KR20040041171A

KR20040041171A - 거울상이성질체적으로 순수한 오피오이드디아릴메틸피페라진 및 그 이용방법

Info

Publication number: KR20040041171A
Application number: KR10-2004-7004162A
Authority: KR
Inventors: 창권젠
Original assignee: 아덴트 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2001-09-25
Filing date: 2002-09-25
Publication date: 2004-05-14
Also published as: CN1558765B; AU2002341832B2; RU2309153C2; US20030114462A1; BR0212742A; NO325958B1; CA2459577C; WO2003026660A1; MXPA04002813A; CA2459577A1; CN1558765A; NO20041729L; US6924288B2; IL160794A; NZ531875A; ZA200402325B; PL370346A1; IL160794A0; EP1438051A4; JP2005505575A

Abstract

본 발명은 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 및 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 또는 염(salt)에 관한 것으로, 본질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 상기 화합물은 수용체-결합 종, 예를 들면, 진통을 매개하기 위한 치료제; 다양한 생체활성 조성물에 의해 직·간접적으로 유발되는 약물-매개 호흡저하를 줄이거나, 치료하거나, 또는 예방하기 위한, 마취제, 바르비투르 약제, 진통제 등을 포함하는 다양한 다른 생체활성 조성물과의 공동투여제; 수용체 및 신경 전달물질을 확인/분석하기 위한 아고니스트/안타고니스트 쌍에서 컨쥬게이트; 및 약물중독, 심장질환, 알코올중독, 약물 과다복용, 기침, 폐수종, 설사, 호흡 및 위장 장애를 물리치기 위한 용도를 가지는 치료제로서의 유용성을 가진다.

Description

거울상이성질체적으로 순수한 오피오이드 디아릴메틸피페라진 및 그 이용방법{An Enantiomerically Pure Opioid Diarylmethylpiperzine and Methods of Using Same}

오피오이드의 생화학적 연구를 통해, 여러가지의 내인성(endogeneous) 및 비내인성 오피오이드 화합물들이 확인되었다. 실제로 중요한 연구는 오피오이드 약물의 작용기전(action mechanism)를 이해하는데 집중되어 왔으며, 특히, 세포 및 분화된 조직의 오피에이트(opiate) 수용체에 관련되어 있다.

오피오이드 약제는 리간드인 특정 약물과 세포 및 분화된 조직의 수용체 사이의 결합 특이성에 의해 분류된다. 상기 수용체는 뮤(μ), 델타(δ), 시그마(σ) 및 카파(κ) 수용체를 포함한다.

모르핀 및 그 유사체와 같이 잘 알려진 마취성 오피에이트는 오피에이트의 뮤 수용체에 대해 특이적이다. 뮤 수용체는 진통, 호흡저하, 및 위장 운동의 억제를 매개한다; 카파 수용체는 진통 및 진정을 매개한다; 및 시그마 수용체는 다양한 생체활동을 매개한다.

오피오이드 델타 수용체의 존재는, 델타 수용체의 리간드인 내인성 엔케팔린(enkephalin) 펩타이드의 분리 및 특성화(characterization)에 의해, 비교적 최근에 밝혀졌다. 최근 10년간의 연구에서 델타 수용체에 대한 중요한 정보들이 밝혀졌다. 델타 수용체는 진통을 매개하지만, 뮤 수용체 특유의 방식으로는 장의 운동을 방해하지 않는 것으로 나타났다.

오피오이드 약물은 종종 아고니스트(agonist) 또는 안타고니스트(antagonist)로 특징지워진다. 아고니스트 및 안타고니스트는 신호전달 (transduction)로 알려진 생화학적/생리적 순서(sequence)에 영향(개시 또는 차단)을 주는 수용체를 인식하고 결합하는 물질이다. 아고니스트는, 통증 반응을 억제하거나 또는 다른 분비관련 현상들에 영향을 주는 수용체를 가지고 있는 조직에서 신경전달물질(neurotransmitter)의 분비를 억제 또는 저해한다. 안타고니스트는 수용체에 결합할 수는 있지만, 신경전달물질의 분비를 억제하지는 못한다. 그래서, 안타고니스트는 수용체 부위에 결합하여 동일한 수용체에 특이적인 아고니스트종이 결합하는 것을 차단한다.

미국특허 5,658,908(Changet al.)에서는 뮤 및 델타 수용체 활성을 가진 오피오이드 디아릴메틸피페라진에 대해서 기술하고 있다. 실험실에서 적어도 하나의 비대칭 탄소원자를 가진 상기 화합물을 합성하게 되면, 반드시 광학활성이 없는 라세미 혼합물(racemic mixture)이 생성된다. 반대로, 하나의 비대칭 탄소원자를 가지고 있으며 자연적으로 생성된 화합물은 반드시 광학활성을 지니고 있다.

광학활성 화합물을 기술하는데 있어, D 및 L 또는 R 및 S는 키랄 센터(chiral center)에 대한 분자의 절대적 입체구조(absolute configuration)을 표시하기 위해 사용된다. 접두사 (+) 및 (-) 또는 d 및 l 은, 화합물이 좌선성(levorotatory)이라는 것을 의미하는 (+) 또는 d로 표시되는 화합물에 의한 평행편광(plane-polarized light)의 회전방향을 가르키는데 채용된다. (+) 또는 d의 접두사가 붙은 화합물은 우선성(dextrorotatory)이다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성을 가진 형태로 존재한다. 즉, 상기 화합물이 평행편광(plane-polarizedlight)의 면을 회전시키는 능력을 가지고 있다는 것이다.

주어진 화학구조에 있어서, 광학활성이 다른 화합물들은 입체이성질체 (stereoisomers)라 불리우며, 상기 화합물들이 서로의 거울상(mirror image)이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로 언급될 수도 있고, 상기 이성체의 혼합물은 거울상이성질체(enantiomer) 또는 라세미 혼합물이라고 불린다.

입체화학순도(stereochemical purity)는 처방되는 대부분의 약물이 키랄성 (chirality)을 나타내는 의약분야에서 중요하다. 일 구현예로 d-거울상이성질체보다 100배 이상의 효능이 있는 것으로 알려진 프로프라놀롤(propranolol)의 l-폼(form)을 들 수 있다. 더욱이, 어떤 이성체들은 단순하게 활성이 없다기보다는 실질적으로 유해할 수 있기 때문에 광학순도(optical purity)는 중요하다. 예를 들어, 탈리도마이드(thalidomide)의 이성체는 임신동안의 아침 구토(morning sickness)를 조절하기 위해 제형되는 안전하고 효과적인 진정제이고, 상기 이성체에 해당하는 l-거울상이성질체는 강력한 기형유발물질(teratogen)로 알려져 있다.

상기 미국특허(Changet al.)에서 디아릴메틸피페라진이 광학적 활성을 가진 형태이고, 각각의 광학이성질체가 합성될 수 있다는 것을 인식하고 있지만, 현재 요구되는 광학적 활성체에 대한 어떠한 예시도 언급하고 있지 않다. 지금까지는, 기술된 디아릴메틸피페라진 라세미 혼합물 및 이에 포함되는 이성질체는 비슷한 활성을 나타내고 있다고 결론짓는 것이 일반적이었지만, 본 발명자들은, 본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 디아릴메틸피페라진의 사용에 있어서 예견하지 못한중요한 장점이 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 수용체-결합 종, 예를 들면, 진통을 매개하는 오피오이드 화합물의 뮤(mu) 및/또는 델타(delta) 수용체(receptor); 다양한 생체활성 조성물에 의해 직·간접적으로 유발되는 약물-매개 호흡저하(drug-mediated respiratory depression)를 줄이거나, 치료하거나, 반전시키거나 또는 예방하기 위한, 마취제(anesthetics), 바르비투르 약제(barbiturate), 진통제(analgesics) 등을 포함하는 다양한 다른 생체활성 조성물과의 공동투여를 위한 치료제; 수용체 및 신경전달물질(neurotransmitter)의 기능을 확인/분석하기 위한 아고니스트(agonist)/안타고니스트(antagonist) 쌍에서 컨쥬게이트(conjugate); 및 약물중독(drug addiction), 알코올중독(alcohol addiction), 심장질환(cardiac disorders), 약물 과다복용(drug overdose), 정신질환(mental illness), 기침(cough), 폐수종(lung edema), 설사(diarrhea), 호흡 및 위장 장애(respiratory and gastro-intestinal disorders)를 물리치기 위한 용도를 가지는 치료제로서의 유용성을 가지는 신규하고 본질적, 거울상이성질체적으로 순수한 디아릴메틸피페라진 화합물에 관한 것이다.

도 1은 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 라세미 혼합물 DPI-1197W92의 효과를 나타낸 것이다.

도 2는 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 본 발명의 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 효과적인 결과를 나타낸 것이다.

도 3은 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 DPI-165의 효과를 나타낸 것이다.

도 4는 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 라세미 혼합물 DPI-1198W92의 효과를 나타낸 것이다.

도 5는 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 ARD-444의 효과를 나타낸 것이다.

도 6은 실험 동물에서 진통 및 호흡저하에 대한 DPI-3553W92의 효과를 나타낸 것이다.

본 발명은 하기 구조식 (I)로 표시되고, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 IUPAC 명칭을 가지는 화합물 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염(salt)에 관한 것이다:

(I)

상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물의 의약적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 구조식 (I)로 표시되는 화합물에서 수산기(hydroxyl group)의 카르복실산 에스테르를 들 수 있다. 상기 에스테르기에서 카르복실산 부분의 비카르보닐 모이어티(non-carbonyl moiety)는, 직선형 또는 분지형 사슬 알킬기(예를 들어, n-프로필기, t-부틸기 또는 n-부틸기), 알콕시알킬기(alkoxyalkyl, 예를 들어, 메톡시메틸기(methoxymethyl), 아릴알킬기(arylalkyl, 예를 들어, 벤질기(benzyl)), 아릴록시알킬기(aryloxyalkyl, 예를 들어, 페녹시메틸기(phenoxymethyl)), 및 아릴기(예를 들어, 페닐기(phenyl)); 알킬-, 아릴-, 또는 아릴알킬술포닐기 (arylalkylsulfonyl, 예를 들어, 메탄술포닐기(methanesulfonyl)); 아미노산 에스테르(예를 들어, L-발릴기(L-valyl) 또는 L-이소류실기(L-isoleucyl)); 디카르복실산 에스테르(예를 들어, 헤미숙시네이트(hemisuccinate)); 탄산염 에스테르 (carbonate ester, 예를 들어, 에톡시카르보닐기(ethoxycarbonyl)); 및 무기성 에스테르(inorganic ester), 예를 들어, 일인산염(monophosphate), 이인산염 (diphosphate), 또는 삼인산염(triphosphate))에서 선택된다.

상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물의 의약적으로 허용가능한 염의 예로는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리토금속(alkaline earth metal, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 암모늄 및 NX₄ ⁺(여기에서, X는 C₁-C₄알킬이다)와 같은 적당한 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 아미노기의 의약적으로 허용가능한 염은, 아세트산(acetic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 타르타르산(tartaric acid), 말산(malic acid), 락토바이온산(lactobionic acid), 푸마르산 (fumaric acid) 및 숙신산(succinic acid)와 같은 유기 카르복실산(organic carboxylic acids); 메탄술폭산(methanesulfonic acid), 에탄술폭산 (ethanesulfonic acid), 이세티온산(isethionic acid), 벤젠술폰산(benzensulfonic acid) 및 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)과 같은 유기 술폰산(organic sulfonic acids); 및 염산(hydrochloride acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid) 및 술팜산(sulfamic acid)과 같은 무기산(inorganic acid)의 염을 포함한다. 의약적으로 허용가능하며 수산기를 가진화합물의 염은, 상기 화합물의 음이온과 Na⁺, NH₄ ⁺, 또는 NX₄ ⁺(여기에서, X는 C_1-4알킬기이다)와 같은 적절한 양이온을 결합하여 구성된다.

치료용으로 사용하기 위해, 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물의 염은 의학적으로 허용가능한 것으로, 다시 말해서, 의약적으로 허용가능한 산(acid) 또는 염기(base)에서 유래된 염이라는 것이다. 의약적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염은 의약적으로 허용가능한 화합물의 제조 및 정제에도 사용될 수 있다. 의약적으로 허용가능한 산 또는 염기에서 유래되었거나 또는 그렇지 않다하더라도, 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.

상기 구조식 (I)의 화합물은 외인성 수용체 결합 화합물로서의 유용성을 가지며, 오피오이드 수용체와의 결합에 사용될 수 있다. 더욱이, 상기 화합물은 관련된 세포 및 분화된 조직 체계에서 신경전달물질의 신호전달 상에서 기능을 분석하기 위해 사용하는 아고니스트/안타고니스 쌍에서 컨쥬게이트일 수 있다. 세포적, 조직학적(histological) 및 신체적(corporeal) 모니터링(monitoring)과 평가를 위한 특이성 응용, 수용체 분석 및 차별적인 결합(differential binding) 외에도, 상기 구조식 (I)의 화합물은 다양한 생리적 및 병리적 조건에서 치료제로 유용한 특정의 생체활성을 나타낸다.

상기 구조식 (I)의 분자(molecule)는 호흡저하를 줄이는 방법으로 진통을 매개하고, 게다가 설사(diarrhea), 정신질환(mental illness), 무호흡(apnea), 인지 장애(cognitive disorder), 심장질환(cardiac disorder), 기침, 폐수종(lungedema), 위장 장애(gastrointestinal disorder), 척수 손상(spinal injury), 및 약물중독(drug addiction)을 치료하는데 유용하다.

더욱이, 한 관점에서 본 발명은 (i) 호흡 부작용, 근육 부작용 또는 메스꺼움 부작용을 매개하는 뮤 수용체 아고니스트 치료제 및 (ii) 상기 부작용을 줄이거나, 치료하거나, 또는 예방하기 위한 하기 구조식 (I)의 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염 유효량을 포함하는 의약적 조성물에 관한 것이다.

또한, 오피오이드 수용체의 변성(degeneration) 및 기능장애(dysfunction)는 조직 또는 별개의 세포 위치를 포함하는 질병상태와 관련되거나, 상기 질병상태에서 존재하는 만큼, 동위원소로 표지된 본 발명의 오피오이드 화합물 버젼(version)은, 뇌의 PET(positron emission tomography) 스캔(scan)을 포함하는 진단기술과 같은 진단 및 화상(imaging) 응용에서 유용성을 찾을 수 있다.

다른 관점에서, 본 발명은 하기 구조식 (I)의 오피오이드 수용체 아고니스트 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 진통을 매개하는 방법을 포함한다.

상기 구조식 (I)의 화합물은 의약적으로 허용가능한 담체에 투여될 수 있다.

또 다른 관점에서, 본 발명은, 오피오이드 뮤 수용체 아고니스트 치료제, 호흡저하를 약화시키기 위한 하기 구조식 (I)의 오피오이드 수용체 아고니스트 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 상기 화합물의 투여에 수반되는 호흡저하를 약화시키는 동안, 상기 오피오이드 뮤 수용체 아고니스트 치료제로 상기 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명은

(a) 약물중독, 알코올중독, 약물 과다복용, 정신질환, 기침, 폐수종, 위장 장애, 관절염, 건선, 천식, 염증창자병, 호흡기능장애, 기능성 장질환, 과민대장증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창, 기능성 통증, 비궤양유발성 소화불량, 장기이식 거부반응, 피부이식 거부반응, 심장질환, 정신장애, 감정장애, 인지장애, 구토, 호흡저하, 여드름 및 피부 손상으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하기 위한 생체활성제 유효량; 및

(b) 하기 구조식 (I)의 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염 유효량을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 하기 구조식 (I)로 표시되는 본질적, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염에 관한 것이다.

하기 DPI-125로 언급되는 구조식 (I)의 화합물은, 쥐 정관(vas deferens)의 델타 수용체와 경험적으로 구별할 수 있는 델타 수용체 아형(subtype), 및 쥐 뇌의 델타 수용체에서 아고니스트로서 뿐만 아니라, 쥐 정관 델타 수용체 아형에서 델타-오피오이드 아고니스트로서 작용한다. 상기 화합물은 뮤 오피오이드 수용체에서 활성을 가지고 있고, 카파 수용체에 대해 약간의 친화력을 나타낸다.

수용체의 결합친화력 테스트 및 전기적으로 자극된 근육경련의 억제 테스트와 같은 아고니스트/안타고니스트 활성에 대한in vitro테스트에서, 구조식 (I)의 화합물은 그 농도범위가 nM ~ mM 이상일 때 효능(potency)을 나타낸다.

구조식 (I)의 화합물과 그의 에스테르 및 염은 특히 진통제 활성을 포함한 의약적 활성을 가지고 있고, 진통이 필요한 조건에서 동물(예를 들어, 인간과 같은포유동물)을 치료하는데 유용하다.

상기 치료를 필요로 하는 동물에서 통증을 치료하는 방법은 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 에스테르 혹은 염을 진통을 유발하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다.

또한, 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 에스테르 혹은 염은 증상을 치료하기 위한 다음과 같은 관련 치료적 유용성을 가진다: 관절염, 건선, 천식, 또는 염증성 창자병과 같은 염증성 질병, 호흡기능장애, 기능성 창자병과 같은 위장 장애, 과민대장 증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창, 기능성 통증, 비궤양유발성 소화불량 또는 운동 혹은 분비 장애와 관련된 다른 것들과 같은 기능성 위장 장애의 예방 및 치료, 비신체적 통증(non-somatic pain)을 포함한 통증을 치료를 위해 진통제, 장기이식 및 피부이식 거부반응, 심장질환, 약물 및 알콜 중독/과다복용, 정신, 감정, 및 인지 장애, 기침, 폐수종, 구토, 호흡 저하, 및 위장 장애를 예방하기 위한 면역억제제.

상응하게, 본 발명은 이러한 증상에 치료적 효능이 있는 본 발명의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 이러한 증상과 치료의 필요성을 가지고 있는 대상동물을 치료하는 방법을 예기한다.

본 발명의 방법에 의해 치료되는 대상은 인간 및 인간 이외의 동물(예를 들어, 새, 개, 고양이, 젖소, 말)을 포함하고, 바람직하게는 포유동물이고, 더욱 바람직하게는 인간이다.

치료될 특정 증상에 따라, 치료상 유효하고 안전한 적정 용량으로 상기 구조식 (I)의 화합물이 치료동물 대상에게 투여된다. 상기 용량은 과도한 실험없이 해당 기술의 범위내에서 용이하게 결정될 수 있다.

일반적으로, 치료용 화합물의 유효 투여량은, 특이적 적용, 건강상태, 또는 관련된 질병상태에 따라, 발명의 광범위한 실시에서 변하지만, 해당기술의 범위내에서 용아하게 결정될 수 있는 것처럼, 여기에 기술된 관련 조성물 및 증상치료에 적합한 상기 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 에스테르 혹은 염의 1일당 용량은 하루에 수용자(recipient) 몸무게 1㎏ 당 1㎍ ~ 100㎎이고, 바람직하게는 수용자 몸무게 1㎏ 당 5㎍ ~ 75㎎이며, 더욱 바람직하게는 수용자 몸무게 1㎏ 당 10㎍ ~ 50㎎이다.

투여는 하루동안 적절한 간격을 두고 두번, 세번, 네번, 다섯번, 여섯번 또는 그 이상으로 나누어 투여하는 것이 바람직하다. 상기 나누어진 용량은 단위 복용형태, 예를 들면, 단위 복용형태당 활성성분을 10㎍ ~ 1000㎎, 바람직하게는 50㎍ ~ 250㎎, 더욱 바람직하게는 50㎍ ~ 10㎎ 함유한 형태로 투여된다. 택일적으로, 수용자의 증상이 상기 용량을 필요로 한다면, 상기 용량은 지속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.

투여 방법 및 복용 형태는 주어진 치료 응용에 적합하고 효과적인 화합물의 치료 용량에 당연히 영향을 미친다.

예를 들어, 동일한 활성 성분을 얻기 위해 경구로 투여되는 용량은 비경구 투여법에 사용되는 투여량의 최소 2배(예: 2~10배)이다. 진통을 유발하기 위한 경구 투여에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 몸무게가 70㎏인 경우 하루에 5 ~ 200㎎ 정도이다. 일반적으로, 수막공간내 투여(intrathecal administration)시 투여량은 비경구 투여시 사용되는 1회 투여량의 약 10% 정도이다. 알약(tablet) 투여형태에서, 진통을 유발하기에 적합한 유효약물 투여량은 알약당 10 ~ 100㎎ 정도이다.

상기 구조식 (I)의 화합물은 의약적으로 허용가능한 에테르, 에스테르, 염, 및 생리적 기능을 가진 그의 유도체의 형태로서 뿐만 아니라, 그 자체로도 투여될 수 있다.

본 발명은 수의학 및 의학적 사용을 목적으로, 상기 구조식 (I)의 분자를 활성약물로 포함하는 의약적 제형도 예기한다.

상기 의약적 제형에서, 상기 활성약물은 이에 대한 하나 혹은 그 이상의 의약적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 임의의 다른 치료성분과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 상기 담체는 상기 제형의 다른 성분과 양립할 수 있어야 한다는 점에서 의약적으로 허용가능해야 하고, 그의 수용자에게 과도하게 해롭지 않아야 한다. 상기 활성 약물은, 상기 언급된 원하는 의약적 효능을 이루기 위해 유효량으로 제공되고, 위에서 기술된 바와 같이, 바람직한 하루분의 투여량을 얻기에 적합한 양으로 제공된다.

상기 제형은, 비경구외 투여 및 경구, 직장, 국소, 비강, 안구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척수, 수막공간내, 관절내, 동맥내, 거미막밑, 설하, 경구 점막, 기관지, 림프관, 및 자궁내 투여를 포함하는 특정한 투여방식과 비경구외 투여뿐 아니라, 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다.

상기 구조식 (I)의 활성약물이 수용성 용액을 포함하는 제형에 사용될 때,상기 제형은 비경구적으로 투여되는 것이 유리하다. 상기 활성약물이 수용성 현탁 제형에 사용될 때, 상기 제형은 경구, 직장 또는 기관지로 투여되는 것이 유리하다.

활성약물이 분말고체의 형태로 직접 사용될 때, 상기 활성약물은 경구 또는 혀밑으로 편리하게 투여될 수 있다. 택일적으로, 상기 약물은, 적합한 분무장치를 포함하는 호흡회로(breathing circuit)로부터 분말의 기체분산(gaseous dispersion)을 형성하기 위하여, 운반기체(carrier gas)에 분말(powder)을 분무(nebulizatiion)시켜 환자의 기관지로 투여될 수 있다.

한 응용에서, 구조식 (I)의 활성 화합물을 리포좀 또는 다른 엔캡슐란트(encapsulant)에 엔캡슐레이션(encapsulation)시키거나, 또는 공유결합, 킬레이트화(chelation), 혹은 연합배위(associative coordination)에 의해서 단백질, 지단백질(lipoprotein), 당단백질(glycoprotein), 및 다당류(polysaccharide)에서 선택된 적절한 생분자(biomolecule)에 상기 활성 화합물을 고정시킨, 벡터화된(vectorized) 형태로 사용되는 것이 유리하다.

상기 구조식 (I)의 유효 화합물을 포함하는 제형은, 단위 투여량 형태로 제공되는 것이 편리할 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 방법 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 활성 화합물을 하나 혹은 그 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합(association)하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 상기 제형은 활성 화합물을 액체 담체, 정교하게 분리된 고체 담체, 또는 상기 두 담체와 균일하고 직접적으로 조합함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은, 캘슐, 교갑(cachet), 알약 또는 정제(lozenge)와 같은 개별 단위로 제공된다. 상기 단위는, 분말 혹은 과립으로, 또는 수용성 물약 혹은 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼, 또는 드래프트(draught)와 같은 비수용성 물약의 현탁(suspension)으로 미리 결정된 활성 성분량을 포함하고 있다.

알약은 하나 혹은 그 이상의 보조 성분(accessory ingredients)과 함께 압축 또는 몰딩(molding)하여 제조할 수 있다. 압축된 알약은 결합체(binder), 정제 분해 물질(disintegrant), 윤활제(lubricant), 비활성 희석제(inert diluent), 계면활성제(surface active agent), 또는 표백제(discharging agent)와 임의로 섞인 분말 또는 과립(granule)과 같은 프리-프로윙 형태(free-flowing form)로 존재하는 활성 화합물과 함께 적합한 기계에서 압축하여 수득할 수 있다.

시럽(syrup)은 다른 보조 성분에 첨가될 수도 있는 농축된 당(sugar, 예를 들어, 설탕(sucrose)) 수용액에 상기 활성 화합물을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 상기 보조 성분은 향료(flavoring), 적절한 방부제(preservative), 당의 결정화를 방해하는 물질, 다가의 알콜(polyhydroxy alcohol, 예를 들어, 글리세롤(glycerol) 또는 소르비톨(sorbitol))과 같은 다른 성분의 용해도를 증가시키는 물질을 포함할 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은, 수용자의 혈액에 등장인(isotonic) 상기 활성 화합물의 무균 수용성 제제를 포함한다. 상기 제형은 현탁제(suspending agent) 및 비후제(thickening agent), 리포좀(liposome) 또는 상기 화합물을 혈액 성분 또는하나 혹은 그 이상의 조직으로 보내도록 고안된 다른 미립자(microparticulate) 시스템을 포함할 수 있다. 상기 제형은 단위 용량(unit-dose) 또는 다단위 용량(multi-dose)의 형태로 제공될 수 있다.

코분무(nasal spray) 제형은 방부제 및 등장제(isotonic agent)를 가진 상기 구조식 (I)의 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함한다. 상기 제형은 비점막(nasal mucous membrane)에 적합한 등장 상태(isotonic state)와 pH로 맞추는 것이 바람직하다.

직장 투여에 대한 제형은 코코아 버터, 수소화 지방(hydrogenated fat), 또는 수산화 지방 카르복실산(hydrogenated fatty carboxylic acid)과 같은 적절한 담체를 가진 좌약(suppository)으로 제공된다.

눈 제형(ophthalmic formulation)은 pH 및 등장성 요소(isotonic factor)를 눈의 pH와 등장성 요소에 맞추는 것이 바람직하다는 것을 제외하고는 코분무와 유사한 방법에 의해 제조된다.

국소 제형(topical formulation)은 광유(mineral oil), 석유(petroleum), 다가의 알콜(polyhydroxy alcohol), 또는 국소 의약적 제형에 사용되는 다른 염기와 같은 하나 또는 그 이상의 미디아(media)에 용해시키거나 현탁시킨 상기 구조식 (I)의 활성 화합물을 포함한다.

경피성 제형(transdermal formulation)은, 상기 구조식 (I)의 활성 약물을 셀룰로오스 미디아(예를 들어, 메틸 셀루로오스(methyl cellulose) 또는 하이드록시에틸(hydroxyethyl cellulose) 셀룰로오스)와 같은 용변성(thixotropic) 또는 젤라틴성(gelatinous) 담체에 넣음으로써 제조되고, 상기 제조된 제형은 사용자의 피부 접촉시 안전하도록 고안된 경피성 디바이스(device)에 패킨된다.

앞서 말한 성분(ingredient)에 외에, 본 발명의 제형은 희석제, 버터, 방향약(방향약), 결합체, 정제 분해 물질, 계면활성제, 비후제, 윤활제, 방부제(항산화제(antioxidant) 포함) 및 상기 유사물에서 선택된 하나 혹은 그 이상의 보조 성분을 더 포함한다.

본 발명은, 실질적으로 입체이성질체가 없는 본질적, 거울상이성질체적으로 순수한 오피오이드 수용체 아고니스트를 합성하기 위해, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염(salt)의 제조방법도 예기한다.

상기 화합물은 적어도 98% EE의 입체순도(enantiopurity)를 가진 실질적으로 순수한 거울상이성질체 형태로 제조되는 것이 바람직하며, 적어도 99% EE 이상인 것이 더욱 바람직하다. 거울상 초과값(enantiomeric excess value)은 마이너 아이소머(minor isomer) %양에 대한 메이저 아이소머(major isomer) %양의 초과분의 정량치를 제공하고, HPLC(high pressure liquid chromatography), GC(chiral gas chromatography), 키랄 이동제(chiral shift agent)를 이용한 NMR(nuclear magnetic resonance) 등, 해당 분야에서 잘 알려져있고 정립되어 있는 적절한 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은, 뮤 수용체 아고니스트(예를 들어, 여러 진통제, 미용제(aesthetics) 및 바르비투르 약제)와 같이 호흡저하를 매개하는 생체활성 물질과 함께 공동투여될 수 있다. 일반적으로, 모르핀(morphine), 알판타닐(alfantanil), 모르핀-6-글루코로니드(morphine-6-glucoronide), 옥시몰폰(oxymorphone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 옥시코돈 (oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 펜타닐(fentanyl), 메페리딘 (meperidine), 수펜타닐(sufentanyl) 및 코데인(codeine)을 포함하는 높은 효능을 가진 진통제들을 사용하는 대다수의 화합물은 뮤 수용체에 결합하는 화합물이다. 본 발명에 따라 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염의 사용은, 진통제에 의해 호흡저하(예를 들어, 일반적으로, 뮤 수용체 결합 화합물의 사용에 수반되는 호흡저하 부작용)가 유발된 용태를 예방하거나, 줄이거나, 약화시키거나 혹은 심지어 제거 또는 반전시킬 수 있다.

따라서, 본 발명은 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀과 호흡저하를 매개하는 약물을 공동투여하는 것을 예기한다. 본 발명의 상기 화합물은 호흡저하-매개 약물의 사용에 수반되는 호흡저하를 물리치기(예를 들어, 두드러지게 약화시키거나, 또는 바람직하게는 실질적으로 제거한다) 위해 유효량 투여된다.

그러므로, 본 발명의 화합물은, 모르핀 및 펜타닐로 일반적으로 사용된 약물의 이용에 수반되는 바람직하지 못한 호흡저하를 물리치기 위해, 외과적 및 임상적 관리 적용에 있어서 다양한 유용성을 가진다.

더욱이, 본 발명은, 호흡저하-매개 약물의 호흡저하 효과를 물리치기 위한조성물로서, 오피에이트 진통제 유효량 및 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염 유효량의 조합을 포함하는 의약적 조성물을 제공한다. 호흡저하를 물리치기 위해 청구된 화합물의 사용 및 조합 "칵테일(cocktail)" 의약적 조성물에 청구된 화합물의 사용은 하기에 더욱 상세히 기술될 것이다.

오피에이트 약물(또는 다른 호흡저하-매개 화합물)과 호흡저하를 물리치는 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 에스테르 혹은 염의 조합에 있어서, 진통을 유발하기 위한 오피에이트 약물의 투여량 및 호흡저하를 줄이거나, 치료하거나 또는 예방하기 위한 구조식 (I)의 화합물 또는 그의 에스테르 혹은 염의 투여량은 독립적으로 결정될 수 있다. 상기 두 기능에 대한 투여량의 분리조절은 치료중인 개개의 환자에게 보다 큰 융통성(flexibility)을 제공한다. 이러한 분리조절은 본 발명의 조합 의약적 조성물의 장점 중 하나이다.

따라서, 본 발명의 조합 의약적 조성물은 (1) 호흡저하 (부)작용을 가지고 있는 치료제(예를 들어, 오피에이트 진통제) 유효량 및 (2) 호흡저하를 줄이거나, 치료하거나 또는 예방하기 위한 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염(salt) 유효량의 조합을 포함한다.

진통을 매개하고 호흡저하를 줄이거나, 치료하거나 또는 예방하는 방법 외에도, 본 발명은 호흡저하 조성물에 대한 반응으로 수용체 조직(receptor tissue)에서 호흡저하 억제를 신호전달적으로 매개하는 호흡저하를 억제하는 후보물질의 활성반전 분석(activity reversal assays)을 수행하는 것을 특징으로 하는 호흡저하 억제물질의 스크리닝(screening) 및 특성화 방법도 제공한다.

상기 활성 반전 분석은, 상기 후보물질의 (호흡저하) 억제 활성이 하기 구조식 (I)의 항억제(anti-supression) 화합물의 존재에 의해 상기 수용체 조직에서 현저하게 반전되는지를 결정하기 위하여, 구조식 (I)의 화합물 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염의 존재 및 부존재하에서 비교적으로 수행된다. 그래서, 상기 분석은 다른 치료제의 사용에 수반되는 호흡저하 효과를 억제하는 잠재적인 생체활성을 가지는 호흡저하를 억제하는 후보물질을 지정한다.

본 발명은, 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법을 자세히 기술한 하기 실시예를 참고로 한층 더 명확해 진다. 본 발명의 목적과 의도에서 벗어나지 않고, 많은 변형(modification)이 실시될 것이라는 것은 해당분야의 기술을 가진 자들에겐 자명할 것이다.

실시예 1

이하 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 제조를 위한 합성 개요를 설명한다.

3-브로모페놀(3-bromopheno, 400g, 2.31mol), tert-부틸클로로디메틸실란 (tert-butylchlorodimethylsilane, 391g, 2.54mol), 및 이미다졸(imidazole, 346g, 5.08mol)을 디클로로메탄(dichloromethane) 5000mL에 넣고 실온에서 하룻밤동안 섞었다. 상기 반응용액을 물 2000mL에 첨가하여, 층을 분리하였다. 상기 유기층(organic layer)은 실리카 겔(400g, 실리카 60, 230-400 메쉬)에 통과시키기 전에, 수산화나트륨 용액(sodium hydroxide solution, 3 X 1500mL)및 물(2 X 1500mL)로 수세하였다. 상기 실리카겔은 디크로로메탄(2 X 500 mL)로 수세하였고,상기 여과물을 모으고, 상기 용매는 감소된 압력하에서 맑고 옅은 노란색 액체인 3-(브로모페녹시)-tert-부틸디메틸실란(3-(bromophenoxy)-tert-butyldimethyl silane) 669g(98.4%)을 넣어 제거하였다. NMR(300 MHz, CDCl₃): δ 0.2(s,6H); 1.0(s,9H); 6.75(m,1H); 7.0(br s,1H); 7.1(m,2H).

3-tert-부틸디메틸시릴록시페닐마그네슘(3-tert-butyldimethylsilyloxy phenylmagnesium)은, 환류액(reflux)에서 저해제-프리 무수 테트라하이드로퓨란 (inhibitor-free anhydrous tetrahydrofuran) 400mL에 3-브로모페녹시-tert-부틸디메틸실란(3-bromiphynoxy-tert-butyldimethylsilane, 118g, 400mmol) 및 디브로모에탄(dibromoethane, 15g, 80mmol)을 녹인 혼합액을, 저해제-프리 무수 테트라하이드로퓨란 800mL에 마그네슘(15.5g)을 녹인 용액에 천천히 첨가함으로써 수득되었다. 환류액에서 1시간동안 섞은 다음, 맑고 밝은 갈색의 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.

이중으로 증류한 티오펜-3-카르복사알데하이드(thiopene-3-carboxaldehyde, 2.46g, 22mmol), 벤조트리아졸(benzotriazole, 2.62g, 22mmol), (2R,5S)-1-알릴-2,5-트랜스-디메틸피페라진((2R,5S)-1-allyl-2,5-trans-dimethylpiperazine, 3.39g, 22mmol, Chirotech Technology, Ltd., Cambridge, England) 및 ρ-톨루엔술포닉산 모노하이드레이트(ρ-toluenesulfonic acid monohydrate, 209mg, 1.1mmol)을 톨루엔 125ml에 녹이고 부드럽게 역류시키면서 가열하였다. 상기 물-톨루엔 공비혼합물(water-toluene azeotrope)은 2시간 30분의 과정에 걸쳐 딘스타크트랩(Dean-Stark trap)에서 수집되었다. 상기 남아있는 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 잔재물을 무수의 저해제-프리 테트라하이드로퓨란 25mL에 용해시키고, 여기에 20-25℃의 질소 분위기하에서, 테트라하이드로퓨란에 용해된 3-tert-부틸디메틸실록시페닐마그네슘 브로마이드(125mL, 0.32M) 용액을 첨가하였다.

상기 반응은 40℃에서 2시간동안 교반하면서 진행되었고, 포화된 NH₄Cl 용액 25mL을 첨가함으로써 중단되었다. 무수의 황산 마그네슘(magnesium sulfate, ~5g) 및 세라이트(celite, ~10g)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 섞여서 여과하였고, 상기 용매는 감소된 압력하에서 제거하였다. 상기 잔재물을 에틸 아세톤(200mL)에 용해시킨 다음, 1N NaOH 용액(3 X 100mL), 물(1 X 100mL) 및 브라인(brine, 1 X 100mL)으로 수세하였다. 그 다음, 상기 용액을 감소된 압력하에서 농축하였다.

상기 검은 잔재물을 무수 테트라하이드로퓨란 50mL에 용해시키고, 테트라부틸 암모늄 플로라이드 디하이드레이트(tetrabutyl ammonium fluoride dihydrate, 8.63g, 33mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 섞은 다음, 농축하고, 잔재물을 에틸 아세테이트 100mL에 용해시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3 희석 용액(3 X 75mL) 및 물(1 X 75mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 메틸 t-부틸 에테르 100mL로 희석하고, 1% 구연산(citric acid)으로 추출하였다. 상기 결합된 수용성 추출물을 0.45㎛ 막 필터(membrane filter)를 통해 진공 여과하고, 상기 추출물은 디클로로메탄 (dichloromethane, 2 X 100mL)으로 추출하기 전에, 50% NaOH 용액을 사용하여 pH 8.5로 적정하였다. 상기 용액은 감소된 압력하에서 농출될 때 공비화합물로 건조시켰다. 생성된 황갈색의 유리질 고체(3.6g, 10.5mmol, 47.8%)는, 가벼운 흰 바늘 모양의 결정체(2.1g, 6.13mmol, 키랄 페페라진을 기준으로 28%, [α]_D ²⁰=-8.33°(에탄올 흡광도, c=1.0))를 수득하기 위하여, 45:55/2-프로판올(propanol):물 용액 43mL에서 결정화하고, 1:1/2-프로판올(propanol):물 용액 20mL에서 재결정화하였다.

¹H NMR(500MHz, d₆-DMSO): δ 9.32(s, 1H), 7.44(dd, J=3.2, 4.9Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.13(t, J=8.25Hz, 1H), 6.98(d, J=4.9Hz, 1H), 6.66-6.70(m, 3H), 5.73-5.81(m, 1H), 5.15(d, J=17.1Hz, 1H), 5.09(d, J=10.5Hz, 1H), 5.02(s, 1H), 3.20(br d, J=10.2Hz, 1H), 2.78(dd, J=7.3, 7.5Hz, 1H), 2.68(dd, J=2.6, 11.3Hz, 1H), 2.59(dd, J=1, 9.3Hz, 1H), 2.44(br s, 2H), 2.02(t, J=8.6Hz, 1H), 1.81(t, J=8.1Hz, 1H), 1.09(d, J=6Hz, 3H), 0.91(d, J=6Hz, 3H).

C₂₀H₂₆N₂OS에 대한 계산값: C, 70.14; H, 7.65; N, 8.18; S,9.36%

근거(found): C, 70.19; H, 7.58; N, 8.12; S,9.33%

본 발명은 상기 합성된 화합물 및 그의 이용방법을 포함한다. 여기서, 상기 구조식 (I)의 화합물은 상기 화합물 및 그의 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물과 비교할 때 예상치 못한 효능을 가지고 있다. 첫 결과에서, 모든 거울상이성질체 및/또는 상기 라세미 혼합물은 유사한in vivo또는in vitro프로파일을 가지고 있는 것으로 추측되지만, 이것은, 하기 실시예 2~6에서 보여주고 있는 바와 같이, 경우마다 일정한 것은 아니다.

실시예 2

쥐 뇌막(뮤 및 델타 오피오이드)및 돼지 쥐 소뇌(guinea pig cerebellum, 카파 오피오이드 수용체)에서, 입체이성질체적으로 관련된 라세미 혼합물 및 그에 포함되는 거울상이성질체의 in vitro 오피오이드 수용체 결합력에 대한 수치를 측정하였다. 쥐의 전체 뇌 또는 돼지 쥐 소뇌로부터 유래된 방사성리간드 결합에 대한 막은 펠프리즈 바이오로지칼 인코포레이티드(Pelfreeze Biological Inc., Rosers, AR.)로부터 입수하였다. 상기 조직은 50㎍/㎖ 콩 트립신 저해제(soybean trypsin inhibitor), 1mM EDTA(Ethylenediaminetetraaetic acid), 및 100μM PMSF (Phenylmethylsulfonyl fluoride)를 포함한 50mM TRIS 버퍼(pH 7.4)에서 균질화시켰다. 상기 균질화된 뇌 조직은 큰 잔해(debris)를 제거하기 위해, 4℃에서 30분 동안 500 x g로 원심분리하였다. 상기 상층액(supernatant)은 10초동안 폴리트로니칼하게(polytronically) 초음파로 분리하였다(P.E. 2로 설정, 4℃). 그 다음에, 10mM TRIS-슈크로스 버퍼(pH 7.4)를 사용하여 최종 농도가 0.35M이 되도록 슈크로스 용액을 첨가한 후, 상기 뇌막을 4℃에서 30분 동안 40,000 x g로 원심분리하였다. 상기 막 펠렛은 50㎍/㎖ 콩 트립신 저해제, 1mM EDTA, 및 100μM PMSF를 포함한 10mM TRIS 버퍼(pH 7.4)로 두번 수세하였다.

방사성리간드 결합 분석은 50㎍/㎖ 콩 트립신 저해제, 1mM EDTA, 5mM MgCl₂및 100μM PMSF를 포함한 10mM TRIS 버퍼(pH 7.4)에서 수행하였다.

0.5 X 10^-6M 낼럭손(Naloxone, Sigma Chemical Co.에서 구입)에 의해 확인되는 비특이적 결합과의 경쟁적 실험(competitive experiment)에서, 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)에서 구입한 트리튬으로 표지된 DAMGO(μ), 델토르핀 Ⅱ(Deltorphin Ⅱ, δ) 또는 U69593(κ)를 리간드(최종 농도 2~3 x 10^-10M)로서 사용하였다. 모든 결합분석은 실온에서 90분 동안 수행하였고, 그 다음에 브란델 세미오토매틱 셀 하베스터(Brandel Semiautomatic Cell Harvester, Model M48, Brandel, MD)를 채용하여, 50mM TRIS 버퍼(4℃, pH 7.4)를 사용하여 GF/C 유리 섬유 필터(Whatman, Hillsboro, OR)로 재빨리 여과시킴으로써 종결시켰다. 상기 필터는 50mM TRIS 버퍼(4℃, pH 7.4)로 두번 수세하였고, 상기 필터는 방사선증폭자(liquid scintillation cocktail)상에 놓은 다음, 베크만 LS 6500 계측기를 사용하여 결합한 방사능(radioactivity)을 측정하였다. 방사성 동위원소로 표지된 DAMGO(μ), 델토르핀 Ⅱ(δ) 및 U69593(κ)의 결합을 방해하는데 있어, 상기 화합물의 효능은 완전한 농도-효과 곡선(concentration-effect curve)을 통해 결정된다. 상기 IC₅₀수치는 컴퓨터 프로그램 프리즘(Prism, GraphPad Software Inc., San Diego, CA)을 사용하여 방사성리간드 결합 데이타를 원-사이트 난리니어 리그레션 분석(one-site nonlinear regression analysis)함으로써 결정되었다. 그 다음에, 상기 IC₅₀수치는 Cheng-Prusoff 등식을 사용하여 Ki 값으로 변환하였다. (Cheng Y 및 Prusoff WH (1973) Relationship between the inhibition constant(K1) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of a enzymatic reaction. Biochem Pharm22:3099-3108.)

하기 화합물들을 테스트하였다:

화합물 1(DPI-1197W92)

거울상이성질체 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 및 (+)3-((R)-((2R,5S)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(RRS 및 SSR)을 포함하는 라세미 혼합물 (±)3-((R^*)-((2R^*,5S^*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀.

화합물 2(DPI-125)

본 발명의 거울상이성질체 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(SSR).

화합물 3(DPI-165)

상기 화합물 1에 포함되는 거울상이성질체; (+)3-((R)-((2R,5S)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(RRS).

화합물 4(DPI-1198W92)

거울상이성질체 (+)3-((R)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 및 (-)3-((S)-((2R,5S)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(RSR 및 SRS)을 포함하는 라세미 혼합물 (±)3-((R^*)-((2S^*,5R^*)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀.

화합물 5(ARD-444)

상기 화합물 4에 포함되는 거울상이성질체: (+)3-((R)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(RSR).

화합물 6(DPI-3553W92)

상기 화합물 4에 포함되는 거울상이성질체: (-)3-((S)-((2R,5S)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(SRS).

방사성리간드(radioligand) 결합 분석의 결과는 하기 표 1에 기술되어 있다.

화합물 #	형태	쥐 뇌막 Ki(nM)	돼지 쥐 뇌막 Ki(nM)
		μ	δ	κ
1	라세미 혼합물DPI-1197W92(RRS 및 SSR)	0.36	1.29	1.67
2	거울상이성질체DPI-125(SSR)	0.40	0.88	1.77
3	거울상이성질체DPI-165(RRS)	658	744	100
4	라세미 혼합물DPI-1198W92(RSR 및 SRS)	0.18	14.9	2.34
5	거울상이성질체ARD-444(RSR)	0.75	113	1.73
6	거울상이성질체DPI-3553W92(SRS)	60	13	16

결과: 각 화합물이 테스트한 수용체의 다른 타입에 대해 뚜렷하며 다른 결합친화력을 나타낸다는 것은 분명하다. 뮤 및 델타 수용체에 대한 상기 화합물 DPI-125의 강하고 증가된 결합력은 표지된 화합물의 결합을 억제하는데 필요한 매우 낮은 농도에서 나타난다. 상기 DPI-125의 Ki 수치는 그의 거울상이성질체 DPI-165 Ki 수치의 대략 1/1000이다.

실시예 3

쥐의 정관(Mouse Vas Deferens ED50) 및 돼지 쥐 회장(Guinea Pig Ileum ED50)을 포함하는 다양한 수용체 시스템에서, 상기 구조식 (I)의 화합물 및 상기 동정된 화합물 1,3,4,5 및 6의in vitro오피오이드 수용체 활성에 대하여 조사하였다. 이와 같은 수용체 활성의 결정을 위하여 사용된 분석 과정은 다음과 같다.

In vitro생분석(bioassay): 쥐의 정관(MVD), CD-1 계통, 할란(Harlan), 롤리(Raleigh), NC를 쥐에서 제거하여, 하기 명시된 조성물(mM): NaCl, 117.5; KCl, 4.75; CaCl₂, 2.6; KH₂PO₄, 1.20; NaHCO₃, 24.5; 및 글루코즈 1ℓ로 구성된 변형된 프리 크렙스 버퍼(modified free Krebs buffer)을 포함하는 유기 배쓰 챔버 (organic bath chamber) 안에서 0.5g의 장력(tension)을 가진 플라티나 전극들 (platinum electrodes) 사이에 현탁시켰다. 상기 버퍼는 95% O₂/5% CO₂로 포화시켜 37℃에서 보존하였다. 조직은 400-msec동안 10-Hz 펄스를 가진 최대치 이상의 전압(supramaximal voltage)에서 자극하였고, 10 sec 열 간격(train interval)을 주고, 그리고 최대 전압에서 1.0 msec동안 펄스를 지속시켰다. 델타 수용체 활성은조직 배쓰에 적당한 농도의 테스트 화합물을 넣고, 그 다음 높은 농도의 부가 전에 최대 반응을 허용함으로써 결정하였다.

뮤 수용체 활성도, 3μM TIPP(고도로 선택적인 델타 안타고니스트; P. W. Schiller, T. M.-D. Nguyen, G. Weltrowska, B. C. Wilkes, B. J. Marsden, C. Lemieux, 및 N. N. Chung,Proc. Natl. Acad. Sci.89, 11871(1992)) 및 15nM 노르-BNI(nor-BNI, 선택적인 카파 안타고니스트; P. S. Portoghese, A. W. Lipkowski, 및 A. E. Takemori,Life Sci.40, 1287 (1987))의 존재 이외에는, 비슷한 방식으로 결정하였다.

본래의 회장(길이 약 3cm)은 돼지 쥐에서 제거되어 뇌 정관에 대하여 기술된 배쓰 챔버에서 1g의 장력과 함께 현탁시켰다. 상기 회장은 최대치 이상의 전압에서 1msec 펄스가 지속되는 동안 0.1-Hz의 전기적 스퀘어-웨이브 펄스(electrical square-wave pulse)로 자극하였다.

상기 화합물의 축적 농도를 변화시키면서, 전기적으로 유도된 근수축의 저해율을 결정하였다. 상기 ED₅₀수치는, 반응에 대하여 도시된 약물 농도를 반응에 대해 나타내는 곡선으로부터 외삽법을 이용하여 추정하였다(J.A.H. Lord, A.A. Waterfield, J. Hughes, H.W. Kosterlitz,Nature267, 495, (1977)).

그 결과는 하기에 명시된 표 2에 기술되어 있다.

화합물	형태	쥐 정관 ED₅₀(nM)	돼지 쥐 회장 ED₅₀(nM)
		μ	δ	μ
1	DPI-1197W92라세미 혼합물(RRS 및 SSR)	881	30	5.5
2	DPI-125거울상이성질체(SSR)	38.8	14.2
3	DPI-165거울상이성질체(RRS)	>1000	>1000
4	DPI-1198W92라세미 혼합물(RSR 및 SRS)	170	58	2.3
5	ARD-444거울상이성질체(RSR)	79.3	1.3
6	DPI-3553W92거울상이성질체(SRS)	>1000	282	365

실시예 4

진통은 쥐에서, 모세혈관 가스(pCO2)를 모니터링(monitoring)하는 테일 핀치 테스트(tail pinch test)를 통해 분석하였다. 상기 테스트 기간동안, 호흡 저하 수치도 측정하였다. 수컷 쥐(Wistar Hannover 200~300g)를 2% 이소플루란 (isoflurane, J. A. Webster, Inc., Stering, Massachusetts)으로 마취하였다. 대퇴부 동맥은 혈액 채취를 위한 PE50 튜빙(tubing)으로 캐뉼레이트하였다. 외용의 인후부 정맥도 약물 주입을 위한 실라스틱(Silastic) 튜빙으로 캐뉼레이트하였다. 외과수술후, 마취가스를 제거하고, 상기 쥐는 혈액 가스의 기준값을 정하기 위해, 60 분 동안 플라스틱 용기(restrainer)속에 가둬 두었다.

상기 화합물 1~6을 정맥내로 투여하였다. 아픔을 주는 자극에 대한 반응(nociceptive response) 및 호흡 수치를 1~2시간 주기로 측정하였다. 상기 대퇴부 정맥 캐뉼레이션(femoral artery cannulation)은 헤파린(heparin)으로 미리 적셔진 주사기로 동맥 피를 뽑는데 사용된다. 그 다음, 호흡저하 효과를 측정하기 위해 혈액 가스 분석기(blood gas analyzer, Ph/Gas Analyzer Synthesis 25 Model)로 샘플을 분석하였다. 각 시기별로 뽑은 피의 양은 0.15cc였다. 상기 주사기는 즉시 캡을 씌운 후, 혈액 가스를 5분 이내에 분석하였다. 상기 주사기의 끝에서 공기에 노출된 혈액을 제거하였다. 상기 혈액을 부드럽게 뒤집어주어 섞었고, 0.10cc의 분주액(aliquot)을 혈액 가스 분석기로 주입하였다.

상기 가스 분석기는 잘 유지 및 작동하였다. 보정(calibration, 낮음, 정상 및 높음)은 테스트를 하기 전에 날마다 수행하였다. 샘플 라인(line), 공동-산소 농도계(co-oximeter) 및 혈액 가스 전극은 테스트를 마친 후 규칙적으로 날마다 깨끗하게 소독하였다. 헤마토크릿(hematocrit) 보정(높음 및 낮음)은 주단위로 수행하였고, 튜빙, 샘플 및 핀치 수치(pinch value)는 월단위로 교환하였다.

동맥 집게(clamp)는 도피 반응(escape response)이 나타날 때까지(예를 들어, 꼬리-튀기기(tail-flick) 또는 보컬라이제이션(vocalization)) 단기간동안 꼬리(꼬리의 끝에서 1인치 떨어진 곳)에 놓여졌다. 불필요한 조직 손상을 방지하기 위하여 20초의 차단시간(cutoff time)을 사용하였다. 보컬라이제이션 또는 고통스런 신체 이동의 자극적인 반응을 통하여 쥐를 관찰하였다. 통증 반응을 유발하기까지 걸린 시간은 테일 핀치 잠복기(tail pinch latency (초))로 기록하였다. 혈액 가스는 테일 핀치 테스트에서와 대략 동일한 시간대에서 모니터하였다.

진통 잠복기 및 호흡 저하에 대한 ED50 수치는, 진통 ED50으로 나눈 호흡 저하 ED50으로 정의되는, 안전 또는 치료율을 계산함으로써 결정하였다. 상기 진통 잠복기(최대 효과의 50%를 나타내는 용량, ED50)는, 상기 실험 동물의 50%가 동맥 집게 압력의 자극에 대한 어떠한 반응도 나타내지 않는 용량에 의해 결정하였다. 하기 표 3에서 보여주는 바와 같이, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 안전율은 예상과 달리, 라세미 혼합물의 어느 것 및 테스트한 다른 거울상이성질체 중 어느 것보다도 더욱 높다.

화합물	형태	호흡저하 ED₅₀mg/kg	진통 ED₅₀mg/kg	안전율
1	DPI-1197W92라세미 혼합물(RRS 및 SSR)	0.98	0.21	4.7
2	DPI-125거울상이성질체(SSR)	0.72	0.046	15.7
3	DPI-165거울상이성질체(RRS)	>6.0	>6.0	중간물
4	DPI-1198W92라세미 혼합물(RSR 및 SRS)	0.12	0.05	2.4
5	ARD-444거울상이성질체(RSR)	0.067	0.03	2.2
6	DPI-3553W92거울상이성질체(SRS)	>6.0	>6.0	중간물

상기 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀에 대한 안전율은 라세미 혼합물의 어느 것보다도 최소한 3배이상이고, 테스트한 다른 거울상이성질체적 화합물 중 어느 것보다는 최소한 6배이상이다. 따라서, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 사용은, 실질적으로 감소된 호흡 저하 위험을 가지는 진통의 유익한 효과를 제공한다.

실시예 5

테일 핀치 테스트의 결과 및 표본 추출한 혈액으로 결정된 CO₂레벨은 도 1~6에 나타나 있다. 하기 표 4는, 청구된 거울상이성질체적 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 예상치 못한 뛰어난 효과에 대한 결과를 나타내고 있다.

그림	화합물	0.30 mg/kg에서 호흡저하% 단위 기준 pCO2	0.30 mg/kg에서 진통 (초)(테일 핀치에 대한 반응의 지연)
		4 분	8 분	32 분	4 분	8 분	32 분
1	화합물 1DPI-1197W92라세미 혼합물(RRS 및 SSR)	21%	25%	7%	19.5	10.5	1
2	화합물2DPI-125청구된 거울상이성질체(SSR)	48%	34%	17%	20	20	12.3
3	화합물 3DPI-165거울상이성질체(RRS)	0	0	0	0	0	0
4	화합물 4DPI-1198W92라세미 혼합물(RSR 및 SRS)	117%	91%	43%	20	20	10
5	화합물 5ARD-444거울상이성질체(RSR)	120%	78%	45%	20	20	20
6	화합물 6DPI-3553W92거울상이성질체(SRS)	0	0	0	0	0	0

도 1~6 및 상기에서 나타난 바와 같이, 상기 거울상이성질체적으로 순수한 청구된 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(DPI-125)은 치명적인 호흡 저하없이 연장된 시간 동안 진통을 안전하게 유지한다. 32분 이상의 시간동안 상기 진통을 유지한 다른 두 화합물은 라세미 혼합물 DPI-1198W92(화합물 4, (RSR 및 SRS))및 그의 구성성분 ARD-444(화합물 5, RSR) 중 하나였지만, 상기 테스트한 실험대상 중 몇몇은 완벽한 호흡저하(호흡실패)때문에 테스트 기간동안 죽었다. DPI-165(화합물 3, (RRS)) 및 DPI-3553W92(화합물 6, (SRS))은 측정할 수 있을 정도의 진통 효과를 전혀 나타내지 않았고, 혈액 pCO2 레벨에 대해 어떠한 효과도 나타내지 않았으므로, 호흡 저하도 나타나지 않았다. DPI-1197W92(화합물 1, (RRS 및 SSR))는 짧은 기간 동안 제한된 진통만을 제공하였고, 테스트가 시작되고 32분까지는 어떠한 진통 효과도 나타내지 않았다. 상기 결과는, 상기 테스트한 다른 화합물에 비해, 상기 청구된 화합물의 예상 밖의 효과를 분명하게 보여준다. (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀은 상기 동일하게 효과적인 진통 효과에 대해 실질적으로 더 낮은 호흡 저하 및 사망율(mortality)을 가진 다른 테스트 화합물 이상으로 확장된 진통을 제공한다.

실시예 6

잠재적 뮤 아고니스트인 알펜타닐 또는 펜타닐을 정맥 투여함으로써 유발된 호흡 저하 및 진통에 대한 상기 청구된 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 효과를 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 호흡저하 효과는 pCO₂레벨에 대한 쥐 혈액 가스를 분석함으로써 측정하였다. 쥐 혈액 샘플을 추출하여, 알펜타닐(6mg/min)의 연속적인 정맥내 투여 및 상기 청구된 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 다양한 용량의 정맥내 볼러스(bolus) 투여를 수행한 다음, CO₂함유량을 분석하였다.

알펜타닐 투여 및 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸 -1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀(DPI-125)로 인한 호흡 저하의 지시(indication)로서 혈액의 CO₂레벨을 관찰하였다. 진통은, 알펜타닐에 의해서는 진통이 유발되지 않지만, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 (DPI-125)에 의한 호흡저하의 방지를 결정하기 위하여 혈액을 추출하는 시점에서 테일-핀치 방법에 의해 평가하였다.

전반적으로, 상기 청구된 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀은, 뮤 오피오이드 수용체 진통제의 진통효과를 유지하고 호흡저하를 약화시키기 위하여, 외과수술중(intraoperative), 외과수술후(postoperative) 및 만성 통증 응용에 있어 임상적으로 유용하다.

실시예 7

다음으로 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 (DPI-125)의 구토 효과에 대한 관찰 과정을 기술한다. 단계적으로 증가된 투여량으로 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 (DPI-125)를 세마리의 성인 수컷 비글개(beagle dog)에게 개별적으로 투여하였다. 투여량은 극단적인 진통에 강하게 일치하는 혈액 레벨을 생성하도록 결정하였고, 상기 결정된 용량은 혼수상태(lethargy) 및 진정작용을 포함하는 명백한 약학적 효과를 제공하였다. 상기 화합물을 아세트산/아세트산나트륨 버퍼로 완충된 무균의 5% 포도당 용액에 용해시킨 다음, 1~2분 이상 느리게 불러스 주입식으로 정맥내로 투여하였다. 첫째로, 상기 세마리의 개에게 비어클(vehicle)에 대해 전혀 반응을 나타내지 않는다는 것을 확신할 수 있도록 완충된 5% 포도당 용액을 테스트한 용량의 부피만큼 투여하였다. 둘째로, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 (DPI-125)을, 그 다음으로 높은 농도를 처리하기 전에 7일간의 중재기간을 두고, 0.1, 0.3 및 0.5 ㎎/㎏씩 증가하는 농도에서 단독 주입식으로 투여하였다. 메스꺼움 또는 구토는 상기 어느 용량에서 어느 개에서도 관찰되지 않았다.

개 및 인간에서, 메스꺼움 또는 구토는 혼합된 델타/뮤 오피오이드 진통제뿐만 아니라 모르핀 및 펜타닐과 같은 전통적인 뮤 오피에이트의 보편적으로 예상되는 반대 결과이다. 개는 오피에이트의 선-구토 효과(pro-emetic effect)에 특히 민감한 종(species)으로 알려져 있다. 상기 테스트 결과로부터, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 (DPI-125)을 포함하는 본 발명에 따른 의약적 조성물은 안전성면에서 뛰어나고, 전형적으로 오피오이드 진통제의 투여에 수반되는 메스꺼움 및 구토의 부정적인 부작용을 예상외로 제거한다.

전형적으로, 뮤 아고니스트는 실질적으로 유익한 진통 효과 및 호흡저하, 메스꺼움, 중독 및 의존과 같은 많은 불리한 부작용을 유발한다. 뮤 아고니스트의 바람직하지 못한 부작용을 막기 위하여, 상기 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀을 사용하는 것은 의사들로 하여금, 호흡저하에 대한 걱정을 감소시킴으로써, 진통제의 투여를 증가시킬 수 있게 한다. 환자들은 수술 후에 통증을 보다 적게 느끼고, 병원 진료진의 외과수술후 보살핌을보다 적게 요구한다. 뮤 오피오이드를 복용한 환자의 전체 생활양식은 상기 화합물 (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀의 공동 사용으로 두드러지게 개선될 것이다.

Claims

하기 구조식 (I)로 표시되는 본질적으로 순수한 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염(salt).
적어도 98%의 입체순도(enantiopurity)를 가지는, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염.
적어도 99%의 입체순도를 가지는, (-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은염.
제1항의 화합물 및 의약적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함하는 의약 조성물.
제1항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 동물에서 통증을 치료하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 화합물은 비경구(parenteral), 비경구외(non-parenteral), 경구(oral), 직장(rectal), 국소(topical), 비강(nasal), 안구(ophthalmic), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous), 경피(transdermal), 척수(spinal), 수막공간내(intrathecal), 관절내(intra-articular), 동맥내(intra-arterial), 거미막밑(sub-arachnoid), 설하(sublingual), 경구 점막(oral mucosal),기관지(bronchial), 림프관(lymphatic), 및 자궁내(intra-uterine) 투여로 구성된 군에서 선택된 투여방법에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 진통을 필요로 하는 동물에서 수용체-매개 진통(receptor-mediated analgesia)을 유발하는 방법.
제1항의 화합물 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물중독, 알코올중독, 약물 과다복용, 정신질환, 기침, 폐수종, 위장 장애, 관절염, 건선, 천식, 염증창자병, 호흡기능장애, 기능성 장질환, 과민대장증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창, 기능성 통증, 비궤양유발성 소화불량, 장기이식 거부반응, 피부이식 거부반응, 심장질환, 정신장애, 감정장애, 인지장애, 구토, 호흡 저하, 여드름 및 피부손상으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
다음의 성분을 포함하는 의약 조성물을 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 동물에서 약물-매개 호흡저하를 줄이거나, 치료하거나, 또는 예방하는 방법:

(1) 호흡저하의 부작용을 가지는 치료제 유효량; 및

(2) 하기 구조식 (I)의 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염의 유효량, 여기서, 상기 화합물은 상기 치료제의 치료 효과를 저해하지 않고 상기 치료제의 호흡저하 부작용을 약화시키는 기능을 가진다.
제10항에 있어서, 상기 치료제는 마취제, 바르비투르 약제, 및 진통제로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 치료제는 뮤 수용체(mu receptor) 결합제인 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 치료제는 모르핀(morphine), 알판타닐(alfantanil), 모르핀-6-글루코로니드(morphine-6-glucoronide), 옥시몰폰(oxymorphone), 하이드로몰폰(hydromorphone), 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 펜타닐(fentanyl), 메페리딘(meperidine), 수펜타닐(sufentanyl) 및 코데인(codeine)으로 구성된 군에서 선택되는 진통제인 것을 특징으로 하는 방법.
호흡을 저하하는 조성물에 반응하여, 호흡저하를 억제하는 후보물질이 수용체 조직에서 호흡저하 억제효과를 변환적으로 매개하는지를 결정하기 위하여 상기 수용체 조직에서 호흡저하를 억제하는 후보물질의 활성 반전 분석(activity reversal assays)을 수행하는 것을 포함하는 오피오이드 호흡저하 억제물질의 스크리닝 방법에 있어서,

상기 활성 반전 분석은, 상기 후보물질의 활성이 하기 구조식 (I)의 항억제(anti-supression) 화합물의 존재에 의해 상기 조직 부위에서 실질적으로 반전되는지를 결정하기 위하여, 하기 구조식 (I)의 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염의 존재 및 부존재하에서 비교적으로 수행되고, 그것에 의하여, 다른 치료제의 사용에 의해 수반되는 호흡저하 효과를 억제하기 위한 잠재적 생체효능을 가지면서 호흡저하를 억제하는 후보물질을 지적하는 것을 특징으로 하는 방법.
(a) 약물중독, 알코올중독, 약물 과다복용, 정신질환, 기침, 폐수종, 위장 장애, 관절염, 건선, 천식, 염증창자병, 호흡기능장애, 기능성 장질환, 과민대장증후군, 기능성 설사, 기능성 팽창, 기능성 통증, 비궤양유발성 소화불량, 장기이식 거부반응, 피부이식 거부반응, 심장질환, 정신장애, 감정장애, 인지장애, 구토, 호흡저하, 여드름 및 피부 손상으로 구성된 군에서 선택된 증상을 치료하기 위한 생체활성제 유효량; 및

(b) 하기 구조식 (I)의 화합물:

(I)

(-)3-((S)-((2S,5R)-4-알릴-2,5-디메틸-1-피페라지닐)(3-티에닐)메틸)페놀 또는 의약적으로 허용가능한 그의 에스테르 혹은 염 유효량을 포함하는 의약 조성물.
메스꺼움(nausea) 또는 구토를 유발하지 않고 수용체-매개 진통을 유발하기 위하여 제1항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 메스꺼움 또는 구토의 유발 없이 상기 진통을 필요로 하는 동물에서 수용체-매개 통증을 유발하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
메스꺼움 또는 구토를 유발하지 않고 수용체-매개 반응(receptor-mediated response)을 유발하기 위하여 제1항의 화합물 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 메스꺼움 또는 구토의 유발 없이 상기 반응을 필요로 하는 동물에서 수용체-매개 반응을 유발하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 수용체-매개 반응은 진통, 심장보호(cardioprotection), 증가된 호흡기능 또는 인지강화(cognitiveenhancement)인 것을 특징으로 하는 방법.