WO2010078711A1 - 氨基甲醇衍生物及其盐类化合物及其合成方法和其药物用途 - Google Patents

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phenoxy
amino
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梁铁
王恩思
路海滨
米浩宇
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北京富卡生物技术有限公司
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/38—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine and can be used for treating various transplant rejection and immune inflammatory diseases such as multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and the like.
  • the immune system is a defensive structure that protects the body. It is mainly composed of lymphoid organs (thymus, lymph nodes, spleen, tonsils), lymphoid tissues in other organs, lymphocytes throughout the body, antigen presenting cells, etc., and other blood. Plasma cells and mast cells in white blood cells and connective tissue.
  • the core component of the immune system is lymphocytes, which give the immune system recognition and memory. Lymphocytes travel throughout the body through the blood and lymph, from one lymphoid or lymphoid tissue to another lymphoid or lymphoid tissue, allowing the lymphoid organs and lymphoid tissues scattered throughout to form a functional whole. T cells and B cells are the most important immune cells in the human body. The normal function of each component of the immune system is to ensure that the immune function of the body is relatively stable. Any defect or function of any component will cause damage to the body.
  • the components of the immune system are widespread and complex, especially immune cells and immune molecules are constantly being produced, recycled and renewed in the body.
  • the immune system has a high degree of discrimination, can accurately identify itself and non-self substances, in order to maintain the relative stability of the body; at the same time, it can accept, transmit, expand, store and memorize information about immunity, and positive and negative responses to immune information. And constantly adjust its responsiveness.
  • the imbalance of immune system function is also extremely unfavorable to the human body: abnormal recognition ability of the human body can easily lead to allergic phenomena, and vice versa, causing repeated infections; abnormal self-stabilizing ability of the human body will cause the immune system to respond to its own cells. , triggering an autoimmune disease.
  • Immunosuppressive agents are a new class of drugs developed on the basis of multidisciplinary research such as tumor chemotherapy, organ transplantation, immunopathology and clinical immunology. They have immunosuppressive effects and can inhibit abnormal immune responses in the body. For the treatment of organ transplant anti-rejection and autoimmune diseases.
  • Cyclophosphamide was first used in the clinic. It was later found to be hydroxylated by hepatocyte microsomes in the body, producing a metabolite with alkylation and strong and long-lasting immunity. It kills immune cells, affects various stages of the immune process, and acts as an immunosuppressant for nephrotic syndrome, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and the like. The more obvious side effects have limited their application.
  • Glucocorticoid is now the most commonly used immunosuppressive agent in the clinic. It can inhibit the immune response of human body by inhibiting the phagocytosis of macrophages and reducing the production of autoantibodies against autoantigens. It is widely used in severe acute sensations. Dyeing, allergic diseases, rejection of tissue and organ transplantation, and treatment of certain autoimmune diseases.
  • Azathioprine has an inhibitory effect on T lymphocytes and B lymphocytes and is an immunosuppressive agent. It has been an effective drug for preventing organ transplant rejection for many years and is widely used in the treatment of various autoimmune diseases.
  • Cyclosporin A acts as a cytokine synthesis inhibitor, inhibits cytokine gene transcription of T cells, blocks T cell production, and interferes with T cell activation. It blocks T cell activation at the G0/G1 phase (G0, Gl, S are different stages of the thoracic division cycle) and is an inhibitor of early activation of T cells. Since the 1980s, CsA has been widely applied to the transplantation of various organs and tissues, and has achieved wide success, opening up a new era of organ transplantation.
  • FK506 is another pro-immunity binding agent developed after CsA. It can prevent a variety of transplant rejection, especially for liver transplantation.
  • the immunosuppressive effect of FK506 is about 10 ⁇ 100 times that of CsA. Its acute and chronic rejection rate is low, the infection rate is low, the hormone dosage is less, and the acute rejection reaction can be reversed. The adverse reaction is less than CsA, so it is expected to replace CsA as an organ.
  • the preferred immunosuppressive agent after transplantation is another pro-immunity binding agent developed after CsA. It can prevent a variety of transplant rejection, especially for liver transplantation.
  • the immunosuppressive effect of FK506 is about 10 ⁇ 100 times that of CsA. Its acute and chronic rejection rate is low, the infection rate is low, the hormone dosage is less, and the acute rejection reaction can be reversed. The adverse reaction is less than CsA, so it is expected to replace CsA as an organ.
  • the preferred immunosuppressive agent after transplantation is another
  • rapamycin (Rapamyc i n, RPM) is used for anti-graft rejection, which is effective in preventing rejection and is combined with other drugs to reduce the rate of acute rejection. It specifically inhibits the phosphorylation of protein kinases and their activity to inhibit cytokine-induced protein and DNA synthesis. Activates late activation inhibitors for T cells and B cells.
  • rapamycin As a novel immunosuppressive agent, rapamycin not only inhibits immune cells, but also inhibits vascular smooth muscle proliferation and migration, and reduces rejection.
  • Mycophenolate mofetil is approved by the US FDA and is rapidly used in clinical practice. It has high efficacy and is highly selective for proliferating lymphocytes. It also prevents the formation of antibodies by directly inhibiting B cell proliferation.
  • the above-mentioned immunosuppressive agents inevitably damage the immune defense ability of patients at the same time of treatment, resulting in decreased anti-infective ability, increased risk of malignant lesions, damage to hematopoiesis, immune system and liver and kidney. , digestive tract function, causing neurological and endocrine dysfunction, and triggering certain allergic reactions.
  • cyclophosphamide can cause hair loss in patients, causing hemorrhagic cystitis, such as frequent urination, dysuria, hematuria, proteinuria, etc.; glucocorticoids can aggravate or induce infection, induce gastric ulcer, combined with bleeding and perforation, causing metabolic disorders, liter Hypertension, blood sugar, blood lipids, osteoporosis, excitement of the central nervous system caused by insomnia and other adverse reactions; azathioprine can cause cholestasis and liver cell damage; MTX has symptoms of digestive tract damage, such as oral ulcers, bloody stools, etc.
  • Cyclosporine has kidney, liver and nervous system toxicity, and can lead to hypertension, secondary infection and tumor; FK506 also has nephrotoxicity, and is more neurotoxic than CsA, and Injury to islet ⁇ 2 cells, induced diabetes; rapamycin can cause white blood cells, thrombocytopenia and hyperlipidemia; mycophenolic acid can cause gastrointestinal symptoms such as vomiting, diarrhea, leukopenia, sepsis and high blood Uric acid, hyperkalemia, myalgia or lethargy.
  • 1-phospho-sphingosine receptor antagonist FTY720 and sphingosine have some structural The similarities. Sphingosine undergoes sphingosine-induced phosphorylation to form 1-phospho-sphingosin, a homologous ligand of its receptor family. Activation of its receptors leads to the following physiological activities: cell differentiation, survival and growth, and regulation of cytoskeletal reorganization that can result in cell adhesion and cell morphology changes. In a normal immune response, T lymphocytes and B lymphocytes proliferate in lymph nodes. When they are in the lymph nodes, they down-regulate 1-phospho-sphingosine receptor expression.
  • the lymphocyte 1-phospho-sphingosine receptor can bind to its ligand, thus down-regulating 1-phospho-sphingomase. The lymphocytes then no longer have the function of detachment from the lymph nodes and adhere to the lymph nodes (1, 2, 3).
  • the mechanism of action of traditional immunosuppressive drugs such as cyclosporine is to inhibit T lymphocyte and B lymphocyte activation.
  • the 1-phospho-sphingosine receptor antagonist does not impair the overall immune response by inactivating lymphocytes, but achieves its goal by limiting the lymphocytes in the lymphatic system.
  • 1-phospho-sphingosine receptor antagonists are useful in the treatment of a variety of transplant rejection and immune inflammatory diseases.
  • the phospho-sphingosine receptor antagonist FTY720 has been successfully developed by Novartis (Nova) and has been clinically tested in multiple sclerosis and transplant patients in the United States and Europe (4, 5) and passed clinical II. Period test. However, FTY720 acts not only on 1-phospho-sphingoseptase receptor-I (SIPI) but also on 1-phospho-sphingoseptidase receptor-3 (S1P3), which can cause side effects such as bradycardia (6) . There are no reports of research and development on this similar drug in China.
  • SIPI 1-phospho-sphingoseptase receptor-I
  • S1P3 1-phospho-sphingoseptidase receptor-3
  • the invention provides an immunosuppressive drug aminomethanol derivative and a salt compound thereof and a synthesis method thereof.
  • the invention relates to a compound of formula I:
  • R2 H, C 4 -C 6 -C 8 alkyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, a , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R3 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R4 methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • Rl methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • R2 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorobenzene Oxyl, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R3 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R4 methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • One embodiment of the present invention is an aminomethanol derivative and a salt thereof, which are hydrochloride compounds.
  • the preparation method of the aminomethanol derivative in the present invention comprises the following reaction formulas and steps:
  • the aminomethanol derivative of the present invention and a salt compound thereof are used for the preparation of an immunosuppressive drug.
  • the aminomethanol derivative of the present invention and a salt compound thereof are used for the preparation of a medicament for treating an immunoinflammatory disease.
  • the aminomethanol derivative of the present invention and a salt compound thereof are used for the preparation of a medicament for treating multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis.
  • Preferred salt compounds of the invention are:
  • 2-Amino-6-n-heptyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol and its hydrochloride 2-amino-6-phenoxy-1, 2, 3, 4-tetra Hydrogen-2-naphthalenemethanol and its hydrochloride
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are the salts of mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulphonic acid and sulfuric acid, and salts of organic acids, acids
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulphonic acid and sulfuric acid
  • organic acids acids
  • Chloride salts are particularly preferred for medical purposes.
  • Salts having pharmaceutically unacceptable anions are also included within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and/or for non-therapeutic applications, such as in vitro applications.
  • physiologically functional derivative as used herein relates to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula 1 according to the invention, such as an ester, which, once administered to a mammal, such as a human, can (directly or indirectly) A compound of formula I or an active metabolite thereof is produced.
  • Physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be metabolized in vivo to the compounds according to the invention. These prodrugs may themselves be active or inactive.
  • the compounds according to the invention may also be present in a variety of polymorphic forms, such as amorphous and crystalline polymorphs. All polymorphs of the compounds according to the invention are included within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the amount of the compound according to formula (I) necessary to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, such as the particular compound selected, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient. Generally, the daily dose is from 20 mg to 200 mg, usually from 20 mg to 50 mg.
  • the compound according to formula (I) may be used as the compound itself, but preferably in the form of a pharmaceutical composition with a tolerable excipient. The excipient must of course be tolerated in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and not deleterious to the health of the patient.
  • the excipients may be solid or liquid, or both, preferably in a single dose, such as a tablet, which may contain from 0.05 to 95% by weight of active compound.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including other compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods. These methods are essentially composed of mixed groups It is composed of pharmaceutically acceptable excipients and/or auxiliaries.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is suitable for oral, rectal, topical, gargle (e.g., sublingual) and parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, but in each specific case Suitable modes of administration depend on the nature and severity of the condition being treated in each case and the nature of the compound according to formula (I) used.
  • Sugar coating formulations and sugar coated sustained release formulations are also included within the scope of the invention.
  • Acid and enteric formulations are preferred. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and anionic polymerization of methacrylic acid and methyl methacrylate. Things.
  • the pharmaceutical compound suitable for oral administration may be a separate unit, for example a capsule, a cachet, a plating or a tablet, each containing a certain amount of a compound according to formula (I); a powder or granule; in water or anhydrous A solution or suspension in a liquid; an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions can be prepared by any suitable pharmaceutical method which comprises the step of contacting the active compound with an excipient which may consist of one or more additional ingredients.
  • the compositions are prepared by uniformly mixing the active compound with a liquid and/or finely divided solid excipient, and then, if necessary, shaping the product.
  • the tablets may, for example, be prepared by compressing the compound: if appropriate, with or by shaping the powder or granules of one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets may be prepared in a suitable machine in a free-flowing form, for example in powder or granule form, if appropriate, with a binder, a lubricant, an inert diluent and/or a (large) surface.
  • the active agent/dispersant is mixed and compressed into tablets.
  • the shaped sheet can be prepared by molding in a suitable machine using a powdered compound moistened with an inert liquid diluent.
  • compositions suitable for oral (sublingual) administration include lozenges containing a compound according to formula (I) and a flavoring agent, conventionally sucrose and gum arabic, and soft lozenges, which are included in an inert matrix.
  • a flavoring agent conventionally sucrose and gum arabic
  • soft lozenges which are included in an inert matrix.
  • Compounds such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • compositions suitable for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of the compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although administration can also be by subcutaneous, intramuscular or intradermal injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water to impart sterility to the resulting solution and isotonic with blood.
  • the injectable compositions according to the invention generally comprise from 0.1 to 5% by weight of active compound.
  • compositions suitable for rectal administration are preferably single dose suppositories. They can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid excipients, such as cocoa butter, to shape the resulting mixture.
  • the pharmaceutical composition suitable for topical application to the skin is preferably an ointment, cream, paste, spray, aerosol or oil.
  • Excipients which can be used are petroleum gel, lanolin, polyethylene glycol, alcohols and combinations of two or more of these. 1 ⁇ 15 ⁇
  • the concentration of the active compound is generally from 0.1 to 15% by weight of the composition.
  • Transdermal administration is also possible.
  • the pharmaceutical compositions suitable for transdermal administration may be a single patch which is suitable for prolonged intimate contact with the epidermis of the patient.
  • patches are suitable as an optional buffered aqueous solution containing the active compound which is dissolved and/or dispersed in the binder or dispersed in the polymer.
  • Suitable active compound concentrations are from about 1% to about 35%, preferably from about 3% to about 15%.
  • the active compound can be released by electron transport or by electroosmosis, for example as described in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compound of the present invention and its physiological salt act only on S1P1, down-regulate the expression of S1P1, and inhibit lymphocytes from entering the peripheral blood circulation. It is used to treat various transplant rejections and immune inflammatory diseases such as multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and the like.
  • Rl methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • R2 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxy Hexyl
  • R3 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, a , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R4 methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • Rl methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • R2 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorophenoxy, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy) Phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R3 H, C 4 -C 6 -C 8 decyl, heptyloxy, phenoxy, 4-methoxyphenoxy, 4-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 6-methyl Oxyhexyl, 4-(benzyloxy)phenylthio, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, 3-(benzyloxy)phenylthio, halogen , 6-methoxyhexyl, phenoxy, 2-chlorophenoxy, 3-chlorophenoxy, 4-chlorobenzene Oxyl, 3-methoxyphenoxy, 3-(benzyloxy)phenoxy, phenyl, 3-(benzyloxy)phenylthio, 6-methoxyhexyl;
  • R4 methyl, chlorine, bromine, fluorine
  • One embodiment of the present invention is an aminomethanol derivative and a salt thereof, which are hydrochloride compounds.
  • the preparation method of the aminomethanol derivative in the present invention comprises the following reaction formulas and steps:
  • the preparation method of the aminomethanol derivative hydrochloride compound of the present invention is:
  • FC-001 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene methanol
  • FC-002 hydrochloride
  • FC-002 The split method of FC-002 is as follows:
  • FC-003 2-Amino-7-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-003) and its hydrochloride (FC-004) (hereinafter referred to as FC-003, FC-004
  • FC-003 2-Amino-7-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-004 hydrochloride
  • FC-005 2-Amino-5-n-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-006 hydrochloride
  • the experimental procedure was the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and the compound 3 ', 4 '-dihydro-5 '-n-butyl-spiro [imidazoline-4, 2 ' (H)-naphthalene]-2,5-dione 1.5 g (5.5 mmol), ruthenium hydroxide 9.5 g (55 mmol), 50 mL of water,ield white, 2-amino-5-n-butyl-1, 2 , 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 1.0 g, yield 77%;
  • FC-007 2-Amino-7-n-octyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-008 hydrochloride
  • the experimental procedure is the same as 3 ', 4, -dihydro-spiro [imidazoline-4, 2, (H)-naphthalene]-2, 5-dione, 7-n-octyl-2-tetralone 5 g (19.4 mmol), potassium cyanide 1.5 g (23.1 mmol), ammonium carbonate 17.5 g (182.3 mmol), 50% ethanol solution 125 mL, white solid 3', 4 '-dihydro-7, -n-octyl- Snail [Imidazoline-4, 2 '( ⁇ H ) -naphthalene] -2, 5-dione 5.0 g, yield 79%;
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, taking 3,4,-dihydro-7-n-octyl-spiro [imidazoline-4, 2 '-naphthalene 2, 5-dione 1.5 g (4.3 mmol), ruthenium hydroxide 7.5 g (43 mmol), water 50 mL, white solid 2-amino-7-n-octyl-1, 2, 3, 4- 4 Hydrogen-2 naphthoic acid 1.0 g, yield 77%;
  • FC-008 The split method of FC-008 is as follows:
  • FC-009 2-Amino-6-n-heptyloxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-010 hydrochloride
  • FC-013 2-Amino-6-(3-chlorophenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-013) and its hydrochloride (FC-014) (hereinafter referred to as FC-
  • FC-014 2-Amino-6-(3-chlorophenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-013) and its hydrochloride (FC-014) (hereinafter referred to as FC-
  • FC-014 The synthesis method of 013, FC-014) is as follows: ⁇ ⁇ - ⁇ ⁇ -im- (H ⁇ i) ⁇ - ⁇ M- " ⁇ ) - ⁇ 9- ⁇ - ⁇ ', ⁇
  • H - 'ZH 0 'HI ⁇ ) 00'Z.
  • FC-015 2-Amino-6-(4-chlorophenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-015) and its hydrochloride (FC-016) (hereinafter referred to as FC-
  • FC-016 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-016 hydrochloride
  • FC-017 2-Amino-6-(2-chlorophenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthylethanol
  • FC-018 its hydrochloride
  • the experimental procedure is the same as 2-ureido-6-n-heptyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, taking 3', 4'-dihydro-6, - (2"-chlorobenzene Oxy)-spiro[imidazoline-4, 2, ( ⁇ ⁇ )-naphthalene] -2, 5-dione 7 g (20.5 mmol), sodium hydroxide 20 g (500 ol), water 200 mL, White solid compound 2-ureido-6-(2-chlorophenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 5.6 g, yield 76%;
  • FC-019 2-amino-6-(3-methoxyphenoxy)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylethanol
  • FC-020 hydrochloride
  • FC-021 2-Amino-6-[3-(benzyloxy)phenoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalene (FC-021) and its hydrochloride (FC-022) (in The synthesis method of FC-021, FC-022 is referred to as follows:
  • the experimental procedure is the same as 2-ureido-6-n-heptyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, taking 3', 4, -dihydro-6, -[3" - (benzene Methoxy)phenoxy snail [imidazoline-4, 2, ( ⁇ H)-naphthalene] -2, 5-dione 4.0 g (10.0 mmol), sodium hydroxide 10.0 g (250 mmol), water 100 mL , a white solid compound 2-ureido-6-[3-(benzyloxy)phenoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2 naphthoic acid 4.0 g, yield 93%;
  • FC-023 2-Amino-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-023) and its hydrochloride (FC-024) (hereinafter referred to as FC-023, FC-024)
  • FC-023 2-Amino-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-024 hydrochloride
  • Mass Spectrometry ESI-MS (C I7 H I9 N0.HC1) (M++1) 253; Infrared Spectrum IR (Br) vcm -1 : 3025, 2930, 2875, 2658, 2047, 1605, 1536, 1485, 1440, 1406, 1062, 764, 691.
  • FC-025 2-Amino-6-n-octyl-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-026 hydrochloride
  • the synthesis method of FC-026) is as follows: ⁇ , ⁇ , 1 ⁇ -8-3 ⁇ 4 to 1-9-3 ⁇ 4 fine-2
  • FC-027, FC-028) 2-Amino-6-[3-(benzyloxy)phenylthio]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene (FC-027) and its hydrochloride (FC-028)
  • FC-027, FC-028) The synthesis method (hereinafter referred to as FC-027, FC-028) is as follows:
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and 3', 4'-dihydro-6'-[3-(benzyloxy)phenylthio]- Snail [Imidazoline-4, 2, ( ⁇ H)-naphthalene] -2, 5-dione 7.0 g (16.3 liters ol), sodium hydroxide 10 g (250 ⁇ ol), water 100 mL, DMSO 100 mL, Obtaining 6.5 g of 2-ureido-6-[3-(benzyloxy)phenylthio]-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoic acid as a white solid, yield 87%;
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol and its hydrochloride, and 2-ureido-6-[3-(benzyloxy)phenylthio]- 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 6 g (14.8 mmol), lithium aluminum hydride 1.2 g (31.6 mmol), tetrahydrofuran 150 mL, stirred at room temperature for 12 h, hydrolyzed, extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried to give the crude 2-amino 6-[3-(benzyloxy)phenylthio]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene methanol.
  • FC-029 2-amino-7-n-heptyloxy-1 2 3 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-030 hydrochloride
  • the experimental procedure is the same as 2-ureido-6-n-heptyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and 3', 4'-dihydro-7,-n-heptyloxy-snail [Imidazoline-4, 2, ( ⁇ H)-naphthalene] -2, 5-dione 7 g (21.2mniol), sodium hydroxide 20 g (500 ol), water 200 mL, white solid compound 2-urea Base -7-n-heptyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 5.6 g, yield 76%;
  • FC-031 2-Amino-7-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-031) and its hydrochloride (FC-032) (hereinafter referred to as FC-03K FC-032)
  • FC-03K FC-032 2-Amino-7-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-03K FC-032 FC-03K FC-032
  • the experimental procedure is the same as 2-(1,3-dioxolan)-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, taking phenol 4.2 g (44.8 mmol), 2- (1, 3 -dioxolan)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene 10 g (37.3 mmol), potassium carbonate 12.4 g (106.6 mmol), cuprous oxide 7.2 g (44.8 mmol), pyridine 200 mL, a pale yellow oily compound 2-(1,3-dioxolan)-7-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene 8.5 g, yield 81%;
  • the experimental procedure is the same as 6-phenoxy-2-tetralone, taking 2-(1,3-dioxolan)-7-phenoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-naphthalene 9 g (31.9 mmol), 3.7 g (21.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid, 300 mL of acetone to give a white solid compound 7-phenoxy-2-tetralone 7 g, yield 86%;
  • the experimental procedure is the same as 3 ', 4'-dihydro-spiro [imidazoline-4, 2'( ⁇ H)-naphthalene]-2, 5-dione, 7-phenoxy-2-tetralone 7 g (29. 4 ⁇ ol), potassium cyanide 2. 3 g (35. 3 mmol), ammonium carbonate 25. 5 g (264. 6 sec ol), 50% ethanol 180 mL, white compound 3' 4'-Dihydro-7'-phenoxy-spiro[imidazoline-4,2'( ⁇ H)-naphthalene]-2,5-dione 7 g, yield 77%;
  • the experimental procedure was the same as 2-ureido-6-n-heptyloxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and 3', 4'-dihydro-7'-phenoxy-spiro[ Imidazoline-4, 2 '( ⁇ ⁇ ) -naphthalene] -2, 5-dione 7 g (22. 7 sec ol), sodium hydroxide 20 g (500 mmol), water 200 mL, white compound 2 -ureido-7-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoic acid 5.
  • FC-033 2-Amino-7-(4-methoxyphenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-033) and its hydrochloride (FC-034) (hereinafter referred to as The synthesis method of FC-033, FC-034) is as follows:
  • the experimental procedure was the same as 2-(1,3-dioxolan)-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, and p-methoxyphenol 9.3 g (74.6 mmol), 2 - (1,3-dioxolan)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene 10 g (37.3 mmol), potassium carbonate 20 g (149.2 mmol), cuprous oxide 11.9 g ( 74.6 mmol), pyridine 200 mL, mp.
  • the experimental procedure is the same as 3', 4,-dihydro-spiro[imidazoline-4, 2, ( ⁇ H)-naphthalene]-2, 5-dione, 7-(4-methoxyphenoxy)- 2-tetralone 7 g (26.2 ol), potassium cyanide 2.0 g (31.3 mmol), ammonium carbonate 22.6 g (235.8 mmol), 50% ethanol 180 mL, white solid compound 3', 4' - Hydrogen-7,-(4-methoxyphenoxy)-spiro[imidazoline-4, 2, ( ⁇ H)-naphthalene]-2, 5-dione 7 g, yield 79%;
  • FC-035 2-Amino-7-[4-(benzyloxy)phenoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene (FC-035) and its hydrochloride (FC-036)
  • FC-035 2-Amino-7-[4-(benzyloxy)phenoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene
  • FC-036 4-tetrahydro-2-naphthalene
  • the experimental procedure was the same as 2-(1,3-dioxolan)-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, and 4-benzyloxyphenol 11.0 g (55.0 mmol), 2 - (1,3-dioxolan)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene 10 g (37.3 mmol), potassium carbonate 15 g (108.7 mmol), cuprous oxide 8.0 g ( 55.6 mmol), pyridine 250 mL, mp.
  • the Grignard reagent is prepared for use; take 10g of trimethyl borate (0.96 mmol), 30mL of anhydrous tetrahydrofuran, cool to -65 ° C, pass N 2 , slowly drip into the above Grignard reagent with vigorous stirring, drop The reaction was continued for 2 h, at room temperature overnight, acidified with 2N EtOAc, EtOAc (EtOAc),EtOAc.jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and 3,4'-dihydro-7,-(6-methoxyhexyl)-spiro[imidazoline- 4, 2 '( ⁇ H ) -naphthalene] -2, 5-dione 3.0 g (9.0 mmol), sodium hydroxide 10 g (250 mmol), water 100 mL, white compound 2-amino-7- 6-methoxyhexyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 2.2 g, yield 79%;
  • FC-041 2-Amino-7-[4-(benzyloxy)phenylthio]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene (FC-041) and its hydrochloride (FC-042)
  • FC-041 2-Amino-7-[4-(benzyloxy)phenylthio]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalene
  • FC-042 4-tetrahydro-2-naphthalene
  • FC-042 4-tetrahydro-2-naphthalene
  • FC-043 2-Amino-7-(3-methoxyphenoxy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-043) and its hydrochloride (FC-044) (hereinafter referred to as The synthesis method of FC-043, FC-044) is as follows:
  • the experimental procedure was the same as 2-(1,3-dioxolan)-6-phenoxy-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene, and m-methoxyphenol 9.3 g (74.6 mmol), 2 - (1,3-dioxolan)-7-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene 10 g (37.3 mmol), potassium carbonate 20 g (149.2 mmol), cuprous oxide 11.9 g ( 74.6 mmol), pyridine 200 mL, mp.
  • FC-045 2-Amino-7-[3-(benzyloxy)phenoxy]-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-045) and its hydrochloride (FC-046)
  • FC-045 2-Amino-7-[3-(benzyloxy)phenoxy]-l, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-046 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, and 3, 4'-dihydro-7'-[3-(benzyloxy)phenoxy]- Snail [Imidazoline-4, 2, ( ⁇ )-naphthalene] -2, 5-dione 4.0 g (10.0 sec ol), sodium hydroxide 10.0 g (250 mmol), water 100 mL, white compound 2-amino -7-[3-(Benzyloxy)phenoxy]-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 3.0 g, yield 77%;
  • FC-047 2-Amino-7-[3-(benzyloxy)phenylthiob 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-047) and its hydrochloride (FC-048) (The synthesis method of FC-047 and FC-048 is as follows:
  • FC-049 2-Amino-7-n-hexyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-050 hydrochloride
  • the experimental procedure is the same as 3', 4'-dihydro-spiro[imidazoline-4, 2'( ⁇ ⁇ )-naphthalene]-2, 5-dione, 7-n-hexyl-2-tetralone 5 g (21.7 mmol), potassium hydride 1.7 g (26.1 mmol), ammonium carbonate 19 g (198 mmol), 50% ethanol 140 mL, white compound 3, 4, -dihydro-7'-n-hexyl-spiro[ Imidazoline-4, 2'( ⁇ H)-naphthalene]-2, 5-dione 4 g, yield 62%;
  • the experimental procedure is the same as 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid, taking 3', 4'-dihydro-7,-n-hexyl-spiro [imidazoline-4, 2, ( ⁇ H) -naphthalene] -2,5-dione 5.0 g (16.7 mmol), sodium hydroxide 10 g (250 mmol), water 100 mL afforded white compound 2-amino-7-n-hexyl-1, 3, 4-tetrahydro-2-naphthoic acid 4.5 g, yield 80%;
  • FC-051 2-Amino-6-(6-methoxyhexyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol (FC-051) and its hydrochloride (FC-052) (hereinafter referred to as FC-).
  • FC-052 4-tetrahydro-2-naphthalenemethanol
  • FC-052 hydrochloride
  • Aminomethanol derivative salt compound from the related embodiment of the present invention 15% EDTA, PBS, EP tube, 15 ml centrifuge tube, capillary tube, and gun tip were purchased from Shanghai Biotechnology Co., Ltd.
  • the blood cell analysis reagent was purchased from Shanghai Sysmex Corporation.
  • the aminomethanol derivative salt compound storage solution is 20 mg/ml.
  • mice were divided into 5 groups as control group, FTY-720 positive control group, low- and high-dose experimental group, weighing and numbering.
  • the control group was given normal saline; the low- and high-dose doses of the aminomethanol derivative salt compound were administered intraperitoneally twice daily at 3 mg/kg and 10 mg/kg, respectively.
  • the drug was administered for four consecutive days, and blood was collected 3.5 h after the fourth administration, and the number of lymphocytes was analyzed using pocH-100.
  • the data in the table indicates that the aminomethanol derivative salt compound can reduce the number of peripheral blood lymphocytes in mice.

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Description

氨基甲醇衍生物及其盐类化合物及其合成方法和其药物用途
技术领域
本发明属于医药领域， 可用于治疗各种移植排斥反应和免疫炎症性疾病如多发性硬化 症、 系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎等。
背景技术
免疫系统是机体保护自身的防御性结构， 主要由淋巴器官 （胸腺、 淋巴结、 脾、 扁桃 体）、 其它器官内的淋巴组织和全身各处的淋巴细胞、 抗原呈递细胞等组成， 也包括血液 中其它白细胞及结缔组织中的浆细胞和肥大细胞。 构成免疫系统的核心成分是淋巴细胞， 它使免疫系统具备识别能力和记忆能力。 淋巴细胞经血液和淋巴周游全身， 从一处的淋巴 器官或淋巴组织至另一处的淋巴器官或淋巴组织， 使分散各处的淋巴器官和淋巴组织连成 一个功能整体。 T细胞和 B细胞是人体最重要的免疫细胞。 免疫系统各组分功能的正常是 维持机体免疫功能相对稳定的保证， 任何组分的缺陷或功能的亢进都会给机体带来损害。
免疫系统各组分广布全身， 错综复杂， 特别是免疫细胞和免疫分子在机体内不断地产 生、 循环和更新。 免疫系统具有高度的辨别力， 能精确识别自己和非己物质， 以维持机体 的相对稳定性； 同时还能接受、 传递、 扩大、 储存和记忆有关免疫的信息， 针对免疫信息 发生正和负的应答并不断调整其应答性。然而，免疫系统功能的失调也会对人体极为不利： 人体的识别能力异常容易导致过敏现象的发生， 反之则会引起反复感染； 人体的自我稳定 能力异常， 会使免疫系统对自身的细胞作出反应， 引发自身免疫疾病。
免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、 器官移植、 免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基 础上发展起来的新的药剂类别，具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛 应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。
环磷酰胺 (CTX)最早应用于临床，后来人们发现它在体内可被肝细胞微粒体羟化，产生 具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用。 它通过杀伤免疫细胞， 影响免疫过 程中的各阶段， 作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。 较明显的副作用使其应用受到了限制。
糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂， 它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功 能， 减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应， 广泛应用于严重急性感 染、 过敏性疾病、 组织器官移植的排斥反应及治疗某些自身免疫性疾病等。
硫唑嘌呤具有抑制 T淋巴细胞和 B淋巴细胞的作用， 是一种免疫抑制剂， 多年来， 已 成为防止器官移植排斥反应的有效药物， 并广泛应用于多种自身免疫病的治疗。
环孢霉素 A ( CsA ) 作为细胞因子合成抑制剂， 抑制 T细胞的细胞因子基因转录， 阻 断 T细胞产生， 干扰 T细胞活化。 它在 G0/G1期 （G0、 Gl、 S 是细胸分裂周期中的不同阶 段） 交界处阻断 T细胞激活， 属于 T细胞早期激活的抑制剂。 自 20世纪 80年代起， CsA 被陆续推广应用到各种器官和组织的移植， 获得了广泛成功， 开辟了器官移植的新时代。
FK506是继 CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂， 它可预防多种移植排斥， 尤适用于 肝脏移植。 FK506的免疫抑制作用约为 CsA的 10〜100倍， 其急、 慢性排斥反应率低， 感 染率低， 激素用量较少， 可逆转急性排斥反应， 不良反应较 CsA少， 故有望取代 CsA成为 器官移植术后首选的免疫抑制剂。
雷帕霉素 (Rapamyc i n, RPM)首次被用于抗移植排斥， 它可有效地预防排斥反应， 与其 它药物合用， 使急性排斥率下降。 它可特异性抑制蛋白激酶的磷酸化及其活性来抑制细胞 因子诱导的蛋白质及 DNA合成。 为 T细胞和 B细胞激活晚期激活抑制剂。 雷帕霉素作为一 种新型免疫抑制剂， 其作用不仅是抑制免疫细胞， 而且抑制血管平滑肌增生和移行， 减 轻排斥反应。
霉酚酸酯被美国 FDA 批准，并迅速应用于临床， 它疗效高， 对增殖的淋巴细胞有很高 的选择性作用， 同时还能通过直接抑制 B细胞增殖， 阻止抗体的形成。
上述免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制， 在治疗的同时不可避免地会损伤患者 的免疫防卫能力， 致使患者抗感染能力下降， 恶性病变的危险增加， 损伤造血、 免疫系统 及肝、 肾、 消化道功能， 造成神经和内分泌功能紊乱， 并引发某些过敏反应等。 如环磷酰 胺可引起患者脱发， 致出血性膀胱炎， 如尿频、 尿痛、 血尿、 蛋白尿等； 糖皮质激素可加 重或诱发感染， 诱发胃溃疡， 合并出血和穿孔， 引起代谢紊乱， 升高血压、 血糖、 血脂， 引起骨质疏松， 兴奋中枢神经系统致失眠等不良反应； 硫唑嘌呤可致胆汁淤积和肝细胞损 害； MTX有消化道损害症状， 如口腔溃疡、 血便等， 尚可致畸胎、 死胎； 环孢霉素具有肾、 肝及神经系统毒性， 并可导致高血压， 继发感染和肿瘤的发生； FK506 也具有肾毒性， 而 且在神经毒性方面还甚于 CsA, 并对胰岛 β2细胞有损伤， 诱发糖尿病；雷帕霉素可引起白 细胞、 血小板减少和高脂血症； 霉酚酸脂则可引起呕吐、 腹泻等胃肠道症状， 白细胞减少 症， 败血症以及高血尿酸、 高血钾、 肌痛或嗜睡等。
1 -磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂 FTY720与鞘氨醇 （一种内生性溶血脂质） 具有一些结构上 的相似之处。 鞘氨醇经由鞘氨醇酶诱导的磷酸化作用形成 1-磷酸-鞘氨酶， 其受体家族的 同族配体。 其受体的激活导致如下生理活动： 细胞分化、 生存和生长， 及可以起细胞粘附 和细胞形态改变的细胞骨架重组的调整等。 在正常的免疫反应中， T淋巴细胞和 B淋巴细 胞在淋巴结中增殖。 当它们处于淋巴结中时， 它们调低 1-磷酸 -鞘氨酶受体表达。 一旦它 们的激活和增殖被完成， 就会调高细胞表面 1-磷酸 -鞘氨酶受体数量， 这样可以使它们离 幵淋巴结。 淋巴细胞 1-磷酸 -鞘氨酶受体可以与其配体结合， 因此下调 1-磷酸-鞘氨酶。 然后淋巴细胞不再具有从淋巴结内脱离的功能， 并粘附于淋巴结内 （1， 2, 3)。 传统免疫 抑制药物如环孢素的作用机制是抑制 T淋巴细胞和 B淋巴细胞激活。 而 1-磷酸-鞘氨酶受 体拮抗剂不是通过灭活淋巴细胞而使整个免疫反应受损的方式， 而是通过限制淋巴细胞在 淋巴系统内的方法达到目的。 1-磷酸-鞘氨酶受体拮抗剂可用于治疗各种移植排斥反应和 免疫炎症性疾病。
卜磷酸 -鞘氨酶受体拮抗剂 FTY720己由 Novartis (诺华公司） 研制成功， 并在美国和 欧洲进行了有关于多发性硬化症和移植病人的临床试验 （4, 5)， 并通过临床 I I 期试验。 然而， FTY720 不仅作用于 1-磷酸 -鞘氨酶受体 -I (SIPI) , 而且作用于 1-磷酸-鞘氨酶受体 -3 (S1P3) ,因此可以导致心率过缓等副作用 （6)。 此类似药物在中国尚无研究及开发的报 道。
发明内容
本发明提供一种免疫抑制药物氨基甲醇衍生物及其盐类化合物及其合成方法。
本发明涉及式 I化合物：
Figure imgf000004_0001
其中：
x =亚甲基、 氧
n=l、 2 Rl =甲基， 氯， 溴， 氟
R2=H、 C4-C6-C8烷基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟
及其生理学上可接受的盐。
本发明一种实施方式， 如式 II化合物-
Figure imgf000005_0001
其中：
Rl=甲基， 氯， 溴， 氟；
R2=H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟；
及其生理学上可接受的盐。
本发明一种实施方式是氨基甲醇衍生物及其盐类化合物， 为盐酸盐化合物。
本发明中氨基甲醇衍生物的制备方法是， 包括按照下列反应式及步骤：
Figure imgf000006_0001
取（5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-四氢萘酮 1倍量， 氰化钾 1.1倍量， 碳酸铵 9倍量， 50%乙醇溶液适量， 加热回流反应 2 h， 乙醇蒸除， 过滤， 滤饼水洗至中性， 干燥得 （5 '、 6 '、 7 '、 8 ' 位带取代基的） -3 '， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮； 取（5 '、 6，、 7，、 8 ' 位带取代基的） -3 ' , 4 ' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮 1倍量， 碱溶液大过量， 加热回流反应， 用 HC1调 pH=6， 过滤， 水洗滤饼至中性， 干燥得 （5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸；
取 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1倍量， 氢化铝锂 3倍量， 四氢呋喃适量， 室温搅拌反应 12 h， 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗 品 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 - 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇。 本发明氨基甲醇衍生物盐酸盐化合物的制备方法是:
Figure imgf000007_0001
取得到的粗品化合物 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该 粗品化合物未经分离直接进行下一步反应： 加甲醇适量， 浓盐酸 1倍量于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h， 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 （5、 6、 7、 8 位带取 代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐。
本发明所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备免疫抑制药物中的应用。
本发明所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗移植排斥反应的药物中的 应用。
本发明所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗免疫炎症性疾病的药物中 的应用。
本发明所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗多发性硬化症、 系统性红斑 狼疮、 类风湿关节炎的药物中的应用。 本发明优选的盐类化合物是：
2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
2-氨基 -7-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 2-氨基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 2-氨基 -6- ( 3-氯苯氧基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
2-氨基 -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 -氨基 -6- ( 2-氯苯氧基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-1 ,2,3，4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1 ,2,3,4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6-苯基 -1，2，3，4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 0-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-(3-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
-氨基 -6- ( 6-甲氧基己基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐
(-)-2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐；
(+)-2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐；
(+)-2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐； (-)-2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐； (+)-2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]- 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐; (-)-2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]- 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐； (+)-2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]- 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐； (-)-2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]- 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐； 由于水溶性更高， 与原料或基本化合物相比， 药学上可接受的盐特别适合医药应用。 这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。 根据本发明的化合物的适合的药学上可 接受的酸加成盐是无机酸的盐， 酸例如盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 偏磷酸、 硝酸、 磺酸和硫酸， 和有机酸的盐， 酸例如乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 乙醇 酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 乳糖酸、 马来酸、 苹果酸、 甲磺酸、 琥珀酸、 对 -甲苯磺酸、 酒石 酸和三氟乙酸。 出于医药目的， 氯化物盐是特别优选的。 适合的药学上可接受的碱式盐是 按盐、 碱金属盐 （例如钠盐和钾盐） 和碱土金属盐 （例如镁盐和钙盐）。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样包括在本发明的范围内， 它们作为有用的中间 体， 可用于制备或纯化药学上可接受的盐和 /或用于非治疗应用， 例如体外应用。
这里所用的术语 "生理学上的功能衍生物"涉及根据本发明的式 1化合物的任意生理 学上可接受的衍生物， 例如酯， 它们一旦对哺乳动物、 例如人给药， 能够 （直接或间接） 生成式 I化合物或其活性代谢产物。 生理学上的功能衍生物还包括根据本发明的化合物的 前体药物。 这类前体药物可以体内代谢为根据本发明的化合物。 这些前体药物本身可以是 活性的或无活性的。
根据本发明的化合物还可以存在各种多晶型， 例如无定形和结晶性多晶型。 根据本发 明的化合物的所有多晶型都包括在本发明的范围内， 是本发明的进一步方面。
以下， 所有对 "根据式 （I ) 的化合物" 的称谓都涉及如上所述的式 （I ) 化合物和如 本文所述的它们的盐、 溶剂化物和生理学上的功能衍生物。
根据式 （I ) 的化合物为达到所需生物学效果所必要的量取决于大量因素， 例如所选 择的具体化合物、 预期用途、 给药方式和患者的临床状况。 一般来说， 每日剂量在 20mg 至 200mg,通常从 20mg至 50mg。 关于上述疾病的预防或治疗， 根据式 （I ) 的化合物可以 使用化合物本身， 但是优选地使用与可耐受的赋形剂的药物组合物形式。 赋形剂在与组合 物的其他成分相容和对患者健康无害的意义上当然必须是可耐受的。 赋形剂可以是固体或 液体， 或者二者皆是， 优选地与化合物配制成单一剂量， 例如片剂， 其中可以含有 0. 05 至 95重量％活性化合物。还可以存在其他药学活性物质， 包括其他根据式（I )的化合物。 根据本发明的药物组合物可以通过己知的药学方法之一制备。 这些方法本质上由混合各组 分与药学上可接受的赋形剂和 /或助剂组成。
根据本发明的药物组合物是适合口服、 直肠、 局部、 绝口 （例如舌下） 和肠胃外 （例 如皮下、 肌内、 真皮内或静脉内） 给药的那些， 不过在每种具体情况下最适合的给药方式 取决于在每种情况下所治疗疾病的性质与严重性和所用根据式 （I ) 的化合物的性质。 糖 衣制剂和糖衣缓释制剂也包括在本发明的范围内。 耐酸的和肠溶的制剂是优选的。 适合的 肠溶衣包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、 乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、 羟丙基甲基纤维素邻苯 二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以是独立的单元， 例如胶囊剂、 扁囊剂、 镀剂或片剂， 它们各自含有一定量根据式 （I ) 的化合物； 粉剂或颗粒剂； 在含水或无水液体中的溶液 或悬液； 水包油型或油包水型乳剂。 己经提到， 这些组合物可以通过任意适合的药学方法 制备， 该方法包括使活性化合物与赋形剂 （可以由一种或多种另外的成分组成） 发生接触 的步骤。 一般来说， 组合物是这样制备的， 均匀一致地混合活性化合物与液体和 /或微细 粉碎的固体赋形剂， 然后如果必要的话， 使产物成型。 因而， 片剂例如可以这样制备， 压 制化合物： 如果适当的话， 与一种或多种另外的成分的粉末或颗粒或者使其成型。 压制片 可以这样制备， 在适合的机械中， 将自由流动形式、 例如粉末或颗粒形式的化合物， 如果 适当的话， 先与粘合剂、 润滑剂、 惰性稀释剂和 /或一种 （大量） 表面活性剂 /分散剂混 合， 压制成片。 成型片可以这样制备， 在适合的机械内， 使用惰性液体稀释剂湿润的粉状 化合物成型。
适合经口 （舌下） 给药的药物组合物包括锭剂， 它含有根据式 （I ) 的化合物和矫味 剂， 习惯上是蔗糖和阿拉伯胶， 和软锭剂， 它在惰性基质中包括化合物， 前者例如明胶和 甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合肠胃外给药的药物组合物优选地包括根据式 （I ) 的化合物的无菌含水制剂， 它 们优选地与预期受药者的血液是等渗的。 这些制剂优选地是静脉内给药的， 不过给药也可 以采取皮下、肌内或真皮内注射的方式。这些制剂可以优选地这样制备， 混合化合物与水, 赋予所得溶液无菌和与血液等渗。 根据本发明的可注射组合物一般含有 0. 1 至 5重量％ 活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物优选地是单一剂量的栓剂。 它们可以这样制备， 混合根据 式 （I ) 的化合物与一种或多种常规的固体赋形剂， 例如可可脂， 使所得混合物成型。 适合对皮肤局部用药的药物组合物优选地是软膏剂、 霜剂、 糊剂、 喷雾剂、 气雾剂或 油剂。 可以使用的赋形剂是石油凝胶、 羊毛脂、 聚乙二醇、 醇类和两种或多种这些物质的 组合。 活性化合物的浓度一般占组合物重量的 0. 1至 15%。
透皮给药也是可能的。 适合透皮给药的药物组合物可以是单一的贴剂， 它们适合与患 者的表皮长期紧密接触。 这类贴剂适合含有活性化合物的可选被缓冲的水溶液， 化合物溶 解和 /或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。 适合的活性化合物浓度是约 1%至 35%， 优 选从约 3%至 15%。 特别可能的是。 活性化合物可以通过电子转运或离于电渗而被释放， 例 如描述在 Pharmaceutical Research (药学研究）， 2 (6)： 318 ( 1986 )。
本发明化合物及其生理学上的盐仅作用于 S1P1, 下调 S1P1表达， 抑制淋巴细胞进入 外周血液循环。 用于治疗各种移植排斥反应和免疫炎症性疾病如多发性硬化症、 系统性红 斑狼疮、 类风湿关节炎等。
具体实施方式 本发明涉及式 I化合物:
Figure imgf000011_0001
I 其中：
X =亚甲基、 氧 n=l、 2
Rl=甲基， 氯， 溴， 氟
R2=H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟
及其生理学上可接受的盐。
本发明一种实施方式， 如式 II化合物:
Figure imgf000012_0001
II 其中-
Rl=甲基， 氯， 溴， 氟；
R2=H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟；
及其生理学上可接受的盐。
本发明一种实施方式是氨基甲醇衍生物及其盐类化合物， 为盐酸盐化合物。
本发明中氨基甲醇衍生物的制备方法是， 包括按照下列反应式及步骤：
Figure imgf000013_0001
取（5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-四氢萘酮 1倍量， 氰化钾 1.1倍量， 碳酸铵 9倍量， 50%乙醇溶液适量， 加热回流反应 2 h， 乙醇蒸除， 过滤， 滤饼水洗至中性， 干燥得 （5'、 6'、 7'、 8' 位带取代基的） -3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮； 取（5'、 6'、 7'、 8' 位带取代基的） -3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 1倍量， 碱溶液大过量， 加热回流反应， 用 HC1调 pH=6， 过滤， 水洗滤饼至中性， 干燥得 （5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸；
取 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1倍量， 氢化铝锂 3倍量， 四氢呋喃适量， 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗 品 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇。
本发明氨基甲醇衍生物盐酸盐化合物的制备方法是：
Figure imgf000014_0001
取得到的粗品化合物 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该 粗品化合物未经分离直接进行下一步反应： 加甲醇适量， 浓盐酸 1倍量于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h， 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 （5、 6、 7、 8 位带取 代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐。
实施例 1
2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-001)及其盐酸盐 （FC-002) (以下简称 FC-001、 FC-002) 的合成方法如下所示：
Figure imgf000014_0002
3'， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2, 5-二酮的合成
取 2-四氢萘酮 8g(54.8mmol)，氰化钾 4 g (61.5 mmol)，碳酸铵 48 g (500 tnmol), 50% 乙醇溶液 320 mL, 加热回流反应 2 h, 乙醇蒸除， 过滤， 滤饼水洗至中性， 干燥得白色 固体 3', 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 8.6 g, 产率 73%; mp 150-152 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) 3: 10.69 (s, 1H, -NH-), 8.29 (s, 1H, -NH-), 7.08-7.13 ( m, 4H, 4 X-ArH), 3.12 (d, 1H, J=17.2 Hz, -CH-), 2.88-2.97 (m， 2H, -CH2-), 2.76 (d, 1H, J=16.8 Hz), 1.94-1.98 (m, 1H， -CH-), 1.82-1.84 (m, 1H, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.1, 156.3, 134.8, 132.6, 128.9, 128.5, 125.9, 125.8, 60.7， 36.8, 30.3, 24.7。
2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
取 3， ， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4, 2， (Γ Η) -萘] -2， 5-二酮 8 g (37.0 隱 ol), 氢氧化 钡 63 g (370 mmol)， 水 500 mL， 加热回流反应 36 h, 用 10%HC1调溶液 pH=6， 过滤， 水 洗滤饼至中性， 干燥得白色固体 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 6. 5 g， 产率 93%; mp 258-260 °C ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.5 (brs, 2H, -NH2), 7.04-7.10 (m, 4H, 4 X -ArH), 3.20-3.32 (m, 3H, -COOH, -CH2-)， 2.82-2.84 (m, 1H, -CH-), 2.71-2.79 (m, 1H, -CH-), 2.07-2.10 (m, 1H, -CH-), 1.82-1.85 (m, 1H, -CH-); l 3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.0, 135.2, 133.9, 128.8, 128.4, 125.6, 125.4, 58.1, 35.7, 29.4, 24.9。
2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-001)及其盐酸盐 （FC-002)的合成
取 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 0. 5 g (2. 6 mmol) , 氢化铝锂 0. 3 g ( 7. 8 隱01 )， 四氢呋喃 20 m 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨 基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 3 mL, 浓 盐酸 0. 1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得 白色固体 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0. 33 g， 产率 60%; mp 174-176Ό ; 'H NMR (400 MHz, DMSO) <5: 8.17 (s, 3H, -NH3 +), 7.12-7.12 (m, 4H, 4 X -ArH), 5.55 (t, 1H, J=4.8 Hz, -OH), 3.44 (d, 2H， J=4.8 Hz, -CH2-), 2.91 (s, 2H, -CH2-)， 2.80-2.80 (m, 2H, -CH2-)， 1.94-1.95 (m, 2H， -CH2-); l3C NMR (100 MHz, DMSO) 3:134.5， 132.4, 129.1, 128.5, 126.1, 125.9, 62.7, 55.7, 34.0, 27.2, 24.7； 质谱 ESI-MS: (C, ,H,5NO.HCl) ( M++1 ) 177； 红 外光谱 IR (KBr) v cm"' : 3267, 2921, 2645, 2539, 2034, 1714, 1602, 1497, 1453, 1326, 1062, 763, 739。
FC-002的拆分方法如下所示：
- (-) -mandelic acid
delic acid
Figure imgf000016_0001
(+) -FC-001
Figure imgf000016_0002
取外消旋混合物[ (士） FC-001]2g(11.3mmol), (-) -扁桃酸 2 g (13.2 mmol), 甲醇 20 mL, 室温搅拌反应 0.5 h, 甲醇旋除， 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得粗品左旋化 合物 [ (-) -FC-001]的 ?- (-) -扁桃酸盐 3.5 g; 该粗品用 （甲醇： 乙醚 =2: 3)的混合溶剂重 结晶 5次， 得精品左旋结晶化合物[ (-) -FC-001] 的 ?- (-) -扁桃酸盐 0.8 g,[a]D 2Q= -43.08 ° (c=1.0, 甲醇)， 母液旋干得精品右旋固体化合物 [( + )-FC-001] 的 - (-) -扁桃酸盐 0.7g， [ a ]D 20= -38.05。（c=1.0， 甲醇)； 将精品化合物 [ (-) -FC-001] 的 ?- (-) -扁桃酸盐和 [ (+ ) -FC-001] 的 ?- (-) -扁桃酸盐分别加 10%氢氧化钠水溶液 10 mL， 室温搅拌反应 0.5 h， 乙醚 萃取， 有机相旋干得精品左旋化合物[ (-) -FC-001]0.4g， [a]D 20= -0.9° (c=1.0, 甲醇） 和 精品右旋化合物 [ ( + ) -FC-001] 0.4g [a]D 2Q=+0.9° (c=1.0, 甲醇)； 将精品左旋化合物 [ (-) -FC-001] 和 右旋化合物 [ (+ ) -FC-001] 分别加甲醇 5 mL, 浓盐酸 0.1 mL, 室温 搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有白色固体析出，过滤， 干燥分别得左旋化合物[ (-) -FC-002] 0.5 g , [a]D 20=-1.2° (c=1.0, 甲醇） 和 右旋化合物[( + )-FC-002]0.4g， [a]D 20=+U° (c=1.0, 甲醇)。
实施例 2: 2-氨基 -7-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 (FC-003) 及其盐酸盐 (FC-004) (以下简称 FC-003, FC-004)的合成方法如下所示：
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
FC-004
7-溴 -2-四氢萘酮的合成
取间-溴苯乙酸 20g(94mmol)， 1， 2-二氯乙烷 240 mL， 二氯亚砜 21 mL (296 mmol), 加热回流反应 4 h， 旋干溶剂， 加二氯甲垸 100 mL, 将上述酰氯溶液加到含有无水三氯 化铝 28 g (209 mmol) 的 300 mL二氯甲垸的混合溶液中， 在低于 0Γ下通入乙烯反应， 待 反应结束后 （大约 4h)， 加水 200 mL, 二氯甲垸萃取， 有机相依次用 IN HC1, 饱和碳酸 钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂硅胶柱层析（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1: 5)， 得白色固体 7-溴 -2-四氢萘酮 10 g, 产率 50%: mp 72-74 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) 7.33 (d， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.28 (s, IH, -ArH), 7.10 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 3.56 (s, 2H, -CH2 -), 3.02 (t, 2H， J=8.0 Hz, -CH2-)， 2.54 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-); ,3C NMR (100 MHz, CDC13) S: 209.0, 135.5, 135.4, 130.8, 129.7， 129.1, 120.7, 44.4, 37.7, 27.7。
7-正丁基 -2-四氢萘酮的合成
取 7-溴 -2-四氢萘酮 10 g (44.4 mmol), 正丁烷基硼酸 6 g (58.8 mmol), 三水磷酸钾 42 g (157.9 mmol), 醋酸钯 0.5 g (2.2 mmol), 三环己基磷 1.25 g (4.4 mmol), 甲苯 200 mL， 水 10mL, 在氮气保护下加热回流反应 1.5 h， 冷却， 加水 200mL, 二氯甲烷萃取， 有机 相无水硫酸钠干燥， 蒸除溶剂硅胶柱层析 （展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1: 5)， 得白色 固体 7-丁基 -2-四氢萘酮 7.5 g, 产率 80%; mp 60-62 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) ^:7.14 (d， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.03 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94 (s, IH, -ArH), 3.56 (s, 2H, -CH2-)， 3.03 (t, 2H,J=8.0 Hz, -CH2-), 2.56-2.56 (m, 4H， 2X-CH2-)， 1.54-1.54 (m， 2H， -CH2-), 1.32-1.38 -ζ
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8£ΙΊ00/600ΖΝ3/Ι3Λ Π.8.0/010Ζ ΟΛΛ mp 187- 189°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ :8.13 (s, 3H, -NH3+), 7.14 (d, 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 6.95 (d, 1H,J=7.6 Hz, -ArH), 6.90 (s, 1H, -ArH), 5.52 (s, 1H， -OH), 3.43 (s, 2H, -CH2-)， 2.87 (s, 2H, -CH2-), 2.72-2.77 (m, 2H， -CH2-)， 2.47-2.51 (m, 2H, -CH2-), 1.89-1.93 (m, 2H, -CH2-)， 1.50-1.55 (m, 2H， -CH2-)， 1.30-1.33 (m, 2H, -CH2-)， 0.88 (t, 3H, J=7.2 Hz,-CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO)
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139.9, 132.2, 131.6, 128.8, 128.4, 126.2, 62.8, 55.8, 34.3, 34.1,33.1,27.4, 24.3,21.7, 13.7； 质谱 ESI-MS: (C15H23N0.HC1) (M++l) 233； 红外光谱 IR ( Br) v cm—': 3380, 2956, 2928, 2640, 2541, 2019, 1603, 1506, 1466, 1442, 1063, 818。 FC-004的拆分方法如下所示：
S-(+)-mandelic acid
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(+) -FC-003
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取外消旋混合物[ (±) FC-003] 2 g (8.6 mmol), 扁桃酸 1.6 g (10.3 mmol), 甲醇
20 mL, 室温搅拌反应 0.5 h, 甲醇旋除， 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得粗品左旋 化合物 [ (-) -FC-003]的 S-(+)-扁桃酸盐 3.0 g; 该粗品用 （甲醇： 乙醚 =2: 3)的混合溶剂 重结晶 5次， 得精品左旋结晶化合物[ (-) -FC-003] 的 S-(+)-扁桃酸盐 0.8 g, [a ]D 2Q= +39.04 ° (c=1.0， 甲醇)， 母液旋干得精品右旋固体化合物 [( + ) -FC-003] 的 S-(+)-扁桃酸盐 0.7 g, [a ]D 20= +36.20° (c=1.0, 甲醇)； 将精品化合物 [ (-) -FC-003] 的 S-(+)-扁桃酸盐和 [ (+ ) -FC-003] 的 S-(+)-扁桃酸盐分别加 10%氢氧化钠水溶液 10 mL, 室温搅拌反应 0.5 h, 乙 醚萃取， 有机相蒸干得精品左旋化合物[ (-) -FC-003] 0.4g, [a ]D 2Q=-0.9° (c=1.0， 甲醇) 和 精品右旋化合物 [ (+ ) -FC-003]0.4g， [a]D 2G=+1.2° (c=1.0, 甲醇)； 将精品左旋化合 物[ (-) -FC-003] 和 右旋化合物 [ (+ ) -FC-003] 分别加甲醇 5 mL, 浓盐酸 0.1 mL, 室 温搅拌反应 0.5 h， 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥分别得左旋化合物[ (-) -FC-004] 0.4 g ' [a]D 20=-U° (c=1.0, 甲醇） 和 右旋化合物 [ (+ ) -FC-004] 0.5 g, [a]D 20=+1.2° (c=1.0, 甲醇)。
实施例 3:
2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 (FC-005) 及其盐酸盐 (FC-006) (以下简称 FC-005、 FC-006)的合成方法如下所示：
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5-溴 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-溴 -2-四氢萘酮， 取间-溴苯乙酸 20 g (94 mmol), 1 , 2-二氯乙垸 240 mL, 二氯亚砜 21 mL(296mmol), 二氯甲垸 500mL， 无水三氯化铝 28 g (209 mmol), 得白色 固体 5-溴 -2-四氢萘酮 5 g, 产率 25%;
mp 76-78 °C； Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.48 (t, 1H, J=4.0 Hz, -ArH), 7.02 (t, 2H, J=4.0 Hz, 2X-ArH), 3.60 (s, 2H, -CH2-)， 3.24 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-), 2.56 (t， 2H, J=8.0 Hz, -CH ); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 209.3, 136.1, 135.4, 130.8, 127.9, 127.4, 123.6, 44.8, 37.4, 27.9。
5-正丁基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-正丁基 -2-四氢萘酮， 取 5-溴 -2-四氢萘酮 10 g (44.4 mmol), 正丁垸基硼 酸 6g(58.8mmol)， 三水磷酸钾 42g(157.9mmol)， 醋酸钯 0.5 g (2.2 mmol)， 三环己基磷 1.25 g (4.4 mmol), 甲苯 200 mL， 水 10 mL， 得白色固体 5-正丁基 -2-四氢萘酮 7· 5 g, 产 率 80%;
mp 60-62 °C ; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.14 (t, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 7.08 (d, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 6.97 (d， IH, J=7.6 Hz, -ArH), 3.58 (s, 2H， -CH2-), 3.06 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-), 2.67 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-), 2.52 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-), 1.52-1.57 (m, 2H， -CH2 -), 1.40-1.44 (m, 2H， -CH2 -), 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); l 3C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.8, 139.8, 134.7, 133.6, 127.8, 126.6, 45.6, 37.9, 33.2, 33.1 , 29.6， 24.1， 22.6, 13.9。
V , 4， -二氢 -5 ' -正丁基-螺 [咪唑啉 -4, 2， ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3 '， 4 ' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮取 5-正丁基 -2-四氢 萘酮 5.5 g (27.2 mmol), 氰化钾 1.95 g (30.0 mmol), 碳酸铵 24 g (250 mmol), 50%乙醇溶 液 160 mL， 得白色固体 3 ' , 4 ' -二氢 -5， -正丁基-螺 [咪唑啉 -4， 2， （Γ Η ) -萘] -2， 5-二 酮 5.1 g, 产率 69%;
mp 220-222 °C ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.67 (s, I H, -NH-), 8.27 (s, IH, -NH-), 7.05 (t， I H, J=8.0 Hz, -ArH), 7.00 (d, 1H， J=8.0 Hz, -ArH), 6.91 (d, I H, J=8.0 Hz, -ArH), 3.13 (d， IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.89-2.890 (m, 2H, -CH2-), 2.75 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.50-2.54 (m, 2H, -CH2 -), 1.93-1.97 (m, I H, -CH-), 1.83-1.86 (m， 1 H， -CH-), 1.49-1.53 (m, 2H， -CH2-), 1.34-1.38 (m, 2H, -CH2-)， 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 178.3, 156.4, 140.1 , 132.8, 132.6, 126.7, 126.5, 125.5, 60.5, 37.5, 31.9, 31.7, 30.1 , 22.3, 21.6, 13.8。
2-氨基 -5-正丁基 -1、 1、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取化合物 3 '， 4 ' -二氢 -5 ' -正丁基- 螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( H ) -萘] -2, 5-二酮 1.5 g (5.5 mmol), 氢氧化钡 9.5 g (55 mmol), 水 50 mL, 得白色固体 2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1.0 g, 产率 77%;
mp 229-231 °C ; 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.03 (t, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH), 6.95 (d, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH), 6.88 (d, I H, J=7.2 Hz, -ArH), 3.33 (d， I H, J=17.2 Hz, -CH-), 2.77-2.780 (m, 1H， -CH-), 2.70 (d, IH, J=17.2 Hz, -CH-), 2.64-2.66 (m, I H, -CH-), 2.50-2.53 (m，2H， -CH2-), 2.06-2.09 (m， I H, -CH-), 1.86-1.87 (m, I H, -CH-), 1.47-1.50 (m, 2H， -CH2-)， 1.35-1.38 (m，2H， -CH2 -), 0.92 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); ,3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.1 , 139.9, 133.7, 133.1 , 126.7, 126.1, 125.3, 57.7, 36.4， 31.9， 31.8, 29.4, 22.2, 21.6, 13.8。 2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1. 0 g (4. 0 mmol) , 氢化铝锂 0. 45 g ( 12. 0 mmol) , 四氢呋喃 20 mL, 室温搅拌反应 12 h， 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋千得粗品 2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 3 mL, 浓盐酸 0. 1 mL 于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2- 氨基 -5-丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0. 45 g, 产率 50%；
mp 190-192°C ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) <5: 8.12 (brs, 3H, -NH3 +), 7.07 (t, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH), 7.00 (d, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH), 6.92 (d, 1H, J=7.2 Hz, -ArH), 5.52 (d, 1H, J=4.8 Hz, -OH), 3.43 (d, 2H, J=8.4 Hz, -CH2-)， 2.86 (s, 2H, -CH2-)， 2.76-2.81 (m, 2H, -CH2-), 2.52-2.54 (m, 2H, -CH2 -), 1.96-1.99 (m, 2H, -CH2 -), 1.48-1.52 (m, 2H, -CH2 -), 1.34-1.39 (m， 2H, -CH2-)， 0.91 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 140.2, 132.4, 126.9, 126.6, 125.7, 62.7, 55.4, 34.6, 31.8, 27.4, 22.1 , 21.7, 13.8； 质谱 ESI-MS: (CI5H23N0.HC1) ( M++l ) 233； 红外光谱 IR (KBr) v cm— 3409, 3270, 2956, 2930, 2872, 2643, 2554, 2040, 1597, 1519, 1466, 1050。
实施例 4:
2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-007 ) 及其盐酸盐 （FC-008 ) (以下简称 FC-007, FC-008)的合成方法如下所示：
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Figure imgf000022_0002
7-正辛基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-正丁基 -2-四氢萘酮， 取 7-溴 -2-四氢萘酮 5 g (22.2 mmol), 正辛垸基硼 酸 5 g (31.6 mmol), 三水磷酸钾 21 g (78.9 mmol), 三环己基磷 0.7 g (2.5 mmol)， 醋酸 钯 0.25 g ( 1.1 mmol), 甲苯 100 mL， 水 5 mL，得淡黄色固体 7-正辛基 -2-四氢萘酮 4.5 g, 产 率 78%;
mp 72-74 °C； Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14 (d, 1 H, J=8.0 Hz, -ArH), 7.03 (d, 1H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94 (s, 1H, -ArH), 3.56 (s, 2H, -CH2-), 3.03 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-)， 2.56-2.59 (m, 4H, 2 X -CH2-)， 1.60-1.63 (m, 2H， -CH2-)， 1.27-1.30 (m, 10H, 5 X -CH2-)， 0.88 (t, 3H, J=8.0 Hz, -CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 210.2, 141.4, 133.6, 132.9, 127.9, 127.2, 126.6, 44.8, 38.2, 35.4, 31.7, 31.4, 29.3, 29.1, 27.7, 22.4, 13.9。
3，， 4， -二氢 -7 ' -正辛基-螺 [咪唑啉 -4， 2， ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3 '， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4, 2， ( H ) -萘] -2， 5-二酮， 取 7-正辛基 -2-四 氢萘酮 5 g (19.4 mmol), 氰化钾 1.5 g (23.1 mmol), 碳酸铵 17.5 g (182.3 mmol), 50%乙 醇溶液 125 mL, 得白色固体 3 '， 4 ' -二氢 -7， -正辛基-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮 5.0 g, 产率 79%;
mp 267-269 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.67 (s, I H, -NH-), 8.27 (s, IH, -NH-), 7.15 (d, I H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94 (d, I H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.89 (s, IH, -ArH), 3.07 (d, I H, J=16.8 Hz, -CH-), 2.86-2.88 (m, 2H， -CH2-)， 2.72 (d, 1H， J=16.8 Hz, -CH-), 2.50-2.70 (m, 2H, -CH2-)， 1.90-1.92 (m， IH, -CH-), 1.79-1.89 (m, I H, -CH-), 1.50-1.52 (m， 2H, -CH2 -), 1.26-1.27 (m, 10H, 5 X -CH2-), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S:
178.2, 156.3, 139.8, 132.3, 131.9, 128.6, 126.0, 60.8, 36.8, 34.7, 31.2, 31.1 , 30.1 , 28.8, 28.7, 28.6, 24.3, 22.4, 13.9。
2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸, 取 3，， 4， -二氢 -7-正辛基-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' -萘卜 2， 5-二酮 1.5 g (4.3 mmol), 氢氧化钡 7.5 g (43 mmol), 水 50 mL, 得白色固体 2- 氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2萘甲酸 1.0 g, 产率 77%;
mp 315-317Ό ; lH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.30 (brs, I H, -COOH), 7.02 (d, I H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.96 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.89 (s, 1H， -ArH), 3.40 (brs, 2H， -NH2), 3.28 (d, I H, J=16.8 Hz, -CH-), 3.08 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.77-2.81 (m, 2H, -CH2-), 2.47-2.50 (m, 2H， -CH2-)， 2.15-2.17 (m, 2H, -CH2-), 1.52-1.53 (m, 2H， -CH2-)， 1.26-1.27 (m, 10H, 5 X -CH2-), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 172.2, 140.1 , 131.6, 131.3,
128.3, 128.3 , 126.2, 57.4, 34.7, 34.5, 31.2, 31.0, 28.9, 28.8, 28.7, 28.6, 24.2, 22.0, 119。
2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1. 0 g (3. 3 mmol) , 氢化铝锂 0. 37 g (10 隱 ol)， 四氢呋喃 20 mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 3 mL， 浓盐酸 0. 1 mL 于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 , 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2- 氨基 -7-正辛基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g, 产率 50%;
mp 193- 195°C; 1HNMR (400 MHz, DMSO) <5: 8.15 (brs, 3H, -NH3 +), 7.01 (d, 1H,J=7.6 Hz, -ArH), 6.94 (d, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 6.90 (s, IH, -ArH), 5.54 (s, IH, -OH), 3.42 (s, 2H, -CH2-), 2.78 (s, 2H, -CH2 -), 2.74-2.77 (m， 2H， -CH2-)， 2.49-2.50 (m， 2H, -CH2 -), 1.92-1.924 (m, 2H， -CH2-)， 1.51-1.53 (m, 2H, -CH2 -), 1.25-1.26 (m,10H, 5X-CH2-)， 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 139.9, 132.1, 131.6, 128.8, 128.4, 126.3, 62.8, 55.8, 34.7, 34.1, 31.3, 31.0, 28.8, 28.7, 28.6, 27.4, 24.3, 22.1， 13.9； 质谱 ESI-MS: (C,9H3,N0.HC1)(M++1 ) 289； 红外光谱 IR (KBr) v cm—': 3384, 2956, 2925, 2854, 2635, 2001, 1601， 1505, 1466, 1061,819。
FC-008的拆分方法如下所示：
S-(+)-mandelic acid
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(+) -FC-007
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实验过程同 FC-007的拆分， 取外消旋混合物[ (士） FC-007] 3 g (10.4 mmol), 扁 桃酸 1.9 g (12.4 mmol), 甲醇 20 mL， 得左旋化合物 [ (-) -FC-008] 0.4 g ， [ a ]D 20=-1.5 。 (c=1.0， 甲醇） 和 右旋化合物 [ (+ ) -FC-008] 0.5 g， [ a ]D 20=+1.7° (c=1.0, 甲醇)。
实施例 5:
2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-009) 及其盐酸盐 （FC-010) (以下简 称 FC-009、 FC-010)的合成方法如下所示：
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4-正庚氧基-苯乙酸的合成
取对 -羟基苯乙酸 5 g (32.9 mmol), 正溴庚烷 11.7 g (65.8 mmol)， 碳酸钾 9.0 g (65.8 mmol), 乙醇 100mL， 加热回流反应 3 h, 冷却， 乙醇蒸除， 加水 200mL, 乙酸乙酯 萃取， 水层用浓盐酸调 pH=2， 乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 旋干溶剂 硅胶柱层析（展开剂： 乙酸乙酯：石油醚 =1: 5),得油状化合物 4-正庚氧基-苯乙酸 5.5 g， 产 率 67%； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.2 (s， 1H, -COOH), 7.14 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2X -ArH), 6.85 (d, 2H， J=8.0 Hz, 2X-ArH), 3.92 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-0), 3.47 (s, 2H, -CH2-), 1.67-1.70 (m, 2H, -CH2 -), 1.28-1.39 (m, 8H, 4 X CH2— ), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.9, 157.4, 130.3, 126.7, 114.1,67.3,31.2, 28.7, 28.4, 25.5,22.0, 13.9。 6-正庚氧基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-溴 -2-四氢萘酮， 取 4-正庚氧基-苯乙酸 20 g (80.0 mmol), 1, 2-二氯乙烷 240 mL, 二氯亚砜 21 mL (296 mmol), 无水三氯化铝 28 g (209 mmol),二氯甲垸 400 mL, 得白色固体 6-正庚氧基 -2-四氢萘酮 10 g, 产率 48%;
mp 72-74 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.02 (d, 1H，J=12.0 Hz, -ArH), 6.77 (t, 1H, J=4.0 Hz, -ArH), 6.74 (d, 1H, J=4.0 Hz, -ArH), 3.95 (t, 2H, J=7.0 Hz, -CH2-0), 3.51 (s， 2H， -CH2-)， 3.02 (t， 2H, J=6.8 Hz, -CH2-), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-)， 1.76-1.79 (m, 2H, -CH2-), 1.43-1.47 (m, 2H, -CH2-), 1.30-1.37 (m, 6H， 3X- CH2-)， 0.89 (3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S: 210.5, 157.9, 137.6, 128.8, 124.8, 113.7, 112.7, 67.8, 44.0, 37.9, 31.6, 29.1,28.9, 28.4， 25.8, 22.4, 13.9。
3'， 4' -二氢 -6， -正庚氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮， 取 6-正庚氧基 -2- 四氢萘酮 5.5g(21.1 mmol), 氰化钾 1.65 g (25.4 tnmol), 碳酸铵 18.5 g (192.7 mmol), 50% 乙醇 140 mL， 得白色固体 3，， 4， -二氢 -6， -正庚氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2， （1， H) -萘] -2， 5-二酮 3.2 g, 产率 46%;
mp 311-315°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.66 (s,lH, -NH-), 8.26 (s, IH, -NH-), 7.15 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.68-6.7 l(m, 3H, 3X-ArH), 3.89 (t, 2H, J=7.0 Hz, -CH2-0), 3.02 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 2.85-2.89 (s, 2H， -CH2-)， 2.68 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 1.87-1.95 (m, IH, -CH-), 1.76-1.79 (m, IH, -CH-), 1.64-1.71 (m, 2H， -CH2 -), 1.27-1.39 (m， 8H, 4X- CH2_), 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.2, 156.9, 156.3, 135.9, 129.8,
124.3, 113.7, 112.8, 67.3, 60.8, 36.2, 31.2, 29.9, 28.7, 28.4, 25.5, 24.9, 22.0, 13.9。
2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
取 3'， 4' -二氢 -6' -正庚氧基-螺 [咪唑啉 -4, 2' (Γ Η)-萘] -2， 5-二酮 7 g (21.2 mmol), 氢氧化钠 20 g (500 mmol), 水 200 mL, 得白色固体 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 5.6 g， 产率 76%；
mp 323 - 326 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.95 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.64-6.68 (m, 2H, 2X-ArH), 6.19 (s, IH, -NH-), 5.46 (s, 2H, -NH2), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-0), 3.02 (d, 1H， J=16.4 Hz, -CH-), 2.86 (d, IH, J=16.4 Hz, -CH-), 2.66-2.73 (m, 2H, -CH2-)， 2.24-2.28 (m, IH, -CH-), 1.82-1.88 (m, IH, -CH-), 1.63-1.69 (m, 2H, -CH2-)， 1.27-1.38 (m, 8H,4X-CH2-), 0.85-0.88 (m 3H, -CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 176.0, 158.5, 156.7, 136.1, 130.0,
125.4, 113.5, 112.6, 67.3, 56.3, 36.4, 31.2, 28.7, 28.4, 25.5, 25.2, 22.0, 13.9。
2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
取 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.7 mmol), 氢化铝锂 0.7 g (18.4 mmol), 四氢呋喃 100 mL， 室温搅拌反应 36 h， 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸 乙酯萃取， 旋干溶剂得粗品 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分 离直接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8h, 冷 却， 乙醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品 未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL， 1N 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌 反应 0.5h， 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g， 产率 27%; mp 222-224 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.21 (s, 3H, -NH3 +), 6.97 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.69 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.67 (s, IH, -ArH), 5.53 (t, IH, J=4.8 Hz, -OH), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-0), 3.42 (t, 2H， J=4.8 Hz, -CH2-), 2.87 (s, 2H, -CH2-) 2.69-2.78 (m, 2H, -CH2-)， 1.86-1.98 (m, 2H, -CH2-), 1.63-1.72 (m, 93
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8CM00/600ZN3/X3d ΪΪ.8.0/0Ϊ0Ζ OAV 实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -6， -苯氧 基-螺 [咪唑啉 -4， 2， (1， H) -萘] -2， 5-二酮 7 g (22.7睡 ol), 氢氧化钠 20 g (500讓 ol)， 水 200 mL, 得白色固体 2-脲基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 5.6 g， 产率 76%; mp >300°C分解; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.2 (brs, 1Η, -COOH) , 7.36 (t, 2H, J=8.0 Hz, 2X-ArH), 7.07-7.13 (m, 2H, 2X_ArH)， 6.98 (d, 2H, J=8.4 Hz, 2X- ArH)， 6.75-6.78 (m, 2H, 2X-ArH), 6.16 (s, 1H, -NH-), 5.36 (s， 1H, -NH-), 3.17 (d, 1H ,J=16.4 Hz, -CH-), 2.98 (d, 1H,J=16.4 Hz, -CH-), 2.71-2.77 (m, 2H, -CH2-), 2.27-2.30 (m, 1H, -CH-), 1.91-1.95 (m, 1H, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.5, 157.0, 154.4, 136.9, 130.7, 129.9, 129.1, 123.1, 118.3, 118.2, 116.6, 56.2, 36.5, 28.8, 25.1。
2-氨基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6-苯 氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (6.1 隱 ol)， 氢化铝锂 0.7 g (18.4 画 ol), 四氢 呋喃 100 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL, 乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂 得粗品 2-脲基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶 剂得粗品 2-氨基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反 应。 加甲醇 5 mL， 1N 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有白色 固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g， 产率 24%;
m 215-217°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.13 (brs, 3H, -NH3+), 7.37 (t, 2H, J=8.0 Hz, 2 X -ArH )，7.12 (d, 2H, j=8.0 Hz, 2 X -ArH ), 6.97 (d， 2H, J=8.0 Hz, 2 X -ArH ), 6.79 (m, 2H, 2 X -ArH), 5.55 (t, 1H, J=5.2 Hz, -OH), 3.45 (d, 2H, J=5.2 Hz, -CH2-), 2.93 (s, 2H, -CH2-)， 2.73-2.90 (m, 2H, -CH2 -), 1.91-1.93 (m, 2H， -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 156.9, 154.7, 136.5, 130.6, 129.9, 127.7, 123.2, 118.4, 118.3, 116.9, 62.7, 55.9, 33.4, 27.0, 24.8； 质谱 ESI-MS: (C7H19NO2.HCD (M++1) 269；红外光谱 IR (KBr) vcm"1: 3394, 3026, 2933, 2638, 2552, 2037, 1613, 1592, 1489, 1259, 1236, 1164, 1062, 945, 873, 757, 692。
实施例 7:
2-氨基 -6- (3-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 (FC-013) 及其盐酸盐 (FC-014) (以 下简称 FC-013、 FC-014)的合成方法如下所示： ^ ~-ς Ί-im- (H <i) ^- ^M- "ε) - <9-焉二- ^ ',ε
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mp 212-214°C ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.15 (brs, 3H, -NH3+), 7.38 (t, 1H, J=8.0 Hz,- ArH), 7.09-7.18 (m, 2H, 2 X -ArH), 7.00 (t, 1H， J=2.0 Hz, -ArH), 6.92-6.98 (m, IH, -ArH), 6.86-6.88 (m, 2H, 2 X -ArH), 5.56 (s, IH, -OH), 3.45 (s, 2H, -CH2-)， 2.89 (s, 2H, -CH2-), 2.67-2.80 (m， 2H, -CH2-)， 1.92 (t, 2H， J=6.8 Hz, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 158.2: 153.7, 136.8, 133.8, 131.4, 130.8, 128.5, 122.9, 119.1, 117.8， 117.4, 116.5 , 62.8, 55.8， 33.5, 27.0: 24.8; 质谱 ESI-MS: (C17HI8C1N02.HC1) (M++l ) 303； 红外光谱 IR ( Br) vcm—1 : 3421, 3315, 3023, 2931, 2638, 2550, 2037, 1588, 1499， 1471, 1432, 1302, 1266, 1240, 1148, 1088， 1055, 951, 881, 772, 679。
实施例 8:
2-氨基 -6- (4-氯苯氧基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 ( FC-015)及其盐酸盐 (FC-016) (以 下简称 FC-015、 FC-016)的合成方法如下所示-
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2- ( 1， 3-二氧戊环） -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4四氢-萘的合成
实验过程同 2- ( 1 , 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取对-氯苯酚 10 g (77.2 mmol), 2- ( 1， 3-二氧戊环) -6-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g (37.2 mmol), 碳酸钾 20 g (148.8 mmol), 氧化亚铜 12.3 g (77.2 mmol), 吡啶 200 mL, 得淡黄色油状化合物 2- ( 1， 3-二氧戊 :%08 ^ 9 '9 ^
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8CM00/600ZN3/X3d ΪΪ.8.0/0Ϊ0Ζ OAV mp 303-307 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) S: 12.2 (brs, IH, -COOH), 7.40 (d, 2H, J=8.8 Hz, 2 X -ArH), 7.08 (d, 1H， J=8.0 Hz, -ArH), 6.98 (d, 2H， J=8.8 Hz, 2 X -ArH), 6.75-6.79 (m, 2H, 2X-ArH), 6.25 (s, IH, -NH-), 5.51 (s, -2H， -NH2), 3.08 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 3.01 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.70-2.72 (m, 2H, -CH2-), 2.25-2.28 (m, IH, -CH-), 1.82-1.86 (m, IH, -CH-); l3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 176.0, 158.4， 156.1, 153.7, 137.3, 130.6, 130.2, 129.7, 126.6, 119.7, 118.4, 116.7, 56.4, 36.5, 28.9, 25.3。
2-氨基 -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6- (4- 氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.6 mmol), 氢化铝锂 0.6 g (16.6 隱 ol), 四氢呋喃 100 mL, 室温搅拌反应 36 h， 冰浴下加 IN NaOH 100 m 乙酸乙酯萃取， 旋干 溶剂得粗品 2-脲基 -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进 行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙 醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未 经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL， 1N 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反 应 0.5 h, 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6- (4-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.5 g, 产率 26%;
mp 206— 208 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.15 (brs, 3H, -NH3+)， 7.37 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.12 (d， 2H, J=8.0 Hz, 2X-ArH), 6.78-6.81 (m, 2H, 2 X -ArH), 5.56 (t, IH, J=5.2 Hz, -OH), 3.45 (d, 2H, J=5.2 Hz, -CH2-)， 2.88 (s， 2H, -CH2-)， 2.75-2.79 (m, 2H, -CH2 -), 1.91-1.93 (m, 2H, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 155.9, 154.3, 136.7, 130.8, 129.9, 129.8, 128.1, 126.8, 119.8, 118.6, 118.3, 117.1, 62.8, 55.8, 33.4, 27.0, 24.8; 质谱 ESI-MS： (C,7H,8C1N02.HC1) (M++l)303; 红外光谱 IR ( Br) vcm-1 ： 3312, 3021,2921,2638,2550, 2037, 1613, 1590, 1517, 1502， 1486, 1443, 1266, 1245, 1162, 1089, 1055, 1011, 949， 867, 833, 806。
实施例 9:
2-氨基 -6- (2-氯苯氧基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘乙醇 (FC-017)及其盐酸盐 (FC-018) (以 下简称 FC-017、 FC-018)的合成方法如下所示： 'ZH ο'8=· 'ΗΣ; Ό ςτ '(-¾D- o Ήζ; Ό ζο '(- - 's) ςς '(HJV- 'ΖΗ ο·8=
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8CM00/600ZN3/X3d UL8L0/010Z OAV -CH2-); "C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 155.6, 152.1, 138.2, 130.6, 129.2, 127.9, 127.8, 125.6, 124.6, 120.7, 116.8, 116.0, 44.1,37.6, 28.2。
3'， 4， -二氢 -6， - (2" -氯苯氧基） -螺 [咪唑啉 -4, 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮， 取 6- (2-氯苯氧 基） -2-四氢萘酮 7 g (25.7隱 ol), 氰化钾 2 g (30.9 mmol)， 碳酸铰 22.2 g (231.3画 ol)， 50%乙醇 180mL， 得固体化合物 3，， 4， -二氢 -6， - (2" -氯苯氧基） -螺 [咪唑啉 -4， 2, (Γ H) -萘] -2, 5-二酮 7.0 g， 产率 79.5%；
mp 299-301 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) <5:10.2 (brs， IH, -NH-), 8.08 (s, IH, -NH-), 7.56 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.35 (t, 1H， J=8.0 Hz, -ArH), 7.19 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.04-7.11 (m, 2H, 2X- ArH), 6.73 (s, 2H， 2X- ArH ), 3.07 (d， IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.87-2.89 (m， 2H, -CH2 -), 2.76 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 1.93-1.98 (m, IH, -CH-), 1.79-1.82 (m, IH, -CH-); ,3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.1, 156.3, 153.6, 137.1, 131.3, 130.7, 128.8, 122.8, 119.2, 117.6, 117.4, 116.5, 60.7, 36.3, 29.7, 24.8。
2-脲基 -6- (2-氯苯氧基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -6， - (2" -氯苯氧基) -螺 [咪唑啉 -4， 2， （ Γ Η) -萘] -2， 5-二酮 7 g (20.5 mmol) , 氢氧化钠 20 g (500 國 ol), 水 200 mL, 得白色固体化合物 2-脲基 -6- (2-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲 酸 5.6 g， 产率 76%；
mp 298-300 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.2 (brs, IH, -COOH), 7.57 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.35 (t, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 7.19 (t, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 7.03-7.08 (m, 2H, 2X -ArH), 6.67-6.71 (m, 2H, 2X- ArH ), 6.27 (s, IH, -NH-), 5.49 (s, 2H, -NH2), 3.08 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 2.98 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.68-2.76 (m, 2H, -CH2 -), 2.25-2.28 (m, IH, -CH-), 1.81-1.88 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.4, 154.2, 151.8, 137.1, 130.6, 129.5, 128.7, 125.1, 124.4, 120.7, 116.9, 115.2, 56.4, 36.5, 28.8, 25.3。
2-氨基 -6- (2-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘乙醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6- (2- 氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.6國 ol), 氢化铝锂 0.6 g (16.6隱 ol) , 四 氢呋喃 100 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL, 乙酸乙酯萃取， 旋干溶 剂得粗品 2-脲基 -6- (2-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行 下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙醚 萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -6- (2-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经 分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL， IN 盐酸 0. 5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6- (2-氯苯氧基） -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0. 5 g， 产率 26%;
mp 196-197°C ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.14 (brs, 3H,
Figure imgf000037_0001
7.57 (dd, 1H， J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, -ArH), 7.33-7.39 (m, 1H， -ArH), 7.18-7.23 (m, 1H, -ArH), 7.12 (d, 1H, 8. 4 Hz, -ArH), 7.05(dd, 1H, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, -ArH), 6.73-6.79 (m, 2H, 2 X - ArH )， 5.55 (s, 1H, -OH), 3.44 (s, 2H, -CH2-)， 2.88 (s, 2H, -CH2 -), 2.67-2.80 (m， 2H, -CH2-)， 1.90 (s, 2H， -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 154.6, 151.7, 136.6, 130.6, 129.9, 128.7, 127.7, 125.2, 124.4, 120.8, 117.1, 115.6, 62.8, 55.8, 33.4, 27.0, 24.8； 质谱 ESI-MS: (CI 7H18C1N02.HC1) (M++1 ) 303； 红外光谱 IR ( Br) vcm"1 ： 3410, 3316, 3007, 2932, 2636, 2553, 2022, 1612, 1582, 1500， 1477, 1444, 1269, 1245, 1149, 1058， 950, 864, 753, 681。
实施例 10:
2-氨基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-l，2，3,4-四氢 -2-萘乙醇 （FC-019) 及其盐酸盐 （FC-020 ) (以下 简称 FC-019、 FC-020)的合成方法如下所示：
Figure imgf000037_0002
2- ( 1 , 3-二氧戊环） -6- (3-甲氧基苯氧基） -1、 2、 3、 4四氢-萘的合成
实验过程同 2- ( 1 , 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取间 -甲氧基苯酚 9.3 g (74.6 mmol), 2- ( 1 , 3-二氧戊环) -6-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g ( 37.3 mmol ) , 碳酸 钾 20 g (149.2 mmol), 氧化亚铜 11.9 g (74.6 mmol), 吡啶 200 mL, 得淡黄色油状化合物 2- Li
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8CM00/600ZN3/X3d UL8L0/010Z OAV 4-四氢 -2-萘甲酸 5. 6 g, 产率 76%;
mp 303-305 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.2 (brs, 1H， -COOH), 7.25 (t, 1H, J=8.4 Hz, -ArH.), 7.08 (d, 1H, J=8.4 Hz, -ArH.), 6.77 (t, 1H， J=8.4 Hz, -ArH.), 6.75 (s, 1H, -ArH), 6.68 (dd， 1H, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, -ArH), 6.54 (t, 1H, J=2.0 Hz, -ArH), 6.50 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz, -ArH), 6.28 (s, 1H, -NH-), 5.48 (s, 2H, -NH2), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.10 (d, 1 J=16.8 Hz, -CH-), 2.95 (d, 1H, J=16.8 Hz, -CH-), 2.67-2.74 (m, 2H, -CH2 -), 2.24-2.27 (m, 1H， -CH-), 1.85-1.90 (m, 1H, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 160.6, 158.4, 158.2, 154.1, 136.8, 130.6, 130.4, 129.2, 118.3, 116.6, 110.2, 108.6, 104.4, 56.2, 55.2, 36.5, 28.8，
2-氨基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-l，2,3，4-四氢 -2-萘乙醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6- (3- 甲氧基苯氧基） 小 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2 g (5. 6 隱01) , 氢化铝锂 0. 6 g (16. 8 隱01)， 四氢呋喃 100 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL, 乙酸乙酯萃取， 旋干 溶剂得粗品 2-脲基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接 进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙 醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品 未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL, 1N 盐酸 0. 5 mL于上述粗品中， 室温搅拌 反应 0. 5 h， 加乙醚有白色固体析出， 过滤，干燥得白色固体 2-氨基 -6-(3-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0. 5 g， 产率 26%;
mp 198- 200 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.00 (brs, 3H, -NH3+)， 7.26 (t, 1H, J=8.0 Hz, -ArH.), 7.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, -ArH.), 6.81-6.84 (m, 2H, 2 X -ArH), 6.70 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=2.0 Hz, -ArH), 6.49-6.54 (m, 2H, 2 X -ArH), 5.56 (s, 1H, -OH), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.43 (d， 2H, J=4.0 Hz, -CH2 -), 2.67-2.92 (m, 4H, 2 X—CH2 -)， 1.89 (s, 2H, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) <5: 106.6, 158.1, 154.5, 136.5, 130.6, 130.4, 127.7, 118.5， 116.9, 110.2, 108.7, 104.4, 62.8, 55.8, 55.2, 33.4, 27.1, 24.8； 质谱 ESI-MS: (C18H2IN03.HC1) (M++l ) 299； 红外 光谱 IR (KBr) vcm"1 : 3422, 3315, 3016, 2909, 2848, 2638, 2549, 2037, 1602, 1590, 1487, 1449, 1266, 1138, 1039, 962, 847, 692。 实施例 11 :
2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1,2,3,4-四氢 -2-萘甲醇（FC-021 )及其盐酸盐（FC-022) (以 下简称 FC-021、 FC-022) 的合成方法如下所示:
Figure imgf000040_0001
2- (1， 3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘的合成
实验过程同 2- (1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取 3-苄氧基苯酚 11 g (55.0 mmol) ,2- (1， 3-二氧戊环） -6-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g (37.3 mmol), 碳酸钾 15 g (108.7 mmol), 氧化亚铜 8.0 g (55.6 mmol), 吡啶 250 mL， 得淡黄色油状化合物 2- (1，
3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘 10 g， 产率 70%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.34-7.41 (m, 5Η, 5Χ- ArH), 7.18 (t, 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 6.01 (d, 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 6.78-6.81 (m, 2H, 2X-ArH), 6.67-6.69 (m, 1H, -ArH), 6.16 (t, 1H, J=2.4 Hz, -ArH), 6.56-6.58 (m, 1H, -ArH), 5.00 (s, 2H, -CH2-0-)， 4.00-4.04 (m, 4H, 2X- CH2_), 2.96-2.98 (m, 2H, -CH2-)， 2.93 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-)， 1.94 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 159.9, 158.8, 154.7.136.8, 136.7, 130.3, 129.9, 129.6, 128.5, 127.9, 127.4, 118.9, 117.2, 110.8, 109.2, 108.2， 105.3,69.9, 64.4,38.5,31.5,28.0。
6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- (1， 3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘 10 g (25.8 mmol), 对-甲苯磺酸 3.0 g (17.2 mmol), 丙酮 200 mL, 得淡黄色 固体化合物 6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-2-四氢萘酮 6.0 g, 产率 68%;
mp 118-120°C； Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36-7.42 (m, 4Η， 4 X -ArH), 7.32-7.34 (m, IH, -ArH), 7.22 (d, 1H， J=8.0 Hz, -ArH), 7.07 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.86-6.89 (m, 2H, 2X -ArH), 6.72-6.74 (m, IH, -ArH), 6.60-6.63 (m, 2H, 2XArH), 5.03 (s, 2H, -CH2-0-)， 3.56 (s, 2H, -CH2-)， 3.01 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-), 2.55 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.6, 159.8, 158.3, 155.4, 138.1, 136.5, 138.1, 136.5, 129.9, 129.2, 128.3, 128.1, 127.7, 127.2, 118.1, 117.4, 110.8， 109.3, 105.4， 69.8, 44.1,37.6, 28.1。
V, 4' -二氢 -6， -[3" - (苯甲氧基)苯氧基 1-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ Η) -萘] -2， 5-二酮的合成 实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ Η)-萘] -2， 5-二酮 FC-003A, 取 6-[3- (苯 甲氧基)苯氧基 ]-2-四氢萘酮 5.5 g (16.0 mmol) , 氰化钾 1.3 g (20.0 mmol), 碳酸铵 13.8 g (143.75 mmol), 50%乙醇 llOmL, 得白色固体化合物 3'， 4， -二氢 -6， -|3" - (苯甲氧基) 苯氧基卜螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 4.0 g, 产率 63%；
mp 360-362 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) 3: 10.70 (s, IH, -NH-), 8.29 (s, IH, -NH-), 7.33-7.44 (m, 5H， 5 X ArH), 7.26 (t， 1H， J=8.4 Hz, -ArH), 7.10 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.76-6.80 (m, 3H, 3 X -ArH), 6.06 (t, IH, J=2.4 Hz, -ArH), 6.52-6.54 (m， IH, -ArH), 5.08 (s, 2H, -CH2-0-)， 3.08(d, IH, J=16.0 Hz, -CH-), 2.86-2.87 (m, 2H, -CH2-)， 2.76 (d, IH, J=16.0 Hz, -CH-), 1.92-1.94 (m, IH, -CH-), 1.80-1.82 (m, IH, -CH-); l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.11, 159.7, 158.3, 156.3, 154.2, 136.7, 130.4, 128.4， 128.0, 127.8, 127.7, 118.7, 116.9, 110.4, 109.4, 105.1, 69.3, 60.7, 36.3, 29.8, 24.8。
2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2萘甲酸的合成
实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸, 取 3'， 4， -二氢 -6， -[3" - (苯甲氧基)苯氧基卜螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 4.0 g (10.0 mmol) ， 氢氧 化钠 10.0 g (250 mmol), 水 100mL， 得白色固体化合物 2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2萘甲酸 4.0 g, 产率 93%;
mp 322-326 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.15 (brs，1H, -COOH), 7.32-7.43 (m, 5H, 5X-ArH), 7.25 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.08 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.74-6.77 (m, 3H, 3 X- ArH), 6.60 (t, IH, J=2.0 Hz, -ArH), 6.51 (dd, IH, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz, -ArH), 6.27 (s， IH, -NH-), 5.47 (s, 2H, -NH2), 5.07 (s, 2H, -CH2-0-)， 3.32 (s, 2H, -CH2-), 2.93 (q, 2H, J=16.8 Hz, -CH2-)， 2.68-2.74 (m, 2H, -CH2-), 1.92-1.94 (m, IH, -CH-), 1.84-1.86 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 159.6, 158.4， 158.2, 154.0, 136.8， 130.6, 129.2, 128.4, 127.8, 127.7, 118.4, 116.7, 110.4, 109.5， 105.1, 69.3, 55.2, 36.5, 28.7, 24.9。
2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-l,2，3，4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成 实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、2、3、4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6-[3- (苯 甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2萘甲酸 2.0 g (4.6睡。1), 氢化铝锂 0.35 g (9.2 mmol) , 四氢呋喃 50 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸乙酯萃取， 旋干 溶剂得粗品 2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直 接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该 粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL, 1N 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温 搅拌反应 0.5 h， 加乙醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基) 苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g， 产率 25%;
mp 232-234Ό； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.18 (brs, 3H, -NH3+)， 7.24-7.41 (m, 5H， 5 X- ArH), 7.25 (t, 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 7.12 (d, IH, -ArH), 6.78-6.81 (m, 3H, 3 X -ArH), 6.06 (s, IH, -ArH), 6.52 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 5.55 (s, IH, -OH), 5.08 (s, 2H, -CH2-0-), 3.45 (s， 2H， -CH2-), 2.89 (s, 2H, -CH2-), 2.76-2.78 (m, 2H, -CH2-)， 1.93 (s, 2H, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 159.6, 158.1, 154.4, 136.8, 136.5, 130.6, 136.5, 130.6, 130.4, 128.4, 127.8, 127.6, 118.5, 117.0, 110.4, 109.6, 105.1,69.3,62.7,55.9,33.4, 26.9, 24.8； 质谱 (C24H25N03.HC1) ： ESI-MS (M++l) 375； 红外光谱 IR ( Br) vcm"1: 3380, 3170, 3025, 2929, 2874, 2663, 1601, 1587, 1537, 1493, 1445, 1381, 1256, 1229, 1177, 1155, 1138, 1061, 1023, 767, 743, 689, 682。 实施例 12:
2-氨基 -6-苯基 -1,2,3,4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-023) 及其盐酸盐 （FC-024) (以下简称 FC-023、 FC-024)的合成方法如下所示：
Figure imgf000042_0001
6-溴 -2-四氢萘酮的合成
取对-溴苯乙酸 20g(94mmol), 1, 2-二氯乙垸 240 mL， 二氯亚砜 21 mL(296 mmol), 加热回流反应 4 h, 旋干， 加二氯甲垸 100 mL， 将上述酰氯溶液加到含有无水三氯化铝 28 g (209 mmol) 的 300 mL二氯甲烷的混合溶液中， 在低于 0°C下通入乙烯反应， 待反应 结束后 （大约 4h), 加水 200 mL, 二氯甲烷萃取， 有机相依次用 IN HC1, 饱和碳酸钠溶 液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 蒸除溶剂硅胶柱层析（展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1: 5)， 得 白色固体化合物 6-溴 -2-四氢萘酮 15 g, 产率 75%;
6-苯基 -2-四氢萘酮的合成
取苯硼酸 4.8 g (39.3 mmol) ， 6-溴 -2-四氢萘酮 6 g (26.8 mmol), 醋酸钯 0.12 g (0.5 mmol), 三环己基磷 0.48 g (1.7 mmol), 三水磷酸钾 19.2 g (72.2 mmol), 甲苯 120mL， 水 25 mL, 在氮气保护下加热回流反应 3 h, 冷却， 过滤， 加水 lOOmL, 乙酸乙酯萃取， 无水硫 酸镁干燥， 旋干溶剂硅胶柱层析 （展开剂： 乙酸乙酯： 石油醚 =1: 8)， 得淡黄色固体化合 物 6-苯基 -2-四氢萘酮 5.6 g， 产率 93%; mp 86-88 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) 0： 7.59-7.60 (m, 2H, 2 X -ArH ), 7.37-7.46 (m， 4H, 4 X -ArH), 7.36 (d, 1 H， J=7.2 Hz, -ArH), 7.20 (d; IH, J=7.6 Hz, -ArH), 3.63 (s, 2H, -CH2-)， 3.13 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -), 2.59 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-); l3C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.3, 140.6, 139.8, 136.9, 132.2, 128.7, 128.5， 127.2， 126.9, 126.2， 125.5， 44.6, 38.1, 28.4。
3'， 4' -二氢 -6' -苯基-螺 [咪唑啉 -4, 2， (Γ H) -萘] -2, 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘卜 2， 5-二酮， 取 6-苯基 -2-四氢 萘酮 6.0 g (27.0隱 ol) , 氰化钾 2.1 g (32.3 mmol), 碳酸铵 23.5 g (244.9隱 ol) , 50% 乙醇 190mL， 得白色固体化合物 3'， 4' -二氢 -6， -苯基-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 5.5 g, 产率 70%;
mp 318- 320。C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.73 (s, IH, -NH-), 8.34 (s, IH, -NH-), 7.63 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2X-ArH), 7.42-7.47 (m, 4H， 4X-ArH), 7.35 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.18 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 3.15 (d, IH, J- 16.0 Hz, -CH-), 2.84-3.00 (m, 2H, -CH2 -), 7.18 (d, 1H,J=16.0 Hz, -CH-), 1.87-2.03 (m, IH, -CH-), 1.84-1.86 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 178.2, 156.3, 140.1, 137.9, 135.4, 132.0, 129.6, 128.9, 127.2, 126.7, 126.4, 124.3，
Figure imgf000043_0001
2-脲基 -6-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成 实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3 ' ， 4' -二氢 -6， -苯基 -螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮 6 g (20. 5 圃 ol) , 氢氧化钠 10 g (250 画 ol)， 水 200 mL， 得白色固体化合物 2-脲基 -6-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 4. 5 g, 产率 81%； mp 366-368 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.32 (s, I H, -C02H), 7.61 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2 X -ArH), 7.43 (t, 2H， J=7.6 Hz, 2 X -ArH ), 7.37-7.39 (m, 2H, 2 X -ArH), 7.33 (t, IH, J=7.2 Hz, -ArH), 7.16 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.36 (s, IH, -NH)， 5.51 (s, 2H, -NH2), 3.19 (d, IH, J=16.0 Hz, -CH-), 3.02 (d, IH, J=16.0 Hz, -CH-), 2.81-2.87 (m, 2H, -CH2-), 2.29-2.32 (m, I H, -CH-), 1.88-1.96 (m， 1H， -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.4， 140.2, 137.7, 135.5, 133.3, 129.8, 128.8, 127.1 , 126.6, 126.4, 124.1 , 56.2, 36.8, 29.1 , 25.0。
2-氨基 -6-苯基 -1 ,2,3,4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6-苯 基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2 g ( 6.4 mmol ) , 氢化铝锂 0.73 g (19.2 mmol), 四氢呋喃 50 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂得粗品 2-脲基-6-苯基-1、2、 3、4-四氢-2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2- 氨基 -6-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL, 1N 盐酸 0. 5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h， 加乙醚有白色固体析出， 过 滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -6-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.6 g, 产率 32%;
mp 256-258 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.20 (brs, 3H, -NH3+), 7.62 (d, 2H, J=7.2 Hz, 2 X -ArH), 7.43-7.46 (m, 4H, 4 X -ArH), 7.35 (d, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH), 7.20 (d, 1 H, J=8.8 Hz, -ArH), 5.5 (brs, I H, -OH), 3.48 (s， 2H, -CH2 -), 2.95 (s, 2H, -CH2-)， 2.89-2.92 (m, 2H, -CH2 -), 1.98-1.99 (m, 2H, -CH2-); l 3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 139.9, 138.1 , 135.2, 131.9, 129.7, 128.8, 127.2, 126.7, 126.4， 124.4, 62.8， 55.9, 33.8, 27.3， 24.8。 质谱 ESI-MS: (CI7HI9N0.HC1) (M++1) 253； 红外光谱 IR ( Br) vcm-1 : 3025, 2930, 2875, 2658, 2047, 1605, 1536, 1485, 1440, 1406, 1062, 764, 691。
实施例 13:
2-氨基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-025 ) 及其盐酸盐 （FC-026 ) (以下 简称 FC-025、 FC-026)的合成方法如下所示：
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8Γ1Ί00/600ΖΝ3/Χ3<1 ΐΐ.8.0/ΟΪΟί OAV 实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -6' -正辛基 -8， -氯- 螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 5.0g(13.8mmol)， 氢氧化钠 10 g (250 mmol)， 水 100 mL, 得白色固体 2-脲基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 3.8 g， 产率 83%; mp 296-298。C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.99-7.04 (m, 2Η， 2 X -ArH), 3.16 (d， 1Η， J= 16.8Hz, -CH-), 2.76-2.84 (m, 3H， -CH-, -CH2-)， 2.45-2.47 (m, 2H, -CH2-)， 2.06-2.13 (m, 1H, -CH-), 1.90-1.97 (m, 1H, -CH-), 1.46-1.48 (m, 2H, -CH2 -), 1.25-1.29 (m, 10H, 5X- CH2-)， 0.84-0.87 (m, 3H, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.5, 142.1, 137.1, 129.6, 125.3, 124.9, 124.8, 57.2, 32.1, 31.2, 30.5, 28.8, 28.5, 28.2, 28.0, 27.8, 25.0, 21.1, 12.8。
2-氨基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1.0 g (3.0隱 ol)， 氢化铝锂 0.34 g (8.9睡 ol)， 四氢呋喃 20 mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 3 mL, 浓盐 酸 0.1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白 色固体 2-氨基 -6-正辛基 -8-氯 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g， 产率 45%；
mp 193-195 ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.13 (s, 3H, -NH3+)， 7.03-7.07 (m, 1H, -ArH), 6.93-6.98 (m, 1H, -ArH), 3.42 (s, 2H， -CH ), 2.90 (d， 1H， J=16.8 Hz, -CH-), 2.73-2.84 (m, 3H, -CH-, -CH2 -), 2.46-2.48 (m， 2H, -CH2-), 1.87-1.91 (m, 2H, -CH2-)， 1.46-1.48 (m， 2H， -CH2-), 1.23-1.28 (m, 10H, 5X-CH2-)， 0.84 (t， 3H, J=6.8 Hz, -CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 140.5， 134.6, 130.4, 126.5, 126.3, 125.7, 63.1, 56.1, 32.3, 31.3, 30.8, 29.6, 29.2, 28.9, 28.7, 26.9, 25.2, 22.1, 13.9;质谱 ESI-MS: (CI9H3。C1N0.HC1)(M++1 )323;红外光谱 IR(KBr) vcm"1: 3387, 3026, 2924, 2644, 1992, 2591, 1493, 1464, 1109, 1070,777,721。
实施例 14
2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-027)及其盐酸盐（FC-028) (以下简称 FC-027、 FC-028)的合成方法如下所示：
Figure imgf000047_0001
基苯硫酚的合成
1) 将间氨基苯磺酸 40 g (0.17 mol) 溶于 500 mL水中， 加氢氧化钠 6.9 g (0.17 mol), 待 澄清后加入亚硝酸钠 12.4 g (0.18 mol) 备用。 取浓硫酸 48 g， 保持 5°C以下恒浴， 缓慢滴 加上述溶液， 滴加完毕后反应 2 h， 再加少量尿素， 冷却待用； 将此溶液向 160 g 10 %浓 硫酸 （升温至 80°C) 中滴加，30 min内滴完， 反应 1 h， 冷却， 中和反应液， 蒸干反应液， 固体加乙醇洗， 过滤除盐， 蒸干乙醇， 得灰白色固体 （间羟基苯磺酸） 32 g， 该粗品未经 提纯直接进行下一步； 取间羟基苯磺酸（上述粗品） 30 g， 250 mL无水乙醇， 碳酸钾 90g， 加热回流， 滴加 44 g苄基溴与 50 mL无水乙醇混合溶液， 1.5 h滴完， 冷却， 过滤， 滤液 蒸干乙醇， 加水用盐酸调 pH =1， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 加甲醇于 冰箱中过夜， 过滤， 得粉白色固体间苯甲氧基苯磺酸 35 g, 72%
2) 取间苯甲氧基苯磺酸 30 g (0.11 mol), DMF 200 mL, 冰浴下滴加氯化亚砜 40 g (0.33 mol), 反应 0.5 h后， 室温反应 2 h， 冷却后加冰水， 乙酸乙酯萃取， 用饱和碳酸氢钠溶 液洗酯层， 无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 得桔黄色固体间苯甲氧基苯磺酰氯 29 g, 74%
3) 取间苯甲氧基苯磺酰氯 20 g (70.9隱 ol)， 醋酸 200 mL, 室温搅拌溶解， 分批加入锌 粉 92.2 g (1.4 mol), 回流 1 h, 冷却加水， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓 缩得固体间苯甲氧基苯硫酚 15 g, 85.9%
2- (1， 3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘的合成 实验过程同 2- (1, 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取间苯甲氧基苯硫酚 10g (46.3 mmol) , (FC-015A) 14.2 g (52.8 mmol), 碳酸钾 23 g (166.7 mmol), 氧化亚铜 16g(111.9mmol), DMF 150 mL, 得油状物 2-(l，3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘 14 g, 产率 75%；
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.36-7.39 (m, 3H, 3X-ArH), 7.29-7.34 (m, 2H, 2X-ArH), 7.26 (s, IH, -ArH), 7.18-7.19 (m, IH, -ArH), 7.17 (s, IH, -ArH), 7.14 (s, IH, -ArH), 7.00 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.88-6.89 (m, IH, -ArH), 6.85 (d， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.78 (dd, IH, J=8.0 Hz, J=1.6 Hz), 5.00 (s, 2H, -OCH2 -), 4.03-4.05 (m, 4H, 2X-CH2-), 2.98 (s, 2H, -CH2 -), 2.94 (t， 2H， J=6.8Hz, -CH2 -), 1.94 (t, 2H,J=6.8 Hz, -CH2-), 1.57 (s, 2H, -CH2-); l3C NMR (100 MHz, CDC13) 6: 159.1, 138.3, 136.6, 136.4, 134.3, 132.3, 131.3, 130.1, 128.9, 129.7, 128.4, 127.8, 127.3, 122.0, 115.7, 112.9, 107.9, 69.8, 64.4, 38.8， 31.5， 27.8。
6-[3- (苯甲氧基)苯硫基] -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- (1， 3-二氧戊环） -6-[3- (苯甲硫基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4四氢-萘 14 g (34.6 mmol), 对-甲苯磺酸 4.4 g (23.2 mmol), 丙酮 200 mL, 得淡黄色 固体化合物 6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-2-四氢萘酮 8.0g， 产率 64%;
mp 179-181°C; Ή NMR (400MHz, CDC13) δ: 7.33-7.42 (m, 5H， 5X-ArH), 7.29 (s, IH, -ArH), 7.21-7.27 (m, 2H, 2X-ArH), 7.07 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94-6.98 (m, 2H, 2X-ArH), 6.86-6.89 (m, IH, -ArH), 5.02 (s, 2H, -OCH2-), 3.57 (s, 2H, -CH2-)， 3.00 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-)， 2.54 (t， 2H， J=6.8Hz, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.9, 159.2, 137.7, 137.4, 136.5, 133.3, 132.7, 130.8, 130.3, 129.9, 129.1, 128.5, 128.0, 127.4, 122.9, 116.7, 113.4, 70.0， 44.7, 37.8, 28.1。
3'， 4' -二氢 -6， -[3- (苯甲氧基)苯硫基] -螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2, 5-二酮的合成 实验过程同 3'， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2, 5-二酮, 取 6-[3- (苯甲氧基） 苯硫基] -2-四氢萘酮 10 g (27.8睡 0) , 氰化钾 2.25 g (34.6圆 ol)， 碳酸铵 25 g (260.4 画 ol), 水 50 mL, 乙醇 150 mL, 得白色固体 3'， 4， -二氢 -6' -[3- (苯甲氧基)苯硫基] - 螺 [咪唑啉 -4， 2' ( H) -萘] -2， 5-二酮 8 g， 产率 67%；
mp 357-359 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.3 (brs, 1H， -NH-), 8.25 (brs, IH, -NH-), 7.36-7.42 (m, 4H,4X-ArH), 7.30-7.34 (m, IH, -ArH), 7.25 (t， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.19 (s， IH, -ArH), 7.10-7.15 (m, 2H, 2X-ArH), 6.90-6.93 (m, IH, -ArH), 6.86-6.87 (m, 2H, 2X-ArH), 6.81-6.83 (m, 2H， 2X-ArH)， 5.07 (s, 2H, -OCH2-)， 3.10 (d, 1H,J=17.2 Hz, -CH-), 2.86-2.89 (m, 2H, -CH2 -), 2.78 (d, 1H,J=17.2 Hz, -CH-), 1.90-1.95 (m, IH, -CH-), 1.78-1.81 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.4, 158.8, 156.7, 137.3, 136.7, 136.5, 133.1, 132.1, 130.5, 130.3, 129.6, 128.4, 127.8, 127.7, 121.7, 115.7, 113.2, 69.3, 60.6, 36.6, 29.8, 24.6。
2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -6' -[3- (苯甲氧基)苯 硫基] -螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 7.0 g (16.3画 ol)， 氢氧化钠 10 g (250 瞧 ol)， 水 100 mL, DMSO 100 mL, 得白色固体 2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 6.5 g， 产率 87%；
即 370-372 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.32-7.41 (m, 5H, 5X- ArH), 7.25 (t, IH, J=8.0Hz, -ArH), 7.18 (s, IH, -ArH), 7.14 (s, 2H,2X-ArH), 6.91 (d, lH，J=8.0Hz， -ArH), 6.87 (s, IH, -ArH), 6.81 (d, IH, J=8.0Hz, -ArH), 5.07 (s, 2H, -CH2-), 3.30 (d, IH, J=17.2Hz, -ArH), 2.88 (d, IH, J= 17.2Hz, -ArH), 2.76-2.79 (m, 2H, -CH2-)， 2.09-2.17 (m, 1H， -CH-), 1.93-1.98 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) 3: 172.3, 158.8, 137.2, 136.7, 133.3, 131.9, 130.3, 130.0, 129.6, 128.4, 127.8, 127.7, 121.7, 115.7, 113.2, 69.3, 57.5, 34.8, 28.8, 24.7。
2-氨基 -6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 027028的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -6-[3- (苯甲氧基) 苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 6 g (14.8 mmol) , 氢化铝锂 1.2 g (31.6 mmol), 四 氢呋喃 150 mL, 室温搅拌反应 12 h， 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨 基 6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步 反应。 加甲醇 3 mL, 浓盐酸 0.1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有固 体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 6-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲 醇盐酸盐 4.0 g, 产率 67%;
mp 248-250°C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) S: 8.10 (brs, 3H, -NH3 +), 7.30-7.40 (m, 5H, 5X-ArH), 7.24 (t， 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 7.17 (s, IH, -ArH), 7.12 (s， 2H, 2X-ArH), 6.90 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, -ArH), 6.84 (s, IH, -ArH), 6.79 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 5.53 (s, IH, -OH), 5.05 (s， 2H, -OCH2-), 3.37 (s, 2H, -CH2-)， 2.89 (s, 2H, -CH2-)， 2.74-2.79 (m, 2H, -CH2-), 1.90 (t, 2H，J=6.8Hz，-CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 158.8, 137.1, 136.7, 136.3, 132.7, 131.9, 130.8, 130.5, 130.3, 129.6, 128.4, 127.8, 127.6, 121.8, 115.7, 113.3, 69.3, 63.1, 55.6, 33.8, 27.1, 24.5；质谱 ESI-MS: (C24H25N02S.HC1)(M++1) 177； 红外光谱 IR (KBr) vcm ： 3361,3034, 2929, 2364, 1589， 1450, 1290, 1232, 1047， 881, 775, 735, 694。 FC-028 的拆分方法如下所示:
Figure imgf000050_0001
实验过程同 2-氨基 -7-正丁基 -1 2 3 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐的拆分方法， 取外消 旋混合物[ (士） FC-027] 3 g (7.7 mmol), 扁桃酸 1.4 g (9.2 mmol), 甲醇 20 mL, 得左 旋化合物[ (-) -FC-028] 0.5 g, [a]D 20= -5.4° (c=1.0, 甲醇） 和 右旋化合物 [ (+ ) -FC-028] 0.4 g [a]D 20= +5.5° (c=1.0, 甲醇)。 实施例 15:
2-氨基 -7-正庚氧基 -1 2 3 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-029)及其盐酸盐 （FC-030) (以下简称 FC-029 FC-030)的合成方法如下所示：
Figure imgf000050_0002
3-正庚氧基-苯乙酸的合成
实验过程同 4-正庚氧基-苯乙酸， 取间 -羟基苯乙酸 5 g (32.9 mmol), 正溴庚烷 11.7 g (65.8 mmol), 碳酸钾 9.0 g (65.8 mmol), 乙醇 100 mL，得油状化合物 3-正庚氧基-苯乙酸 5.5 g, 产率 67%;
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.2 (s, IH, -COOH), 7.19 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.78-6.81 (m， 3H, 3X-ArH), 3.92 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-0), 3.51 (s, 2H, -CH2 -), 1.67-1.71 (m, 2H, -CH2 -), 1.28-1.42 (m, 8H， 4X- CH2— )， 0.87 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 172.5, 158.6, 136.4, 129.2, 121.4, 115.6, 112.4, 67.3, 31.2, 28.7, 28.4, 25.5, 22.0, 13.9。
7-正庚氧基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-溴 -2-四氢萘酮， 取 3-正庚氧基-苯乙酸 20 g (80.0 mmol), 1, 2-二氯乙垸 240 mL, 二氯亚砜 21 mL (296 mmol), 无水三氯化铝 28 g (209 mmol), 二氯甲烷 400 mL, 得白色固体化合物 7-正庚氧基 -2-四氢萘酮 10 g, 产率 48%;
mp 80-82 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) S: 7.12 (d, 1 H, J=8.4 Hz, -ArH), 6.75 (dd, 1 H, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.66 (d， IH, J=2.0 Hz, -ArH), 3.93 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-0), 3.54 (s, 2H, -CH2 -), 2.99 (t, 2H, J=6.8 Hz, -C -)， 2.54 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -), 1.73-1.78 (m,2H, -CH2-), 1.37-1.46 (m, 2H, -CH2-)， 1.31-1.36 (m, 6H， 3X— CH2_), 0.89 (3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.4, 157.9, 134.3, 128.3, 113.9, 112.7, 67.9, 45.0， 38.4, 31.6， 29.1,28.9, 27.3, 25.8, 22.5, 13.9。
3', 4， -二氢 -7， -正庚氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ Η) -萘] -2, 5-二酮的合成
实验过程同 3', 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ Η) -萘] -2， 5-二酮, 取 7-正庚氧基 -2- 四氢萘酮 5.5g(2U mmol), 氰化钾 1.65 g (25.4 mmol), 碳酸铵 18.5 g (192.7 mmol), 50% 乙醇 140 mL， 得白色固体化合物 3' , 4' -二氢 -7' -正庚氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ Η) - 萘] -2， 5-二酮 3.2 g, 产率 46%;
mp316-318°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.69 (s,lH, -NH-), 8.28 (s, IH, -NH-), 7.01 (d， 1H， J=8.0 Hz, -ArH), 6.71 (dd, IH, J=8.0 Hz, J=4.0 Hz, -ArH), 6.65 (s, IH, -ArH), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-0), 3.06 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 2.81-2.84 (m, 2H, -CH2-)， 2.71 (d， IH, J=16.8 Hz, -CH-), 1.86-1.92 (m, IH, -CH-), 1.76-1.79 (m, IH, -CH-), 1.64-1.70 (m, 2H, -CH2-), 1.27-1.38 (m， 8H, 4X-CH,-), 0.86 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.2, 156.8, 156.3, 133.6, 129.4, 126.6, 114.1, 112.8, 67.3, 60.7, 37.1, 31.2, 30.3, 28.7, 28.4, 25.5, 23.8, 22.0, 13.9。
2-脲基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -7， -正庚 氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2， （Γ H) -萘] -2， 5-二酮 7 g (21.2mniol), 氢氧化钠 20 g(500國 ol)， 水 200mL, 得白色固体化合物 2-脲基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 5.6 g, 产率 76%；
mp 326-328 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) 0: 6.96 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.45 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.62 (s, IH, -ArH), 6.20 (s, IH, -NH-), 5.45 (s, 2H, -NH2), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-0), 3.11 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 2.92 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 2.65 (s, 2H， -CH2-)， 2.23-2.26 (m, IH, -CH-), 1.80-1.87 (m, IH, -CH-), 1.65-1.69 (m, 2H, -CH2-)， 1.27-1.38 (m, 8H, 4 X -CH2-), 0.85-0.87 (m 3H, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.3, 156.7, 134.9, 129.1, 126.7, 114.4, 112.4, 67.2, 56.1,37.4,31.2, 29.2， 28.7， 28.4, 25.5,24.0, 22.0, 13.9。
2-氨基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -7-正 庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.7 画 ol), 氢化铝锂 0.7 g (18.4 mmol), 四 氢呋喃 100 mL， 室温搅拌反应 36 h， 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸乙酯萃取， 旋干溶 剂得粗品 2-脲基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步 反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h, 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行 下一步反应。 加甲醇 5 mL， IN 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙 醚有白色固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲 醇盐酸盐 0.45 g, 产率 27%；
mp 218— 220。C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.12 (s, 3H, -NH3+), 7.00 (d, 1H，J=8.4 Hz, -ArH), 6.716.71 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=2.8 Hz, -ArH), 6.65 (d, IH, J=2.4 Hz, -ArH), 5.53 (s， IH, -OH), 3.89 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-0), 3.42 (s， 2H, -CH2-)， 2.86 (s, 2H, -CH2-) 2.68-2.74 (m, 2H, -CH2-), 1.87-1.93 (m, 2H, -CH2-)， 1.63-1.70 (m, 2H, -CH2-)， 1.27-1.38 (m, 8H, 4X— CH厂)， 0.86 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 156.9, 133.5, 129.4, 126.2, 114.2, 113.1, 67.3, 62.7, 55.7, 34.3, 31.2, 28.7, 28.4, 27.5, 25.5, 23.8, 22.0, 13.9； 质谱 ESI-MS: (CI8H29N02.HC1) (M++l)291; 红外光谱 IR (KBr) vcm : 3375, 3018, 2931， 2870, 2362, 1610, 1506, 1468, 1238, 1057, 1007, 837, 818。 实施例 16:
2-氨基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-031) 及其盐酸盐 （FC-032) (以下简称 FC-03K FC-032)的合成方法如下所示：
Figure imgf000053_0001
2- (1， 3-二氧戊环） -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
取 7-溴 -2-四氢萘酮 10 g (44.4 mmol), 乙二醇 4 g (66.7 mmol)， 对甲苯磺酸 0.5 g (2.6 mmol), 环己垸 lOOmL, 在装有分水器的三颈瓶中加热回流反应 4 h， 冷却， 加饱和 碳酸氢钠洗至中性， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 旋干溶剂硅胶柱层析 （展开剂： 乙 酸乙酯： 石油醚 =1: 10)， 得淡黄色固体化合物 2- (1, 3-二氧戊环） -7-溴 -1、 2、 3、 4-四 氢-萘 9.8g ， 产率 82%
2- (1， 3-二氧戊环） -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2-(1，3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、2、3、4-四氢 -萘， 取苯酚 4.2 g (44.8 mmol), 2- (1， 3-二氧戊环） -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g (37.3 mmol), 碳酸钾 12.4 g (106.6 mmol), 氧化亚铜 7.2 g (44.8 mmol), 吡啶 200 mL, 得淡黄色油状化合物 2- (1, 3-二氧戊环） -7- 苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 8.5 g, 产率 81%;
1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.30-7.34 ( m, 2H, 2 X - ArH ) , 7.06-7.11 (m， 2H, 2 X -ArH), 7.00 (d, 2H, J=8.0 Hz, 2X- ArH)， 6.81 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH )， 6.71 (d, 1H, J=2.0 Hz, -ArH), 4.02-4.03 (m， 4H, 2X-CH2 -)， 2.94-2.99 (m, 4H， 2X_CH2- )， 1.97 (t, 2H, J=2.8 Hz, -CH2-); ,3C NMR (100 MHz, CDC13) S: 157.3, 154.6, 135.9, 129.9, 129.3, 129.2, 122.4, 119.0， 118.1, 116.8, 107.6， 64.0, 38.8, 31.5, 27.0。 7-苯氧基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- ( 1， 3-二氧戊环） -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘 9 g ( 31.9 mmol ) , 对-甲苯磺酸 3.7 g (21.3 mmol), 丙酮 300 mL， 得白色固体化合 物 7-苯氧基 -2-四氢萘酮 7 g， 产率 86%;
mp 33-35 °C ; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: Ί.Ύ -ΊΙΊ (m, 2H, 2 X -ArH) , 7.10 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH ) , 7.0-7.03 (m, IH, -ArH ) , 6.91 (d, 2H, J= 7.6 Hz, 2 X -ArH ) ， 6.80 (dd, 1 H， J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH )， 6.70 (d, IH, J=2.4 Hz, -ArH), 3.45 (s, 2H， -CH2 -), 2.92-2.98 (m, 2H, -CH2-), 2.43-2.49 (m, 2H, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.0, 157.1, 155.9, 134.5, 132.0, 129.6, 128.7, 123.1, 118.6, 118.4, 117.2, 44.8, 38.1， 27.5。
V , 4， -二氢 -7 ' -苯氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2， ( Γ H) -萘] -2, 5-二酮的合成
实验过程同 3 ' ， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4, 2' ( Γ H) -萘] -2, 5-二酮， 取 7-苯氧基 -2-四 氢萘酮 7 g (29. 4 圃 ol) , 氰化钾 2. 3 g (35. 3 mmol) , 碳酸铵 25. 5 g (264. 6 隱 ol) , 50% 乙醇 180 mL, 得白色固体化合物 3 ' ， 4' -二氢 -7 ' -苯氧基-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ H) -萘] -2， 5-二酮 7 g, 产率 77%;
mp 322-325Ό ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.7 (s, IH, -NH-), 8.29 (s, IH, -NH-), 7.36 (t, 2H, J=8.0 Hz, 2 X -ArH ) , 7.14 (t, IH, J=8.0 Hz, -ArH )， 7.10 (d, 1 H, J=7.2 Hz, -ArH ), 6.9 (d, 2H， J=8.0 Hz, 2 X -ArH )， 6.79-6.81 ( m, 2H, 2 X -ArH ) , 3.08 (d， 1 H, J=l 6.8 Hz, -CH-), 2.87-2.90 (m, 2H, -CH2-)， 2.74 (d, 1H,J=16.8 Hz, -CH-), 1.91-1.99 (m, IH, -CH-), 1.80-1.83 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.1, 157.1, 156.3, 154.3, 134.5, 130.2, 130.0, 129.9, 123.0, 119.1, 118.0, 116.9, 60.5, 36.9, 30.1, 24.1。
2-脲基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3 ' ， 4' -二氢 -7 ' -苯氧 基-螺 [咪唑啉 -4， 2 ' ( Γ Η ) -萘] -2， 5-二酮 7 g (22. 7 隱 ol) , 氢氧化钠 20 g (500 mmol ) , 水 200 mL, 得白色固体化合物 2-脲基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 5. 6 g, 产率 76%; mP324-326°C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 12.28 (s, IH, -COOH), 7.35-7.39 (m, 2H, 2 X -ArH), 7.09-7.13 (m, 2H， 2 X -ArH), 6.95-6.98 (m, 2H, 2 X -ArH), 6.73-6.76 (m, 2H, 2 X -ArH), 6.25 (s, IH, -NH-), 5.46 (s, 2H, -NH2)， 3.13 (d, IH, J=17.2Hz, -CH-), 2.93 (d， IH, J=17.2Hz, -CH-), 2.73 (m, 2H, -CH2-), 2.26-2.29 (m, IH, -CH-), 1.84-1.92 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.3, 157.0, 154.3, 135.8, 130.2, 129.9, 129.8, 123.0, 119.2, 118.2, 116.4, 55.9， 37.2， 29.0， 24.3。 2-氨基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -7-苯 氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (6.1 睡 ol), 氢化铝锂 0.7 g (18.4 隱 ol), 四氢 呋喃 100 mL， 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL, 乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂 得粗品 2-脲基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h， 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶 剂得粗品 2-氨基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反 应。 加甲醇 5 mL, I 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有白色 固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g, 产率 24%;
mp 222-224 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.99 (brs, 3H， -NH3+)， 7.38 (t, 2H, J=8.0 Hz, 2 X -ArH ), 7.12 ( m, 2H, 2X- ArH ), 6.97 (d, 2H, J=8.8 Hz, 2X-ArH )， 6.82 (m, 2H, 2X- ArH), 5.55 (s, 1H, -OH), 3.44 (s, 2H, -CH2-), 2.74-2.91 (m, 4H, 2 X -CH2 -), 1.88-1.95 (m, 2H, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ; 156.9, 154.5, 134.3， 130.0, 129.9, 129.8, 123.1, 119.0, 118.2, 117.0, 62.8, 55.6, 34.0, 27.4, 24.0； 质谱 ESI-MS: (C17HI9N02.HC1) (M++1 ) 269; 红外 光谱 IR(KBr) vcm : 3367,3024, 2916, 1591, 1486, 1259, 1055,769,690。
实施例 17:
2-氨基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-033)及其盐酸盐（FC-034) (以 下简称 FC-033、 FC-034) 的合成方法如下所示：
Figure imgf000055_0001
2- (1, 3-二氧戊环） -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2- (1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取对 -甲氧基苯酚 9.3 g (74.6 mmol), 2- (1， 3-二氧戊环） -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g (37.3 mmol) , 碳酸钾 20 g (149.2 mmol), 氧化亚铜 11.9 g (74.6 mmol), 吡啶 200 mL, 得淡黄色油状化合物 2-(l，
3-二氧戊环） -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢-萘 8.5 g， 产率 73%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.04 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.93-6.96 (m, 2H, 2 X -ArH) , 6.84-6.88 (m, 2H， 2X-ArH), 6.73 (dd, 1H， J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.62 (d, IH, =2.4 Hz, -ArH), 4.01-4.03 (m, 4H， 2X- CH2_), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 2.93-2.96 (m, 4H, 2X_CH2- ), 1.95 (t, 2H,J=6.8Hz, -CH2-); l3C NMR (100 MHz, CDC13) S: 156.4, 155.6, 150.5, 135.8, 129.5, 129.3, 120.4, 117.9, 115.9, 114.7, 108.0, 64.4,55.5,39.2,31.8, 27.2。
7-(4-甲氧基苯氧基 )-2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- (1， 3-二氧戊环） -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢-萘 9 g (28.8 mmol), 对-甲苯磺酸 3.3 g (19.2 mmol), 丙酮 300 mL， 得白色固 体化合物 7-(4-甲氧基苯氧基 )-2-四氢萘酮 7g, 产率 90%;
mp 87-89 °C； Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.16 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.96-6.99 (m, 2H, 2X-ArH) , 6.87-6.92 (m, 2H, 2X-ArH), 6.81 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.72 (s, IH, -ArH), 3.82 (s, 3H, -OCH3), 3.53 (s, 2H, -CH2-), 3.04 (t， 2H, J=6.8 Hz, -CH2-), 2.55 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 3: 210.0, 157.3, 155.8, 149.9, 134.7, 130.5, 128.6, 120.6, 117.1, 115.9, 114.7， 55.5， 44.9， 38.2， 27.5。
3，， 4' -二氢 -7， -(4-甲氧基苯氧基) -螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮, 取 7-(4-甲氧基苯 氧基) -2-四氢萘酮 7 g (26.2 國 ol), 氰化钾 2.0 g (31.3 mmol), 碳酸铵 22.6 g (235.8 mmol), 50%乙醇 180 mL, 得白色固体化合物 3'， 4' -二氢 -7， -(4-甲氧基苯氧基) -螺 [咪唑 啉 -4, 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 7 g, 产率 79%；
mp 333-335 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.68 (s, IH, -NH-), 8.27 (s, IH, -NH-), 7.10 (d， IH, J=8.0Hz, -ArH), 6.94 (s， 4H, 4X-ArH), 6.69-6.73 (m, 2H, 2X- ArH), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.06 (d, IH, J= 16.0Hz, -CH-), 2.84-2.87 (m, 2H, -CH2 -), 2.72 (d, IH, J=l 6.0Hz, -CH-), 1.83-1.95 (m， IH, -CH-), 1.78-1.83 (m, IH，- CH-); l3C NMR (100 MHz, DMSO)<5: 178.1, 156.3, 155.8, 155.4, 149.8， 134.3, 129.8, 129.2, 120.2, 117.6, 115.7, 114.9, 60.6, 55.4, 36.9, 30.1,24.0。 2-脲基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成 实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4， -二氢 -7' -(4- 甲氧基苯氧基) -螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H)-萘] -2， 5-二酮 7g (20.7画01), 氢氧化钠 20g(500 mmol), 水 200 ml, 得白色固体化合物 2-脲基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲 酸 5.6 g, 产率 76%;
mp 334-336。C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) S: 12.3 (s, IH, -COOH), 7.05 (d, IH, J=8.0Hz， -ArH), 6.92-6.97 (m, 4H, 4X-ArH), 6.65-6.67 (m, 2H, 2X_ArH)， 6.25 (s, IH, -NH)， 5.46 (s, 2H, -NH2), 3.74 (s, 3H, -OCH3), 3.11 (d, 1H， J=20.0Hz, -CH-), 2.90 (d, 1H， J=l 6.0Hz, -CH-), 2.69-2.72 (s, 2H, -CH2-)， 2.24-2.28 (m, IH, -CH-), 1.84-1.90 (m, IH, -CH-); I3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 175.9, 158.4， 155.8, 155.4, 149.7， 135.6, 129.6, 129.2, 120.4, 117.8, 115.1, 115.0, 56.1， 55.4， 37.3, 29.2, 24.2。
2-氨基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 FC-033034的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -7-(4- 甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.6隱 ol)， 氢化铝锂 0.6 g (16.8 mmol) , 四氢呋喃 100 mL, 室温搅拌反应 36 h, 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸乙酯萃取， 旋干 溶剂得粗品 2-脲基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接 进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8h, 冷却， 乙 醚萃取， 旋干溶剂得粗品 2-氨基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品 未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL， IN 盐酸 0.5 mL于上述粗品中， 室温搅拌 反应 0.5 h, 加乙醚有白色固体析出， 过滤，干燥得白色固体 2-氨基 -7-(4-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.5 g， 产率 26%;
mp 198-200 ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.20 (brs, 3H, -NH3 +), 7.08 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH.), 6.93-6.97 (m, 4H， 4 X -ArH), 6.72 (dd, IH, J-8.0 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.66-6.67 (m, IH, -ArH), 5.56 (brs, IH, -OH), 3.74 (s， 3H, -OCH3), 3.43 (s， 2H, -CH2-), 2.85 (d， 2H, J=4.0 Hz, -CH2 -), 2.72-2.86 (m, 2H, CH2—)， 1.93-1.94 (m, 2H， -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 156.0， 155.4, 149.6, 134.1, 129.9, 128.8, 120.4, 117.6, 115.8, 115.0, 62.8, 55.7, 55.4, 34.1, 27.4, 24.0；质谱 ESI-MS: (CI8H2IN03.HC1) (M++1 ) 299；红外光谱 IR(KBr) vcm ： 3383, 3041, 2929, 2634, 2540, 1614, 1497, 1238, 1207, 1036, 833, 769。
实施例 18:
2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-035)及其盐酸盐（FC-036) (以下简称 FC-035、 FC-036) 的合成方法如下所示：
Figure imgf000058_0001
4-苄氧基苯酚的合成
取对二苯酚 20g (0.18mol)， 碳酸钾 50 g (0.36 mol)， 无水乙醇 300mL， 加热回流， 缓慢滴加 20 g苄基溴 （0.12 mol) 及 60 mL无水乙醇的混合溶液， 2 h内滴加完毕， 冷却， 过滤， 蒸除乙醇， 加水用 HC1调 pH=2, 乙酸乙酯萃取， 浓缩， 硅胶柱层析 （展开剂： 乙 酸乙酯： 石油醚 =1: 5), 得棕色液体 4-苄氧基苯酚 28 g， 70%；
2- (1， 3-二氧戊环） -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2- (1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取 4-苄氧基苯酚 11.0 g (55.0 mmol)，2- (1， 3-二氧戊环) -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g (37.3 mmol)， 碳酸钾 15 g (108.7 mmol), 氧化亚铜 8.0 g (55.6 mmol), 吡啶 250 mL, 得淡黄色油状化合物 2-( 1,
3-二氧戊环） -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g, 产率 70%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.44 (d, 2H， J=l 2 Hz, 2x-ArH), 7.40 (t, 2H， J=7.2 Hz, 2x-ArH), 7.32-7.35 (m, IH, -ArH), 7.05 (d, IH, J=8.4 Hz, -ArH), 6.93-6.97 (m, 4H， 4x-ArH), 6.75 (dd, IH, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz, -ArH), 6.64 (d,lH, J=2.4 Hz, -ArH), 5.05 (s， 2H, -CH2-0-)， 4.03 (s, 4H， 2x-CH2-), 2.94-2.97 (m, 4H, 2x-CH2-), 1.96 (t, 2H， J=6.4 Hz, -CH2-); l3C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 156.2, 154.7, 150.7, 136.9, 135.8, 129.5, 129.4, 128.5, 127.8, 127.4, 120.3, 118.1， 116.0, 115.7, 108.0, 70.4, 64.4, 39.1, 31.8, 27.20
7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- (1, 3-二氧戊环） -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 8S
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8CM00/600ZN3/X3d ΪΪ.8.0/0Ϊ0Ζ OAV 172.4, 155.8， 154.5, 150.0， 137.0, 134.6, 129.7, 129.2, 128.4, 127.8, 127.7, 120.2, 117.4, 115.9,
115.5, 69.6， 57.5, 35.1， 29.3, 24.2。
2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基） 苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2. 0 g (5. 1 mmol) , 氢化铝锂 0. 59 g (15. 3 隱 ol) , 四 氢呋喃 50 mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反 应。 加甲醇 3 mL, 浓盐酸 0. 1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有固体 析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 盐酸盐 0. 45 g， 产率 25%;
mp 252-254 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.25 (brs, 3Η, -ΝΗ3+), 7.45 (d， 2Η, J=7.2 Hz, 2x-ArH), 7.38 (t, 2H, J=7.2 Hz, 2x-ArH), 7.33-7.35 (m， 1 H, -ArH), 7.10 (d, 1 H, J=8.4 Hz, -ArH), 7.02-7.04 (m, 2H, 2x-ArH), 6.94-6.97 (m, 2H, 2x-ArH)， 6.73 (dd, =2A Hz, J=8.4 Hz, -ArH), 6.69 (d， 1 H, J=2.4 Hz, -ArH), 5.54 (t, 1 H, J=5.2 Hz, -OH), 5.08 (s, 2H, -CH2-0- ), 3.43 (d, 2H, J=4.8 Hz, -CH2-), 2.84 (s, 2H, -CH2- ), 2.75-2.76 (m, 2H， -CH2- ),1.91 (m,2H, -CH2-); ,3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 155.9， 154.5, 149.9， 137.0, 134.0, 129.9, 128.9, 128.4, 127.8, 127.6, 120.3, 117.7, 115.9, 69.6, 62.9, 55.6, 34.1 , 27.4, 23.9;质谱 ESI-MS: ( C24H25N03.HC1 )( M++1 )； 红外光谱 IR Bi vcm 1 : 3392, 3153 , 3034, 2929， 2874, 1614, 1506, 1240， 1065,1014, 835, 744, 696。 实施例 19:
2-氨基-7-苯基-1、 2、 3、 4-四氢-2-萘甲醇^ -037)及其盐酸盐 。-038) (以下简称1^-037、 FC-038)的合成方法如下所示： °V Z 'ooe
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8CM00/600ZN3/X3d ΪΪ.8.0/0Ϊ0Ζ OAV 实验过程同 2-脲基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3 ' ， 4' -二氢 -7' -苯基 -螺 [咪唑啉 -4， 2， ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮 6 g (20. 5 隱 ol) , 氢氧化钠 10 g (250 睡 ol)， 水 200 mL, 得白色固体化合物 2-脲基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 4. 5 g, 产率 81%; mp 385-387 °C ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.60 (d, 2H, J=7.2 Hz, 2 X -ArH), 7.43 (t, 2H， J=7.6 Hz, 2 X -ArH), 7.14-7.35 (m, 3H, 3 X -ArH), 6.19 (s, IH, -NH-), 5.55 (s, 2H, -NH2)， 3.14 (s, 2H, -CH2-), 2.74-2.79 (m, 2H, -CH2-)， 2.31-2.34 (m, IH, -CH-), 1.84-1.86 (m, IH, -CH-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 175.9, 158.4， 140.2, 137.5， 134.9, 134.6, 128.9, 128.8,
127.3, 126.9, 126.4, 123.8, 56.4， 37.4, 29.0, 24.9。
2-氨基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -6-正庚氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-脲基 -7-苯 基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2 g ( 6.4 mmol )， 氢化铝锂 0.73 g (19.2 mmol), 四氢呋喃 50 mL, 室温搅拌反应 36 h， 冰浴下加 IN NaOH 100 mL， 乙酸乙酯萃取， 旋干溶剂得粗 品 2-脲基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加 IN NaOH 溶液 100 mL于上述粗品中， 加热回流反应 8 h， 冷却， 乙醚萃取， 旋干溶剂 得粗品 2-氨基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 5 mL, IN 盐酸 0. 5 mL于上述粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有白色固体 析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-苯基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.6 g, 产 率 32%;
mp 263-265 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.19 (brs, 1 H， -NH3+), 7.35 (d, 2H, J=7.6 Hz, 2 X -ArH), 7.41-7.46 (m, 4H ,4 X -ArH), 7.34 (t, 1 H, J=7.6 Hz, -ArH), 7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz, -ArH), 3.48 (s, 2H, -CH2-), 2.99 (s, 2H, -CH2-)， 2.81 -2.89 (m, 2H, -CH2-)， 1.94-2.01 (m, 2H, -CH2-); l 3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 139.9, 137.9, 133.9, 133.0, 129.1 , 128.8, 127.3, 127.2,
126.4, 124.5, 62.9, 55.8, 34.2, 27.3, 24.4； 质谱 ESI-MS: (CI 7H19N0.HC1) (M++1): 253； 红 外光谱 IR ( Br) vcm"1 : 3433, 3165, 2918, 2654, 1605, 1535, 1485, 1406, 1061, 764, 690。
实施例 20:
2-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 ( FC-039 ) 及其盐酸盐 ( FC-040 ) 的 合成方法如下：
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6-甲氧基己基硼酸的合成
取 1， 6-二溴己垸 50 g (0.2 mol)， 甲醇 200 mL, 回流下滴加甲醇钠 9g， 反应 2 h, 冷却， 加水， 乙醚萃取， 无水硫酸镁千燥， 蒸干溶剂柱层析 （展开剂： 二氯甲烷： 石油 醚 =1: 1)， 得淡黄色液体 30g; 取镁带 2.3 g (0.96 mrnol), 无水乙醚 20mL， 滴加少量 1- 溴 -6-甲氧基己烷 20 g (0.1 mmol)与 40mL无水四氢呋喃混合溶液， 并向其中加入少量碘， 待反应发生， 缓慢滴加上述混合溶液， 加热回流， 保持乙醚微沸， 30min内滴加完毕， 反 应 2h， 制得格氏试剂待用； 取硼酸三甲酯 10g (0.96 mmol), 无水四氢呋喃 30mL， 冷却 至 -65°C， 通 N2， 剧烈搅拌下缓慢滴入上述格氏试剂， 滴完继续反应 2 h， 室温过夜， 用 2N HC1 酸化， 分出有机层， 水层用乙醚萃取， 合并有机层， 水洗， 加水蒸干溶剂， 冷却， 过 滤， 用适量甲苯重结晶， 过滤， 石油醚洗， 得 6-甲氧基己基硼酸 9 g， 产率 56%;
7-(6-甲氧基己基) -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-正丁基 -2-四氢萘亂 取 6-甲氧基己基硼酸 5 g (31.3 mmol), 7-溴 -2-四氢 萘酮 5g(22.3mmol)， 三水磷酸钾 21 g (78.9 mmol), 醋酸钯 0.25 g ( 1.1 mmol)， 三环己 基磷 0.7g (2.5mmol), 甲苯 lOOmL, 7 5mL, 得淡黄色油状化合物 7-(6-甲氧基己基) -2- 四氢萘酮 4.0 g， 产率 69%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.12 (d, 1H, J=7.6 Hz, -ArH), 7.01 (d, 1H, J=7.6 Hz, -ArH), 6.93 (s, 1H, -ArH), 3.55 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2-)， 3.35 (t, 2H, J=6.4 Hz, 0-CH2-)， 3.32 (s, 3H， -OCH3), 3.02 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-)， 2.52-2.59 (m, 4H， 2X— CH2— )， 1.53-1.62(m, 4H, 2X —(¾-), 1.34-1.37 (m, 4H, 2X— CH2— ); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.6, 141.4, 133.7, 132.9, 128.1, 127.4, 126.7, 58.4, 44.9, 38.2, 35.3, 33.4, 32.4, 31.4, 29.4, 28.9, 27.8, 27.2, 25.8。
3'， 4' -二氢 -7' -(6-甲氧基己基) -螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘 ]-2， 5-二酮， 取 7-(6-甲氧基己 基) -2-四氢萘酮 5 g (19.2 mmol), 氰化钾 1.5 g (23.1 mmol)， 碳酸铵 17 g (177.1 mmol), 50% 乙醇 140 mL， 得白色固体化合物 3 '， 4' -二氢 -7， -(6-甲氧基己基) -螺 [咪唑啉 -4， 2， ( Γ H) -萘] -2， 5-二酮 3.0 g， 产率 48%;
mp 305-308 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.02 (d, 1Η, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94 (d, 1H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.90 (s, 1H, -ArH), 3.27 (t, 2H, J=6.8 Hz, 0-CH2-)， 3.20 (s, 3H, 0-CH3), 3.07 (d， 1H, J=16.8 Hz, -CH-), 2.84-2.88 (m, 2H, -CH2-), 2.72 (d, 1H, J=16.8 Hz, -CH-), 2.46-2.50 (m, 2H, -CH2 -), 1.89-1.94 (m, 1H, -CH-), 1.77-1.80 (m, 1H, -CH-), 1.44-1.53 (m, 4H, 2 X— CH2— ), 1.28-1.29 (m, 4H, 2 X -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.2, 156.3, 139.8, 132.3, 131.9, 128.6, 128.4, 126.0, 71.8, 60.8, 57.7, 36.8, 34.7, 31.0, 30.1, 28.9, 28.5, 25.5, 24.3 2-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3，， 4' -二氢 -7， -(6-甲氧基己基) - 螺 [咪唑啉 -4, 2 ' ( Γ H ) -萘] -2， 5-二酮 3.0 g (9.0 mmol)， 氢氧化钠 10 g (250 mmol), 水 lOO mL, 得白色固体化合物 2-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.2 g, 产 率 79%;
mp 283-286°C ; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 6.99(s,lH, -ArH), 6.91-6.71 (m, 2H, 2 X -ArH), 3.28 (t, 2H, J=6.4 Hz, 0-CH ), 3.20 (s, 3H, 0-CH3), 2.88 (d, 1H, J=16.8 Hz, -CH-), 2.77 (s, 2H, -CH2-), 2.47-2.49 (m, 3H, -CH-,-CH2-), 2.09-2.13 (m, 1H, -CH-), 1.97-2.01 (m， 1H, -CH-), 1.50-1.52 (m, 2H, _CH2-)， 1.47-1.48 (m, 2H， -CH2-), 1.29 (s, 4H， 2 X _CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.5, 139.7, 134.3, 129.9, 128.5, 128.2, 125.9, 71.8， 57.7, 34.7, 30.9, 28.9, 28.5, 25.5, 24.8。
2-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-(6-甲氧基己 基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (6.5 mmol), 氢化铝锂 0.75 g (19.7 mmol), 四氢呋喃 50 mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-(6-甲 氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。加甲醇 3 mL, 浓盐酸 0. 1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥 得白色固体 2-氨基 -7-(6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.75 g, 产率 36%; mp 218-220 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.17 (s, 3H, -NH3 +), 7.01 (d, 2H, J=7.6 Hz, 2 X -ArH), 6.94 (d, 1H, J=7.6 Hz, -ArH), 5.52 (s, 1H, -OH), 3.42 (d， 2H, J=3.6 Hz, -CH2-)， 3.27(t, 2H， J=6.4 Hz, 0-CH2-), 3.19 (s, 3H, 0-CH3), 2.88 (s, 2H, -CH2-), 2.74-2.76 (m, 2H, -CH2-), 2.50 (s, 2H, -CH2-)， 1.92 (s, 2H, -CH2-), 1.46-1.52 (m, 4H, 2 X -CH2-), 1.23-1.29 (m, 4H, 2X-CH2-); 1JC NMR (100 MHz, DMSO) S: 139.9, 132.1, 131.6, 128.8, 128.4, 126.2,71.8,62.8: 57.7, 55.8, 34.6, 34.0, 30.9, 28.9, 28.5, 27.4, 25.4, 24.3； 质谱 ESI-MS: (C18H29N02.HC1) (Μ++Π323;红外光谱 IR ( Br) vcm"1： 3444, 3273,2931,2854, 1618, 1578, 1502, 1120, 1066: 945,818。
实施例 21 :
2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-041)及其盐酸盐（FC-042) (以下简称 FC-041、 FC-042) 的合成方法如下所示：
Figure imgf000065_0001
对苯甲氧基苯硫酚的合成
1) 取对羟基苯磺酸 30 g， 250 mL无水乙醇， 碳酸钾 90 g， 加热回流， 滴加 44 g苄基溴 与 50 mL无水乙醇混合溶液， 1.5 h滴完， 冷却， 过滤， 滤液蒸干乙醇， 加水用盐酸调 pH =1, 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 加甲醇于冰箱中过夜， 过滤， 得粉白色 固体对苯甲氧基苯磺酸 38 g， 75%
2) 取对苯甲氧基苯磺酸 30 g (0.11 mol), DMF 200 mL, 冰浴下滴加氯化亚砜 40 g (0.33 mol), 反应 0.5 h后， 室温反应 2 h， 冷却后加冰水， 乙酸乙酯萃取， 用饱和碳酸氢钠溶 液洗酯层， 无水硫酸镁干燥， 蒸干溶剂， 得桔黄色固体对苯甲氧基苯磺酰氯 28 g， 73%
3) 取对苯甲氧基苯磺酰氯 20 g (70.9隱 ol), 醋酸 200 mL, 室温搅拌溶解， 分批加入锌 粉 92.2 g (1.4 mol), 回流 1 h， 冷却加水， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓 缩得固体 18 g， 87.9% 2- (1， 3-二氧戊环) -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2- (1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取对苯甲氧基苯硫酚 10 g (46.3 mmol) ,2- (1, 3-二氧戊环） -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 14.2 g (52.8 mmol), 碳 酸钾 23 g (166.7 mmol), 氧化亚铜 16 g (111.9 mmol), DMF 150 mL, 得油状物化合物 2- (1， 3-二氧戊环） -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘 14 g, 产率 75%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) S: 7.39-7.42 (m, 4H, 4 X-ArH), 7.33-7.36 (m, 3H, 3 X-ArH), 7.00 (s, 2H, 2-XArH), 6.92-6.99 (m, 3H, 3 X-ArH), 5.06 (s, 2H, -OCH2 -), 4.00-4.02 (tn, 4H, 2 X-CH2-)， 2.92-2.95 (m, 4H， 2X-CH2-), 1.93 (t, 2H, J=6.8Hz, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S: 158.4, 136.5, 135.3, 134.4, 134.1, 133.5, 129.9, 129.0, 128.4, 127.8, 127.3, 125.7, 115.6, 107.8， 69.8, 64.3, 38.8, 31.5, 27.5。
7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- (1， 3-二氧戊环） -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘 14 g (34.6 mmol), 对-甲苯磺酸 4.4 g (23.2 mmol), 丙酮 200 mL， 得淡黄色 固体化合物 7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-2-四氢萘酮 8.0 g， 产率 64%;
mp 192-194 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.38-7.43 (m, 7H， 7 X-ArH), 7.08 (d, 1H， J=15.2 Hz, -ArH), 6.97 (d， IH, J=2.0 Hz, -ArH), 6.96 (d， 3H, J=2A Hz, 3 X-ArH), 5.08 (s, 2H, -OCH2-), 3.50 (s， 2H， -CH2 -), 3.01 (t， 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 209.6, 158.7, 136.3, 134.6, 134.4, 134.0, 128.4, 128.1, 127.8, 127.2, 126.9, 124.6, 115.6, 69.8, 44.6， 37.7, 27.6。
V, 4， -二氢 -7' -[4- (苯甲氧基)苯硫基] -螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮的合成 实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2， (Γ H) -萘] -2， 5-二酮， 取 7-[4- (苯甲氧基) 苯硫基 ]-2-四氢萘酮 10 g (27.8 mmol ) , 氰化钾 2.25 g (34.6 mmol) , 碳酸铵 25 g (260.4 画 ol), 水 50 mL, 乙醇 150 mL, 得白色固体化合物 3，， 4' -二氢 -7' -[4- (苯甲氧基)苯硫 基] -螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 8.0 g, 产率 67%;
mp 383-386 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.67 (s， IH, -NH-), 8.24 (s, IH, -NH-), 7.44 (d, 2H, J=7.2 Hz, 2 X-ArH), 7.37-7.41 (m, 2H， 2 X-ArH), 7.31-7.35 (m, 2H, 2 X-ArH), 7.05 (m, 3H， 3 X-ArH), 6.96 (dd, IH, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, -ArH), 5.11 (s, 2H, -OCH2-), 3.04 (d， 1 H, J=20.0 Hz, -CH-), 2.85-2.87 (m, 2H, -CHr), 2.72 (d, 1 H, J=20.0 Hz, -CH-), 1.88-1.93 (m, IH, -CH-), 1.77-1.80 (m, IH, -CH-); l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 178.0, 158.4, 156.3, 136.7, 134.1, 133.9, 133.8, 133.7, 129.6, 129.5, 128.4, 127.9, 127.7, 127.1， 124.7, 116.0, 69.4, 60.5, 36.7, 29.9, 24.3。
2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -7， -[4- (苯甲氧基)苯硫 基】 -螺 [咪唑啉 -4， V (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 7.0 g (16.3 mmol) , 氢氧化钠 10 g (250 mmol) , 水 100 mL, DMSO 100 mL, 得白色固体化合物 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 6.5 g， 产率 87%；
mp 384-386 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.33-7.45 (m, 7Η, 7 X -ArH), 7.03-7.06 (m, 3H, 3X-ArH), 6.97 (s, IH, -ArH), 6.91 (d, IH, J=7.6 Hz, -ArH), 5.11 (s, 2H, -OCH2-), 3.22 (d， IH, J=17.2 Hz, -CH-), 2.79 (s, 2H, -CH2-), 2.73 (d, IH, J=17.2 Hz, -CH-), 2.04-2.08 (m, IH, -CH-), 1.83-1.86 (m, IH, -CH-); ,3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.4, 158.4， 136.7, 134.8, 134.2, 133.9, 133.7, 129.4, 128.4, 127.8, 127.7, 126.7, 124.7, 116.0, 69.4, 57.8, 35.4, 29.2, 24.6。
2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基) 苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 6 g (14.8 mmol) , 氢化铝锂 1.2 g (31.6 mmol), 四氢呋 喃 150 mL, 室温搅拌反应 12 , 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反 应。 加甲醇 3 mL, 浓盐酸 0.1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 , 加乙醚有固体 析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-[4- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 及其盐酸盐 4.0 g， 产率 67%;
mp 258-260 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.13 (brs, 3H， -NH3 +), 7.44-7.46 (m, 2H, 2 X-ArH), 7.31-7.41 (m， 5H, 5X-ArH), 7.05-7.08 (m, 3H, 3X-ArH), 6.94-6.98 (m, 2H, 2X -ArH), 5.54 (s, IH, -OH), 5.12 (s, 2H,-OCH2-), 3.42 (s, 2H, -CH2-), 2.84 (s， 2H, -CH2 -), 2.75-2.76 (m, 2H， -CH2-), 1.89-1.92 (m, 2H, -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 158.5, 136.7, 134.4, 134.3, 133.7, 133.2, 129.6, 129.3, 128.4, 127.9, 127.8, 126.9, 124.3, 116.1, 69.4, 62.8,55.6,33.9, 27.1,24.3； 质谱 ESI-MS: (C24H25NO2S.HCI) (M++l) 177； 红外光谱 IR (KBr) vcm"1 :3383, 3032, 2926， 2542, 1595, 1491, 1456, 1242, 1171， 1066, 1024, 827, 735,696。 FC-042的拆分方法如下所示:
Figure imgf000068_0001
实验过程同 2-氨基 -7-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐的拆分方法， 取外消 旋混合物[ (±) FC-041] 3 g (7.7 mmol), 扁桃酸 1.4 g (9.2 mmol), 甲醇 20 mL, 得 左旋化合物 [(- )-FC-042】0.5g， [a ]D 2()=-5.0° (c=2.16, 甲醇） 和 右旋化合物 [( + ) -FC-042] 0.4 g,
Figure imgf000068_0002
(c=1.74， 甲醇)。
实施例 22:
2-氨基 -7-(3-甲氧基苯氧基 )-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-043)及其盐酸盐（FC-044) (以 下简称 FC-043、 FC-044)的合成方法如下所示：
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FC-044
2- ( 1， 3-二氧戊环） -7- (3-甲氧基苯氧基）-1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2- ( 1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取间 -甲氧基苯酚 9.3 g (74.6 mmol), 2- ( 1 , 3-二氧戊环) -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 10 g ( 37.3mmol ) , 碳酸钾 20 g (149.2 mmol), 氧化亚铜 11.9 g (74.6 mmol), 吡啶 200 mL， 得淡黄色油状化合物 2- ( 1 ,
3-二氧戊环） -7- (3-甲氧基苯氧基）-1、 2、 3、 4-四氢-萘 8.5 g， 产率 73%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.20 (t, I H, J=8.4 Hz, -ArH), 7.10 (d， 1 H， J=8.4 Hz, -ArH), 6.82 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.73 (d, I H, J=2.0 Hz, -ArH), 6.63 (dd, I H, J=8.0 Hz, J=l .6 Hz, -ArH), 6.56-6.58 (m， 2H， 2 X -ArH), 4.03-4.05 (m, 4H, 2 X _CH2- ), 3.77 (s， 3H, -OCH3), 2.96-2.99 (m， 4H, 2 X - CH2_), 1.94 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 160.6, 158.5, 154.5, 135.8, 130.1 , 129.7, 129.4, 1 19.2, 116.9, 110.2, 108.2, 107.6, 104.2, 64.1 , 54.8, 38.8, 31.5, 27.1。
7-(3-甲氧基苯氧基 )-2-四氢萘酮的合成
实验过程同 6-苯氧基 -2-四氢萘酮， 取 2- ( 1， 3-二氧戊环） -7- (3-甲氧基苯氧基）-1、 2、 3、 4-四氢-萘 9 g (28.8 mmol)， 对 -甲苯磺酸 3.3 g (19.2 mmol), 丙酮 300 mL, 得白色固体 化合物 7-(3-甲氧基苯氧基 )-2-四氢萘酮 7 g, 产率 90%;
mp 82-84 °C ; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.22 (t, I H, J=8.0 Hz, -ArH), 6.88 (dd, I H, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, -ArH), 6.79 (d， IH, J=2. 4 Hz, -ArH), 6.65 (dd, IH, J=2.0 Hz, J=8.8 Hz, -ArH), 6.56-6.58 (m, 2H, 2 X -ArH), 3.78 (s, 3H， -OCH3), 3.54 (s, 2H, -CH2-)， 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2-)， 2.56 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2 -); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) S: 210.0, 160.9, 158.5， 155.8, 134.9, 131.6, 130.1 , 128.8, 1 18.7, 117.5, 1 10.8, 108.7, 104.8, 55.3， 44.9, 38.3, 27.6。 ¾°©¾ 'H 绻 富 、 ε 、ι- (愛富^耷^由- 乙-愛^ ^掛^^缪士敏 'Φ^ϋ '48 ^^回 ^ 'Φ^Ι^ ΐ i^ooi MB HOBNNi a? 丄
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mp 185-187°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.19 (brs, 3Η， -ΝΗ3+), 7.25 (t， 1H，J=8.0 Hz, -ArH.), 7.14 (d, 1H,J=8.0 Hz, -ArH.), 6.79-6.82 (m, 2H, 2X - ArH), 6.70 (dd, 1H，J=8.0 Hz, J=1.2 Hz, -ArH), 6.53(s, 1H, -ArH), 6.50 (d， 1H,J=8.0 Hz, -ArH), 5.56 (s, 1H, -OH), 3.73 (s， 3H: -OCH3), 3.44 (d, 2H, J=4.0 Hz, -CH2-)， 2.89 (s， 2H， -CH2-), 2.76-2.81 (m, 2H, - CH2_), 1.94 (t, 2H,J=6.4 Hz, -CH2-); l3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 106.6, 158.1, 154.3, 134.3, 130.4, 130.0, 129.9, 119.2, 117.2, 110.1, 108.7, 104.3, 62.9, 55.6, 55.2, 34.1, 27.4, 24.0; 质谱 ESI-MS: (C18H2iN03.HCl) (M++1 ) 299； 红外光谱 IR ( Br) vcm"1： 3387, 3018, 2926, 2632, 2542, 2010, 1603, 1489, 1265, 1153, 1136, 1043, 962, 850, 771, 687。
实施例 23:
2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-l、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-045)及其盐酸盐（FC-046) (以下简称 FC-045、 FC-046)的合成方法如下所示：
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3-苄氧基苯酚的合成
取间-羟基苯酚 10g (90.9mmol)， 碳酸钾 25 g (181.0 tnmol), 乙醇 200mL， 加热回流 反应 2 h, 然后缓慢滴加苄基溴 10.3 g (60.6 mmol)和乙醇 50 mL的混合溶液， 滴毕继续 \L
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8£1-T00/600ZN3/X3d TT -8-0/010Z OAV 苯氧基] -2-四氢萘酮 5.5 g (16.0 mmol) , 氰化钾 1.3 g (20.0 mmol), 碳酸铵 13.8 g (143.75 mmol), 50%乙醇 110 mL， 得白色固体化合物 3', 4' -二氢 -7， -[3- (苯甲氧基)苯氧基] - 螺 [咪唑啉 -4， V (Γ Η) -萘] -2， 5-二酮 4.0 g, 产率 63%；
mp 353-355 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.25 (brs, IH, -NH-), 8.25 (s， IH, -NH-), 7.32-7.43 (m, 5H, 5X-ArH), 7.25 (t, IH, 8.0 Hz, -ArH), 7.14 (d, IH, 8.4 Hz， -ArH) , 6.75-6.82 (m, 3H, 3XArH), 6.58 (s， IH, - ArH), 6.51 (dd, IH, 0 Hz, 8.0 Hz, -ArH), 5.07 (s, 2H， - CH2- 0 -）, 3.07 (d, IH, 16.8 Hz, - CH-), 2.87-2.89 (m, 2H,— CH2— )， 2.74 (d, 1H， 16.8 Hz, - CH-), 1.90-1.96 (m， 1H， _CH- ), 1.78—1.82 (m, 1H， _CH -）； ,3C NMR (100 MHz, DMSO) S: 178.5, 159.7, 158.4, 156.8, 153.9, 136.8, 134.6, 130.4, 130.0, 128.4, 127.8, 127.7, 119.3, 117.3, 110.2, 109.4, 104.9, 69.4, 60.6, 36.9, 30.2, 24.2。
2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3， ， 4' -二氢 -7' -[3- (苯甲氧基)苯氧 基] -螺 [咪唑啉 -4， 2，（ΓΗ)-萘] -2， 5-二酮 4.0g (10.0隱 ol), 氢氧化钠 10.0 g (250 mmol)， 水 lOOmL, 得白色固体化合物 2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 3.0 g, 产率 77%；
mp 340-343 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.32-7.43 (m, 5H, 5 X -ArH) , 7.25 (t， IH, 8.0 Hz, -ArH) , 7.11 (d, IH, 8.8 Hz, -ArH) , 6.75-6.79 (m, 3H, 3XArH), 6.59 (s, IH, -ArH) , 6.51 (d， IH, 7.6 Hz, -ArH), 5.07 (s, 2H, - CH2- 0-), 6.28 (d, IH, YL2 Hz，- CH-), 2.84 (d, 1H， 17.2 Hz， -CH_)， 2.77-2.79 (m， 2H, _CH2-), 2.08-2.14 (m, 1H， -CH-) , 1.94-1.97 (m, IH, - CH-) ; l3C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.5, 159.7, 158.4, 150.1, 136.8, 134.9, 130.4, 130.3, 129.9, 128.4, 127.8, 127.7, 119.1, 116.9, 110.3， 109.4， 105.0, 69.4, 57.6, 35.2, 29.2,24.2。
2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐 FC-045046的合成 实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基) 苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 2.0 g (5.1隱 ol)， 氢化铝锂 0.59 g (15.3國 ol)， 四 氢呋喃 50mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 FC-045, 该粗品未经分离直接进行下 一步反应。 加甲醇 3 mL， 浓盐酸 0.1 mL于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h， 加乙醚 有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯氧基 ]-1、 2、 3、 4-四氢 -2- 萘甲醇及其盐酸盐 FC-046 0.45 g, 产率 25%; 即 236-238°。； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.19 (brs, 3H， -NH3 +), 7.33-7.43 (m, 5H， 5X - ArH), 7.26 (t， 1H, 8.0 Hz, - ArH), 7.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, - ArH), 6.76-6.82 (m, 3H, 3XArH), 6.59 (s, 1H， -ArH), 6.52-6.56 (m, 1H, -ArH) , 5.58 (s， 1H, -OH), 5.07 (s, 2H, -CH2-0_), 3.45 (s， 2H， _CH2 -）, 2.89 (s, 2H， — CH2_)， 2.77-2.79 (m， 2H, -CH2 -) , 1.94 (t, 2H, J=6.8 Hz, -CH2- )； 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 159.7, 158.2, 154.2, 136.8, 134.4, 130.5, 130.0, 128.4, 127.9, 127.7, 119.3, 117.3, 110.3, 109.5, 105.1, 69.3, 62.9, 55.6, 34.1, 27.3, 24.1；质谱 ESI-MS： ( C24H25N03.HC1 )( M++l )375；红外光谱 IR (KBr) vcm'1: 3406, 3178, 3026, 2928, 2656, 2548, 2040, 1589, 1497， 1265, 1230, 1153, 1061, 953, 769, 742, 683。
实施例 24 :
2-氨基 -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基卜 1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇（FC-047)及其盐酸盐（FC-048) (以下简称 FC-047、 FC-048)的合成方法如下所示：
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2- (1, 3-二氧戊环） -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘的合成
实验过程同 2- (1， 3-二氧戊环） -6-苯氧基 -1、 2、 3、 4-四氢 -萘， 取间苯甲氧基苯硫酚 10 g (46.3 mmol) ,2- (1, 3-二氧戊环) -7-溴 -1、 2、 3、 4-四氢-萘 14.2 g (52.8 mmol), 碳 酸钾 23 g (166.7 mmol),氧化亚铜 16 g (111.9 mmol)， DMF 150 mL, 得油状化合物 2-(l,
3-二氧戊环) -7-[3- (苯甲氧基)苯硫基 ]-1、 2、 3、 4-四氢-萘 14 g， 产率 75%；
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.30-7.40 (m, 5H， 5X -ArH), 7.13-7.19 (m, 3H, 3 X -ArH), -p 、ε 、τ i >\-L- -I ^^ m^U ' ooi osm ， ooi ψ
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实验过程同 2-氨基 -7-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐的拆分方法， 取外消 旋混合物[ (±) FC-047] 3 g (7.7 mmol), 扁桃酸 1.4 g (9.2 mmol), 甲醇 20 mL, 得 左旋化合物 [ ( -) -FC-048] 0.5 g， [ a ]D 2()= -5.0° (c=2.16, 甲醇） 和 右旋化合物 [ ( + ) -FC-048] 0.4 g, [ a ]D 20= +5.1 ° (c=1.74， 甲醇)。
实施例 25:
2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 （FC-049) 及其盐酸盐 （FC-050) (以下简称 FC-049、 FC-050)的合成方法如下所示：
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7-正己基 -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-正丁基 -2-四氢萘酮， 取 7-溴 -2-四氢萘酮 5 g (22.2 mmol), 正己烷基硼酸 4 g (31.6 mmol), 三水磷酸钾 21 g (78.9 mmol), 三环己基磷 0.7 g (2.5 mmol)， 醋酸钯 0.25 g (1.1 mmol), 甲苯 100 mL， 水 5 mL， 得淡黄色固体化合物 7-正己基 -2-四氢萘酮 4.5 g, 产率 78%; mp 80-82 °C; Ή NMR (400 MHz, CDC13) (5:7.14 (d， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 7.03 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94 (s, IH, -ArH), 3.56 (s, 2H, -CH2-), 3.03 (t, 2H, J=6.4 Hz, -CH2 -), 2.53-2.59 (m,4H，2X— CH2-)， 1.57-1.61 (m， 2H, -CH2-)， 1.30-1.35 (m, 6H, 3X-CH,-), 0.89 (t, 3H, J=6.8 Hz, -CH3); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ: 210.3, 141.3, 133.6, 132.9, 127.9， 127.2, 126.6, 44.8, 38.1， 37.9, 35.3, 31.5, 31.3, 28.8, 27.7, 22.5, 22.4, 22.1, 13.9。
3', 4， -二氢 -7， -正己基-嫘 [咪唑啉 -4， 2' ( Η) -萘] -2， 5-二酮的合成
实验过程同 3'， 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ Η) -萘] -2， 5-二酮， 取 7-正己基 -2- 四氢萘酮 5 g (21.7mmol), 氰化钾 1.7 g (26.1 mmol), 碳酸铵 19 g (198 mmol), 50% 乙醇 140mL， 得白色固体化合物 3，， 4， -二氢 -7' -正己基-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2, 5-二酮 4 g, 产率 62%;
mp 245-248 "C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.7 (s, IH, -NH-), 8.28 (s, IH, -NH-), 7.02 (d, IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.94(d， IH, J=8.0 Hz, -ArH), 6.90 (s, IH, -ArH), 3.07 (d， IH, J=17.2 Hz, -CH-), 2.80-2.88 (m, 2H, -CH2 -), 2.72 (d, IH, J=16.8 Hz, -CH-), 2.47-2.51 (m, 2H， CH2-)， 1.88-1.96 (m, IH, -CH-), 1.77-1.80 (m, IH, -CH-), 1.49-1.53 (m， 2H， -CH2-)， 1.26-1.27 (m, 6H， 3X-CH2-), 0.82-0.87 (m， 3H, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 178.2, 156.3, 139.8, 132.3, 131.9, 128.6, 128.4, 126.0, 60.8, 36.8, 34.8,31.1, 31.0, 30.2, 28.4, 24.3, 22.0, 13.9。
2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸， 取 3'， 4' -二氢 -7， -正己基-螺 [咪唑 啉 -4， 2, (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 5.0 g (16.7 mmol) ， 氢氧化钠 10 g (250 mmol) , 水 100 mL, 得白色固体化合物 2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 4.5 g， 产率 80%;
mp 285-288 °C； Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.02 (d, IH, J=8.0Hz, -ArH), 6.96 (d， IH, J=8.0Hz, -ArH), 6.93 (s, IH, -ArH), 3.26 (d, IH, J=16.8Hz， -CH-), 6.96 (d, IH, J=16.8Hz, -CH-), 2.74-2.84 (m, 2H, -CH2 -), 2.49 (s, 2H, -CH2-), 2.07-2.18 (m, 2H, -CH2-), 1.52 (s, 2H, -CHr), 1.27 (s, 6H, 3 X -CH2 -), 0.85 (s, 3H, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.3, 139.2, 131.9, 131.5, 127.6, 127.2, 125.1, 57.1, 35.5, 34.0, 30.2, 29.7, 29.4, 27.5, 24.0, 20.9, 12.7。
2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐的合成
实验过程同 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇及其盐酸盐， 取 2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1.0 g (3.6 mmol), 氢化铝锂 0.4 g (10.9 mmol) , 四氢呋喃 20 mL, 室温搅拌反应 12 h, 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗品 2-氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品未经分离直接进行下一步反应。 加甲醇 3mL， 浓盐酸 0.1 mL 于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0.5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 2- 氨基 -7-正己基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐 0.45 g, 产率 50%;
mp 193- 195°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.19 (s, 1H,-NH3 +), 7.00 (d, 1H,J=7.6 Hz, -ArH), 6.94(d, 1H， J=7.6 Hz, -ArH), 6.90 (s, 1H, -ArH), 5.52 (s, 1H, -OH), 3.43 (s， 2H， -CH2 -), 2.83-2.93 (m, 2H, -CH2-)， 2.69-2.80 (m, 2H, -CH2-)， 2.47-2.50 (m, 2H, -CH2- ), 1.90-1.96 (m, 2H, -CH2-)， 1.50-1.54 (m, 2H, -CH2 -), 1.25-1.26 (m, 6H, 3X- CH2-)， 0.83-0.86 (m, 3H, -CH3); 13C NMR (100 MHz, DMSO) 3: 139.9, 132.1, 131.6, 128.8, 128.4, 126.2, 62.8,55.8， 34.7, 34.1,31.0: 30.9, 28.3,27.4, 24.3,22.0, 13； 质谱 ESI-MS: (C17H27N0.HC1) (M++l) 269； 红外光谱 IR (KBr) vcm : 3431, 3275, 2960, 2922, 2852, 2619, 2536, 1948, 1583, 1497, 1466, 1439, 1066, 实施例 26:
2-氨基 -6- (6-甲氧基己基) -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇 (FC-051)及其盐酸盐 (FC-052) (以 下简称 FC-051、 FC-052)的合成方法如下所示：
Figure imgf000079_0001
6- (6-甲氧基己基） -2-四氢萘酮的合成
实验过程同 7-正丁基 -2-四氢萘酮， 取 6-甲氧基己基硼酸 5g(31.3mmol), (FC-021A) 5g(22.3mmol), 三水磷酸钾 21 g (78.9 mmol), 醋酸钯 0.25 g (U mmol),三环己基磷 0.7 g(2.5mmol)， 甲苯 lOOmL, 水 5mL， 得黄色油状化合物 6- (6-甲氧基己基） -2-四氢萘 M 4.0 g, 产率 69%;
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.03-7.09 (m, 3H, 3X- ArH), 3.55 (s, 2H, -CH2-), 3.36-3.39 (m, 2H， 0-CH2-), 3.34 (s, 3H, O-CH3), 3.03 (t, 2H， J=6.8 Hz, -CH2-), 2.59 (t, 2H, J=8.0 Hz, -CH2 -), 2.55 (t, 2H， J=6.8 Hz, -CH2-), 1.55-1.66 (m, 4H, 2X— CH2-)， 1.36-1.39 (m, 4H, 2X -CH2 -); ,3C NMR (100 MHz, CDC13) S: 210.4, 141.2, 136.3, 130.2， 127.8， 127.4, 126.7, 6L
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8CM00/600ZN3/X3d UL8L0/010Z OAV J=5.2 Hz, -OH), 3.40 (d, 2H, J=5.2 Hz, -CH2-), 3.26 (t， 2H, J=6.4 Hz, 0-CH2-)， 3.18 (s, 3H, 0-CH3), 2.84 (s， 2H, -CH2-), 2.72-2.80 (m, 2H, -CH2-)， 2.45-2.49 (m, 2H, -CH2-)， 1.87-1.91 (m, 2H, -CH2 -), 1.42-1.54 (m, 4H, 2 X - CH2-)， 1.26-1.28 (m, 4H, 2 X -CH2-); 13C NMR (100 MHz, DMSO) S: 140.0, 134.2, 129.6, 128.9, 128.2, 126.1 , 71.8， 62.7, 57.7， 55.9, 34.7, 33.7, 30.9, 28.9, 28.5, 27.3, 25.4, 24.7； 质谱 ESI-MS : (CI 8H29N02.HC1) ( M++ l ) 291； 红外光谱 IR (KBr) vcm"1： 3442, 3267, 2929, 2854, 2640, 2538, 1969, 1581 , 1502, 1466, 1 120, 1066, 945, 820。 实验例氨基甲醇衍生物及其盐类化合物对小鼠外周血淋巴细胞的影响 实验材料
1、 氨基甲醇衍生物盐类化合物来自本发明的相关实施例， 15%EDTA、 PBS、 EP管、 15 ml 离心管、 毛细管、 枪尖购自上海生物技术有限公司。 血球分析试剂购自上海 Sysmex 公 司。
2、 25只雌性 Babl/c, 20-22g由吉林大学实验动物中心提供。
3、 自动血液分析仪 （pocH- 100iV Diff) 购自日本神户 Sysmex 公司
实验方法
1、 氨基甲醇衍生物盐类化合物储存液为 20mg/ml。
2、 将小鼠分成 5组分别为对照组， FTY-720阳性对照组， 低、 高剂量实验组， 称重、 编号 做好标记。
2、 对照组给生理盐水；氨基甲醇衍生物盐类化合物低、 高剂量剂量实验组分别 3 mg/kg、 10 mg/kg每天两次， 腹腔注射。连续四天给药， 于第四次给药后 3.5 h采血， 采用 pocH- 100 分析淋巴细胞数。
实验结果：
名称 Dose 1 Dose 2
分子量 抑制率 （％) 抑制率 （％) mg/kg mg/kg
2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 191.2 5 15 30 50
FC-002 177.2 5 43 30 55
FC-004 233.3 30 43 60 54
2-氨基 -5-正丁基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 247.3 30 1 60 5
FC-006 233.3 30 1.5 60 3
FC-008 289.4 5 28 30 64
FC-010 291.4 5 8 30 24
FC-012 269.3 5 20 30 2
FC-014 303.7 5 1.2 30 3
FC-016 303.7 5 2.6 30 1.1
FC-018 303.7 5 8 30 1.8
FC-020 299.3 5 21 30 26
FC-022 375.4 5 28 30 29
FC-024 253.3 5 13 30 21
FC-028 391.5 5 40 20 66
FC-030 291.4 5 25 30 70
FC-032 269.3 5 2.5 30 2.2
FC-034 299.3 5 0.8 30 2.3
FC-038 253.3 5 5 30 16
FC-040 291.4 5 12 20 17
FC-042 391.5 5 40 20 64
FC-044 299.3 5 3 30 2.8
FC-046 375.4 5 26 30 60
FC-048 391.5 5 28 30 74
FC-050 261.4 5 12 20 54
FC-052 291.4 5 3 30 21
(-) FC-008 289.4 5 37 20 79
(+) FC-028 391.5 5 37 30 45
(-) FC-028 391.5 5 19 30 49
(+) FC-042 391.5 5 41 30 20
(-) FC-042 391.5 5 23 30 55
(+) FC-048 391.5 5 14 30 56
(-) FC-048 391.5 5 19 30 67 注： 抑制率 （％) = (对照组-实验组） /对照组 X 100%
表中数据表明： 氨基甲醇衍生物盐类化合物可降低小鼠外周血淋巴细胞数。

Claims

权利要求书
1、 一种氨基甲醇衍生物及其盐类化合物， 其特征在于： 式 I化合物
Figure imgf000083_0001
I
其中：
x =亚甲基、 氧；
n=K 2；
Rl =甲基， 氯， 溴， 氟；
R2=H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟； 及其生理学上可接受的盐。
2、 如权利要求 1所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物， 其特征在于， 式 II化合物:
Figure imgf000084_0001
其中-
Rl =甲基， 氯， 溴， 氟；
R2=H C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R3= H、 C4-C6-C8垸基、 庚氧基、 苯氧基、 4-甲氧基苯氧基、 4- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 6-甲氧基己基、 4- (苯甲氧基） 苯硫基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 卤素、 6-甲氧基己基、 苯氧基、 2-氯苯氧基、 3-氯苯氧基、 4-氯苯 氧基、 3-甲氧基苯氧基、 3- (苯甲氧基） 苯氧基、 苯基、 3- (苯甲氧基） 苯硫基、 6-甲氧基 己基；
R4=甲基， 氯， 溴， 氟；
及其生理学上可接受的盐。
3、 如权利要求 2 所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物， 其特征在于， 为盐酸盐化 合物。 4、 如权利要求 2所述的氨基甲醇衍生物的制备方法， 其特征在于包括下列步骤:
Figure imgf000085_0001
取（5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-四氢萘酮 1倍量， 氰化钾 1.1倍量， 碳酸铵 9倍量， 50%乙醇溶液适量， 加热回流反应 2 h， 乙醇蒸除， 过滤， 滤饼水洗至中性， 干燥得 （5'、 6'、 7'、 8， 位带取代基的） -3,， 4， -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮; 取 (5，、 6'、 7'、 8， 位带取代基的） -V, 4' -二氢-螺 [咪唑啉 -4， 2' (Γ H) -萘] -2， 5-二酮 1倍量， 碱溶液大过量， 加热回流反应， 用 HC1调 pH=6， 过滤， 水洗滤饼至中性， 干燥得 （5、 6、 7、 8位带取代基的） -2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸；
取 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲酸 1倍量， 氢化铝锂 3倍量， 四氢呋喃适量， 室温搅拌反应 12 h， 加水分解， 乙酸乙酯萃取， 有机相旋干得粗 品 （5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、
4-四氢 -2-萘甲醇。
5、 如权利要求 2 所述的氨基甲醇衍生物盐酸盐的制备方法， 其特征在于包括下列步 骤：
Figure imgf000086_0001
取得到的粗品化合物（5、 6、 7、 8位带取代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇， 该粗品化合物未经分离直接进行下一步反应：加甲醇适量，浓盐酸 1倍量于上述的粗品中， 室温搅拌反应 0. 5 h, 加乙醚有固体析出， 过滤， 干燥得白色固体 （5、 6、 7、 8 位带取 代基的） 2-氨基 -1、 2、 3、 4-四氢 -2-萘甲醇盐酸盐。
6、 如权利要求 1 所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备免疫抑制药物中的应 用。
7、 如权利要求 1 所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗移植排斥反应的 药物中的应用。
8、 如权利要求 1 所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗免疫炎症性疾病 的药物中的应用。
9、 如权利要求 1 所述的氨基甲醇衍生物及其盐类化合物在制备治疗多发性硬化症、 系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎的药物中的应用。
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