CN101541756A

CN101541756A - 用作葡糖激酶激活剂的吡唑类化合物

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Publication number: CN101541756A
Application number: CNA2007800276132A
Authority: CN
Inventors: 史蒂文·约瑟夫·贝特尔; 罗伯特·弗朗西斯·凯斯特; 道格拉斯·埃里克·墨菲; 托马斯·杰伊·普林斯; 弗兰克·吕布扎姆; 拉马凯斯·萨拉布; 金·菲特·德兰; 迪奥尼奥斯·武卢密斯
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-07-24
Filing date: 2007-07-16
Publication date: 2009-09-23
Also published as: ZA200900166B

Abstract

本文公开式(I)的吡唑葡糖激酶激活剂，其中R¹至R⁴如说明书和权利要求中定义，该激活剂可以用于治疗代谢疾病和紊乱，优选糖尿病。

Description

用作葡糖激酶激活剂的吡唑类化合物

本发明涉及式(I)化合物，

并且涉及包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是葡糖激酶激活剂，可以用于治疗代谢疾病和紊乱，优选糖尿病，更优选II型糖尿病。

葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，P.97-115，1994]。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后状态(10-15mM)，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，P.463-496，1993]。这些结论在十年前形成这样一个假说，即GK在-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.，Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近些年在转基因动物中的研究证实GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物表现改善的糖耐量(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASER J.，10，1213-1218，1996)。在-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，在肝实质细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。

青年人的II型成年糖尿病(MODY-2)是由于GK基因突变引起功能丧失所致这一结论表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167-173，1995)。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II糖尿病的高血糖症状中仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加在-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。

在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物

其中

R¹和R²独立地选自：氢，卤素，氨基，羟基氨基，氰基，硝基，低级烷基，-OR⁵，-C(O)OR⁶，全氟-低级烷基，低级烷硫基，全氟-低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，环低级烷基磺酰基，低级烷氧基低级烷基磺酰基，全氟-低级烷基磺酰基和亚磺酰氨基；

或R¹和R²与它们连接的苯环一起组合形成选自下列基团中的基团：2，3-二氢-苯并[b]噻吩，2，3-二氢-苯并[b]噻吩1-氧化物，2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，苯并[b]噻吩，苯并[b]噻吩1-氧化物，苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，二氢苯并噻喃，二氢苯并噻喃1-氧化物和二氢苯并噻喃1，1-二氧化物；

R³是环烷基，双环烷基或具有1-3个选自N、O和S中的杂原子的单或双环杂环，所述的环烷基或杂环是未取代的或被选自下列基团中的基团单、双或三取代的：卤素，低级烷基，低级烷氧基，羰基和低级烷基磺酰基；

R⁴选自：氢，

具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；

R⁵选自：氢，具有1至6个碳原子的烷基，苯基，苄基，取代的苯基和取代的苄基；

R⁶选自：氢，具有1至6个碳原子的烷基，苄基和取代的苄基；

R⁷选自：氢，羟基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羟基甲基，C(O)OY′，其中Y′是H或低级烷基，和-O-C(O)-CH₃；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；

R¹⁰选自：羟基，低级烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH₂-环烷基；

R¹¹选自：羟基，氨基，低级烷基氨基，环丙基甲基氨基，甲氧基，和NHCH₂CH₂CH₂L，其中L是甲氧基，羟基或二甲基氨基；

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；

R¹⁴选自：氢，低级烷基，SO₂X′，其中X′是低级烷基，和C(O)Y″，其中Y″是低级烷基或O-烷基；

R¹⁵选自：羟基，甲氧基，叔丁氧基，低级烷基，2-羟基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吗啉代，苯基氨基，苄基氨基，烯丙基氨基甲酰基-低级烷基，烯丙基氨基，吡嗪-2-基氨基，和NH-(CH₂)_vZ，其中Z是甲氧基或吗啉代；

R¹⁶是低级烷基；

R¹⁷是甲氧基；

R¹⁸选自：氢，低级烷基，和C(O)R’，其中R’是低级烷基；

X和Y独立地选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，甲氧基，其中X″是烷基的SO₂X″，和环烷基；

m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R⁷不能是羟基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；

n是0，1，2；

p是0，1；

q是0，1，2；和

v是2，3；

或其药用盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)的化合物和药用载体。

在本发明的再一个实施方案中，提供一种治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的根据式(I)的化合物的步骤。

在本发明的另一个实施方案中，提供式(I)化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗代谢疾病和/或紊乱，更优选用于治疗糖尿病。

本发明涉及式(I)化合物：

其中*表示不对称碳原子。

这些化合物是葡糖激酶激活剂，并且可以用于治疗代谢疾病和紊乱。一种这样的代谢疾病是糖尿病，优选II型糖尿病。

应当理解本文采用的技术术语用于描述具体实施方案的目的，而不意在限制性的。此外，尽管在实践或试验本发明中可以使用与本文描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。

在式I的化合物中，“*”表示在化合物中的不对称碳。式I的化合物可以作为外消旋物或以所示不对称碳的“R”构型存在。优选“R”对映异构体。

如本文所用的，术语″烷基″是指，例如，支化或未支化的，环状(即，环烷基)或无环的，饱和(如果是环状的，则是部分饱和的)或不饱和的(如链烯基或炔基)烃基，其可以是取代或未取代的。在环状物情况下，烷基优选是C₃至C₁₂-环烷基，更优选C₃至C₁₀-环烷基，更优选C₃至C₇-环烷基。在无环的情况下，烷基优选是C₁至C₁₀-烷基，更优选C₁至C₆-烷基，更优选甲基，乙基，丙基(正-丙基或异丙基)，丁基(正-丁基，异丁基或叔丁基)或戊基(包括正-戊基和异戊基)，更优选甲基。因此应当理解如本文所用的术语″烷基″包括烷基(支化或未支化的)，取代的烷基(支化或未支化的)，链烯基(支化或未支化的)，取代的链烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，环烷基，取代的环烷基，环链烯基，取代的环链烯基，环炔基和取代的环炔基。

如本文所用的，术语″低级烷基″是指支化或未支化的，无环饱和烃基，其中所述的低级烷基是C₁-，C₂-，C₃-或C₄-烷基，并且优选选自：甲基，乙基，丙基(正-丙基或异丙基)或丁基(正-丁基，仲-丁基，异丁基或叔丁基)。因此，“低级烷基”是指(C₁-C₄)-烷基。

低级烷基可以是取代或未取代的，优选未取代的。在取代的情况下，通常可以存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。

如本文所用的，术语″环烷基″是指，例如，支化或未支化的，环状饱和烃基，其中所述的环状低级烷基是C₃-，C₄-，C₅-，C₆-或C₇-环烷基。因此应当理解术语″环烷基″是指(C₃-C₇)-环烷基。

术语“环低级烷基”或“(C₃-C₇)-环烷基-(C₁-C₄)-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。

″双环烷基″是指饱和或部分未饱和的稠合双环烃基。

术语“低级链烯基”或“C_2-7-链烯基”表示包含烯键和最多7个，优选最多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。一个优选实例是2-丙烯基(烯丙基)。

如本文所用的，术语″卤素″可以与″卤代″互换地使用，并且除非另外指出，表示所有四种卤素，即氟，氯，溴和碘。如本文所用的，″全氟-低级烷基″是指任何低级烷基，其中所述低级烷基的全部氢被氟取代或代替。其中，优选的全氟-低级烷基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。

如本文所用的，术语″烷氧基″表示如上定义的烷基，其经由氧连接到分子其余部分上，并且同时包括具有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。术语“低级烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基。″低级烷氧基低级烷基″表示经由氧连接到低级烷基上的低级烷氧基，所述的低级烷基连接到分子其余部分上。

如本文所用的术语“芳基”表示单核芳族烃基如苯基，甲苯基等，其可以是未取代的或在一个或多个位置被卤素，硝基，低级烷基，或低级烷氧基取代基取代的；和多核芳基如萘基，蒽基和菲基，其可以是未取代的或被一个或多个上述基团取代的。优选的芳基是取代或未取代的单核芳基，特别是苯基。术语″芳基烷基″表示烷基，优选低级烷基，其中一个氢原子可以被芳基代替。芳基烷基的实例是苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氯苄基，4-甲氧基苄基等。

术语“烷基磺酰基”是指基团R’-SO₂-，其中R’是烷基。术语“低级烷基磺酰基”或“(C₁-C₄)-烷基磺酰基”是指基团R’-SO₂-，其中R’是低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。

术语“烷基亚磺酰基”是指基团R’-SO-，其中R’是烷基。术语“低级烷基亚磺酰基”或“(C₁-C₄)-烷基亚磺酰基”是指基团R’-SO-，其中R’是低级烷基。低级烷基亚磺酰基的实例是例如甲基亚磺酰基或乙基亚磺酰基。

术语“低级烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。优选“低级烷硫基”是指“(C₁-C₄)-烷硫基”。

如本文使用的，术语″低级链烷酸″表示含有2至7个碳原子的低级链烷酸，如丙酸、乙酸等。术语″低级烷酰基″是指具有2至7个碳原子的一价烷酰基，如丙酰基、乙酰基等。术语″芳香酸(aroic acids)″是指芳基链烷酸，其中芳基如上所定义，并且链烷酸(alkanoic)含有1至6个碳原子。术语″芳酰基″是指芳香酸，其中芳基如上所定义，其中-COOH部分中的羟基基团被除去。其中，优选的芳酰基有苯甲酰基。

如本文所用的，-C(O)OR表示

″氨基甲酰基″是指基团-C(O)NR_xR_y，其中R_x和R_y各自独立地是两个另外的取代基，其中氢或碳原子连接到氮上。

″亚磺酰氨基″是指基团-S(O)₂NR_xR_y，其中R_x和R_y各自独立地是两个另外的取代基，其中氢或碳原子连接到氮上。优选R_x和R_y是氢或低级烷基。

术语氨基是指基团-NH₂。

术语“烷基氨基”或“(C₁-C₄)-烷基氨基”是指基团-NHR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的烷基氨基是甲基氨基。

术语“二烷基氨基”或“二-(C₁-C₄)-烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基是二甲基氨基。

如本文使用的术语“药用盐”包括与无机或有机药用酸形成的任何盐，所述的药用酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。术语“药用盐”还包括任何药用碱盐，如胺盐，三烷基胺盐等。本领域普通技术人员应用标准技术可以很容易地形成这些盐。

″药用酯″是指常规酯化的含羧基的式I化合物，所述的酯保留式I化合物的生理学效力和性质，并且在体内(生物体内)裂开成相应的活性羧酸。在体内裂开(在此情况下，水解)成相应的羧酸的酯基的实例包括其中氢被-低级烷基代替的那些，所述的低级烷基任选被例如杂环，环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是其中低级烷基被以下取代的那些：吡咯烷，哌啶，吗啉，N-甲基哌嗪等。在体内裂开的基团可以是，例如，乙基，吗啉代乙基，和二乙基氨基乙基。关于本发明，也可以认为-CONH₂是酯，因为-NH₂可以在体内裂开，并且被羟基代替，以形成相应的羧酸。

关于用于递送药物化合物的酯的实例和应用的进一步信息可以在Design of Prodrugs.Bundgaard H.ed.(Elsevier，1985)中获得。还参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)，第108-109页；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(第2版，1996)，第152-191页。

在本发明的一个优选实施方案中，提供式(I)化合物，其中R¹选自：氢，卤素，低级烷基磺酰基和环低级烷基磺酰基。

更优选根据本发明的式(I)化合物是其中R¹是甲磺酰基，氯或氢的那些化合物。

此外，优选根据本发明的式(I)化合物，其中R²选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，其中R⁵是具有1至6个碳原子的烷基的-OR⁵，全氟-低级烷基和低级烷基磺酰基。

更优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R²选自：氢，氯，甲基，三氟甲基，和氰基。

此外，优选根据本发明的式(I)化合物，其中R¹和R²与它们连接的苯环一起组合形成选自2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和苯并[b]噻吩1，1-二氧化物中的基团。

进一步优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R³选自：

其中R是氢或低级烷基。

更优选式(I)化合物是那些化合物，其中R³选自：环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述的环烷基或杂环是未取代或被下列基团单或双取代的：卤素，低级烷基，低级烷氧基，羰基或低级烷基磺酰基，其中更优选那些化合物，其中R³选自：环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，3-氧代环丁基，3-氧代环戊基和3，3-二氟环戊基。

还优选的是其中R³是(C₃-C₇)-环烷基的式(I)化合物。

最优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

进一步优选的是式(I)化合物，其中R⁴选自：氢，

具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；和

R⁷选自：羟基，烷氧基，氨基，和-O-C(O)-CH₃；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；

R¹¹选自：羟基，氨基，甲氧基，和NHCH₂CH₂CH₂L，其中L是甲氧基，羟基或二甲基氨基；

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；

R¹⁵选自：羟基，甲氧基，叔丁氧基，低级烷基，2-羟基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，吗啉代，苯基氨基，苄基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH₂)_vZ，其中Z是甲氧基或吗啉代；

R¹⁶是低级烷基；

R¹⁷是甲氧基；

R¹⁸是氢或低级烷基；

X和Y独立地选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，和甲氧基；

m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R⁷不能是羟基，烷氧基，或氨基；

n是0，1，2；

p是0，1；

q是0，1，2；和

v是2，3。

特别优选的是式(I)化合物，其中R⁴选自：氢，具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基。

还优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R⁴是

其中

R⁷选自：羟基，烷氧基，氨基，和-O-C(O)-CH₃；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；和

m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R⁷不能是羟基，烷氧基，或氨基。

最优选R⁷是羟基或烷氧基。

此外，优选式(I)化合物，其中R⁴是

其中

R⁸是氢或低级烷基；和

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基。

还优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R⁴选自：

其中

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；和

R¹⁴选自：氢，低级烷基，SO₂X′，其中X′是低级烷基，和C(O)Y″，其中Y″是低级烷基或O-烷基。

此外，优选式(I)化合物，其中R⁴选自：

其中

R¹⁶是低级烷基；

n是0，1，2；和

p是0，1。

因此，优选式(I)化合物，其中R⁴选自：甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲酰基-乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺酰基甲基，3-羟基-丙基，苄基，4-氯-苄基，4-氰基-苄基，4-甲基-苄基，4-甲氧基-苄基，3，4-二氯-苄基，苯乙基，丙酰基，丙基，乙磺酰基，甲基氨基甲酰基，3-羟基-3-甲基-丁酰基，乙基，丁基，辛基，异丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-苄基，4-氨基甲酰基-苄基，3-羟基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羟基-丁-2-炔基，4-羟基-丁基，异丙基，3-氨基-苄基，3-氨基甲酰基-苄基，2-羟基-乙基，环丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羟基-环丙基甲基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-丙基，四氢呋喃基，2-甲氧基-乙基和3-羟基-丙基。

此外，优选式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基，氯或氢；和

R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

还优选的是式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基，氯或氢；和

R⁴选自：甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲酰基-乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺酰基甲基，3-羟基-丙基，苄基，4-氯-苄基，4-氰基-苄基，4-甲基-苄基，4-甲氧基-苄基，3，4-二氯-苄基，苯乙基，丙酰基，丙基，乙磺酰基，甲基氨基甲酰基，3-羟基-3-甲基-丁酰基，乙基，丁基，辛基，异丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-苄基，4-氨基甲酰基-苄基，3-羟基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羟基-丁-2-炔基，4-羟基-丁基，异丙基，3-氨基-苄基，3-氨基甲酰基-苄基，2-羟基-乙基，环丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羟基-环丙基甲基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-丙基，四氢-呋喃-2-基，2-甲氧基-乙基和3-羟基-丙基。

进一步优选的是式(I)化合物，其中R²是氯，甲基，三氟甲基或氰基；并且R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

还优选式(I)化合物，其中

R²是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和

此外，优选式(I)化合物，其中R¹是甲磺酰基；并且R²是氯或甲基。

还优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R¹是甲磺酰基；并且R³是环戊基。

特别优选的是下列化合物及其药用盐：

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

乙酸-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酯，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，

3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰胺，

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，

3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，或

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺。

进一步优选的是根据本发明的式(I)化合物，其中R¹是甲磺酰基，环丙磺酰基，或异丙磺酰基；R²是氯或氢；并且R³是环戊基或环丁基。

特别优选的是下列化合物及其药用盐：

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异-戊基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺，

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-甲基-苯甲酰胺，

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-环己烷羧酸甲酯，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环丁基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，

(R)-3-环戊基-2-(4-环丙磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，或

(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺。

在再一个实施方案中，本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，该方法包括：

a)将式(X)化合物，

其中R¹，R²和R³如权利要求1中定义，

与式(IX)化合物反应，

其中R⁴如权利要求1中定义，

得到式I化合物，

并且如果需要，将式I化合物转化成药用盐。

下面在反应方案和论述中提供的反应的过程中，可以经由常规可水解酯或醚保护基团保护各种官能团如游离羧酸或羟基。如本文所用的，术语″可水解的酯或醚保护基团″表示常规用于保护羧酸或醇的任何酯或醚，其可以被水解以得到相应的羧基或羟基。可以用于这些目的的示例性酯基是其中酰基部分衍生自低级链烷酸、芳基低级链烷酸或低级链烷二羧酸的那些。其中，可以被用来形成这些基团的活性酸是酸酐、酰卤，优选衍生自芳基或低级链烷酸的酰氯或酰溴。酸酐的实例是衍生自一元羧酸的酸酐，如乙酸酐、苯甲酸酐和低级链烷二羧酸酐，如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，如三氯甲酸酯，优选氯甲酸乙酯。用于醇的适宜醚保护基团是，例如，四氢吡喃基醚如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其它是芳酰基甲基醚如苄基，二苯甲基或三苯甲基醚或-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷醚如三甲代甲硅烷基醚。

类似地，术语″氨基保护基团″表示可以裂开以得到游离氨基的任何常规氨基保护基团。优选的保护基团是在肽合成中使用的常规氨基保护基团。特别优选的是在约pH2至3的温和酸性条件下可以裂开的那些氨基保护基团。尤其优选的氨基保护基团是氨基甲酸叔丁酯(BOC)，氨基甲酸苄酯(CBZ)和氨基甲酸9-芴基甲酯(FMOC)。

在本发明方法的实践中，可以将有效量的本发明化合物中的任何一种或任何本发明化合物或其药用盐或酯的组合通过本领域中已知的任何通常和可接受的方法单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物通过以下方式给药：口服(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内，静脉内，或皮下)，直肠(例如，由栓剂或洗液)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或由吸入(例如，由气雾剂)，并且以固体、液体或气体剂量形式，包括片剂和混悬剂。给药可以以连续治疗的单一单位剂量或以单一剂量治疗随意地进行。治疗组合物还可以是结合有亲脂性盐如pamoic酸的油乳剂或分散剂形式，或用于皮下或肌肉内给药的可生物降解持续释放组合物形式。

由此，用于制备组合物的可用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物可以采取的形式有片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、肠衣或其它保护的制剂(如结合在离子交换树脂上或封装在脂质-蛋白泡囊中)、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括以下的那些油：石油、动物、植物或合成源，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水，盐水，右旋糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射的溶液。例如，用于静脉给药的制剂包括一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中制备水溶液，然后使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、无水脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以添加常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的制剂由E.W.Martin描述于Remington′sPharmaceutical Sciences中。这些组合物在任何情况下都含有有效量的活性化合物以及在一起的适宜载体，以制备用于给接受者适宜给药的适宜剂量形式。

药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂布剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I那些之外的另外的活成成分。

根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化，并且可以以本领域中已知的方式确定。这样的剂量在每个特殊的情况下被调节到个体需要，包括被给药的一种或多种特定的化合物、给药路线、被治疗的症状以及被治疗的患者。通常，在对重量约为70kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.01mg/kg至约50mg/kg的日剂量将是适宜的，尽管在指示时，上限可以被超过。剂量优选为约0.3mg/kg至约10mg/kg/天。优选的剂量可以是约0.70mg/kg至约3.5mg/kg/天。日剂量可以以单个剂量或分开的剂量给药，或对于肠胃外给药，它可以以连续输注形式给予。

可以由任何常规的手段制备本发明的化合物。在下面的实施例中提供用于合成这些化合物的适宜方法。通常，可以根据下面所示方案制备式I化合物。还描述了用于这些反应的原料的来源。

优选由式IV和式VI的化合物开始，通过下面的反应方案制备式I化合物。

方案1

其中R¹，R²，R³和R⁴如上，并且Y是低级烷氧基或手性助剂如1R，2R-(-)-假麻黄碱。

其中R¹和R²中的一个是硝基，氰基，硫代，硫代甲基，甲基磺酰基，氨基，氯，溴或碘且另一个是氢的式IV的羧酸或它们的低级烷基酯是可商购的。在只有羧酸可获得的情况下，可以使用任何常规酯化方法将它们转化成低级烷基醇的相应酯。迄今的所有反应都将通过式IV羧酸的低级烷基酯进行，或者可以通过羧酸本身进行。可以将转化成式I化合物之前或之后，将氨基取代的式IV化合物转化成其它的取代基。在此方面，可以重氮化氨基，以得到相应的重氮化合物，其可以原位与适宜的低级烷硫醇，环低级烷硫基，或全氟-低级烷硫醇反应(参见例如，Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215；Giam，C.S.；Kikukawa，K.，J.Chem.Soc，Chem.Comm.1980，756；Kau，D.；Krushmski，J.H.；Robertson，D.W，J.Labelled Compd Rad.1985，22，1045；Oade，S.；Shinhama，K.；Kim，Y.H.，Bull Chem Soc.Japan.1980，53，2023；Baker，B.R.；等，J.Org.Chem.1952，17，164)，以得到相应的式IV化合物，其中取代基中的一个是低级烷硫基，环低级烷硫基，或全氟-低级烷硫基且另一个是氢。需要时，然后通过氧化，可以将低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基化合物转化成相应的低级烷基磺酰基，环低级烷硫基或全氟-低级烷基磺酰基取代的式IV化合物。将烷硫基取代基氧化成砜的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备式IV化合物的低级烷基或全氟-低级烷基化合物，相应的卤素取代的式IV化合物可以被用作原料。将芳族卤素基团转化成相应的烷基的任何常规方法(参见例如，Katayama，T.；Umeno，M.，Chem.Lett.1991，2073；Reddy，G.S.；Tam.，Organometallics，1984，3，630；Novak，J.；Salemink，C.A.，Synthesis，1983，7，597；Eapen，K.C.；Dua，S.S.；Tamboroski，C.，J.Org.Chem.1984，49，478；Chen，Q，-Y.；Duan，J.-X.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1389；Clark，J.H.；McClinton，M.A.；Jone，C.W.；Landon，P.；Bisohp，D.；Blade，R.J.，Tetrahedron Lett.1989，2133；Powell，R.L.；Heaton，C.A，美国专利5113013)可以被用来进行此转化。另一方面，硫代取代基可以被氧化成-SO₃H基团，然后可以转化成-SO₂Cl，其与氨反应，以形成磺酰胺取代基-S(O)₂-NH₂。

对于其中Y是O烷基并且R¹和R²中的一个是氢且另一个是羟基低级烷基磺酰基或低级烷氧基低级烷基磺酰基的式IV化合物，可以将相应的硫代化合物用作原料。其中R¹和R²中的一个是氢且另一个是硫代的式IV化合物可以由常规方法(例如，用烷氧基烷基卤)烷氧基化成相应的式IV的低级烷氧基低级烷硫基，其然后由常规方法(例如，用氢氧化锂，水和四氢呋喃，或氢氧化钠和甲醇)水解成相应的羧酸。后者由常规方法烷基化，以添加适宜的甲基-环烷基R³取代基。得到的化合物由常规方法在硫烷基处氧化，以提供式IV的低级烷氧基低级烷基磺酰基化合物。下面描述式IV化合物至式I化合物的转化。

对于其中R¹和R²中的一个或两个是羟基氨基的式IV化合物，相应的硝基化合物可以被用作原料，并且可以转化成其中R¹和/或R²是羟基氨基的相应化合物。将硝基转化成相应的芳族羟基氨基化合物的任何常规方法可以被用于进行此转化。

其中R¹和R²都是氯或氟的式IV的羧酸或酯是可商购的。在只有羧酸可获得的情况下，可以使用任何常规酯化方法将它们转化成低级烷基醇的相应酯。为了制备其中R¹和R²都是硝基的式IV化合物，可以将3，4-二硝基甲苯用作原料。可以将化合物转化成相应的3，4-二硝基苯基乙酸。将芳基甲基转化成相应的芳基乙酸的任何常规方法可以被用来进行此转化(参见例如，Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippin，L.A.；Repke，D.B.；Souchet，M，Synthesis，1991，871)。其中R¹和R²取代基都是氨基的式IV化合物可以由上述相应的式IV的二硝基化合物得到。硝基还原成胺的任何常规方法可以被用来进行此转化。经由重氮化反应，可以将其中R¹和R²都是胺基的式IV化合物用来制备其中R¹和R²都是碘或溴的相应的式IV化合物。将氨基转化成碘或溴基团的任何常规方法(参见例如，Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org.Synth.Coll.Vol，II 1943，351)可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹和R²都是低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²是氨基的式IV化合物用作原料。将芳基氨基转化成芳硫基烷基的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹和R²是低级烷基磺酰基或低级全氟烷基磺酰基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²是低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的相应的式IV化合物用作原料。将烷硫基取代基氧化成砜的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹和R²都被低级烷基或全氟-低级烷基取代的式IV化合物，可以将相应的卤素取代的式IV化合物用作原料。将芳族卤素基团转化至相应的烷基或全氟-低级烷基的任何常规方法可以被用来进行此转化。

与其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是卤素的式IV化合物相对应的羧酸从文献中是已知的(参见4-氯-3-硝基苯基乙酸，Tadayuki，S.；Hiroki，M.；Shinji，U.；Mitsuhiro，S.J，JP 71-99504，ChemicalAbstracts 80：59716；参见4-硝基-3-氯苯基乙酸，Zhu，J.；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Chastanet，J.；Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Zhu，J.Tetrahedron Lett.1995，36，1279)。使用任何常规酯化方法，可以将这些羧酸转化成相应的低级烷基酯。因此，如果期望制备其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是氯的相应化合物用作原料。在此反应中，可以使用用低级烷硫醇或环低级烷硫醇亲核置换芳族氯基团的任何常规方法(参见例如，Singh，P.；Batra，M.S.；Singh，H，J.Chem.Res.-S 1985(6)，S204；Ono，M.；Nakamura，Y.；Sata，S.；Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393；Wohrle，D.；Eskes，M.；Shigehara，K.；Yamada，A，Synthesis，1993，194；Sutter，M.；Kunz，W，美国专利5169951)。一旦其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的式IV化合物是可获得的，可以使用常规氧化程序将它们转化成其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是低级烷基磺酰基，环低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基的相应式IV化合物。如果期望制备其中R¹和R²中的一个是氨基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基用作原料的相应化合物。将芳族硝基还原成胺的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹和R²中的一个是低级烷硫基或环低级烷硫基且另一个是全氟-低级烷硫基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是氨基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的相应化合物用作原料。将芳族氨基重氮化并且将其在原位与适宜的低级烷硫醇或环低级烷硫醇反应的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹和R²中的一个是低级烷基磺酰基或环低级烷基磺酰基且另一个是全氟-低级烷基磺酰基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是低级烷硫基或环低级烷硫基且另一个是全氟-低级烷硫基的相应化合物用作原料。将芳族硫醚基团氧化成相应的砜基的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R¹和R²中的一个是卤素且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基，或全氟-低级烷硫基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是氨基且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的相应化合物用作原料。将芳族氨基重氮化并且将其原位转化成芳族卤化物的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备其中R¹是环低级烷硫基且R²是卤素或烷基的式IV化合物，可以使用常规方法，将其中R¹是硫醇且R²是卤素或烷基的相应化合物用环烷基卤化物烷基化，如在N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠和在回流条件下的环烷基卤化物(参见例如：Bernard，A.M.；Cerioni，G.；Piras，P.P.；Seu，G.；Synthesis 1990，871-874；Cutler，R.A.；Schalit，S.；US patent 3272814；Imboden，C.；Villar，F.；Renaud，P.；Organic Letters 1999，1，873-875.；Heuser，S.；Barrett，D.G.；Berg，M.；Bonnier，B.；Kahl，A.；De La Puente，M.L.；Oram，N.；Riedl，R.；Roettig，U.；Gil，G.S.；Seger，E.；Steggles，D.J.；Wanner，J.；Weichert，A.G.Tetrahedron Letters 2006，47，2675-2678；Masson，E.；Leroux，F.Helvetica Chimica Acta 2005，88，1375-1386；Makosza，M.；Judka，M.Synlett 2004，717-719；Ono，N.；Miyake，H.；Saito，T.；Kaji，A.Synthesis 1980，952-3；Novokreshchennykh，V.D.；Mochalov，S.S.；Kornyshev，V.N.；Shabarov，Y.S.Zhurnal OrganicheskoiKhimii 1979，15，292-301；Weinstock，J.；Bernardi，J.L.；Pearson，R.G.J.Am.Chem.Soc 1958，80，4961-4964；Voronkov，M.G.；Nikol′skii，N.S.Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya 1983，1664-7。

制备其中Y是O烷基，R¹是低级烷硫基或环低级烷硫基且R²是卤素或烷基的式IV化合物的优选方法是通过相应的芳基-氧代-乙酸酯的Wolff-Kishner还原。芳基-氧代-乙酸酯可以通过弗瑞德-克来福特酰化相应的2-卤代或2-甲基取代的烷硫基-苯或环低级烷硫基-苯制备，所述的相应的2-卤代或2-甲基取代的烷硫基-苯或环低级烷硫基-苯又可以由相应的2-卤代或2-烷基取代的烷基化苯硫醇制备(参见Chen，S.；Corbett，W.L.；Guertin，K.R.；Haynes，N.-E.；Kester，R.F.；Mennona，F.A.；Mischke，S.G.；Qian，Y.；Sarabu，R.；Scott，N.R.；Thakkar，K.C.WO 2004052869中的实施例1和57)。如果期望制备其中R¹和R²中的一个是卤素且另一个是低级烷基磺酰基，环低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是卤素且另一个是低级烷硫基，环低级烷硫基或全氟-低级烷硫基的相应化合物用作原料。将芳族硫醚氧化成相应的砜的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果期望制备式IV化合物的低级烷基和全氟-低级烷基的各种组合的化合物，可以将相应的卤素取代的式IV化合物用作原料。将芳族卤素基团转化成至相应的烷基的任何常规方法可以被用来进行此转化。如果希望制备其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是氨基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是氯的式IV化合物用作原料。在苯环上的氯取代基可以转化成碘取代基(参见例如，Bunnett，J.F.；Conner，R.M.；Org.Synth.CollVol V，1973，478；Clark，J.H.；Jones，C.W.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，1409)，其又可以与叠氮化物转移剂反应，以形成相应的叠氮化物(参见例如，Suzuki，H.；Miyoshi，K.；Shinoda，M.Bull.Chem.Soc.Japan，1980，53，1765)。然后可以以常规的方式还原此叠氮化物，以通过将其用将叠氮化物转化成为胺的常用还原剂还原而形成胺取代基(参见例如，Soai，K.；Yokoyama，S.；Ookawa，A.Synthesis，1987，48)。

如果期望制备其中R¹和R²都是氰基的式IV化合物，可以如上所述，由其中R¹和R²是氨基的化合物，经由重氮化，以制备重氮盐，接着与氰基转移剂反应来制备该化合物。如果期望制备其中R¹和R²中的一个是氰基且另一个不是氰基的式IV化合物，将其中R¹和R²中的一个是硝基且另一个是氯的式IV化合物用作原料。使用此原料，如上所述，将硝基转化成氰基，并且将卤素转化成任何其它适宜的R¹和R²取代基。

如果期望制备其中R¹和R²都是低级烷氧基低级烷基磺酰基的式IV化合物，可以将其中R¹和R²都是氨基的式IV化合物用作原料。将芳基氨基转化成芳硫基的任何常规方法可以被用来进行此转化。然后如上所述，可以将硫代基团转化成低级烷氧基低级烷基磺酰基。

如果期望制备其中R¹或R²中的一个是-C(O)-OR⁵的式IV化合物，此化合物可以由其中R¹或R²是氨基的相应化合物通过下面的方法形成：将氨基转化成重氮盐，并且将重氮盐与氢卤酸反应，以形成相应的卤化物，然后将此卤化物转化成格利雅试剂，并且将格利雅试剂与CO₂反应，以制备可以被酯化的相应酸。另一方面，如果想要制备其中R¹和R²都是羧酸基团的式IV化合物。此化合物可以如上所述，由其中R¹和R²都是氨基的相应的式IV化合物制备。以相同的方式，可以将式IV化合物中的氨基通过下面的方法转化成其中R¹或R²是或R¹和R²都是-C(O)OR⁵的相应化合物：将氨基与硝酸钠在硫酸中简单反应，以将氨基转化成羟基，然后如果需要，酯化所述的羟基。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子是未取代的，以形成2，3-二氢-苯并[b]噻吩，可以如(Meyer，M.D.；Hancock，A.A.；Tietje，K.；Sippy，K.B.；Prasad，R.；Stout，D.M.；Arendsen，D.L.；Donner，B.G.；Carroll，W.A.J.Med.Chem.1997，40，1049-1062；Meyer，M.D.；DeBernardis，J.F.；Prasad，R.；Sippy，K.B.；Tietje，K.R.WO 9312754；Dunn，J.P.；Ackerman，N.A.；Tomolonis，A.J.J.Med.Chem.1986，29，2326-9；Boissier，J.R.；Ratouis，R.DE 2106045)中所述制备此化合物。

如果期望制备式IV化合物为单一的对映异构体，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子被一个氧取代，以形成2，3-二氢-苯并[b]噻吩1-氧化物，此化合物可以由2，3-二氢-苯并[b]噻吩类似物，使用将2，3-二氢-苯并[b]噻吩氧化成2，3-二氢-苯并[b]噻吩1-氧化物的任何常规化学法(Boyd，D.R.；Sharma，N.D.；Haughey，S.A.；Kennedy，M.A.；Malone，J.F.；Shepherd，S.D.；Allen，C.C.R.；Dalton，H.Tetrahedron 2004，60，549-559)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子被两个氧取代，以形成2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，这些化合物可以由2，3-二氢-苯并[b]噻吩类似物，使用将2，3-二氢-苯并[b]噻吩氧化成2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的任何常规化学法(Clark，P.D.；Rahman，L.K.A.；Scrowston，R.M.Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1：Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)1982，815-21；Clark，P.D.；Clarke，K.；Ewing，D.F.；Scrowston，R.M.；Kerrigan，F.J.Chem.Res.，Synop.1981，307)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是双键且硫原子是未取代的，以形成苯并[b]噻吩，可以如在(Molino，B.F.；Liu，S.；Berkowitz，B.A.；Guzzo，P.R.；Beck，J.P.；Cohen，M.WO 2006020049；Baroni，M.；Bourrie，B.；Cardamone，R.；Casellas，P.WO 2001049684；Ono，S.；Saitoh，A.；Iwakami，N.；Nakagawa，M.；Yamaguchi，S.WO 2000076957；Meyer，M.D.；Hancock，A.A.；Tietje，K.；Sippy，K.B.；Prasad，R.；Stout，D.M.；Arendsen，D.L.；Donner，B.G.；Carroll，W.A.J.Med.Chem.1997，40，1049-1062；Naylor，A.；Bradshaw，J.；Bays，D.E.；Hayes，A.G.；Judd，D.B.EP 330469；Matsuki，Y.；Fujieda，K.Nippon Kagaku Zasshi1967，88，445-7；Kefford，N.P.；Kelso，J.M.Australian Journal of BiologicalSciences 1957，10，80-4)中所述制备此化合物。

如果期望制备式IV化合物作为外消旋物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是双键且硫原子被一个氧取代，以形成苯并[b]噻吩1-氧化物，此化合物可以由苯并[b]噻吩类似物，使用将苯并[b]噻吩氧化成苯并[b]噻吩1-氧化物的任何常规化学法(Pouzet，P.；Erdelmeier，I.；Ginderow，D.；Mornon，J.-P.；Dansette，P.；Mansuy，D.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，473-4)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含两个碳原子并且包含硫原子，碳原子之间的键是双键且硫原子被两个氧取代，以形成苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，这些化合物可以由苯并[b]噻吩类似物，使用将苯并[b]噻吩氧化成2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物的任何常规化学法(Madec，D.；Mingoia，F.；Macovei，C.；Maitro，G.；Giambastiani，G.；Poli，G.European Journal of Organic Chemistry2005，552-557；Nomura，M.；Murata，S.；Kidena，K.JP 2004168663；Abrantes，M.；Valente，A.A.；Pillinger，M.；Goncalves，I.S.；Rocha，J.；Romao，C.C.Chemistry--A European Journal 2003，9，2685-2695)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含三个碳原子且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子是未取代的，以形成二氢苯并噻喃，可以如在(Boissier，J.R.；Ratouis，R.DE2106045)中所述制备此化合物。

如果期望制备式IV化合物作为外消旋物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含三个碳原子且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子被一个氧取代，以形成二氢苯并噻喃1-氧化物，此化合物可以由二氢苯并噻喃类似物，使用将二氢苯并噻喃氧化成二氢苯并噻喃1-氧化物的任何常规化学法(Devlin，F.J.；Stephens，P.J.；Scafato，P.；Superchi，S.；Rosini，C.J.Phys.Chem.A 2002，106，10510-10524；Brunel，J.-M.；Diter，P.；Duetsch，M.；Kagan，H.B.J.Org.Chem.1995，60，8086-8；Donnoli，M.I.；Superchi，S.；Rosini，C.J.Org.Chem.1998，63，9392-9395)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中R¹和R²连接形成环且所述的环包含三个碳原子且包含硫原子，碳原子之间的键是单键，并且硫原子被两个氧取代，以形成二氢苯并噻喃1，1-二氧化物，这些化合物可以由二氢苯并噻喃类似物，使用将二氢苯并噻喃氧化成二氢苯并噻喃1，1-二氧化物的任何常规化学法(Sakamoto，M.；Tomita，S.；Takashima，Y.；Koga，H.WO 2001040176；Patonay，T.；Adam，W.；Levai，A.；Koever，P.；Nemeth，M.；Peters，E.-M.；Peters，K.J.Org.Chem.2001，66，2275-2280)制备。

如果期望制备式IV化合物，其中Y是O烷基，R¹是低级烷基磺酰基或环低级烷基磺酰基且R²是氰基，可以将其中Y是O烷基，R¹是低级烷基磺酰基或环低级烷基磺酰基且R²是溴的式IV化合物用作原料。苯环上的溴取代基可以通过与氰化物盐反应以形成相应的芳基腈而转化成氰基取代基(参见在Bizzarro，F.T.；Corbett，W.L.；Grippo，J.F.；Haynes，N.-E.；Holland，G.W.；Kester，R.F.；Mahaney，P.E.；Sarabu，R.US 6610846中的实施例75)。

如果期望制备其中Y是OH，R¹是低级烷基磺酰基或环低级烷基磺酰基且R²是低级烷氧基的式IV化合物，可以将其中Y是OH，R¹是低级烷基磺酰基或环低级烷基磺酰基且R²是氯的式IV化合物用作原料。苯环上的氯取代基可以通过与烷醇盐反应以形成相应的芳基醚而转化成烷氧基(参见例如，J.Org.Chem.USSR Eng.Trans.1968，4，632-636)。

可以在式IV化合物与式IX化合物的缩合之后，添加形成R¹和R²的取代基，以形成式I化合物。因此，可以在通过式X和IX化合物的反应形成式I化合物之后，在其上进行上述的所有反应，以在式I化合物中产生R¹和R²的各种取代基，以形成式I化合物。

在此反应方案的第一步骤中，式III的烷基卤化物与式IV化合物反应，以制备式V化合物。在此反应中，如果在式IV化合物中，R¹或R²是氨基，必须将一个或多个这样的氨基在用式III的烷基卤化物进行烷基化反应之前保护。氨基可以由任何常规的可酸除去基团保护(参见例如，对于叔丁氧羰基，见，Bodanszky，M.Principles of Peptide Chemistry，Springer-Verlag，New York，1984，p 99)。在制备相应的胺保护的式I化合物之后，必须从氨基上除去保护基团，以得到相应的胺。式IV化合物是具有α碳原子的有机酸衍生物或有机酸且式III的化合物是烷基卤化物，从而在此羧酸的α碳原子处发生烷基化。此反应由烷基化羧酸或羧酸低级烷基酯的α碳原子的任何常规手段进行。通常，在这些烷基化反应中，任何烷基卤化物与由任何乙酸酯产生的阴离子或该酸的二价阴离子反应。通过使用强有机碱如二异丙基氨基锂，正-丁基锂以及其它的有机锂碱，可以产生所述的阴离子。在进行此反应时，利用低沸点醚溶剂，如优选在-80℃至约-10℃低温的四氢呋喃。但是，可以采用从-80℃至室温的任何温度。

式V化合物具有不对称碳原子，基团-CH₂R³和酰胺取代基通过其连接。根据本发明，此基团的优选立体构型是R。

如果期望制备式V化合物，其中R³是具有2至4个碳原子的低级烷基或R³是4至6个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4、5或6元环，相应的式III的烷基卤化物是可商购的。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，则相应的式III的烷基卤化物是可商购的。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是3个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备(Nitta，R.；Yuasa，M.JP2004203827；Cha，S.W.；Choi，D.H.；Jin，J.-I.Advanced Functional Materials2001，11，355-360；Kashima，M.；Machida，T.JP 11106380；Akagi，T.；Yamashita，F.；Takaya，Y.；Isozaki，W.JP 10140019；Fiege，H.；Jautelat，M.；Arlt，D.DE 3618135；Watanabe，K.；Arimatsu，Y.；Akiyama，F.JP49020164；Arimatsu，G.；Watanabe，K.JP 49001506；Skovronek，H.S.美国专利3301923；Luskin，L.S.美国专利3105838；Cheymol，J.；Chabrier，P.；Seyden-Penne，J.；Don，P.-C.Compt.Rend.1962，254，2363-5.；Kashelikar，D.V.；Fanta，P.E.J.Am.Chem.Soc.1960，82，4930-1.；Schnell，H.；Nentwig，J.；Hintzmann，K.；Raichle，K.；Biedermann，W.美国专利2917468；Issidorides，C.H.；Gulen，R.C.；Aprahamian，N.S.J.Org.Chem.1956，21，997-8.；Corrodi，H.；Hardegger，E.Helv.Chim.Acta 1957，40，193-9)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4至5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5或6元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则相应的式III的烷基卤化物是可商购的。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Wei，W.-L.；Zhu，H.-Y.；Zhao，C.-L.；Huang，M.-Y.；Jiang，Y.-Y.React.Funct.Polym.2004，59，33-39；Cervinka，O.；Bajanzulyn，O.；Fabryova，A.；Sackus，A.Collect.Czech.Chem.Commun.1986，51，404-407；Brown，H.C.；Gupta，A.K.；Rangaishenvi，M.V.；Prasad，J.V.N.V.Heterocycles 1989，28，283-294.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Hartman，F.C.；Barker，R.J.Org.Chem.1964，29，873-877；Brown，H.C.；Gupta，A.K.；Rangaishenvi，M.V.；Prasad，J.V.N.V.Heterocycles 1989，28，283-294.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Quartey，E.G.K.；Hustad，J.A.；Faber，K.；Anthonsen，T.Enzyme Microb.Technol.1996，19，361-366；Beasley，S.C.；Haughan，A.F.；Montana，J.；Watson，R.J.In PCT Int.Appl.；Chiroscience Limited，UK.WO 9611200 A1 19960418)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Quartey，E.G.K.；Hustad，J.A.；Faber，K.；Anthonsen，T.Enzyme Microb.Technol.1996，19，361-366；Beasley，S.C.；Haughan，A.F.；Montana，J.；Watson，R.J.In PCT Int.Appl.；(Chiroscience Limited，UK).WO 9611200A1 19960418；Cervinka，O.；Bajanzulyn，O.；Fabryova，A.；Sackus，A.Collect.Czech.Chem.Commun.1986，51，404-407；，E.J.；Bo，Y.；Busch-Petersen，J.J.Am.Chem.Soc.1998，120，13000-13001.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生不对称中心，相应的式II的外消旋烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Evans，R.D.；Magee，J.W.；Schauble，J.H.Synthesis 1988，862-868.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知的THP保护的衍生物(Bachki，A.；Falvello，L.R.；Foubelo，F.；Yus，M.Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，2633-2643.)，分别使用将THP保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知的THP保护的衍生物(Bachki，A.；Falvello，L.R.；Foubelo，F.；Yus，M.Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，2633-2643.)，分别使用将THP保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是3个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，并且该链的S杂原子成员是未取代的，则它可以由相应的式III的烷基卤化物制备，所述的相应的式III的烷基卤化物又可以由相应的酸，通过将酸或酯转化成醇并且将醇转化成烷基卤化物的任何常规方法(Aitken，S.；Brooks，G.；Dabbs，S.；Frydrych，C.H.；Howard，S.；Hunt，E.WO 2002012199)制备。

如果期望制备式V化合物作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，并且该链的S杂原子成员被一个氧代基团取代，则它可以由相应的式III的烷基卤化物制备，所述的相应的式III的烷基卤化物又可以由相应的酸，通过将酸或酯转化成醇并且将醇转化成烷基卤化物的任何常规方法(Cistaro，C.；Fronza，G.；Mondelli，R.；Bradamante，S.；Pagani，G.A.Journal of Magnetic Resonance(1969-1992)1974，15，367-81；Abrahamsson，S.；Rehnberg，G.Acta Chemica Scandinavica(1947-1973)1972，26，494-500；Lindberg，B.J.；Hamrin，K.；Johansson，G.；Gelius，U.；Fahlman，A.；Nordling，C.；Siegbahn，K.Phys.Scr.1970，1，286-98；Allenmark，S.ActaChem.Scand.1964，18，2197-8)制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是3个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，并且该链的S杂原子成员被两个氧代基团取代，则它可以由相应的式III的烷基卤化物制备，所述的相应的式III的烷基卤化物又可以由相应的酸，通过将酸或酯转化成醇并且将醇转化成烷基卤化物的任何常规方法(Allenmark，S.Arkiv foer Kemi 1966，26，73-7)制备。

如果期望制备式V化合物作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生不对称中心，并且该链的S杂原子成员是未取代的，则它可以由相应的式III的外消旋烷基卤化物制备，所述的相应的式III的外消旋烷基卤化物又可以由相应的酸，通过将酸或酯转化成醇并且将醇转化成烷基卤化物的任何常规方法(Yang，J.M.；Wang，H.C.；Lee，Y.Y.；Goo，Y.M.Bull.KoreanChem.Soc.1992，13，6-8)制备。如果期望制备其中S杂原子成员被一个氧代基团取代，则可以采用适宜于将硫原子氧化成亚砜的任何方法。如果期望制备其中S杂原子成员被两个氧代基团取代，则可以采用适宜于将硫原子氧化成砜的任何方法。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是4个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于S杂原子，且双键键合的碳原子中的一个是环连接，该链的S杂原子成员是未取代的，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Lam，P.Y.；Jadhav，P.K.；Eyermann，C.J.；Hodge，C.N.；De Lucca，G.V.；Rodgers，J.D.美国专利5610294)，使用将醇转化卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是4个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于S杂原子，且双键键合的碳原子中的一个是环连接，该链的S杂原子成员被一个氧代基团取代的，则它们可以由相应的式III的烷基卤化物(Hegedus，L.S.；Varaprath，S.Organometallics 1982，1，259-63)制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是4个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于S杂原子，且双键键合的碳原子中的一个是环连接，该链的S杂原子成员被两个氧代基团取代，则它们可以由相应的式III的烷基卤化物(Bertolini，T.M.；Nguyen，Q.H.；Harvey，D.F.J.Org.Chem.2002，67，8675-8678；Chou，T.；Hung，S.C.Heterocycles1986，24，2303-9；Rousseau，G.；Drouin，J.Tetrahedron 1983，39，2307-10；Borg-Visse，F.；Dawans，F.；Marechal，E.Synthesis 1979，817-18；Greuter，H.；Schmid，H.Helv.Chim.Acta 1972，55，2382-400)制备。

如果期望制备式V化合物作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上1个硫原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，该链的S杂原子成员是未取代的或被两个氧代基团取代的，则它们可以由相应的式III的烷基卤化物(Della，E.W.；Graney，S.D.J.Org.Chem.2004，69，3824-3835；Leroy，C.；Martin，M.；Bassery，L.Bull.Soc.Chim.Fr.1974，590-594；，X.F.；Turos，E.Tetrahedron Lett.1993，34，1575-1578；Culshaw，P.N.；Walton，J.C.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2 1991，1201-1208；Culshaw，P.N.；Walton，J.C.Tetrahedron Lett.1990，31，6433-6436；Morita，H.；Oae，S.Heterocycles 1976，5，29-34；Bernett，R.G.；Doi，J.T.；Musker，W.K.J.Org.Chem.1985，50，2048-2050)制备。如果期望制备其中S杂原子成员被一个氧代基团取代的化合物，则可以采用适宜于将硫原子氧化成亚砜的任何方法(Colonna，S.；Gaggero，N.；Pasta，P.；Ottolina，g.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1996，2303-2307；Schank，K.Phosphorus，Sulfur Silicon Relat.Elem.1991，58，207-221；Kagan，H.B.；Dunach，E.；Nemecek，C.；Pitchen，P.；Samuel，O.；Zhao，S.H.Pure Appl.Chem.1985，57，1911-1916)。备选地，其中环的S杂原子被一个氧原子取代的式V化合物可以由相应的式II的醇(，E.W.；Graney，S.D.J.Org.Chem.2004，69，3824-3835；Culshaw，P.N.；Walton，J.C.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2 1991，1201-1208；Culshaw，P.N.；Walton，J.C.Tetrahedron Lett.1990，31，6433-6436；Ren，X.F.；Turos，E.TetrahedronLett.1993，34，1575-1578；Ren，X.-F.；Turos，E.；Lake，C.H.；Churchill，M.R.J.Org.Chem.1995，60，6468-6483)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于O杂原子，且双键键合的碳原子中的一个是环连接，则它们可以由相应的式III的烷基卤化物(Rueb，L.；Eicken，K.；Plath，P.；Westphalen，K.O.；Wuerzer，B.In Ger.Offen.；(BASFA.-G.，Germany).DE 3901550 A1 19900726，1990)制备。所述的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Hatano，M.；Mikami，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4704-4705；Belleau，B.Can.J.Chem.1957，35，663-672.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于O杂原子，且没有碳原子是环连接，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Snider，B.B.；Phillips，G.B.；Cordova，R.J.Org.Chem.1983，48，3003-3010；Caille，J.-c.In U.S.；(PPG Industries Ohio，Inc.，USA).，US6300106 B1 20011009，2001；Majumdar，K.C.；Ranganayakulu，K.；Brown，R.K.Indian J.Chem.，Sect B 1984，23B，303-306；Herault，V.Bull.Soc.Chim.Fr.1963，2095-2100；Kimura，G.；Yamamoto，K.；Ito，S.In Japan.Tokkyo Koho；(Toyo Koatsu Industries，Inc.).JP42003304 19670213，1967)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于O杂原子，且没有碳原子是环连接，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Kosior，M.；Asztemborska，M.；Jurczak，J.Synthesis 2004，87-91；Caille，J.-C.；Govindan，C.K.；Junga，H.；Lalonde，J.；Yao，Y.Org.Process Res.Dev.2002，6，471-476；Johannsen，M.；Joergensen，K.A.J.Org.Chem.1995，60，5757-5762；Banff，L.；Guanti，G.；Paravidino，M.；Riva，R.Org.Biomol.Chem.2005，3，1729-1737；In Japan Kokai TokkyoKoho；(Mitsubishi Chemical Industries Co.，Ltd.，Japan).JP 42003304，1982)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上一个氧原子的未支化杂烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元环，其中两个碳原子是双键键合的并且不相邻于O杂原子且没有碳原子是环连接，从而在环连接处产生R构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Trost，B.M.；Brown，B.S.；McEachem，E.J.；Kuhn，O.Chem.Eur.J.2003，9，4442-4451；Trost，B.M.；McEachern，E.J.；Toste，F.D.，PCT Int.Appl.；(The Board of Trusteesof the Leland Stanford Junior University，USA；Chirotech TechnologyLimited).WO 2000014033 A1 20000316，2000；Kosior，M.；Asztemborska，M.；Jurczak，J.Synthesis 2004，87-91；Kosior，M.；Malinowska，M.；Jozwik，J.；Caille，J.-C.；Jurczak，J.Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，239-244)制备，该式II的醇又可以由已知的THP保护的衍生物(Banfi，L.；Guanti，G.；Paravidino，M.；Riva，R.Org.Biomol.Chem.2005，3，1729-1737)，分别使用将THP保护的醇转化成醇的任何常规方法并且将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，并且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则它可以由相应的式III的烷基卤化物(Cossy，J.；Furet，N.Tetrahedron Lett.1995，36，3691-3694；Takahashi，T.；Kato，A.；Matsuoka，S.Yakugaku Zasshi 1959，79，1087-1091；Mayer，R.；Schubert，H.J.Chem.Ber.1958，91，768-772；Mayer，R.；Alder，E.Chem.Ber.1955，88，1866-1868；Gault，H.；Skoda，J.Bull.soc.chim.1946，308，316)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则它可由相应的式III的烷基卤化物(Boeckman，R.K.，Jr.；Napier，J.J.；Thomas，E.W.；Sato，R.I.J.Org.Chem.1983，48，4152-4154)制备。所述的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Wang，S.；Chen，G.；Kayser，M.M.；Iwaki，H.；Lau，P.C.K.；Hasegawa，Y.Can.J.Chem.2002，80，613-621)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Posner，G.H.；Weitzberg，M.；Jew，S.S.Synth.Commun.1987，17，611-620；Tanimori，S.；Tsubota，M.；He，M.；Nakayama，M.Synth.Commun.1997，27，2371-2378)制备，所述的相应的式II的醇以又可以由已知的保护的醇衍生物(Adger，B.；Bes，M.T.；Grogan，G.；McCague，R.；Pedragosa-Moreau，S.；Roberts，S.M.；Villa，R.；Wan，P.W.H.；Willetts，A.J.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，1563-1564；Gutierrez，M.-C.；Furstoss，R.；Alphand，V.Adv.Synth.Catal.2005，347，1051-1059；Suemune，H.；Harabe，T.；Xie，Z.F.；Sakai，K.Chem.Pharm.Bull.1988，36，4337-4344)，分别使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链中不是环连接碳的一个碳成员被两个氟原子取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则它可以由相应的式V的酮衍生物，利用DAST试剂(参见例如，Dolbier，W.R.；Rong，X.X.；Bartberger，M.D.；Koroniak，H.；Smart，B.E.；Yang，Z.-Y.J.Chem.Soc.Perkin Trans.2 1998，2，219-232)制备。

如果期望制备式V化合物，为外消旋物，其中R³是3个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环体系，且在3位的碳原子被两个甲基取代，则所述的化合物可以由相应的式III的烷基卤化物(Hill，E.A.；Link，D.C.；Donndelinger，P.；J.Org.Chem.1981，46，1177-82；Beckwith，A.L.J.；Moad，G.；J.Chem.Soc.，Perk.Trans.2 1980，7，1083-92)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链中不是环连接碳的两个相邻碳原子成员是各自被氟原子取代的，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生不对称中心，则它可以如下制备：由相应的式V的环氧衍生物，其中R³是4个碳原子和1个氧原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成6-氧杂-双环[3.1.0]己烷环体系，利用试剂如DAST(参见例如，Hudlicky，M.J.FluorineChem 1987，36，373-84)。环氧衍生物可以如下制备：由相应的式V的链烯烃衍生物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链中不是环连接碳的两个相邻碳原子成员是双键键合的，利用将链烯烃转化成环氧化物的任何常规方法。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成双环[3.1.0]己烷环体系，且在环连接处的碳原子在5元环中，并且被不对称地取代，从而产生不对称中心，则它可如下制备：由相应的式V的链烯烃衍生物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链中不是环连接碳的两个相邻碳原子成员是双键键合的，利用将链烯烃转化成环丙烷的任何常规方法(参见例如，Moss，R.A.；Fu，X.；Org.Lett.2004，6，981-984.)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被羟基取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则它可以由相应的醇保护的式III的烷基卤化物(Julia，M.；Colomer，E.C.R.Acad.Sci.，Ser.C1970，270，1305-1307；Corbett，W.L.；Grimsby，J.S.；Haynes，N.-E.；Kester，R.F.；Mahaney，P.E.；Racha，J.K.；Sarabu，R.；Wang，K.In PCT Int.Appl.；(F.Hoffmann-LaRoche AG，Switz.).WO 2003095438 A1 20031120，2003)，接着使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法，对所述的醇进行脱保护来制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被羟基取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，并且羟基取代的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，则它可以由相应的式III的烷基卤化物(Beres，J.；Sagi，G.；Baitz-Gacs，E.；Tomoskozi，I.；Otvos，L.Tetrahedron1988，44，6207-6216)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被羟基取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心且羟基取代的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则它可以由相应的式III的烷基卤化物(Beres，J.；Sagi，G.；Baitz-Gacs，E.；Tomoskozi，I.；Otvos，L.Tetrahedron 1988，44，6207-6216)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被羟基取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，且羟基取代的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知保护的醇衍生物(Klement，I.；Luetgens，H.；Knochel，P.Tetrahedron Lett.1995，36，3161-3164)，分别使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且该链的一个碳成员被羟基取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，且羟基取代的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知的醇衍生物(Melchiorre，C.；Gualtieri，F.；Giannella，M.；Pigini，M.；Cingolani，M.L.；Gamba，G.；Pigini，P.；Rossini，L.Farmaco-Ed Sci 1975，30，287-299)，分别使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，为外消旋物，其中R³是4个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元环，且其中环连接的碳原子和相邻的碳原子是双键键合的，且链中与双键键合的碳相邻而不与环连接的碳相邻的碳成员被甲氧基取代，则它可以由相应的式III的烷基卤化物制备，所述的相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Maag，H.；Rydzewski，R.M.J.Org.Chem.1992，57，5823-31.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物为外消旋物，其中R³是3个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子是对称取代的，从而不产生手性中心，则它可由相应的式III的烷基卤化物(Kabalka，G.W.；Yao，M.-L.J.Org.Chem.2004，69，8280-8286；Kabalka，G.W.；Yao，M.-L.Tetrahedron Lett.2003，44，1879-1881；Rammeloo，T.；Stevens，C.V.；De Kimpe，N.J.Org.Chem.2002，67，6509-6513；Stevens，C.；DeKimpe，N.J.Org.Chem.1996，61，2174-2178)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生手性中心，则它可以由相应的式III的烷基卤化物(Wasserman，H.H.；Hearn，M.J.；Cochoy，R.E.J.Org.Chem.1980，45，2874-2880；Wasserman，H.H.Angew.Chem.Int.Ed.1972，11，332；Wasserman，H.H.；Cochoy，R.E.；Baird，M.S.J.Am.Chem.Soc.1969，91，2375-2376；Hudkins，R.L.；Reddy，D.；Singh，J.；Stripathy，R.；Underiner，T.L.，PCT Int.Appl.；(Cephalon，Inc.，USA).WO 2000047583 A1 20000817；Bon，R.S.；Van Vliet，B.；Sprenkels，N.E.；Schmitz，R.F.；De Kanter，F.J.J.；Stevens，C.V.；Swart，M.；Bickelhaupt，F.M.；Groen，M.B.；Orru，R.V.A.J.Org.Chem.2005，70，3542-3553)制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知的保护的醇衍生物(Narasaka，K.；Kusama，H.；Hayashi，Y.Bull.Chem.Soc.Japan.1991，64，1471-1478.)，分别使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子的未支化烷基链，其中该链与它连接的碳原子组合形成4元环，且该链的一个碳成员被氧代基团取代，使得在环连接处的碳原子被不对称地取代，从而产生R构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇制备，所述的相应的式II的醇又可以由已知的保护的醇衍生物(Sato，M.；Ohuchi，H.e；Abe，Y.；Kaneko，C.Tetrahedron：Asymmetry1992，3，3313-328)，分别使用将保护的醇转化成醇的任何常规方法和将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上1个氮原子的未支化杂烷基链，其是未取代的，且与氮原子相邻的碳被氧代基团取代，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元内酰胺环，且在环连接处的碳原子在内酰胺的5位并且被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则相应的式III的烷基卤化物可以由相应的式II的醇(Kigoshi，H.；Hayashi，N.；Uemura，D.Tetrahedron Lett.2001，42，7469-7471；Bunch，L.；Norrby，P.-O.；Frydenvang，K.；Krogsgaard-Larsen，P.；Madsen，U.Organic Letters 2001，3，433-435；Altmann，K.H.Tetrahedron Lett.1993，34，7721-4.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。如果期望制备其中氮原子被烷基取代的所述化合物，则可以采用烷基化内酰胺的任何常规方法(Hanessian，S.；Yun，H.；Hou，Y.；Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756；Yeo，H.；Li，Y.；Fu，L.；Zhu，J.-L.；Gullen，E.A.；Dutschman，G.E.；Lee，Y.；Chung，R.；Huang，E.-S.；Austin，D.J.；Cheng，Y.-C.J.Med.Chem.2005，48，534-546；Oku，T.；Arita，Y.；Tsuneki，H.；Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377；Oku，T.；Ikariya，T.Angewandte Chemie，International Edition 2002，41，3476-3479；Shi，T.；Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240；Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Morelli，E.；Minetti，P.；Tinti，O.；Nacci，V.Tetrahedron 2002，58，3689-3692；Xu，Q.；Borremans，F.；Devreese，B.Tetrahedron Lett.2001，42，7261-7263；Stamatiou，G.；Kolocouris，A.；Ko1ocouris，N.；Fytas，G.；Foscolos，G.B.；Neyts，J.；De Clercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142；Santos，P.F.；Almeida，P.S.；Lobo，A.M.；Prabhakar，S.Heterocycles 2001，55，1029-1043；Oda，K.；Meyers，A.I.Tetrahedron Lett.2000，41，8193-8197；Mahboobi，S.；Popp，A.；Burgemeister，T.；Schollmeyer，D.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2369-2376；Fache，F.；Jacquot，L.；Lemaire，M.Tetrahedron Lett.1994，35，3313-14；Takano，S.；Sato，T.；Inomata，K.；Ogasawara，K.Heterocycles 1990，31，411-14；Tahara，T.；Hayano，K.；Murakami，S.；Fukuda，T.；Setoguchi，M.；Ikeda，K.；Marubayashi，N.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990，38，1609-15；Pathak，T.；Thomas，N.F.；Akhtar，M.；Gani，D.Tetrahedron 1990，46，1733-44.)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上1个氮原子的未支化杂烷基链，其是未取代的，且与氮原子相邻的碳被氧代基团取代，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元内酰胺环，且在环连接处的碳原子是在内酰胺的4位，并且被不对称地取代，从而产生不对称中心，则它可由相应的式III的外消旋烷基卤化物(Dooley，D.J.；Taylor，C.P.；Thorpe，A.J.；Wustrow，D.J.US2004186177；Dooley，D.J.；Taylor，C.P.，Jr.；Thorpe，A.J.；Wustrow，D.J.WO 2004054566；Dooley，D.J.；Wustrow，D.J.WO2003063845；Belliotti，T.R.；Bryans，J.S.；Ekhato，I.V.；Osuma，A.T.；Schelkun，R.M.；Schwarz，R.D.；Thorpe，A.J.；Wise，L.D.；Wustrow，D.J.；Yuen，P.-W.WO 2000076958；Peng，Z.-Y.ZhongguoYiyao Gongye Zazhi 1999，30，387；Ikeda，M.；Teranishi，H.；Nozaki，K.；Ishibashi，H.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1998，1691-1698；Lehr，E.；Bechtel，W.D.；Schuster，A.DE 3706399；Weber，K.H.；Walther，G.；Schneider，C.；Hinzen，D.；Kuhn，F.J.；Lehr，E.美国专利4767759；Lehr，E.；Bechtel，W.D.；Boeke-Kuhn，K.；Schneider，C.；Walther，G.；Weber，K.H.DE 3634220；Mori，M.；Kanda，N.；Oda，I.；Ban，Y.Tetrahedron 1985，41，5465-74；Weber，K.H.；Walther，G.；Schneider，C.；Hinzen，D.；Kuhn，F.J.；Lehr，E.DE 3336024；Mori，M.；Oda，I.；Ban，Y.Tetrahedron Lett.1982，23，5315-18.)制备。如果期望制备其中氮原子被烷基取代的所述化合物，则可以采用烷基化内酰胺的任何常规方法(Hanessian，S.；Yun，H.；Hou，Y.；Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756；Yeo，H.；Li，Y.；Fu，L.；Zhu，J.-L.；Gullen，E.A.；Dutschman，G.E.；Lee，Y.；Chung，R.；Huang，E.-S.；Austin，D.J.；Cheng，Y.-C.J.Med.Chem.2005，48，534-546；Oku，T.；Arita，Y.；Tsuneki，H.；Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377；Oku，T.；Ikariya，T.Angewandte Chemie，International Edition 2002，41，3476-3479；Shi，T.；Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240；Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Morelli，E.；Minetti，P.；Tinti，O.；Nacci，V.Tetrahedron 2002，58，3689-3692；Xu，Q.；Borremans，F.；Devreese，B.Tetrahedron Lett.2001，42，7261-7263；Stamatiou，G.；Kolocouris，A.；Kolocouris，N.；Fytas，G.；Foscolos，G.B.；Neyts，J.；De Clercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142；Santos，P.F.；Almeida，P.S.；Lobo，A.M.；Prabhakar，S.Heterocycles 2001，55，1029-1043；Oda，K.；Meyers，A.I.Tetrahedron Lett.2000，41，8193-8197；Mahboobi，S.；Popp，A.；Burgemeister，T.；Schollmeyer，D.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2369-2376；Fache，F.；Jacquot，L.；Lemaire，M.Tetrahedron Lett.1994，35，3313-14；Takano，S.；Sato，T.；Inomata，K.；Ogasawara，K.Heterocycles 1990，31，411-14；Tahara，T.；Hayano，K.；Murakami，S.；Fukuda，T.；Setoguchi，M.；Ikeda，K.；Marubayashi，N.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990，38，1609-15；Pathak，T.；Thomas，N.F.；Akhtar，M.；Gani，D.Tetrahedron 1990，46，1733-44)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是4个碳原子加上1个氮原子的未支化杂烷基链，其是未取代的，且与氮原子相邻的碳被氧代基团取代，其中该链与它连接的碳原子组合形成5元内酰胺环和在环连接处的碳原子在内酰胺的3位，并且被不对称地取代，从而产生不对称中心，则它可由相应的式III的外消旋烷基卤化物(Jiang，B.；Wang，Y.Cn 544452；Jiang，B.；Wang，Y.Cn 1544451；Jiang，B.；Wang，Y.Cn 1544450；Siriwardana，A.I.；Kamada，M.；Nakamura，I.；Yamamoto，Y.J.Org.Chem.2005，70，5932-5937.)制备。如果期望制备其中氮原子被烷基取代的所述化合物，则可以采用烷基化内酰胺的任何常规方法(Hanessian，S.；Yun，H.；Hou，Y.；Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756；Yeo，H.；Li，Y.；Fu，L.；Zhu，J.-L.；Gullen，E.A.；Dutschman，G.E.；Lee，Y.；Chung，R.；Huang，E.-S.；Austin，D.J.；Cheng，Y.-C.J.Med.Chem.2005，48，534-546；Oku，T.；Arita，Y.；Tsuneki，H.；Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377；Oku，T.；Ikariya，T.Angewandte Chemie，International Edition 2002，41，3476-3479；Shi，T.；Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240；Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Morelli，E.；Minetti，P.；Tinti，O.；Nacci，V.Tetrahedron 2002，58，3689-3692；Xu，Q.；Borremans，F.；Devreese，B.Tetrahedron Lett.2001，42，7261-7263；Stamatiou，G.；Kolocouris，A.；Kolocouris，N.；Fytas，G.；Foscolos，G.B.；Neyts，J.；DeClercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142；Santos，P.F.；Almeida，P.S.；Lobo，A.M.；Prabhakar，S.Heterocycles 2001，55，1029-1043；Oda，K.；Meyers，A.I.Tetrahedron Lett.2000，41，8193-8197；Mahboobi，S.；Popp，A.；Burgemeister，T.；Schollmeyer，D.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2369-2376；Fache，F.；Jacquot，L.；Lemaire，M.Tetrahedron Lett.1994，35，3313-14；Takano，S.；Sato，T.；Inomata，K.；Ogasawara，K.Heterocycles 1990，31，411-14；Tahara，T.；Hayano，K.；Murakami，S.；Fukuda，T.；Setoguchi，M.；Ikeda，K.；Marubayashi，N.Chemical & PharmaceuticalBulletin 1990，38，1609-15；Pathak，T.；Thomas，N.F.；Akhtar，M.；Gani，D.Tetrahedron 1990，46，1733-44.)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是5个碳原子加上1个氮原子的未支化杂烷基链，其是未取代的，且与氮原子相邻的碳被氧代基团取代，其中该链与它连接的碳原子组合形成6元内酰胺环，且在环连接处的碳原子在内酰胺的3位，并且被不对称地取代，从而产生不对称中心，则相应的式III的外消旋烷基卤化物可以由相应的式II的外消旋醇(Bridger，G.；Skerlj，R.；Kaller，A.；Harwig，C.；Bogucki，D.；Wilson，T.R.；Crawford，J.；McEachern，E.J.；Atsma，B.；Nan，S.；Zhou，Y.；Schols，D.；Smith，C.D.；Di，F.R.M.WO2002022600；Yang，J.；Cohn，S.T.；Romo，D.Organic Letters 2000，2，763-766；Klutchko，S.；Hoefle，M.L.；Smith，R.D.；Essenburg，A.D.；Parker，R.B.；Nemeth，V.L.；Ryan，M.；Dugan，D.H.；Kaplan，H.R.J.Med.Chem.1981，24，104-9；Matsumoto，I.；Yoshizawa，J.JP 48086876；Horii，Z.；Morikawa，K.；Ninomiya，I.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1969，17，2230-9.)，使用将醇转化成卤化物的任何常规方法制备。如果期望制备其中氮原子被烷基取代的所述化合物，则可以采用烷基化内酰胺的任何常规方法(Hanessian，S.；Yun，H.；Hou，Y.；Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756；Yeo，H.；Li，Y.；Fu，L.；Zhu，J.-L.；Gullen，E.A.；Dutschman，G.E.；Lee，Y.；Chung，R.；Huang，E.-S.；Austin，D.J.；Cheng，Y.-C.J.Med.Chem.2005，48，534-546；Oku，T.；Arita，Y.；Tsuneki，H.；Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377；Oku，T.；Ikariya，T.Angewandte Chemie，International Edition 2002，41，3476-3479；Shi，T.；Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240；Gemma，S.；Campiani，G.；Butini，S.；Morelli，E.；Minetti，P.；Tinti，O.；Nacci，V.Tetrahedron 2002，58，3689-3692；Xu，Q.；Borremans，F.；Devreese，B.Tetrahedron Lett.2001，42，7261-7263；Stamatiou，G.；Kolocouris，A.；Kolocouris，N.；Fytas，G.；Foscolos，G.B.；Neyts，J.；De Clercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142；Santos，P.F.；Almeida，P.S.；Lobo，A.M.；Prabhakar，S.Heterocycles 2001，55，1029-1043；Oda，K.；Meyers，A.I.Tetrahedron Lett.2000，41，8193-8197；Mahboobi，S.；Popp，A.；Burgemeister，T.；Schollmeyer，D.Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2369-2376；Fache，F.；Jacquot，L.；Lemaire，M.Tetrahedron Lett.1994，35，3313-14；Takano，S.；Sato，T.；Inomata，K.；Ogasawara，K.Heterocycles 1990，31，411-14；Tahara，T.；Hayano，K.；Murakami，S.；Fukuda，T.；Setoguchi，M.；Ikeda，K.；Marubayashi，N.Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990，38，1609-15；Pathak，T.；Thomas，N.F.；Akhtar，M.；Gani，D.Tetrahedron 1990，46，1733-44)。

如果期望制备式V化合物，作为非对映异构体的混合物，其中R³是3个碳原子加上一个氧原子和一个氮原子的未支化杂烷基链，其是未取代的，具有被氧代基团取代的在氮和氧原子之间的一个碳原子，其中该链与它连接的碳原子组合形成噁唑烷-2-酮环，并且在环连接处的碳原子在噁唑烷-2-酮的4位并且被不对称地取代，从而产生S构型的手性中心，则它可以由相应的式III的烷基卤化物(Mahler，G.；Serra，G.；Manta，E.Synth.Commun.2005，35，1481-1492.)制备。如果期望制备其中氮原子被烷基取代的所述化合物，则可以采用烷基化噁唑烷-2-酮的任何常规方法(Wang，X.；Widenhoefer，R.A.Organometallics 2004，23，1649-1651；Hollingsworth，R.I.；Wang，G.；Padmakumar，R.；Mao，J.；Zhang，H.；Dai，Z.；Puthuparampil，K；WO 2003106413；Tian，H.；She，X.；Yu，H.；Shu，L.；Shi，Y.J.Org.Chem.2002，67，2435-2446；Rajadhyaksha，V.J.WO 9000407；Georgiev，V.S.；Acker，C.G.；Kinsolving，C.R.Heterocycles 1987，26，469-73；Georgiev，V.S.；Kinsolving，C.R.美国专利4600782；Caroon，J.M.；Clark，R.D.；Kluge，A.F.；Nelson，J.T.；Strosberg，A.M.；Unger，S.H.；Michel，A.D.；Whiting，R.L.J.Med.Chem.1981，24，1320-8；Coppola，G.M.；Hardtmann，G.E.；Koletar，G.；Kroin，S.J.Heterocycl.Chem.1981，18，31-5；Jaiswal，R.K.；Parmar，S.S.J.Heterocycl.Chem.1978，15，519-21；Fujimoto，Y.；Suzuki，Y.；Tanaka，Y.；Tominaga，T.；Takeda，H.；Sekine，H.；Morito，N.；Miyaoka，Y.Heterocycles 1977，6，1604-9；Naumov，Y.A.；Zhelvakova，E.G.；Gudasheva，T.A.；Dremova，V.P.；Stepanova，A.A.Khim.Geterotsikl.Soedin.1976，768-71；Close，W.J.J.Am.Chem.Soc.1951，73，95-8；Bergmann，E.D.；Sulzbacher，M.J.Org.Chem.1951，16，84-9)。

如果期望制备在被式III化合物烷基化的碳处是R或S构型的式I化合物的单一对映异构体，这些化合物可以在引入手性中心之后(即，在式V化合物之后并且包括式V化合物)的反应次序中的任何阶段，由任何常规化学或色谱手段分离。如果期望制备在这些化合物具有多个手性中心时的式I化合物的单一对映异构体，这些化合物也可以在引入一个或多个手性中心之后(即，在式II化合物之后并且包括式II化合物)的反应次序中的任何阶段，由任何常规化学或色谱手段分离。其中，优选的化学手段是使式X化合物与旋光碱反应。可以将任何常规旋光碱用来进行此拆分。其中，优选的旋光碱是旋光胺碱如α-甲基苄基胺，奎宁，脱氢枞胺和α-甲基萘基胺。可以将用于拆分有机酸与旋光有机胺碱的常规技术中的任何一种用于进行此反应。其中，优选的分离方法利用手性载体如Chiralcel OD，250mm×10.0mmi.d.，5μm或OJ，250mm×25mmi.d.，5μm制备手性HPLC柱的SFC色谱。

在拆分步骤中，式X化合物与旋光碱在惰性有机溶剂介质中反应，以制备旋光胺与式X化合物的R和S两种异构体的盐。在形成这些盐时，温度和压力不是关键的，并且盐形成可以发生在室温和大气压。R和S盐可以由任何常规方法如分级结晶分离。结晶之后，通过用酸水解，可以将每种盐转化成R和S构型的相应式X化合物。其中，优选的酸是稀的酸水溶液，即从约0.001N至2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或盐酸水溶液。将由此拆分方法制备的式X的构型完全进行整个反应方案，以制备所需要的式I的R或S异构体。还可以使用对应于式X化合物的任何低级烷基酯的酶酯水解，实现R和S异构体的分离(参见例如，Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，这导致生成相应的手性酸和手性酯。所述的酯和酸可以由将酸与酯分离的任何常规方法分离。拆分式X化合物的外消旋物的优选方法是通过形成相应的非对映异构酯或酰胺进行的。这些非对映异构酯或酰胺可以通过将式X的羧酸与手性醇或手性胺偶合而制备。可以使用将羧酸与醇或胺偶合的任何常规方法进行此反应。然后，可以使用任何常规分离方法分离式X化合物的相应非对映异构体。然后，可以水解得到的纯非对映异构酯或酰胺，以得到相应的纯R或S异构体。可以使用常规已知的方法进行水解反应，以将酯或酰胺水解而不外消旋化。分离式V化合物的外消旋物的优选方法利用手性载体如Chiralcel OD，250mm×10.0mmi.d.，5μm或OJ，250mm×25mmi.d.，5μm制备手性HPLC柱的SFC色谱。

如果期望制备式I化合物的R异构体或S异构体，这些化合物可以由常规化学手段分离为所需要的异构体。优选的化学手段是使用假麻黄碱作为用于不对称烷基化式IV的苯基乙酸的手性助剂(J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496-6511)。为了形成所需要的式X的R酸，首先使用1R，2R-(-)-假麻黄碱作为假麻黄碱所需要的对映异构体，将如上所述的式IV化合物转化成假麻黄碱酰胺。可以将用于将羧酸转化成酰胺(carboxamide)的任何常规方法用来进行此转化。式IV的假麻黄碱酰胺，其中Y＝假麻黄碱，可以用烷基卤化物进行高度非对映选择性烷基化，以提供式V所述-取代的酰胺产物，其中Y是假麻黄碱。通过用于将酰胺转化成羧酸的常规酸性水解方法，可以将这些富集非对映异构体的酰胺转化成富集对映异构体的式X的R羧酸，其中R¹，R²和R³如上所述。这些式X的R羧酸，其中R¹，R²和R³如上所述，可以被转化成式I的R异构体，其中R¹，R²和R³如上所述。在进行此反应时，可以采用将伯胺与羧酸缩合而不外消旋化的任何常规方法进行此转化(参见，Chen，S.；Corbett，W.L.；Guertin，K.R.；Haynes，N.-E.；Kester，R.F.；Mennona，F.A.；Mischke，S.G.；Qian，Y.；Sarabu，R.；Scott，N.R.；Thakkar，K.C.WO 2004052869中的实施例1)。

式VI的硝基吡唑可以由在Journal of Organic Chemistry(1971)，36(21)，3081-4，Journal of Organic Chemistry(1973)，38(10)，1777-82和Organic Mass Spectrometry，17，7，299(1982)中描述的方法制备。

式VIII的硝基吡唑可以由用式VII化合物烷基化，酰化或磺酰化吡唑氮的任何常规方法制备。

式VIII的硝基吡唑，其中R⁴是苯基或取代的苯基，可以由下面文献中描述的方法制备：Iida，T.；Satoh，H.；Maeda，K.；Yamamoto，Y.；Asakawa，K.-i.；Sawada，N.；Wada，T.；Kadowaki，C.；Itoh，T.；Mase，T.；Weissman，S.A.；Tschaen，D.；Krska，S.；Volante，R.P.J.Org.Chem.2005，70，9222-9229；Mase，T.；Iida，T.；Kadowaki，C.；Kawasaki，M.；Asakawa，K.；Haga，Y.WO 2004037794；Jagerovic，N.；Cano，C.；Elguero，J.；Goya，P.；Callado，L.F.；Javier Meana，J.；Giron，R.；Abalo，R.；Ruiz，D.；Goicoechea，C.；Martin，M.I.Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002，10，817-827；Tironi，C.；Fruttero，R.；Garrone，A.Farmaco 1990，45，473-8；Doria，G.；Passarotti，C.；Sala，R.；Magrini，R.；Sberze，P.；Tibolla，M.；Ceserani，R.；Castello，R；Farmaco，Edizione Scientifica 1986，41，417-29；Gorelik，M.V.；Titova，S.P.；Rybinov，V.I.Zh.Org.Khim.1980，16，1322-8；Duffin，G.F.；Kendall，J.D.Journal of the ChemicalSociety 1954，408-15。

式IX的氨基吡唑可以通过将硝基还原为胺的任何常规方法制备。

3-硝基吡唑可以经由用亲电子试剂VII如烷基卤化物，酰氯，磺酰氯，碳酸二烷基酯，甲苯磺酸酯或环氧化物烷基化，酰化，磺酰化，甲苯磺酰化或环氧化物打开而转化成式VIII化合物。可以将用亲电子试剂烷基化氮原子的任何常规方法用来进行此转化。此转化还可以利用式VII的醇，其中X是OH，在Mitsunobu条件下完成。

如果期望制备其中R⁴是SO₂R且R是烷基链的式IX化合物，可以由用磺酰氯磺酰化氮原子的任何常规方法(Zhao，W.-G.；Li，Z.-M.；Yuan，P.-W.；Wang，W.-Y.Chinese Journal of Chemistry 2001，19，184-188)，磺酰化式VI化合物，得到式VIII化合物。然后，可以由将硝基取代基还原为氨基取代基的任何常规方法，将这些化合物转化成相应的式IX的烷基磺酰胺。

如果期望制备其中R⁴是带有烷基磺酰基(-SO₂R)的烷基链的式IX化合物，则可以使用用亲电子试剂烷基化氮原子的任何常规方法，用式VII的烷硫基亲电子试剂烷基化式VI化合物，以制备式VIII的烷基硫醚化合物。然后，使用将烷基醚取代基氧化成烷基砜取代基的任何常规方法，可以将这些化合物转化成相应的式VIII的烷基砜。然后，使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将这些化合物转化成式IX化合物

如果期望制备式IX-a化合物，其中R⁴是丁-2-炔-1-醇部分，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案2中所述制备：

方案2

式VI化合物可以用化合物VII-a，1，4-二氯-丁-2-炔烷基化，得到具有炔丙氯取代基的式VIII-a化合物。可以将用亲电子试剂烷基化氮原子的任何常规方法用来进行此转化。由用于将炔丙基卤化物水解为炔丙基醇的任何常规方法，可以将式VIII-a化合物水解为式VIII-b的醇化合物。然后，使用将硝基取代基还原为氨基取代基的任何常规选择性方法，可以将此化合物转化成式IX-a化合物(参见例如，Zhou，Y.-G.；Yang，P.-Y.；Han，X.-W.Journal of Organic Chemistry 2005，70，1679-1683.)。

如果期望制备式IX-b化合物，其中R⁴是Boc保护的炔丙基胺，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案3中所述制备：

方案3

在Mitsunobu条件下，式VI化合物可以被化合物VII-b烷基化(Thomson，D.W.；Commeureuc，A.G.J.；Berlin，S.；Murphy，J.A.Synth.Commun.2003，33，3631-3641)，得到具有邻苯二甲酰基保护的炔丙基氨基取代基的式VIII-c化合物。由用于脱保护邻苯二甲酰基保护的胺和Boc保护胺的任何常规方法，可以将式VIII-c化合物脱保护，然后用Boc基团再保护，得到式VIII-d化合物。然后，使用将硝基取代基还原为氨基取代基的任何常规选择性方法，可以将此化合物转化成式IX-b化合物(参见例如，Zhou，Y.-G.；Yang，P.-Y.；Han，X.-W.Journal of OrganicChemistry 2005，70，1679-1683.)。

如果期望制备其中R⁴是带有被保护为TBDMS醚的单个醇端基或被BOC基团保护的单个氨基端基的式IX-c化合物，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案4中所述制备：

方案4

由用亲电子试剂烷基化氮原子的任何常规方法，式VI化合物可以被式VII-c的TBDMS保护的烷基卤代醇(其中QPg是OTBDMS，Gu，X.；Sun，M.；Gugiu，B.；Hazen，S.；Crabb，J.W.；Salomon，R.G.J.Org.Chem.2003，68，3749-3761；Kerr，D.E.；Kissinger，L.F.；Shoyab，M.J.Med.Chem.1990，33，1958-62；Rudisill，D.E.；Stille，J.K.J.Org.Chem.1989，54，5856-66；Wilson，S.R.；Zucker，P.A.J.Org.Chem.1988，53，4682-93)烷基化，或备选地，被可商购的式VII-c的Boc保护的烷基胺(其中QPg是NHBoc)烷基化，得到式VIII-e化合物。使用将硝基取代基还原为氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-e化合物转化成式IX-c化合物。

如果期望制备其中R⁴是带有单个醇端基和两个甲基端基的3碳烷基链的式IX-d化合物，此化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案5中所述制备：

方案5

由用亲电子试剂烷基化氮原子的任何常规方法，式VI化合物可以被式VII-d的卤化物(1-溴-3-甲基-2-丁烯)烷基化，得到式VIII-f化合物。由水合双键的任何常规方法，可以将式VIII-f化合物转化成式VIII-g化合物(Katayama，H.；Tachikawa，Y.；Takatsu，N.；Kato，A.Chemical &Pharmaceutical Bulletin 1983，31，2220-33；Occelli，E.；Fontanella，L.；Diena，A.Farmaco，Edizione Scientifica 1978，33，401-20；Tamaki，K.；Naitoh，N.；Nishimura，F.；Fujii，K.JP 52003067；Tamaki，K.；Naito，N.；Fujii，K.Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1976，34，562-5)。使用将硝基取代基还原为氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-g化合物转化成式IX-d化合物。

如果期望制备其中R⁴是羟基环丙基甲基部分的式IX-e化合物，此化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案6中所述制备：

方案6

在Mitsunobu条件，式VI化合物可以被1-四氢吡喃基氧基-环丙基甲醇VII-e烷基化(Ollivier，J.；Salaun，J.Tetrahedron Lett.1984，25，1269-72；Salaun，J.；Almirantis，Y.Tetrahedron 1983，39，2421-8)，得到所述式的化合物。由从醇中除去THP保护基团的任何常规方法，可以将其中R¹⁸是THP的式VIII-h化合物转化成其中R¹⁸是H的式VIII-h化合物。由将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规选择性方法，可以将其中R¹⁸是H的式VIII-h化合物转化成其中R¹⁸是H的式IX-e化合物(参见例如，Barkoczy，J.；Ling，I.；Simig，G.；Szenasi，G.；Gigler，G.；Kertesz，S.；Szuecs，G.；Szabo，G.；Vegh，M.；H.，Laszlo G.WO 2005012265.)。如果期望制备其中R⁴是烷氧基环丙基甲基部分的式IX-e化合物，使用由醇制备醚的任何常规方法，可以将其中R¹⁸是H的式VIII-h化合物转化成其中R¹⁸是烷基的式VIII-h化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规选择性方法，可以将其中R¹⁸是烷基的式VIII-h化合物转化成其中R¹⁸是烷基的式IX-e化合物(参见例如，Barkoczy，J.；Ling，I.；Simig，G.；Szenasi，G.；Gigler，G.；Kertesz，S.；Szuecs，G.；Szabo，G.；Vegh，M.；H.，Laszlo G.WO 2005012265.)。

如果期望制备其中R⁴是2，3-二羟基-丙基部分(R⁸和R⁹是H)或2，3-二羟基-3-甲基-丁基部分(R⁸和R⁹是甲基)的式IX-f化合物，作为在手性醇碳处的R或S构型的单独对映异构体，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案7中所述制备：

方案7

式VI化合物可以被缩水甘油VII-f的立体异构体(R⁸和R⁹是H：可商购，R⁸和R⁹是甲基：R异构体：Takayama，H.；Ohmori，M.；Yamada，S.Tetrahedron Lett.1980，21，5027-5028，R⁸和R⁹是甲基：S异构体：Dumont，R.；Pfander，H.Helv.Chim.Acta 1983，66，814-823)烷基化，得到相应的手性二醇VIII-i(R⁸和R⁹是H，甲基)。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-i化合物(R⁸和R⁹是H，甲基)转化成式IX-f化合物。

如果期望制备其中R⁴是在β碳处含有仲醇的烷基链的式IX-g化合物(R⁷是OH，R⁸是H，R⁹是烷基)，作为在仲醇碳处的R或S构型的单独对映异构体，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案8中所述制备：

方案8

式VI化合物可以被式VII-g的环氧化物的立体异构体(R⁸或R⁹是甲基的那些是可商购的，对于手性环氧化物打开的实例，参见Kotsuki，H.；Hayakawa，H.；Wakao，M.；Shimanouchi，T.；Ochi，M.Tetrahedron：Asymmetry 1995，6，2665-8；Ariza，X.；Garces，J.；Vilarrasa，J.Tetrahedron Lett.1992，33，4069-72；Wigerinck，P.；Van Aerschot，A.；Janssen，G.；Claes，P.；Balzarini，J.；De Clercq，E.；Herdewijn，P.J.Med.Chem.1990，33，868-73)烷基化，得到相应的式VIII-j的手性醇，其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是OH。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是OH的式IX-g化合物。通过由醇形成醚的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物。通过使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是O烷基的式IX-g化合物。

如果期望制备式IX-g化合物，其中R⁴是在β碳处含有叔醇的烷基链，其中R⁸和R⁹是烷基，R⁷是OH，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案8中所述制备。式VI化合物可以被其中R⁸和R⁹＝烷基的式VII-g的环氧化物(Regel，E.；Buechel，K.H.；Reinecke，P.；Brandes，W.DE 3313073)烷基化，得到相应的醇VIII-j，其中R⁸和R⁹是烷基且R⁷是OH。通过使用将硝基取代基还原成氨基取代基任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是烷基且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是烷基且R⁷是OH的式IX-g化合物。

如果期望制备其中R⁴是3-羟基-氧杂环丁烷-3-基甲基(R⁸和R⁹是氧杂环丁烷，R⁷是OH)的式IX-g化合物，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案8中所述制备。式VI化合物可以被式VII-g的环氧化物(R⁸和R⁹是OBn：Pedersen，D.S.；Boesen，T.；Eldrup，A.B.；Kiaer，B.；Madsen，C.；Henriksen，U.；Dahl，O.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 2001，14，1656-1661)烷基化，得到相应的醇VIII-j，其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是OH。使用正交保护醇的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物(其中PG’是通过氢化不被除去的醇保护基团)。使用从醇中除去苄基的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是OH且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物。通过甲苯磺酰化两个游离羟基，然后用碱处理，可以将其中R⁸和R⁹是OH且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物(Kanoh，S.；Nishimura，T.；Naka，M.；Motoi，M.Tetrahedron 2002，58，7065-7074，Kurek-Tyrlik，A.；Wicha，J.；Zarecki，A.；Snatzke，G.J.Org.Chem.1990，55，3484-92，Kawakami，Y.；Asai，T.；Umeyama，K.；Yamashita，Y.J.Org.Chem.1982，47，3581-5.)。通过使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是正交的保护基团的式IX-g化合物。通过使用除去醇保护基团的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OPG’的式IX-g化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OH的式IX-g化合物。如果期望制备其中R⁴是3-烷氧基-氧杂环丁烷-3-基甲基(R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O-烷基)的式IX-g化合物，使用烷基化醇的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物。使用从醇中除去苄基的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是OBn且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是OH且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物。通过甲苯磺酰化两个游离羟基，然后用碱处理，可以将其中R⁸和R⁹是OH且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物(Kanoh，S.；Nishimura，T.；Naka，M.；Motoi，M.Tetrahedron 2002，58，7065-7074，Kurek-Tyrlik，A.；Wicha，J.；Zarecki，A.；Snatzke，G.J.Org.Chem.1990，55，3484-92，Kawakami，Y.；Asai，T.；Umeyama，K.；Yamashita，Y.J.Org.Chem.1982，47，3581-5.)。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式IX-g化合物。备选地，由除去醇保护基团的任何常规手段，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OPG’的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OH的式VIII-j化合物。由烷基化醇的任何常规手段，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸和R⁹是氧杂环丁烷且R⁷是O烷基的式IX-g化合物。

如果期望制备式IX-g化合物，其中R⁴是在γ碳处含有伯醇的烷基链，其中R⁷是CH₂OH，R⁸和R⁹是烷基，这些化合物可以由式VI化合物开始制备。式VI化合物可以被其中R⁸或R⁹是烷基，R⁷是CH₂OH且X是Br的式VII-g′的烷基卤化物烷基化，得到其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂OH的式VIII-j化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂OH的式IX-g化合物。由从醇形成醚的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂OH的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂O烷基的式VIII-j化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂O烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁸或R⁹是烷基且R⁷是CH₂O烷基的式IX-g化合物。如果期望制备其中R⁴是β碳处含有羧酸酯的烷基链，其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式IX-g化合物，这些化合物可以由式VI化合物开始制备。式VI化合物可以被其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基且X是Br的式VII-g′的烷基卤化物烷基化，得到其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式IX-g化合物。如果期望制备其中R⁴是β碳处含有羧酸的烷基链，其中R⁷是COOH且R⁸和R⁹是烷基的式IX-g化合物，这些化合物可以由其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物开始制备。由皂化酯的任何常规方法，可以将其中R⁷是COO烷基且R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁷是COOH且R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R⁷是COOHl和R⁸和R⁹是烷基的式VIII-j化合物转化成其中R⁷是COO烷基和R⁸和R⁹是烷基的式IX-g化合物。

如果期望制备其中R⁴是带有末端羧酸酯部分的烷基链的式IX-h化合物，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案9中所述制备：

方案9

式VI化合物可以被其中R¹⁵是低级烷基的-卤代羧酸酯VII-h烷基化，得到式VIII-k化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-k化合物转化成式IX-h化合物。

如果期望制备作为外消旋物的式IX-i化合物，其中R⁴是带有间或对羧酸酯的苄基，其中R¹¹是OMe且R¹²是烷基，这些化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案10中所述制备：

方案10

式VI化合物可以被其中R¹²是低级烷基且R¹¹是Ome的卤代甲基-苯甲酸酯VII-i(Onishi，Y.；Ogawa，D.；Yasuda，M.；Baba，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13690-13691；Salerno，C.P.；Magde，D.；Patron，A.P.J.Org.Chem.2000，65，3971-3981；Strehlke，P.；Bohlmann，R.；Henderson，D.；Nishino，J.；Schneider，M.DE 4014006)烷基化，得到其中R¹²是低级烷基且R¹¹是Ome的式VIII-1化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R¹²是低级烷基且R¹¹是OMe的式VIII-1化合物转化成其中R¹²是低级烷基且R¹¹是Ome的式IX-I化合物。

如果期望制备式IX-j化合物，其中R⁴是带有BOC保护间氨基的苄基，此化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案11中所述制备：

方案11

式VI化合物可以被(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯VII-j(Brown，F.J.；Bernstein，P.R.；Cronk，L.A.；Dosset，D.L.；Hebbel，K.C.；Maduskuie，T.P.，Jr.；Shapiro，H.S.；Vacek，E.P.；Yee，Y.K.；等.J.Med.Chem.1989，32，807-26)烷基化，得到式VIII-m化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-m化合物转化成式IX-j化合物。

如果期望制备其中R⁴是间或对羧酸酯的式IX-k化合物，此化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案12中所述制备：

方案12

式VI化合物可以被可商购的、其中R¹¹是O烷基的卤代甲基-苯甲酸酯VII-k烷基化，得到其中R¹¹是O烷基的式VIII-n化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将其中R¹¹是O烷基的式VIII-n化合物转化成其中R¹¹是O烷基的式IX-k化合物。

如果期望制备其中R⁴是反式-环己烷羧酸烷基酯的式IX-1化合物，此化合物可以由式VI的化合物开始，如反应方案13中所述制备：

方案13

式VI化合物可以被其中R¹⁷是低级烷氧基的4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-环己烷羧酸烷基酯VII-1(Heckmann，B.；Jouquey，S.；Vevert，J.-P.；Zhang，J.WO 9717339；Didierlaurent，S.；Fortin，M.；Zhang，J.WO 9715570)烷基化，得到式VIII-o化合物。使用将硝基取代基还原成氨基取代基的任何常规方法，可以将式VIII-o化合物转化成式IX-l化合物。

在此反应方案1的最后步骤中，将式X化合物与式IX化合物经由常规肽偶合而缩合，以制备式I化合物。在进行此反应时，可以将伯胺与羧酸缩合的任何常规方法用来进行此转化。在一些情况下，将式I-x化合物形成为式I的保护的中间体，并且随后的脱保护步骤对于获得式I化合物是必须的。可以将从胺中除去保护基团如BOC(Johnstone，C.；McKerrecher，D.；Pike，K.G.；Waring，M.J.WO 2005121110；Johnstone，C.；McKerrecher，D.；Pike，K.G.WO 2005080359)，从醇中除去甲硅烷基保护基团如TBDMS(Greene，T.W.Protective Groups in OrganicSynthesis；John Wiley & Sons，Inc.：New York，1991；p.77)或皂化羧酸酯的任何常规方法用于此转变。

如果期望制备其中R⁴是羧酸烷基酰胺的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是氢和异氰酸烷基酯的式I-x化合物制备。将异氰酸烷基酯与胺反应的任何常规方法可以被用来进行此转化(Graubaum，H.J.Prakt.Chem.1993；33，585-588)。

如果期望制备其中R⁴是含有二醇部分(即2，3-二羟基-3-甲基-丁基部分)的烷基链的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是含有链烯烃(即3-甲基-丁-2-烯基)的式I-x化合物，通过使用二羟基化链烯烃的任何常规方法制备，这将得到外消旋的二醇。如果期望制备手性二醇，可以使用采用(DHQD)2PHAL或(DHQ)₂PHAL的常规Sharpless不对称二羟基化条件，以制备手性二醇。

如果期望制备其中R⁴是含有氧杂原子的烷基链的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有单个醇端基的烷基链的式I-x化合物和亲电子试剂制备。通过用烷基化试剂处理醇以形成醚的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是含有酯键的烷基链的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有单个醇端基的烷基链的式I-x化合物和亲电子试剂制备。通过用酸、酰氯、酸酐试剂或其它活化酸等价物处理醇而形成酯的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是带有羧酸酰胺端基的烷基链的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有羧酸端基的烷基链的式I-x化合物制备。胺与羧酸缩合的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是带有间或对羧酸酰胺的苄基且R¹²是烷基的式I化合物，作为在苄基碳处的R和S异构体的混合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有间或对羧酸的苄基的式I-x化合物制备。胺与羧酸缩合的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是带有间酰胺基的苄基的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有间氨基的苄基的式I-x化合物制备。可以用胺与羧酸缩合的任何常规方法进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是带有间磺酰胺基的苄基的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有间氨基的苄基的式I-x化合物制备。胺与磺酰氯缩合的任何常规方法可以被用来进行此转化。

如果期望制备其中R⁴是带有间或对羧酸酰胺的苄基的式I化合物，这些化合物可以由其中R⁴是带有间或对羧酸的苄基的式I-x化合物制备。胺与羧酸缩合的任何常规方法可以被用来进行此转化。

由下列实施例更好地理解本发明，所述的实施例是用于举例说明的目的，并不意欲限制在后附权利要求中限定的本发明。

除非另外指明，所有反应都是用无水溶剂，在惰性气氛下，使用干燥玻璃器具进行的。

实施例

实施例1

3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-1-甲基-吡唑

将三苯膦(1.190g，4.54mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(914mg，5.14mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后，加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，1.00g，3.02mmol)并且将其于0℃搅拌20min，然后温热至25℃且搅拌30min。此时间之后，加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(441mg，4.54mmol)和吡啶(740L，4.53mmol)并且将其于25℃搅拌16h。然后，将反应物用水(30mL)稀释，然后用二氯甲烷(3x15mL)萃取。然后将有机层合并，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；50％乙酸乙酯/己烷)之后，反相制备HPLC纯化(柱：Thomson C18ODSA，5微米，50x21.2mm ID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)，提供3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-1-甲基-吡唑(590mg，48％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₁₉H₂₄ClN₃O₃S[M⁺]409.1，实测值410.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.96-1.18(m，2H，CH2)，1.35-1.86(m，8H，4xCH2)，2.10-2.21(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.57(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.73(s，3H，NCH₃)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.38(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.50(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.96(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，8.82(s，1H，NH)。

实施例2

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)溶解于氯仿(1mL)中。向此溶液中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(151L，0.30mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(23L，0.30mmol)。将溶液于25℃搅拌1h，然后将1H-吡唑-3-基胺(25mg，0.30mmol)与2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)一起加入。使反应进行40h。真空中除去溶剂，且将粗制材料由反相制备HPLC(柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2mmID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(52mg，43％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₁₈H₂₂ClN₃O₃S[M⁺]395.1，实测值396.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.00-1.19(m，2H，CH₂)，1.34-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.08-2.29(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，6.54(d，1H，J＝1.7，Ar)，7.39(m，2H，Ar)，7.54(d，Jm＝1.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，9.26(s，1H，NH)。

替代程序：

将1H-吡唑-3-基胺(2.00g，24.10mmol)溶解于1，4-二噁烷(60mL)，加入三乙胺(6.77mL，48.20mmol)，接着滴加二碳酸二叔丁酯(5.78g，26.50mmol)。将溶液于25℃搅拌4h。将溶液真空中浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m，20％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，提供两种区域异构体5-氨基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(较低极性产物，2.53g，57％)，为白色固体；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.66(9H，s)，5.10-5.45(2H，bs)，5.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)；和3-氨基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(760mg，17％)，为微黄色油状物；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)1.62(9H，s)，4.00-4.60(2H，bs)，5.81(1H，d，J＝2.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.8Hz)。

将三苯膦(1.61g，6.15mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.24g，6.97mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，1.36g，4.1mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌另外30min。将混合物冷却至0℃，并且加入3-氨基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.75g，4.1mmol)，接着加入N-甲基-吗啉(540L，4.92mmol)。将混合物于0至4℃继续搅拌4h。将反应物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(50mL)、0.1M盐酸水溶液(2x50mL)和饱和盐水溶液(2x50mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)，提供3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-羧酸叔丁酯(2.02g，99％)，为淡黄色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₃₀ClN₃O₅S[M⁺]495.2，实测值496.4[M+H⁺]，395.5[M-CO₂tBu+H⁺]。

将3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.72g，3.47mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，并且加入三氟乙酸(4mL)。将溶液于25℃搅拌4h。将混合物真空中浓缩，并且将得到的油状物溶解于乙酸乙酯(25mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)、饱和盐水溶液(2x15mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，以制备黄色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column120g；5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，为白色泡沫(802mg，58％)ESI-LRMS m/e计算值C₁₈H₂₂ClN₃O₃S[M⁺]395.1，实测值396.0[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.00-1.19(m，2H，CH₂)，1.34-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.08-2.29(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，6.54(d，1H，J＝1.7，Ar)，7.39(m，2H，Ar)，7.54(d，Jm＝1.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，9.26(s，1H，NH)。

实施例3

{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸

将1-硝基-1H-吡唑(4.00g，35.4mmol)在40mL的苄腈中的溶液回流2h。在冷却至25℃之后，将混合物倾倒入160mL的己烷中。白色固体沉淀，将其过滤且真空中干燥，提供3-硝基-1H-吡唑(3.16g，79％)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(d，1H，J＝3.4Hz)。

向3-硝基-1H-吡唑(1.00g，8.84mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(390mg，9.73mmol)。在冒泡停止并且将混合物搅拌另外1h之后，加入叔丁基-溴乙酸酯(1.44mL，9.73mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂，并且由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷，30min)纯化，提供(3-硝基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(1.55g，77％)，为白色粉末。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.42(9H，s)，4.86(2H，s)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，d，J＝2.3Hz)。

向甲醇(3mL)中含有(3-硝基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(104mg，0.46mmol)的溶液中，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(80mg，89％)，为淡蓝色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₉H₁₅N₃O₂[M⁺]197.1，实测值395.2[2M+H⁺]。

将三苯膦(1.66g，6.33mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.27g，7.17mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后，加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，1.40g，4.22mmol)，并且将其于0℃搅拌20min，然后温热至25℃且搅拌30min。此时间之后，加入(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(833mg，4.22mmol)和吡啶(1.03mL，6.33mmol)，并且将其于25℃搅拌16h。然后，将反应物用水(30mL)稀释，然后用二氯甲烷(3x15mL)萃取。然后将有机层合并，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；50％乙酸乙酯/己烷)，接着反相制备HPLC纯化(柱：Thomson C18ODSA，5微米，50x21.2mm ID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)，提供{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(1.20g，56％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₄H₃₂ClN₃O₅S[M⁺]509.2，实测值510.1[M+H⁺]。

将{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(95mg，0.19mmol)溶解于20％三氟乙酸/二氯甲烷(2mL)中，并且将其于25℃搅拌4h，此时间之后，通过将氮气鼓入反应容器中，除去溶剂。将粗制材料由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 4g；0％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(67mg，79％)，为白色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₄ClN₃O₅S[M⁺]453.1，实测值454.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.24(m，2H，CH₂)，1.37-1.97(m，8H，4xCH₂)，2.12-2.26(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.62(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.72(AB，Jgem＝17.4Hz，2H，NCH₂)，6.82(d，J＝1.2，1H，Ar)，7.39(d，J＝1.2，1H，Ar)，7.43(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，8.01(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，9.82(s，1H，NH)。

实施例4

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(实施例3中制备，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0℃，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且将其于25℃搅拌1h，此时间之后，将2，6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入甲基胺在四氢呋喃中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，将有机相真空中浓缩，且由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(28mg，28％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₇ClN₄O₄S[M⁺]466.1，实测值467.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.24(m，2H，CH₂)，1.43-1.97(m，8H，4xCH₂)，2.18-2.29(m，1H，CH)，2.78(d，J＝4.9Hz，3H，NCH₃)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.67(s，2H，NCH₂)，5.83-5.91(m，1H，NH)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.49(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.62(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，8.06(s，1H，NH)，8.11(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例5

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(实施例3中制备，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，将2，6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入二甲胺盐酸盐(20mg，0.24mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，将有机相真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(64mg，60％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₉ClN₄O₄S[M⁺]480.2，实测值481.3[M+H⁺]；1H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.02-1.22(m，2H，CH₂)，1.41-1.93(m，8H，4xCH₂)，2.18-2.27(m，1H，CH)，2.97(s，3H，NCH₃)，3.03(s，3H，NCH₃)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.81(s，2H，NCH₂)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.8Hz，1H，Ar)，7.57(d，Jm＝1.8Hz，1H，Ar)，7.96(s，1H，NH)，8.06(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例6

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(实施例3中制备，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，将2，6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入二乙胺(25L，0.24mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，将有机相真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(66mg，59％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₄H₃₃ClN₄O₄S[M⁺]508.19，实测值509.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.18(m，5H，CH₃和CH₂)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)，1.43-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.18-2.27(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.33(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，3.39(q，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.80(s，2H，NCH₂)，6.71(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.43(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.57(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，NH)，8.06(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例7

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酸(实施例3中制备，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，将2，6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入吗啉(21L，0.24mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用饱和氯化铵水溶液洗涤，将有机相真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(71mg，62％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₄H₃₁ClN₄O₅S[M⁺]522.17，实测值523.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.18(m，2H，CH₂)，1.41-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.15-2.24(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.46(m，2H，NCH₂)，3.55(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，)，3.58-3.70(m，6H，2xOCH₂和NCH₂)，4.81(s，2H，NCH₂)，6.71(m，1H，Ar)，7.34(m，1H，Ar)，7.42(m，1H，Ar)，7.56(m，1H，Ar)，8.04(d，Jo＝8.1Hz，1H，Ar)，8.10(s，1H，NH)。

实施例8

3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，2.00g，17.70mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(778mg，19.50mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入3-溴-丙酸叔丁酯(3.25mL，19.50mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(3-硝基-吡唑-1-基)-丙酸叔丁酯(2.30g，57％)，为黄色油状物。

在甲醇(100mL)中含有(3-硝基-吡唑-1-基)-丙酸叔丁酯(2.30g，9.53mmol)的溶液中，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～300mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供(3-氨基-吡唑-1-基)-丙酸叔丁酯(1.87g，93％)，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，2.66g，8.04mmol)的溶液中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(4.42mL，8.84mmol)，并且于0℃搅拌1h，然后于25℃搅拌1h。然后于0℃滴加2，6-二甲基吡啶(1.12g，10.0mmol)，从而溶液转变成淡褐色，并且导致冒泡。向此溶液中，加入(3-氨基-吡唑-1-基)-丙酸叔丁酯(1.87g，8.84mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。使反应于0℃进行1h，然后于25℃过夜。将反应物用1.0M盐酸水溶液(20mL)洗涤，并且将有机层用无水硫酸钠干燥。然后真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 120g；10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯(3.06g，73％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₅H₃₄ClN₃O₅S[M⁺]523.2，实测值524.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.20(m，2H，CH₂)，1.40(s，9H，3xCH₃)，1.39-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.31(m，1H，CH)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H，COCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.57(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H，NCH₂)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，8.06(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，8.17(s，1H，NH)。

实施例9

3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸

将3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯(实施例8中制备，3.00g，5.72mmol)溶解于20％三氟乙酸/二氯甲烷(100mL)中，并且在回流下于60℃搅拌2h，此时间之后，真空中除去溶剂。将粗制材料由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 120g；0％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(2.60g，97％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₆ClN₃O₅S[M⁺]509.18，实测值510.0[M+H⁺]，1019.7[2M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.23(m，2H，CH₂)，1.42-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.12-2.29(m，1H，CH)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H，COCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.57(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.48(dd，Jo＝8.1，Jm＝1.5Hz.1H，Ar)，7.62(d，Jm＝1.5Hz，1H，Ar)，8.06(d，Jo＝8.1Hz，1H，Ar)，9.85(br.s.，1H，CO₂H)，10.38(s，1H，NH)。

实施例10

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入甲胺在四氢呋喃中的2.0M溶液(59L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(11mg，21％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₉ClN₄O₄S[M⁺]480.2，实测值481.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.09-1.20(m，2H，CH₂)，1.46-1.96(m，8H，4xCH₂)，2.17-2.29(m，1H，CH)，2.62(t，J＝6.3Hz，2H，COCH₂)，2.75(d，J＝4.9Hz，3H，CONCH₃)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.31(t，J＝6.3Hz，2H，NCH₂)，5.48(brm，1H，NH)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.6Hz.1H，Ar)，7.60(d，Jm＝1.6Hz，1H，Ar)，7.88(s，1H，NH)，8.09(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例11

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-丙基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(12L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入丙胺(10L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-丙基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(18mg，33％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₄H₃₃ClN₄O₄S[M⁺]508.2，实测值509.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.84(t，J＝7.4Hz，3H，CH₃)，1.07-1.22(m，2H，CH₂)，1.36-1.96(m，10H，5xCH₂)，2.18-2.30(m，1H，CH)，2.62(t，J＝6.4Hz，2H，COCH₂)，3.11-3.19(m，2H，CONCH₂)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂)，5.49(br.t.，1H，NH)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，NH)，8.08(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例12

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入二甲胺盐酸盐(96mg，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(10mg，20％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₃₁ClN₄O₄S[M⁺]494.2，实测值495.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.22(m，2H，CH₂)，1.43-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.16-2.31(m，1H，CH)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H，COCH₂)，2.92(s，3H，NCH₃)，2.93(s，3H，NCH₃)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H，NCH₂)，6.59(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm＝1.8Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.09(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例13

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入吗啉(10L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(17mg，30％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₅H₃₃ClN₄O₅S[M⁺]536.2，实测值537.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.22(m，2H，CH₂)，1.44-1.93(m，8H，4xCH₂)，2.12-2.30(m，1H，CH)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H，COCH₂)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.31-3.41(m，2H，CH₂)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.55-3.66(m，6H，3xCH₂)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H，NCH₂)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.75(s，1H，NH)，8.09(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例14

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-苯基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，100mg，0.21mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(118L，0.24mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入苯胺(21L，0.21mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，获得提供的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-苯基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(71mg，61％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₁ClN₄O₄S[M⁺]542.2，实测值543.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.01-1.20(m，2H，CH₂)，1.40-1.88(m，8H，4xCH₂)，2.11-2.26(m，1H，CH)，2.66-2.76(m，2H，COCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.64(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.22-4.30(m，2H，NCH₂)，6.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H，Ar)，7.18-7.25(m，3H，Ar)，7.37(d，Jo＝7.8Hz，2H，Ar)，7.43(dd，Jo＝8.3，Jm＝1.6Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jm＝1.6Hz，1H，Ar)，7.88(s，1H，NH)，8.01(d，Jo＝8.3Hz，1H，Ar)，8.62(s，1H，NH)。

实施例15

N-[1-(2-苄基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.15mmol)加入到溶液中。1h后，加入苄基胺(12L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供N-[1-(2-苄基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(19mg，32％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₈H₃₃ClN₄O₄S[M⁺]556.2，实测值557.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.04-1.22(m，2H，CH₂)，1.42-1.93(m，8H，4xCH₂)，2.13-2.29(m，1H，CH)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H，COCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.52(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.31(t，J＝6.2Hz，2H，NCH₂)，4.36(d，J＝5.5Hz，2H，NCH₂Ar)，5.91(t，J＝5.5Hz，1H，NH)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.06-7.13(m，2H，Ar)，7.21-7.26(m，3H，Ar)，7.28(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，8.67(s，1H，NH)，8.06(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例16

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入4-(2-氨基乙基)吗啉(15L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{1-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-丙酰胺(17mg，27％)，为白色固体。ESI-LRMSm/e计算值C₂₇H₃₈ClN₅O₅S[M⁺]579.2，实测值580.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.99-1.11(m，2H，CH₂)，1.37-1.85(m，8H，4xCH₂)，2.05-2.18(m，1H，CH)，2.25-2.37(m，6H，3xNCH₂)，2.57(t，J＝6.4Hz，2H，COCH₂)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.21(q，J＝5.4Hz，2H，CONCH₂)，3.47(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.50-3.58(m，4H，2xOCH₂)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂)，5.94(brm，1H，NH)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.38(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.51(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.84(s，1H，NH)，8.00(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例17

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{1-[2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入3-甲氧基丙胺(12L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-{1-[2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-丙酰胺(16mg，27％)，为白色固体。ESI-LRMSm/e计算值C₂₅H₃₅ClN₄O₅S[M⁺]538.2，实测值539.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.21(m，2H，CH₂)，1.43-1.97(m，10H，5xCH₂)，2.17-2.28(m，1H，CH)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H，COCH₂)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.27-3.34(m，2H，CONCH₂)，3.31(s，3H，OCH₃)，3.41-3.46(m，2H，OCH₂)，3.55(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.30(t，J＝6.3Hz，2H，NCH₂)，6.19(brm，1H，NH)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.60(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，8.13(s，1H，NH)。

实施例18

N-[1-(2-烯丙基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入烯丙胺(9L，0.11mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供N-[1-(2-烯丙基氨基甲酰基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(9mg，16％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₂₉ClN₄O₄S[M⁺]506.19，实测值507.34[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.20(m，2H，CH₂)，1.42-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.12-2.30(m，1H，CH)，2.65(t，J＝6.3Hz，2H，COCH₂)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.79-3.84(m，2H，CONCH₂)，4.31(t，J＝6.3Hz，2H，NCH₂)，5.02-5.07(m，1H，乙烯的)，5.06-5.09(m，1H，乙烯的)，6.55(brm，1H，NH)，5.67-5.78(m，1H，乙烯的)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，8.02(s，1H，NH)，8.09(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例19

3-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸甲酯

向在二氯甲烷(2mL)中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(实施例9中制备，50mg，0.11mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。1h后，加入甲醇(20L，0.49mmol)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸甲酯(28mg，55％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]481.1，实测值482.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.21(m，2H，CH₂)，1.40-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.13-2.28(m，1H，CH)，2.82(t，J＝6.5Hz，2H，COCH₂)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.67(s，3H，CO₂CH₃)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H，NCH₂)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.89(s，1H，NH)，8.08(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例20

N-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，150mg，1.33mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(58mg，1.46mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入溴乙酰胺(201mg，1.46mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙酰胺(107mg，48％)，为白色固体。

向在甲醇(3mL)中含有2-(3-硝基-吡唑-1-基)-乙酰胺(51mg，0.30mmol)的溶液中，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的.2-(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酰胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制2-(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酰胺(0.30mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供N-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(38mg，28％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₅ClN₄O₄S[M⁺]452.13，实测值453.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 1.11-1.27(m，2H，CH₂)，1.46-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.07-2.27(m，1H，CH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.85(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H，CH)，4.73(s，2H，NCH₂)，6.55(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.59(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.5Hz.1H，Ar)，7.71(d，Jm＝1.5Hz，1H，Ar)，8.05(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例21

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，150mg，1.33mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(58mg，1.46mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯(364mg，1.46mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(207mg，55％)，为白色固体。

向在甲醇(3mL)中含有1-(4-甲磺酰基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(85mg，0.30mmol)的溶液，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供所需要的1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。1h后，加入1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(0.30mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(150mg，88％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₃₀ClN₃O₅S₂[M⁺]563.13，实测值564.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.21(m，2H，CH₂)，1.34-1.88(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.29(m，1H，CH)，2.98(s，3H，SO₂CH₃)，3.22(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，5.24(AB，Jgem＝15.9Hz，2H，NCH₂)，6.76(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.14(d，Jo＝8.3Hz，2H，Ar)，7.38(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.7Hz.1H，Ar)，7.44(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.53(d，Jm＝1.7Hz，1H，Ar)，7.75(d，Jo＝8.3Hz，2H，Ar)，7.91(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，8.34(s，1H，NH)。

实施例22

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，50mg，4.42mmol在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(230mg，5.75mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入氯-甲硫基-甲烷(555mg，5.75mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-甲硫基甲基-3-硝基-1H-吡唑(514mg，67％)，为白色固体。

将过硫酸氢钾制剂(2.05g，3.36mmol)加入到1-甲硫基甲基-3-硝基-1H-吡唑(194mg，1.12mmol)在甲醇(10mL)和去离子水(100L)中的混合物，并且在强力搅拌下，使其进行16h。真空中除去溶剂，且将粗制材料由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-甲磺酰基甲基-3-硝基-1H-吡唑，为白色固体(184mg，80％)。

向在甲醇(3mL)中含有1-甲磺酰基甲基-3-硝基-1H-吡唑(62mg，0.30mmol)的溶液中，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。1h后，加入1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.30mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(133mg，90％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₆ClN₃O₅S₂[M⁺]487.1，实测值488.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.22(m，2H，CH₂)，1.43-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.29(m，1H，CH)，2.86(s，3H，SO₂CH₃)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.58(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，NCH₂)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.48(dd，Jo＝8.1，Jm＝1.6Hz.1H，Ar)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.61(d，Jm＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，Jo＝8.1Hz，1H，Ar)，8.10(brs，1H，NH)。

实施例23

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min后，加入溴丙醇(208L，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(144mg，48％)，为油状物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)2.09(2H，m)，2.84(1H，s)，3.60(2H，t，J＝5.8Hz)，4.32(2H，t，J＝6.8Hz)，6.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.511H，d，J＝2.4Hz)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(72mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇，为黄色油状物，然后将其在没有进一步纯化的情况下立即用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(47mg，34％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₄S[M⁺]453.15，实测值454.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.02-1.21(m，2H，CH₂)，1.40-1.92(m，8H，4xCH₂)，1.92-2.02(m，2H，CH₂)，2.11-2.28(m，1H，CH)，2.88(brs，1H，OH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.50-3.67(m，3H，OCH₂和CH)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂)，6.63(d，Jo＝2.3，1H，Ar)，7.26(d，Jo＝2.3，1H，Ar)，7.45(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.6Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jm＝1.6Hz，1H，Ar)，8.05(d，Jo＝8.2Hz，1H，Ar)，8.38(s，1H，NH)。

实施例24

N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外10min后，加入苄基溴(273L，2.33mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供1-苄基-3-硝基-1H-吡唑(303mg，84％)，为白色固体：1H-NMR(400MHz，CDCl₃)？5.33(2H，s)，6.84(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26(2H，m)，7.32(3H，m)，7.40(1H，d，J＝1.5Hz)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有1-苄基-3-硝基-1H-吡唑(86mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-苄基-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制1-苄基-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(101mg，69％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₅H₂₈ClN₃O₃S[M⁺]485.2，实测值486.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.18(m，2H，CH₂)，1.40-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.31(m，1H，CH)，3.23(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，5.12(s，2H，NCH₂)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.12(dd，Jo＝7.2，Jm＝1.7Hz.2H，Ar)，7.26-7.33(m，4H，Ar)，7.43(dd，Jo＝8.2，Jm＝1.6Hz.1H，Ar)，7.57(d，Jm＝1.6Hz，1H，Ar)，8.04(d，Jo＝8.2Hz.1H，Ar)，8.27(brs，1H，NH)。

实施例25

N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入4-氯苄基溴(473mg，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供1-(4-氯-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(344mg，82％)，为白色固体：H1-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 5.33(2H，s)，6.90(1H，d，J＝2.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝2.6Hz)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有1-(4-氯-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(101mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供N-[1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(117mg，74％)，为白色固体。C₂₅H₂₇C₁₂N₃O₃S[M⁺]519.1，实测值520.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.20(m，2H，CH₂)，1.40-1.93(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.31(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.51-3.60(m，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH₂)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.06(d，J_o＝8.3Hz，2H，Ar)，7.26-7.33(m，3H，Ar)，7.43(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.57(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.88-8.36(m，2H，Ar和NH)。

实施例26

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外30min之后，加入4-溴甲基-苄腈(345mg，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(365mg，90％)，为白色固体。将粗制材料在没有任何进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在四氢呋喃(2mL)中含有4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(97mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苄腈，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25℃搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-丙酰胺(35mg，23％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₂₇ClN₄O₃S[M⁺]510.2，实测值511.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.21(m，2H，CH₂)，1.44-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.35(m，1H，CH)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，5.20(s，2H，NCH₂)，6.74(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.19(d，J_o＝8.4Hz，2H，Ar)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.54-7.63(m，3H，Ar)，7.99(s，1H，NH)，8.06(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例27

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外20min之后，加入4-甲基苄基溴(426mg，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供1-(4-甲基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(316mg，82％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm.36(3H，s)，5.32(2H，s)，6.87(1H，d，J＝2.3Hz)，7.19(4H，s)，7.341H，d，J＝2.3Hz)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有1-(4-甲基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(92mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(86mg，57％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₃₀ClN₃O₃S[M⁺]499.2，实测值500.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.19(m，2H，CH₂)，1.41-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.27(m，1H，CH)，2.32(s，3H，ArCH₃)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，5.07(s，2H，NCH₂)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.04(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.11(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.57(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.04(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.31(s，1H，NH)。

实施例28

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外20min之后，加入4-甲氧基苄基氯(312L，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(337mg，82％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.77(3H，s)，5.27(2H，s)，6.83(1H，d，J＝2.3Hz)，6.86(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，d，J＝2.3Hz)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(99mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(92mg，59％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₃₀ClN₃O₄S[M⁺]515.2，实测值516.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.21(m，2H，CH₂)，1.41-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.26(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.78(s，3H，OCH₃)，5.05(s，2H，NCH₂)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，6.83(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，7.09(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.57(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.05(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.30(s，1H，NH)。

实施例29

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外20min之后，加入3，4-二氯苄基溴(550mg，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供1-(3，4-二氯-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(369mg，77％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 5.32(2H，s)，6.92(1H，d，J＝2.3Hz)，7.12(1H，m)，7.36(1H，d，J＝2.2Hz)，7.44(2H，m)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有1-(3，4-二氯-苄基)-3-硝基-1H-吡唑(115mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，且将其于25℃搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(133mg，79％)，为白色固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₅H₂₆Cl₃N₃O₃S[M⁺]553.1，实测值554.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.22(m，2H，CH₂)，1.42-1.90(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.28(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.57(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，5.07(s，2H，NCH₂)，6.71(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，6.95(dd，J_o＝8.2，J_m＝2.0Hz，1H，Ar)，7.21(d，J_m＝2.0Hz，1H，Ar)，7.31(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.36(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.05(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.14(s，1H，NH)。

实施例30

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-苯乙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(92mg，2.30mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外20min之后，加入(2-溴-乙基)-苯(426mg，2.30mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外2h。真空中除去溶剂且由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；2％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供3-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(301mg，78％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.21(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(3H，t，J＝6.9Hz)，6.76(1H，d，J＝2.3Hz)，7.07(2H，m)，7.15(1H，d，J＝2.3Hz)，7.27(3H，m)。

向在四氢呋喃(2mL)中含有3-硝基-1-苯乙基-1H-吡唑(92mg，0.42mmol)的溶液中，将无水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氢呋喃(300L)中的阮内镍(～100mg，用5mL的无水四氢呋喃洗涤3次)。气体从混合物中逸出，并且使反应进行5min，此时间之后，通过硅藻土塞过滤，除去阮内镍。真空中除去溶剂，提供1-苯乙基-1H-吡唑-3-基胺，为黄色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0℃加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，并且将其于25°搅拌1h，此时间之后，于0℃将2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制的1-苯乙基-1H-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理论)，并且使反应进行16h。将反应溶液用1.0M盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-苯乙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(135mg，89％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₃₀ClN₃O₃S[M⁺]499.2，实测值500.4[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.23(m，2H，CH₂)，1.39-1.93(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.33(m，1H，CH)，3.05(t，J＝7.2Hz，2H，ArCH₂)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H，NCH₂)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.00-7.05(m，3H，Ar)，7.16-7.29(m，3H，Ar)，7.47(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.61(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.06(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.63(s，1H，NH)。

实施例31

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丙酰基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(实施例2中制备，100mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。加入N-甲基-吗啉(31L，0.28mmol)，接着加入丙酰氯(26L，0.28mmol)。将反应物于25℃搅拌2.5h。将溶液用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(2x15mL)、饱和盐水溶液(2x15mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丙酰基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(49mg，43％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₆ClN₃O₄S[M⁺]451.1，实测值452.2[M+H⁺]，396.0[M-COCH₂CH₃+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.24(m，2H，CH₂)，1.27(t，J＝7.3Hz，1H，CH₃)，1.44-1.97(m，8H，4xCH₂)，2.14-2.32(m，1H，CH)，2.99(q，J＝7.3Hz，2H，CH₂)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.57(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，6.98(d，J＝2.1，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.5Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，7.81(s，1H，NH)，8.10-8.15(m，2H，Ar)。

实施例32

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(37mg，0.93mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外10min之后，加入1-溴-丙烷(91L，1.00mmol)。将混合物于氮气下继续搅拌16h。将溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-丙基-1H-吡唑(92mg，67％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.90(2H，sextet，J＝7.2Hz)，6.82(1H，d，J＝2.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.4Hz)。

将3-硝基-1-丙基-1H-吡唑(92mg，0.59mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在碳上的钯(～50mg)加入到混合物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，接着由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；25％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-丙基-1H-吡唑-3-基胺(54mg，73％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₆H₁₁N₃[M⁺]125.10，实测值126.3[M+H⁺]，251.3[2M+H⁺]。

将三苯膦(173mg，0.66mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(133mg，0.75mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，146mg，0.44mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌30min。将混合物急冷至0℃，并且加入1-丙基-1H-吡唑-3-基胺(54mg，0.43mmol)，接着加入2，6-二甲基吡啶(154L，1.32mmol)。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后于25℃搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(104mg，55％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₃S[M⁺]437.2，实测值438.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.85(t，J＝7.4Hz，1H，CH₃)，1.04-1.16(m，2H，CH₂)，1.38-1.93(m，10H，5xCH₂)，2.10-2.41(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.59(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.89(t，J＝7.0Hz，2H，NCH2)，6.61(d，J＝2.2，1H，Ar)，7.23(d，J＝2.2，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.3Hz.1H，Ar)，7.57(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.61(s，1H，NH)。

实施例33

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(39mg，0.94mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外10min之后，加入乙磺酰氯(94L，1.00mmol)。将混合物在氮气下继续搅拌16h。将溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-乙磺酰基-3-硝基-1H-吡唑(139mg，77％)，为透明蜡状固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.38(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，qt，J＝7.2Hz)，7.05(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)。

将乙磺酰基-3-硝基-1H-吡唑(139mg，0.68mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在碳上的钯(～50mg)加入到混合物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻上塞且真空中浓缩，接着由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；25％乙酸乙酯/己烷至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基胺(88mg，74％)，为微黄色蜡：ESI-LRMS m/e计算值C₅H₉N₃O₂S[M⁺]175.04，实测值176.3[M+H⁺]，351.2[2M+H⁺]。

将三苯膦(216mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(166mg，0.94mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，182mg，0.55mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌30min。将混合物急冷至0℃，并且加入1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基胺(88mg，0.50mmol)，接着加入2，6-二甲基吡啶(192L，1.65mmol)。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后于25℃搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(112mg，46％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₆ClN₃O₅S₂[M⁺]487.1，实测值488.2[M+H⁺]，396.1[M-SO₂CH₂CH₃+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.04-1.18(m，2H，CH₂)，1.22(t，J＝7.3Hz，1H，CH₃)，1.40-1.89(m，8H，4xCH₂)，2.12-2.23(m，1H，CH)，3.29(s，3H，SO₂CH₃)，3.38(q，J＝7.3Hz，2H，SO₂CH₂)，3.67(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，6.99(d，J＝2.7Hz，1H，Ar)，7.45(d，J_o＝8.1，1H，Ar)，7.56(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.89(d，J＝2.7Hz，1H，Ar)，8.06(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.74(s，1H，NH)。

实施例34

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，205mg，1.81mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，加入(R)-缩水甘油(148mg，2.00mmol)，接着加入固体碳酸钾(770mg，5.58mmol)。将混合物加热至120℃，同时在密封小瓶中搅拌1h。将混合物用水(15mL)稀释，并且产物萃取入乙酸乙酯(6x25mL)中。将合并的有机层用饱和盐水溶液(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到黄色油状物。由ISCO快速柱色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-(S)-1，2-二醇(118mg，34％)，为稠的黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δppm 3.55(2H，d，J＝5.2Hz)，4.02-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝13.6Hz，7.6Hz)，4.39(1H，dd，J＝14.0Hz，3.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)。

将3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-(S)-1，2-二醇(118mg，0.63mmol)溶解于乙酸乙酯(6mL)中，并且加入甲醇(4mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到混合物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到黄色油状物，为所需要的产物，3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(S)-1，2-二醇(81mg，82％)ESI-LRMS m/e计算值C₆H₁₁N₃O₂[M⁺]157.09，实测值158.1[M+H⁺]，315.2[2M+H⁺]。

将三苯膦(202mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(156mg，0.88mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，171mg，0.52mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌30min。将反应物急冷至0℃，并且加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(S)-1，2-二醇(81mg，0.52mmol)和2，6-二甲基吡啶(180L，1.55mmol)在二氯甲烷(4mL)中的合并溶液。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后于25℃搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(56mg，23％)，为浅桃红色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]469.1，实测值470.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm1.05-1.20(m，2H，CH₂)，1.32-1.91(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.33(m，1H，CH)，3.24(s，3H，SO₂CH₃)，3.34(dd，J＝11.5，5.3Hz，1H，OCH₂的CH)，3.43(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H，OCH₂的CH)，3.48-3.99(br.s.，2H，2xOH)，3.68(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.81-3.97(m，3H，OCH和NCH₂)，6.57(d，J＝2.2，1H，Ar)，7.22(d，J＝2.2，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.4Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.2，1H，Ar)，9.12(s，1H，NH)。

实施例35

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入(S)-缩水甘油(148mg，2.00mmol)，接着加入固体碳酸钾(367mg，2.60mmol)。将混合物加热至120℃，同时在密封小瓶中搅拌1h。将混合物用水(15mL)稀释且将产物萃取入乙酸乙酯(6x25mL)中。将合并的有机层用饱和盐水溶液(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩至黄色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-1，2-二醇(95mg，29％)，为稠的黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)δ3.55(2H，d，J＝5.2Hz)，4.02-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝13.6Hz，7.6Hz)，4.39(1H，dd，J＝14.0Hz，3.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.0Hz)。

将3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-1，2-二醇(92mg，0.49mmol)溶解于乙酸乙酯(6mL)中，并且加入甲醇(4mL)。将湿润的、10wt.％的在碳粉末上的钯(～50mg)加入到混合物。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到黄色油状物，为所需要的产物，3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-1，2-二醇(69mg，89％)。ESI-LRMS m/e计算值C₆H₁₁N₃O₂[M⁺]157.09，实测值158.3[M+H⁺]，315.2[2M+H⁺]。

将三苯膦(172mg，0.66mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(133mg，0.75mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，146mg，0.44mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌30min。将反应物急冷至0℃，并且加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-1，2-二醇(69mg，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(154L，1.32mmol)在二氯甲烷(4mL)中的合并溶液。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后于25℃搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(73mg，35％)，为浅桃红色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]469.1，实测值470.1[M+H⁺]，452.1[M-H₂O+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.20(m，2H，CH₂)，1.41-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.14-2.26(m，1H，CH)，3.02(br.s.，2H，2xOH)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.44-3.53(m，1H，OCH₂的CH)，3.56(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H，OCH₂的CH)，3.63(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.91-4.11(m，3H，OCH和NCH₂)，6.65(d，J＝2.3，1H，Ar)，7.29(d，J＝2.3，1H，Ar)，7.48(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.62(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.07(d，J_o＝8.2，1H，Ar)，8.44(s，1H，NH)。

实施例36

3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-羧酸甲基酰胺

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(实施例2中制备，115mg，0.29mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且在密封小瓶中温热至60℃。将甲基-异氰酸酯(165mg，2.90mmol)经由注射器转移至该吡唑溶液中。将混合物于60℃加热2h，同时在密封小瓶中搅拌。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(2x15mL)、饱和盐水溶液(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-羧酸甲基酰胺(18mg，14％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₅ClN₄O₄S[M⁺]452.1，实测值453.2[M+H⁺]，395.9[M-CONCH₃+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.04-1.23(m，2H，CH₂)，1.43-1.97(m，8H，4xCH₂)，2.11-2.34(m，1H，CH)，2.95(d，J＝4.6Hz，3H，NCH₃)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，6.81(q，J＝4.6Hz，1H，NH)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.04(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.07(d，J＝2.7Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，NH)。

实施例37

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在氮气下，将含有N，N-二甲基甲酰胺(0.22mL，2.85mmol)和四氢呋喃(10mL)的溶液急冷至0℃。在搅拌的同时，加入草酰氯(156L，1.80mmol)，观察到气体逸出，接着是白色沉淀物。将混合物于0℃搅拌5min且于25℃搅拌15min。将混合物急冷至-5℃，并且将3-羟基-3-甲基-丁酸(224mg，1.90mmol)作为在四氢呋喃(3mL)中的溶液加入，并且将混合物搅拌10min。将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(78mg，1.95mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外10min之后，于-5℃将混合物加入至3-羟基-3-甲基-丁酸溶液中，并且于0℃继续搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x25mL)、饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-羟基-3-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-1-酮(101mg，27％)，为透明油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.42(6H，s)，3.41(2H，s)，7.05(1H，d，J＝2.8Hz)，8.34(1H，d，J＝2.8Hz)。

将羟基-3-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-1-酮(101mg，0.47mmol)溶解于乙酸乙酯(8mL)中。将湿润的、10wt.％的在碳粉末上的钯(～50mg)加入到混合物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到橙/黄色油状物，为所需要的产物，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-酮(87mg，99％)。ESI-LRMS m/e计算值C₈H₁₃N₃O₂[M⁺]183.10，实测值184.3[M+H⁺]，367.2[2M+H⁺]。

将三苯膦(186mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(143mg，0.81mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，157mg，0.47mmol)，并且将其于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌30min。将反应物急冷至0℃，并且加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-羟基-3-甲基-丁-1-酮(87mg，0.47mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.165mL，1.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的合并溶液。将混合物于0℃继续搅拌30min，然后于25℃搅拌3h。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(3x20mL)和饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，洗脱出所需要的产物，同时还有杂质。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；20％乙酸乙酯/二氯甲烷)进一步纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(28mg，12％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₃₀ClN₃O₅S[M⁺]495.2，实测值496.2[M+H⁺]，478.0[M-H₂O+H⁺]，396.0[M-COCH₂C(CH₃)₂OH]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.23(m，2H，CH₂)，1.37(s，6H，2xCH₃)，1.44-1.98(m，8H，4xCH₂)，2.09-2.32(m，1H，CH)，3.23(AB，J_gem＝17.4Hz，2H，CH₂)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.64(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝2.9Hz，1H，Ar)，7.47(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.14(d，J＝2.9Hz，1H，Ar)，8.46(s，1H，NH)。

实施例38

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外10min之后，加入溴乙烷(79L，1.06mmol)。将混合物在氮气下继续搅拌4h。将混合物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-乙基-1H-吡唑(85mg，57％)，为透明油状物。

将3-硝基-1-乙基-1H-吡唑(85mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到混合物。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供1-乙基-1H-吡唑-3-基胺(59mg，88％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₅H₉N₃[M⁺]111.08，实测值112.4[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，175mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(193mg，0.58mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(142L，1.22mmol)。反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-乙基-1H-吡唑-3-基胺(59mg，0.51mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反应物中。将溶液于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，为白色粉末(139mg，62％)。ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₆ClN₃O₃S[M⁺]423.1，实测值424.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.21(m，2H，CH₂)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H，CH₃)，1.47-1.96(m，8H，4xCH₂)，2.16-2.29(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.03(q，J＝7.3Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.94(s，1H，NH)，8.08(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例39

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-碘-丁烷(121L，1.06mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌4h。将反应物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-丁基-1H-吡唑(111mg，62％)，为透明油状物。

将3-硝基-1-丁基-1H-吡唑(111mg，0.66mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到反应物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将反应物于25℃搅拌16h。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供1-丁基-1H-吡唑-3-基胺(82mg，90％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₇H₁₃N₃[M⁺]139.12，实测值140.3[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，194mg，0.59mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(214mg，0.65mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(157L，1.36mmol)。反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-丁基-1H-吡唑-3-基胺(82mg，0.59mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反应物中。将溶液25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-丁基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(150g，56％)，为白色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₃₀ClN₃O₃S[M⁺]451.17，实测值452.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.93(t，J＝7.3Hz，3H，CH₃)，1.07-1.21(m，2H，CH₂)，1.25-1.37(m，2H，CH₂)，1.45-1.96(m，10H，5xCH₂)，2.12-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.8Hz.1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.8Hz，1H，Ar)，7.85(s，1H，NH)，8.08(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例40

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-己基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-己烷(150L，1.06mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌4h。将反应物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-己基-1H-吡唑(118mg，56％)，为透明油状物。

将3-硝基-1-己基-1H-吡唑(118mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到反应物中。将小瓶充入氢气(经由气球)，且将反应物于25℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供1-己基-1H-吡唑-3-基胺(88mg，88％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₉H₁₇N₃[M⁺]167.15，实测值168.4[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，174mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(191mg，0.58mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃且滴加2，6-二甲基吡啶(140L，1.21mmol)。反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-己基-1H-吡唑-3-基胺(88mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，且滴加至反应物中。将溶液于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-己基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，为白色粉末(171mg，68％)。ESI-LRMS m/e计算值C₂₄H₃₄ClN₃O₃S[M⁺]479.2，实测值480.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.88(t，J＝6.7Hz，3H，CH₃)，1.08-1.21(m，2H，CH₂)，1.24-1.37(m，6H，3xCH₂)，1.45-1.94(m，10H，5xCH₂)，2.09-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.8Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例41

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-辛基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-辛烷(183L，1.06mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌4h。将反应物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-辛基-1H-吡唑(134mg，56％)，为透明油状物。

将3-硝基-1-辛基-1H-吡唑(134mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到反应物中。将小瓶充入氢气(经由气球)且将反应物于25℃搅拌16h。将反应物通过硅藻士塞且真空中浓缩，提供1-辛基-1H-吡唑-3-基胺(48mg，41％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₁₁H₂₁N₃[M⁺]195.18，实测值196.2[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，81mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(90mg，0.27mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃且滴加2，6-二甲基吡啶(66L，0.57mmol)。

反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-辛基-1H-吡唑-3-基胺(48mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反应物中。将溶液于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-辛基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(76mg，61％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₃₈ClN₃O₃S[M⁺]507.23，实测值508.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.88(t，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.07-1.21(m，2H，CH₂)，1.19-1.39(m，10H，5xCH₂)，1.42-1.96(m，10H，5xCH₂)，2.14-2.30(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，J＝7.1Hz，2H，NCH2)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.83(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例42

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异-丁基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-2-甲基-丙烷(115L，1.06mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌4h。将反应物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-异-丁基-1H-吡唑(83mg，46％)，为白色粉末。

将3-硝基-1-异-丁基-1H-吡唑(83mg，0.49mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到反应物中。将小瓶充入氢气(经由气球)且将反应物于25℃搅拌16h。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供1-异-丁基-1H-吡唑-3-基胺(59mg，86％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₇H₁₃N₃[M⁺]139.1，实测值140.3[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，140mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(154mg，0.47mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃且滴加2，6-二甲基吡啶(113L，0.98mmol)。反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-异-丁基-1H-吡唑-3-基胺(59mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反应物中。将溶液于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异-丁基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(117mg，61％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₃₀ClN₃O₃S[M⁺]451.2，实测值452.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.89(dd，J＝6.7，2.2Hz，6H，2xCH₃)，1.06-1.20(m，2H，CH₂)，1.44-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.07-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.23(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.8Hz，1H，Ar)，7.80(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例43

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异-戊基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，100mg，0.89mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(42mg，1.06mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-3-甲基-丁烷(0.133mL，1.06mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌4h。将反应物于-25℃贮存16h。将溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；25％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-异-戊基-1H-吡唑(115mg，59％)，为透明油状物。

将3-硝基-1-异-戊基-1H-吡唑(115mg，0.63mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到反应物中。将小瓶充入氢气(经由气球)且于25℃将反应物搅拌16h。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供1-异-戊基-1H-吡唑-3-基胺(89mg，93％)，为金色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₈H₁₅N₃[M⁺]153.1，实测值154.3[M+H⁺]。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，192mg，0.58mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(211mg，0.64mmol)。将反应物于25℃搅拌1h。在氮气下，将反应物急冷至0℃且滴加2，6-二甲基吡啶(155L，1.34mmol)。反应物变为金褐色，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将1-异-戊基-1H-吡唑-3-基胺(89mg，0.58mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反应物中。将溶液于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷稀释，用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；10％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异-戊基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(153mg，57％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₃₂ClN₃O₃S[M⁺]465.2，实测值466.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.93(t，J＝6.6Hz，6H，2xCH₃)，1.05-1.20(m，2H，CH₂)，1.42-1.96(m，11H，CH和5xCH₂)，2.14-2.34(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.52(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.96-4.02(m，2H，NCH2)，6.63(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.25(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.08(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例44

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，1.18g，10.44mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(500mg，12.53mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外25min后，将反应物急冷至0℃，并且加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.63g，11.48mmol)。在氮气下，将反应物于0℃继续搅拌20min。将溶液倾倒入冰水中；形成白色沉淀物，并且通过真空过滤收集，且真空中干燥16h。从20％乙酸乙酯/己烷中重结晶，通过收集且真空中干燥，提供4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.20g，44％)，为白色粉末：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.93(3H，s)，5.43(2H，s)，6.93(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)。

将4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.20g，4.59mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并且加入甲醇(10mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1mL)，接着加入肼(1mL)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到黄色油状物。将油状物放入乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(580mg，55％)，为米色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₁₂H₁₃N₃O₂[M⁺]231.1，实测值232.0[M+H⁺]。

将三苯膦(310mg，1.18mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(238mg，1.34mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备；259mg，0.79mmol)，并且将其于0℃搅拌20min，然后温热至25℃且搅拌另外30min。此时间之后，将4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(182mg，0.79mmol)和2，6-二甲基吡啶(274L，2.36mmol)作为在二氯甲烷(4mL)中的溶液滴加，并且将反应物于25℃搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到橙色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，接着从25％乙酸乙酯/己烷中重结晶，提供所需要的产物。将反应程序按照相同的程序以2的因子放大。合并的批次，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(840mg，65％)，为米色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₀ClN₃O₅S[M⁺]543.2，实测值544.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.16(m，2H，CH₂)，1.33-1.80(m，8H，4xCH₂)，1.99-2.19(m，1H，CH)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.82(s，3H，CO₂CH₃)，3.84-3.92(m，1H，CH)，5.28(s，2H，NCH2)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.29(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.75(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.90(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，7.97(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例45

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸

将4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(实施例44中制备，840mg，1.54mmol)溶解于二噁烷(20mL)中，并且加入6.0M盐酸水溶液(20mL)。将反应物在密封小瓶中加热至80℃，同时搅拌8h。冷却后，将反应物用水(25mL)稀释且将产物萃取入乙酸乙酯(3x50mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(328mg，40％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]529.1，实测值530.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.13(m，2H，CH₂)，1.33-1.80(m，8H，4xCH₂)，1.94-2.19(m，1H，CH)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.83-3.93(m，1H，CH)，5.26(s，2H，NCH2)，6.47(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.26(d，J_o＝8.4Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.87(d，J_o＝8.4Hz，2H，Ar)，7.97(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)，12.88(br.s.，1H，CO₂H)。

实施例46

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺

将4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(实施例45中制备，100mg，0.19mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(100L，0.20mmol)，且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(44L，0.38mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入浓氢氧化铵水溶液(4滴)。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌20min。将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2x5mL)、饱和盐水溶液(1x5mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；40％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺(49mg，49％)，为灰白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₂₉ClN₄O₄S[M⁺]528.16，实测值529.19[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm1.05-1.20(m，2H，CH₂)，1.35-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.11-2.26(m，1H，CH)，3.23(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，5.18(s，2H，NCH₂)，6.08(br.s.，2H，NH₂)，6.74(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.15(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.43(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.72(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.98(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.79(s，1H，NH)。

实施例47

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺

将4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(实施例45中制备，40mg，0.08mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，0.08mmol)，且将反应物于25℃搅拌20min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(18L，0.15mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入3-甲氧基-丙胺(10L，0.09mmol)，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2x4mL)、饱和盐水溶液(1x4mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由反相制备HPLC(柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2mm ID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)纯化，接着由制备薄层色谱(Merck硅胶60F254，500m，20x20cm；100％乙酸乙酯)纯化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(21mg，46％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₃₀H₃7ClN₄O₅S[M⁺]600.22，实测值601.47[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.23(m，2H，CH₂)，1.45-1.98(m，10H，5xCH₂)，2.12-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.39(s，3H，OCH₃)，3.51-3.70(m，5H，2xCH₂和CH)，5.20(s，2H，NCH₂)，6.74(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，6.97(brm，1H，NH)，7.18(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，8.07(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.16(s，1H，NH)。

实施例48

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺

将4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(实施例45中制备，40mg，0.08mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，0.08mmol)，且将反应物于25℃搅拌20min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(18L，0.15mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入3-氨基-丙-1-醇(7L，0.09mmol)，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2x4mL)、饱和盐水溶液(1x4mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由反相制备HPLC(柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2mm ID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)纯化，接着由制备薄层色谱(Merck硅胶60F254，500m，20x20cm；100％乙酸乙酯)纯化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺(14mg，32％)，为白色蜡状固体：ESI-LRMS m/e计算值C₂₉H₃5ClN₄O₅S[M⁺]586.2，实测值587.29[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.22(m，2H，CH₂)，1.43-1.93(m，10H，5xCH₂)，2.15-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.57-3.67(m，3H，CH₂和CH)，3.73(t，J＝5.5Hz，2H，CH₂)，5.18(s，2H，NCH₂)，6.74(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，6.82(brm，1H，NH)，7.12(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.67(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，8.04(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，NH)。

实施例49

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺

将4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(实施例45中制备，40mg，0.08mmol)悬浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，0.08mmol)，且将反应物于25℃搅拌20min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(18L，0.15mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入N，N-二-甲基-3-氨基-丙基-胺(12L，0.09mmol)，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2x4mL)、饱和盐水溶液(1x4mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由反相制备HPLC(柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2mm ID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)纯化，接着由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0.5％氢氧化铵/甲醇)纯化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(3mg，6.5％)，为透明油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₃₁H₄0ClN₅O₄S[M⁺]613.25，实测值614.21[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.24(m，2H，CH₂)，1.44-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.32(m，3H，CH)，2.78(s，6H，2xNCH₃)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.56-3.66(m，2H，CH₂)，3.69(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，5.15(s，2H，NCH₂)，6.72(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.13(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.49(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.91(d，J_o＝8.1Hz，2H，Ar)，8.05(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，8.37(brm，1H，NH)，8.59(s，1H，NH)。

实施例50

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，1.00g，8.85mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(390mg，9.74mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.33g，9.00mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌20min。将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x75mL)、饱和盐水溶液(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-1H-吡唑(1.29g，81％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，4.80(2H，d，J＝7.2Hz)，5.45(1H，t，J＝7.2Hz)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)。

将1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-1H-吡唑(1.29g，7.13mmol)溶解于二噁烷(30mL)中。在搅拌的同时，滴加含有50％浓硫酸/水的溶液(3mL)。将反应物加热至85℃，同时搅拌12h。将反应物用水(50mL)稀释，且将产物萃取入乙酸乙酯(3x60mL)中。将合并的有机层用硫酸镁干燥且真空中浓缩为油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-甲基-4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-醇(608mg，43％)，为稠的金色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.30(6H，s)，1.54(1H，bs)，2.11-2.15(2H，m)，4.36-4.39(2H，m)，6.87(1H，d，J＝2.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)。

将2-甲基-4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-醇(601mg，3.02mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1mL)，接着加入肼(500L)。立即观察到冒泡。将反应物搅拌20min。将反应物通过硅藻土塞且将滤液真空中浓缩，得到黄色油状物。将油状物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取。将合并的有机相通过硅胶塞，用过量的乙酸乙酯洗脱，接着在真空中浓缩滤液，提供所需要的产物，4-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(442mg，86％)，为黄色油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₈H₁₅N₃O[M⁺]169.12，实测值170.3[M+H⁺]，152.3[M-H₂O+H⁺]，339.4[2M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，825mg，2.50mmol)悬浮于二氯甲烷(12.5mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(1.25mL，2.5mmol)，且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(582L，5.00mmol)。将反应物于0℃继续搅拌10min。将4-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丁-2-醇(424mg，2.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且滴加至反应物中。将反应物于0℃继续搅拌10min。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(15mL)、饱和盐水溶液(10mL)、1.0M盐酸水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到黄色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；35％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(653mg，54％)，为白色泡沫状固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂3H₃₂ClN₃O₄S[M⁺]481.18，实测值482.35[M+H⁺]，464.22[M-H₂O+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.09-1.23(m，2H，CH₂)，1.29(s，6H，2xCH₃)，1.46-1.94(m，8H，4xCH₂)，1.94-2.04(m，2H，CH₂)，2.18-2.29(m，1H，CH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.00-4.25(m，2H，NCH₂)，6.65(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.47(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.61(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.10(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.12(s，1H，NH)。

实施例51

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，270mg，2.39mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(116mg，2.90mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-3-甲基-丁-2-烯(390mg，2.60mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌2h。将溶液用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(2x25mL)，饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-1H-吡唑(340mg，79％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，4.80(2H，d，J＝7.2Hz)，5.45(1H，t，J＝7.2Hz)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)。

将1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-1H-吡唑(175mg，0.97mmol)溶解于甲醇(2mL)中，并且加入乙酸乙酯(2mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(500L)，接着加入肼(500L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到油状物。将油状物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基胺(86mg，59％)，黄色油状物。ESI-LRMS m/e计算值C₈H₁₃N₃[M⁺]151.11，实测值152.2[M+H⁺]。

将三苯膦(224mg，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(172mg，0.97mmol)，并且于0℃搅拌，直到其完全溶解并且颜色变为淡紫色。然后加入2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备；188mg，0.57mmol)，并且将其于0℃搅拌20min，然后温热至25℃且搅拌另外30min。此时间之后，加入1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基胺(86mg，0.57mmol)和2，6-二甲基吡啶(198L，1.71mmol)，并且将反应物于25℃搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x15mL)、饱和盐水溶液(1x15mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到橙色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 10g；20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，接着由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10g；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(103mg 39％)，为灰白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₃H₃₀ClN₃O₃S[M⁺]463.17，实测值464.23[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.23(m，2H，CH₂)，1.46-1.93(m，8H，4xCH₂)，1.76(s，3H，CH₃)，1.80(s，3H，CH₃)，2.05-2.35(m，1H，CH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，4.59(d，J＝7.1Hz，2H，NCH₂)，531-5.43(m，1H，乙烯的)，6.66(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.27(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.83(s，1H，NH)，8.10(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例52

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-羟基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，1.30g，11.50mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并且急冷至0℃。成份地加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(552mg，13.80mmol)，移走冰浴，并且将反应物继续搅拌20min。将1，4-二氯-丁-2-炔(2.83g，23.00mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且急冷至0℃。于0℃搅拌的同时，将3-硝基-1H-吡唑溶液滴加到1，4-二氯-丁-2-炔溶液中。移走冰浴，并且将反应物继续搅拌20min。将溶液用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2x200mL)、饱和盐水溶液(2x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到黄色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(4-氯-丁-2-炔基)-3-硝基-1H-吡唑(682mg，30％)，为最终固化的黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 4.18(2H，t，J＝2.0Hz)，5.08(2H，t，J＝2.0Hz)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70(2H，d，J＝2.4Hz)。

将1-(4-氯-丁-2-炔基)-3-硝基-1H-吡唑(300mg，1.50mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中。加入1.0M盐酸水溶液(8mL)，并且将溶液加热至100℃，同时在密封小瓶中搅拌36h。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到蜡状黄色固体。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔-1-醇(166mg，61％)，为灰白色固体：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 4.12(2H，d，J＝6.0Hz)，5.23(2H，s)，7.06(1H，d，J＝2.8Hz)，8.08(2H，d，J＝3.6Hz)。

将4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔-1-醇(166mg，0.91mmol)和铁粉(250mg，4.47mmoles)混合，悬浮于乙醇(5.5mL)中，并且加入饱和氯化铵水溶液(3.3mL)。将反应物加热至105℃，同时在密封小瓶中搅拌2h。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到灰白色固体。将固体溶解于二氯甲烷中，并且通过Merck硅胶60塞，40-63mm，用乙酸乙酯洗脱，提供所需要的产物，4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-2-炔-1-醇(110mg，91％)，为灰白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₇H₉N₃O[M⁺]151.07，实测值152.3[M+H⁺]，303.1[2M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，241mg，0.73mmol)悬浮于二氯甲烷(3.6mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(364L，0.73mmol，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，且加入2，6-二甲基吡啶(170L，1.46mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-2-炔-1-醇(110mg，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(3.6mL)中，并且滴加至反应物中。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x15mL)、1.0M盐酸水溶液(10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为橙色泡沫。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；5％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-羟基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(92mg，27％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₆ClN₃O₄S[M⁺]463.1，实测值464.1[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.24(m，2H，CH₂)，1.44-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.10-2.37(m，1H，CH)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.4Hz，1H，CH)，4.31(t，J＝1.7Hz，2H，OCH₂)，4.82(t，J＝1.7Hz，2H，NCH₂)，6.72(d，J_o＝2.3，1H，Ar)，7.43(d，J_o＝2.3，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.4Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，8.08(brs，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例53

N-[1-(4-氨基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

将丁-2-炔-1，4-二醇(8.78g，102mmol)，邻苯二甲酰亚胺(5.00g，33.98mmol)和三苯膦(8.91g，33.98mmol)混合，并且溶解于四氢呋喃(165mL)，然后急冷至0℃。在搅拌的同时，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(10mL，50.97mmol)。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物真空中浓缩，得到稠的金色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(4-羟基-丁-2-炔基)-异吲哚-1，3-二酮(2.83g，39％)，为白色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₁₂H₉NO₃[M⁺]215.1，实测值216.3[M+H⁺]，431.6[2M+H⁺]。

将2-(4-羟基-丁-2-炔基)-异吲哚-1，3-二酮(1.29g，6.00mmol)，3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，655mg，5.80mmol)和三苯膦(1.57g，6.00mmol)混合，并且溶解于四氢呋喃(30mL)中，然后急冷至0℃。在搅拌的同时，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.77mL，9mmol)。移走冰浴并且将反应物于25℃继续搅拌1h。此时，沉淀出所需要的产物。使用真空中过滤收集沉淀物，接着用四氢呋喃(2x10mL)漂洗，然后真空中干燥2h，提供2-[4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-异吲哚-1，3-二酮(1.54g，86％)，为白色粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₁₅H₁₀N₄O₄[M⁺]310.07，实测值311.17[M+H⁺]，621.20[2M+H⁺]。

将2-[4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-异吲哚-1，3-二酮(1.00g，3.23mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且加入一水合肼(158L，3.23mmol)。将溶液在氮气下回流30min。冷却后，2，3-二氢-2，3-二氮杂萘-1，4-二酮副产物沉淀。将反应物过滤，并且用乙醇(2x3mL)漂洗。将滤液真空中浓缩，得到稠的黄色油状物。将油状物溶解于四氢呋喃(15mL)中，加入固体碳酸氢钠(756mg，9.00mmol)和二碳酸二叔丁酯(775mg，3.55mmol)，并且将反应物于25℃搅拌4h。将碳酸氢钠过滤出，并且将滤液真空中浓缩为稠油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；15％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供[4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(423mg，47％)，为白色蜡状固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(9H，s)，3.98(2H，d，J＝5.2Hz)，4.76-4.86(1H，bs)，5.01(2H，t，J＝2.0Hz)，6.90(1H，d，J＝2.8Hz)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)。

将[4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(423mg，1.51mmol)溶解于乙醇(8mL)中。加入铁粉(420mg，7.51mmol)，接着加入饱和氯化铵水溶液(5.5mL)。将反应物加热至105℃，同时在密封小瓶中搅拌45min。冷却后，将反应物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2x200mL)、饱和盐水溶液(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，提供[4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(258mg，68％)，为黄色油状物。ESI-LRMS m/e计算值C₁₂H₁₈N₄O₂[M⁺]250.14，实测值251.34[M+H⁺]，501.26[2M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，330mg，1.00mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(500L，1mmol)，并且将溶液于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(0.232mL，2mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将[4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.00mmol)作为在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入，移走冰浴，并且将溶液于25℃继续搅拌25min。将溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x25mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为黄色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；20％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丁-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(246mg，44％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₅ClN₄O₅S[M⁺]562.2，实测值463.31[M-Boc+H⁺]。

将(4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丁-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.43mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且在搅拌的同时，加入三氟乙酸(2mL)。将反应物继续搅拌45min。于0℃，将反应物真空中浓缩，得到黄色油状物。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)、饱和盐水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到黄色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％甲醇/乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供N-[1-(4-氨基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(128mg，69％)，为稠的微黄色油状物。ESI-LRMSm/e计算值C₂₂H₂₇ClN₄O₃S[M⁺]462.2，实测值463.2[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.21(m，2H，CH₂)，1.38-1.82(m，8H，4xCH₂)，1.98(brs，2H，NH₂)，2.05-2.24(m，1H，CH)，3.29(t，J＝2.0Hz，2H，NCH₂)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.86-3.95(m，1H，CH)，4.87(t，J＝2.0Hz，2H，NCH₂)，6.44(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.58(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.62(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.68(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.99(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。

实施例54

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-羟基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔-1-醇(实施例52中制备，113mg，0.62mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1.3mL)，接着加入肼(400L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡25min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-1-醇(93mg，98％)，为透明油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₇H₁₃N₃O[M⁺]155.11，实测值156.32[M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，200mg，0.61mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(305L，0.61mmol)，并且将反应物于25℃搅拌20min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(145L，1.22mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入4-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁-1-醇(93mg，0.61mmol)，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌45min。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(2x4mL)、饱和盐水溶液(1x4mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由反相制备HPLC(柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2mmID；30％乙腈/水至100％乙腈/水；30mL/min流量运行15min)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(4-羟基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(35mg，12％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₃₀ClN₃O₄S[M⁺]467.2，实测值468.0[M+H⁺]，450.1[M-H₂O+H⁺]；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.23(m，2H，CH₂)，1.45-1.99(m，12H，6xCH₂)，2.17-2.30(m，1H，CH)，2.71(brs，1H，OH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(t，J＝7.8Hz，1H，CH)，3.69(t，J＝6.2Hz，2H，OCH2)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H，NCH2)，6.70(s，1H，Ar)，7.30(s，1H，Ar)，7.49(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.62(s，1H，Ar)，8.10(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)，8.47(brs，1H，NH)。

实施例55

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，1.00g，8.84mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(423mg，10.61mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外25min后，将反应物急冷至0℃，并且加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.11g，9.20mmol)。在氮气下，将反应物于0℃继续搅拌20min。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到橙色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；10％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.90g，82％)，为白色蜡状固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.93(3H，s)，5.42(2H，s)，6.91(1H，d，J＝2.0Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.97(1H，s)，8.03-8.04(1H，m)。

将3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.78g，6.82mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1mL)，接着加入肼(1.5mL)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到黄色油状物。将油状物放入乙酸乙酯(100mL)，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；15％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.09g，69％)，为米色固体：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 3.83(3H，s)，4.57(2H，bs)，5.09(2H，s)，5.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.44-7.46(3H，m)，7.76(1H，bs)，7.82-7.84(1H，m)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(250mg，0.76mmol，如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备)溶解于二氯甲烷(3.8mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(380L，0.76mmol)，并且将反应物于25℃搅拌20min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(180L，1.52mmol)。将反应物于0℃继续搅拌20min。加入3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(176mg，0.76mmol)，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(2x10mL)，、饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至15％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(196mg，47％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₀ClN₃O₅S[M⁺]543.16，实测值544.22[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.21(m，2H，CH₂)，1.45-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.15-2.34(m，1H，CH)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.52(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.91(s，3H，CO₂CH₃)，5.19(s，2H，NCH₂)，6.72(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.34(m，2H，Ar)，7.40(d，J_o＝7.7Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.3，J_m＝1.5Hz.1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，7.84-7.91(m，2H，Ar和NH)，7.97(d，J_o＝7.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)。

实施例56

2-(R)(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，250mg，2.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(97mg，2.43mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外25min后，将反应物急冷至0℃，并且加入2-溴-丙烷(324mg，2.64mmol)。在氮气下，将反应物于0℃继续搅拌20min。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑(146mg，43％)，为白色蜡状固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.58(6H，d，J＝6.8Hz)，4.59(1H，septet，J＝6.4Hz)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)。

将1-异丙基-3-硝基-1H-吡唑(145mg，0.94mmol)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，并且加入甲醇(4mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1mL)，接着加入肼(300L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的产物1-异丙基-1H-吡唑-3-基胺(114mg，97％)，为透明油状物。ESI-LRMS m/e计算值C₆H₁₁N₃[M⁺]125.10，实测值126.20[M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，302mg，0.91mmol)悬浮于二氯甲烷(4.5mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(456L，0.91mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(212L，1.82mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将1-异丙基-1H-吡唑-3-基胺(114mg，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(4.5mL)，并且滴加至反应物中。移走冰浴并且将反应物于25℃继续搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x15mL)、1.0M盐酸水溶液(10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为橙色泡沫。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(183mg，46％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₃S[M⁺]437.15，实测值438.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.08-1.22(m，2H，CH₂)，1.46(d，J＝6.6Hz，6H，2xCH₃)，1.44-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.11-2.32(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.33(sept，J＝6.6Hz，1H，NCH)，6.64(d，J_o＝2.3，1H，Ar)，7.30(d，J_o＝2.3，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.60(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.86(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例57

(3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯

将(3-氨基-苯基)-甲醇(850mg，6.90mmol)悬浮于四氢呋喃(8mL)中，并且加入二碳酸二叔丁酯(1.58g，7.25mmol)。在搅拌下固体迅速溶解，并且将得到的溶液加热至80℃5h，然后于25℃16h。将溶液真空中浓缩，得到稠的黄色油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 120g；5％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(3-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，＞100％)，为透明油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.52(9H，s)，2.05(1H，bs)，4.64(2H，s)，6.58(1H，bs)，7.01(1H，d，J＝7.2Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.40(1H，s)。

将(3-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，7.49mmol)和三苯膦(2.61g，9.96mmol)混合，并且溶解于四氢呋喃(40mL)中。将四溴化碳(3.23g，9.74mmol)溶解于乙腈(20mL)中，并且在搅拌的同时滴加至反应物中。在搅拌5h后，将反应物真空中浓缩，得到稠的金色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.52g，78％)，为白色粉末：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.53(9H，s)，4.46(2H，s)，6.47(1H，bs)，7.06(1H，d，J＝7.2Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.51(1H，s)。

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，595mg，5.26mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(211mg，5.28mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外25min后，将反应物急冷至0℃，并且加入(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.26mmol)。在氮气下，将反应物于0℃继续搅拌20min。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到黄色油状物。由快速柱(Merck硅胶60，40-63m；15％乙酸乙酯/己烷)纯化，接着从二氯甲烷中重结晶，提供[3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(782mg，47％)，为米色固体：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.45(9H，s)，5.39(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(1H，d，J＝2.4Hz)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.8Hz)，9.36(1H，s)。

将[3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(782mg，2.45mmol)溶解于乙酸乙酯(12mL)中，并且加入甲醇(12mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(3.1mL)，接着加入肼(800L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的产物，[3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(698mg，98％)，为白色固体：ESI-LRMS m/e计算值C₁₅H₂₀N₄O₂[M⁺]288.16，实测值289.20[M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，500mg，1.52mmol)悬浮于二氯甲烷(7.6mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(760L，1.52mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(354L，3.04mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将[3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(437mg，1.52mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)中，并且滴加至反应物中。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2x50mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为黄色泡沫。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；5％乙酸乙酯/二氯甲烷至15％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供(3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(539mg 59％)，为浅桃红色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₃₀H₃₇ClN₄O₅S[M⁺]600.22，实测值601.50[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.23(m，2H，CH₂)，1.45-1.93(m，8H，4xCH₂)，1.51(s，9H，3xCH₃)，2.15-2.30(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.8Hz，1H，CH)，5.11(s，2H，NCH₂)，6.49(brs，1H，NH)，6.71(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，6.82(m，1H，Ar)，7.19-7.25(m，2H，Ar)，7.26-7.29(brs，1H，Ar)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.08(d，J_o＝8.2Hz.1H，Ar)，8.17(brs，1H，NH)。

实施例58

N-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

将(3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例57中制备，501mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且加入三氟乙酸(500L)。将反应物于25℃搅拌3h。将反应物真空中浓缩至一半反应体积，用甲苯稀释且真空中浓缩至干燥。将反应物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，N-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(348mg，83％)，为灰白色粉末。ESI-LRMSm/e计算值C₂₅H₂₉ClN₄O₃S[M⁺]500.16，实测值501.20[M+H⁺]；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.06-1.21(m，2H，CH₂)，1.41-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.14-2.32(m，1H，CH)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.53-3.68(m，1H，CH)，5.02(s，2H，NCH₂)，6.45-6.55(m，1H，Ar)，6.56-.665(m，2H，Ar)，6.68(s，1H，Ar)，7.00-7.14(m，1H，Ar)，7.32(s，1H，Ar)，7.45(d，J_o＝7.8Hz.1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.75-8.23(m，2H，Ar和NH)。

实施例59

N-[1-(3-乙酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

将N-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(实施例58中制备，110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-吗啉(26L，0.24mmol)。加入乙酰氯(16L，0.22mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将反应物真空中浓缩，得到米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供N-[1-(3-乙酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(68mg，57％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₁ClN₄O₄S[M⁺]542.18，实测值543.17[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.03-1.23(m，2H，CH₂)，1.41-2.00(m，8H，4xCH₂)，2.15(s，3H，NCH₃)，2.16-2.27(m，1H，CH)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH₂)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，6.87(d，J_o＝7.5Hz，1H，Ar)，7.21-7.28(m，2H，NH和Ar)，7.28-7.33(m，2H，Ar)，7.35-7.41(m，1H，Ar)，7.44(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.3Hz.1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.90-8.20(m，2H，Ar和NH)。

实施例60

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-丙酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将在实施例58中制备的N-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-吗啉(26L，0.24mmol)。加入丙酰氯(19L，0.22mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将反应物真空中浓缩，得到米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-丙酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(75mg，61％)，为白色粉末。ESI-LRNS m/e计算值C₂₈H₃₃ClN₄O₄S[M⁺]556.19，实测值557.27[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.07-1.19(m，2H，CH₂)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)，1.41-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.15-2.27(m，1H，CH)，2.36(m，2H，NCOCH₂)，3.25(s，3H，SO₂CH₃)，3.56(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH₂)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，6.86(d，J_o＝7.8Hz，1H，Ar)，7.18-7.23(m，1H，Ar)，7.24(s，1H，NH)，7.30(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.33-7.42(m，2H，Ar)，7.44(d，J_o＝8.2Hz.1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，8.04(d，J_o＝8.2Hz.1H，Ar)，8.05(brs，1H，NH)。

实施例61

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-乙磺酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将N-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(实施例58中制备，110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-吗啉(26L，0.24mmol)。加入乙磺酰氯(21L，0.22mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将反应物温热至80℃4h。将反应物真空中浓缩，得到米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至60％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，接着由制备薄层色谱(Merck硅胶60F254，500m，20x20cm；50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-乙磺酰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(14mg，11％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₃ClN₄O₅S₂[M⁺]592.2，实测值593.7[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04-1.16(m，2H，CH₂)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H，CH₃)，1.37-1.83(m，8H，4xCH₂)，2.01-2.16(m，1H，CH)，3.03(q，J＝7.3Hz，2H，SO₂CH₂)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.84-3.92(m，1H，CH)，5.15(s，2H，NCH₂)，6.46(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，6.88(d，J_o＝7.7Hz，1H，Ar)，7.01(t，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.06-7.14(m，1H，Ar)，7.24(t，J_o＝7.7Hz，1H，Ar)，7.56(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.66(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.98(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，9.75(s，1H，NH)，10.78(s，1H，NH)。

实施例62

4-(1-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丁基)-苯甲酸甲酯

在氩气下，将甲酰基-苯甲酸甲酯(1.00g，6.10mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，且急冷至0℃。滴加氯化丙基镁在二乙基醚中的2.0M溶液(3.05mL，6.1mmol)，并且将反应物于0℃继续搅拌45min。将1.0M盐酸水溶液(10mL)加入到反应物，并且将溶液强力搅拌10min。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1.0M盐酸水溶液(20mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为透明油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(610mg，48％)，为透明油状物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.52(2H，m)，1.62-1.84(2H，m)，2.00(1H，s)，3.91(3H，s)，4.74(1H，t，J＝6.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.0Hz)。

将4-(1-羟基-丁基)-苯甲酸甲酯(605mg，2.91mmol)溶解于二氯甲烷(14mL)中，并且加入三溴化磷在二氯甲烷中的1.0M溶液(6mL，6mmol)。将溶液于25℃搅拌15min。将水(5mL)加入到反应物，并且强力搅拌10min。将有机层通过Merck硅胶60塞，40-63mm，用二氯甲烷洗脱，得到所需要的产物，4-(1-溴-丁基)-苯甲酸甲酯(261mg，33％)，为透明油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)0.95(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22-1.6(2H，m)，2.02-2.38(2H，m)，3.92(3H，s)，4.95(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)。

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，113mg，1.00mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(40mg，1.00mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外25min后，将反应物急冷至0℃，并且加入4-(1-溴-丁基)-苯甲酸甲酯(261mg，0.97mmol)。在氮气下，将反应物于0℃继续搅拌20min。移走冰浴并且将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x25mL)、饱和盐水溶液(2x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到油状物。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-[1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(127mg，42％)，为白色蜡状固体：ESI-LRMS m/e计算值C₁₅H₁₇N₃O₄[M⁺]303.1，实测值304.5[M+H⁺]。

将4-[1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(127mg，0.42mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(500L)，接着加入肼(150L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供4-[1-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(108mg，94％)，为透明油状物：ESI-LRMS m/e计算值C₁₅H₁₉N₃O₂[M⁺]273.15，实测值274.29[M+H⁺]，547.43[2M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，131mg，0.40mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(200L，0.40mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且加入2，6-二甲基吡啶(92L，0.79mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将4-[1-(3-氨基-吡唑-1-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(108mg，0.40mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且滴加至反应物中。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x15mL)、1.0M盐酸水溶液(10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为橙色泡沫。由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 10g；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供4-(1-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丁基)-苯甲酸甲酯(110mg，47％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₃₀H₃₆ClN₃O₅S[M⁺]585.2，实测值586.5[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.93-1.02(m，3H，CH₃)，1.05-1.22(m，2H，CH₂)，1.22-1.40(m，2H，CH₂)，1.42-2.00(m，8H，4xCH₂)，2.02-2.45(m，3H，CH₂和CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.52(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.91(s，3H，OCH₃)，5.11(m，1H，NCH)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.27(d，J_o＝8.2Hz，2H，Ar)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.98(d，J_o＝8.2Hz，2H，Ar)，8.04(brs，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例63

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺

将3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(实施例55中制备，900mg，3.89mmol)溶解于四氢呋喃(6mL)中，并且加入甲醇(6mL)。加入3.0N氢氧化钠水溶液(6mL)，并且将反应物于25℃搅拌1.5h。加入1.0M盐酸水溶液，以调节pH至～7.5，接着加入10％柠檬酸水溶液，以调节pH至～7。将产物萃取入乙酸乙酯中，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸(536mg，63％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 5.08(2H，s)，5.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41-7.43(2H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，s)，7.79-7.82(1H，m)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，760mg，2.30mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(1.15mL，2.30mmol)，并且将反应物于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(0.536mL，4.6mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸(500mg，2.30mmol)作为在二氯甲烷(10mL)中的预溶解溶液加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。从17％乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(684mg，56％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]529.14，实测值530.26[M+H⁺]。

将3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(600mg，1.13mmol)悬浮于二氯甲烷(6mL)，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(567L，1.13mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(264L，2.27mmol)。将反应物于0℃继续搅拌10min，提供粗制的3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯，为二氯甲烷中的0.166M溶液，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

向粗制的3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(1.71mL，0.28mmol)中，加入氢氧化铵(10滴)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将溶液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(2x20mL)，、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为灰白色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺(91mg，61％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₂₉ClN₄O₄S[M⁺]528.16，实测值529.17[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.16(m，2H，CH₂)，1.37-1.76(m，8H，4xCH₂)，2.01-2.20(m，1H，CH)，3.31(s，3H，SO₂CH₃)，3.83-3.89(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.29-7.35(m，2H，Ar)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，7.55(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.73-7.80(m，2H，Ar和NH₂的NH)，7.92(brs，1H，NH₂的NH)，7.97(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.76(s，1H，NH)。

实施例64

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-甲基-苯甲酰胺

向粗制的3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(实施例63中制备，1.71mL，0.28mmol)中，加入甲胺在水中的40％溶液(250L，0.32mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将溶液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为灰白色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-甲基-苯甲酰胺(61mg，39％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₁ClN₄O₄S[M⁺]542.18，实测值543.16[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.04-1.15(m，2H，CH₂)，1.34-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.00-2.17(m，1H，CH)，2.75(d，4.5Hz，3H，NCH₃)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.82-3.90(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.28-7.34(m，1H，Ar)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，Ar)，7.55(dd，J_o＝8.3，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.67-7.71(m，2H，Ar)，7.72(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.97(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，8.33-8.45(brm，1H，NH)，10.76(s，1H，NH)。

实施例65

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺

向粗制的3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(实施例63中制备，1.71mL，0.28mmol)，加入二甲胺在水中的40％溶液(250L，0.22mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将溶液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为灰白色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺(72mg，46％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₈H₃₃ClN₄O₄S[M⁺]556.19，实测值557.27[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm1.02-1.19(m，2H，CH₂)，1.36-1.78(m，8H，4xCH₂)，2.02-2.17(m，1H，CH)，2.84(s，3H，NCH₃)，2.94(s，3H，NCH₃)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.82-3.91(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.17-7.32(m，3H，Ar)，7.33-7.40(m，1H，Ar)，7.55(dd，J_o＝8.3，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.97(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

实施例66

3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺

向粗制的3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(实施例63中制备，1.71mL，0.28mmol)中，加入氨基甲基环丙烷(20mg，0.28mmol)，并且将反应物于25℃搅拌30min。将溶液用二氯甲烷(40mL)稀释，用水(2x20mL)、饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为灰白色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至100％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-N-环丙基甲基-苯甲酰胺(60mg，36％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₃₀H₃₅ClN₄O₄S[M⁺]582.21，实测值583.33[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm0.17-0.27(m，2H，CH₂)，0.39-.046(m，2H，CH₂)，0.98-1.17(m，3H，CH和CH₂)，1.37-1.78(m，8H，4xCH₂)，2.02-2.17(m，1H，CH)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H，NCH₂)，3.32(s，3H，SO₂CH₃)，3.83-3.91(m，1H，CH)，5.22(s，2H，NCH₂)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.28-7.36(m，1H，Ar)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H，Ar)，7.56(d，J_o＝7.8Hz，1H，Ar)，7.65(d，J_m＝1.2Hz，1H，Ar)，7.69-7.80(m，3H，Ar)，7.97(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.51(m，1H，NH)，10.77(s，1H，NH)。

实施例67

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，250mg，2.21mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(93mg，2.32mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(598mg，2.50mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌2h。将溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x75mL)，、饱和盐水溶液(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-3-硝基-1H-吡唑(508mg，84％)，为黄色油状物。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.00(6H，s)，0.86(9H，s)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，4.40(2H，t，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.4Hz)。

将1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-3-硝基-1H-吡唑(500mg，1.80mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并且加入甲醇(15mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(50mg)加入到溶液中，并且将烧瓶经由气球充入氢气。将反应物于25℃搅拌16h。将反应物通过Merck硅胶60塞，40-63m，用硅藻土成层，且真空中浓缩，得到所需要的产物，1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(391mg，90％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.00(6H，s)，0.83(9H，s)，3.78(2H，t，J＝4.8Hz)，3.87(2H，t，J＝6.0Hz)，4.48(2H，s)，5.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.22(1H，d，J＝2.0Hz)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，273mg，0.83mmol)悬浮于二氯甲烷(4mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(413L，0.83mmol)，并且将反应物于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(192L，1.65mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(200mg，0.83mmol)作为在二氯甲烷(4mL)中预先溶解的反应物加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供N-{1-[2-(R)-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(392mg，86％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₄₀ClN₃O₄SSi[M⁺]553.22，实测值554.33[M+H⁺]。

将N-{1-[2-(R)-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(300mg，0.54mmol)溶解于乙醇(2.5mL)中，并且加入浓盐酸(25L)。将反应物于25℃搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(154mg，65％)，为白色晶体粉末：ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₆ClN₃O₄S[M⁺]439.13，实测值440.21[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04-1.18(m，2H，CH₂)，1.36-1.81(m，8H，4xCH₂)，2.01-2.23(m，1H，CH)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.66(q，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，3.86-3.94(m，1H，CH)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H，NCH₂)，4.79(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，6.39(d，J_o＝2.2，1H，Ar)，7.51(d，J_o＝2.2，1H，Ar)，7.57(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.6Hz.1H，Ar)，7.67(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.98(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。

实施例68

4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-环己烷羧酸甲酯

将4-羟基甲基-环己烷羧酸甲酯(250mg，1.45mmol)溶解于吡啶(7mL)中，并且将4-甲基-苯磺酰氯(692mg，3.63mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。在搅拌的同时，将4-甲基-苯磺酰氯溶液滴加至该醇溶液中。将反应物于25℃继续搅拌16h。将反应物真空中浓缩，得到稠的油状物。将油状物溶解于乙酸乙酯(35mL)，用水(15mL)，、1.0M盐酸水溶液(2x15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x15mL)、饱和盐水溶液(15mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-环己烷羧酸甲酯(380mg，80％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.92-1.04(2H，m)，1.33-1.46(2H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.80(2H，dd，J＝13.6Hz，3.2Hz)，2.00(2H，dd，J＝14.0Hz，3.6Hz)，2.15-2.26(1H，m)，2.46(3H，s)，3.65(3H，s)，3.83(2H，d，J＝6.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.4Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)。

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，130mg，1.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(50mg，1.25mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-环己烷羧酸甲酯(380mg，1.16mmol)，并且将反应物加热至80℃，同时搅拌4h。将反应物在氮气下继续搅拌2h。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)、1.0M盐酸水溶液(35mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-环己烷羧酸甲酯(114mg，37％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.00-1.12(2H，m)，1.36-1.50(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.90-2.08(3H，m)，2.20-2.30(1H，m)，3.66(3H，s)，4.03(2H，d，J＝7.2Hz)，6.88(2H，d，J＝2.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)。

将4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-环己烷羧酸甲酯(108mg，0.40mmol)溶解于甲醇(8mL)中，并且加入乙酸乙酯(8mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(1mL)，接着加入肼(200L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到油状物。将油状物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-环己烷羧酸甲酯(90mg，94％)，为蜡状固体。ESI-LRMS m/e计算值C₁₂H₁₉N₃O₂[M⁺]237.15，实测值238.38[M+H⁺]，475.37[2M+H⁺]。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，125mg，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(190L，0.38mmol)，并且将反应物于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(89L，0.76mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-环己烷羧酸甲酯(90mg，0.38mmol)作为在二氯甲烷(2mL)中的预先溶解的反应物加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至15％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-环己烷羧酸甲酯(80mg，38％)，为白色泡沫：ESI-LRMS m/e计算值C₂₇H₃₆ClN₃O₅S[M⁺]549.21，实测值550.36[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.91-1.07(m，2H，CH₂)，1.06-1.21(m，2H，CH₂)，1.32-1.47(m，2H，CH₂)，1.46-1.56(m，2H，CH₂)，1.56-1.93(m，9H，CH和4xCH₂)，1.93-2.04(m，2H，CH₂)，2.11-2.32(m，2H，2xCH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.54(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，3.66(s，3H，CO₂CH₃)，3.80(d，J＝7.0Hz，2H，NCH₂)，6.64(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.21(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.58(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例69

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，255mg，2.26mmol)溶解于四氢呋喃(11mL)中，加入环丙基-甲醇(163mg，2.26mmol)，接着加入三苯膦(592mg，2.26mmol)。在搅拌的同时，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(667L，3.39mmol)。观察到温和的放热。将反应物继续搅拌30min。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2x35mL)、1.0M盐酸水溶液(35mL)、饱和盐水溶液(35mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-环丙基甲基-3-硝基-1H-吡唑(217mg，58％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.44(2H，qt，J＝5.6Hz)，0.73(2H，qt，J＝6.8Hz)，1.30-1.40(1H，m)，4.07(2H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝2.8Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)。

将1-环丙基甲基-3-硝基-1H-吡唑(217mg，1.30mmol)溶解于甲醇(6mL)中，并且加入乙酸乙酯(6mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水(1.5mL)中的50％浆液，接着加入肼(250L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡30min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到油状物。将油状物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2x10mL)、饱和盐水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到所需要的产物，1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基胺(169mg，95％)，为蜡状米色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.02(2H，qt，J＝5.6Hz)，0.31(2H，qt，J＝6.8Hz)，0.88-0.98(1H，m)，3.20-3.32(2H，bs)，3.47(2H，d，J＝7.2Hz)，5.27(1H，d，J＝2.4Hz)，6.91(1H，d，J＝2.4Hz)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，410mg，1.23mmol)悬浮于二氯甲烷(7mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(615L，1.23mmol)，并且将反应物于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(293L，2.46mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基胺(169mg，1.23mmol)作为在二氯甲烷(7mL)中的预先溶解反应物加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至15％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，接着从10％二氯甲烷/二乙醚中重结晶，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(162mg，29％)，为白色结晶固体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₈ClN₃O₃S[M⁺]449.15，实测值450.19[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.32-.041(m，2H，CH₂)，0.63-0.70(m，2H，CH₂)，1.08-1.31(m，3H，CH₂)，1.44-1.95(m，8H，4xCH₂)，2.13-2.37(m，1H，CH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.85(d，J＝7.0Hz，2H，NCH₂)，6.67(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.38(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J_o＝8.1，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.60(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.90(s，1H，NH)，8.09(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)。

实施例70

乙酸2-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酯

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(实施例67中制备，102mg，0.27mmol)溶解于吡啶(2mL)中，并且加入乙酸酐(27umL，0.29mmol)。将反应物于25℃搅拌16h。将溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用1.0M盐酸水溶液(3x15mL)、饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供乙酸2-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酯(78mg，60％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₈ClN₃O₅S[M⁺]481.1，实测值482.3[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.20(m，2H，CH₂)，1.39-1.79(m，8H，4xCH₂)，1.95(s，3H，COCH3)，2.01-2.19(m，1H，CH)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.86-3.95(m，1H，CH)，4.18-4.24(m，2H，OCH₂)，4.29(t，J＝5.0Hz，2H，NCH₂)，6.43(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.55-7.61(m，2H，Ar)，7.68(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.99(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

实施例71

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺

将3-环戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例3中制备，184mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(31L，0.62mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(144L，1.24mmol)。观察到强烈的放热和鼓泡。将溶液于0℃继续搅拌10min。将1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，150mg，0.62mmol)作为在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入，移走冰浴，并且将溶液于25℃继续搅拌25min。将溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(150mg，44％)，为白色泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₆H₄₁N₃O₄SSi[M⁺]519.26，实测值520.36[M+H⁺]。

将N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(135mg，0.26mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且加入浓盐酸水溶液(100L)。将反应物于25℃搅拌90min。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)、饱和盐水溶液(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，得到米色泡沫。将泡沫溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且加入己烷(4mL)，以使所需要的产物结晶。通过过滤收集，接着用过量己烷漂洗，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(830mg，78％)，为无色晶体。ESI-LRMS m/e计算值C₂₀H₂₇N₃O₄S[M⁺]405.17，实测值406.35[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.05-1.21(m，2H，CH₂)，1.38-1.82(m，8H，4xCH₂)，2.01-2.23(m，1H，CH)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.66(q，J＝5.5Hz，2H，OCH₂)，3.89-3.95(m，1H，CH)，3.98(t，J＝5.5Hz，2H，NCH₂)，4.80(t，J＝5.5Hz，1H，OH)，6.40(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，J_o＝2.2Hz，1H，Ar)，7.62(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.5Hz，2H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。

实施例72

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，300mg，2.65mmol)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(6.6mL)中，并且在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(106mg，2.66mmol)。在冒泡停止且将反应物搅拌另外10min后，加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(250L，2.66mmol)。将反应物在氮气下继续搅拌16h。将溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1.0M盐酸水溶液(25mL)、水(25mL)、饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-甲氧基-乙基)-3-硝基-1H-吡唑(384mg，85％)，为白色固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl³)δppm 3.34(3H，s)，3.77(2H，t，J＝4.4Hz)，4.36(2H，t，J＝4.8Hz)，6.87(1H，d，J＝2.8Hz)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)。

将1-(2-甲氧基-乙基)-3-硝基-1H-吡唑(350mg，2.05mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(50mg)加入到溶液中，并且经由气球将氢气充入烧瓶中。将反应物于25℃搅拌3h。将反应物通过Merck硅胶60塞，40-63m，用硅藻土成层，且真空中浓缩，得到所需要的产物，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(266mg，92％)，为黄色油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 3.32(3H，s)，3.34-3.50(2H，bs)，3.67(2H，t，J＝5.6Hz)，4.06(2H，t，J＝5.2Hz)，5.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(1H，d，J＝2.4Hz)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，469mg，1.42mmol)悬浮于二氯甲烷(7mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(710mL，1.42mmol)，并且将反应物于25℃搅拌10min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(331L，2.84mmol)。将反应物于0℃继续搅拌10min。将1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(200mg，1.42mmol)作为在二氯甲烷(7mL)中的预先溶解反应物加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水(2x30mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(262mg，41％)，为白色粉末。ESI-LRMS m/e计算值C₂₁H₂₈ClN₃O₄S[M⁺]453.15，实测值454.26[M+H⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.05-1.23(m，2H，CH₂)，1.45-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.14-2.33(m，1H，CH)，3.26(s，3H，SO₂CH₃)，3.31(s，3H，OCH3)，3.53(t，J＝7.6Hz，1H，CH)，3.67(t，J＝5.2Hz，2H，OCH₂)，4.13(t，J＝5.2Hz，2H，NCH₂)，6.65(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.33(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.58(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.81(s，1H，NH)，8.08(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例73

2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将羟基-环丙烷羧酸甲酯(5.07g，43.71mmol)溶解于二氯甲烷(75mL)中，加入3，4-二氢-2H-吡喃(3.86g，45.90mmol)，接着加入吡啶鎓-对甲苯-磺酸(1.10g，4.37mmol)。将反应物于25℃搅拌3h。将反应物真空中浓缩，得到透明油状物。将油状物溶解于二乙醚(75mL)中，用饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥且真空中浓缩为油状物。将油状物通过硅胶塞(Merck硅胶60，40-63m；100％乙酸乙酯)，提供1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙烷羧酸甲酯(7.49g，86％)，为透明油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 1.14-1.42(4H，m)，1.88-3.46(6H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.70-3.72(3H，m)，3.82-3.90(1H，m)，4.81-4.96(1H，m)。

将1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙烷羧酸甲酯(3.50g，17.50mmol)溶解于二乙醚(85mL)中，并且加入氢化铝锂在二乙醚中的2.0M溶液(8.75mL，17.50mmol)。在完成加入后，将反应物在氮气下回流1h。在冷却至25℃后，将过量的氢化铝锂通过加入冰碎片而水解。将有机层分离，用水(2x 20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩，提供[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基]-甲醇(2.81g，93％)，为透明的稠油状物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.5-1.0(4H，m)，1.40-2.0(6H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.3-4.3(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.75-5.0(1H，m)。

将[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基]-甲醇(1.00g，5.81mmol)，3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，656mg，5.81mmol)，和三苯膦(1.52g，5.81mmol)混合，并且溶解于无水四氢呋喃(30mL)中。在氮气下，将反应物急冷至0℃。在搅拌的同时，在2min的时间内，滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.72mL，8.72mmol)。移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌30min。将反应物真空中浓缩，得到稠的金色油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；5％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基甲基]-1H-吡唑(326mg，21％)，为白色粉末：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.74-0.82(1H，m)，0.86-0.94(1H，m)，0.95-1.02(1H，m)，1.05-1.03(1H，m)，1.40-1.70(5H，m)，1.74-1.84(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.94(1H，d，J＝14.4Hz)，4.66-4.72(1H，m)，4.87-4.94(1H，m)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)。

将3-硝基-1-[1-(四氢-吡喃-2-基氧基)-环丙基甲基]-1H-吡唑(326mg，1.22mmol)溶解于乙醇(7mL)中，并且加入对甲苯磺酸(50mg，0.29mmol。于25℃搅拌1.5h后，将溶液真空中浓缩，得到油状物。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-环丙醇(158mg，71％)，为油状物：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.81-0.86(2H，m)，0.97-1.02(2H，m)，2.78(1H，bs)，4.31(2H，s)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)。

将1-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-环丙醇(155mg，0.85mmol)溶解于甲醇(8mL)中，并且加入乙酸乙酯(4mL)。在搅拌的同时，加入阮内镍在水中的50％浆液(800L)，接着加入无水肼(300L)。立即观察到冒泡。将反应物继续搅拌并且鼓泡20min。加入过量的阮内镍在水中的50％浆液(800L)，以确保肼的完全消耗，并且将反应物继续搅拌另外10min。将反应物通过硅藻土塞且真空中浓缩，得到所需要的产物，1-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-环丙醇(122mg，94％)，为蜡状固体：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δppm0.62-0.67(2H，m)，0.84-0.91(2H，m)，1.97(1H，s)，3.67(2H，bs)，3.98(2H，s)，5.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.14(1H，d，J＝2.4Hz)。

将2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，248mg，0.75mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(0.376mL，0.75mmol)，并且将反应物于25℃搅拌15min。将溶液急冷至0℃，并且滴加2，6-二甲基吡啶(175L，1.50mmol)。将反应物于0℃继续搅拌15min。将1-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-环丙醇(115mg，0.75mmol)作为在二氯甲烷(4mL)中的预先溶解反应物加入，移走冰浴且将反应物于25℃继续搅拌25min。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(2x25mL)、饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩为米色泡沫。由快速柱色谱(Merck硅胶60，40-63m；0％乙酸乙酯/二氯甲烷至80％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(158mg，45％)，为白色易碎泡沫。ESI-LRMS m/e计算值C₂₂H₂₈ClN₃O₄S[M⁺]465.15，实测值466.20[M+H⁺]，488.11[M+Na⁺]；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δppm 0.65-0.72(m，2H，CH₂)，0.87-0.92(m，2H，CH₂)，1.08-1.25(m，2H，CH₂)，1.44-1.98(m，8H，4xCH₂)，2.15-2.38(m，1H，CH)，3.24(brs，1H，OH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(t，J＝7.5Hz，1H，CH)，4.06(s，2H，NCH₂)，6.71(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.32(d，J_o＝2.3Hz，1H，Ar)，7.49(dd，J_o＝8.2，J_m＝1.7Hz.1H，Ar)，7.62(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.09(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.12(s，1H，NH)。

实施例74

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，200mg，1.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用固体碳酸钾(352mg，2.55mmol)和2，2-二甲基-环氧乙烷(314mL，3.54mmol)处理，放置于密封管中，并且在油浴中加热至100℃1h。此时间之后，将反应物冷却至25℃，用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。然后将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，50％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(175mg，54％)，为透明无色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₇H₁₁N₃O₃(M+H)⁺186.0873，实测值186.0873；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.25(s，6H，2xCH₃)，2.11(br.s.，1H，OH)，4.18(s，2H，NCH₂)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)。

在圆底烧瓶中，放入2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(170mg，0.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，将其放置于冰浴中并且冷却至0℃。向此搅拌溶液中，加入氯化三乙基硅烷(169mL，1.01mmol)和咪唑(156mg，2.30mmol)，并且将其于0℃搅拌，慢慢地温热至25℃且搅拌2天。然后，将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释，且用饱和盐水溶液(10mL)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。然后将有机层合并，且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(197mg，72％)，为透明无色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₁₃H₂₅N₃O₃Si(M+H)⁺300.1738，实测值300.1737；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.58(q，J＝8.0Hz，6H，3xSiCH₂)，0.92(t，J＝8.0Hz，9H，3xCH₃)，1.26(s，6H，2xCH₃)，4.12(s，2H，NCH₂)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H，Ar)。

在帕尔摇动瓶中，放入1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(197mg，0.65mmol)，活性炭上的10％钯(25mg)和乙醇(10mL)。然后于50psi的氢压力中，将该瓶在帕尔摇动器上放置1h。然后，将反应物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，真空中浓缩，提供1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(191mg，100％(用一些乙醇湿润))，为透明无色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₁₃H₂₇N₃OSi(M+H)⁺270.1996，实测值270.1995；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.56(q，J＝7.9Hz，6H，3xSiCH₂)，0.92(t，J＝7.9Hz，9H，3xCH₃)，1.21(s，6H，2xCH₃)，2.63(br.s.，2H，NH₂)，3.83(s，2H，NCH₂)，5.59(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，214mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，360L，0.71mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟，且于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，将1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(191mg，0.71mmol)，2，6-二甲基吡啶(112L，0.97mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液在冰浴中冷却至0℃。向此溶液中，加入制备的酰氯的溶液，用另一部分二氯甲烷(2mL)滴加稀释。在完成加入后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3x10mL)萃取，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，15％乙酸乙酯/己烷至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生所需要的产物，其中存在一些2，6-二甲基吡啶。然后将此材料溶解于二氯甲烷(20mL)中，且用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤。然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)洗涤，将有机层合并，且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(288mg，77％)，为灰白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-11.7°(c＝0.24，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₈H₄₄N₃O₄SSiCl(M+H)⁺582.2583，实测值582.2587；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.51(q，J＝7.8Hz，6H，3xSiCH₂)，0.85(t，J＝7.8Hz，9H，3xCH₃)，1.02-1.20(m，2H，CH₂)，1.14(s，3H，CH₃)，1.17(s，3H，CH₃)，1.33-1.81(m，8H，4xCH₂)，1.94-2.23(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.89(s，2H，NCH₂)，3.89-3.97(m，1H，ArCH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_o＝8.4Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

在容纳有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(80mg，0.14mmol)的烧瓶中，加入四氢呋喃(2mL)、水(500L)和乙酸(2mL)，并且于25℃搅拌，直到薄层色谱指示完成。然后将其用水(10mL)稀释，且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。然后将有机物合并，用碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)洗涤且用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g硅胶柱，15％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(40mg，63％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-8.2°(c＝0.11，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₀N₃O₄SCl(M+H)⁺468.1719，实测值468.1717；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.06-1.20(m，2H，CH₂)，1.35-1.84(m，8H，4xCH₂)，2.00-2.17(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.92(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H，ArCH)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_o＝8.3Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。

实施例75

环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入三苯膦(120mg，0.46mmol)和二氯甲烷(10mL)，并且在冰浴中，将其冷却至0℃。向其中加入N-溴琥珀酰亚胺(81mg，0.46mmol)，并且将其于0℃搅拌15分钟。然后向其中加入3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(如PCT WO 2002/046173A1，实施例3中制备，100mg，0.35mmol)，并且将其于0℃搅拌另外5分钟，然后温热至25℃且搅拌10分钟。将溶液再冷却至0℃，然后将在二氯甲烷(500L)中的1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(68mg，0.70mmol)和2，6-二甲基吡啶(160L，1.4mmol)加入到烧瓶中，并且将其于0℃搅拌，然后温热至25℃且搅拌2.5h。此时间之后，将反应物用二氯甲烷稀释，然后用1N盐酸水溶液和饱和盐水溶液洗涤。使用Biotage系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)的快速色谱提供白色泡沫，然后将此材料冻干，提供3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(62mg，48％)，为白色粉末。[α]²⁷ ₅₈₉＝-15.6°(c＝0.27，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₈H₂₁N₃₀Cl₂(M+H)⁺366.1135，实测值366.1135；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.19(m，2H，CH₂)，1.34-1.80(m，8H，4xCH₂)，1.95-2.14(m，1H，CH)，3.70(s，3H，NCH₃)，3.79(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H，ArCH)，6.30-6.44(m，1H，Ar)，7.34(dd，J_o＝8.4Hz，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.54-7.65(m，2H，Ar)，10.66(s，1H，NH)。

实施例76

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺

于25℃，将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如PCT WO 2003/095438A1，实施例20中制备，144mg，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.21mL，0.43mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物冷却至0℃，将2，6-二甲基吡啶(100L，0.83mmol)加入到烧瓶，并且将其搅拌15min。然后向其中加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，100mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并且将反应物温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物用少量的甲醇的二氯甲烷溶液稀释，用1N盐酸水溶液洗涤，然后是饱和盐水溶液/水反应(1/1)。使用Biotage系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)的快速色谱提供N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(158mg，67％)，为灰白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₆H₄₀N₃O₅SSiCl(M+H)⁺570.2219，实测值570.2210；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm-0.08(s，6H，2xSiCH₃)，0.78(s，9H，3xCH₃)，1.13-1.27(m，2H，CH₂)，1.29-1.43(m，1H，CH₂的CH)，1.50-1.71(m，3H，CH₂的CH和CH₂)，2.01-2.12(m，1H，CH)，3.20(m，2H，OCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.76-3.88(m，4H，OCH₂和SiOCH₂)，3.97-4.10(m，3H，CH和NCH₂)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。

在容纳有N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(150mg，0.26mmol)的烧瓶中，加入乙醇(5mL)和浓盐酸(3滴)，并且于25℃搅拌30分钟。然后将其用乙酸乙酯(50mL)稀释，且用水(1x20mL)和饱和盐水溶液(1x20mL)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，并且吸附到硅胶(2g)上，用Biotage Flash纯化系统(40S柱，硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，这提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(107mg，89％)，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₆N₃O₅SCl(M+H)⁺456.1355，实测值456.1354；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.12-1.27(m，2H，CH₂)，1.29-1.42(m，1H，CH₂的CH)，1.49-1.70(m，3H，CH₂的CH和CH₂)，2.00-2.14(m，1H，CH)，3.20(m，2H，OCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(q，J＝5.5Hz，2H，OCH₂)，3.75-3.86(m，2H，OCH₂)，3.95-4.08(m，3H，CH和NCH₂)，4.83(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。

然后，将此外消旋材料使用超临界流体色谱(SFC)，在BergerMiniGram Supercritical Fluid Chromatography(SFC)系统(Mettler-ToledoAutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱：Chiralcel OD，250mm×10.0mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：30℃，流量为9.5mL/min，且CO₂压力为100巴，20％甲醇为移动相改性剂(如80％CO2/20％MeOH).UV检测：220nm)上分离，提供两种纯的对映异构体；第一峰(活性对映异构体)是分离的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，为白色固体。[α]₅₈₉＝-11.7°(c＝0.24，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₆N₃O₅SCl(M+H)⁺456.1355，实测值456.1352；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.12-1.27(m，2H，CH₂)，1.29-1.42(m，1H，CH₂的CH)，1.49-1.70(m，3H，CH₂的CH和CH₂)，2.00-2.14(m，1H，CH)，3.20(m，2H，OCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(q，J＝5.5Hz，2H，OCH₂)，3.75-3.86(m，2H，OCH₂)，3.95-4.08(m，3H，CH和NCH₂)，4.83(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。

实施例77

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，400mg，3.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用固体碳酸钾(734mg，5.31mmol)和2-甲基-环氧乙烷(500L，3.54mmol)处理，放置于密封管中，并且在油浴中，于100℃加热1h。此时间之后，将反应物冷却至25℃，用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。然后将有机层合并，并且用饱和盐水溶液(2x20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且用硅胶(2g)真空中浓缩，由Biotage快速色谱(40S柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(332mg，55％)，为透明无色油状物：ES-HRMSm/e计算值C₆H₉N₃O₃(M+H)⁺172.0717，实测值172.0716；36730-255¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.28(d，J＝6.3Hz，3H，CH₃)，2.15(br.s.，1H，OH)，4.03-4.13(m，1H，CH₂的CH)，4.23-4.38(m，2H，OCH和CH₂的CH)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)。

在帕尔摇动瓶中，放入1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(58mg，0.34mmol)，在活性炭上的10％钯(12mg)和乙醇(5mL)。然后于50psi的氢压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置1h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，并且用乙醇洗涤且真空中浓缩，提供1-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(46mg，96％)，为透明无色油状物，并且在没有表征的情况下用于下一步骤。

于25℃，在氩气下，将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，106mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，170L，0.33mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物冷却至0℃，并且将2，6-二甲基吡啶(80L，0.64mmol)加入到烧瓶中，并且将其搅拌15min。然后向其中加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(45mg，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并且将反应物温热至25℃且搅拌45分钟。此时间之后，将反应物用少量甲醇的二氯甲烷溶液稀释，且用1N盐酸水溶液(1x15mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1x15mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤且用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(88mg，61％，非对映异构体混合物1∶1)，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₄SCl(M+H)⁺454.1562，实测值454.1559。

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MiniGram Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱：Chiralcel OJ，250mm×25mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：30℃，流量为2mL/min，且CO₂压力为5巴，15％甲醇为移动相改性剂(如85％CO2/15％MeOH).UV检测：220nm)上，将1∶1非对映异构体混合物分离成单一的非对映异构化合物；2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2(R)-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺和2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2(S)-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，提供两种纯的非对映异构体(都是活性的)；分离出洗脱的第一峰，为无定形冻干的白色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝-22.9°(c＝0.21，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₄SCl(M+H)⁺454.1562，实测值454.1561；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.0Hz，3H，CH₃)，1.05-1.18(m，2H，CH₂)，1.37-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.05-2.14(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.82-3.96(m，4H，NCH₂，OCH和ArCH)，4.84(d，J＝4.7Hz，1H，OH)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

分离出洗脱的第二峰，为无定形冻干的白色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝+7.5°(c＝0.20，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₄SCl(M+H)⁺454.1562，实测值454.1561；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00(d，J＝6.0Hz，3H，CH₃)，1.05-1.18(m，2H，CH₂)，1.37-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.05-2.14(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.82-3.96(m，4H，NCH₂，OCH和ArCH)，4.86(d，J＝4.7Hz，1H，OH)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例78

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例57中制备，193mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，320L，0.65mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物冷却至0℃，并且将2，6-二甲基吡啶(150L，1.24mmol)加入到烧瓶，并且将其搅拌15min。然后向其中加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，150mg，0.62mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并且将反应物温热至25℃且搅拌2h。此时间之后，将反应物用少量甲醇的二氯甲烷溶液洗涤，且用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化。然后将合并的馏分用1N盐酸水溶液洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥且真空中浓缩，提供N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(309mg，94％)，为无色胶。[α]³⁰ ₅₈₉＝-9.70°(c＝0.33，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₇H₄₃N₃O₄SSi(M+H)⁺534.2817，实测值534.2814；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm-0.09(s，6H，2xSiCH₃)，0.78(s，9H，3xCH₃)，1.02-1.20(m，2H，CH₂)，1.36-1.84(m，8H，4xCH₂)，2.04-2.17(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.80-3.90(m，3H，ArCH和SiOCH₂)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.8Hz，1H，Ar)，10.73(s，1H，NH)。

在容纳有N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(300mg，0.56mmol)的烧瓶中，加入乙醇(10mL)和浓盐酸(7滴)，并且于25℃搅拌2h。然后将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，且用水(1x30mL)和饱和盐水溶液(1x30mL)洗涤。然后，将有机层用硫酸钠干燥且吸附到硅胶(2.5g)上，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(194mg，83％)，为白色泡沫：[α]²⁸ ₅₈₉＝-19.0°(c＝0.20，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₉N₃O₄S(M+H)⁺420.1952，实测值420.1949；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03-1.18(m，2H，CH₂)，1.37-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.06-2.17(m，1H，CH)，2.61(s，3H，ArCH₃)，3.16(s，3H，SO₂CH₃)，3.66(q，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，3.85(dd，J＝8.8Hz，J＝5.7Hz，1H，ArCH)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H，NCH₂)，4.82(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，6.40(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.41-7.46(m，2H，Ar)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.83(d，J_o＝8.5Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。

实施例79

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

将(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(5.10g，25mmol)和碳酸钾(10.36g，75mmol)在丙酮(40mL)中的反应物搅拌并且冷却至-10℃。然后将此悬浮液用三甲基乙酰氯(3.23mL，26.30mmol)滴加处理，在加入期间将反应物的温度保持在约-10℃。于-10℃将搅拌继续15分钟，然后温热至0℃且搅拌10分钟。然后将反应物再冷却至-10℃，并且用(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(6.20g，37.50mmol)处理，使用粉末加入漏斗以慢慢地加入固体。然后将反应物于-10℃搅拌另外10分钟，然后温热至25℃且搅拌1h。然后将反应物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。然后将有机物用水(2x50mL)洗涤，并且将有机层用硫酸钠干燥且真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，60％乙酸乙酯/己烷)，提供N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(6.58g，75％)，为粘性无色油状物。[α]²⁶ ₅₈₉＝-75.1°(c＝0.51，氯仿)；ES-HRMS m/e计算值C₁₉H₂₀N₁O₂F₃(M+H)⁺352.1519，实测值352.1517；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 0.92，1.13(2xd，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，2.18，3.88(2xm，1H，OH)，2.87，2.98(2xs，3H，NCH₃)，3.75，3.86(2xs，2H，CH₂)，4.02，4.48-4.67(2xm，2H，NCH和OCH)，7.25-7.56(m，9H，Ar)。

将N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(6.49g，18.47mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-25℃，然后用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1.0M溶液(39.0mL，36.94mmol)滴加处理，同时保持温度低于15℃。然后将溶液温热至0℃且搅拌30min。在此时，将反应物用在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4.76mL，39.34mmol)中的碘甲基环戊烷(PCTWO2004/052869A1，实施例1中制备，4.85g，23.09mmol)滴加处理。然后将反应物于0℃搅拌2h。然后，将反应物用甲苯(300mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且用1N盐酸水溶液(1x200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x200mL)洗涤，然后用盐水溶液(1x200mL)洗涤。然后将水层用甲苯(1x300mL)反萃取。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥且浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，40％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)，提供3-环戊基-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(3.31g，41％)，为淡琥珀色胶。[α]³⁰ ₅₈₉＝-52.0°(c＝0.46，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₅H₃₀N₁O₂F₃(M+H)⁺456.2121，实测值456.2119；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.48，0.98(2xd，J＝6.6Hz，3H，CH₃)，0.92-1.14(m，2H，CH₂)，1.31-1.76(m，8H，4xCH₂)，1.80-2.00(m，1H，CH)，2.73，2.76(2xs，3H，NCH₃)，3.95-4.15，4.67(2xm，2H，NCH和OCH)，4.49(m，1H，ArCHCO)，5.23，5.56(2xm，1H，OH)，7.10(m，2H，Ar)，7.22-7.65(m，7H，Ar)。

将3-环戊基-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(3.31g，7.64mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(11mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却且真空中浓缩，以除去大部分二噁烷，然后用水(300mL)稀释，且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x150mL)萃取，然后浓缩。然后将得到的材料与乙腈共沸蒸馏，然后溶解于二氯甲烷，并且用硅胶(4g)浓缩，由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.58g，72％)，为淡琥珀色油状物，其通过放置而固化。[α]²³ ₅₈₉＝-37.9°(c＝0.38，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₅H₁₇O₂F₃(M+H)⁺287.1254，实测值287.1254；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.99-1.16(m，2H，CH₂)，1.32-1.76(m，8H，4xCH₂)，1.92-2.05(m，1H，CH)，3.67(t，J＝7.5Hz，1H，ArCH)，7.51-7.67(m，4H，Ar)，12.52(br.s.，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，将3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(92mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，190L，0.35mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物冷却至0℃，并且将2，6-二甲基吡啶(80L，0.64mmol)加入到烧瓶，并且将其搅拌15min。然后向其中加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，78mg，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并且将反应物温热至25℃且搅拌2h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用二氯甲烷稀释。然后将反应物转移至分液漏斗，用1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤。然后，将有机层用硫酸钠干燥，并且用硅胶(2g)在真空中浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)(40S柱，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，为无色胶。[α]²⁵ ₅₈₉＝-14.5°(c＝0.22，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₆H₃₈N₃O₂SiF₃(M+H)⁺510.2758，实测值510.2749；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm-0.09(s，6H，2xSiCH₃)，0.77(s，9H，3xCH₃)，1.06-1.18(m，2H，CH₂)，1.37-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.08-2.18(m，1H，CH)，3.84(t，J＝5.1Hz，2H，OCH₂)，3.90(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H，ArCH)，4.04(t，J＝5.1Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.54-7.72(m，4H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。

在容纳有N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(66mg，0.13mmol)的烧瓶中，加入乙醇(3mL)和浓盐酸(3滴)，并且于25℃搅拌2h。然后将其用乙酸乙酯(30mL)稀释，且用水(1x10mL)和饱和盐水溶液(1x10mL)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，吸附到硅胶(2g)上，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(26mg，51％)，为无色胶。[α]²⁶ ₅₈₉＝-22.5°(c＝0.16，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₄N₃O₂F₃(M+H)⁺396.1894，实测值396.1892；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04-1.20(m，2H，CH₂)，1.35-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.07-2.19(m，1H，CH)，3.67(q，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，3.89(dd，J＝9.0，5.5Hz，1H，ArCH)，3.99(t，J＝5.6Hz，2H，NCH₂)，4.83(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.54-7.73(m，4H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。

实施例80

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺

在帕尔摇动瓶中，放入2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(实施例74中制备，100mg，0.54mmol)，活性炭上的10％钯(10mg)和乙醇(5mL)。然后于50psi的氢压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置1h。然后将反应物通过硅藻士垫过滤，用乙醇洗涤且真空中浓缩，提供1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(78mg，94％)，并且在没有表征的情况下用于下一步骤。

将3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例57中制备，145mg，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.54mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟和于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(80mg，0.52mmol)，2，6-二甲基吡啶(82L，0.71mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液是冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x15mL)和1N盐酸水溶液(1x15mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(12g柱，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(152mg，73％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-20.0°(c＝0.13，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₃N₃O₄S(M+H)⁺448.2265，实测值448.2260；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.03-1.17(m，2H，CH₂)，1.36-1.83(m，8H，4xCH₂)，2.00-2.17(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.8Hz，1H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。

实施例81

3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例57中制备，120mg，0.39mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，222L，0.44mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约1mL，然后加入足够的二氯甲烷加入，以使总体积为4mL。这得到3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰氯的约0.096M溶液，将其在没有纯化的情况下以粗制物使用。

在圆底烧瓶中，放入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，30mg，0.21mmol)，2，6-二甲基吡啶(34L，0.29mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后将此溶液冷却至0℃，并且向其中滴加3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.096M溶液，2mL，0.19mmol)。然后将反应物温热25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。然后将有机萃取物合并，并且用1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，30％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(57mg，65％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-29.5°(c＝0.21，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺434.2108，实测值434.2108；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02-1.20(m，2H，CH₂)，1.36-1.82(m，8H，4xCH₂)，2.03-2.20(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H，OCH₂)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.84(d，Jo＝8.8Hz，1H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。

实施例82

3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，30mg，0.21mmol)，2，6-二甲基吡啶(34L，0.29mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后将此溶液冷却至0℃，并且向其中滴加3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(实施例81中制备，0.096M溶液，2mL，0.19mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(3x10mL)萃取。然后将有机萃取物合并，并且用1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(59mg，67％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-21.2°(c＝0.17，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺434.2108，实测值434.2109；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.19(m，2H，CH₂)，1.35-1.81(m，8H，4xCH₂)，1.78-1.90(m，2H，CH₂)，2.03-2.16(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.27-3.39(m，2H，OCH₂)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.01(t，J＝6.9Hz，2H，NCH₂)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.41-7.49(m，2H，Ar)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.8Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。

实施例83

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

将3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(如实施例79中制备，210mg，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，421L，0.84mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约1.5mL，然后加入足够的二氯甲烷，以使总体积为6mL。这得到3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯的约0.12M溶液，将其在没有纯化的情况下以粗制物使用。

在圆底烧瓶中，放入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，42mg，0.27mmol)，2，6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后将此溶液冷却至0℃，并且向其中滴加3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.12M溶液，2mL，0.24mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释。然后将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(83mg，81％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-25.0°(c＝0.14，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₃O₂F₃(M+H)⁺424.2207，实测值424.2207；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.05-1.19(m，2H，CH₂)，1.32-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.01-2.21(m，1H，CH)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.64(s，1H，OH)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.52-7.74(m，4H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。

实施例84

3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基-胺(实施例72中制备，38mg，0.27mmol)，2，6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后将此溶液冷却至0℃，并且向其中滴加3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(实施例83中制备，0.12M溶液，2mL，0.24mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释。然后将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(85mg，86％)，为无色油状物。[α]³⁰ ₅₈₉＝-18.8°(c＝0.16，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₆N₃O₂F₃(M+H)⁺410.2050，实测值410.2050；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.05-1.19(m，2H，CH₂)，1.35-1.81(m，8H，4xCH₂)，2.05-2.19(m，1H，CH)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，3.86-3.94(m，1H，ArCH)，4.11(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.55-7.75(m，4H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。

实施例85

3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，38mg，0.27mmol)，2，6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后将此溶液冷却至0℃，并且向其中滴加3-环戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(实施例83中制备，0.12M溶液，2mL，0.24mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(5mL)稀释。然后将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(56mg，57％)，为无色油状物。[α]³⁰ ₅₈₉＝-20.0°(c＝0.11，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₆N₃O₂F₃(M+H)⁺410.2050，实测值410.2050；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.01-1.19(m，2H，CH₂)，1.34-1.80(m，8H，4xCH₂)，1.79-1.91(m，2H，CH₂)，2.03-2.21(m，1H，CH)，3.29-3.38(m，2H，OCH₂)，3.84-3.93(m，1H，ArCH)，4.01(t，J＝6.9Hz，2H，NCH₂)，4.55(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.55-7.74(m，4H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。

实施例86

2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺

将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(如PCT WO2003/095438A1，实施例9中制备，290mg，0.96mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，550L，1.09mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟并且于25℃搅拌30min。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，163mg，1.05mmol)，2，6-二甲基吡啶(158L，1.43mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷却至0℃。然后，向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x20mL)洗涤，然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。然后，将合并的有机层用1N盐酸水溶液(1x20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，50％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺(339mg，81％)，为白色泡沫(一组外消旋非对映异构体，4种化合物的反应)。ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₇N₃O₃Cl₂(M+H)⁺440.1502，实测值440.1500；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.00-1.03(3xbs，6H，2xCH₃)，1.14-2.28(7xm，8H，4xCH₂)，3.04-3.30(m，2H，OCH₂)，3.77-4.05(m，4H，ArCH和NCH_2和OCH)，4.62，4.63(2xs，1H，OH)，6.42，6.43(2xd，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.30，7.33(2xm，1H，Ar)，7.47-7.50(m，1H，Ar)，7.54-7.60(m，2H，Ar)，10.62，10.68(2xs，1H，NH)。

实施例87

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(如PCT WO2003/095438A1，实施例3中制备，4.65g，45.5mmol)，二氯甲烷(100mL)和三乙胺(8.4mL，60.6mmol)，并且将其冷却至0℃。然后向此冷却溶液中，滴加对甲苯磺酰氯(10.4g，54.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。一旦反应完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16h。然后，将反应物用水(50mL)稀释，并且用二氯甲烷(3x30mL)萃取。然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，3％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-2(R)-基甲酯(8.37g，72％)，为透明无色油状物。[α]³² ₅₈₉＝-14.4°(c＝0.72，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₂H₁₆O₄S(M+H)⁺257.0842，实测值257.0841；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.95-2.08(m，1H，CH₂的CH)，2.14-2.40(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，4.02-4.19(m，2H，OCH₂)，4.29-4.49(m，3H，OCH和OCH₂)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)。

在烧瓶中，放入甲苯-4-磺酸四氢-呋喃-2(R)-基甲酯(8.37g，32.6mmol)，碘化钠(6.36g，42.4mmol)和丙酮(100mL)，并且将其于60℃加热24h。此时间之后，TLC表明仍然有原料存在，所以加入另一部分碘化钠(500mg)，并且将其于60℃搅拌另外8h。反应仍然表明有原料未消耗，但是将反应物后处理。将反应物冷却至25℃，并且将固体过滤出。将滤液真空中浓缩，然后将剩余物溶解于二氯甲烷中，并且将固体过滤出。将滤液真空中浓缩，以得到粗制的产物。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，5％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2(R)-碘甲基-四氢-呋喃(4.89g，71％)，为黄色油状物。[α]²⁸ ₅₈₉＝-16.9°(c＝0.16，二氯甲烷)；EI-HRMS m/e计算值C₅H₉OI(M⁺)211.9693，实测值211.9692；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.80-2.02(m，1H，CH₂的CH)，2.11-2.47(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，3.42-3.58(brs，2H，ICH₂)，4.04-4.34(2xm，3H，OCH和OCH₂)。

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(15mL)和二异丙胺(357L，2.55mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后，向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，970L，2.43mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向此冷却溶液中，滴加(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCT WO 2003/095438A1，实施例4中制备，511mg，2.21mmol)在四氢呋喃(5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌1小时。此时间之后，于-78℃滴加在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)中的2(R)-碘甲基-四氢-呋喃(657mg，3.1mmol)。然后将反应物慢慢地温热至25℃，并且将其搅拌16h。此时间之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，然后真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(237mg，34％)，为两种非对映异构体的反应物，其是淡黄色油状物：ES-HRMS m/e计算值C₁₅H₁₉O₃SCl(M+Na)⁺337.0635，实测值337.0635。

将2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(237mg，0.75mmol)的非对映异构体的混合物溶解于甲醇(5mL)，然后加入二水合钨酸钠(12mg，0.04mmol)，并且将溶液冷却至0℃。然后向此冷却溶液中加入过氧化氢的30％水溶液(5mL)，移走冰浴，并且将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应物在冰浴中冷却至0℃，并且将其用亚硝酸钠饱和水溶液(10mL)极其缓慢地处理。然后将反应物转移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)溶液(3x20mL)萃取。然后将萃取物真空中浓缩，然后再溶解于二氯甲烷中且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，30％乙酸乙酯/己烷至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(180mg，69％)，为两种非对映异构体的反应物，其是透明无色油状物。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(180mg，0.52mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且于25℃用一水合氢氧化锂(54mg，1.3mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将其于25℃搅拌，直到由TLC指示原料被全部消耗。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇。然后将余下的水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(168mg，98％)，为两种非对映异构体的反应物，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₁₄H₁₇O₅SCl(M+H)⁺333.0558.，实测值333.0553；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.35-1.49(m，1H，CH₂的CH)，1.66-1.99(m，4H，4xCH₂的CH)，2.06-2.23(m，1H，CH₂的CH)，3.34，3.35(2xs，3H，SO₂CH₃)，3.42-3.85(m，4H，OCH₂和OCH和ArCH)，7.54(2xdd，J_o＝8.1Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.66(2xd，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.99(2xd，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，12.69(brs，1H，CO₂H)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酸(168mg，0.51mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中并且冷却至0℃。向此溶液中滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，291L，0.58mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟，并且于25℃搅拌30min。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，86mg，0.56mmol)，2，6-二甲基吡啶(84L，0.76mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷却至0℃。然后，向此溶液中滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x20mL)洗涤，然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。然后将合并的有机层用1N盐酸水溶液(1x20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，70％乙酸乙酯/己烷至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(155mg，65％)，为非对映异构体的约1∶1混合物的混合物，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₅SCl(M+H)⁺470.1511，实测值470.1504；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02，1.03(2xs，6H，2xCH₃)，1.37-1.52(m，1H，CH₂的CH)，1.64-1.99(m，4H，4xCH₂的CH)，2.08-2.40(m，1H，CH₂的CH)，3.34，3.35(2xs，3H，SO₂CH₃)，3.43-3.77(m，3H，OCH₂和OCH)，3.86(brs，2H，NCH₂)，3.97-4.12(m，1H，ArCH)，4.62，4.63(2xs，1H，OH)，6.43(m，1H，Ar)，7.49(m，1H，Ar)，7.59(2xdd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.69(2xd，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.99(2xd，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.75，10.81(2xs，1H，NH)。

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OD-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，1∶1乙醇/乙腈为移动相改性剂(如50％乙醇/50％乙腈).UV检测：220nm)上，将1∶1非对映异构体混合物分离成单一的非对映异构体，提供两种纯的非对映异构体：洗脱的第一峰是分离出的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺非对映异构体，为白色泡沫(44mg)。[α]²⁶ ₅₈₉＝-32.7°(c＝0.15，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₅SCl(M+H)⁺470.1511，实测值470.1507；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(s，6H，2xCH₃)，1.37-1.50(m，1H，CH₂的CH)，1.71-2.01(m，4H，4xCH₂的CH)，2.08-2.21(m，1H，CH₂的CH)，3.35(s，3H，SO₂CH₃)，3.43-3.59(m，2H，OCH₂)，3.67-3.77(m，1H，OCH)，3.86(brs，2H，NCH₂)，3.97-4.05(m，1H，ArCH)，4.66(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

实施例88

2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(50mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(3.21mL，15.33mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，5.8mL，14.38mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向此冷却溶液中，滴加(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(如PCT WO 2003/095438A1，实施例1中制备，3.00g，13.69mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌10min，然后于0℃搅拌45min，这得到琥珀色溶液。此时间之后，将反应冷却回到-78℃，并且于-78℃滴加4-碘甲基-四氢-吡喃(如PCTWO 2003/095438A1，实施例20中制备，3.71g，16.43mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL，20.54mmol)中的溶液。然后将反应物慢慢地温热至0℃，并且将其搅拌16h。此时间之后，将反应物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(1x100mL)洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤(1x100mL)。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，230-400目，10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)提供2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(2.26g，52％)，为金色粘性油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.22-1.47(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，1.54-1.75(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，1.96-2.07(m，1H，CH)，3.25-3.36(m，2H，OCH₂)，3.64(t，J＝7.4Hz，1H，ArCH)，3.89-3.97(m，2H，OCH₂)，7.15(dd，J_o＝8.3Hz，J_m＝2.0Hz，1H，Ar)，7.37-7.42(m，2H，Ar)。

将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(2.26g，7.12mmol)溶解于四氢呋喃∶乙醇∶水(6∶3∶2)反应物(100mL)中，并且于25℃用一水合氢氧化锂(1.50g，35.6mmol)处理。将其于25℃搅拌2h。然后，将反应物用1M硫酸氢钾水溶液(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(1x300mL)萃取，合并有机层，且用硫酸钠干燥，过滤且用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱(40M柱，硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(2.00g，93％)，为灰白色固体。

于25℃，在氩气下，将2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(152mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.53mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物真空中浓缩，然后将剩余物放入二氯甲烷(5mL)中。然后将此溶液滴加至0℃的容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，78mg，0.50mmol)，2，6-二甲基吡啶(130L，1.00mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液的烧瓶中。将反应物温热至25℃且搅拌2h的时间。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后真空中浓缩。然后将其溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用1N盐酸溶液(1x10mL)和饱和氯化钠水溶液(1x10mL)洗涤。然后，将有机层用硫酸钠干燥，用硅胶(2g)真空中浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，100％乙酸乙酯)纯化，提供2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(149mg，81％)，1∶1对映异构体反应物，为白色泡沫。

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OD-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，20％甲醇为移动相改性剂和UV检测：220nm)上，将2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺对映异构体的1∶1反应物分离成单一的化合物，提供两种纯的对映异构体。洗脱的第一峰是分离出的活性2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺对映异构体，为白色泡沫(73mg)。[α]²⁵ ₅₈₉＝-13.91°(c＝0.23，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₇N₃O₃Cl₂(M+H)⁺440.1502，实测值440.1500；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(s，6H，2xCH₃)，1.07-1.67(m，6H，3xCH₂)，1.90-2.04(m，1H，CH)，3.10-3.24(m，2H，OCH₂)，3.71-3.94(m，5H，ArCH和NCH₂和OCH₂)，4.62(s，1H，OH)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.33(dd，J_o＝8.3Hz，J_m＝1.9Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.57(d，J_m＝1.9Hz，1H，Ar)，7.57(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。

实施例89

N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺

将(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例57中制备，1.50g，7.64mmol)放置于具有甲醇(15mL)和浓硫酸(9滴)的压力瓶中，并且于70℃加热16h，然后于25℃搅拌2天。然后，将反应物用氯仿稀释，用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(1.34g，83％)，为琥珀色油状物。

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(30mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.50mL，7.13mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，2.70mL，6.69mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向此冷却溶液中，滴加(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(1.34g，6.37mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌10min，然后于0℃搅拌1h，这得到金色的溶液。此时间之后，将反应冷却回到-78℃，并且于-78℃滴加4-碘甲基-四氢-吡喃(如PCT WO 2003/095438A1，实施例20中制备，1.73g，7.64mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.17mL，9.56mmol)中的溶液。然后将反应物慢慢地温热至0℃，并且将其搅拌16h。此时间之后，将反应物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(1x50mL)洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤(1x50mL)。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.49g，76％)，为白色油状物。

在烧瓶中，放入2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.49g，4.83mmol)和甲酸(10mL)，并且在冰浴中，将其冷却至0℃。然后向此冷却溶液中，慢慢地加入过氧化氢的30％水溶液(40mL)。将反应慢慢地温热至25℃且搅拌16h。然后在冰浴中，将反应物冷却至0℃，并且向其中，慢慢地加入亚硝酸钠饱和水溶液(20mL)。将溶液转移至分液漏斗，用氯仿/甲醇(3/2)(2x40mL)萃取且真空中浓缩。将剩余物放入乙腈中，然后用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.30g，79％)，为无色油状物。

将2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.30g，3.82mmol)溶解于四氢呋喃∶乙醇∶水(6∶3∶2)反应物(50mL)中，并且于25℃用一水合氢氧化锂(800mg，19.1mmol)处理。将其于25℃搅拌2h。然后，将反应物用1M硫酸氢钾水溶液(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(1x200mL)萃取，然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤且用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱(40S柱，硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(1.15g，92％)，为无色油状物。

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OJ-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，10％甲醇为移动相改性剂和UV检测：220nm)上，将2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸对映异构体的1∶1反应物分离成单一化合物，提供两种纯的对映异构体。洗脱的第二峰是分离出的2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸对映异构体，为白色泡沫(496mg)。[α]²⁶ ₅₈₉＝-42.3°(c＝0.26，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₂₂O₅S(M+H)⁺327.1261，实测值327.1259；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.07-1.14(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，1.50-1.70(m，3H，CH₂和CH₂的CH)，1.87-2.00(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.11-3.23(m，2H，OCH₂)，3.20(s，3H，SO₂CH₃)，3.72(t，J＝7.8Hz，1H，ArCH)，3.72-3.82(m，2H，OCH₂)，7.36-7.41(m，2H，Ar)，7.83(d，J_o＝8.7Hz，1H，Ar)，12.56(s，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，将2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(75mg，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，120L，0.24mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物真空中浓缩，然后将剩余物放入二氯甲烷(2mL)中。然后将此溶液滴加至冷却至0℃的容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，36mg，0.23mmol)，2，6-二甲基吡啶(54L，0.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中的烧瓶中。将反应物温热至25℃且搅拌2h的时间。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后真空中浓缩。然后将其溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用1N盐酸溶液(1x10mL)和饱和氯化钠水溶液(1x10mL)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(70mg，66％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-6.9°(c＝0.16，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₃N₃O₅S(M+H)⁺464.2214，实测值464.2208；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm1.03，1.04(2xs，6H，2xCH₃)，1.07-1.43(m，3H，2xCH₂的3xCH)，1.49-1.70(m，3H，2xCH₂的3xCH)，1.98-2.12(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.14-3.25(m，2H，OCH₂)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.73-3.83(m，2H，OCH₂)，3.84(s，2H，NCH₂)，3.90-3.99(m，1H，ArCH)，4.64(s，1H，OH)，6.43(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.41-7.46(m，2H，Ar)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。

实施例90

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺

于25℃，将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如PCT WO 2003/095438A1，实施例20中制备，86mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.14mL，0.26mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物真空中浓缩，然后将剩余物放入二氯甲烷(3mL)中。然后将此溶液滴加至冷却至0℃的容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，39mg，0.25mmol)，2，6-二甲基吡啶(58L，0.49mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液的烧瓶中。将反应物温热至25℃且搅拌2h的时间。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(69mg，57％)，为白色泡沫。

然后，使用超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGramII SupercriticalFluid Chromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Chiralcel AD-H，250mm×30.0mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，30％甲醇为移动相改性剂(如70％CO₂/30％MeOH).UV检测：220nm)上，分离外消旋材料2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，提供两种纯的对映异构体；分离的活性对映异构体2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(26mg)，为无色胶。ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₀N₃O₅SCl(M+H)⁺484.1668，实测值484.1665。

实施例91

2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入三苯膦(3.3g，12.73mmol)，咪唑(1.73g，25.48mmol)和二氯甲烷(20ml)，并且在冰浴中，将其冷却至0℃。向此冷却溶液中，加入碘(3.2g，12.73mmol)。一旦碘溶解(30min)，滴加四氢-3-呋喃甲醇(1.0g，9.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将反应物于0℃搅拌2h，然后于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物倾倒入冰冷却的水中，并且用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-碘甲基-四氢-呋喃(1.35g，67％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.56-1.71(m，1H，CH₂的CH)，2.06-2.23(m，1H，CH₂的CH)，2.56-2.74(m，1H，CH)，3.20(d，J＝7.3Hz，2H，ICH₂)，3.50(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H，OCH₂的OCH)，3.74-3.85(m，1H，OCH₂的OCH)，3.85-4.00(m，2H，2xOCH₂的OCH)。

在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(20mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.97mL，4.66mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，1.75mL，4.37mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向其中加入(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCT WO 2003/095438A1，实施例4中制备，0.96g，4.16mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液。然后将反应物于-78℃搅拌15min，然后于0℃搅拌1h，这得到黄色溶液。此时间之后，将反应冷却回到-78℃，并且于-78℃，滴加3-碘甲基-四氢-呋喃(1.32g，6.23mmol)在四氢呋喃(6ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.75mL，6.24mmol)中的溶液。将反应物于-78℃搅拌15min，于0℃搅拌2.5h，然后在冷冻机中贮存过夜。此时间之后，将反应物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(120g柱，20％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(1.0g，77％)，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.42-1.62(m，1H，CH₂的CH)，1.79-1.94(m，1H，CH₂的CH)，1.94-2.21(m，3H，CH和CH₂)，2.47(s，3H，SCH₃)，3.26-3.38(m，1H，OCH₂的OCH)，3.45-3.52(m，1H，ArCH)，3.65-3.75(m，1H，OCH₂的OCH)，3.67(s，3H，OCH₃)，3.76-3.94(m，2H，2xOCH₂的OCH)，7.11(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.19(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.30(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)。

向溶解于甲醇(10ml)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.96g，3.06mmol)，然后加入二水合钨酸钠(50mg，0.15mmol)，并且将溶液冷却至0℃。向此冷却溶液中，加入过氧化氢的30％水溶液(5mL)，并且移走冰浴。将反应物温热至25℃且搅拌18h。此时间之后，将反应物在冰浴中冷却至0℃，并且将其用亚硝酸钠饱和水溶液(10mL)极其缓慢地处理。然后将反应物转移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)的溶液(2x20mL)萃取。然后将萃取物真空中浓缩，然后溶解于二氯甲烷中且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.85g，80％)，为透明无色油状物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.54(m，1H，CH₂的CH)，1.78-1.99(m，3H，2xCH₂的3xCH)，2.01-2.14(m，1H，CH)，3.17-3.29(m，1H，OCH₂的OCH)，3.37(s，3H，SO₂CH₃)，3.51-3.78(m，3H，ArCH和2xOCH₂的2xOCH)，3.61(s，3H，OCH₃)，3.84-3.94(m，1H，OCH₂的OCH)，7.59(brd，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.74(brs，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.85g，2.45mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并且于25℃，用一水合氢氧化锂(0.51g，12.15mmol)在水(1ml)中的溶液处理。将其于25℃搅拌2h，或直到TLC表明原料全部消耗。然后将反应物真空中浓缩，以除去甲醇。然后将余下的水层用水稀释，并且用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。然后将其用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机层合并，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸(0.68g，84％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.56(m，1H，CH₂的CH)，1.74-2.12(m，4H，CH和2xCH₂的3xCH)，3.16-3.30(m，1H，OCH₂的OCH)，3.37(s，3H，SO₂CH₃)，3.51-3.79(m，4H，ArCH和2xOCH₂的3xOCH)，7.57(2xdd，J_o＝8.3Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.71(2xd，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.00(2xd，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，12.76(brs，1H，CO₂H)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸(100mg，0.30mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，180L，0.36mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌20分钟，并且于25℃搅拌40min。此时间之后，将反应物真空中浓缩，并且与二氯甲烷(10ml)共沸蒸馏。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，80mg，0.33mmol)，2，6-二甲基吡啶(52L，0.45mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(6mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物于0℃搅拌15min，并且于25℃搅拌3小时。此时间之后，将其真空中浓缩，并且由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，30％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺(138mg，86％)，为透明无色油状物：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm-0.09，-0.06(2xs，6H，2xSiCH₃)，0.77，0.82(2xs，9H，3xCH₃)，1.44-1.57(m，1H，CH₂的CH)，1.70-2.22(m，4H，CH和2xCH₂的3xCH)，3.22-3.29(m，1H，OCH₂的OCH)，3.33，3.34(2xs，3H，SO₂CH₃)，3.51-3.63(m，1H，OCH₂的OCH)，3.66-3.94(m，5H，ArCH，SiOCH₂，且2xOCH₂的2xOCH)，4.01-4.08(m，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(2xdd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.71(2xd，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.82，10.83(2xs，1H，NH)。

在容纳有N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺(138mg，0.25mmol)的烧瓶中，加入乙醇(6ml)和浓盐酸(5滴)，并且于25℃搅拌2h。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇，用乙酸乙酯(50ml)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酰胺(76mg，69％)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.45-1.57(m，1H，CH₂的CH)，1.68-1.84(m，1H，CH₂的CH)，1.88-2.02(m，2H，2xCH₂的2xCH)，2.06-2.22(m，1H，CH)，3.22-3.30(m，1H，OCH₂的OCH)，3.31(s，3H，SO₂CH₃)，3.53-3.77(m，5H，ArCH，SiOCH₂，且2xOCH₂的2xOCH)，3.83-3.93(m，1H，OCH₂的OCH)，3.97-4.02(m，2H，NCH₂)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(2xdd，J_o＝8.3Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.71，7.72(2xd，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.81，10.82(2xs，1H，NH)。

实施例92

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酰胺

将2，2-双(羟基甲基)丙二酸二乙酯(20g，90.82mmol)，丙酮(20ml)，2，2-二甲氧基丙烷(20ml)和浓硫酸(0.2ml)于25℃搅拌2天。将反应物慢慢倾倒入饱和碳酸钠水溶液中。分离有机上清液且真空中浓缩。然后将剩余物溶解于乙醚中，用饱和碳酸钠水溶液和盐水漂洗，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供粗制的2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5，5-二羧酸二乙酯(21.4g，91％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.27(t，J＝7.1Hz，6H，2xCH₃)，1.42(s，6H，2xCH₃)，4.24(q，J＝7.1Hz，4H，2xOCH₂)，4.29(s，4H，2xOCH₂)。

将2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5，5-二羧酸二乙酯(19.75g，75.96mmol)在二甲亚砜(80ml)中的溶液中，加入氯化钠(4.4g，75.76mmol)和水(2ml)。将反应回流7h。此时间之后，将其倾倒入饱和氯化钠溶液(500ml)，并且用乙醚(4x200ml)萃取。将合并的有机物用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。在减压下蒸馏剩余的油状物。将在100℃和120℃之间收集的三种馏分合并，提供2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-羧酸乙酯(7.58g，53％)，为透明油状物(J.Org.Chem.1986，51，2637)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.27(t，J＝7.1Hz，6H，2xCH₃)，1.42(s，6H，2xCH₃)，4.24(q，J＝7.1Hz，4H，2xOCH₂)，4.29(s，4H，2xOCH₂)。

将2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-羧酸乙酯(7.03g，37.35mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液滴加至冷却至0℃的氢化铝锂(1.8g，48.55mmol)在四氢呋喃(20ml)中的悬浮液中。将反应于0℃搅拌20min，并且于25℃搅拌2h。此时间之后，小心地加入乙酸乙酯(1ml)和几粒十水合硫酸钠晶体。于25℃搅拌1h后，加入饱和氯化钠溶液，并且将产物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将有机物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(4.09g，76％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.39(s，3H，CH₃)，1.44(s，3H，CH₃)，1.79-1.90(m，1H，CH)，2.15-2.26(brs，1H，OH)，3.69-3.81(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，3.74(d，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，3.96-4.05(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)。

向氢化钠(2.0g，42.02mmol，油中的59％分散液)在四氢呋喃(20.0ml)中的搅拌悬浮液中，于0℃滴加(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(4.09g，28.01mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，然后将其于0℃搅拌10min，并且于25℃搅拌20min。该时间之后，将反应冷却回到0℃，并且加入苄基溴(4.7ml，39.22mmol)和碘化四丁基铵(0.1g，0.27mmol)。将反应物于25℃搅拌过夜。此时间之后，将反应物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(120g柱，15％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/氢化钠)纯化，提供5-苄氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷(5.28g，80％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.40(s，3H，CH₃)，1.43(s，3H，CH₃)，1.97-2.09(m，1H，CH)，3.53(d，J＝6.8Hz，2H，OCH₂)，3.79(dd，J_gem＝11.9Hz，J＝6.4Hz，2H，2xOCH₂的2xOCH)，3.98(dd，J_gem＝11.9Hz，J＝4.3Hz，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.52(s，2H，OCH₂Ar)，7.27-7.39(m，5H，Ar)。

将苄氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷(5.54g，23.44mmol)溶解于甲醇(20ml)中，然后加入3N盐酸(3ml)。将反应物于25℃搅拌30min。此时间之后，用固体碳酸氢钠将pH调节至8且蒸发。将剩余物溶解于乙酸乙酯，通过短硅胶垫过滤，用乙酸乙酯洗涤且真空中浓缩，提供2-苄氧基甲基-丙烷-1，3-二醇(4.39g，95％)，为灰白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.99-2.07(m，1H，CH)，2.74(s，2H，2xOH)，3.60(d，J＝5.7Hz，2H，OCH₂)，3.78(d，J＝5.4Hz，4H，2xOCH₂)，4.50(s，2H，OCH₂Ar)，7.25-7.38(m，5H，Ar)。

向于-5℃搅拌的2-苄氧基甲基-丙烷-1，3-二醇(4.39g，22.36mmol)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中，加入正-丁基锂的己烷溶液(2.5M，11.18ml，27.96mmol)，并且在20min后加入对甲苯磺酰氯(5.12g，26.85mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液。将反应物温热至25℃，然后搅拌2h。向此溶液中，慢慢地加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。然后将剩余物溶解于叔丁醇(90ml)中，并且加入叔丁醇钾(7.5g，66.83mmol)，且将反应回流30min，然后于25℃搅拌30min。此时间之后，将其用水(500ml)稀释，并且用乙醚(2x250ml)萃取。将萃取物合并，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(120g柱，20％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-苄氧基甲基-氧杂环丁烷(2.02g，51％)，为淡黄色油状物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.19-3.32(m，1H，CH)，3.71(d，J＝6.9Hz，2H，OCH₂)，4.42-4.48(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.55(s，2H，OCH₂Ar)，4.77-4.83(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，7.27-7.40(m，5H，Ar)。

在帕尔摇动瓶中，放入3-苄氧基甲基-氧杂环丁烷(2.7g，15.17mmol)，在活性炭上的10％钯(0.8g)和甲醇(50ml)。然后于45psi的氢压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置总共3天。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，并且用甲醇/二氯甲烷(1/3)的溶液洗涤且真空中浓缩，提供氧杂环丁烷-3-基-甲醇(1.27g，95％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.55(brs，1H，OH)，3.09-3.23(m，1H，CH)，3.90(d，J＝6.7Hz，2H，OCH₂)，4.44-4.50(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.78-4.84(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)。

在圆底烧瓶中，将三苯膦(4.3g，16.41mmol)和咪唑(2.2g，32.31mmol)放置在二氯甲烷(30ml)中，并且在冰浴中，将其冷却至0℃。向此冷却溶液中，加入碘(4.1g，16.15mmol)。一旦碘溶解(30min)，滴加氧杂环丁烷-3-基-甲醇(1.1g，12.50mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将反应于0℃搅拌30min，然后于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物倾倒入冰冷却的水中，并且用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-碘甲基-氧杂环丁烷(0.88g，37％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.32-3.45(m，3H，CH和I CH₂)，4.26-4.33(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.67-4.74(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)。

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(15mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.57mL，2.72mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，1.0mL，2.55mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向其中滴加(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCT WO 2003/095438A1，实施例4中制备，0.56g，2.44mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后将反应物于-78℃搅拌15min，然后于0℃搅拌1h。此时间之后，将其冷却回到-78℃，并且于-78℃，滴加3-碘甲基-氧杂环丁烷(0.58g，2.93mmol)在四氢呋喃(5ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.44mL，3.64mmol)中的溶液。将反应于0℃搅拌3h，然后将其用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，30％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸甲酯(0.51g，70％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.97-2.13(m，1H，CH₂的CH)，2.22-2.34(m，1H，CH₂的CH)，2.46(s，3H，SCH₃)，2.71-2.87(m，1H，CH)，3.54-3.66(m，1H，ArCHCO)，3.57(s，3H，OCH₃)，4.09(t，J＝6.2Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.23(t，J＝6.2Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.40(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.53(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，7.23-7.26(m，2H，Ar)，7.36(brs，1H，Ar)。

将2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸甲酯(1.28，4.27mmol)溶解于甲醇(10ml)中，然后加入二水合钨酸钠(70mg，0.21mmol)，并且将溶液冷却至0℃。然后向此冷却溶液中，加入过氧化氢的30％水溶液(5mL)，移走冰浴，将反应温热至25℃且搅拌24h。此时间之后，TLC显示仍然有原料存在，所以加入另一部分的二水合钨酸钠(70mg，0.21mmol)，且将反应物搅拌另外24h。将反应物用水稀释，并且用二氯甲烷(3x50ml)萃取。然后将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸甲酯(1.0g，71％)，为透明油状物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.04-2.19(m，1H，CH₂的CH)，2.30-2.45(m，1H，CH₂的CH)，2.73-2.87(m，1H，CH)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(s，3H，OCH₃)，3.82(t，J＝7.8Hz，1H，ArCHCO)，4.12(t，J＝6.0Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.25(t，J＝6.0Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.43(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.55(dd，J＝7.8，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，7.54(dd，J_o＝8.6Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸甲酯(1.0g，3.00mmol)溶解于甲醇(50ml)中，并且于25℃，用一水合氢氧化锂(0.50g，11.92mmol)在水(1ml)中的溶液处理。将其于25℃搅拌1.5h。然后将反应物真空中浓缩，以除去甲醇。然后将余下的水层用水稀释，并且用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3。然后将其用二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸(0.87g，91％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 2.01-2.14(m，1H，CH₂的CH)，2.25-2.41(m，1H，CH₂的CH)，2.75-2.89(m，1H，CH)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.68(t，J＝7.8Hz，1H，ArCHCO)，4.13(t，J＝6.3Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.27(t，J＝6.3Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.44(dd，J＝7.9，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，4.57(dd，J＝7.9，5.9Hz，1H，OCH₂的OCH)，7.54(dd，J_o＝8.1Hz，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，7.68(d，J_m＝1.7Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，12.77(brs，1H，CO₂H)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酸(0.18g，0.56mmol)，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，0.1g，0.64mmol)和三乙胺(0.17ml，1.24mmol)在二氯甲烷(15mL)中的反应物冷却至0℃。向此溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.25g，0.56mmol)。将反应物温热至25℃且搅拌24h。此时间之后，将反应物真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，3％甲醇/二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酰胺(0.1g，40％)，为1∶1对映异构体反应物，为白色胶状固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，2.01-2.15(m，1H，CH₂的CH)，2.32-2.47(m，1H，CH₂的CH)，2.75-2.91(m，1H，CH)，3.31(s，3H，SO₂CH₃)，3.69-3.79(m，1H，ArCHCO)，3.85(s，2H，NCH₂)，4.16-4.30(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.47-4.57(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J_o＝8.3Hz，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel AD-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，甲醇为移动相改性剂和UV检测：220nm)上，将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酰胺映异构体的1∶1反应物分离成单一化合物，提供两种纯的对映异构体。洗脱的第一峰是分离出的活性2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-氧杂环丁烷-3-基-丙酰胺对映异构体，为灰白色固体(29mg)。[α]³⁰ ₅₈₉＝+4.70°(c＝0.47，氯仿)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.02(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，2.01-2.15(m，1H，CH₂的CH)，2.32-2.47(m，1H，CH₂的CH)，2.75-2.91(m，1H，CH)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.69-3.79(m，1H，ArCHCO)，3.85(s，2H，NCH₂)，4.16-4.30(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.47-4.57(m，2H，2xOCH₂的2xOCH)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J_o＝8.4Hz，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

实施例93

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰胺

向丙酮(12.6ml)在甲醇(150ml)中的溶液中，在1h的时间内滴加溴(20ml)。反应最初稍微放热，所以采用冰浴。在加入完成后，移走冰浴，并且将得到的深红色反应物于25℃搅拌24h。此时间之后，在冰/丙酮浴中将反应冷却且搅拌1h。过滤沉淀物并且用冷甲醇洗涤，提供1，3-二溴-2，2-二甲氧基-丙烷(14.72g，32％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 3.30(s，6H，2xOCH₃)，3.59(s，4H，2xBrCH₂)。

将丙二酸二乙酯(14.3ml，94.20mmol)加入到氢化钠(4.75g，98.90mmol，50％在油中的分散液)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的搅拌悬浮液中，加入的速度使得温度保持低于40℃。在氢气逸出停止后，将1，3-二溴-2，2-二甲氧基-丙烷(12.34g，47.09mmol)以一份加入，并且将反应于135℃加热48h。向冷却的反应物中，加入氯化铵水溶液(在1.6L中100g)，并且用己烷(4x50ml)萃取。然后将合并的萃取物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥且真空中浓缩。未反应的1，3-二溴-2，2-二甲氧基-丙烷(6.9g)通过从甲醇中重结晶而回收。将滤液蒸发，并且通过在减压下蒸馏，除去更多的挥发性馏分，提供3，3-二甲氧基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙酯(3.05g，25％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm1.26(t，J＝6.9Hz，6H，2xCH₃)，2.73(s，4H，2xCH₂)，3.15(s，6H，2xOCH₃)，4.22(q，J＝6.9Hz，4H，2xOCH₂)。

将3，3-二甲氧基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙酯(4.72g，18.15mmol)与20％盐酸(50ml)一起在回流下搅拌50h。在冷却后，将溶液用乙醚连续萃取20h。减压下除去乙醚，并且将剩余物用己烷处理，且冷却。过滤并且用己烷洗涤，提供3-氧代-环丁烷羧酸(1.4g，70％)，为褐色固体。

向3-氧代-环丁烷羧酸(1.0g，8.77mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中，加入原甲酸三甲酯(6ml，58.29mmol)和催化量的一水合对甲苯磺酸。将反应搅拌回流2h。然后将其冷却且真空中浓缩，以除去甲醇。将余下的剩余物溶解于乙醚中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩，提供3，3-二甲氧基-环丁烷羧酸甲酯(1.48g，97％)，为黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.33-2.51(m，4H，2xCH₂)，2.82-2.97(m，1H，CH)，3.16(s，3H，OCH₃)，3.18(s，3H，OCH₃)，3.71(s，3H，CO₂CH₃)。

将3，3-二甲氧基-环丁烷羧酸甲酯(1.48g，8.49mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液滴加至冷却到0℃的氢化铝锂(0.39g，10.19mmol)在四氢呋喃(15ml)中的悬浮液中。将反应物温热至25℃且搅拌17h。此时间之后，小心地加入乙酸乙酯(1ml)和几粒十水合硫酸钠晶体，并且搅拌，直到气体逸出停止。将得到的剩余物通过硅藻土短垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤，然后真空中浓缩，提供(3，3-二甲氧基-环丁基)-甲醇(1.04g，84％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.57(brs，1H，OH)，1.82-1.97(m，2H，CH₂)，2.23-2.36(m，3H，CH₂和CH)，3.14(s，3H，OCH₃)，3.16(s，3H，OCH₃)，3.64-3.68(m，2H，OCH₂)。

在圆底烧瓶中，在二氯甲烷(20mL)中放入三苯膦(2.42g，9.25mmol)和咪唑(1.26g，18.49mmol)，并且将其在冰浴中冷却至0℃。向此冷却溶液中，加入碘(2.35g，9.25mmol)。一旦碘溶解，加入(3，3-二甲氧基-环丁基)-甲醇(1.04g，7.11mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将反应于0℃搅拌30min，然后于25℃搅拌2h。此时间之后，将反应物倾倒入冰冷却的水(50ml)中，并且用二氯甲烷(2x30ml)萃取。将合并的有机层用1.0N硫代硫酸钠(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，230-400目，30％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)提供3-碘甲基-1，1-二甲氧基-环丁烷(1.34g，74％)，为淡黄色油状物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 1.72-1.81(m，2H，CH₂)，2.28-2.53(m，3H，CH₂和CH)，3.14(s，3H，OCH₃)，3.16(s，3H，OCH₃)，3.29(d，J＝7.7Hz，2H，ICH₂)。

在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(20mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.4mL，6.95mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，2.7mL，6.65mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向此冷却溶液中，滴加入2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(如PCT WO 2004/052869，实施例1中制备，1.1g，3.00mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌15min，然后于0℃搅拌20min。此时间之后，将反应冷却回到-78℃，并且同时于-78℃，滴加3-碘甲基-1，1-二甲氧基-环丁烷(1.0g，3.90mmol)在四氢呋喃(3ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.80mL，6.65mmol)中的溶液。将反应于-78℃搅拌1h，于0℃搅拌2h，然后于25℃搅拌18h。此时间之后，将反应物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用10％硫酸、水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后真空中浓缩。快速柱色谱(Merck硅胶60，230-400目，丙酮/乙酸乙酯/己烷2∶3∶7至丙酮/乙酸乙酯/己烷2∶3∶5)，提供2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3，3-二甲氧基-环丁基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(1.04g，70％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 0.56，0.90(2xd，J＝6.8Hz，3H，CH₃)，1.49-2.24(m，7H，3xCH₂和CH)，2.44，2.49(2xs，3H，SCH₃)，2.75，2.75(2xs，3H，NCH₃)，2.98，2.99(4xs，6H，2xOCH₃)，3.77，3.89(2xt，J＝7.0Hz，1H，ArCHCO)，4.01，4.68(2xbrm，1H，NCH)，4.47-4.53(m，1H，OCH)，5.23，5.57(2xd，J＝4.0Hz，1H，OH)，7.11-7.45(m，8H，Ar)。

向2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3，3-二甲氧基-环丁基)-N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(0.67g，1.36mmol)在1，4二噁烷(5ml)中的溶液中，慢慢地加入9N硫酸(4ml)，将反应物回流30min，并且于25℃17h。此时间之后，HPLC表明仍然存在原料，所以将反应物回流另外2h。将反应物冷却至0℃，并且小心地加入水(20ml)，然后将其搅拌1h。将得到的固体过滤出，并且用水洗涤。在加热的情况下，将得到的固体溶解于冰醋酸(5ml)中。将少量水加入到热溶液中，然后将其冷却至25℃，接着加入更多的水(10ml)。搅拌1h之后，将固体过滤出，用水洗涤并且干燥，提供2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(0.318g，79％)，为褐色固体。[α]²⁷ ₅₈₉＝-67.2°(c＝1.1，氯仿)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm 2.04-2.18(m，1H，CH₂的CH)，2.22-2.24(m，2H，CH和CH₂的CH)，2.47(s，3H，SCH₃)，2.60-2.84(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.03-3.23(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.51(m，1H，ArCHCO₂)，7.13(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.21(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.33(s，1H，Ar)。

向溶解于丙酮(15ml)并且在冰浴中冷却至0℃的2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(0.56g，1.88mmol)的溶液中，加入在水(6ml)中的过氧一硫酸钾(过硫酸氢钾制剂R，2.3g，3.76mmol)。移走冰浴，并且将反应物于25℃搅拌20min。此时间之后，将其过滤并且用丙酮洗涤，然后真空中浓缩，以除去丙酮。将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。将得到的反应物溶解于甲醇中，并且在冰浴中冷却至0℃。向其中，慢慢地加入溶解于水(8ml)中的高锰酸钾(0.32g，2.02mmol)。然后，将反应物温热至25℃且搅拌3h。此时间之后，将其通过硅藻土短垫过滤，用甲醇洗涤且真空中蒸发。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，3％甲醇/二氯甲烷+1％乙酸)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(0.13g，21％)，为白色泡沫。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δppm2.07-2.18(m，1H，CH₂的CH)，2.26-2.50(m，2H，CH和CH₂的CH)，2.64-2.85(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.09-3.24(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(t，J＝7.4Hz，1H，ArCHCO₂)，7.44(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.15(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(0.12g，0.36mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.22ml，0.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌20分钟，并且于25℃搅拌40min。此时间之后，将反应物真空中浓缩，并且与二氯甲烷(10ml)共沸蒸馏。将反应再溶解于二氯甲烷(10ml)中，提供粗制的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰氯，为0.012M溶液，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰氯在二氯甲烷(0.036M溶液，5mL，0.18mmol)中的溶液慢慢地加入到冷却至0℃的1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，31mg，0.20mmol)和2，6-二甲基吡啶(31μl，0.27mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中。将反应物于0℃继续搅拌15min，然后于25℃搅拌4h。在真空中浓缩后，将其由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，100％乙酸乙酯)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰胺(54mg，63％)，为灰白色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝-6.6°(c＝5.9，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03，1.04(2xs，6H，2xCH₃)，1.93-2.40(m，3H，CH和CH₂)，2.66-2.85(m，2H，2xCH或2xCH₂)，2.98-3.12(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.85-3.91(m，1H，ArCHCO₂)，6.46(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.61(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.73(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例94

2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰胺

在圆颈烧瓶中，放入溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(实施例74，1.39g，7.51mmol)。向此溶液中，加入氢化钠(667mg，9.01mmol，60％在油中的分散液)，并且将其搅拌15min，直到气体逸出停止。然后向其中加入甲基碘(700L，11.26mmol)，并且将其于25℃搅拌2h。然后将反应物用水(250mL)猝灭。将反应物转移至分液漏斗，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机物用硫酸钠干燥，然后用硅胶(3g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(1.33g，88％)，为无色油状物。

在帕尔摇动瓶中，放入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(1.33g，6.68mmol)，在活性炭上的10％钯(135mg)和乙醇(50mL)。然后于50psi的氢压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置2h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，且用硅胶(3g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(802mg，71％)，为无色油状物。ES-HRMSm/e计算值C₂₃H₃₃N₃O₅S(M+H)⁺464.2214，实测值464.2208；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(s，6H，2xCH₃)，3.13(s，3H，OCH₃)，3.80(s，2H，NCH₂)，4.48(brs，2H，NH₂)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)。

在圆底烧瓶中，将高碘酸钠(0.29g，1.36mmol)放入水(1.0ml)中。向其中加入2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(如实施例93中制备，0.22g，0.74mmol)在甲醇(3ml)中的溶液，并且将反应于25℃搅拌6h。此时间之后，将固体过滤出，将滤液真空中浓缩，并且与乙腈(2x10ml)共沸蒸馏。然后，将得到的灰白色固体溶解于甲醇(4ml)中，并且向其中，加入在水(2ml)中的高锰酸钾(0.17g，1.07mmol)，并且于25℃搅拌5h。此时间之后，HPLC表明仍然存在原料，所以加入另一部分在水(1ml)中的高锰酸钾(80mg，0.51mmol)，并且将其搅拌过夜。反应仍然表明原料没有消耗，但是将其后处理。将反应物通过硅藻土过滤，并且用甲醇/二氯甲烷(1∶1)的溶液洗涤。将有机物真空中浓缩，并且与乙腈(3x10ml)共沸蒸馏。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，3％甲醇/二氯甲烷+1％乙酸)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(65mg，27％)，为白色胶状固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.93-2.32(m，3H，CH和CH₂)，2.63-2.80(m，2H，2xCH或2xCH₂)，2.90-3.13(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.35(s，3H，SO₂CH₃)，3.72(t，J＝7.6Hz，1H，ArCHCO₂)，7.58(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.72(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，12.81(brs，1H，CO₂H)。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-环丁基)-丙酸(65mg，0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，120μL，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后将其于0℃搅拌20分钟，并且于25℃搅拌40min。此时间之后，将反应物真空中浓缩，并且与二氯甲烷(10ml)共沸蒸馏。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(36mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(34μL，0.29mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷却至0℃。然后，向此溶液中滴加所制备的酰氯在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在加入完成后，将反应物于0℃搅拌15min，并且于25℃搅拌18h。此时间之后，将反应物真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-环丁基)-丙酰胺(49mg，52％)，为灰白色固体。[α]²⁹ ₅₈₉＝-14.0°(c＝0.55，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04，1.05(2xs，6H，2xCH₃)，1.93-2.40(m，3H，CH和CH₂)，2.69-2.84(m，2H，2xCH或2xCH₂)，2.99-3.12(m，2H，2xCH或2xCH₂)，3.14(s，3H，OCH₃)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.88(t，J＝7.8Hz，1H，ArCHCO₂)，3.98(s，2H，NCH₂)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.49(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.61(dd，J_m＝1.2Hz，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.73(d，J_m＝1.2Hz，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例95

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺

将3-环戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例3中制备，60mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，117L，0.23mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟，并且于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/6。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，34mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x10mL)和1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(65mg，75％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-20.0°(c＝0.13，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺434.2108，实测值434.2108；H¹-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.80(m，8H，4x CH₂)，2.08(m，1H，CH)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.64(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，7.88(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例96

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

将(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(如PCTWO 2003/095438，实施例48中制备，280mg，0.81mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，467L，0.93mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约3mL，然后加入另一部分二氯甲烷(～5mL)，以制备使用的(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰氯的约0.10M溶液。

在圆底烧瓶中，放入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，35mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(～0.10M溶液，2mL，0.20mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(88mg，91％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-79.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₃O₅SCl(M+H)⁺482.1511，实测值482.1511；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.50(m，1H，CH)，1.79-2.29(m，8H，4xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.96(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H，Ar)，7.62(d，J_o＝8.0Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.0Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。

实施例97

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，32mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例96中制备，～0.10M溶液，2mL，0.20mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，60％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(71mg，76％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-90.0°(c＝0.14，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₆N₃O₅SCl(M+H)⁺468.1355，实测值468.1354；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.79-2.29(m，8H，4xCH₂)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.61(t，J＝5.1Hz，2H，OCH₂)，3.95(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H，NCH₂)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.62(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。

实施例98

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，32mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例96中制备，～0.10M溶液，2mL，0.20mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(4g柱，70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)洗涤，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(83mg，88％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-88.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₆N₃O₅SCl(M+H)⁺468.1355，实测值468.1354；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.78-2.32(m，10H，5xCH₂)，3.34(brs，5H，OCH₂和SO₂CH₃)，3.95(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J＝6.5Hz，2H，NCH₂)，4.56(t，J＝4.7Hz，1H，OH)，6.41(s，1H，Ar)，7.56(s，1H，Ar)，7.61(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例99

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，54mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例96中制备，～0.10M溶液，2mL，0.20mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(88mg，77％)，为黄色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-74.3°(c＝0.14，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₆H₃₈N₃O₅SSiCl(M+H)⁺568.2063，实测值568.2063；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ-0.09(s，6H，2xSiCH₃)，0.77(s，9H，3xCH₃)，1.51(m，1H，CH)，1.79-2.29(m，8H，4xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.84(m，2H，OCH₂)，3.96(m，1H，ArCHCO)，3.96(m，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.61(dd，J_o＝8.2Hz，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，7.73(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。

在圆底烧瓶中，放入(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(85mg，0.15mmol)，四氢呋喃(2mL)，水(0.5mL)和乙酸(2mL)。然后将此溶液于25℃搅拌，直到全部原料消耗(～4hr)。然后，将反应物用水(10mL)稀释，并且转移至分液漏斗，在此将其用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将有机层合并，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(67mg，99％)，为白色泡沫。[α]²⁹ ₅₈₉＝-11.5°(c＝0.13，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₄N₃O₅SCl(M+H)⁺454.1198，实测值454.1193；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.78-2.30(m，8H，4xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(q，J＝5.4Hz，2H，OCH₂)，3.96(m，1H，ArCHCO)，4.00(m，2H，NCH₂)，4.84(t，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.62(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。

实施例100

(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入甲醇(50mL)，并且向其中以小部分加入钠金属(1.15g，45.35mmol)。于25℃搅拌1h。然后将其真空中浓缩，并且与乙腈共沸蒸馏。然后在氩气下，向此固体剩余物中，加入在二甲亚砜(25mL)中的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCTWO200058293，实施例12中制备，3.00g，9.07mmol)。然后将其于75℃搅拌并且加热1h。将溶液冷却回到25℃，然后将其用水(120mL)稀释。然后将溶液通过硅藻土过滤，并且用水洗涤。然后，使用1N盐酸水溶液，将滤液的pH调节至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且使用硫酸钠干燥。将溶液过滤且真空中浓缩。然后由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱：DaicelOJ-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，且100巴反压力，12％的1∶1乙醇/乙腈为移动相改性剂和UV检测：220nm)上，将粗制的外消旋材料分离成手性成分，提供(R)-3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(洗脱的第二化合物，1.31g，44％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-47.4°(c＝0.23，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₂₂O₅S(M+H)⁺327.1261，实测值327.1262；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10(m，2H，CH₂)，1.36-1.81(m，8H，4xCH₂)，2.00(m，1H，CH)，3.22(s，3H，SO₂CH₃)，3.66(t，J＝7.7Hz，1H，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH₃)，7.10(dd，J_m＝1.4Hz，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，7.22(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，7.74(d，J_o＝8.1Hz，1H，Ar)，12.56(s，1H，CO₂H)。

将(R)-3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(60mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，110L，0.21mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约2mL。在分开的圆底烧瓶中，放置1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，31mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(32L，0.28mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加上述溶液酰氯。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(4g柱，70％乙酸乙酯/己烷至85％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(61mg，73％)，为白色泡沫。[α]²⁸ ₅₈₉＝-26.0°(c＝0.10，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₃N₃O₅S(M+H)⁺464.2214，实测值464.2211；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.11(m，1H，CH)，3.20(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.90(br，1H，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH₃)，4.65(s，1H，OH)，6.46(s，1H，Ar)，7.15(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.27(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.74(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.73(s，1H，NH)。

实施例101

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入溶解于二氯甲烷(15mL)中的2-异丙氧基-乙醇(700mg，6.72mmol)并且在冰浴中冷却至0℃。向此溶液中，加入三乙胺(1.2mL，8.7mmol)和对甲苯磺酰氯(1.54g，8.06mmol)。然后将得到的溶液慢慢地温热至25℃并且搅拌16h。此时间之后，将反应物转移至分液漏斗，并且用水(15mL)洗涤。然后将水层用二氯甲烷(2x20mL)萃取。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(40g柱，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供甲苯-4-磺酸2-异丙氧基-乙酯(1.41g，81％)。

在圆底烧瓶中，将甲苯-4-磺酸2-异丙氧基-乙酯(1.41g，5.45mmol)和碘化钠(1.06g，7.09mmol)在丙酮(15mL)中混合。然后将反应混合物于60℃加热16h。此时间之后，将反应物冷却至25℃，将固体过滤出，并且用丙酮洗涤。然后将滤液真空中浓缩。然后将此剩余物用二氯甲烷处理，并且将固体过滤出。然后将滤液真空中浓缩，提供2-(2-碘-乙氧基)-丙烷(896mg，77％)，为淡黄色油状物。EI-HRMS m/e计算值C₅H₁₁IO(M⁺)213.9855，实测值213.9860；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.81(d，J＝6.2Hz，6H，2xCH₃)，3.23(t，J＝7.0Hz，2H，ICH₂)，3.66(m，1H，OCH)，3.69(t，J＝7.0Hz，2H，OCH₂)。

在圆底烧瓶中，放入3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，315mg，2.79mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后将此溶液用氢化钠(95％，80mg，3.35mmol)处理，并且发生气体逸出。然后将其于25℃搅拌另外15min。然后将2-(2-碘-乙氧基)-丙烷(896mg，4.18mmol)加入到反应混合物中，并且将反应物于25℃搅拌6h。然后，将反应物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且用水(2x10mL)洗涤。然后将水层合并，并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，并且用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，25％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-异丙氧基-乙基)-3-硝基-1H-吡唑(428mg，77％)，为淡黄色油状物。

在帕尔摇动瓶中，放入1-(2-异丙氧基-乙基)-3-硝基-1H-吡唑(428mg，2.14mmol)，在活性炭上的10％钯(50mg)和乙醇(20mL)。然后于50psi的氢压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置2h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，并且用乙醇洗涤，真空中浓缩，提供1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(360mg，99％)，为透明淡黄色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₈H₁₅N₃(M+H)⁺170.1288，实测值170.1287；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.10(d，J＝6.0Hz，6H，2xCH₃)，3.43(br，2H，NH₂)，3.49(m，1H，OCH)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H，NCH₂)，5.57(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.22(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)。

将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例1中制备，120mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，210L，0.42mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃并且于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(67mg，0.40mmol)，2，6-二甲基吡啶(63L，0.54mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(2mL)稀释的制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，40％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(168mg，96％)，为白色泡沫。[α]²⁸ ₅₈₉＝+10.0°(c＝0.43，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₂N₃O₄SCl(M+H)⁺482.1875，实测值482.1874；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.01(d，J＝6.1Hz，6H，2xCH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.38-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.09(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.47(m，1H，OCH)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H，OCH₂)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.08(t，J＝5.5Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例102

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(如PCT WO 2002/046173A1，实施例3中制备，375mg，1.31mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，753L，1.76mmol)，这产生气体逸出，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约5mL，然后加入另一部分的二氯甲烷(～3mL)，以制备使用的3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯的约0.16M溶液。

在圆底烧瓶中，放入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，56mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(102mg，74％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-13.3°(c＝0.12，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e计算值C₂₁H₂₇N₃O₂Cl₂(M+H)⁺424.1553，实测值454.1553；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(s，6H，2xCH₃)，1.09(m，2H，CH₂)，1.34-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.03(m，1H，CH)，3.80(m，1H，ArCHCO)，3.86(s，2H，NCH₂)，4.65(s，1H，OH)，6.45(s，1H，Ar)，7.35(brd，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.58(m，2H，Ar)，10.73(s，1H，NH)。

实施例103

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，51mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例102中制备，～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，25％乙酸乙酯/己烷至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(85mg，63％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-24.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e计算值C₂₀H₂₅N₃O₂Cl₂(M+H)⁺410.1397，实测值410.1396；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.09(m，2H，CH₂)，1.38-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.05(m，1H，CH)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.61(t，J＝5.4Hz，2H，OCH₂)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J＝5.4Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.34(dd，J_m＝2.1Hz，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.59(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.59(d，J_m＝2.1Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。

实施例104

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，51mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例102中制备，～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，40％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(99mg，74％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-27.3°(c＝0.11，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₅N₃O₂Cl₂(M+H)⁺410.1397，实测值410.1398；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.78(m，8H，4xCH₂)，1.85(m，2H，CH₂)，2.04(m，1H，CH)，3.34(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H，NCH₂)，4.56(br，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.35(dd，J_m＝2.0Hz，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.59(d，J_o＝8.4Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，10.71(s，1H，NH)。

实施例105

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，86mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如实施例102中制备，～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(128mg，77％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-74.3°(c＝0.14，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₅H₃₇N₃O₂SiCl₂(M+H)⁺510.2105，实测值510.2105；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ-0.09(s，6H，2xSiCH₃)，0.77(s，9H，3xCH₃)，1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.05(m，1H，CH)，3.81(m，1H，ArCHCO)，3.84(t，J＝5.4Hz，2H，OCH₂)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H，NCH₂)，6.40(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.34(dd，J_m＝2.1Hz，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.58(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.59(d，J_m＝2.1Hz，1H，Ar)，10.68(s，1H，NH)。

在圆底烧瓶中，放入(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(128mg，0.25mmol)，乙醇(10mL)和浓盐酸(2滴)。然后将此溶液于25℃搅拌，直到全部原料消耗掉(～1hr)。然后，将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且转移至分液漏斗中，在此将其用碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。然后将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(89mg，90％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-22.2°(c＝0.18，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₉H₂₃N₃O₂Cl₂(M+H)⁺418.1059，实测值418.1061；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.05(m，1H，CH)，3.67(q，J＝5.6Hz，2H，OCH₂)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.00(t，J＝5.6Hz，2H，NCH₂)，4.83(t，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.40(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.34(dd，J_m＝2.0Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.58(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，10.71(s，1H，NH)。

实施例106

2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(如PCT WO 2003/095438，实施例48中制备，500mg，1.45mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后向此溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(957L，7.25mmol)，然后将反应物在油浴中于60℃加热8h，然后将其冷却至25℃且搅拌40h。此时间之后，将反应用甲醇(2mL)和水(10mL)猝灭。将其转移至分液漏斗，并且进行层分离。然后将水层用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机物合并，且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，15％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(294mg，53％)，为黄色油状物。[α]²⁸ ₅₈₉＝-67.2°(c＝0.18，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₁₉O₄SClF₂(M+Na)⁺403.0553，实测值403.0552；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ0.78-1.21(m，6H，3xCH₂)，1.52-1.99(m，7H，CH和3xCH₂)，3.65(s，3H，OCH₃)，4.56，4.61(2xd，J_vis＝17.9Hz，2H，NCH₂)，4.79(dd，J＝4.6Hz，J＝11.3Hz，1H，NCH)，7.50(m，1H，Ar)，7.59(m，2H，Ar)。

将(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(294mg，0.77mmol)溶解于乙醇(8mL)中，并且于25℃用一水合氢氧化锂(81mg，1.9mmol)在水(2mL)中的溶液处理。将其于25℃搅拌，直到由TLC表明原料全部消耗(～1hr)。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇。然后用1N盐酸水溶液将余下的水层酸化至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸(242mg，86％)，为两种非对映异构体的混合物，淡黄色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₁₅H₁₇O₄SClF₂(M+Na)⁺389.0396，实测值389.0394；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.06-2.38(m，9H，CH和4xCH₂)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.65(m，1H，ArCH)，7.42(m，1H，Ar)，7.54(m，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸(240mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，376L，0.75mmol)，这产生气体逸出，并且于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约2mL，然后加另一部分的二氯甲烷(～2mL)，以制备使用的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酰氯的约0.16M溶液。

在圆底烧瓶中，放入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，56mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(54L，0.49mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酰氯的溶液(～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，转移至分液漏斗，并且进行层分离。然后将水层用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机物合并，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，55％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(作为两种非对映异构体的混合物，90mg，55％)，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₃O₄SClF₂(M+H)⁺504.1530，实测值504.1526；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.42(m，1H，CH)，1.68-2.33(m，8H，4xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.66(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。

实施例107

2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(如实施例94中制备，61mg，0.36mmol)，2，6-二甲基吡啶(54L，0.49mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃。然后向此溶液中，滴加2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-丙酰氯的溶液(如实施例106中制备，～0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，转移至分液漏斗，并且进行层分离。然后将水层用二氯甲烷(3x10mL)萃取。将有机物合并，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，35％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(为两种非对映异构体的混合物，130mg，77％)，为灰白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₀N₃O₄SClF₂(M+H)⁺518.1687，实测值518.1684；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.04(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.42(m，1H，CH)，1.64-2.31(m，8H，4xCH₂)，3.14(s，3H，OCH₃)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.02(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例108

N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入四氢呋喃(30mL)和二异丙胺(787L，5.62mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，将其冷却至-78℃。然后向此冷却溶液中，加入正-丁基锂(2.5M己烷溶液，2.2mL，5.38mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。然后向此冷却溶液中，滴加(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如实施例89中制备，1.03g，4.89mmol)在四氢呋喃(10mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌1小时。此时间之后，于-78℃滴加在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的2(R)-碘甲基-四氢-呋喃(实施例87，1.55g，7.33mmol)。然后将反应物慢慢地温热至25℃，并且将其搅拌16h。此时间之后，将反应用饱和氯化铵水溶液(30mL)、然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，然后真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(40g柱，2％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸甲酯(952mg，79％)，为两种非对映异构体的混合物，其是黄色油状物。

将2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸甲酯(200mg，0.68mmol)的非对映异构体混合物溶解于甲醇(5mL)中，然后加入二水合钨酸钠(11mg，0.03mmol)，并且将溶液冷却至0℃。然后向此冷却溶液中，加入过氧化氢的30％水溶液(5mL)，移走冰浴，并且将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应物在冰浴中冷却至0℃，并且将其用亚硝酸钠饱和水溶液(5mL)极其缓慢地处理。然后将反应物转移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)的溶液(3x20mL)萃取。然后将萃取物真空中浓缩，然后再溶解于二氯甲烷且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，35％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸甲酯(123mg，56％)，为两种非对映异构体的混合物，其是粘性白色固体。

将2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸甲酯(123mg，0.38mmol)的非对映异构体混合物溶解于乙醇(4mL)中，并且于25℃，用一水合氢氧化锂(23mg，0.94mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将其于25℃搅拌，直到由TLC表明原料全部消耗。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇。然后用1N盐酸水溶液将余下的水层酸化至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸(108mg，92％)，为两种非对映异构体的混合物，为泡沫。

将2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酸(108mg，0.35mmol)的非对映异构体混合物溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，199L，0.40mmol)，这产生气体逸出，然后将其于0℃搅拌15分钟，并且于25℃搅拌30min。此时间之后，将反应物真空中浓缩至～1mL。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(实施例80中制备，60mg，0.38mmol)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.52mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。然后，向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x20mL)洗涤，然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。然后将合并的有机层用1N盐酸水溶液(1x10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，55％乙酸乙酯/己烷至95％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酰胺(99mg，64％)，为非对映异构体的约1∶1混合物，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₅S(M+Na)⁺472.1876，实测值472.1879；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，6H，2xCH₃)，1.43(m，1H，CH₂的CH)，1.61-1.98(m，4H，2xCH₂)，2.09-2.40(m，1H，CH₂的CH)，2.61(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.43-3.78(m，3H，OCH和OCH₂)，3.85(s，2H，NCH₂)，3.91-4.06(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.44(m，1H，Ar)，7.47(brs，1H，Ar)，7.45(brd，1H，Ar)，7.50(m，1H，Ar)，7.85(brd，1H，Ar)，10.70，10.76(2xs，1H，NH)。

实施例109

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OD-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，和100巴反压力，20％甲醇为移动相改性剂，UV检测：220nm)上，将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺的～1∶1非对映异构体混合物(实施例106中制备，90mg)分离成单一非对映异构体，提供两种纯的非对映异构体：洗脱的第一峰是分离的(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺非对映异构体，为白色泡沫(29mg)。[α]²⁵ ₅₈₉＝-14.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₃O₄SClF₂(M+Na)+⁵26.1349，实测值526.1346；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.15(s，3H，CH₃)，1.17(s，3H，CH₃)，1.45(m，1H，CH)，1.55(brs，1H，OH)，1.66-2.39(m，8H，4xCH₂)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.53(m，1H，ArCHCO)，3.94(s，2H，NCH₂)，6.72(brs，1H，Ar)，7.33(brs，1H，Ar)，7.48(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)，7.94(brs，1H，NH)，8.14(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

实施例110

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OD-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，和100巴反压力，20％甲醇为移动相改性剂，UV检测：220nm)上，将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺的～1∶1非对映异构体混合物(实施例107中制备，130mg)分离成单一非对映异构体，提供两种纯的非对映异构体：洗脱的第一峰是分离的(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺非对映异构体，为白色泡沫(49mg)。[α]³¹ ₅₈₉＝-21.7°(c＝0.12，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₀N₃O₄SClF₂(M+Na)⁺540.1506，实测值540.1505；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.04(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.41(m，1H，CH)，1.68-2.25(m，8H，4xCH₂)，3.14(s，3H，OCH₃)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J_m＝1.4Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.71(d，J_m＝1.4Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。

实施例111

(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酰胺

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：(R，R)-Whelk O 1，250mm×20mmi.d.，10μm-粒子大小，温度：35℃，流量为70mL/min，和100巴反压力，25％甲醇为移动相改性剂，UV检测：220nm)，将N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酰胺的～1∶1非对映异构体混合物(实施例108中制备，90mg)分离成单一的非对映异构体，提供两种纯的非对映异构体：洗脱的第一峰是分离的(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(R)-四氢-呋喃-2-基-丙酰胺非对映异构体，为白色泡沫(39mg)。[α]³¹ ₅₈₉＝-41.3°(c＝0.15，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₅S(M+H)⁺450.2057，实测值450.2056；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.02(s，3H，CH₃)，1.03(s，3H，CH₃)，1.41(m，1H，CH₂的CH)，1.68-1.93(m，4H，2xCH₂)，2.17(m，1H，CH₂的CH)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.45-3.57(m，2H，OCH和OCH₂的OCH)，3.72(m，1H，OCH₂的OCH)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.95(t，J＝7.5Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.44(brs，1H，Ar)，7.45(brd，1H，Ar，)7.49(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.0Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。

实施例112

2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-环戊基)-丙酸(如PCT WO 2003/095438，实施例47中制备，520mg，1.51mmol)和二氯甲烷(15mL)。然后向此溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(952L，7.5mmol)，然后将反应物在油浴中于60℃加热16h。此时间之后，将反应用甲醇(2mL)和水(10mL)猝灭。将其转移至分液漏斗，并且进行层分离。然后将水层用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将有机物合并，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(224mg，39％)，为黄色油状物。[α]³⁰ ₅₈₉＝-44.1°(c＝0.22，二氯甲烷)；EI-HRMS m/e计算值C₁₆H₁₉O₄SClF₂(M⁺)380.0661，实测值380.0660；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.38-2.35(m，9H，CH和4xCH₂)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.63(m，1H，ArCH)，3.71(s，3H，OCH₃)，7.41(m，1H，Ar)，7.53(brs，1H，Ar)，8.12(m，1H，Ar)。

将(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(224mg，0.59mmol)溶解于乙醇(8mL)中，并且于25℃用一水合氢氧化钾(62mg，1.47mmol)在水(2mL)中的溶液处理。将其于25℃搅拌，直到由TLC表明原料全部消耗(～1hr)。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇。用1N盐酸水溶液将余下的水层然后酸化至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸(210mg，97％)，为两种非对映异构体的混合物，为透明无色油状物。

将2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-丙酸(210mg，0.57mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，329L，0.66mmol)，这产生气体逸出，并且于0℃搅拌15min，然后温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至约2mL。在另一个圆底烧瓶中，放入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，97mg，0.63mmol)，2，6-二甲基吡啶(95L，0.86mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后将其在冰浴中冷却至0℃，然后向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。然后将反应物温热至25℃且搅拌16h。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释。然后将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将有机物合并，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由Isco flash系统(12g柱，40％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-环戊基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(为两种非对映异构体的混合物，207mg，72％)，为淡黄色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₃O₄SClF₂(M+H)⁺504.1530，实测值504.1526；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.42(m，1H，CH)，1.64-2.29(m，8H，4xCH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.60(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。

实施例113

(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入(R)-3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(实施例100中制备，61mg，0.19mmol)，将其溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，100L，0.20mmol)。加入后，有气体逸出。将反应物于25℃搅拌30min。此时间之后，将反应物在冰浴中冷却至0℃，加入2，6-二甲基吡啶(47L，0.38mmol)，并且将反应物于0℃搅拌30min。然后，向此溶液中，加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，45mg，0.19mmol)。然后将反应物温热至25℃且搅拌2h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(15mg，15％)。

在圆底烧瓶中，放入(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(14mg，0.03mmol)，四氢呋喃(2mL)，水(0.5mL)和乙酸(2mL)。将其于25℃搅拌2h，并且在此时间之后，加入浓盐酸(2滴)，并且反应在20min完成。将反应物后处理，然后由Biotage快速色谱系统(12M柱，硅胶，10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(4mg，31％)。[α]³⁰ ₅₈₉＝-40.0°(c＝0.10，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₉N₃O₅S(M+H)⁺436.1901，实测值436.1902；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.13(m，2H，CH₂)，1.36-1.83(m，8H，4xCH₂)，2.13(m，1H，CH)，3.20(s，3H，SO₂CH₃)，3.66(m，2H，OCH₂)，3.86(m，1H，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH₃)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H，NCH₂)，4.83(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.14(dd，J_m＝1.2Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.27(d，J_m＝1.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.73(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。

实施例114

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：Daicel OJ-H，250mm×30mmi.d.，5μm-粒子大小，温度：35C，流量为70mL/min，和100巴反压力，15％甲醇为移动相改性剂和UV检测：220nm))，将2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸的外消旋混合物(PCT WO2002046173实施例26中制备，1.45g)分离成单一的手性化合物，提供两种纯的对映异构体：洗脱的第二峰是分离的(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸，为白色固体(615mg)。[α]²⁹ ₅₈₉＝-39.5°(c＝0.21，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₁₉NO₄S(M+Na)⁺344.0927，实测值344.0927；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.12(m，2H，CH₂)，1.44-1.92(m，8H，4xCH₂)，2.16(m，1H，CH)，3.28(s，3H，SO₂CH₃)，3.77(t，J＝7.7Hz，1H，ArCH)，7.77(dd，J_m＝1.8Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.89(d，J_m＝1.8Hz，1H，Ar)，8.16(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(75mg，0.23mmol)，二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。然后向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，130L，0.26mmol)。在加入后，有气体逸出。将其于25℃搅拌30min。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0℃滴加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，56mg，0.23mmol)，2，6-二甲基吡啶(55L，0.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌2h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(105mg，84％)，为白色泡沫。[α]²⁴ ₅₈₉＝-11.0°(c＝0.20，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₇H₄₀N₄O₄SSi(M+H)⁺545.2613，实测值545.2603；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ-0.05(s，6H，2xSiCH₃)，0.84(s，9H，3xCH₃)，1.14(m，2H，CH₂)，1.46-1.94(m，8H，4xCH₂)，2.24(m，1H，CH)，3.27(s，3H，SO₂CH₃)，3.59(t，J＝7.6Hz，1H，ArCH)，3.87(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，4.08(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.62(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.35(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.84(dd，J_m＝1.8Hz，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.91(brs，1H，NH)，7.97(d，J_m＝1.8Hz，1H，Ar)，8.15(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)。

在圆底烧瓶中，放入(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(102mg，0.19mmol)，乙醇(2mL)和浓盐酸(3滴)。将其于25℃搅拌1h。然后，将反应物用一些乙腈稀释，并且用硅胶(2g)真空中浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(63mg，77％)，为淡黄色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝-40.0°(c＝0.10，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₆N₄O₄S(M+H)⁺431.1748，实测值431.1749；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.12(m，2H，CH₂)，1.38-1.78(m，8H，4xCH₂)，2.12(m，1H，CH)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(m，2H，OCH₂)，3.86(m，3H，ArCHCO和NCH₂)，4.83(t，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.11(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.11(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。

实施例115

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例114中制备，65mg，0.20mmol)，二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，110L，0.22mmol)。加入后，有气体逸出。将其于25℃搅拌30min。此时间之后，将其于真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0℃滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，29mg，0.19mmol)，2，6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(57mg，62％)，为白色泡沫。[α]²⁵ ₅₈₉＝-5.3°(c＝0.17，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₀N₄O₄S(M+H)⁺459.2061，实测值459.2060；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.38-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.11(m，1H，CH)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.99(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.10(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.10(d，J^o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例116

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例114中制备，65mg，0.20mmol)，二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，110L，0.22mmol)。加入后，有气体逸出。将其于25℃搅拌30min。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0℃滴加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，29mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(60mg，68％)，为白色泡沫。[α]²⁵ ₅₈₉＝-6.2°(c＝0.21，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₄O₄S(M+H)⁺445.1904，实测值445.1903；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.11(m，2H，CH₂)，1.38-1.90(m，10H，5xCH₂)，2.12(m，1H，CH)，3.33(brm，2H，OCH₂)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.98(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J＝7.1Hz，2H，NCH₂)，4.56(t，J＝5.0Hz，1H，OH)，6.40(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.94(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.10(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.10(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。

实施例117

(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例114中制备，65mg，0.20mmol)，二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，110L，0.22mmol)。加入后，有气体逸出。将其于25℃搅拌30min。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0℃滴加入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，29mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(67mg，75％)，为无色胶。[α]²⁵ ₅₈₉＝-9.4°(c＝0.16，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₈N₄O₄S(M+H)⁺445.1904，实测值445.1904；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.12(m，2H，CH₂)，1.38-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.12(m，1H，CH)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，3.89(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，J_m＝1.6Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，8.11(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.11(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。

实施例118

(R)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入无水四氢呋喃(40mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(4.15mL，19.64mmol)。然后将此溶液冷却至-78℃，并且用正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，7.53mL，18.79mmol)滴加处理。然后将其于-78℃搅拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-(2(R)-羟基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(如实施例79中制备，3.00g，8.54mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液，这得到深琥珀色溶液。然后将溶液温热至0℃且搅拌30min。此时间之后，将反应物冷却回到-78℃，并且用(S)-2-碘甲基-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷(J.Org.Chem.1983，22，4152-4.，3.70g，11.96mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.26mL，18.79mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物于0℃搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥且真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50％乙酸乙酯/己烷)，提供(R)-3-((R)-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(2.77g，60％)，为淡金色泡沫。[α]²⁶ ₅₈₉＝-64.0°(c＝0.20，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₃₀H₃₈NO₄F₃(M+H)⁺534.2826，实测值534.2824；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.54，1.14(2xd，J＝6.7Hz，3H，CH₃)，0.96(m，6H，2xCH₃)，1.18-2.32(m，10H，OH和CH和4xCH₂)，2.73，2.91(2xs，3H，NCH₃)，3.46(s，4H，2xOCH₂)，3.69，4.09(2xbrm，1H，ArCHCO)，4.39(br，1H，NCH)，4.52(brm，1H，OCH)，7.23-7.55(m，9H，Ar)。

将(R)-3-((R)-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(250mg，0.47mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(1.5mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(50mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x25mL)萃取，然后浓缩。然后将得到的剩余物溶解于乙腈，用硅胶(2g)浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(102mg，73％)，为浅黄色油状物。[α]²² ₅₈₉＝-86.1°(c＝0.18，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₅H₁₅O₃F₃(M+Na)⁺323.0865，实测值323.0865；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.55(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH₂)，3.73(t，J＝7.8Hz，1H，ArCHCO)，7.47-7.61(m，4H，Ar)。

于25℃，在氩气下，将(R)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(85mg，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，150L，0.29mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0℃，滴加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，68mg，0.28mmol)，2，6-二甲基吡啶(66L，0.56mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1.5h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(85mg，57％)，为黄色油状物。[α]²⁵ ₅₈₉＝-9.4°(c＝0.16，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₆H₃₆N₃O₃SiF₃(M+Na)⁺546.2370，实测值546.2367；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.06(s，6H，2xSiCH₃)，0.83(s，9H，3xCH₃)，1.57(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH₂)，3.57(m，1H，ArCHCO)，3.85(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，4.05(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.46-7.62(m，4H，Ar)，7.67(brs，1H，NH)。

在容纳有(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(70mg，0.13mmol)的烧瓶中，加入乙醇(2mL)和浓盐酸(3滴)，并且将其于25℃搅拌1h。然后将其用乙腈稀释，真空中吸收到硅胶(2g)上，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(49mg，89％)，为黄色泡沫。[α]²⁵ ₅₈₉＝-79.3°(c＝0.14，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₂N₃O₃F₃(M+H)⁺410.1686，实测值410.1687；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.73-2.30(m，8H，4xCH₂)，3.66(m，2H，OCH₂)，3.95(m，1H，ArCHCO)，3.99(m，2H，NCH₂)，4.83(t，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例119

(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(实施例118中制备，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0℃，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，47mg，0.30mmol)，2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(84mg)，其仍然含有杂质。然后使用反相HPLC，将此材料纯化。将纯化的材料真空中浓缩，然后溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空中浓缩，提供纯的(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(53mg，40％)，为白色泡沫。[α]²⁹ ₅₈₉＝-67.5°(c＝0.12，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₆N₃O₃F₃(M+H)⁺438.1999，实测值438.1999；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.50(m，1H，CH)，1.73-2.30(m，8H，4xCH₂)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.95(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.46(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例120

(R)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(实施例118中制备，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0℃，滴加入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，42mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(79mg，62％)，为浅黄色胶。[α]²⁹ ₅₈₉＝-79.3°(c＝0.14，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₄N₃O₃F₃(M+H)⁺424.1843，实测值424.1841；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.74-2.29(m，8H，4xCH₂)，3.19(s，3H，OCH₃)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，3.94(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。

实施例121

(R)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(实施例118中制备，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0℃，滴加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，43mg，0.30mmol)，2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(63mg，50％)，为灰白色泡沫。[α]²⁹ ₅₈₉＝-60.6°(c＝0.16，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₄N₃O₃F₃(M+H)⁺424.1843，实测值424.1842；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.74-2.29(m，10H，5xCH₂)，3.33(m，2H，OCH₂)，3.94(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H，NCH₂)，4.55(t，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例122

(R)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入无水四氢呋喃(30mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(4.25mL，20.08mmol)。然后将此溶液冷却至-78℃，并且用正-丁基锂(2.5M己烷溶液，7.70mL，19.21mmol)的溶液滴加处理。然后将其于-78℃搅拌15min。然后，向其中，慢慢地加入N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(如PCT WO 2004/052869A1，实施例57中制备，3.00g，8.73mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液。然后将溶液温热至0℃，并且搅拌60min，这得到橙色溶液。此时间之后，将反应物冷却回到-78℃，并且用(S)-2-碘甲基-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷(J.Org.Chem.1983，22，4152-4.，3.78g，12.22mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.31mL，19.21mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物于0℃搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和氯化铵水溶液(100mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(100mL)洗涤。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥且真空中浓缩。快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，50％乙酸乙酯/己烷)提供(R)-3-((R)-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(4.18g，91％)，为白色泡沫。[α]²⁸ ₅₈₉＝-59.2°(c＝0.26，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₃₁H₄₃NO₄S(M+H)⁺526.2986，实测值526.2976.

将(R)-3-((R)-8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.35g，2.57mmol)在二噁烷(14mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(8mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(150mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x50mL)萃取，然后合并有机萃取物，并且浓缩。然后将得到的剩余物溶解于乙腈，用硅胶(3g)浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40L柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(674mg，90％)，为浅黄色胶。[α]²⁸ ₅₈₉＝-115.4°(c＝0.35，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₂₀O₃S(M+Na)⁺315.1025，实测值315.1025；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.46(m，1H，CH)，1.76-2.32(m，8H，4xCH₂)，2.22(s，3H，ArCH₃)，2.44(s，3H，SCH₃)，3.48(m，1H，ArCHCO)，7.14(m，3H，Ar)，12.31(s，1H，CO₂H)。

在烧瓶中，放入高碘酸钠(725mg，3.38mmol)和水(6mL)。然后向此溶液中，加入在甲醇(11mL)中的(R)-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(525mg，1.80mmol)。然后将反应物于25℃搅拌1h。此时间之后，有白色沉淀物。然后将反应物通过硅藻土塞过滤，并且用氯仿洗涤硅藻土垫。将滤液真空中浓缩，然后与乙腈共沸蒸馏。然后将剩余物溶解于甲醇(20mL)中，并且慢慢地加入到高锰酸钾(425mg，2.70mmol)在水(5mL)中的溶液中，并且于25℃搅拌1h。此时间之后，反应物变为暗褐色，将固体过滤出，并且用甲醇洗涤。将滤液真空中浓缩，并且用少量甲醇将剩余物溶解于乙腈中，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(523mg，90％)，为白色固体。[α]³¹ ₅₈₉＝-90.0°(c＝0.15，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₂₀O₅S(M+H)⁺325.1104，实测值325.1104；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.48(m，1H，CH)，1.78-2.35(m，8H，4xCH₂)，2.63(s，3H，ArCH₃)，3.20(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(t，J＝7.6Hz，1H，ArCHCO)，7.42(m，2H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)，12.64(s，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，将(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(85mg，0.26mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，140L，0.27mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0℃，滴加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(实施例67中制备，63mg，0.26mmol)，2，6-二甲基吡啶(62L，0.52mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(109mg，77％)，为黄色油状物。[α]²⁵ ₅₈₉＝-50.0°(c＝0.21，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₇H₄₁N₃O₅SSi(M+H)⁺548.2609，实测值548.2609；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ-0.06(s，6H，2xSiCH₃)，0.84(s，9H，3xCH₃)，1.57(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH₂)，2.72(s，3H，ArCH₃)，3.09(s，3H，SO₂CH₃)，3.55(t，J＝7.3Hz，1H，ArCHCO)，3.85(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，4.06(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.35(m，3H，Ar)，7.75(brs，1H，NH)，8.03(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)。

在容纳有(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(100mg，0.18mmol)的烧瓶中，加入乙醇(3mL)和浓盐酸(3滴)并且将其于25℃搅拌45min。然后将其用乙腈稀释，真空中吸收到硅胶(2g)上，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(55mg，69％)，为黄色泡沫。[α]³² ₅₈₉＝-73.6°(c＝0.14，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₇N₃O₅S(M+H)⁺434.1745，实测值434.1745；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.51(m，1H，CH)，1.77-2.28(m，8H，4xCH₂)，2.63(s，3H，ArCH₃)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.67(q，J＝5.5Hz，2H，OCH₂)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.99(t，J＝5.5Hz，2H，NCH₂)，4.82(t，J＝5.5Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.46(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.86(d，J_o＝8.5Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。

实施例123

(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(实施例122中制备，65mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，110L，0.21mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其于真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0℃，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，31mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(71mg，77％)，为白色泡沫。[α]³² ₅₈₉＝-63.3°(c＝0.15，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₁N₃O₅S(M+H)⁺462.2057，实测值462.2058；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.50(m，1H，CH)，1.76-2.30(m，8H，4xCH₂)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.46(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.5Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例124

(R)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(实施例122中制备，65mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，110L，0.21mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0℃，滴加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇(实施例23中制备，29mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(74mg，83％)，为无色胶。[α]³² ₅₈₉＝-23.3°(c＝0.15，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₉N₃O₅S(M+H)⁺448.1901，实测值448.1901；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.50(m，1H，CH)，1.76-2.29(m，10H，5xCH₂)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.18(s，3H，SO₂CH₃)，3.33(m，2H，OCH₂)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.01(t，J＝6.9Hz，2H，NCH₂)，4.56(t，J＝5.1Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.45(brs，1H，Ar)，7.46(brd，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例125

(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺

于25℃，在氩气下，将(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酸(实施例122中制备，97mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0℃，滴加入1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例72中制备，42mg，0.20mmol)，2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-环戊基)-丙酰胺(121mg，90％)，为无色胶。[α]³⁰ ₅₈₉＝-53.5°(c＝0.17，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₂₉N₃O₅S(M+H)⁺448.1901，实测值448.1900；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.50(m，1H，CH)，1.75-2.30(m，8H，4xCH₂)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，OCH₃)，3.19(s，3H，SO₂CH₃)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H，OCH₂)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.11(t，J＝5.3Hz，2H，NCH₂)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.45(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例126

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

于25℃，在氩气下，在圆底烧瓶中，将2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，165mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.53mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(5mL)，并且于0℃，滴加入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例94中制备，85mg，0.50mmol)，2，6-二甲基吡啶(130L，1.00mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1.5h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭。然后将其用含很少量甲醇(＜10％)的乙酸乙酯稀释，并且将有机物用饱和1N盐酸水溶液和饱和盐水溶液洗涤，将其用硫酸钠干燥，过滤，并且用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(211mg，90％)，为白色泡沫。[α]³¹ ₅₈₉＝-3.04°(c＝0.23，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₂N₃O₄SCl(M+H)⁺482.1875，实测值482.1873；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.04(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.36-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.09(m，1H，CH)，3.13(s，3H，OCH₃)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.92(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH₂)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_m＝1.5Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。

实施例127

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环丁基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在氩气下，在两颈圆底烧瓶中，放入无水四氢呋喃(20mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.42mL，6.72mmol)。然后将此溶液冷却至-78℃，并且用正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.60mL，6.42mmol)滴加处理。然后将其于-78℃搅拌15min。然后，向其中慢慢地加入2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，1.06g，2.92mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后将溶液温热至0℃且搅拌1h。此时间之后，将该黄色溶液冷却回到-78℃，并且用溴甲基-环丁烷(610mg，4.09mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.80mL，6.42mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物温热，并且于0℃搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(120mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和氯化铵水溶液(40mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(40mL)洗涤。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥，用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环丁基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(361mg，29％)。

将(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环丁基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(330mg，0.76mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(2mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(75mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x50mL)萃取，然后浓缩。然后将得到的剩余物溶解于乙腈中，用硅胶(3g)浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环丁基-丙酸(154mg，71％)，为黄色粘性油状物。[α]³⁰ ₅₈₉＝-48.3°(c＝0.18，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₄H₁₇O₂SCl(M+Na)⁺307.0530，实测值307.0530；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.47-2.16(m，9H，CH和4xCH₂)，2.47(s，3H，SCH₃)，3.40(t，J＝7.3Hz，1H，ArCHCO)，7.25(s，2H，Ar)，7.34(s，1H，Ar)，12.41(s，1H，CO₂H)。

在烧瓶中，放入高碘酸钠(187mg，0.86mmol)和水(1.5mL)。然后，向此溶液中，滴加在甲醇(3.5mL)中的(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环丁基-丙酸(132mg，0.46mmol)。然后将反应物于25℃搅拌1h。此时间之后，形成白色沉淀物。薄层色谱指示反应未完成，所以加入在水(1mL)中的另一部分高碘酸钠(120mg，0.5mmol)，并且搅拌另外1h，然后将反应物于4℃贮存16h。然后将反应物通过硅藻土塞过滤，并且真空中浓缩，然后与乙腈共沸蒸馏。然后将剩余物溶解于甲醇(6mL)中，并且慢慢地加入到高锰酸钾(85mg，0.51mmol)在水(1.5mL)中的溶液中，并且于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩，并且将剩余物溶解于乙腈，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环丁基-丙酸(95mg，65％)，为无色胶。[α]³⁰ ₅₈₉＝-42.0°(c＝0.20，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₄H₁₇O₄SCl(M+Na)⁺339.0428，实测值339.0427；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.49-2.16(m，9H，CH和4xCH₂)，3.36(s，3H，SO₂CH₃)，3.60(t，J＝7.3Hz，1H，ArCHCO)，7.54(dd，J_m＝1.5Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.67(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，7.99(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，12.71(s，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，在烧瓶中，将(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环丁基-丙酸(85mg，0.27mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，140L，0.28mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0℃，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，42mg，0.27mmol)，2，6-二甲基吡啶(63L，0.54mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌1.5h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用乙酸乙酯(20mL)稀释。然后将其用1N盐酸水溶液(10mL)和饱和盐水溶液(10mL)洗涤。然后将其用硫酸钠干燥，过滤，并且用硅胶(2g)真空中浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，100％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环丁基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(80mg，66％)，为白色泡沫。ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₈N₃O₄SCl(M+H)⁺454.1562，实测值454.1557；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.49-2.21(m，9H，CH和4xCH₂)，3.33(s，3H，SO₂CH₃)，3.79(m，1H，ArCHCO)，3.87(s，2H，NCH₂)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J_m＝1.5Hz，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，7.67(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，8.00(d，J_o＝8.2Hz，1H，Ar)，10.76(s，1H，NH)。

实施例128

(R)-3-环丁基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺

在氩气下，在两颈圆底烧瓶中，放入无水四氢呋喃(20mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.42mL，6.72mmol)。然后将此溶液冷却至-78℃，并且用正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.60mL，6.42mmol)滴加处理。然后将其于-78℃搅拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(如PCT WO 2004/052869A1，实施例57中制备，1.00g，2.92mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后将溶液温热至0℃且搅拌1h。此时间之后，将该黄色溶液冷却回到-78℃，并且用溴甲基-环丁烷(610mg，4.09mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.80mL，6.42mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物温热，并且于0℃搅拌20h。然后，将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥，用硅胶(4g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环丁基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(302mg，25％)，为白色固体。ES-HRMS m/e计算值C₂₅H₃₃NO₂S(M+H)⁺412.2305，实测值412.2303；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，旋转异构体)δ0.49，0.88(2xd，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.37-2.09(m，9H，CH和4xCH₂)，2.16，2.20(2xs，3H，ArCH₃)，2.39，2.44(2xs，3H，NCH₃)，2.68，2.72(2xs，3H，SCH₃)，3.60，3.74(2xt，J＝7.1Hz，1H，ArCHCO)，4.00，4.65(2xm，1H，NCH)，4.48(m，1H，OCH)，5.22，5.52(2xd，J＝3.9Hz，1H，OH)，6.95-7.18(m，5H，Ar)，7.24-7.40(m，3H，Ar)。

将(R)-3-环丁基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(300mg，0.73mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(2mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(75mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x50mL)萃取，然后浓缩。然后，将得到的剩余物溶解于二氯甲烷中，用硅胶(2g)浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环丁基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(148mg，77％)。[α]³⁰ ₅₈₉＝-48.3°(c＝0.18，二氯甲烷)；EI-HRMS m/e计算值C₁₅H₂₀O₂S(M⁺)264.1184，实测值264.1183；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.47-2.14(m，9H，CH和4xCH₂)，2.21(s，3H，ArCH₃)，2.43(s，3H，SCH₃)，3.30(t，J＝7.4Hz，1H，ArCHCO)，7.05-7.15(m，3H，Ar)，12.28(s，1H，CO₂H)。

在烧瓶中，放入高碘酸钠(203mg，0.94mmol)和水(1.5mL)。然后，向此溶液中，滴加在甲醇(3.5mL)中的(R)-3-环丁基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(132mg，0.50mmol)。然后将反应物于25℃搅拌1h。此时间之后，有白色沉淀物。然后将反应物通过硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤，作为溶液在冷冻器中贮存16h，然后真空中浓缩。然后将剩余物溶解于甲醇(6mL)中，并且慢慢地加入到高锰酸钾(92mg，0.55mmol)在水(1.5mL)中的溶液中，并且于25℃搅拌45min。此时间之后，将反应通过硅藻土过滤，并且用甲醇洗涤。然后将其真空中浓缩，并且将剩余物溶解于乙腈中，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，80％乙酸乙酯/己烷至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环丁基-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(103mg，70％)，为无色油状物。[α]³⁰ ₅₈₉＝-42.0°(c＝0.20，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₁₅H₂₀O₄S(M+H)⁺297.1155，实测值297.1155；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.47-2.14(m，9H，CH和4xCH₂)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.20(s，3H，SO₂CH₃)，3.48(t，J＝7.4Hz，1H，ArCHCO)，7.36(m，2H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，12.55(s，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，在烧瓶中，将(R)-3-环丁基-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(88mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0℃，滴加1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，47mg，0.30mmol)，2，6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液。然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用乙酸乙酯(20mL)稀释。然后将其用1N盐酸水溶液(10mL)和饱和盐水溶液(10mL)洗涤。然后将其用硫酸钠干燥，过滤，且真空中用硅胶(2g)浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，50％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环丁基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(93mg，72％)，为白色泡沫。[α]²⁹ ₅₈₉＝-14.7°(c＝0.19，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺434.2108，实测值434.2108；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.49-2.21(m，9H，CH和4xCH₂)，2.62(s，3H，ArCH₃)，3.17(s，3H，SO₂CH₃)，3.73(m，1H，ArCHCO)，3.86(s，2H，NCH₂)，4.64(s，1H，OH)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.42(m，2H，Ar)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.6Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。

实施例129

(R)-3-环戊基-2-(4-环丙磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入二氯甲烷(100mL)和三氯化铝(9.87g，74.01mmol)，并且将其在冰浴中冷却至0℃。然后向其中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(6.46mL，58.03mmol)，保持溶液的温度低于5℃，然后将其于0℃搅拌30min。此时间之后，滴加环丙硫基-苯(8.00g，53.24mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液的同时，保持溶液的温底低于5℃。然后，移走冰浴，将反应物温热至25℃且搅拌3h。然后将反应物在冰浴中冷却回到0℃，并且滴加冰水(20mL)，保持溶液的温度低于20℃。然后将其搅拌15min，然后转移至分液漏斗，并且分离。然后将有机相用水(2x25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(4-环丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(12.19g，91％)，为黄色油状物并且在没有进一步纯化的情况下使用。

在烧瓶中，将(4-环丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(9.19g，36.71mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并且在油浴中加热至50°。然后向此加热溶液中，滴加氢氧化钠水溶液(3M溶液，15.17mL，45.52mmol)，保持反应物的温度低于60℃。然后将反应物于50℃搅拌1.5h。此时间之后，将反应物从油浴中移走，并且滴加浓盐酸(3.5mL，42.2mmol)，同时反应物仍然在50℃。然后将其冷却至25℃且搅拌16h。将固体过滤出，并且用水(10mL)和甲苯(10mL)洗涤，提供(4-环丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.41g，42％)，为白色固体并且在没有纯化的情况下使用。

将水合肼(4.77mL，153.4mmol)放入配置有头部搅拌棒和回流冷凝器的三颈烧瓶中，并且于-78℃的干冰丙酮浴中冷却。在溶液达到-50℃后，移走该浴，并且以一份加入(4-环丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.41g，15.34mmol)。温度由于放热而升高，然后将其在油浴中加热至80℃。在反应物达到80℃后，将其用氢氧化钾(593mg，9.20mmol)处理，并且强力搅拌。在反应物回到80℃时，加入第二部分的氢氧化钾(593mg，9.20mmol)，并且将其冷却回到80℃。通过每次加入氢氧化钾(593mg，9.20mmol)，将此循环再重复两次。然后将反应物于100℃加热16h，在此时间，反应物变为均匀透明的黄色溶液。然后将其冷却至25℃，并且将水(3mL)加入到反应物中。然后将其转移至分液漏斗，并且加入另一部分的水(3mL)和二乙醚(10mL)。进行层分离，并且将水层分离入烧瓶中。然后将有机层用水(5mL)萃取，并且将此水层与第一水层合并。然后向水层中，加入庚烷(5mL)，并且强力搅拌。将此溶液在冰浴中冷却至0℃，并且用浓盐酸(～7mL)在30min内滴加处理，直到水层在pH＝2，在加入过程中，保持溶液的温度低于50℃，并且其变为浑浊。然后将其冷却至25℃且搅拌3h。然后将其过滤，以除去固体，将固体用1N盐酸水溶液(1.5mL)，水(2x1.5mL)，庚烷(5mL)和1∶1庚烷∶二乙醚(5mL)洗涤，然后将固体在真空烘箱中干燥，提供(4-环丙硫基-苯基)-乙酸(2.70g，85％)，为黄色固体。

向三颈圆底烧瓶，添加搅拌棒，滴液漏斗，氩气进口和温度计。然后加入(4-环丙硫基-苯基)-乙酸(1.20g，5.76mmol)，丙酮(15mL)和碳酸钾(2.39g，17.28mmol)，并且冷却至-10℃。然后，向此冷却的非均相溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(745L，6.05mmol)，从而在加入的整个过程中保持温度低于-10℃。然后将其于-10℃搅拌15min，然后温热至0℃且搅拌另外10min，然后再冷却至-10℃。然后向反应物中，以一份加入(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(1.43g，8.64mmol)，这导致放热，然后将其冷却回。然后将其于-10℃搅拌10min，然后温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用水(10mL)猝灭，倾倒入分液漏斗中，并且加入乙酸乙酯(25mL)。进行层分离，并且将有机层用水(2x10mL)洗涤，然后将有机层用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(120g柱，40％乙酸乙酯/己烷至65％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(4-环丙硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(1.75g，85％)，为白色固体。[α]²⁵ ₅₈₉＝-52.6°(c＝0.19，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₅NO₂S(M+Na)⁺378.1498，实测值378.1498；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆，旋转异构体)δ0.56(m，2H，2CH₂的2xCH)，0.80，0.85(2xd，J＝6.9Hz，3H，CH₃)，1.06(m，2H，2CH₂的2xCH)，2.26(m，1H，SCH)，2.78，2.85(2xs，3H，NCH₃)，3.51，3.77(AB，J_gem＝15.6Hz，1H，ArCH₂)，3.59(s，1H，ArCH₂)，3.98，4.66(2xm，1H，NCH)，4.53(m，1H，OCH)，5.32，5.54(2xd，J＝4.2Hz，1H，OH)，7.07，7.08(2xd，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.22-7.41(m，7H，Ar)。

具有搅拌棒和氩气进口的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)并且冷却至-78℃。然后加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.2mL，5.69mmol)，接着滴加正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.12mL，5.32mmol)并且将其于-78℃搅拌15min。此时间之后，在10min内，滴加2-(4-环丙硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(900mg，2.53mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液，保持反应物低于-60℃。然后将其搅拌15min，温热至0℃且搅拌20min，然后再冷却至-78℃。然后将其用碘甲基环戊烷(PCT WO2004/052869A1实施例1中制备，798mg，3.79mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(643L，5.32mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物于-78℃搅拌30min，然后温热至0℃且搅拌3h。然后，将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(3x10mL)洗涤。然后将水层合并，并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。然后将有机物用饱和盐水溶液(15mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，25％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(4-环丙硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(719mg，65％)，为透明无色油状物。[α]²⁵ ₅₈₉＝-52.6°(c＝0.19，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₇H₃₅NO₂S(M+H)⁺438.2462，实测值438.2461.

将(R)-3-环戊基-2-(4-环丙硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(715mg，1.63mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(1.3mL)处理。然后将得到的溶液于105℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(13mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，3x20mL)萃取，然后合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(12g柱，10％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(4-环丙硫基-苯基)-丙酸(278mg，59％)，为白色固体。[α]²⁵ ₅₈₉＝-52.6°(c＝0.19，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₇H₂₂O₂S(M-H)^-289.1268，实测值289.1268；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.61-2.05(m，4H，2xCH₂)，2.45(s，3H，ArCH₃)，3.76(m，2H，OCH₂)，4.00(m，2H，SO₃CH₂)，4.08(m，1H，OCH)，7.35(brd，2H，Ar)，7.81(brd，2H，Ar)。

在烧瓶中，放入(R)-3-环戊基-2-(4-环丙硫基-苯基)-丙酸(120mg，0.41mmol)和四氢呋喃(500L)和甲酸(780L，2.06mmol)。将其于冰浴中冷却至0℃，然后用30％的过氧化氢溶液(234L，2.06mmol)处理。然后将其慢慢地温热至25℃且搅拌16h。然后将其冷却至0℃，并且通过慢慢地加入饱和亚硫酸钠水溶液(3mL)而猝灭，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(4-环丙磺酰基-苯基)-丙酸(123mg，92％)，为白色固体。

将(R)-3-环戊基-2-(4-环丙磺酰基-苯基)-丙酸(50mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，93L，0.19mmol)，这产生气体逸出并且将其于0℃搅拌10min，然后将其温热至25℃，并且于25℃搅拌25min。此时间之后，将反应物真空中浓缩至～1mL。在分开的烧瓶中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，36mg，0.23mmol)，2，6-二甲基吡啶(34L，0.31mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液在冰浴中冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(1mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，并将其转移至分液漏斗中，在此将其用二氯甲烷(3x10mL)萃取。然后将有机层用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，55％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-2-(4-环丙磺酰基-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(42mg，59％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-12.0°(c＝0.10，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₄H₃₃N₃O₄S(M+H)⁺460.2265，实测值460.2264；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 0.96-1.21(m，6H，3xCH₂)，1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.35-1.81(m，8H，4xCH₂)，2.10(m，1H，CH)，2.81(m，1H，SCH)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例130

(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺

在圆底烧瓶中，放入二氯甲烷(70mL)和三氯化铝(6.09g，45.65mmol)，并且将其在冰浴中冷却至0℃。然后向其中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(3.98mL，35.79mmol)，保持溶液的温度低于5℃，然后将其于0℃搅拌30min。此时间之后，滴加异丙硫基-苯(5.00g，32.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，同时保持溶液的温度低于5℃。然后移走冰浴，将反应物温热至25℃且搅拌3h。然后将反应物在冰浴中冷却回到0℃，并且滴加冰水(20mL)，保持溶液的温度低于20℃。然后将其搅拌15min，然后转移至分液漏斗，并且分离。然后将有机相用水(2x25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(4-异丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(5.85g，71％)，为黄色油状物并且在没有进一步纯化的情况下使用。

在烧瓶中，将(4-异丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(4.00g，15.85mmol)溶解于甲苯(10mL)中，并且在油浴中加热至50℃。向此加热溶液中，滴加氢氧化钠水溶液(3M溶液，6.55mL，19.66mmol)，保持反应物的温度低于60℃。然后将反应物于50℃搅拌1.5h。此时间之后，将反应物从油浴中移走，并且滴加浓盐酸(1.52mL，18.23mmol)，同时将反应物仍然保持在50℃。然后将其冷却至25℃且搅拌16h。滤出固体，其是吸湿性的，所以用二氯甲烷洗涤滤纸，并且将滤液转移至分液漏斗。将水层用二氯甲烷(3x20mL)萃取，然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(4-异丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.35g，94％)，为黄色油性固体(有少量杂质，但是该材料在没有纯化的情况下进行)。

将水合肼(8.0mL)放入配置有机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶中，并且在-78℃的干冰丙酮浴中冷却。在溶液达到-50℃之后，以一份加入(4-异丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(4.50g，20.00mmol)，使用另外量的水合肼(2mL)以帮助将此材料转移至反应烧瓶中。温度由于放热而升高，然后将其在油浴中加热至80℃。在反应物于80℃之后，将其用氢氧化钾(700mg，12.48mmol)处理，并且强力搅拌。以5分钟的间隔，将氢氧化钾(700mg，12.48mmol)的加入再重复三次。然后将反应物于95℃加热16h。然后将其冷却至25℃，并且将水(7mL)加入到反应物中。然后将其转移至分液漏斗，并且加入另一部分的水(7mL)和二乙醚(15mL)。进行层分离，并且将水层分离入烧瓶中。然后将有机层用水(7mL)萃取，并且将此水层与第一水层合并。然后，向水层中，加入庚烷(10mL)，并且强力搅拌。将此溶液在冰浴中冷却至0℃，并且在30min内，用浓盐酸(～20mL)滴加处理，直到水层为pH＝2，在加入过程中保持溶液的温度低于30℃。然后将其冷却至25℃且搅拌1h，这导致黄色胶分离出。将溶液用氯仿/甲醇(3∶2，2x50mL)萃取，并且浓缩，然后将剩余物用乙腈处理，并且浓缩，然后氯仿，然后浓缩，这提供(4-异丙硫基-苯基)-乙酸(2.16g，51％)，为黄色半固体。ES-HRMS m/e计算值C₁₁H₁₄O₂S(M+H)⁺211.0788，实测值211.0786；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.22(d，J＝6.6Hz，6H，2xCH₃)，3.44(m，1H，SCH)，3.55(s，2H，ArCH₂)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)。

在两颈圆底烧瓶中，加入(4-异丙硫基-苯基)-乙酸(1.05g，5.00mmol)，丙酮(15mL)和碳酸钾(2.07g，15.00mmol)并且冷却至-10℃。然后向此冷却的非均相溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(650L，5.25mmol)，以在整个加入过程中保持温度低于-10℃。然后将其于-10℃搅拌15min，然后温热至0℃且搅拌另外10min，然后再冷却至-10℃。然后，向反应物中，以一份加入(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(1.24g，7.50mmol)。然后将其于-10℃搅拌10min，然后温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物用水(25mL)猝灭，倾倒入分液漏斗，并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。然后将有机层用饱和盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且用硅胶(4g)真空中浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40M柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-异丙硫基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.08g，60％)，为黄色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₂₁H₂₇NO₂S(M+Na)⁺380.1654，实测值380.1653；¹H NMR(300MHz，CDCl₃，旋转异构体)δ0.25，1.24(2xd，J＝6.7Hz，3H，CH₃)，1.08(m，2H，CH₂)，1.15，1.30(2xd，J＝7.0Hz，6H，2xCH₃)，1.42-1.90(m，8H，4xCH₂)，2.10(m，1H，CH)，2.72，2.91(2xs，3H，NCH₃)，3.35(m，1H，SCH)，3.60，3.98(m，1H，ArCHCO)，4.13，4.34(2xbrm，1H，NCH)，4.54(d，J＝8.9Hz，0.3H，OCH)，4.60(d，J＝7.2Hz，0.7H，OCH)，7.18(m，2H，Ar)，7.24-7.47(m，7H，Ar)。

在氩气下，在圆底烧瓶中，放入无水四氢呋喃(10mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.47mL，6.95mmol)。然后将此溶液冷却至-78℃，并且用正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.66mL，6.64mmol)滴加处理。然后将其于-78℃搅拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-异丙硫基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.08g，3.02mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后将溶液温热至0℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物冷却回到-78℃，并且用碘甲基环戊烷(PCTWO2004/052869A1实施例1中制备，888mg，4.23mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(800L，6.64mmol)中的溶液滴加处理。然后将反应物温热至0℃且搅拌16h。然后，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(50mL)洗涤。将有机层合并，然后用硫酸钠干燥且用硅胶(4g)真空中浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-3-环戊基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-异丙硫基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(839mg，63％)，为黄色粘性油状物。ES-HRMS m/e计算值C₂₇H₃₇NO₂S(M+H)⁺440.2618，实测值440.2167.

将(R)-3-环戊基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-异丙硫基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(830mg，1.89mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(6.0mL)处理。然后将得到的溶液于110℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(100mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，2x50mL)萃取。将有机物浓缩，然后剩余物溶解于乙腈中，加入硅胶(4g)，并且将其真空中浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷)，提供(R)-3-环戊基-2-(4-异丙硫基-苯基)-丙酸(479mg，87％)纯化，为黄色粘性油状物。[α]²⁸ ₅₈₉＝-52.3°(c＝0.22，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₇H₂₄O₂S(M+Na)⁺315.1389，实测值315.1388；¹H NMR JT(300MHz，DMSO-d₆)δ1.07(m，2H，CH₂)，1.22(d，J＝6.6Hz，6H，2xCH₃)，1.37-1.78(m，8H，4xCH₂)，1.94(m，1H，CH)，3.45(m，1H，SCH)，3.49(d，J＝7.5Hz，1H，ArCHCO)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，12.35(br，1H，CO₂H)。

在烧瓶中，放入(R)-3-环戊基-2-(4-异丙硫基-苯基)-丙酸(250mg，0.86mmol)与四氢呋喃(1mL)和甲酸(1.6mL，4.30mmol)。将其在冰浴中冷却至0℃，然后用30％的过氧化氢溶液(500L，4.30mmol)处理。然后将其慢慢地温热至25℃且搅拌16h。然后将其冷却至0℃，并且通过慢慢地加入饱和亚硫酸钠水溶液(～6mL)而猝灭，然后用水(20mL)稀释，用氯仿/甲醇(3∶2，2x20mL)萃取且真空中浓缩。然后将剩余物溶解于乙腈中，加入硅胶(3g)，并且将其浓缩，然后由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，60％乙酸乙酯)纯化，这提供(R)-3-环戊基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酸(235mg，85％)，为白色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝-43.0°(c＝0.20，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₁₇H₂₄O₄S(M+H)⁺325.1468，实测值325.1467；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.08(m，2H，CH₂)，1.14(d，J＝6.6Hz，6H，2xCH₃)，1.33-1.81(m，8H，4xCH₂)，2.01(m，1H，CH)，3.40(m，1H，SCH)，3.69(d，J＝7.6Hz，1H，ArCHCO)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，12.59(br，1H，CO₂H)。

于25℃，在氩气下，将(R)-3-环戊基-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酸(100mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，180L，0.33mmol)，这产生气体逸出，然后将其于25℃搅拌15分钟。此时间之后，将其真空中浓缩。然后将剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0℃，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，50mg，0.31mmol)，2，6-二甲基吡啶(100L，0.62mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后将其温热至25℃且搅拌3h。此时间之后，将反应用少量甲醇猝灭，并且用二氯甲烷稀释。然后将其用1N盐酸水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后用硅胶(2g)真空中浓缩，并且由Biotage快速色谱系统(40S柱，硅胶，60％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺(83mg，58％)，为白色泡沫。[α]³⁰ ₅₈₉＝-8.3°(c＝0.18，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₄H₃₅N₃O₄S(M+H)⁺462.2421，实测值462.2421；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.13(d，J＝6.9Hz，6H，2xCH₃)，1.35-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.10(m，1H，CH)，3.36(m，1H，SO₂CH)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.46(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例131

(R)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺

将3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(如PCT WO2004/052869A1，实施例57中制备，360mg，1.16mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，640L，1.27mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后将其于0℃搅拌20分钟，并且于25℃搅拌30分钟。此时间之后，将反应物真空中浓缩。在分开的烧瓶中，将3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-1，2-二醇(如实施例35中制备，200mg，1.27mmol)，2，6-二甲基吡啶(200L，1.74mmol)和二氯甲烷(6mL)的溶液在冰浴中冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(8mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应于0℃搅拌30分钟，然后温热至25℃且搅拌18h。此时间之后，将反应物用二氯甲烷(20mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和1N盐酸水溶液(20mL)洗涤。将每一水相用乙酸乙酯(30mL)反萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(220mg，42％)，为灰白色固体。[α]³⁰ ₅₈₉＝+5.8°(c＝0.65，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₅S(M+H)⁺450.2057，实测值450.2057；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(m，2H，CH2)，1.33-1.81(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，2.61(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，SO2CH3)，3.26(s，2H，OCH2)，3.72(brm，1H，OCH)，3.82(dd，J＝7.6Hz，13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，3.83(m，1H，ArCHCO)，4.05(dd，J＝4.0Hz，13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，4.92(d，J＝5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.44(m，2H，Ar)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.84(d，J_o＝8.7Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。

实施例132

(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2，3-二羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

将铁氰化钾(21mg，0.06mmol)，碳酸钾(8.9mg，0.06mmol)和(DHQ)2PHAL(0.3mg，3％)的混合物用水/叔丁醇的溶液(5mL，1∶1)处理，并且于25℃搅拌5min(直到获得透明溶液)。将反应混合物用四氧化锇在甲苯中的0.2M溶液(1μL，1％)处理，并且冷却至0℃。向其中加入2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如实施例51中制备，10mg，0.022mmol)和甲磺酰胺(2mg，0.02mmol)。将非均相混合物于0℃搅拌20h。此时间之后，移走冷却浴，并且在搅拌的同时，将混合物用乙酸乙酯(15mL)和亚硫酸钠(50mg，0.39mmol)处理。向此溶液中，加入水(20mL)，并且进行相分离。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2，3-二羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-其]丙酰胺(6.7mg，63％)，为未知立体化学在羟基碳中心的单一非对映异构体。[α]²⁹ ₅₈₉＝-10.2°(c＝0.48，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₂ClN₃O₅S(M+H)⁺498.1824，实测值498.1824；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.39-1.79(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，3.34(s，3H，SO2CH3)，3.46(m，1H，OCH)，3.75(dd，J＝9.6Hz，13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.21(d，J＝13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，4.42(s，1H，OH)，4.82(d，J＝6.3Hz，1H，OH)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J_o＝8.3，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例133

(R)-N-[1-(2-氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺

向3-硝基-1H-吡唑(实施例3中制备，1.56g，13.79mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时，加入氢化钠在矿物油中的60％分散液(592mg，25.72mmol)。在冒泡停止且将混合物搅拌另外15min之后，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.94g，17.58mmol)。将混合物继续在氮气下搅拌另外12h。真空中除去溶剂，用二氯甲烷稀释，并且用1N盐酸和盐水洗涤。由此得到的粗制的产物由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-1H-吡唑(1.07g，30％)，为白色固体。

向在乙醇(10mL)中含有1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-1H-吡唑(205mg，0.80mmol)的溶液中，将湿润的、10wt.％的在活性炭上的钯(～50mg)加入到溶液中。将小瓶充入氢气(经由气球)，并且将混合物于25℃搅拌3h。将混合物通过硅藻土塞且真空中浓缩，提供所需要的1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-1H-吡唑(177mg，86％)，为固体。

向在二氯甲烷(10mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(如PCT WO 2004/052869A1，实施例1中制备，216mg，0.30mmol)的溶液中，然后加入25℃的草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(343L，0.68mmol)和N，N′-二甲基甲酰胺(3滴)。观察到冒泡。在氮气下，将混合物搅拌30min。将混合物浓缩至干燥。将剩余物再溶解于二氯甲烷(5mL)中。将此溶液加入到1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-1H-吡唑(169mg，0.65mmol)和2，6-二甲基吡啶(152L，1.31mmol)的溶液中。使反应进行2h。将反应溶液用2M盐酸水溶液、盐水洗涤，且用硫酸镁干燥，真空中浓缩且由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％甲醇/二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(2R-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(312mg，89％)，为白色固体。

将(2R-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.20mmol)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液于25℃搅拌2h。将反应混合物浓缩，用二氯甲烷稀释，并且用碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层通过浓缩提供(2R-{3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-胺(63mg，72％)，为无定形灰白色固体。ES-HRMS m/e计算值C₂₀H₂₇N₄O₃SCl(M+H)⁺439.1565，实测值439.1565；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.11(m，2H，CH₂)，1.37-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.07(m，1H，CH)，2.89(t，J＝6.1Hz，2H，CH₂N)，3.12(br，2H，NH₂)，3.34(s，3H，SO₂CH₃)，3.92(dd，J＝6.4Hz，8.5Hz，1H，ArCHCO)，3.95(t，J＝6.1Hz，2H，ArNCH₂)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J_m＝1.5Hz，J_o＝8.3Hz，1H，Ar)，7.70(d，J_m＝1.5Hz，1H，Ar)，8.01(d，J_o＝8.7Hz，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。

实施例134

(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺

向3-(甲硫基)苯基乙酸(3.0g，16.46mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(5.68g，41.15mmol)，并且于25℃继续搅拌30min。将反应物在冰水浴中冷却，通过注射器慢慢地加入三甲基乙酰氯(2.08g，17.28mmol)，并且于0℃继续搅拌30min。于0℃，慢慢地加入1R，2R-(-)-假麻黄碱(3.54g，21.40mmol)，并且继续搅拌30min。加入水(20mL)，并且将反应物温热至25℃。将反应物倾倒入水(20mL)中，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯馏分用水、2N盐酸水溶液，、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤且浓缩提供N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-乙酰胺(1.60g，30％)，为黄色油状物。将产物在没有进一步纯化的情况下使用。

在氮气下，向冷却至-20℃的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.81g，11.19mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中，慢慢地加入正-丁基锂(6.4mL的1.6M溶液，10.21mmol)，将温度于-20℃保持30min。将在四氢呋喃(15mL)中的N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-乙酰胺(1.60g，4.86mmol)慢慢地加入到反应物中，保持温度于-20℃。在加入完成后，将反应物温热至0℃且搅拌30min。于0℃，将2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.31g，10.21mmol)和碘甲基环戊烷(PCT WO2004/052869A1实施例1中制备，1.23g，5.84mmol)的溶液加入到反应物中，并且继续搅拌3h。将反应物倾倒入水(60mL)中，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯馏分用水、2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤且浓缩提供粗制的产物，其由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-3-环戊基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.16g，58％)，为透明粘性固体。

向(R)-3-环戊基-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.16g，2.82mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入9N硫酸水溶液(10mL)，并且将反应物于110℃搅拌18h。将反应物冷却至25℃，用水(25mL)稀释，并且倾倒入二氯甲烷(30mL)中。进行层分离，并且将水层用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的二氯甲烷层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤且浓缩提供粗制的产物，其由ISCO快速柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-3-环戊基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酸(712mg，96％)，为白色固体。

向高碘酸钠(1.07g，4.98mmol)在水(10mL)中的搅拌溶液中，加入(R)-3-环戊基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酸(700mg，2.65mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，并且将反应物于25℃搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将固体用甲醇和氯仿洗涤。将滤液浓缩，并且与苯共沸蒸馏，以除去任何痕量的水，得到(R)-3-环戊基-2-(3-甲基亚磺酰基-苯基)-丙酸，为白色固体，然后将其溶解入甲醇(20mL)中。向此搅拌溶液中，慢慢地加入在水(6mL)中的高锰酸钾(630mg，3.98mmol)，并且将反应物于25℃搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将固体用甲醇洗涤。浓缩滤液得到(R)-3-环戊基-2-(3-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(705mg，90％)，为白色固体。

向(R)-3-环戊基-2-(3-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(200mg，0.65mmol)在苯(10mL)中的搅拌溶液中，加入草酰氯(123mg，0.97mmol)和DMF(1滴)，并且将反应物于25℃搅拌1h。将反应在减压下浓缩，并且在氮气气氛下，将剩余物溶解入二氯甲烷(10mL)中。向此搅拌溶液中，加入N，N′-二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，130mg，0.84mmol)。将反应物于25℃搅拌18h，然后用二氯甲烷(30mL)稀释。将该二氯甲烷用水、2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤且浓缩提供粗制的产物，其由快速柱色谱(Biotage 40S Flash Column；80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(3-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(92mg，32％)，为白色固体。[α]²⁸ ₅₈₉＝-8.9°(c＝0.1，甲醇)；ES-HRMS m/e计算值C₂₂H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺434.2108，实测值434.2108；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.12(m，2H，CH₂)，1.37-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.13(m，1H，CH)，3.21(s，3H，SO₂CH₃)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.46(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例135

(R)-3-环戊基-2-(3-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

向(R)-3-环戊基-2-(3-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(实施例134中制备，200mg，0.65mmol)在苯(10mL)中的搅拌溶液中，加入草酰氯(123mg，0.97mmol)和DMF(1滴)，并且将反应物于25℃搅拌3h。将反应物在减压下浓缩，并且在氮气气氛下，将剩余物溶解入二氯甲烷(10mL)中。向此搅拌溶液中，加入N，N′-二异丙基乙胺(125mg，0.97mmol)和1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(实施例94中制备，130mg，0.84mmol)。将反应于25℃搅拌18h，然后用二氯甲烷(30mL)稀释。将该二氯甲烷用水、2N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤且浓缩提供粗制的产物，其由快速柱色谱(Biotage 40S FlashColumn；70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(R)-3-环戊基-2-(3-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(157mg，55％)，为白色固体。ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₃N₃O₄S(M+H)⁺448.2265，实测值448.2265；¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.04(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.10(m，2H，CH₂)，1.35-1.80(m，8H，4xCH₂)，2.13(m，1H，CH)，3.13(s，3H，OCH₃)，3.21(s，3H，SO₂CH₃)，3.94(m，1H，ArCHCO)，3.96(s，2H，NCH₂)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。

实施例136

3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在烧瓶中，放入5-甲基-苯并[b]噻吩(3.64g，24.56mmol)和四氯化碳(75mL)。然后，向反应混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.68g，31.92mmol)和过氧化苯甲酰(892mg，3.68mmol)，然后将其作为最后溶液于76℃加热6h。此时间之后，将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，将固体过滤出，并且将滤液真空中浓缩，且由AnaLogix Intelliflash系统(120g柱，3％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供5-溴甲基-苯并[b]噻吩(5.27g，94％)，为黄色固体。

在圆底烧瓶中，放入5-溴甲基-苯并[b]噻吩(5.27g，23.20mmol)，氰化钠(1.59g，32.49mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并且将其于25℃搅拌24h。此时间之后，将反应混合物溶解于水(30mL)中，并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，用硫酸钠干燥，并且由AnaLogix Intelliflash系统(120g柱，3％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供苯并[b]噻吩-5-基-乙腈(2.23g，55％)，为黄色固体。

在圆底烧瓶中，放入苯并[b]噻吩-5-基-乙腈(700mg，4.04mmol)，四丁基硫酸氢铵(1.37g，4.04mmol)和47重量％的氢氧化钠水溶液(646l，8.08mmol)。向此良好搅拌的混合物中，加入碘甲基环戊烷(PCTWO2004/052869A1实施例1中制备，1.69g，8.08mmol)，并且将强力搅拌的混合物加热至回流6h。然后，将反应物用水(5mL)和二氯甲烷(10mL)稀释，并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将有机物合并，且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(40g柱，3％乙酸乙酯/己烷至5％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-苯并[b]噻吩-5-基-3-环戊基-丙腈(416mg，40％)，为黄色油状物。ES-HRMS m/e计算值C₁₆H₁₇NS(M+H)⁺256.115，实测值256.115。

在圆底烧瓶中，放入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-环戊基-丙腈(50mg，0.19mmol)和45％氢氧化钾水溶液∶乙醇(2mL)的1∶1混合物，并且将其加热回流，直到反应完成(～6h)。此时间之后，真空中除去乙醇，并且将得到的溶液用1N盐酸水溶液处理，直到pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。这提供2-苯并[b]噻吩-5-基-3-环戊基-丙酸(45mg，84％)，为褐色固体，其为～75％纯，此材料在没有纯化下用于下一步骤。

在烧瓶中，放入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-环戊基-丙酸(45mg，0.16mmol)与甲酸(1.5mL)。将其在冰浴中冷却至0℃，然后用30％的过氧化氢溶液(1.5mL)处理。然后将其慢慢地温热至25℃且搅拌6h。然后将其冷却至0℃，通过慢慢地加入饱和亚硫酸钠水溶液而猝灭，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，并且与甲苯共沸蒸馏，提供3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(36mg，73％)，为淡褐色固体，其在没有纯化下用于下一反应。

将3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(36mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，67L，0.14mmol)，这产生气体逸出并且将其于0℃搅拌10min，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至～1.5mL。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，20mg，0.13mmol)，2，6-二甲基吡啶(20L，0.18mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(1mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在完成加入后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭，并且转移至分液漏斗，在此将其用二氯甲烷(3x10mL)萃取。然后将有机层用1N盐酸水溶液(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(23mg，43％)，为灰白色泡沫(为外消旋混合物)。ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₂₉N₃O₄S(M+H)⁺444.1952，实测值444.1949；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.05(s，3H，CH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.37-1.78(m，8H，4xCH₂)，2.06(m，1H，CH)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.93(t，J＝7.5Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.58(dd，J_o＝7.8Hz，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.61(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H，Ar)，7.79(d，J_o＝7.8Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例137

(R)-3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II Supercritical FluidChromatography(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE)(手性柱：(R，R)-Whelk O 1，250mm×20mmi.d.，10μm-粒子大小，温度：35℃，流量为50mL/min，和100巴反压力，40％甲醇为移动相改性剂，UV检测：220nm)上，将3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺的外消旋混合物(实施例136中制备，20mg)分离成单一的对映异构体，提供纯的对映异构体：洗脱的第一峰是分离的(R)-3-环戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺对映异构体，为白色固体(7mg)。[α]³¹ ₅₈₉＝-5.0°(c＝0.18，二氯甲烷)；ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₂₉N₃O₄S(M+H)⁺444.1952，实测值444.1950；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.11(m，2H，CH₂)，1.37-1.78(m，8H，4xCH₂)，2.06(m，1H，CH)，3.87(s，2H，NCH₂)，3.93(dd，J＝6.9Hz，8.1Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.35(d，J＝6.9Hz，1H，Ar)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H，Ar)，7.58(dd，J_o＝7.8Hz，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.61(d，J_m＝1.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H，Ar)，7.79(d，J_o＝7.8Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。

实施例138

3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在帕尔摇动瓶中，放入苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(5.0g，30.08mmol)，活性炭上的钯(500mg)和乙醇(100mL)。将该瓶放置在帕尔摇动器上，并且充入50psi的氢1h。将反应混合物从帕尔摇动器上移走，并且通过硅藻土塞过滤且真空中浓缩，提供2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(5.06g，100％)，为白色固体。

于25℃，将2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物(5.06g，30.08mmol)在二乙醚(150mL)中的悬浮液加入到氢化铝锂(10.27g，270.27mmol)在二乙醚(150mL)中的悬浮液中。此时间之后，将其加热回流4h(小心：如果加热太快，将可以迅速放热并且导致材料通过回流冷凝器的损失)。然后将其在冰浴中冷却至0℃，并且极其缓慢地加入水(50mL)。将得到的材料溶解于4M盐酸水溶液中(1L)。然后将水层用二乙醚(3x200mL)萃取。合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。该材料通过使该材料通过使用戊烷作为溶剂的硅胶塞而纯化，提供2，3-二氢-苯并[b]噻吩(1.88g，46％)，为透明无色油状物。

于-10℃，向2，3-二氢-苯并[b]噻吩(1.88g，13.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，滴加乙酰氯(1.85mL，25.9mmol)和氯化铝(1.84g，13.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，在加入过程中保持温度低于-6℃。在加入完成后，将反应混合物于-10℃搅拌另外30min，然后加入冰(40mL)和浓盐酸(6mL)，并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，10％二乙醚/己烷)纯化，提供1-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酮(1.93g，78％)，为透明无色油状物。

在烧瓶中，放入1-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酮，吗啉(1.41mL，16.19mmol)，硫(345mg，10.79mmol)和一水合对甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)，并且将其于129℃加热5h。此时间之后，将反应物冷却至25℃，并且加入甲醇(6mL)。将反应混合物真空中浓缩，然后由AnaLogixIntelliflash系统(80g柱，15％二乙醚/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-1-吗啉-4-基-乙烷硫酮(1.85g，61％)，为褐色固体。

在具有回流冷凝器的圆底烧瓶中，放入2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-1-吗啉-4-基-乙烷硫酮(1.85g，6.62mmol)，并且向其中加入乙酸(7.7mL)，浓硫酸(1.1mL)和水(2mL)。然后将反应混合物于100℃加热4h。此时间之后，将溶液加入到水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将有机物用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。使用反相HPLC纯化提供(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸(525mg，41％)，为白色固体。

在圆底烧瓶中，放入(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸(525mg，2.70mmol)，甲醇(15mL)和盐酸(2滴)。将反应混合物加热至65℃16h。然后将其于真空中浓缩，以除去甲醇，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸甲酯(528mg，94％)，为黄色油状物：ES-HRMS m/e计算值C11H12O2S(M+H)+209.0631，实测值209.0631。

在具有搅拌棒和氩气进口的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)并且冷却至-78℃。然后加入二异丙胺(155L，1.10mmol)，接着滴加正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，422L，1.06mmol)，并且将其于-78℃搅拌15min。此时间之后，滴加(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸甲酯(200mg，0.96mmol)在四氢呋喃(3mL)和2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液。然后将其于-78℃搅拌1h。然后将其用碘甲基环戊烷(PCTWO2004/052869A1实施例1中制备，302mg，1.44mmol)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液滴加处理。然后将反应物于-78℃搅拌，并且逐渐地温热至25℃，于25℃搅拌16h。然后，将反应物用饱和氯化铵水溶液(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(12g柱，2％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-环戊基-2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(193mg，69)。

在烧瓶中，放入3-环戊基-2-(2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(192mg，0.66mmol)与甲酸(2.0mL)和四氢呋喃(2mL)。将其在冰浴中冷却至0℃，然后用30％的过氧化氢溶液(1.5mL)处理。然后将其慢慢地温热至25℃且搅拌16h。然后将其冷却至0℃，并且通过慢慢地加入饱和亚硫酸钠水溶液而猝灭，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(184mg，87％)，为白色固体。

将3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(184mg，0.57mmol)溶解于乙醇(4mL)中，并且于25℃，用一水合氢氧化锂(34mg，1.43mmol)在水(1.5mL)中的溶液处理。将其于25℃搅拌，直到由TLC表明原料全部消耗(～1hr)。然后将反应物真空中浓缩，以除去乙醇。然后用1N盐酸水溶液，将余下的水层酸化至pH＝2。然后将其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有机层，且用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(114mg，65％)，为白色固体：EI-HRMS m/e计算值C₁₆H₂₀O₄S(M⁺)308.1082，实测值308.1075。

将3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(114mg，0.37mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，212L，0.43mmol)，这产生气体逸出并且将其于0℃搅拌15min，然后将其温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至～1.5mL。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，63mg，0.41mmol)，2，6-二甲基吡啶(61L，0.55mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(1mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。然后将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取。然后将有机层用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。使用反相HPLC纯化，提供3-环戊基-2-(1，1-二氧代-2，3-二氢-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(103mg，63％)，为白色泡沫(为外消旋混合物)。ES-HRMS m/e计算值C₂₃H₃₁N₃O₄S(M+H)⁺446.2108，实测值446.2109；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 1.03(s，3H，CH₃)，1.04(s，3H，CH₃)，1.10(m，2H，CH₂)，1.38-1.79(m，8H，4xCH₂)，2.07(m，1H，CH)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H，ArCH₂)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H，SO₂CH₂)，3.86(s，2H，NCH₂)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H，Ar)，7.51(m，3H，Ar)，7.69(d，J_o＝8.5Hz，1H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。

实施例139

将铁氰化钾(0.06mmol，3.0equiv.)，碳酸钾(0.06mmol，3.0equiv.)和(DHQD)2PHAL(0.0006mmol，0.03equiv.)的混合物用水/叔丁醇的溶液(5mL，1∶1)处理，并且于25℃搅拌5min。将反应混合物用四氧化锇在甲苯中的0.2M溶液(0.0002mmol，0.01equiv.)处理，并且冷却至0℃。向其中加入2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如实施例51中制备，0.02mmol，1equiv.)和甲磺酰胺(0.02equiv.)。将非均相混合物于0℃搅拌20h。此时间之后，移走冷却浴，并且在搅拌的同时，将混合物用乙酸乙酯(15mL)和亚硫酸钠(0.36mmol，18equiv.)处理。向此溶液中，加入水(20mL)，并且进行相分离。将水相用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统纯化制备(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2，3-二羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基]丙酰胺，为未知立体化学在羟基碳中心的单一非对映异构体，但是实施例132的羟基立构中心的相反构型。

实施例140

(R)-2-(3-氯-4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺

在氩气气氛下，在配备有允许内容物被置换的隔膜的密封管中，放入2-氯-苯硫醇(20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。然后，在氩气下，向此溶液中，以小部分加入氢化钠(1.1equiv.)。在加入完成后，将反应混合物于25℃搅拌另外20min。然后，向此溶液中，加入环戊基溴(1.1equiv)，并且密封反应物，并且将该管放置于油浴中，加热至100℃20h。此时间之后，将反应混合物冷却至25℃，然后倾倒到碎冰上，并且用二乙醚萃取。然后将合并的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥且真空中浓缩。然后蒸馏得到的液体，以得到1-氯-2-环戊硫基-苯。

在圆底烧瓶中，放入二氯甲烷(100mL)和三氯化铝(1.39equiv)，并且将其在冰浴中冷却至0℃。然后，向此溶液中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(1.09equiv.)，保持溶液的温度低于5℃，然后将其于0℃搅拌30min。此时间之后，滴加1-氯-2-环戊硫基-苯(50.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，同时保持溶液的温度低于5℃。然后，移走冰浴，并且将反应物温热至25℃，搅拌3h。然后将反应物在冰浴中冷却回到0℃，然后滴加冰水(20mL)，保持溶液的温度低于20℃。然后将其搅拌15min，然后转移至分液漏斗，并且分离。然后将有机相用水(2x25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩，提供(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯。

在烧瓶中，将(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(35.00mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并且在油浴中加热至50℃。然后，向此加热溶液中，滴加氢氧化钠水溶液(3M溶液，1.24equiv.)，保持反应物的温度低于60℃。然后将反应物于50℃搅拌1.5h。此时间之后，将反应物从油浴中移走，并且滴加浓盐酸(1.52equiv.)，同时反应物仍然保持在50℃。然后，将其冷却至25℃且搅拌16h。将固体过滤出，并且用水(10mL)和甲苯(10mL)洗涤，提供(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-氧代-乙酸。

将水合肼(10equiv.)放入配置有头部机械搅拌器和回流冷凝器的三颈烧瓶中，并且于-78℃的干冰丙酮浴中冷却。在溶液达到-50℃后，移走该浴，并且以一份加入(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-氧代-乙酸(15.00mmol)。然后将其在油浴中加热至80℃。在反应物于80℃后，将其用氢氧化钾(0.60equiv.)处理，并且强力搅拌。在反应物回到80℃时，加入第二部分的氢氧化钾(0.60equiv.)，并且将其冷却回到80℃。通过每次加入氢氧化钾(0.60equiv.)，将此循环再重复两次。然后将反应物于100℃加热16h，然后将其冷却至25℃，并且将水(3mL)加入到反应物中。然后将其转移至分液漏斗，并且加入另一部分的水(3mL)和二乙醚(10mL)。进行层分离，并且将水层分离入烧瓶中。然后将有机层用水(5mL)萃取，并且将此水层与第一水层合并。然后向水层中，加入庚烷(5mL)，并且强力搅拌。将此溶液在冰浴中冷却至0℃，并且用浓盐酸(～7mL)在30min内滴加处理，直到水层在pH＝2，在加入过程中，保持溶液的温度低于50℃。然后将其冷却至25℃且搅拌3h。然后将其过滤，以除去固体，将固体用1N盐酸水溶液(1.5mL)、水(2x1.5mL)、庚烷(5mL)和1∶1庚烷∶二乙醚(5mL)洗涤，然后将固体在真空烘箱中干燥，提供(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-乙酸。

向三颈圆底烧瓶，添加搅拌棒，滴液漏斗，氩气进口和温度计。然后将其加入(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-乙酸(5.00mmol)，丙酮(15mL)和碳酸钾(3.0equiv.)，并且冷却至-10℃。然后，向此冷却溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(1.05equiv.)，从而在加入的整个过程中保持温度低于-10℃。然后将其于-10℃搅拌15min，然后温热至0℃且搅拌另外10min，然后再冷却至-10℃。然后向反应物中，以一份加入(1R，2R)-(-)-假麻黄碱(1.5equiv.)。然后将其于-10℃搅拌10min，然后温热至25℃且搅拌1h。此时间之后，将反应用水(10mL)猝灭，倾倒入分液漏斗中，并且加入乙酸乙酯(25mL)。进行层分离，并且将有机层用水(2x10mL)洗涤，然后将有机层用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(硅胶筒)纯化，将提供2-(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。

具有搅拌棒和氩气进口的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)并且冷却至-78℃。然后加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(2.25equiv.)，接着滴加正-丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，2.10equiv.)并且将其于-78℃搅拌15min。此时间之后，在10min内，滴加2-(4-环丙硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(2.5mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液，保持反应物低于-60℃。然后将其搅拌15min，温热至0℃且搅拌20min，然后再冷却至-78℃。然后将其用碘甲基环戊烷(PCTWO2004/052869A1实施例1中制备，1.50equiv.)在2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.10equiv.)中的溶液滴加处理。然后将反应物于-78℃搅拌30min，然后温热至0℃且搅拌3h。然后，将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(3x10mL)洗涤。然后将水层合并，并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。然后将有机物用饱和盐水溶液(15mL)洗涤且用硫酸钠干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(硅胶柱)纯化，将提供(R)-3-环戊基-2-(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺。

将(R)-3-环戊基-2-(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(1.5mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(1.5mL)处理。然后将得到的溶液于105℃加热16h。然后将反应物冷却，用水(13mL)稀释，并且用氯仿/甲醇溶液(3∶2，3x20mL)萃取，然后合并有机萃取物，并且用硫酸镁干燥，过滤且浓缩。由AnaLogixIntelliflash系统(硅胶柱)纯化，将提供(R)-2-(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸。

在烧瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-环戊硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.50mmol)与四氢呋喃(500L)和甲酸(5.0equiv.)。将其于冰浴中冷却至0℃，然后用30％的过氧化氢溶液(5.0equiv.)处理。然后将其慢慢地温热至25℃且搅拌16h。然后将其冷却至0℃，通过慢慢地加入饱和亚硫酸钠水溶液(3mL)而猝灭，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(硅胶柱)纯化，将提供(R)-2-(3-氯-4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸。

将(R)-2-(3-氯-4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.15mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷却至0℃。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，1.2equiv.)，然后将其温热至25℃，并且于25℃搅拌1h。此时间之后，将反应物真空中浓缩至原始体积的1/3。在分开的烧瓶中，在冰浴中，将1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如实施例80中制备，1.5equiv.)，2，6-二甲基吡啶(2.0equiv.)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(2mL)稀释的所制备的酰氯的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃且搅拌16小时。此时间之后，将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，转移至分液漏斗，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用1N盐酸水溶液(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(硅胶柱)纯化，将提供(R)-2-(3-氯-4-环戊烷磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺。

实施例141

体外葡糖激酶活性

包括在实施例中列出的化合物的式I化合物由此实施例的程序在体外活化葡糖激酶。以此方式，它们提高葡萄糖代谢的流量，所述葡萄糖代谢引起胰岛素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰岛素分泌的葡糖激酶活化剂。

葡糖激酶体外分析方案：采用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶，通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)(方案2)。

方案2

重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法进行色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。

在25℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl₂，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于DMSO，然后加入体积为12μl的不含GST-GK的培养混合物，至DMSO的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预保温10分钟，使温度平衡，然后加入20μl GST-GK开始反应。

加入酶后，监测10分钟的保温期中，340nm处的光密度(OD)的增加，作为GK活性的测量。加入足够的GST-GK，以使含10％DMSO、而无测试化合物的孔在10分钟的保温期中，OD₃₄₀从0.08增加到0.1单位。初步实验表明，GK反应在这个时间段中呈线性，甚至在产生GK活性增加了5倍的激活剂存在时也如此。比较了对照孔与含测试GK激活剂的孔中的GK活性。计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC_1.5

在实施例中描述的所有式I化合物具有小于或等于100μM的SC_1.5，并且下表提供代表性的值：

实施例	SC1.5(μM)
实施例	SC1.5(μM)	2	0.28
8	0.2	2	0.28
8	0.2	11	0.45
24	0.083	11	0.45
24	0.083	44	0.061
47	0.03	44	0.061
47	0.03	56	0.13
76	5.3	56	0.13
76	5.3	79	1.433
85	0.779	79	1.433

参考文献：

Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.和Matschinsky，F.M.Variable effectsof maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinasemutations on the substrate interactions和stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995。

Neet，K.，Keenan，R.P.和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。

实施例142

体内葡糖激酶活性

在瘦并且饮食导致肥胖的小鼠中的葡糖激酶激活剂体内筛选方案：将在瘦或饮食导致肥胖(DIO)的C57BL/6J小鼠通过管饲法口服剂量给药葡糖激酶(GK)活化剂(对于瘦小鼠，50mg/kg体重；对于DIO小鼠，25mg/kg体重)，接着两小时禁食时间。在六小时剂量给药后研究期间，进行4次血糖测定。

C57B1/6J小鼠获自Jackson Laboratory(Bar Harbor，Me)，并且用光照0600-1800hr，保持在明-暗循环中。对于瘦小鼠中的研究，接收6周龄的小鼠，并且给予随意控制饮食(LabDiet 5001食物，PMI Nutrition，Brentwood，MO)的路径，并且在研究时，至少是11周龄。对于DIO模型中的研究，接收5周龄的小鼠，并且给予随意到Bio-Serv F3282 High FatDiet(Frenchtown，NJ)的路径，且在研究时，至少是16周龄。在明-暗循环的明亮阶段期间，进行实验。将小鼠(n＝6)称重，并且在口服治疗之前，禁食2小时的时间。将GK活化剂配制在Gelucire载体(乙醇∶Gelucire44/14∶PEG400q.s.4∶66∶30v/w/v)中。对于瘦小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重用50mg/kgx10.0mg/ml制剂口服给药，等于50mg/kg剂量。对于DIO小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重用50mg/kgx5.0mg/ml制剂口服给药，等于25mg/kg剂量。在剂量给药即刻前，通过剪下小部分动物尾巴(～1mm)和收集15μL血到肝素化的毛细管中用于分析，获得剂量给药前(零时间)的血糖读数。在GK活化剂给药后，在剂量给药后2，4和6小时从相同尾部伤口获得另外的血糖读数。通过比较六只载体处理的小鼠和六只GK激活剂处理的小鼠在六小时研究期间内的平均血糖值来分析结果。优选的化合物被认为是与载体相比在两个连续测定时刻的血糖显示统计学显著(p＜0.05)降低的那些化合物。

下表提供代表数量的本发明化合物相对于对照在DIO小鼠中25mg/kg剂量后2小时的％葡糖降低的数据。

实施例	％gluc@2H
实施例	％gluc@2H	7	-15.3
33	-9.8	7	-15.3
33	-9.8	35	-33.2
73	-48.5	35	-33.2
73	-48.5	78	-26.7
81	-31.4	78	-26.7
81	-31.4	82	-38.3
84	-24.5	82	-38.3
84	-24.5	85	-20.5

盖仑实施例A

可以按照常规方法制备含有下列成份的片剂：

成份 mg/片

式I化合物 10.0-100.0

乳糖 125.0

玉米淀粉 75.0

滑石 4.0

硬脂酸镁 1.0

盖仑实施例B

可以按照常规方法制备含有下列成份的胶囊剂：

成份 mg/胶囊

式I化合物 25.0

乳糖 150.0

玉米淀粉 20.0

滑石 5.0

Claims

1.式(I)化合物：

其中

R⁴选自：氢，

具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；

R¹⁶是低级烷基；

R¹⁷是甲氧基；

R¹⁸选自：氢，低级烷基，和C(O)R’，其中R’是低级烷基；

n是0，1，2；

p是0，1；

q是0，1，2；和

v是2，3；

或其药用盐。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R¹选自：氢，卤素，低级烷基磺酰基和环低级烷基磺酰基。

3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R¹是甲磺酰基，氯或氢。

4.根据权利要求1至3中任何一项所述的式(I)化合物，其中R²选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，其中R⁵是具有1至6个碳原子的烷基的-OR⁵，全氟-低级烷基和低级烷基磺酰基。

5.根据权利要求1至4中任何一项所述的式(I)化合物，其中R²选自：氢，氯，甲基，三氟甲基，和氰基。

6.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中R¹和R²与它们连接的苯环一起组合形成选自2，3-二氢-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物和苯并[b]噻吩1，1-二氧化物中的基团。

7.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R³选自：

其中R是氢或低级烷基。

8.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R³选自：环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基和四氢吡喃基，所述的环烷基或杂环是未取代的或被下列基团单或双取代的：卤素，低级烷基，低级烷氧基，羰基或低级烷基磺酰基。

9.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R³选自：环丁基，环戊基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，3-氧代环丁基，3-氧代环戊基和3，3-二氟环戊基。

10.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R³是(C₃-C₇)-环烷基。

11.根据权利要求1至6中任何一项所述的式(I)化合物，其中R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

12.根据权利要求1至11中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：氢，

具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基；和

R⁷选自：羟基，烷氧基，氨基，和-O-C(O)-CH₃；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；

R¹⁶是低级烷基；

R¹⁷是甲氧基；

R¹⁸是氢或低级烷基；

X和Y独立地选自：氢，卤素，氰基，低级烷基，和甲氧基；

n是0，1，2；

p是0，1；

q是0，1，2；和

v是2，3。

13.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：氢，具有1至10个碳原子的烷基和具有2至10个碳原子的链烯基。

14.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴是

其中

R⁷选自：羟基，烷氧基，氨基，和-O-C(O)-CH₃；

R⁸是氢或低级烷基；

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基；和

15.根据权利要求14所述的式(I)化合物，其中R⁷是羟基或烷氧基。

16.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：

其中

R⁸是氢或低级烷基；和

R⁹选自：氢，环烷基和低级烷基。

17.根据权利要求1至11中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：

其中

R¹²是氢或低级烷基；

R¹³是氢或低级烷基；和

18.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：

其中

R¹⁶是低级烷基；

n是0，1，2；和

p是0，1。

19.根据权利要求1至12中任何一项所述的式(I)化合物，其中R⁴选自：甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲酰基-乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺酰基甲基，3-羟基-丙基，苄基，4-氯-苄基，4-氰基-苄基，4-甲基-苄基，4-甲氧基-苄基，3，4-二氯-苄基，苯乙基，丙酰基，丙基，乙磺酰基，甲基氨基甲酰基，3-羟基-3-甲基-丁酰基，乙基，丁基，辛基，异丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-苄基，4-氨基甲酰基-苄基，3-羟基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羟基-丁-2-炔基，4-羟基-丁基，异丙基，3-氨基-苄基，3-氨基甲酰基-苄基，2-羟基-乙基，环丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羟基-环丙基甲基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-丙基，2-甲氧基-乙基和3-羟基-丙基。

20.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基，氯或氢；和

R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

21.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基，氯或氢；和

R⁴选自：甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲酰基-乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺酰基甲基，3-羟基-丙基，苄基，4-氯-苄基，4-氰基-苄基，4-甲基-苄基，4-甲氧基-苄基，3，4-二氯-苄基，苯乙基，丙酰基，丙基，乙磺酰基，甲基氨基甲酰基，3-羟基-3-甲基-丁酰基，乙基，丁基，辛基，异丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-苄基，4-氨基甲酰基-苄基，3-羟基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羟基-丁-2-炔基，4-羟基-丁基，异丙基，3-氨基-苄基，3-氨基甲酰基-苄基，2-羟基-乙基，环丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羟基-环丙基甲基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-丙基，2-甲氧基-乙基和3-羟基-丙基。

22.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R²是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和

R³是环戊基或四氢-吡喃-4-基。

23.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R²是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和

24.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基；和

R²是氯或甲基。

25.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基；和

R³是环戊基。

26.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自：

3-环戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，或

3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。

27.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自：

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，或

(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺。

28.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是：

29.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹是甲磺酰基，环丙磺酰基，或异丙磺酰基；

R²是氯或氢；和

R³是环戊基或环丁基。

30.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物选自：

31.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物和药用载体。

32.一种治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物的步骤。

33.根据权利要求32的方法，其中所述的疾病是糖尿病。

34.一种用于制备根据权利要求1至30中任何一项的化合物的方法，该方法包括：

a)将式(X)化合物

其中R¹，R²和R³如权利要求1中定义，

与式(IX)化合物反应

其中R⁴如权利要求1中定义，

得到式I化合物，

并且如果需要，将式I化合物转化成药用盐。

35.根据权利要求1至30中任何一项的化合物，用作治疗活性物质。

36.根据权利要求1至30中任何一项的化合物，用作用于治疗代谢疾病和/或紊乱的治疗活性物质。

37.根据权利要求1至30中任何一项的化合物在制备用于治疗代谢疾病和/或紊乱的药物中的应用。

38.根据权利要求37的应用，用于治疗糖尿病。

39.如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。