CN112174999A - 一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用，其以白屈氨酸为原料制备4‑炔丁氧基‑2,6‑吡啶二甲酸，再与Salan配体、钛酸异丙酯反应得到相应的双配位钛配合物；该双配位钛配合物与苄基叠氮发生Husigen环加成反应，得到苄基通过1,2,4‑三氮唑桥连的双齿钛配合物；本发明首次通过特定的化学反应对第四族金属配合物进行后修饰引入小分子基团，提供一种向抗癌活性钛配合物引入小分子修饰基团的方法，可为钛配合物的后续抗癌机理研究、相关靶向基团的引入以及钛新型材料的开发提供可行性。

Description

一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法 与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用。
背景技术
金属抗肿瘤药物是一类新型的抗肿瘤药物，相比于有机化合物，金属药物具有独特的空间结构，灵活的金属交换配体能力，相对容易的制备合成过程，使其受到了众多研究者的青睐。顺铂于1979年成为美国FDA批准上市的第一个铂配合物抗癌药，它具有强大的抗肿瘤活性，是一个高效广谱的抗肿瘤药物。但它水溶性小，使肿瘤细胞产生获得性耐药性，有很强的毒副作用，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及肠道毒性。1979年，
Figure BDA0002757080550000011
发现二氯二茂钛具有抗肿瘤活性，并且进入了临床试验。Keppler在1982年首先发现布度钛具有抗癌活性，对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性。但二氯二茂钛和布度钛的水解稳定性都不高，导致他们在二期临床试验中失败。
因此，有必要提供改进的技术方案以克服现有技术中存在的技术问题。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用，通过使用Salan配体配位到钛，得到具有较高稳定性的钛配合物[SalanTi(OiPr)2]，并采用2,6-吡啶二甲酸(Dipic)替换Salan钛配合物中的两个烷氧基，得到了全新的钛配合物[(Salan)Ti(Dipic)]。该配合物既具有提升的抗癌活性，也具有优秀的水稳定性和电化学稳定性。在此基础上，本发明进一步地对化合物进行后修饰，得到高效低毒且具有抗肿瘤活性的钛配合物。
本发明第一方面一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯的制备：以白屈氨酸为起始原料，经过酯化反应得到白屈氨酸二甲酯，所述白屈氨酸二甲酯与炔丁基溴经过烃化反应，得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯；
步骤二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成：将从步骤一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯与KOH经过水解反应，得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸；
步骤三、双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物的合成：将2,4-二甲基取代的Salan配体与钛酸异丙酯在四氢呋喃中经过金属化反应制备出反应中间体[SalanTi(OiPr)2]，然后再加入步骤二得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸进行配体交换反应，得到[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物；
步骤四、[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮进行Husigen环加成反应得到目标产物：以硫酸铜/抗坏血酸为催化体系，将步骤三得到的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮经过Husigen环加成反应，得到具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物。
优选地，如前所述的制备方法，步骤一所述酯化反应包括以下步骤：
将200±20mL甲醇和0.14±0.02mol白屈氨酸进行混合，得到混合物；将所述混合物温度控制在-2～2℃，在所述混合物中滴加20±2mL二氯亚砜，滴加完毕后恢复反应温度至15-35℃,然后加热回流反应14-18h，蒸馏出80±5mL甲醇，向反应体系中加入20±2mL的HBr混合后，再向反应体系中依次加入1.5±0.3g K2CO3和15±2mL的CH3CN溶液，在70-80℃条件下反应10-12h后，静置8-12h析晶,过滤得到析出的产物，将所得固体用10±2mL甲醇洗涤两次并干燥，得到白屈氨酸二甲酯。
优选地，如前所述的制备方法，步骤一所述烃化反应包括以下步骤：
将47.4±2mmol白屈氨酸二甲酯和94.8±3mmol K2CO3混合在200±20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，得到反应混合物；在所述反应混合物中加入6.8±0.2mL的80％溴丁炔甲苯溶液，得到反应体系I；加热所述反应体系I至85～95℃，直至原料反应完毕；将所述反应体系I冷却至室温(15-35℃)后，过滤除去所述反应体系I中棕色不溶物，将滤液浓缩后纯化，浓缩干燥后得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。
优选地，如前所述的制备方法，步骤二所述水解反应包括以下步骤：
将12±1mmol O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯溶解在120±10mL乙醇中，加热至原料溶解后，向反应体系中加入48±2mmol KOH并继续加热回流反应1-2小时；
反应冷却至室温(15-35℃)后，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂，将剩余物质溶解在35±5mL水中并加入15％的盐酸调节PH值为3-4，收集析出的黄色固体，并在热水中重结晶；过滤后收集晶体状产物并干燥，得到淡黄色固体。
优选地，如前所述的制备方法，步骤三所述金属化反应包括以下步骤：
在室温(15-35℃)和氮气保护下，将2.85±0.05mmol Salan配体溶解在125±5mL的无水四氢呋喃溶液中，再加入2.85±0.05mmol钛酸异丙酯，得到反应体系II，所述反应体系II的颜色进行至由无色转变为黄色的状态，可停止反应或继续反应。
优选地，如前所述的制备方法，步骤三所述金属化反应在室温条件下进行反应至少12小时，当所述Salan配体反应完毕后，开始进行步骤三所述配体交换反应，步骤三所述配体交换反应包括以下步骤：
当步骤三所述金属化反应结束后，向所述反应体系II中加入4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸，得到反应体系III，当所述反应体系III的颜色由黄色变为深红色；在室温(15-35℃)下继续所述反应体系III的反应至少12小时，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂，将浓缩物纯化，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂后，将得到红色固体减压(0.03±0.01MPa)加热至170±5℃干燥20-24小时后，得到双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物。
优选地，如前所述的制备方法，步骤四所述Husigen环加成反应包括以下步骤：
将0.16±0.01mmol[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与0.26±0.01mmol苄基叠氮和8.1±0.02mmol三(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)混合在6±0.5mL二氯甲烷/甲醇/H2O中，依次向反应体系中加入7±0.2mmol硫酸铜和16±0.2mmol抗坏血酸；加热至80℃反应至少2小时；反应结束后，冷却至室温(15-35℃)，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂后将浓缩物纯化，浓缩后干燥得到深红色固体。
本发明第二方面提供一种前述的制备方法得到的具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物。
本发明第三方面提供一种前述具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物在生物或医学产品上的应用。
本发明创造的有益效果：
本发明提供一种金属配合物及其直接的修饰应用方法，使具有抗癌活性的[(Salan)Ti(Dipic)]配合物通过特殊的化学反应进行活化而其金属中心不受影响。本方法的发明，可向此类钛金属配合物直接引入功能分子，如引入荧光分子以便研究尚未知的钛配合物抗癌机理；可引入肿瘤细胞靶向的小分子，制备靶向抗癌配合物，固相合成的配合物，也可引入靶向分子至钛同位素配合物[45Ti][(Salan)Ti(Dipic)]，发展新型的钛配合物PET肿瘤探针。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1.O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)的合成路线；
图2.4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)的合成路线；
图3.双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)的合成路线；
图4.(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚基))-(4-炔丁氧基吡啶-2，6-二羧基-N，O，O)-钛(IV)(3)；
图5.双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)与苄基叠氮进行Husigen环加成得到产物(4)的反应；
图6.(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚))-(4-((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙氧基)-吡啶-2，6-二羧基-N，O，O’)-钛(IV)(4)；
图7.(1)的核磁氢谱图；
图8.(1)的核磁碳谱图；
图9.(2)的核磁氢谱图；
图10.(2)的核磁碳谱图；
图11.(3)的核磁氢谱图；
图12.(3)的核磁碳谱图；
图13.(4)的核磁氢谱图；
图14.(4)的核磁碳谱图；
图15.(4)的核磁HSQC谱图；
图16.(4)的核磁HMBC谱图。
具体实施方式
在本发明中，发明人研究发现钛配合物[(Salan)Ti(Dipic)]具有优秀的水稳定性和电化学稳定性，因此，发明人开发了一种金属配合物及其直接的修饰应用方法，对具有抗癌活性的[(Salan)Ti(Dipic)]配合物进行直接修饰。发明人首先创造性的对Dipic进行了修饰，首次合成了含炔丁氧基的Dipic配体，进而首次合成了钛配合物[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]。该双配体配位的钛配合物的成功合成，证明了该双配体配位的钛类金属配合物具有较高的研究价值。钛配合物[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]与叠氮苄酯的成功反应，表明了该配合物具有良好的研究前景与研究意义。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。若没有相应的国家标准，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。
可对本发明提到的特征或实施例提到的特征进行组合。本说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于这些实施例。
实施例1.一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法
本实施例主要描述了一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)的制备
以白屈氨酸为起始原料，经过酯化反应制备白屈氨酸二甲酯后与炔丁基溴反应，制备出O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)，如图1所示；步骤一的具体反应过程为：
在装有搅拌器和冷凝管的三颈烧瓶中加入200mL甲醇和白屈氨酸(25.5g，0.14mol)。开动搅拌器，控制温度在0℃，并向其中缓慢滴加20mL二氯亚砜，滴加完毕后恢复反应温度至室温(15-35℃)，然后加热(70℃)回流反应18h，同时蒸馏出甲醇80mL，向反应体系中加入20mL的HBr混合后，再向反应体系中依次加入1.5g K2CO3和15mL的CH3CN溶液，在80℃条件下反应12h后静置过夜(10-12h)析晶，过滤得到析出的产物，将所得固体用10mL甲醇洗涤两次并干燥，得到白色固体粉末为白屈氨酸二甲酯(21.4g，101.3mmol，73％)，产物未经过进一步的纯化直接投入下一步反应。将得到的白屈氨酸二甲酯(10g，47.4mmol)和K2CO3(13.1g，94.8mmol)混合在200mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，向反应混合物中加入6.8mL的80％溴丁炔甲苯溶液，加热反应至90℃反应并通过薄层色谱法(TLC)监测，直至原料反应完毕。将反应冷却至室温(15-35℃)后，过滤除去体系中棕色不溶物，将滤液浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3:1)，浓缩干燥后得到白色固体(1)(9.2g,34.91mmol,74％)，将白色固体进行对应的分析和测定，得到如表1、图7和图8所示的实验结果，确定白色固体为O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。
原料(1)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表1.原料(1)合成数据
Figure BDA0002757080550000061
由表1可知，实验合成原料(1)产率为74％；实验合成原料(1)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),2.74(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),4.01(s,6H,CH3),4.25(t,3J＝6.8Hz,2H,CH2-OAr),7.83(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz):δ19.43(CH2-C≡CH),53.42(CH3),66.89(CH2-OAr),70.79(C≡CH),79.38(C≡CH),114.64(C-3),150.05(C-2),165.21(C＝O),166.64(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:264.0867,found:264.0869。
步骤二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)的合成
如图2所示，O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)在KOH作用下，水解得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)。步骤二的具体反应过程为：
将步骤一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)(3.0g,11.4mmol)溶解在120mL乙醇中，加热(50℃)反应至原料溶解后，向反应体系中加入KOH(2.69g,48mmol)并继续加热(80℃)回流反应1小时。反应冷却至室温(15-35℃)后，减压(0.02MPa)除去溶剂，将剩余物质溶解在35mL水中并加入15％的盐酸调节PH值为3，收集析出的黄色固体，并在热水(55℃)中重结晶。过滤后收集晶体状产物并干燥，得到淡黄色固体，将淡黄色固体进行对应的分析和测定，得到如表2、图9和图10所示实验结果，确定淡黄色固体为4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(2.1g，8.93mmol,78％)。
配体(2)4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表2.配体(2)的合成数据
Figure BDA0002757080550000071
由表2可知，实验合成配体(2)产率为78％。配体(2)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ2.70(dt,3J＝6.3Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),2.92(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),4.33(t,3J＝6.3Hz,2H,CH2-OAr),7.70(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(d6-DMSO,101MHz):δ18.33(CH2-C≡CH),66.63(CH2-OAr),72.53(C≡CH),80.59(C≡CH),113.01(C-3),149.63(C-2),164.42(C＝O),166.56(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:236.0554,found:236.0553ppm。
步骤三、双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)的合成
如图3和图4所示，我们首先制备出2,4-二甲基取代的Salan配体(制备过程参考(Balsells J,Carroll P J,Walsh P J.Achiral tetrahydrosalen ligands for thesynthesis of C(2)-symmetric titanium complexes:a structure anddiastereoselectivity study.[J].Inorganic Chemistry,2001,40(22):5568-74.)，将2,4-二甲基取代的Salan配体与钛酸异丙酯在四氢呋喃中反应制备出反应中间体[SalanTi(OiPr)2]，然后加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)进行反应，得到[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)。步骤三的具体反应过程为：
在氮气保护下，将Salan配体(1.49g，2.85mmol)溶解在125mL的无水四氢呋喃(THF)溶液中，在室温(15-35℃)下向其加入钛酸异丙酯(0.81g，2.85mmol)，反应体系的颜色由无色转变为黄色。室温(15-35℃)反应12小时后，通过TLC监测Salan配体反应完毕后，向体系中加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(0.63g，2.68mmol)，反应体系的颜色由黄色变为深红色。室温下反应12小时后，减压(0.02MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)。减压(0.02MPa)除去溶剂后，将得到红色固体减压(0.02MPa)加热至170℃干燥24小时后，得到配合物(3)，将配合物(3)进行对应的分析和测定，得到如表3、图11和图12所示的实验数据，确定配合物(3)为[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(1.2g,1.89mmol,70.5％)，即(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚基))-(4-炔丁氧基吡啶-2，6-二羧基-N，O，O)-钛(IV)。
配合物(3)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表3.配合物(3)的合成数据
Figure BDA0002757080550000081
由表3可知，实验合成配合物(3)产率为71％。配合物(3)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.94(s,6H,o-CH3),2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡C-H),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.76(s,6H,NCH3),2.78(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),4.31(dt,3J＝6.8Hz,5J＝1.4Hz,2H,OCH2),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),7.61(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.06(o-CH3),19.37(CH2-C≡CH),20.79(p-CH3),47.11(NCH3),53.92(NCH2 CH2N),64.04(Ar-CH2N),67.85(O-CH2),71.02(C≡CH),78.96(C≡CH),111.29(Py-CH),125.05(p-CCH3),127.46(m-CH),127.84(C-CH2N),130.51(m-CH),130.69(o-CCH3),152.12(C＝O),156.15(Ar-C-O),169.02(C-C＝O),170.20(Py-C-O)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝269(22153M-1cm-1),398(14254M-1cm-1)nm.
IR(ATR):＝3265.00(m),2910.00(w),2127.67(w),1698.64(m),1671.65(s),1471.11(m),1352.12(m),1248.81(s),1054.53(s),947.93(m),848.23(s),746.99(m)cm-1。
m.p.:decomposition>270℃。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:636.2187,found:636.2159。
步骤四、[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)](3)与苄基叠氮进行Husigen环加成得到目标产物(4)的反应
如图5和图6所示，以硫酸铜/抗坏血酸为催化体系，[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)与苄基叠氮反应得到目标产物(4)。步骤四的具体反应过程为：
将[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(100mg，0.16mmol)与苄基叠氮(34.1mg，0.26mmol)和三(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)(4.3mg，8.1mmol)混合在6mL二氯甲烷/甲醇/H2O(6∶10∶3v/v)中，依次向反应体系中加入硫酸铜(1.8mg，7.2mmol)和抗坏血酸(2.8mg，16.1mmol)；加热反应体系至80℃反应2小时，通过TLC监测反应进程。反应结束后，冷却至室温(15-35℃)，减压(0.02MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)，浓缩后干燥得到深红色固体(4)，将深红色固体(4)进行对应的分析和测定，得到如表4和图13～16所示的实验数据，确定深红色固体(4)为(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚))-(4-((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙氧基)吡啶-2，6-二羧基-N，O，O’)-钛(IV)(0.11g，0.15mmol，92％)。
产物(4)合成数据及产物的相关谱图数据，具体如下：
表4.产物(4)的合成数据
Figure BDA0002757080550000101
由上表可知，实验合成配合物(4)产率为91％。配合物(4)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz,):δ1.93(s,6H,o-CH3),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.75(s,6H,NCH3),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),5.38(s,2H,O-CH2),5.56(s,2H,Ar-CH2-N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),7.28-7.31(m,2H,o-CH),7.36-7.42(m,3H,m-CH&p-CH),7.58(s,1H,N-CH),7.66(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.08(o-CH3),20.78(p-CH3),47.10(NCH3),53.90(NCH2 CH2N),54.57(Ar-CH2-N),63.51(O-CH2),64.03(Ar-CH2NCH3)，100.14(CH2-C-N)111.42(Py-CH),123.34(N-CH),125.05(p-CCH3),127.46(C-CH2NCH3),127.83(C(CH3)CH),128.35(o-CH),129.14(p-CH),129.40(m-CH),130.51(C(CH3)CH),130.68(o-CCH3),134.36(C-CH2N),141.97(O-CH2-C),152.13(C＝O),156.14(C-O),168.90(C-C＝O),169.94(C-O-CH2)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝270(23034M-1cm-1),398(13532M-1cm-1)nm。
IR(ATR):＝2910.77(w),1671.70(s),1617.21(m),1473.39(m),1363.53(s),1245.10(s),1120.35(m),1047.82(s),947.09(m),850.22(s),746.66(m)cm-1。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:769.2827,found:759.2816。
实施例2.一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法
本实施例主要描述了一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)的制备
以白屈氨酸为起始原料，经过酯化反应制备白屈氨酸二甲酯后与炔丁基溴反应，制备出O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)，如图1所示；步骤一的具体反应过程为：
在装有搅拌器和冷凝管的三颈烧瓶中加入180mL甲醇和白屈氨酸(0.12mol)。开动搅拌器，控制温度在-2℃，并向其中缓慢滴加18mL二氯亚砜，滴加完毕后恢复反应温度至室温(15℃)，然后加热(65℃)回流反应14h，同时蒸馏出甲醇75mL，向反应体系中加入18mL的HBr混合后，再向反应体系中依次加入1.2g K2CO3和13mL的CH3CN溶液，在70℃条件下反应10h后静置过夜(8h)析晶，过滤得到析出的产物，将所得固体用8mL甲醇洗涤两次并干燥，得到白色固体粉末为白屈氨酸二甲酯(100.5mmol，74％)，产物未经过进一步的纯化直接投入下一步反应。将得到的白屈氨酸二甲酯(45.4mmol)和K2CO3(91.8mmol)混合在180mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，向反应混合物中加入6.6mL的80％溴丁炔甲苯溶液，加热反应至85℃反应并通过薄层色谱法(TLC)监测，直至原料反应完毕。将反应冷却至室温(15℃)后，过滤除去体系中棕色不溶物，将滤液浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3:1)，浓缩干燥后得到白色固体(1)(32.95mmol,75％)，将白色固体进行对应的分析和测定，确定白色固体为O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。
原料(1)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表5.原料(1)合成数据
Figure BDA0002757080550000111
由表5可知，实验合成原料(1)产率为75％；实验合成原料(1)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),2.74(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),4.01(s,6H,CH3),4.25(t,3J＝6.8Hz,2H,CH2-OAr),7.83(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz):δ19.43(CH2-C≡CH),53.42(CH3),66.89(CH2-OAr),70.79(C≡CH),79.38(C≡CH),114.64(C-3),150.05(C-2),165.21(C＝O),166.64(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:264.0867,found:264.0869。
步骤二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)的合成
如图2所示，O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)在KOH作用下，水解得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)。步骤二的具体反应过程为：
将步骤一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)(11.0mmol)溶解在110mL乙醇中，加热(45℃)反应至原料溶解后，向反应体系中加入KOH(46mmol)并继续加热(78℃)回流反应1.5小时。反应冷却至室温(15℃)后，减压(0.03MPa)除去溶剂，将剩余物质溶解在30mL水中并加入15％的盐酸调节PH值为4，收集析出的黄色固体，并在热水(55℃)中重结晶。过滤后收集晶体状产物并干燥，得到淡黄色固体，将淡黄色固体进行对应的分析和测定，得到如表6所示实验结果，确定淡黄色固体为4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(2.1g，8.93mmol,78％)。
配体(2)4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表6.配体(2)的合成数据
Figure BDA0002757080550000121
由表6可知，实验合成配体(2)产率为78％。配体(2)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ2.70(dt,3J＝6.3Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),2.92(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),4.33(t,3J＝6.3Hz,2H,CH2-OAr),7.70(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(d6-DMSO,101MHz):δ18.33(CH2-C≡CH),66.63(CH2-OAr),72.53(C≡CH),80.59(C≡CH),113.01(C-3),149.63(C-2),164.42(C＝O),166.56(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:236.0554,found:236.0553。
步骤三、双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)的合成
如图3和图4所示，我们首先制备出2,4-二甲基取代的Salan配体(制备过程参考(Balsells J,Carroll P J,Walsh P J.Achiral tetrahydrosalen ligands for thesynthesis of C(2)-symmetric titanium complexes:a structure anddiastereoselectivity study.[J].Inorganic Chemistry,2001,40(22):5568-74.)，将2,4-二甲基取代的Salan配体与钛酸异丙酯在四氢呋喃中反应制备出反应中间体[SalanTi(OiPr)2]，然后加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)进行反应，得到[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)。步骤三的具体反应过程为：
在氮气保护下，将Salan配体(2.8mmol)溶解在120mL的无水四氢呋喃(THF)溶液中，在室温(15℃)下向其加入钛酸异丙酯(2.80mmol)，反应体系的颜色由无色转变为黄色。室温(15℃)反应12小时后，通过TLC监测Salan配体反应完毕后，向体系中加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(2.5mmol)，反应体系的颜色由黄色变为深红色。室温下反应12小时后，减压(0.04MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)。减压(0.04MPa)除去溶剂后，将得到红色固体加热至165℃干燥24小时后，得到配合物(3)，将配合物(3)进行对应的分析和测定，得到如表7所示的实验数据，确定配合物(3)为[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(1.2g,1.89mmol,71.2％)，即(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚基))-(4-炔丁氧基吡啶-2，6-二羧基-N，O，O)-钛(IV)。
配合物(3)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表7.配合物(3)的合成数据
Figure BDA0002757080550000131
由表7可知，实验合成配合物(3)产率为71％。配合物(3)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.94(s,6H,o-CH3),2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡C-H),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.76(s,6H,NCH3),2.78(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),4.31(dt,3J＝6.8Hz,5J＝1.4Hz,2H,OCH2),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),7.61(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.06(o-CH3),19.37(CH2-C≡CH),20.79(p-CH3),47.11(NCH3),53.92(NCH2 CH2N),64.04(Ar-CH2N),67.85(O-CH2),71.02(C≡CH),78.96(C≡CH),111.29(Py-CH),125.05(p-CCH3),127.46(m-CH),127.84(C-CH2N),130.51(m-CH),130.69(o-CCH3),152.12(C＝O),156.15(Ar-C-O),169.02(C-C＝O),170.20(Py-C-O)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝269(22153M-1cm-1),398(14254M-1cm-1)nm.
IR(ATR):＝3265.00(m),2910.00(w),2127.67(w),1698.64(m),1671.65(s),1471.11(m),1352.12(m),1248.81(s),1054.53(s),947.93(m),848.23(s),746.99(m)cm-1。
m.p.:decomposition>270℃。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:636.2187,found:636.2159。
步骤四、[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)](3)与苄基叠氮进行Husigen环加成得到目标产物(4)的反应
如图5和图6所示，以硫酸铜/抗坏血酸为催化体系，[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)与苄基叠氮反应得到目标产物(4)。步骤四的具体反应过程为：
将[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(0.15mmol)与苄基叠氮(0.25mmol)和三(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)(7.98mmol)混合在5.5mL二氯甲烷/甲醇/H2O(6∶10∶3v/v)中，依次向反应体系中加入硫酸铜(6.8mmol)和抗坏血酸(15.8mmol)；加热反应体系至80℃反应2小时，通过TLC监测反应进程。反应结束后，冷却至室温(15℃)，减压(0.04MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)，浓缩后干燥得到深红色固体(4)，将深红色固体(4)进行对应的分析和测定，得到如表8所示的实验数据，确定深红色固体(4)为(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚))-(4-((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙氧基)吡啶-2，6-二羧基-N，O，O’)-钛(IV)(0.10g，0.15mmol，91％)。
产物(4)合成数据及产物的相关谱图数据，具体如下：
表8.产物(4)的合成数据
Figure BDA0002757080550000141
Figure BDA0002757080550000151
由上表可知，实验合成配合物(4)产率为91％。配合物(4)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz,):δ1.93(s,6H,o-CH3),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.75(s,6H,NCH3),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),5.38(s,2H,O-CH2),5.56(s,2H,Ar-CH2-N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),7.28-7.31(m,2H,o-CH),7.36-7.42(m,3H,m-CH&p-CH),7.58(s,1H,N-CH),7.66(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.08(o-CH3),20.78(p-CH3),47.10(NCH3),53.90(NCH2 CH2N),54.57(Ar-CH2-N),63.51(O-CH2),64.03(Ar-CH2NCH3)，100.14(CH2-C-N)111.42(Py-CH),123.34(N-CH),125.05(p-CCH3),127.46(C-CH2NCH3),127.83(C(CH3)CH),128.35(o-CH),129.14(p-CH),129.40(m-CH),130.51(C(CH3)CH),130.68(o-CCH3),134.36(C-CH2N),141.97(O-CH2-C),152.13(C＝O),156.14(C-O),168.90(C-C＝O),169.94(C-O-CH2)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝270(23034M-1cm-1),398(13532M-1cm-1)nm。
IR(ATR):＝2910.77(w),1671.70(s),1617.21(m),1473.39(m),1363.53(s),1245.10(s),1120.35(m),1047.82(s),947.09(m),850.22(s),746.66(m)cm-1。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:769.2827,found:759.2816。
实施例3.一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法
本实施例主要描述了一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
步骤一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)的制备
以白屈氨酸为起始原料，经过酯化反应制备白屈氨酸二甲酯后与炔丁基溴反应，制备出O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)，如图1所示；步骤一的具体反应过程为：
在装有搅拌器和冷凝管的三颈烧瓶中加入220mL甲醇和白屈氨酸(0.16mol)。开动搅拌器，控制温度在2℃，并向其中缓慢滴加22mL二氯亚砜，滴加完毕后恢复反应温度至室温(35℃)，然后加热(63℃)回流反应18h，同时蒸馏出甲醇85mL，向反应体系中加入22mL的HBr混合后，再向反应体系中依次加入1.8g K2CO3和17mL的CH3CN溶液，在80℃条件下反应12h后静置过夜(12h)析晶，过滤得到析出的产物，将所得固体用12mL甲醇洗涤两次并干燥，得到白色固体粉末为白屈氨酸二甲酯(100.5mmol，75％)，产物未经过进一步的纯化直接投入下一步反应。将得到的白屈氨酸二甲酯(49.4mmol)和K2CO3(97.8mmol)混合在220mL无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，向反应混合物中加入6.6mL的80％溴丁炔甲苯溶液，加热反应至95℃反应并通过薄层色谱法(TLC)监测，直至原料反应完毕。将反应冷却至室温(35℃)后，过滤除去体系中棕色不溶物，将滤液浓缩后用硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3:1)，浓缩干燥后得到白色固体(1)(75％)，将白色固体进行对应的分析和测定，确定白色固体为O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。
原料(1)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表9.原料(1)合成数据
Figure BDA0002757080550000161
由表9可知，实验合成原料(1)产率为75％；实验合成原料(1)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),2.74(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),4.01(s,6H,CH3),4.25(t,3J＝6.8Hz,2H,CH2-OAr),7.83(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz):δ19.43(CH2-C≡CH),53.42(CH3),66.89(CH2-OAr),70.79(C≡CH),79.38(C≡CH),114.64(C-3),150.05(C-2),165.21(C＝O),166.64(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:264.0867,found:264.0869。
步骤二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)的合成
如图2所示，O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)在KOH作用下，水解得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)。步骤二的具体反应过程为：
将步骤一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯(1)(13.0mmol)溶解在130mL乙醇中，加热(50℃)反应至原料溶解后，向反应体系中加入KOH(50mmol)并继续加热(80℃)回流反应2小时。反应冷却至室温(35℃)后，减压(0.02MPa)除去溶剂，将剩余物质溶解在40mL水中并加入15％的盐酸调节PH值为3.5，收集析出的黄色固体，并在热水(55℃)中重结晶。过滤后收集晶体状产物并干燥，得到淡黄色固体，将淡黄色固体进行对应的分析和测定，得到如表10所示实验结果，确定淡黄色固体为4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(2.1g，8.93mmol,78％)。
配体(2)4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表10.配体(2)的合成数据
Figure BDA0002757080550000171
由表10可知，实验合成配体(2)产率为78.2％。配体(2)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ2.70(dt,3J＝6.3Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),2.92(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡CH),4.33(t,3J＝6.3Hz,2H,CH2-OAr),7.70(s,2H,H-3)ppm。
13C NMR(d6-DMSO,101MHz):δ18.33(CH2-C≡CH),66.63(CH2-OAr),72.53(C≡CH),80.59(C≡CH),113.01(C-3),149.63(C-2),164.42(C＝O),166.56(C-O)ppm。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:236.0554,found:236.0553。
步骤三、双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)的合成
如图3和图4所示，我们首先制备出2,4-二甲基取代的Salan配体(制备过程参考(Balsells J,Carroll P J,Walsh P J.Achiral tetrahydrosalen ligands for thesynthesis of C(2)-symmetric titanium complexes:a structure anddiastereoselectivity study.[J].Inorganic Chemistry,2001,40(22):5568-74.)，将2,4-二甲基取代的Salan配体与钛酸异丙酯在四氢呋喃中反应制备出反应中间体[SalanTi(OiPr)2]，然后加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)进行反应，得到[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)。步骤三的具体反应过程为：
在氮气保护下，将Salan配体(2.9mmol)溶解在130mL的无水四氢呋喃(THF)溶液中，在室温(35℃)下向其加入钛酸异丙酯(2.90mmol)，反应体系的颜色由无色转变为黄色。室温(35℃)反应12小时后，通过TLC监测Salan配体反应完毕后，向体系中加入步骤二制备得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2)(3.5mmol)，反应体系的颜色由黄色变为深红色。室温下反应12小时后，减压(0.02MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)。减压(0.02MPa)除去溶剂后，将得到红色固体加热至165℃干燥24小时后，得到配合物(3)，将配合物(3)进行对应的分析和测定，得到如表11所示的实验数据，确定配合物(3)为[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(1.2g,70.5％)，即(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚基))-(4-炔丁氧基吡啶-2，6-二羧基-N，O，O)-钛(IV)。
配合物(3)的合成数据及相关谱图数据，具体如下：
表11.配合物(3)的合成数据
Figure BDA0002757080550000181
由表11可知，实验合成配合物(3)产率为71％。配合物(3)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.94(s,6H,o-CH3),2.06(t,4J＝2.6Hz,1H,C≡C-H),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.76(s,6H,NCH3),2.78(dt,3J＝6.8Hz,4J＝2.6Hz,2H,CH 2-C≡CH),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),4.31(dt,3J＝6.8Hz,5J＝1.4Hz,2H,OCH2),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,m-CH),7.61(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.06(o-CH3),19.37(CH2-C≡CH),20.79(p-CH3),47.11(NCH3),53.92(NCH2 CH2N),64.04(Ar-CH2N),67.85(O-CH2),71.02(C≡CH),78.96(C≡CH),111.29(Py-CH),125.05(p-CCH3),127.46(m-CH),127.84(C-CH2N),130.51(m-CH),130.69(o-CCH3),152.12(C＝O),156.15(Ar-C-O),169.02(C-C＝O),170.20(Py-C-O)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝269(22153M-1cm-1),398(14254M-1cm-1)nm.
IR(ATR):＝3265.00(m),2910.00(w),2127.67(w),1698.64(m),1671.65(s),1471.11(m),1352.12(m),1248.81(s),1054.53(s),947.93(m),848.23(s),746.99(m)cm-1。
m.p.:decomposition>270℃。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:636.2187,found:636.2159。
步骤四、[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)](3)与苄基叠氮进行Husigen-click环加成得到目标产物(4)的反应
如图5和图6所示，以硫酸铜/抗坏血酸为催化体系，[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)与苄基叠氮反应得到目标产物(4)。步骤四的具体反应过程为：
将[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物(3)(0.17mmol)与苄基叠氮(0.27mmol)和三(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)(8.12mmol)混合在6.5mL二氯甲烷/甲醇/H2O(6∶12∶5v/v)中，依次向反应体系中加入硫酸铜(7.2mmol)和抗坏血酸(16.2mmol)；加热反应体系至80℃反应2小时，通过TLC监测反应进程。反应结束后，冷却至室温(35℃)，减压(0.02MPa)除去溶剂，将浓缩物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝3∶1)，浓缩后干燥得到深红色固体(4)，将深红色固体(4)进行对应的分析和测定，得到如表12所示的实验数据，确定深红色固体(4)为(2，2-(乙烷-1，2-二苯基((甲基亚氨基)亚甲基))双(4，6-二甲基苯酚))-(4-((1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)乙氧基)吡啶-2，6-二羧基-N，O，O’)-钛(IV)(0.12g，0.15mmol,92％)。
产物(4)合成数据及产物的相关谱图数据，具体如下：
表12.产物(4)的合成数据
Figure BDA0002757080550000191
由上表12可知，实验合成配合物(4)产率为92％。配合物(4)的相关谱图数据，具体如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz,):δ1.93(s,6H,o-CH3),2.11(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),2.20(s,6H,p-CH3),2.75(s,6H,NCH3),3.11(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),3.36(pseudo-d,2J＝9.3Hz,2H,NCHH’CHH’N),5.25(d,2J＝14.2Hz,2H,Ar-CHH’NCH3),5.38(s,2H,O-CH2),5.56(s,2H,Ar-CH2-N),6.65(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),6.77(d,4J＝1.8Hz,2H,C(CH3)CH),7.28-7.31(m,2H,o-CH),7.36-7.42(m,3H,m-CH&p-CH),7.58(s,1H,N-CH),7.66(s,2H,Py-CH)ppm。
13C NMR(CDCl3,101MHz,):δ16.08(o-CH3),20.78(p-CH3),47.10(NCH3),53.90(NCH2 CH2N),54.57(Ar-CH2-N),63.51(O-CH2),64.03(Ar-CH2NCH3)，100.14(CH2-C-N)111.42(Py-CH),123.34(N-CH),125.05(p-CCH3),127.46(C-CH2NCH3),127.83(C(CH3)CH),128.35(o-CH),129.14(p-CH),129.40(m-CH),130.51(C(CH3)CH),130.68(o-CCH3),134.36(C-CH2N),141.97(O-CH2-C),152.13(C＝O),156.14(C-O),168.90(C-C＝O),169.94(C-O-CH2)ppm。
UV/Vis(THF):λmax(ε)＝270(23034M-1cm-1),398(13532M-1cm-1)nm。
IR(ATR):＝2910.77(w),1671.70(s),1617.21(m),1473.39(m),1363.53(s),1245.10(s),1120.35(m),1047.82(s),947.09(m),850.22(s),746.66(m)cm-1。
HRMS([M-H]+,m/z)calcd.:769.2827,found:759.2816。
在本发明一些实施例中，发明人制备出了Salan配体与含炔丁氧基的Dipic配体，并使用Salan配体与钛酸异丙酯反应后再与含炔丁氧基的Dipic配体反应，成功的制备并分离出了双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物，并且其产率可达71％。双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物通过特殊的化学反应成功制备并分离出目标产物(4)，产率高达91％。本发明中首次合成了含炔丁氧基的Dipic配体，且首次成功制备出含有炔基修饰的此类钛配合物，为金属配合物的直接后修饰提供了可能。该含炔烃的双配体配位的钛配合物的成功合成，证明了该双配体配位的钛类金属配合物具有较高的研究价值，而且创新性的通过特殊的化学反应直接修饰前过渡系金属配合物并成功得到目标产物，其与叠氮苄酯的成功反应，表明了该配合物具有良好的研究前景与研究意义。
在本发明一些实施例中，发明人创新性的通过特殊的化学反应对具有抗癌活性的钛金属配合物进行后修饰而引入小分子基团，以探索高效低毒的抗肿瘤药物，首次将[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮经过Husigen环加成反应，一步得到1,2,4-三氮唑桥连的双齿钛配合物，这是一个快速高效的反应，其产率高达91％。此外，通过本发明实施例1至3任一实施例所述的方法，可向此类钛金属配合物直接引入功能分子，如引入荧光分子以便研究尚未知的钛配合物抗癌机理；也可引入靶向分子至钛同位素配合物[45Ti][(Salan)Ti(Dipic)]，发展新型的钛配合物PET肿瘤探针。
在本发明一些实施例中，发明人在合成最终产物4时，最初[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮的摩尔比为1：1，反应不能进行完全，TLC显示有[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]未完全反应。后来经过多次尝试，采用[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮的摩尔比为1：1.6的条件时，采用本实施例的反应时间后，[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物反应完全，最终产物4的分离产率高达91％。
在本发明一些实施例中，在合成最终产物4的实验过程中发明人首先使用CuI进行催化，反应进展也较好，产率可达85％，但CuI催化体系的成本较高，从经济和成本方面考虑，经多次尝试，最终选用了CuSO4为催化剂，在抗坏血酸的作用下原位产生一价铜催化反应，反应条件较温和，溶剂环境友好低毒，反应时间短，反应的产率高(91％)。
在本发明一些实施例中，发明人在合成O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯时，在其他条件确定后，尝试了多种不同的碱，如NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,Et3N等，最终发现K2CO3的反应效果最好。在实验过程中，白屈氨酸二甲酯与K2CO3的摩尔比为1:1进行反应时，产率较低(63％)。经过多次尝试，最后采用白屈氨酸二甲酯与K2CO3的摩尔比为1:2时，产率提高至75％。
在本发明一些实施例中，在O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯水解成4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的过程中，由于该类化合物是首次制备，我们尝试了不同的水解条件，例如：稀硫酸催化的酸性水解和氢氧化钠、氢氧化钾催化的碱性水解。经过筛选和对比，我们发现O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:4时，水解效果最佳。同时，在最后酸化的过程中，在pH＝4-7的范围内，酸化的产物并不能有效的析出。经过反复的尝试和比对，我们发现针对此类产物，最后一步的pH应该调整为3，产物的析出效果最好。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤一、O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯的制备：以白屈氨酸为起始原料，经过酯化反应得到白屈氨酸二甲酯，所述白屈氨酸二甲酯与炔丁基溴经过烃化反应，得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯；
步骤二、4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸的合成：将从步骤一得到的O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯与KOH经过水解反应，得到4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸(2,6-吡啶二甲酸以下简称为Dipic)；
步骤三、双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物的合成：将2,4-二甲基取代的Salan配体与钛酸异丙酯在四氢呋喃中经过金属化反应制备出反应中间体[SalanTi(OiPr)2]，然后再加入步骤二得到的4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸进行配体交换反应，得到[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物；
步骤四、[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮进行Husigen环加成反应得到目标产物：以硫酸铜/抗坏血酸为催化体系，将步骤三得到的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与苄基叠氮经过Husigen环加成反应，得到具有抗癌活性的钛金属配合物的后修饰产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述酯化反应包括以下步骤：
将200±20mL甲醇和0.14±0.02mol白屈氨酸进行混合，得到混合物；将所述混合物温度控制在-2～2℃，在所述混合物中滴加20±2mL二氯亚砜，滴加完毕后恢复反应温度至15-35℃,然后加热回流反应14-18h，蒸馏出80±5mL甲醇，向反应体系中加入20±2mL的HBr混合后，再向反应体系中依次加入1.5±0.3g K2CO3和15±2mL的CH3CN溶液，在70-80℃条件下反应10-12h后，静置8-12h析晶,过滤得到析出的产物，将所得固体用10±2mL甲醇洗涤两次并干燥，得到白屈氨酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一所述烃化反应包括以下步骤：
将47.4±2mmol白屈氨酸二甲酯和94.8±3mmol K2CO3混合在200±20mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，得到反应混合物；在所述反应混合物中加入6.8±0.2mL的80％溴丁炔甲苯溶液，得到反应体系I；加热所述反应体系I至85～95℃，直至原料反应完毕；将所述反应体系I冷却至室温(15-35℃)后，过滤除去所述反应体系I中棕色不溶物，将滤液浓缩后纯化，浓缩干燥后得到O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二所述水解反应包括以下步骤：
将12±1mmol O-炔丁基-白屈氨酸二甲酯溶解在120±10mL乙醇中，加热至原料溶解后，向反应体系中加入48±2mmol KOH并继续加热回流反应1-2小时；
反应冷却至室温(15-35℃)后，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂，将剩余物质溶解在35±5mL水中并加入15％的盐酸调节PH值为3-4，收集析出的黄色固体，并在热水中重结晶；过滤后收集晶体状产物并干燥，得到淡黄色固体。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤三所述金属化反应包括以下步骤：
在室温(15-35℃)和氮气保护下，将2.85±0.05mmol Salan配体溶解在125±5mL的无水四氢呋喃溶液中，再加入2.85±0.05mmol钛酸异丙酯，得到反应体系II，所述反应体系II的颜色进行至由无色转变为黄色的状态，可停止反应或继续反应。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤三所述金属化反应在室温条件下进行反应至少12小时，当所述Salan配体反应完毕后，开始进行步骤三所述配体交换反应，步骤三所述配体交换反应包括以下步骤：
当步骤三所述金属化反应结束后，向所述反应体系II中加入4-炔丁氧基-2,6-吡啶二甲酸，得到反应体系III，当所述反应体系III的颜色由黄色变为深红色；在室温(15-35℃)下继续所述反应体系III的反应至少12小时，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂，将浓缩物纯化，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂后，将得到红色固体减压(0.03±0.01MPa)加热至170±5℃干燥20-24小时后，得到双配位的[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤四所述Husigen环加成反应包括以下步骤：
将0.16±0.01mmol[SalanTiIVDipic(O(CH2)2C≡CH)]配合物与0.26±0.01mmol苄基叠氮和8.1±0.02mmol三(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)混合在6±0.5mL二氯甲烷/甲醇/H2O中，依次向反应体系中加入7±0.2mmol硫酸铜和16±0.2mmol抗坏血酸；加热至80℃反应至少2小时；反应结束后，冷却至室温(15-35℃)，减压(0.03±0.01MPa)除去溶剂后将浓缩物纯化，浓缩后干燥得到深红色固体。
8.一种根据权利要求1至7任一权项所述的制备方法得到的具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物。
9.一种根据权利要求8所述具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物在生物或医学产品上的应用。
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