CN108947940A - 一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种2‑氧杂环丁烷衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线，其中R为离去集团，X为卤素。本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法。
背景技术
2-氧杂环丁烷衍生物如2-碘甲基氧杂环丁烷、2-溴甲基氧杂环丁烷等是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，具有广泛的用途。目前，国内鲜有合成2-氧杂环丁烷衍生物的方法，生产厂家非常少，价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。
专利文献KR101592370公开了一种2-碘甲基氧杂环丁烷的合成方法，采用如下所述的合成路线，以2-羟甲基氧杂环丁烷为起始原料，在三苯基膦和咪唑的存在下，加入碘反应，生成2-碘甲基氧杂环丁烷。该方法采用碘作为核心原料，具有较大的毒性和腐蚀性，不利于工业生产。
Chakraborty等人(RSC Advances；第5卷；第70期；(2015)；p.56780-56788)公开了一种2-碘甲氧基环丁烷的合成方法，采用如下所述的合成路线，以3-丁烯-1-醇为起始原料，在高碘酸钠、盐酸羟胺的存在下，反应生成2-碘甲基氧杂环丁烷。该方法生成副产物3-碘四氢呋喃，且该产物与副产物难以分离，不利于工业生产。
目前，市场上亟需一种安全性高、纯化方便、可工业化生产的2-氧杂环丁烷衍生物合成方法。
发明内容
为了克服2-氧杂环丁烷衍生物在生产上的种种不利因素，开发一条可行的工艺路线，本发明提供了一种具有原料低廉、无危险试剂、收率高、纯化方便等优点的2-氧杂环丁烷衍生物的新的合成路线，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：
其中，所述R为离去基团，X为卤素。
在本发明具体的实施方式中，优选的，所述R选自磺酰基。优选的，所述R选自甲璜酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基；更优选的，所述R选自对甲苯磺酰基。
在本发明具体的实施方式中，优选的，所述X选自Cl、Br、I。
在本发明具体实施方式中，所述酯化反应通过向2-羟甲基氧杂环丁烷中加入含有所述离去基团的卤代物或酸酐反应生成酯。其中，卤代物可为氟代物、氯代物、溴代物、碘代物。优选的，所述卤代物为氯代物。
具体的，所述酯化反应例如将2-羟甲基氧杂环丁烷溶于溶剂一中，依次加入缚酸剂，以及所述离去基团的氯代物(如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等易于离去的试剂)，在缚酸剂存在下反应生成酯。其中，所述溶剂一选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。所述缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
在一个具体的实施方式中，所述R为对甲苯磺酰基，所述酯化反应采用如式(II)所述的合成路线：
在一个优选的实施方式中，所述酯化反应为：将2-羟甲基氧杂环丁烷溶于二氯甲烷中，依次加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，在温度小于20℃(优选为0℃～10℃)下加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌过夜，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷。
具体的，所述2-羟甲基氧杂环丁烷与对甲苯磺酰氯物质的量之比为1∶1～2，优选为1∶1～1.5。
在本发明具体实施方式中，所述取代反应通过向中加入金属卤化物，反应生成其中，所述金属卤化物为碱金属、碱土金属元素的卤化物；优选的所述金属卤化物可为卤化钠、卤化钾。
具体的，所述取代反应例如将溶于溶剂二中，加入卤化钠或卤化钾(如氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠或碘化钾等试剂)，反应生成其中，所述溶剂二选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷等中的一种或几种。优选的，所述溶剂二选自二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜；更优选的，所述溶剂二选自三甘醇。
在一个具体的实施方式中，所述R为对甲苯磺酰基，X为Cl，所述取代反应采用如式(III)所述的合成路线：
在一个优选的实施方式中，所述取代反应为：将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入氯化钾，在温度为150℃～250℃(优选为180℃～220℃，更优选为200℃)下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-氯甲基氧杂环丁烷。
具体的，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与氯化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
在一个具体的实施方式中，所述R为对甲苯磺酰基，X为Br，所述取代反应采用如式(IV)所述的合成路线：
在一个优选的实施方式中，所述取代反应为：将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入溴化钾，在温度为150℃～250℃(优选为180℃～220℃，更优选为200℃)下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-溴甲基氧杂环丁烷。
具体的，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与溴化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
在一个具体的实施方式中，所述R为对甲苯磺酰基，X为I，所述取代反应采用如式(V)所述的合成路线：
在一个优选的实施方式中，所述取代反应为：将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入碘化钾，在温度为150℃～250℃(优选为180℃～220℃，更优选为200℃)下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-碘甲基氧杂环丁烷。
具体的，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与碘化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
在本发明具体实施方式中，以2-羟甲基氧杂环丁烷为起始原料，经过酯化反应、取代反应，得到2-氯甲基氧杂环丁烷、2-溴甲基氧杂环丁烷及2-碘甲基氧杂环丁烷，总收率大于50％。
本发明有益效果：
本发明提出了一种适合工业化生产的2-氧杂环丁烷衍生物尤其是2-氯甲基氧杂环丁烷、2-溴甲基氧杂环丁烷、2-碘甲基氧杂环丁烷合成方法，避免了危险化学试剂的使用、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。
具体实施方式
实施例1：2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷合成
室温下将8.8g化合物1(2-羟甲基氧杂环丁烷)溶于50mL二氯甲烷中，依次加入12.1g三乙胺和0.44g 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，降温至0℃～10℃分批加入22.8g对甲苯磺酰氯，升温不明显，加完后室温搅拌过夜。TLC检测，反应完毕后，反应液用饱和碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物2(2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷)17.8g，收率73％。
本领域技术人员应当理解，在2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷的合成中，溶剂的选择不局限于二氯甲烷，也可使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中等溶剂。优选的，所述溶剂选择环境友好、易于分离和纯化的试剂。
此外，本领域技术人员应当理解，缚酸剂也可选择吡啶、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等试剂，也可实现反应。发明人通过对缚酸剂的优化，选择三乙胺和4-二甲氨基吡啶结合的方式，在保证反应顺利进行的前提下，提高了反应效率和收率。
实施例2：2-氯甲基氧杂环丁烷合成
室温下将12.1g化合物2溶解于2mL/g的三甘醇中，加入14.9g氯化钾，减压蒸馏，油浴温度缓慢升至200℃反应，反应液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物3(2-氯甲基氧杂环丁烷)4.3g，收率80.5％。
本领域技术人员应当理解，反应的溶剂不局限于三甘醇，也可使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷等溶剂。在该反应中，发明人通过对反应溶剂的优化，选择二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜作为反应的溶剂。在更优选的方式中，选择三甘醇作为溶剂，一方面对环境更友好，避免对环境和人身健康造成危害，另一方面更有利于产品纯化和分离。
此外，本领域技术人员应当理解，在2-氯甲基氧杂环丁烷的合成中，也可以采用氯化钠来替换氯化钾。
实施例3：2-溴甲基氧杂环丁烷合成
室温下将12.1g化合物2溶解于2mL/g的三甘醇中，加入24.1g溴化钾，减压蒸馏，油浴温度缓慢升至200℃反应，反应液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物4(2-溴甲基氧杂环丁烷)6.2g，收率82.0％。
本领域技术人员应当理解，反应的溶剂不局限于三甘醇，也可使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷等溶剂。在该反应中，发明人通过对反应溶剂的优化，选择二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜作为反应的溶剂。在更优选的方式中，选择三甘醇作为溶剂，一方面对环境更友好，避免对环境和人身健康造成危害，另一方面更有利于产品纯化和分离。
此外，本领域技术人员应当理解，在2-溴甲基氧杂环丁烷的合成中，可以采用溴化钠来替换溴化钾。
实施例4：2-碘甲基氧杂环丁烷合成
室温下将12.1g化合物2溶解于2mL/g的三甘醇中，加入33.2g溴化钾，减压蒸馏，油浴温度缓慢升至200℃反应，反应液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物5(2-碘甲基氧杂环丁烷)8.1g，收率81.5％。
本领域技术人员应当理解，反应的溶剂不局限于三甘醇，也可使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷等溶剂。在该反应中，发明人通过对反应溶剂的优化，选择二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜作为反应的溶剂。在更优选的方式中，选择三甘醇作为溶剂，一方面对环境更友好，避免对环境和人身健康造成危害，另一方面更有利于产品纯化和分离。
此外，本领域技术人员应当理解，在2-碘甲基氧杂环丁烷的合成中，可以采用碘化钠来替换碘化钾。
本说明书上文中结合具体实施方式对本发明进行了阐释，但应理解，这些描述只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限定，涵盖了权利要求的等同变换。
Claims (10)
1.一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：
其中，所述R为离去基团；优选的，所述R选自磺酰基；更优选的，所述R选自甲璜酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基；更优选的，所述R选自对甲苯磺酰基；
所述X为卤素；优选的，所述X选自Cl、Br、I。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酯化反应通过向2-羟甲基氧杂环丁烷中加入含有所述离去基团的卤代物或酸酐反应生成酯；
其中，所述卤代物可为氟代物、氯代物、溴代物或碘代物；优选的，所述卤代物为氯代物。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述酯化反应将2-羟甲基氧杂环丁烷溶于溶剂一中，依次加入缚酸剂，以及所述离去基团的氯代物，在缚酸剂存在下反应生成酯；
其中，所述溶剂一选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；
所述缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基，所述酯化反应采用如式(II)所述的合成路线：
所述酯化反应为：将2-羟甲基氧杂环丁烷溶于二氯甲烷中，依次加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，在温度小于20℃下加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌过夜，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷；其中，所述2-羟甲基氧杂环丁烷与对甲苯磺酰氯物质的量之比为1∶1～2，优选为1∶1～1.5。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述取代反应通过向中加入金属卤化物，反应生成其中，所述金属卤化物为碱金属、碱土金属元素的卤化物；优选的所述金属卤化物可为卤化钠、卤化钾。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述取代反应为：将溶于溶剂二中，加入卤化钠或卤化钾，反应生成
其中，所述溶剂二选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷中的一种或几种；优选的，所述溶剂二选自二甘醇、三甘醇、二甲基亚砜；更优选的，所述溶剂二选自三甘醇。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基，所述X为Cl、Br或I；所述取代反应选自如式(III)-式(V)任一项所述的合成路线：
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基，X为Cl，所述取代反应为：
将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入氯化钾，在温度为150℃～250℃下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-氯甲基氧杂环丁烷；其中，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与氯化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
9.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基，X为Br，所述取代反应为：
将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入溴化钾，在温度为150℃～250℃下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-溴甲基氧杂环丁烷；其中，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与溴化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
10.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于：所述R为对甲苯磺酰基，X为I，所述取代反为：
将2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷溶于三甘醇中，加入碘化钾，在温度为150℃～250℃下反应，经洗涤、干燥、浓缩后得到2-碘甲基氧杂环丁烷，所述2-(对甲苯磺酰基甲基)-氧杂环丁烷与碘化钾物质的量之比为1∶2～6，优选为1∶3～5，更优选为1∶4。
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