR-196, TR-198 e um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
80. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((7-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxo- heptil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-009).
81. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(2-(3-(4-(6-
(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-010).
82. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4- oxobutil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-013).
83. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-014).
84. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5- oxopentil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-015).
85. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((15-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo-3,6,9,12- tetraoxapentadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-021).
86. (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-11-oxoundecanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-022).
87. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2- oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-023).
88. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((8-(4-(6-(6-((R)-2-
(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo- octil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-024).
89. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((18-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadecil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-025).
90. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-026).
91. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-027).
92. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(3-(4-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3- oxopropoxi)etoxi)etil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD- 028).
93. (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxo-octanamido)-3,3- dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4-metiltiazol-5- il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-029).
94. N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (3-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-030).
95. N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-
(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD- 031).
96. N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin- 4-il)amino)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-032).
97. (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-8-oxo- octanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD- 033).
98. (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-6-oxo- hexanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD- 044).
99. (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)carbamoil)-3-((tetra-hidro- 2H-piran-4-il)amino)fenil)piperazin-1-il)-7-oxo- heptanamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-(4-(4- metiltiazol-5-il)benzil)pirrolidina-2-carboxamida (CPD- 047).
100. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)heptanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-049).
101. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)pentanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-050).
102. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)propanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)benzamida (CPD-051).
103. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)octanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-052).
104. N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)butanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-053).
105. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD- 054).
106. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- ((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)glicil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-055).
107. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)hexanoil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran- 4-il)amino)benzamida (CPD-056).
108. N-(5-(3,5-Difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4-
(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4- il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoil)piperazin-1-il)-2- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-057).
109. N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)-etoxi)etil)-2-(4- (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-059).
110. N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-il)amino)etil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-060).
111. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)etil)amino)-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-062).
112. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecil)piperazin-1- il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD- 064).
113. N-(5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il)-4-(4- (20-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- il)amino)-2-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3- azaicosil)piperazin-1-il)-2-((tetra-hidro-2H-piran-4- il)amino)benzamida (CPD-065).
114. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-
oxoetil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-123).
115. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)isoindolina-1,3-diona (TR-172).
116. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2- (3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)isoindolina-1,3-diona (TR-173).
117. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)- 2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)isoindolina-1,3- diona (TR-181).
118. 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-185).
119. 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propil)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (TR-186).
120. 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191).
121. 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3- Fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etil)amino)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (TR-196).
122. 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-
2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1- il)isoindolina-1,3-diona (TR-198).
123. Composição caracterizada por compreender um composto bivalente conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 122 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo.
124. Método de tratamento de uma doença mediada por receptor de tropomiosina quinase (TRK) caracterizado por compreender administrar a um indivíduo com uma doença mediada por TRK um composto bivalente ou um sal farmaceuticamente aceitável ou análogo do mesmo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 122.
125. Método, de acordo com a reivindicação 124, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por TRK resulta da expressão, mutação ou fusão de TRK.
126. Método, de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que o indivíduo com a doença mediada por TRK tem uma função de TRK elevada em relação a um indivíduo saudável sem a doença mediada por TRK.
127. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 126, caracterizado pelo fato de que o composto bivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em CPD-001 a CPD-206 ou análogos dos mesmos.
128. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 127, caracterizado pelo fato de que o composto bivalente é administrado ao indivíduo oral, parenteral, intradérmica, subcutânea, tópica ou retalmente.
129. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 128, caracterizado por compreender adicionalmente administrar ao indivíduo um regime terapêutico adicional para tratar câncer.
130. Método, de acordo com a reivindicação 128, caracterizado pelo fato de que o regime terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em cirurgia, quimioterapia, terapia por radiação, terapia hormonal e imunoterapia.
131. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 130, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por TRK é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer pulmonar de célula não pequena, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de mama invasivo, adenocarcinoma pulmonar, câncer uterino, câncer de adrenal, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer de bexiga, câncer endometrial, glioma de grau baixo de câncer de próstata, glioblastoma, câncer spitzoide, sarcoma de tecido mole, carcinoma de tireoide papilar, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, fibrossarcoma congênito, nefroma mesoblástico congênito, carcinoma de mama secretório, carcinoma secretório análogo mamário, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendócrinos pulmonares, feocromocitoma e tumor de Wilms.
132. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 131, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por TRK é um câncer reincidente.
133. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 132, caracterizado pelo fato de que a doença mediada por TRK é refratária para um ou mais tratamentos prévios.
134. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 124 a 130, caracterizado pelo fato de que as doenças mediadas por TRK são câncer, doenças inflamatórias, dor aguda e crônica, prurido, doenças relacionadas ao osso, doenças neurodegenerativas, doenças infecciosas, caquexia, anorexia, demielinação e dismielinação.
135. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que o câncer mediado por TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em neuroblastoma, câncer de próstata, câncer pancreático, melanoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma gástrico, carcinoma pulmonar, câncer de fígado, câncer de via biliar, câncer intestinal, câncer colorretal, câncer ovariano, carcinoma pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma gástrico, câncer de mama, câncer cerebral, meduloblastoma, câncer de mama secretório, câncer de glândula salivar, carcinoma de tireoide papilar, leucemia mieloide adulta, tumores neuroendócrinos de célula grande, sarcomas, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisossarcoma embrionário, leiomisossarcoma, neuro-fibrossarcoma, neoplasmas do sistema nervoso central, osteossarcoma, sarcoma sinovial, lipossarcoma, sarcoma de parte mole alveolar, e linfomas (por exemplo, incluindo linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide, linfoma folicular, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa, linfoma de célula do manto, linfoma de célula grande de linhagem B, linfoma de Burkitt e linfoma anaplásico de célula grande de célula T).
136. Método, de acordo com a reivindicação 134,
caracterizado pelo fato de que as doenças inflamatórias mediadas por TRK são selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças pulmonares inflamatórias (por exemplo, asma), doenças intestinais inflamatórias (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), doenças cutâneas inflamatórias (por exemplo, dermatite atópica, eczema e psoríase), cistite intersticial e rinite.
137. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que as dores aguda e crônicas mediadas por TRK são selecionadas a partir do grupo que consiste em dor de dor aguda, dor crônica, dor de câncer, dor cirúrgica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nociceptiva, dor de osteoartrite, lombalgia crônica, lombalgia de osteoporose, dor de fratura óssea, dor de artrite reumatoide, dor pós-herpética, dor de neuropatia diabética, fibromialgia, dor de pancreatite, dor de cistite intersticial, dor de endometriose, dor de síndrome do intestino irritável, enxaqueca, dor de pulpite, dor de cistite intersticial, síndrome da bexiga cheia, síndromes de dor central, síndromes de dor pós-cirúrgica, dor de osso e junta, dor de movimento repetitivo, dor dental, dor miofascial, dor perioperatória, dismenorreia, dor miofascial, dor angina, dor de cabeça, hiperalgesia primária, hiperalgesia secundária, alodinia primária, alodinia secundária, outra dor provocada por sensibilização central.
138. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que o prurido mediado por TRK é selecionado a partir do grupo que consiste em prurido cutâneo sistêmico, prurido cutâneo localizado, prurido cutâneo senil, prurido gestacional, prurido anal, prurido vulvar e similares.
139. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que as doenças relacionadas ao osso mediadas por TRK são selecionadas a partir do grupo que consiste em doença óssea metastática, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, metástases ósseas, espondilite anquilosante, doença de Paget, doença periodontal, doença osteolítica.
140. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que as doenças neurodegenerativas mediadas por TRK são selecionadas a partir do grupo que consiste em esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
141. Método, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado pelo fato de que as doenças infecciosas mediadas por TRK são selecionadas a partir do grupo que consiste em infecção parasítica de Trypanosoma cruzi ou doença de Chagas.
142. Método para identificar um composto bivalente que medeia a degradação ou a redução de TRK, sendo o método caracterizado por compreender: fornecer um composto de teste heterobifuncional compreendendo um ligante de TRK conjugado a uma etiqueta de degradação através de um ligante; colocar o composto de teste heterobifuncional em contato com uma célula compreendendo uma ubiquitina ligase e TRK; determinar se o nível de TRK é diminuído na célula; e identificar o composto de teste heterobifuncional como um composto bivalente que medeia a degradação ou a redução de TRK.
143. Método, de acordo com a reivindicação 142, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula de câncer.
144. Método, de acordo com a reivindicação 143, caracterizado pelo fato de que a célula de câncer é uma célula de câncer mediada por TRK.
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