TWI332948B - Pyrazoles as glucokinase activators - Google Patents

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TWI332948B
TWI332948B TW096126648A TW96126648A TWI332948B TW I332948 B TWI332948 B TW I332948B TW 096126648 A TW096126648 A TW 096126648A TW 96126648 A TW96126648 A TW 96126648A TW I332948 B TWI332948 B TW I332948B
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Robert Francis Kester
Douglas Eric Murphy
Thomas Jay Prins
Frank Ruebsam
Ramakanth Sarabu
Chinh Viet Tran
Dionisios Vourloumis
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Description

1332948 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關式（I)之化合物
且有關包含該等化合物之醫藥組合物。本發明所揭示之 化合物及組合物係為可用於治療代謝性疾病及病症之葡萄 糖激酶活化劑’該代謝性疾病及病症較佳係糖尿病，更佳 係為第II型糖尿病。 【先前技術】 葡萄糖激酶（GK)為在哺乳類體内發現之四種己糖激酶中 之一種（Colowick，S.P·，in The Enzymes, ν〇1 9 (ρ Β〇^ ed.) Academic Press，New Y〇rk，Νγ，頁數 1 48, 1973)。己 • 糖激酶催化葡萄糖新陳代謝之第一步驟，即葡萄糖轉化成 葡萄糖-6-磷酸酯。葡萄糖激酶之細胞分布受到限制，主要 是在胰腺細胞及肝實質細胞中發現。此外，在此兩類型已 知在全身葡萄糖穩態中扮演關鍵性角色之細胞中，GK係 為葡萄糖新陳代謝之速率控制酶（Chipkin，s.R.，KeUy> K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier，eds·)，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，頁 數97-115，1994)。GK顯示半值最大活性時之葡萄糖濃度約 為8 mM。其他三種己糖激酶係於遠較為低之葡萄糖濃度 122669.doc 1332948 (<1 mM)飽和。因此，在攝取含有醣類之餐點後，通經GK 路徑之葡萄糖通量隨著血液中葡萄糖濃度自空腹（5 mM)增 至餐後（10-15 mM)水平而增加（Printz，R.G.，Magnuson， M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review，Inc.，Palo Alto, CA，頁數463-496，1993)。此等發 現在過去十年來支持著一種假說，GK在-細胞及肝細胞中 作為葡萄糖感測器（Meglasson,M·D·andMatschinsky，F.M· Amer. J. Physiol. 246，E卜E13，1984)。近年來，基因轉殖 動物之研究確定GK確實於全身葡萄糖穩態中扮演著關鍵 性角色。不表現GK之動物在出生數日内因嚴重糖尿病而 死亡，而過度表現GK之動物則具有改良之葡萄糖耐受性 (Grupe，A·，Hultgren，B.，Ryan，A.等人，Cell 83，69-78, 1995; Ferrie, T·，Riu，E·，Bosch，F.等人，FASEB J.，10, 1213-1218，1996)。葡萄糖暴露度之增加在·細胞中聯結於 經由GK之胰島素分泌增加’且於肝細胞中則聯結於肝糖 沈積増加，而也許聯結於葡萄糖生產降低。 藉由GK基因之喪失功能性突變導致第π型青幼年發病成 年型糖尿病（MODY-2)的發現顯示GK於人類體内亦作為葡 萄糖感測器（Liang，Υ·’ Kesavan，Ρ.，Wang，L 等人， Biwhem· ；τ·3()9’ 167-173, 1995)。支持 GK 在人類葡萄糖新 陳代謝中扮演重要角色之其他證據係確認表現突變形式之 GK的患者的酶活性增加。此等患者顯現與不當之高血漿 胰島素水平有關的空腹低血糖（Glaser，B，Kesavan，p， 122669.doc 1332948
Heyman，Μ.等人，New England J. Med. 338，226-230, 1998)。雖然大部分第π型糖尿病患者體内並未發現gk基 因之突變’但活化GK且因而增加GK感測器系統之敏感性 的化合物仍可用於治療所有第11型糖尿病的血糖過高特 徵。葡萄糠激酶活化劑會增加-細胞及肝細胞中之葡萄糖 新陳代謝通量’此點聯結於騰島素分泌增加。該等藥劑可 用於治療第Π型糖尿病。 【發明内容】 本發明之一具體實施態樣中，提供一種式⑴之化合物 ⑴， 其中
R及R係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵素、胺基、 經基胺基、氰基、硝基、低碳烷基、_〇R5、_c(〇)〇R6、全 氟-低碳烷基、低碳烷硫基、全氟_低碳烷硫基、低碳烷基 亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、環低碳烷基磺醯基、低碳烷 氧基低碳烷基磺醯基、全氟-低碳烷基磺醯基及磺醯胺 基； 或R1及R2與其所連接之苯環結合形成選自由以下所組成 之群的基團：2,3-二氫·苯并[b]嗓吩、2,3-二氫·苯并[b]噻 吩氧化物、2,3-—氫-笨并[b]嘆吩ι，ι_二氧化物、苯并 122669.doc 1332948 [b]噻吩、苯并[b]噻吩κ氧化物、苯并㈤噻吩^二氧化 物、硫色滿、硫色滿1-氧化物及硫色滿丨，^二氧化物； R係為環烷基、雙環烷基或含有1至3個選自N、〇及8之 雜原子的單環或雙環雜環，該環烷基或雜環係未經取代或 經選自由以下組成之群的取代基所單…雙或三取代：鹵 素、低碳烷基、低碳烷氧基、羰基及低碳烷基磺醯基； R係選自由以下組成之群：氫，
具有1至1G個碳原子之垸基及具有2至1()個碳原子之稀基； R5係選自由以下組成之群：氫、具有1至6個碳之烷基、 苯基、f基、經取代之笨基及經取代之节基； R6係選自由以下組成之群：氫、具有1至6個碳之烷基、 苄基及經取代之节基； 122669.doc R7係選自由以下組成之群：氫、羥基、烷氧基、全氟烷 氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基甲基、 C(〇)〇Y'(其中γ·係為Η或低碳烷基）及·0_(：(0)-(：Η3 ; R係為氫或低碳院基； R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群；
Rl()係選自由以下組成之群：羥基、低碳烷氧基 '胺 基、甲基胺基、二甲基胺基或_nh-ch2-環烷基； R 1係選自由以下組成之群：羥基、胺基、低碳烷基胺 基、環丙基曱基胺基、甲氧基及NHCH2CH2CH2L，其中L 係為甲氧基、羥基或二甲基胺基； R12係為氫或低碳烷基； R13係為氫或低碳烷基；
Rl4係選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、S〇2x，（其中 X’係為低碳烧基）及C(0)Y，，（其中Y"係為低碳烷基或〇_烷 基）； R15係選自由以下組成之群：羥基、甲氧基、第三丁氧 基、低碳烷基、2-羥基-2-甲基-丙基、胺基、曱基胺基、 丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、嗎啉基、苯基胺 基、苄基胺基、烯丙基胺甲醯基-低碳烷基、烯丙基胺 基、吡嗪-2-基胺基及NH-(CH2)VZ，其中Z係為甲氧基或嗎 啉基； R16係為低碳烷基； R17係為曱氧基； R18係選自由以下組成之群：氫、低碳烷基及C(0)RI， 122669.doc •10· 1332948 其中R’係為低碳烷基； X及Y係獨立選自由以下組成之群：氫鹵素、氰基、 低碳烧基、甲氧基、S〇2X·，（其中X”係為院基）及環院基； m係為0、i、2、3或4;其中，若，則尺7不可為經 基、烷氧基、全氟烷氧基、胺基、烷基胺基或二烷基胺 基； η係為 0，1，2 ;
ρ係為0，1 ; q係為0，1，2 ;且 v係為2，3 ; 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明另-具體實施態樣中’提供一種醫藥組合物，其 包含治療有效量之式⑴化合物及醫藥上可接受之載劑。 本發明再-具體實施態樣中，提供_種治療代謝性疾病 及/或病症之方法，其包含將治療有效量之式⑴化合物投 予有需要之患者的步驟。 本發月另-具體實施態樣中，提供式⑴化合物之用途， 其係:於製備供治療代謝性疾病及/或病症使用之藥劑， 尤其是用於治療糖尿病。 本發明係有關式⑴之化合物：
122669.doc 其中*係表示不對稱碳原子。 疾物!Γ萄糖激酶活化劑且可用於治療代謝性 Π型糖尿病。、種代謝性疾病係為糖尿病，較佳為第 樣應明所採用之術語係用以描述特定具體實施態 ⑯制。此外，雖然任何類似或等同於本發明 法、裝置及材料皆可用於本發明之進行及測試 中仁較佳方法、裝置及材料係本文所描述。 式『化合物中’…係、說明此化合物中之不對稱碳原子。 ，化。物可存在為外消旋物或在所示之不對稱碳處為"R" 構型。"R”鏡像異構物較佳。 本發月所使用之術語”烷基,,係表示例如分支鏈戋未分 支、環狀（即，㈣基）或非環狀、飽和（若為環狀則部分= 和）或殘和（例如縣或块基）烴基，其可經取代或未經取 代❶若為環狀，則該烷基較佳係為（^至（：12_環烷基，更佳 為C3至C1G-環烷基，更佳為C3至C7_環烷基。若非環狀，則 該烧基較佳。·貌基，更佳為CjC6·烧基，更佳 為甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基）、丁基（正丁基異 丁基或第三丁基）或戊基（包括正戊基及異戊基），更佳為甲 基。因此應明瞭術語”烷基”在本發明中係用以包括烷基（分 支鏈或未分支）、經取代之烷基（分支鏈或未分支）、烯基 (分支鏈或未分支）、經取代之烯基（分支鏈或未分支）、块 基（分支鏈或未分支）、經取代之炔基（分支鏈或未分支）、 環烧基、經取代之環烧基、環烯基、經取代之環烯基、環 122669.doc •12· 炔基及經取代之環炔基。 本發明所使用之術語"低碳烷基"係表示分支鏈或未分 支、非環狀、飽和烴基，其中該低碳烷基係為（：1_、c2_、 Cy或Cc烷基，且較佳係選自甲基、乙基、丙基（正丙基或 異丙基）或丁基（正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基）。 因此’"低碳烧基"係表示烧基。 該低碳烷基可經取代或不經取代，較佳為不經取代。當 經取代時，通常存在例如1至3個取代基，較佳為1個取代 基。 本發明所使用之術語"環烷基”係表示例如分支鏈或未分 支、環狀飽和烴基，其中該環狀低碳烷基係為C3-、c4_、 cs-、ce-或Cr環烷基。因此應明瞭術語"環烷基"係表示 (c3-c7)-環烷基。 術語"環低碳烷基"或"（CrC7)-環烷基-(C^-C4)-烷基"係表 不前文定義之低碳烷基，其中該低碳烷基之至少一個氫原 子係由環烷基所置換。 "雙環烷基”係表示飽和或部分不飽和稠合雙環烴基。 術浯"低碳烯基"或"Cw烯基”表示包含烯鍵及最多7個 (較佳最多4個）碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。烯基之實例 有乙烯基、1-丙烯基、2·丙烯基、異丙烯基' 丨·丁烯基、 2-丁烯基、3-丁烯基及異丁烯基。較佳實例係為2丙烯基 (烯丙基）。 本發明所使用之術語"自素"可與，，鹵基"一詞交換使用， 除非另有陳述，否則係表示所有四種，即氟、氣、漠及 122669.doc -13- 1332948 碘。本發明所使用之"全氟-低碳烷基"係表示其中低碳烷基 之所有氫皆由氟所取代或置換之任何低碳烷基。較佳全 氟-低碳烷基尤其有三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等。 本發明所使用之術語"烷氧基''表示經由氧連接於分子之 其餘部分的前文定義之烷基且同時包括直鏈及分支鏈之具 有1至7個碳原子之烷氧基，諸如甲氧基 '乙氧基、丙氧 基、異丙氧基，較佳為曱氧基及乙氧基。術語"低碳烷氧 基”係表示具有1至4個碳原子之烷氧基。”低碳烷氧基低碳 烷基"表示經由氧連接於低碳烷基之低碳烷氧基，該低碳 烷基連接於分子之其餘部分。 本發明所使用之術語"芳基"表示單環芳族烴基，諸如苯 基、曱苯基等，其可未經取代或於一或多個位置經鹵素、 硝基、低碳烷基或低碳烷氧基取代基所取代，及多環芳 基，諸如萘基、蒽基及菲基，其可未經取代或經一或多個 前述基團所取代。較佳芳基係為經取代及未經取代之單環 芳基，尤其是苯基。術語"芳基烷基"係表示其中一氫原子 可由芳基所置換之烧基，較佳為低碳烧基。芳基炫基之實 例有苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-氣苄基、4-甲氧 基苄基及諸如此類者。 術語"烷基磺醯基"係表示基團R'-S02-，其中R'係為烷 基。術語”低碳烷基磺醯基”或"（C^CO-烷基磺醯基"係表示 基團R，-S02-，其中R，係為低碳烷基。低碳烷基磺醯基之實 例係為例如甲基磺醯基或乙基磺醯基。 術語"烷基亞磺醯基"係表示基團R'-SO-，其中R'係為烷 122669.doc •14- 1332948 基。術語"低碳烷基亞磺醯基”或”（Ci C4)烷基亞磺醯基，，係 表示基團R -SO-，其中R'係為低碳烷基。低碳烷基亞磺醯 基之實例係為例如曱基亞磺醯基或乙基亞磺醯基。 術語”低碳烷硫基”係表示基團R，_S_，其中R,係為低碳烷 基。較佳低碳烧硫基”係表示"（Ci_C4)_烧硫基”。 本發明所使用之術語"低碳烷酸”係表示含有2至7個碳原 子之低碳烷酸，諸如丙酸、乙酸及諸如此類者。術語，，低 碳烷醯基”係表示具有2至7個碳原子之單價烷醯基，諸如 •丙醯基、乙醯基及諸如此類者。術語"芳烷酸（aroic acid)„ 係表不芳基烷酸，其中芳基係如前文定義且烷酸含有丨至6 個碳原子。術語"芳醯基"係表示移除c〇〇H部分之氫氧基 的芳烷酸（aroic acid)，其中芳基係如前文定義。較佳芳醯 基中，苄醯基特佳。 本發明所使用之_C(〇)〇R係表示^ 。 M胺曱醯基"係表示基團_C(〇)NRxRy，其中心及心係為各 籲自獨立之兩個其他取代基’其中氮或碳原子係連接於氣。 嶒醯胺基”係表示基團_S(〇)2NRxRy，其中心及&係為各 自獨立之兩個其他取代基，其中氫或碳原子係連接於氮。 較佳’ Rx及Ry係為氫或低碳烷基。 術語胺基係表示基團-NH2。 術語"烷基胺基"或"（Cl_C4)_烷基胺基"係表示基團 NHR其中R係為低碳烧基，且術語"低碳统基"具有前 述意義。較佳烷基胺基係為甲基胺基。 122669.doc •15- 1332948 術一烷基胺基或"二_(Ci_C4)_^基胺基"係表示基團 NR R ，其中R及R"係為低碳烧基，且術語"低碳院基”具 有前述意義。較佳二烷基胺基係為二曱基胺基。 本發明所使用之術語"醫藥上可接受之鹽，，包括與無機或 有機兩種醫藥上可接受之酸的任何鹽，諸如鹽酸、氬溴 酸 '硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、順丁烯二酸、乙 酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸及諸如此類 者。術語”醫藥上可接受之鹽”亦包括任何醫藥上可接受之 • 鹼鹽，諸如胺鹽、三烷基胺鹽及諸如此類者。該等鹽可由 熟習此技術者使用標準技術相當輕易地形成。 ”醫藥上可接受之酯"係表示傳統上經酯化之具有羧基的 式I化合物，該酯保留式I化合物之生物作用及性質，於體 内（於有機體中）裂解成對應之活性羧酸。於體内裂解（此情 況為水解）成對應之羧酸的酯基之實例係其中氫由視情況 經取代（例如經雜環、環烷基等所取代）之低碳烷基所置換 者。經取代之低碳烷酯的實例係為其中低碳烷基經吡咯 咬、六氫β比咬、嗎琳、N-甲基六氫。比唤等所取代者。於體 内裂解之基團可為例如乙基、嗎啉基己基及二乙基胺基乙 基。就本發明而言，-CONH2亦視為酯’因為_ΝΗ2可於體 内裂解且由羥基置換，形成對應之羧酸。 有關酯類之實例及於輸送醫藥化合物之用途的進一步資 料可見 Design of Prodrugs· Bundgaard H. ed. (Ε1 sevier， 1985)。亦參見 h. Ansel 等人，pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)，第 108- 122669.doc 1332948 109 頁；Krogsgaard-Larsen，等人，Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)，第 152-191 頁。 本發明較佳具體實施態樣中，提供式（I)之化合物，其中 R1係選自由氫、齒素、低碳烷基磺醯基及環低碳烷基磺醯 基組成之群。 更佳，本發明式（I)化合物係為其中尺1係為甲磺醯基、氣 或氫者。 此外，本發明式（I)化合物較佳係為其中R2係選自由以下 組成之群：氫、鹵素、氰基、低碳烷基、_0R5(其中R5係 為具有1至6個碳原子之烷基）、全氟_低碳烷基及低碳烷基 磺醯基。 更佳係本發明式⑴化合物，其中R2係選自由氫、氯、甲 基、二氟甲基及氰基組成之群。
此外，本發明式⑴化合物較佳係為其中Rl&R2與其所連 接=苯環結合形成選自2,3-二氫·苯并剛吩u•二氧化物 及苯并[b]噻吩U-二氧化物之基團。 群其他較佳式⑴化合物係為其中r3係選自由以下組成之
ο,. V. cC a u u' 122669.doc •17- 1332948 ^ ^ ^ % 。=卜 °ν Η A A °、ΚΆ, %·
其中R係為氫或低碳烷基β
〇y 4 更佳，式⑴化合物料其中r3#選自由以下組成之群： 環丁基、環戊基、氧雜丁環基、四氫呋喃基及四氫哌喃 基，該環隸或雜環係未經取代或㈣素、低碳烧基、低 碳院氧基、Μ基或低魏基伽基所單.或雙取代，而其 "3係選自由以下組成之群：環丁基、環戊基、氧雜丁環 基、：氫呋喃基、四氫哌喃基、3_側氧基環丁基、3_側 氧基環戊基及3,3-二氟環戊基之化合物更佳。 亦佳者係式（I)化合物，其中r3係為（C^q)環烷基。 々最佳者係為本發明式⑴化合物’其中R、為環二或四 氫-哌喃-4-基。 其他較佳者係為式⑴化合物，其tR4係選自由以下組成 之群·氯， 122669.doc • 18 - 1332948
具有1至10個碳原子之烷基及具有2至10個碳原子之烯 基；且 R7係選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、胺基及_〇_ C(0)-CH3 ; R8係為氫或低碳烷基； R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群；
R係選自由以下組成之群：羥基、低碳烷氧基、胺 基、甲基胺基' 二甲基胺基或_NH_CH2環烷基； R係選自由以下組成之群：羥基、胺基、曱氧基及 NHCH2CH2CH2L，JL中I技头Λ技社 〜故 係為甲氧基、羥基或二曱基胺 基； 12 R係為氫或低碳烷基； R係為氫或低碳烷基； 係選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、S〇2X，（其中 122669.doc 1332948 χ’係為低碳烷基）及C(0)Y”（其中γ"係為低碳烷基或〇烷 基）； R係選自由以下組成之群：羥基、甲氧基、第三丁氧 基、低碳烷基、2-羥基-2·甲基-丙基、胺基、曱基胺基、 丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、嗎啉基、苯基胺 基、苄基胺基、烯丙基胺基及NH_(CH2)vZ，其中ζ係為甲 氧基或嗎啉基； R16係為低碳烷基； · R17係為曱氧基； R18係為氫或低碳烷基； X及Υ係獨立選自由氫、鹵素、氰基、低碳烷基及甲氧 基組成之群； m係為〇、ι、2、3或4;其中，若m為0，則R7不可為經 基、烷氧基或胺基； η係為 〇，1，2 ; Ρ係為0，1 ; q係為0，1，2 ;且 v係為2，3。 特佳係為式（I)化合物，其中R4係選自由以下組成之群： 氫、具有1至10個碳原子之烷基及具有2至10個碳原子之歸 基。 亦佳者係為本發明式⑴化合物，其中R4係為 122669.doc -20- 丄 W2948 R。 R, 其中 R7係選自由以下組成之群：録、烷氧基、胺基及 C(〇)-CH3 ; R8係為氫或低碳烷基； R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群；且 01係為 〇、1、2、3或 7 次，，、肀右m為〇，則R7不可為羥 基、烷氧基或胺基。 最佳’ R7係為羥基或烷氧基。 此外’較佳式（I)化合物，其中R4係為
其中 R係為氫或低碳烷基；且 R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群。 亦佳者係為本發明式（I)化合物，其中R4係選自
其中 R10係選自由以下組成之群：羥基、低碳烷氧基、胺基、 122669.doc 丄州2948 甲基胺基、二甲基胺基或_nh_Ch2_環烷基； R11係選自由以下組成之群：羥基、胺基、甲氧基及 NHCH2CH2CH2L，其中L係為f氧基、經基或二甲基胺 基； R12係為氫或低碳烷基； R13係為氫或低碳烷基；且 R係選自由以下組成之群：氫、低碳烷基、s〇2x，（其中χι 係為低碳烷基）及C(〇)Y"(其中γ"係為低碳烷基或〇_烷 • 基）。 此外’較佳式（I)化合物，其中R4係選自 0
II 及 0 -(CH2)p 今 R, 其中 R15係選自由以下組成之群：羥基、甲氧基、第三丁氧 基、低碳烷基、2-羥基·2_甲基―丙基、胺基、甲基胺 基、丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、嗎啉基、 苯基胺基、苄基胺基、烯丙基胺基及NH(CH2)vZ，其 中Z係為甲氧基或嗎啉基； R係為低碳烧基； η係為〇，1，2 ;且 ρ係為0、1。 因此，較佳式⑴化合物，其中R4係選自由以下組成之 群·甲基、己基、羧基甲基、曱基胺甲醯基曱基、二曱基 122669.doc -22- 1332948 胺甲醯基曱基、二乙基胺曱醯基曱基、2-嗎啉-4-基·2-側 氧基-乙基、2-第三丁氧基羰基-乙基、2-羧基-乙基、2-甲 基胺甲醯基-乙基、2-丙基胺曱醯基-乙基、2-二甲基胺甲 酿基-乙基、3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基、2-(3-甲氧基·丙 基胺甲醯基）-乙基、2-烯丙基胺甲醯基-乙基、2-甲氧基藏 基-乙基、胺甲醯基曱基、甲磺醯基曱基、3-羥基-丙基、 苄基、4-氣-苄基、4-氰基-苄基、4-甲基-苄基、4-曱氧基_ 节基、3,4-二氯-苄基、苯乙基、丙醯基、丙基、乙磺醯 基、甲基胺甲醯基、3 -經基-3-甲基-丁醯基、乙基、丁 基、辛基、異丁基、3-甲基-丁基、4-羧基-苄基、4-胺曱 醯基-节基、3-羥基-3-甲基-丁基、3-甲基-丁 _2_烯基、4-羥 基-丁-2-炔基、4·羥基·丁基、異丙基、3_胺基-苄基、3_胺 曱醯基_苄基、2-羥基-乙基、環丙基曱基、2-乙醯氧基·乙 基、2-甲氧基-乙基、1-羥基-環丙基甲基、2·羥基-2-甲基_ 丙基、2-羥基-丙基、四氫呋喃基、2_曱氧基·乙基及3_羥 基-丙基。 此外，較佳式（I)化合物，其中 R係為甲項酿基、氣或氫；且 R係為％戍基或四氫-派喃-4-基。 亦佳者係式（I)化合物，其中 R係為甲續酿基、氣或氫；且 R4係選自由以下組成之群：甲基、己基、羧基甲基、甲基 胺甲醯基甲基、二甲基胺甲醯基甲基、二乙基胺甲醯 基甲基、2-嗎啉-4-基·2·側氧基·乙基、2·第三丁氧基羰 122669.doc -23· 1332948
基-乙基、2 -缓基-乙基、2-甲基胺甲酿基-乙基、2 -丙 基胺曱醯基-乙基、2-二甲基胺甲醯基-乙基、3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基、2-(3-甲氧基-丙基胺曱醯基）-乙 基、2-烯丙基胺甲醯基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基、胺 甲醯基甲基、曱磺醯基甲基、3-羥基·丙基、苄基、4-氣-苄基、4-氰基-苄基、4-曱基-苄基、4-甲氧基-苄 基、3,4-二氯-苄基、苯乙基、丙酿基、丙基、乙績醯 基、甲基胺甲醯基、3-羥基-3-甲基-丁醯基、乙基、丁 基、辛基、異丁基、3-甲基-丁基、4-羧基-苄基、4-胺 曱醯基-苄基、3-羥基-3-曱基-丁基、3·曱基_丁_2_烯 基、4-羥基-丁-2-炔基、4-羥基-丁基、異丙基、3_胺 基-苄基、3-胺甲醯基-苄基、2-羥基·乙基、環丙基甲 基、2-乙醯氧基-乙基、2·甲氧基_乙基、丨·羥基-環丙 基甲基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基·丙基、四氫·呋 喃·2-基、2-曱氧基_乙基及3_羥基·丙基。
其他較佳者係為式（I)化合物，其中R2係為氣、曱基、三 氟甲基或氰基；且R3係為環戊基或四氫·哌喃_4基。 亦佳為式（I)化合物，其中 R係為氣、甲基、三氟甲基或氰基；且 R4係選自由以下組成之群：？基 '己基1基甲基、甲基 胺曱酿基甲基、二甲基胺甲酿基甲基、二乙基胺甲酿 基曱基、2-嗎琳-4-基_2·側氧基·乙基、2•第三丁氧基幾 基-乙基、2-羧基·乙基、2_曱基胺甲醯基乙基、2丙 基胺甲醯基-乙基、2_二甲基胺甲酿基乙基、3_嗎淋_ 122669.doc -24· 4-基_3·侧氧基-丙基、2-(3-甲氧基-丙基胺甲醯基）_乙 基、2_烯丙基胺甲醯基-乙基、2-甲氧基羰基-乙基、胺 甲酿基甲基、甲磺醯基曱基、3-羥基-丙基、苄基、4· 氣-苄基、4-氰基-苄基、4-甲基·苄基、4-甲氧基-苄 基3，4_二氣-苄基、苯乙基、丙酿基、丙基、乙續醯 基、甲基胺甲醯基、3-羥基-3 -甲基-丁醯基、乙基、丁 基、辛基 '異丁基、3-甲基-丁基、4-羧基-苄基、4_胺 甲醜基-午·基、3 -經基-3-甲基-丁基、3 -甲基-丁-2 -烯 基經基-丁-2-炔基、4-經基-丁基、異丙基、3·胺 基-苄基、3-胺甲醯基-苄基、2-羥基-乙基、環丙基甲 基、2-乙醯氧基-乙基、2_曱氧基-乙基、丨_羥基環丙 土曱基、2 -經基-2-甲基-丙基、2 -經基-丙基、四氫-〇夫 喃-2-基、2_甲氧基-乙基及3_羥基_丙基。 此外’較佳式（I)化合物，其中R1係為曱磺醯基；且R2係 為氣或甲基。 亦佳者係為本發明式⑴化合物，其中…係為甲磺醯基； 且R3係為環戊基。 特佳係為以下化合物及其醫藥上可接受之鹽： 2(R)_(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）·3·環戊基 &基-丙基）_1Η_σ比吐_3_基]_丙酿胺， 2(RH3-氣_4·甲磺醯基-苯基）_3_環戊基 經基·丙基）·1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 乙酸-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯基 胺基]-吡唑_1-基}-乙酯， 122669.doc -25- 1332948 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l -(2·羥基-2-甲基-丙基）-1Η-0比嗤-3 -基]•丙酿胺， 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-〇比唑-3-基]-2(R)-(4-甲 磺醯基-3-曱基-苯基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4·曱磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[l-(l-羥基·環 丙基曱基）·1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-η比唑-3-基]-2(R)-(4-曱磺醯基-3-甲基·苯基）-丙醯胺， 3-環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-Ν-[1-(2-曱氧 基-乙基）-1Η-°比峻-3-基]-丙酿胺， 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）-丙醢胺， 3-¾ 戍基-N-[l-(3-經基-丙基）-1Η-°比嗤-3-基]_2(R)-(3 -二 氟甲基-苯基）-丙醯胺， (R)-2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-羥 基-乙基）-1Η-πΛ°坐-3-基]-丙酿胺， (R)-2-(3-氣-4-曱磺醯基苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-甲氧 基_ 2 ·曱基-丙基）-1Η - ett吐-3 -基]-丙酿胺， 1^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-111->»比唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺 酿基-3-甲基-苯基）-3-(四氫-〇辰喃-4-基）-丙酿胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基苯基）-Ν-[1-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η-。比唑-3-基]-3-(3-側氧基-環丁基）_丙醯胺， 122669.doc -26· 1332948 (11)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-1^-[1-(2-經基-乙基）-11·!-11比唑-3-基]-丙醯胺， (尺)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-；^[1-(3-羥基-丙基）-111-0比唑-3-基]•丙醯胺， (R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-Ν-[1-(2·曱氧基-乙基）· 1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， (厌)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-：^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， (R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-異丙氧 基-乙基）-1Η·0比咬-3-基]丙酿胺， (R)-2-(3-氣-4-曱續醯基-苯基）-N-[l-(2-經基-乙基）_ιη-°比唑_3·基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺， 3-核戍基-N-[1-(2-起基-2-曱基-丙基）-1Η-°比唾-3-基]-2· (R)-(4-甲磺醯基-苯基）-丙醯胺， 3 _環戊基-N- [ 1-(2·甲氧基-乙基）-1Η-0比唾_3·基]-2(r)_(3_ 二私甲基-苯基）-丙酿胺* 3·環戊基-N-[ 1-(3-經基-丙基）-1Η-β比唾-3-基]-2(r)_(4_甲 磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醢胺， 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-Ν-[1-(2·羥基-乙基）_1Η·βΛ 唾基]-3-(四氫-派嗔-4-基）-丙酿胺或 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-甲氧基· 乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺。 其他較佳者係為本發明式（I)化合物，其中Ri係為甲確酿 基、環丙烧續酿基或異丙烧續醯基；R2係為氣或氮.且r3 122669.doc •27· 係為環戊基或環丁基。 特佳係為以下化合物及其醫藥上可接受之鹽： 2(R)-(3·氯_4_ f續酿基_苯基）_3_環戊基-nw⑷甲磺醯 基-节基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_Ν_Π_(3_羥基丙 基）-1Η-η比唑-3-基]-丙醯胺， N-(l-节基_1H_D比唑_3·基•氣·4_曱磺醯基-笨基）_ 環戊基·丙醯胺， 2-(R)-(3-氣·4·甲磺酿基·苯基）·3·環戊基_Ν·(卜乙基_1Η· °比唾-3-基）-丙酿胺， 2- (R)-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）-3-環戊基-N-(l-環丙基曱 基-1Η-吡唑-3-基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲罐醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(4-甲氧基-苄基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 2_(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(l-丁基-1Η-吡唑-3-基）-丙醯胺， 2_(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）-3-環戊基·Ν-(1-異-戊基-lH-η比唑-3-基）-丙醯胺， 4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_3-環戊基-丙醯基胺 基]-咬唑-1-基甲基}-N-(3-曱氧基-丙基）_苯曱醯胺， 3- {3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1-基曱基}-Ν-甲基-苯甲醯胺， 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）·3-環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 122669.doc -28· 1332948 443-[2-(11)_(3_氯_4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙醯基胺 基]•。比。坐-1-基甲基卜環己烷甲酸甲酯， (R)-2-(3-氣甲磺酿基-苯基"·((r)」}二氟-環戊基）_ N_U-(2-羥基-2-甲基-丙基）_1H-吡唑-3-基]-丙醯胺， 氯-4_甲磺醯基_苯基）_3_((R)_3,3_二氟環戊基）_ N-[ 1-(2-甲氧基_2-甲基-丙基）_1H吡唑_3_基卜丙醯胺， (R) 2 (3 -氰基·4·甲續醢基_苯基）_3_環戊基經 基-2-甲基-丙基）·1Η_吡唑_3_基]_丙醯胺， (R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環丁基_Ν_[1(2_羥基·2_ 甲基-丙基）-1Η-吡唑_3_基]-丙醯胺， (R)·3·環戊基·2_(4_環丙烷磺醯基-苯基）·Ν-[1_(2_經基·2· 甲基-丙基）-1Η-吡唑_3_基]_丙醯胺，或 (R)-3-環戊基·Ν-[ι _(2_麵其 9 -r
Li Μ组基-2-曱基-丙基）_1H_吡唑_3_ 基]·2-[4-(丙烷-2-磺醯基）_苯基]_丙醯胺。 另-具體實施態樣中’本發明有關—種製備式⑴化合物 之方法，該方法係包含 a)使式（X)化合物
X 其中R1、R2及R3係如請求項丨所定義 與式（IX)化合物反應 122669.doc -29- 1332948
H2N\^N
N-R4
IX 其中R4係如請求項1所定義， 以得到下式化合物
n-r4 且若需要，則將式丨化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 在以下反應流程圖及討論中所提供之反應過程中，各種 官能基（諸如游離羧酸或羥基）可經由習用可水解酯或醚保 濩基來加以保護。本發明所使用之術語”可水解之酯或醚 保護基"係表示習用於保護羧酸或醇且可水解以產生個別 羧基或羥基之任何酯或醚。可用該等目的之例示酯基係為 其中醯基部分係自低碳烷酸、芳基低碳烷酸或低碳烷二羧 酸衍生者。在可用以形成該等基團之活性酸中，特別的有 自芳基或低碳烷酸衍生之酸酐、醯基鹵（較佳為醯基氯或 酿基溴）。酸酐之實例有單單羧酸衍生之酸酐，諸如乙酸 酐、苯曱酸酐及低碳烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐及氣甲酸 S曰例如二氣、乙基氣曱酸g旨較佳。適用於醇之謎保護基 有例如四氫娘喃基醚，諸如4_甲氧基_5,6_二羥基_2H-哌喃 基醚。其他有芳醯基甲基醚諸如苄基、二苯甲基或三笨曱 基醚或-低碳烷氧基低碳烷基醚，例如甲氧基甲基或烯丙 基驗或燒基妙统基醚’諸如三甲基矽烧基醚。 I22669.doc •30· 1332948 相同地，術語”胺基保護基"係表示可裂解以產生游離胺 基之任何習用胺基保護基。較佳保護基係習用於胜肽合成 之胺基保護基。特佳係為可在約pH 2至3之溫和酸性條件 下裂解之胺基保護基。特佳胺基保護基係為胺基甲酸第三 丁酯（BOC)、胺基甲酸节酯（CBZ)及胺基曱酸9_苐基曱酯 (FMOC)。 進灯本發明方法時，有效量之任一種本發明化合物或任 何本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯的組合，係經 由任何一般且可接受之技術界已知方法單獨或組合地投 藥。該等化合物或組合物因此可經口（例如，口腔）、舌 下、非經腸（例如，肌内、靜脈内或皮下）、直腸（例如，藉 由栓劑或洗劑）、經皮（例如，皮膚電導入）或吸入（例如， 藉氣溶膠）於固體、液體或氣體劑型（包括錠劑及懸浮液）下 投藥。投藥可隨意地於單一單元劑型形式下以連續治療或 以單一劑量治療進行4療性組合物亦可為結合有親脂性 鹽(諸如雙羥萘酸)之油乳液或分散液形式或為用於皮下或 肌内投藥之生物可降解持續釋藥型組合物形式。 :可用於製備本發明組合物之醫藥載劑可為固體、液體或 氣體’·因A ’化合物可採用錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、粉 ^腸塗覆或經其他方式保護之調配物（例如黏合於離子 、：月日上或充填於脂質·蛋白質泡中）、持續釋藥型調配 勿'合液、懸洋液、釘劑、氣溶踢及諸如此類形式。該載 劑可撰白欠 、自各種油’包括石油、動物、植物或合成來源者， 例如花生油、+ -、!_ 大丑油、礦油、芝麻油及諸如此類者。水、 122669.doc 1332948 鹽水、葡萄糖水溶液及二醇传 呼1糸為較佳液體載 (當與血液等張時）使用於注射 尤/、疋 ^ /奋夜時。例如用於靜脈内投 調物係包3活性成份(等)之無菌水溶液，此水溶液 係藉著將固體活性成份（等）溶解 μ # 解於水中以製得水溶液，並 使該溶液無菌而製得。適當 '令狀上 维去〜^ 田之醫樂賦形劑係包括澱粉、纖 維素、》月石、葡萄糖、乳糖、 亞月勝麥牙、米、麵粉、白 堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬 .硬知酸鈉、甘油單硬脂酸酯、 氣化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙-
,_ A 醇、水、乙醇及諸如此類 者。該組合物可使用習用醫藥添加劑，諸如防腐劑、安定 劑、满濕或乳化劑、調整渗透堡之鹽類、緩衝劑及諸如此 類者。適當之醫樂載劑及並 執削夂其調配物係描述於E. W. Martin 之 Remington’s Pharmaceutical 丄 utlcal Sclences中。該等組合物在 任一情況下皆含有效量之活性化合物，連同適當之載劑， 以製備適於投藥於受藥者之適當劑型。 醫藥製劑亦可含有防腐劑、促溶解劑、潤濕劑、乳化 劑甜味劑、著色劑、調味劑、用以改變渗透麼之鹽、缓 衝劑、塗覆劑或抗氧化劑。其亦可含有其他具有治療價值 之物質，包括除式I者以外之附加活性成份。 本發明化合物之治療有效量或劑量可在寬幅範圍内變 動，且可依技術界已知之方式決I _量可於各個特定 情況（包括待投藥之衫化合物（等）、投藥㈣、待治療之 狀況及待治療之患者）下依個別需求調整。通常，若為體 重約70公斤之成人的經口或非經腸投藥，則適當之日劑量 應自約0.01毫克/公斤至約5〇毫克/公斤唯可視需要超出 122669.doc -32- 1332948 該上限。該劑量較佳係為自每 1曰母日約0,3毫克/公斤 克/公斤。較佳劑量可自每曰約 、··’ 毫克/公斤至約3 5毫克/ 公斤。該日劑量可使用單一劑晋 里次刀次劑量投藥，或當使 用於非經腸投藥時’其可以連續輸液形式投藥。 本發明化合物可藉任何習用方式製備。適於合成此等化 合物之方法係提供於實施例中。通常，式〗化合物可根據 下文所述之流程圖製備。亦描述用於此等反應之起始物質 的來源。
較佳，式I化合物可藉以下反應流程圖自式IV及式VI化 合物開始製備： 流程圖1
122669.doc -33- 1332948 其中R、R、R3及R4係如前定義且γ係為低碳烷氧基或 對掌性辅助體’諸如lR，2R-(·)·偽麻黃驗。 式IV之羧酸或其低碳烷酯，其中Ri及R2中之一係為琐 基、氰基、硫代基、硫代甲基、甲基磺醯基、胺基、氯、 /臭或蛾且另一者係為氫，係市售品。若僅可取得叛酸，則 其可使用任何習用酯化方法轉化成對應之低碳烧醇的酯。 達成之所有反應皆於式IV缓酸之低碳烧g旨上進行或可於叛 酸本身上進行。經胺基取代之式IV化合物可在轉化成式J ^ 化合物之則或之後轉化成其他取代基。就此言之，胺基可 經重乳化以產生對應之重氮鑌化合物，其可於原位與所需 之低碳烷硫醇、環低碳烷硫醇或全氟_低碳烷硫醇反應（參 見例如Baleja，J.D. Synth. Comm· 1984，14, 215 ; Giam，C. S. ； Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756 ； Kau, D. ； Krushniski, J. H. ； Robertson, D. W, J.
Labelled Compd Rad. 1985，22，1045 ; Oade，S·;
Shinhama, K. ； Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Japan. 1980, 53, 2023 ; Baker, B. R等人，J. 〇rg· Chem. 1952, 17, 164)產生 對應之式IV化合物’其中一取代基係為低碳烧硫基、環低 碳烷硫基或全氟-低碳烷硫基且另一者係為氫。若需要， 則低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全氟-低碳烷硫基化合物 可隨之藉氧化轉化成對應之經低碳烷基磺醯基、環低碳烷 硫基或全氟-低碳烷基磺醯基取代之式IV化合物。將烷硫 基取代基氧化成砜之任何習用方法皆可用於進行此轉化。 若期望製得具有式IV化合物之低碳烷基或全氟-低碳烷基 I22669.doc • 34· 1332948 的化合物，則對應之經鹵基取代之式ιν化合物可用為起始 物質。將芳族齒基轉化成對應之烷基的任何習用方法（參 見例如 Katayama，T. ; Umeno，M·，Chem. Lett. 1991, 2073 ； Reddy, G. S. ； Tam., Organometallics, 1984, 3, 630 ； Novak, J. ； Salemink, C. A., Synthesis, 1983，7, 597 ； Eapen, K. C. ； Dua, S. S. ； Tamboroski, C.s J. Org. Chem. 1984, 49, 478 ； Chen, Q, -Y. ； Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389 ； Clark, J. H. ； McClinton, M. A. ； Jone, C. W. ； Landon, P. ； Bisohp, D. ； Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133 ； Powell, R. L. ； Heaton, C. A ’美國專利編號5113013)皆可用於進行此轉化。另一方 面’硫代基取代基可氧化成- SO3Η基團，其隨後可轉化成 -S〇2Cl，此者與氨反應形成磺醯胺取代基_s(〇)2_NH2。 就式IV化合物（其中γ係為〇烷基且尺1及尺2中之一係為 氫，而另一者係為羥基低碳烷基磺醯基或低碳烷氧基低碳 烷基磺醯基）而言，對應之硫代基化合物可作為起始物 質。式IV化合物（其中R1及R2中之一係為氫且另一者係為 硫代基）可藉習用方法烷氧基化（例如使用烷氧基烷基鹵化 物）成式IV之對應低碳烷氧基低碳烷基硫基，其隨之藉習 用方法水解（例如使用氫氧化鋰、水及四氫呋喃或氫氧化 鈉及甲醇）成對應之羧酸。後者係藉習用方法烷基化以添 加所需之甲基-環烷基R3取代基。形成之化合物於硫基藉 習用方法氧化，以提供低碳烷氧基低碳烷基磺醯基式以化 合物。式IV化合物成為式Hb合物之轉化係描述於下文。 122669.doc -35· 1332948 就式1v化合物(其中Rl及R2中之-或兩者係為經基胺基) 而言，對應之硝基化合物可用為起始物質且可轉化成對声 :化合物’其中及邮係為窥基胺基。將硝基轉化成 對應之芳族羥基胺基化合物的任何f用方法皆可用 此轉化。 、 式1V之叛酸或醋(其中RlW兩者皆為氯或氣)係市售 品。若僅可取得缓酸，則其可使用任何習用醋化方法轉化 成對應之低碳烷醇的酯。為製得式Iv化合物（其中…及汉2 兩者皆為硝基），則3,4_二硕基甲苯可作為起始物質。此化 合物可轉化成對應之3,4_二硝基苯基乙酸。將芳基甲基轉 化成對應之芳基乙酸的任何習时法皆可詩進行此轉化 (參見例如 Clark，R. D. ; Mueh〇wski，了 M ; Fisher，l e ; FHppin, L. A. ； Repke, D. B. ； Souchet, M, Synthesis, 1991, 871)。式IV化合物（其中Rw兩取代基皆為胺基）可自前 ，對應之式IV—硝基化合物製得。任何將硝基還原成胺之 s用方法皆可用於進行此轉化。式IV化合物（其中尺〖及&2 兩者皆為胺基）可用於經由重氮化反應製備對應之式以化 口物(其中R及R2兩者皆為碘或溴）。將胺基轉化成碘或溴 基之任何習用方法（參見例如Lucas，H】；Kennedy，E r 〇rg. Synth. Coll. Vol，Π 1943, 351)皆可用於進行此轉化。 右期望製得式IV化合物（其中Rl&R2兩者皆為低碳烷硫基 或全氣-低碳院硫基），則式IV化合物（其中R1及R2係為胺 基）可作為起始物質。將芳基胺基轉化成芳基硫代基烷基 之任何習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製得式IV化 122669.doc -36 - 1332948 合物（其中R1及R2係為低碳烷基磺醯基或低碳全氟烷基磺 酿基），則對應之式IV化合物（其中R1及R2係為低碳烷硫基 或全氟-低碳烧硫基）可作為起始物質。將烧硫基取代基氧 化成砜之任何習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製得 式IV化合物（其中R1及R2兩者皆經低碳烷基或全氟_低碳烷 基所取代），則對應之經鹵基取代之式IV化合物可用為起 始物質。將芳族自基轉化成對應之烷基的任何習用方法或 全氟-低碳烧基可用於進行此轉化。 對應於式IV化合物之羧酸（其中R1&R2中之一係為硝基 且另一者係為鹵基）係發表於文獻中（4·氣_3_硝基苯基乙酸 參見 Tadayuki，S. ; Hiroki，M· ; Shinji，U· ; Mitsuhiro, S. J， JP 71-99504，Chemical Abstracts 80 : 59716 ; 4-硝基-3-氯 笨基乙酸參見 Zhu，J. ; Beugelmans, R. ; Bourdet，S.; Chastanet, J. ； Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389 ； Beugelmans, R. ； Bourdet, S. ； Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995，36，1279)〇此等羧酸可使用任何習用酯化方法轉化 成對應之低碳烧酯。因此，若期望製得式IV化合物（其中 R及R中之一係為硝基且另一者係為低碳烷硫基、環低碳 烧硫基或全氟-低碳烷硫基），則對應之化合物（其中Rl&R2 中之一係為硝基且另一者係為氯）可用為起始物質。此反 應中，以低碳烷硫醇或環低碳烷硫醇使芳族氯基進行親核 性置換之任何習用方法皆可使用（參見例如Singh，p ; Batra, M. S. ； Singh, H, J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204 ； 〇no5 M. ； Nakamura, Y. ； Sata, S. ； Itoh, I, Chem. Lett, 122669.doc -37- 1332948 1988，1393，Wohrle，D. ; Eskes，Μ. ; Shigehara，Κ.;
Yamada, A, Synthesis, 1993, 194 ； Sutter, M. ； Kunz, W » 美國專利編號5169951)。一旦式IV化合物（其中R1及r2中 之一係為硝基且另一者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或 全氟-低碳烧硫基）係市售品，則其可使用習用氧化方法轉 化成對應之式IV化合物（其中R1及R2中之一係為硝基且另 者係為低碳院基續酿基、環低碳烧基續酿基或全氟-低 碳院基磺醯基）。若期望製得式IV化合物（其中R1&R2中之 • 一係為胺基且另一者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全 敦-低碳院碗基），則對應之化合物（其中Ri及R2中之一係為 墙基且另一者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全氟-低 碳烧硫基）可作為起始物質。將芳族硝基還原成胺之任何 習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製得式IV化合物 (其中R1及R2中之一係為低碳烷硫基或環低碳烷硫基且另 一者係為全氟-低碳烷硫基），則對應之化合物（其中R1及R2 _ 中之係為胺基且另一者係為低碳院硫基、環低碳烧硫基 或全氧-低碳烷硫基）可作為起始物質。將芳族胺基重氮化 且使其於原位與所需之低碳烷硫醇或環低碳烷硫醇反應之 任何習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製得式IV化合 物（其中R1及R2中之一係為低碳烷基磺醯基或環低碳烷基 #酿基且另一者係為全氟_低碳烷基磺醯基），則對應之化 合物（其中R1及R2中之一係為低碳烷硫基或環低碳烷硫基 且另一者係為全氟-低碳烷硫基）可作為起始物質。將芳族 硫趟基氧化成對應之砜基的任何習用方法皆可用於進行此 122669.doc -38- 1332948 轉化。 若期望製得式IV化合物（其中R1及R2中之一係為鹵基且 另一者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全氟-低碳烷硫 基），則對應之化合物（其中R1及R2中之一係為胺基且另一
者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全氟-低碳烷硫基）可 作為起始物質。將芳族胺基重氮化且於原位將其轉化成芳 族鹵化物之任何習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製 得式IV化合物（其中R1係為環低碳烷硫基且R2係為鹵基或 烷基），則對應之化合物（其中R1係為硫醇且R2係為鹵基或 烷基）可使用習用方法以環烷基齒化物加以烷基化，諸如 使用在N，N-二甲基曱醯胺中之氫化鈉及環烷基鹵化物於回 流條件下（參見例如：Bernard, A. M. ; Cerioni，G. ; Piras， P. P. ; Seu, G. ; Synthesis 1990, 871-874 ； Cutler, R. A.； Schalit，S·;美國專利 3272814 ; Imboden, C. ; Villar，F.; Renaud, P. ; Organic Letters 1999，1，873-875. ; Heuser， S. ； Barrett, D. G. I Berg, M. ； Bonnier, B. ； Kahl, A. ； De La Puente, M. L. ； Oram, N. ； Riedl, R. ； Roettig, U. ； Gil, G. S. » Seger, E. ； Steggles, D. J. ； Wanner, J. ； Weichert, A. G. Tetrahedron Letters 2006, 47, 2675-2678 ； Masson, E. ； Leroux, F. Helvetica Chimica Acta 2005, 88, 1375-1386 ; Makosza, M. ； Judka, M. Synlett 2004, 717-719 ; Ono, N. ； Miyake, H. ； Saito, T. ； Kaji, A. Synthesis 1980, 952-3 ; Novokreshchennykh, V. D. ; Mochalov, S. S.； Kornyshev, V. N. ； Shabarov, Y. S. Zhurnal Organicheskoi 122669.doc -39 -
Khimii 1979, 15, 292-301 ； Weinstock, J. ； Bernardi, J. L. ； Pearson, R. G. J. Am. Chem. Soc 1958, 80, 4961-4964 ； Voronkov, M. G. ； Nikol'skii, N. S. Izvestiya
Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1983, 1664-7 ° 製造式IV化合物（其中Y係為O烷基，R1係為低碳烷硫基 或環低碳烷硫基且R2係為鹵基或烷基）之較佳方法係藉由 對應之芳基-側氧基-乙酸酯之Wolff-Kishner還原。該芳基-側氧基-乙酸酯可藉對應之2-鹵基或2-甲基經取代之烷基硫 基-苯或環低碳烷基硫基-苯之Friedel-Crafts醯化而製備， 該兩種苯又可自對應之經2-齒基或2-烷基取代的烷基化 苯硫醇製備（參見〇1^11，8.;(1；〇1^61;1:,1^.1^.;〇1161'1^11，1(_· R. ； Haynes, N.-E. ； Kester, R. F. ； Mennona, F. A.； Mischke, S. G. ； Qian, Y. ； Sarabu, R. ； Scott, N. R.； Thakkar，K. C. WO 2004052869 中之實施例 1及57) ° 若期望 製得式IV化合物（其中R1及R2中之一係為鹵基且另一者係 為低碳烧基續酿基、環低破烧基罐醢基或全氣-低碳烧基 磺醯基），則對應之化合物（其中R1及R2中之一係為鹵基且 另一者係為低碳烷硫基、環低碳烷硫基或全氟-低碳烷硫 基）可作為起始物質。將芳族硫醚氧化成對應之砜的任何 習用方法皆可用於進行此轉化。若期望製得具有式IV化合 物之各種低碳烧基及全I -低破烧基組合的化合物，則對 應之經鹵基取代之式IV化合物可用為起始物質。將芳族鹵 基轉化成對應之烷基的任何習用方法皆可用於進行此轉 122669.doc -40· 1332948
化。若欲製備式IV化合物（其中Rl&R2中之一係為硝基且 另一者係為胺基），則式IV化合物（其中R1及R2中之一係為 頌基且另一者係為氯）可作為起始物質。苯環上之氯取代 基可轉化成项取代基（參見例如Bunnett，J. f. ; Conner，R Μ. ; Org. Synth. Coll Vol V，1973，478 ; Clark，J. η.; Jones, C· W. J. Chem. Soc. Chem· Commun. 1987，1409)， 其接著可與疊氮基轉移劑反應，以形成對應之疊氮化物 (參見例如 Suzuki，H. ; Miyoshi，K. ; Shinoda，M. Bull. Chem. Soc_ japan，1980, 53, 1765)。此種疊氮化物隨後可 依習用方式還原，以一般用以將疊氮化物轉化成胺之還原 劑還原’以形成胺取代基（參見例如Soai，K. ; Y〇k〇yama， S. ; Ookawa，A. Synthesis, 1987，48) ° 若期望製得式IV化合物（其中R1及R2兩者皆為氰基），則 此化合物可如前文所述般自化合物（其中R1及R2係為胺基） 經由重氮化製得重氮鏽鹽’之後與氰基轉移劑反應而製 備。若期望製得式IV化合物（其中R1及R2中之一係為氰基 且另一者不為氰基），則式IV化合物（其中R1及R2中之一係 為確基且另一者係為氯）係作為起始物質。使用此種起始 物質，將确基轉化成氰基且將產基轉化成任何其他所需之 前述R1及R2取代基。 若期望製得式IV化合物（其中R1及R2兩者皆為低碳烷氧 基低碳烷基磺醯基），則式1V化合物（其中R1及R2兩者皆為 胺基）可作為起始物質。將芳基胺基轉化成芳基硫基之任 何習用方法皆可用以進行此轉化。硫代基可隨之轉化成前 122669.doc 1332948 述低碳烷氧基低碳烷基磺醯基。 若期望製得式IV化合物（其中R1或R2卡之一係為_c(〇). OR5) ’則此化合物可自對應之化合物（其中ri或R2係為胺 基）’藉著將胺基轉化成重氮鑌鹽，使該重氮鑌鹽與氣齒 酸反應’形成對應之鹵化物’之後將此鹵化物轉化成 Grignard試劑且使該Grignard試劑C〇2反應，製得對應之酸 而形成’該酸可經酯化。另一方面，若欲製得式Iv化合物 (其中R1及R2兩者皆為羧酸基，則此化合物可如前文所述 • 自對應之式1V化合物（其中R1及R2兩者皆為胺基）製得。相 同地’式IV化合物中之胺基可藉著胺基與硝酸鈉於硫酸中 單純地反應，以將胺基轉化成羥基，之後（若需要）則將羥 基醚化，而轉化成對應之化合物（其中以或以或…及“兩 者皆為-C(0)OR5)。 若期望製得式IV化合物（其中R1及R2連接以形成環，該 環係包含兩碳原子及硫原子，碳原子之間的鍵結係為單鍵 且硫原子未經取代以形成2,3_二氫·苯并[b]噻吩），則此化 合物可如以下所述般製備（Meyer，M. D ; Hanc〇ck，A A ; Tietje, K. , Sippy, K. B. ； Prasad, R. ； Stout, D. M.； Arendsen, D. L. ； Donner, B. G. ； Carroll, W. A. J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062 ； Meyer, M. D. ； DeBemardis, J. F. ； Prasad, R. ; Sippy, K. B. ； Tietje, K. R. WO 9312754 , Dunn, J. P. ; Ackerman, N. A. ； Tomolonis, A. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 2326-9 ； Boissier, J. R. ; Ratouis, R· DE 2106045) 〇 122669.doc •42· 1332948 若期望製得式IV化合物之單一鏡像異構物（其tRl&R2 連接以形成環，該環係包含兩碳原子及硫原子，碳原子之 間的鍵結係為單鍵且該硫原子係經—個氧取代以形成2,3_ 二氫-苯并[b]噻吩卜氧化物）’則此化合物可使用將2,3_二 氫笨并[b]噻吩氧化成2,3-二氫·苯并[b]噻吩丨氧化物之任 何I用化學自2’3·二氫-苯并[b]嗟吩類似物製備（B〇yd，d. R. ； Sharma, N. D. ； Haughey, S. A. ； Kennedy, M. A.；
Malone，J. F.
Shepherd, S. D.;
Allen, C. C. R. ; Dalton, H. Tetrahedron 2004, 60, 549-559)。 若期望製得式IV化合物（其中Rl&R2連接以形成環，該 環係包含兩碳原子及硫原子，碳原子之間的鍵結係為單鍵 且該硫原子經兩個氧取代以形成2,3_二氫_苯并[b]噻吩丨，卜 二氧化物），則此等化合物可使用將2,3_二氫-苯并[b]噻吩 氧化成2,3-二氫-苯并[b]噻吩u-二氧化物之任何習用化 學，自2,3-二氫苯并[b]噻吩類似物製備（clark，p D ;
Rahman, L. K. A. ； Scrowston, R. M. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 ： Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 1982, 815-21 ； Clark, P. D. ； Clarke, K. ； Ewing, D. F. ； Scrowston, R. M.；
Kerrigan, F. J. Chem. Res., Synop. 1981, 307) 〇 若期望製得式IV化合物（其中尺1及R2連接以形成環，該 環係包含兩碳原子及硫原子，碳原子間之鍵結為雙鍵且硫 原子未經取代以形成苯并[b]噻吩），則此化合物可如以下 所述般製備（Molino, B. F.; Liu, S.; Berkcmitz，B. A.; 122669.doc -43-
Guzzo, P. R. ； Beck, J. P. ； Cohen, M. WO 2006020049 ； Baroni, M. ； Bourrie, B. ； Cardamone, R. ； Casellas, P. WO 2001049684 ； Ono, S. ； Saitoh, A. ； Iwakami, N.； Nakagawa, M. ； Yamaguchi, S. WO 2000076957 ； Meyer, M. D. ; Hancock, A. A. ; Tietje，K. ; Sippy，K. B. ; Prasad， R. ； Stout, D. Μ. I Arendsen, D. L. ； Donner, B. G.； Carroll, W. A. J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062 ； Naylor, A. ； Bradshaw, J. ； Bays, D. E. ； Hayes, A. G. ； Judd, D. B. EP 330469 ； Matsuki, Y. ； Fujieda, K. Nippon Kagaku Zasshi 1967, 88, 445-7 ； Kefford, N. P. ； Kelso, J. M. Australian Journal of Biological Science? 1957, 10，80-4) ° 若期望製得式IV化合物之外消旋物，其中R1及R2連接以 形成環，該環係包含兩破原子及硫原子，碳原子間之鍵結 為雙鍵且該硫原子係經一個氧取代以形成苯并[b]噻吩1 -氧 化物，則此化合物可使用將苯并[b]噻吩氧化成苯并[b]噻 吩1-氧化物之任何習用化學自苯并[b]噻吩類似物製備 (Pouzet, P. ; Erdelmeier, I. ; Ginderow, D. ； Mornon, J·-P. ； Dansette, P. 1 Mansuy, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 473-4) ° 若期望製得式IV化合物，其中R1及R2連接以形成環，該 環係包含兩碳原子及硫原子，碳原子間之鍵結為雙鍵且該 硫原子經兩個氧取代以形成苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，此 等化合物可使用將苯并[b]噻吩氧化成2,3-二氫-苯并[b]噻 吩1，1-二氧化物之任何習用化學自苯并[b]噻吩類似物製備 122669.doc -44- 1332948 (Madec，D. ; Mingoia, F. ; Macovei, C. ; Maitro，G.; Giambastiani, G. ； Poli, G. European Journal of Organic Chemistry 2005, 552-557 ； Nomura, M. ； Murata, S. * Kidena, K. JP 2004168663 ； Abrantes, M. ； Valente, A. A. ； Pillinger, M. ； Goncalves, I. S. ； Rocha, J. ； Romao, C. C. Chemistry--A European Journal 2003，9, 2685-2695) 0 若期望製得式IV化合物，其中R1及R2連接以形成環，該 環包含三個碳原子及硫原子’碳原子之間的鍵結係為單鍵 且硫原子未經取代以形成硫色滿，此化合物可如以下所述 般製備（Boissier，J. R. ; Ratouis，R. DE 2106045)。 若期望製得式IV化合物之外消旋物，其中Ri及R2連接以 形成環，該環包含三個碳原子及硫原子，碳原子之間的鍵 結係為單鍵且該硫原子係經一個氧取代，以形成硫色滿1 · 氧化物，此化合物可使用將硫色滿氧化成硫色滿氧化物 之任何習用化學自硫色滿類似物製備（Devlin，F J ; Stephens, P. J. ; Scafato, P. ; Superchi, S. ； Rosini, C. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 10510-10524； Brunei, J.-M.； Diter, P. ； Duetsch, M. ； Kagan, Η. B. J. Org. Chem. 1995, 60, 8086-8 ； Donnoli, Μ. I. ; Superchi, S. ； Rosini, C. J. Org. Chem. 1998, 63, 9392-9395)。 若期望製得式IV化合物，其中以及尺2連接以形成環，該 環包含二個碳原子及硫原子，碳原子之間的鍵結係為單鍵 且該硫原子經兩個氧取代以形成硫色滿丨，卜二氧化物，此 等化合物可使用將硫色滿氧化成硫色滿丨，卜二氧化物之任 122669.doc •45· 1332948 何習用化學，自硫色滿類似物製備（Sakamoto, Μ· ; Tomita, S. ; Takashima, Y. ； Koga, H. WO 2001040176 ； Patonay, T. ； Adam, W. ； Levai, A. ； Koever, P. ； Nemeth, M.； Peters, E.-M. ； Peters, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 2275-2280)。 若期望製得式IV化合物（其中Y係為O烷基，R1係為低碳 烷基磺醯基或環低碳烷基磺醯基且R2係為氰基），則式IV 化合物（其中Y係為〇烷基，R1係為低碳烷基磺醯基或環低 碳烷基磺醯基且R2係為溴）可作為起始物質。苯環上之溴 取代基可藉著與氰化物鹽反應，轉化成氰基取代基，形成 對應之芳基腈（參見 Bizzarro，F. T. ; Corbett, W. L·; Grippo, J. F. ； Haynes, N.-E. ； Holland, G. W. ； Kester, R. F. ; Mahaney, P. E. ; Sarabu，R· US 66 10846 中實施例 75)。 若期望製得式IV化合物（其中Y係為OH，R1係為低碳烷 基磺醯基或環低碳烷基磺醯基且R2係為低碳烷氧基），則 式IV化合物（其中Y係為OH，R1係為低碳烷基磺醯基或環 低碳烷基磺醯基且R2係為氣）可作為起始物質。苯環上之 氣取代基可藉著與烷醇鹽反應轉化成烷氧基，以形成對應 之芳基醚（參見例如 J· Org. Chem. USSR Eng.Trans. 1968, 4, 632-636)。 形成R1及R2之取代基可在式IV化合物與式IX化合物稠合 之後加成於該環，以形成式I化合物。因此，所述用以製 得式I化合物中R1及R2之各種取代基的所有反應皆可於藉 由式X及IX化合物反應形成式I化合物後，於式I化合物上 122669.doc • 46- 1332948 進行。 此反應流程圖之第一步驟中，式III之烷基卤化物與式IV 化合物反應，製得式V化合物。此反應中，若式ιν化合物 中’ R1或R2係為胺基，該（等）胺基在與式m之院基齒化物 進行烧基化反應之前須加以保護1胺基可使用任何習用 酸可移除基團加以保護（參見例如，第三了基氧基幾基參 見 Bodanszky’ M. Principles 〇f peptide Chemistry，外咖柯 -Verlag，NeW Y〇rk，1984, P ")。該保護基須在製備對應之 式I胺經保護化合物之後自該胺基移除，以製得對應之 胺。式IV化合物係為有機酸衍生物或具有α碳原子之有機 酸，而式m化合物係為烧基函化⑯，使得烧基化發生於此 羧魷之α奴原子上。此反應係藉著羧酸或羧酸之低碳烷酯 之α碳原子的任何f用烧基化方式進行。通常，在此等统 基化反應中，任何烷基齒化物係與自任何乙酸醋生成之陰 離子或該酸之：陰㈣反應。該陰離何制有機強驗: 如二異丙基胺化鋰、正丁基鋰及其他有機鋰鹼生成。進行 此反應時’於較佳娘至約.阶之低溫下採用低沸點喊 溶劑，諸如四氫咬喃 '然而，可使用，。c至室溫之任何 溫度。 式V化合物具有不對稱碳原子，經此碳原子連接基團 -CKR3及酸醯胺取代基，根據本發明，此基團之較佳立體 構型係為R。 若期望製得式V化合物，纟中R3係為具有2至4個碳原子 之低碳烧基或R3係為具有4至6個碳原子之未分支烧基鍵， 122669.doc -47- 1332948 其中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成四員、五員或六員 環，對應之式III烷基鹵化物係市售品。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有5個 碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成六員環，使得位於環連接處之碳原 子係對稱地經取代，而不產生對掌性中心，對應之式III烷 基函化物係市售品。
若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有3個 碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成四員環，使得位於環連接處之碳原 子係對稱地經取代，而不產生對掌性中心，對應之式III烷 基鹵化物可自對應之式II醇製備（Nitta，R. ; Yuasa，M. JP 2004203827 ； Cha, S. W. ； Choi, D. H. ； Jin, J.-I. Advanced Functional Materials 2001, 11, 355-360 I Kashima, Μ. i Machida, T. JP 11106380 ； Akagi, T. ； Yamashita, F.； Takaya, Y. ； Isozaki, W. JP 10140019 ； Fiege, H. ； Jautelat, M. ； Arlt, D. DE 3618135 ； Watanabe, K. ； Arimatsu, Y.； Akiyama, F. JP 49020164 ； Arimatsu, G. ； Watanabe, K. JP 49001506 ; Skovronek，H· S.美國專利編號 3301923 ; Luskin, L. S.美國專利編號 3 105838 ; Cheymol，J.; Chabrier, P. ； Seyden-Penne, J. ； Don, P.-C. Compt. Rend. 1962, 254, 2363-5. ； Kashelikar, D. V. ； Fanta, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4930-1. i Schnell, H. ； Nentwig, J.； Hintzmann，K. ; Raichle，K. ; Biedermann, W.美國專利編 122669.doc ·48· 1332948 號 2917468 ; Issidorides, C. Η. ; Gulen， R. C.; Aprahamian, N. S. J. Org. Chem. 1956, 21, 997-8.； Corrodi, H. ; Hardegger, E. Helv. Chim. Acta 1957, 40, 193-9)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4至5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈， 其中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成五員或六員環，使 得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生對掌性中 心，對應之式III烷基鹵化物係市售品。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成五員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有S構型之對掌 性中心，對應之式III烧基鹵化物可使用將醇轉化成鹵化物 之任何習用方法自對應之式II醇製備（〜6丨，％.-1^.;21111，11.-Y. ； Zhao, C.-L. ； Huang, M.-Y. ； Jiang, Y.-Y. React. Funct. Polym. 2004，59，33-39 ； Cervinka, O. ； Bajanzulyn, O.; Fabryova, A. ; Sackus, A. Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 404-407 ； Brown, H. C. i Gupta, A. K.；
Rangaishenvi, Μ. V. ； Prasad, J. V. N. V. Heterocycles 1989, 28, 283-294) 〇 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成五員環，使得環連接 122669.doc -49· 1332948 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有R構型之對掌 性中心，對應之式III烷基齒化物可使用將醇轉化成鹵化物 之任何習用方法自對應之式II醇製備（Hartman，F. C.; Barker, R. J. Org. Chem. 1964, 29, 873-877 ； Brown, H. C. ; Gupta, A. K. ； Rangaishenvi, Μ. V. ； Prasad, J. V. N. V. Heterocycles 1989，28，283-294)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成六員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有S構型之對掌 性中心，對應之式III烷基鹵化物可使用將醇轉化成鹵化物 之任何習用方法自對應之式II醇製備（Quartey，E. G. K.; Hustad, J. A. ; Faber, K. ； Anthonsen, T. Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366 ； Beasley, S. C. ； Haughan, A. F. ； Montana, J. ； Watson, R. J. In PCT Int. Appl.； Chiroscience Limited，UK. WO 9611200 A1 19960418)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成六員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有R構型之對掌 性中心，對應之式III烷基齒化物可使用將醇轉化成i化物 之任何習用方法自對應之式II醇製備（Quartey, E. G. K.; Hustad, J. A. ； Faber, K. ; Anthonsen, T. Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366 ; Beasley, S. C. ； Haughan, A. 122669.doc -50- 1332948 F. ; Montana，J. ; Watson，R. J. In pct Int. Appl.; (Chiroscience Limited, UK). WO 9611200 A1 19960418 ； Cervinka, O. ； Bajanzulyn, 〇. ; Fabryova, A. ； Sackus, A.
Collect. Czech. Chem. Commun. 1986，51’ 404-407 ;，E. J. ； Bo, Y. ； Busch-Petersen, J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13000-13001)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 • 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成四員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生不對稱中心，對應 之外消旋式III烷基鹵化物可使用將醇轉化成鹵化物之任何 習用方法自對應之式II醇製備（Evans，R. D. ; Magee，J. W. ; Schauble，J. H. Synthesis 1988, 862-868)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子加一個氧原子之未分支雜烧基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成四員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有S構型之對掌 性中心，對應之式III院基鹵化物可自對應之式π醇製備， 該醇又可自已知之經ΤΗΡ保護之衍生物製備（Bachki，a.; Falvello, L. R. ; Foubelo, F. ； Yus, M. Tetrahedron ：
Asymmetry 1997, 8, 2633-2643)，其個別使用將經THP保護 之醇轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成鹵化物之任何 習用方法。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 122669.doc •51 · 1332948 係為具有3個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成四員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具有R構型之對掌 性中心’對應之式III烷基鹵化物可自對應之式Π醇製備， 該醇又可自已知之經THP保護之衍生物製備（Bachki，A.; Falvello, L. R. ; Foubelo, F. ； Yus, M. Tetrahedron ：
Asymmetry 1997, 8, 2633-2643)，其個別使用將經THP保護 之醇轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成鹵化物之任何 習用方法。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有3個 碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成四員環，使得位於環連接處之碳原 子係對稱地經取代’而不產生對掌性中心，且該鏈之S雜 原子係未經取代’藉由將酸或酯轉化成醇及將醇轉化成院 基幽化物之任何習用方法’可自對應之式III烷基鹵化物製 備該化合物且該鹵化物又可自對應之酸製備（Aitken，s,; Brooks, G. ； Dabbs, S. ； Frydrych, C. H. ； Howard, S.；
Hunt，E. W〇 2002012199)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其 中/鍵〃其所鍵結之碳原子結合形成四員環，使得位於環 連接處之碳原子係對稱地經取代，而不產生對掌性中心且 該鏈之S雜原子係經一個側氧基所取代，藉由將酸或酯轉 化成醇及將醇轉化成烷基i化物之任何習用方法，可自對 122669.doc 52· 應之式III烷基鹵化物製備該化合物且該鹵化物又可自對應 之酸製備（Cistaro，C. ; Fronza，G. ; Mondelli，R·; Bradamante, S. ; Pagani, G. A. Journal of Magnetic Resonance (1969-1992) 1974，15，367-81 ; Abrahamsson， S. ; Rehnberg，G. Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1972, 26, 494-500 ； Lindberg, B. J. ； Hamrin, K.；
Johansson, G. ; Gelius, U. ; Fahlman, A. ; Nordling, C.; Siegbahn, K. Phys. Scr. 1970, 1, 286-98 ; Allenmark, S. Acta Chem· Scand. 1964，18，2197-8)。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有3個 碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成四員環，使得位於環連接處之碳原 子係對稱地經取代，而不產生對掌性中心且該鏈之S雜原 子係經兩個側氧基所取代，藉由將酸或酯轉化成醇及將醇 轉化成烷基鹵化物之任何習用方法，可自對應之式III烷基 鹵化物製備該化合物且該鹵化物又可自對應之酸製備 (Allenmark, S. Arkiv foer Kemi 1966，26, 73-7) ° 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子加一個硫原子之未分支雜院基鍵，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成四員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生不對稱中心，且該 鏈之S雜原子係未經取代，藉由將酸或酯轉化成醇及將醇 轉化成烷基齒化物之任何習用方法，可自對應之外消旋式 III烷基鹵化物製得該化合物，且該鹵化物又可自對應之酸 122669.doc -53 - 製備（Yang，j. M. ; Wang，H. c. ; Lee，γ. γ. ; g〇0, γ. M.
Bull. K〇rean Chem. s〇c 1992, 13, 6·8)。若期望製得其中 s 雜原子經一個侧氧基所取代之化合物，則適於將硫原子氧 化成亞砜之任何方法皆可採用。若期望製得其中s雜原子 經兩個側氧基所取代之化合物，則適於將硫原子氧化成砜 之任何方法皆可採用。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有4個 碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成五員環，其中兩碳原子係雙鍵結合 且不與S雜原子相鄰，該雙鍵結合之碳原子中之一係為環 接點，且該鏈之S雜原子未經取代，對應之式m烷基鹵化 物可使用將醇轉化成函化物之任何習用方法自對應之式π 醇製備（Lam, Ρ· γ. ; jadhav，ρ K ; Eyermann，c」；
Hodge, C· Ν，； De Lucca，G. V· ; R〇dgers，J_ D.美國專利編 號 5610294)。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有4個 碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成五員環，其中兩碳原子係雙鍵結合 且不與S雜原子相鄰，該雙鍵結合之碳原子中之一係為環 接點，且該鏈之S雜原子具有一個側氧基，其可自對應之 式 ΠΙ 燒基自化物製備（Hegedus，L s ; Varaprath，s
Organometallics 1982，1，259-63) 〇 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有4個 碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 122669.doc -54- 1332948
鍵結之碳原子結合形成五員環，其中兩碳原子係雙鍵結合 且不與s雜原子相鄰，該雙鍵結合之碳原子中之一係為環 接點，且該鏈之s雜原子具有兩個侧氧基，其可自對應之 式 III烷基鹵化物製備（Bertolini，T. M. ;Nguyen, Q. H.; Harvey, D. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8675-8678 ; Chou, T. ； Hung, S. C. Heterocycles 1986, 24, 2303-9 ； Rousseau, G. I Drouin, J. Tetrahedron 1983, 39, 2307-10 ； Borg-Visse, F. ； Dawans, F. ； Marechal, E. Synthesis 1979, 817-18 ； Greuter，H. ; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1972, 55, 2382- 400)。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個硫原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成五員環，使得環連接 處之碳原子係非對稱地經取代，而產生對掌性中心，該鏈 之S雜原子係未經取代，或係經兩個側氧基所取代，其可 自對應之式III烷基鹵化物製備（Della，E. W. ; Graney, S. D. J. Org. Chem. 2004，69，3824-3835 i Leroy, C. ; Martin, M. ； Bassery, L. Bull. Soc. Chim. Fr. 1974，590-594 ;，X. F. ; Turos，E. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578 ； Culshaw, P. N. ί Walton, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208 ； Culshaw, P. N. ； Walton, J. C.
Tetrahedron Lett· 1990，31，6433-6436 ; Morita, H. ; Oae, S. Heterocycles 1976, 5, 29-34 ； Bernett, R. G. ； Doi, J. T. ; Musker, W. K. J. Org. Chem. 1985，50，2048-2050)。若 122669.doc -55- 1332948
期望製得其中s雜原子經一個側氧基所取代之化合物，則 適於將硫原子氧化成亞砜之任何方法皆可採用（Colonna， S. ； Gaggero, N. ； Pasta, P. ； Ottolina, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2303-2307 ； Schank, K. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 58, 207-221 ； Kagan, H. B. ; Dunach，E. ; Nemecek，C. ; Pitchen, P· ; Samuel, O.; Zhao, S. H. Pure Appl. Chem.1985, 57, 1911-1916)。或 者，式V化合物（其中該環之S雜原子係經一個氫原子所取 代）可使用將醇轉化成齒化物之任何習用方法自對應之式π 醇製備（E. W· ; Graney，S. D. J· Org. Chem. 2004, 69, 3824- 3835 ； Culshaw, P. N. ； Walton, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208 ； Culshaw, P. N. ； Walton, J. C. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6433-6436 ； Ren, X. F. ； Turos, E. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578 ； Ren, X.-F. *» Turos, E. ； Lake, C. H. ； Churchill, M. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 6468-6483)。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有5個 碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成六員環，其中兩碳原子係雙鍵結合 且不與該〇雜原子相鄰，該雙鍵結合之碳原子中之一係為 環接點，其可自對應之式III烷基鹵化物製備（Rueb，L.; Eicken, K. ； Plath, P. ； Westphalen, K. O. i Wuerzer, B. In Ger. Offen. ； (BASF A.-G., Germany). DE 3901550 A1 19900726，1990)。該烷基鹵化物可使用將醇轉化成鹵化物 122669.doc -56- 1332948 之任何習用方法自對應之式II醇製備（Hatano, Μ. ; Mikami, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4704-4705 ) Belleau, B. Can. J. Chem. 1957，35，663-672)。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成六員環，其中兩碳原 子係雙鍵結合且不與該0雜原子相鄰，而該碳原子皆非環 接點，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 對掌性中心，對應之式III烷基鹵化物可使用將醇轉化成鹵 化物之任何習用方法自對應之式II醇製備（Snider，B. B.; Phillips, G. B. ； Cordova, R. J. Org. Chem. 1983, 48, 3003-3010 ； Caille, J.-c. In U.S. ； (PPG Industries Ohio, Inc., USA)., US 6300106 B1 20011009, 2001 ； Majumdar, K. C. ； Ranganayakulu, K. ； Brown, R. K. Indian J. Chem., Sect B 1984, 23B, 303-306 ； Herault, V. Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 2095-2100 ; Kimura, G. ; Yamamoto，K. ; Ito, S. In Japan. Tokkyo Koho ; (Toyo Koatsu Industries, Inc.). JP 42003304 19670213, 1967)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成六員環，其中兩碳原 子係雙鍵結合且不與該〇雜原子相鄰，而該碳原子皆非環 接點，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 具有S構型之對掌性中心，對應之式III烷基鹵化物可使用 122669.doc • 57· 1332948 將醇轉化成鹵化物之任何習用方法自對應之式II醇製備 (Kosior, Μ. ； Asztemborska, Μ. ; Jurczak, J. Synthesis 2004, 87-91 ； Caille, J.-C. i Govindan, C. K. ； Junga, H.； Lalonde, J. 1 Yao, Y. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 471-476 ; Johannsen, M. ; Joergensen，K. A. J. Org. Chem. 1995，60，5757-5762 ； Banfi, L. ; Guanti，G. ； Paravidino, M. ； Riva, R. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1729-1737 ; In
Japan Kokai Tokkyo Koho ; (Mitsubishi Chemical Industries Co.，Ltd.，Japan). JP 42003304，1982) o 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氧原子之未分支雜烷基鏈，其 中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成六員環，其中兩碳原 子係雙鍵結合且不與該0雜原子相鄰，而該碳原子皆非環 接點，於環接點產生具有R構型之對掌性中心，個別使用 將經THP保護之醇轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成 鹵化物之任何習用方法，對應之式III烷基鹵化物可自對應 之式 II醇製備（Trost，B. M. ; Brown，B. S_ ; McEachern，E. J. ； Kuhn, O. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4442-4451 ； Trost, B. M. i McEachern, E. J. ； Toste, F. D., PCT Int. Appl. ； (The
Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University, USA ； Chirotech Technology Limited). WO 2000014033 A1 20000316, 2000 ； Kosior, M. Asztemborska, M. »" Jurczak, J. Synthesis 2004, 87-91 ; Kosior，M. ； Malinowska, M.； Jozwik, J. ; Caille, J.-C. ; Jurczak, J. Tetrahedron : 122669.doc -58- 1332948
Asymmetry 2003，14, 239-244)，該醇又可自已知之經 THF 保護之衍生物製備（BanH，L. ; Guanti, G. ; Paravidino, M. ; Riva，R. Org. Biomol· Chem. 2005, 3, 1729-1737)。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 對掌性中心，其可自對應之式III烷基鹵化物製備（Cossy， J. ； Furet, N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3691-3694 ； Takahashi, T. ； Kato, A. ； Matsuoka, S. Yakugaku Zasshi 1959, 79, 1087-1091 ； Mayer, R. ； Schubert, H. J. Chem. Ber. 1958, 91, 768-772 ； Mayer, R. ； Alder, E. Chem. Ber. 1955, 88, 1866-1 868 ; Gault, H. ； Skoda, J. Bull. soc. chim. 1946, 308,316)。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 具有S構型之對掌性中心，其可自對應之式III烷基鹵化物 製備（Boeckman，R. K·，Jr. ; Napier, J. J. ; Thomas, E. W.; Sato, R. I· J. Org. Chem. 1983, 48, 4152-4154)。該烷基鹵 化物可使用將醇轉化成函化物之任何習用方法自對應之式 II醇製備（Wang, S. ; Chen, G. ; Kayser，Μ· M. ; Iwaki，H.; Lau, P. C. K. ； Hasegawa, Y. Can. J. Chem. 2002, 80, 613- 122669.doc -59- 621)。1332948
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 具有R構型之對掌性中心，個別使用將經保護之醇轉化成 醇之任何習用方法及將醇轉化成函化物之任何習用方法， 對應之式III烷基鹵化物可自對應之式II醇製備（Posner，G. Η. ； Weitzberg, Μ. ； Jew, S. S. Synth. Commun. 1987, 17, 61 1-620 ； Tanimori, S. ; Tsubota，M. ; He, M. ; Nakayama， M. Synth· Commun.1997, 27, 2371-2378)，該醇又可自已知 經保護之醇衍生物製備（Adger，Β· ; Bes，Μ· T. ; Grogan, G. ； McCague, R. ； Pedragosa-Moreau, S. i Roberts, S. M. ； Villa, R. ； Wan, P. W. H. ； Willetts, A. J. J. Chem. Soc·，Chem. Commun. 1995，1563-1564 ； Gutierrez, M.-C. ； Furstoss, R. ； Alphand, V. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1051-1059 ; Suemune, H. ; Harabe, T. ; Xie, Z_ F.; Sakai，K. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4337-4344)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一個非環連接碳的碳 員係經兩個氟原子所取代，使得環連接處之碳原子係非對 稱地經取代，而產生對掌性中心，其可採用DAST試劑自 對應之式V酮衍生物製備（參見例如Dolbier，W· R. ; Rong， 122669.doc -60- 1332948 x. X. ; Bartberger，M. D. ; Koroniak，Η· ; Smart，B. E.; Yang，Z.-Y. j. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998, 2, 219- 232)。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中r3係為具有3個 碳原子之未分支烧基鏈’其中該鏈與其所鍵結之碳原子结 合形成四員環系統，在3位置之碳原子係經兩甲基所取 代’該化合物可自對應之式in烷基鹵化物製備（Hiu，E. A. ; Link, D· C. ; Donndelinger，Ρ· ; J· 〇rg. Chem. 1981 46, 1177-82 ； Beckwith, A. L. J. ； Moad, G. ； J. Chem S〇c.，Perk. Trans. 2 1980, 7，1083-92)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烧基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之兩個非環連接碳的相 鄰碳原子各經氟原子所取代，使得環連接處之碳原子係非 對稱地經取代，而產生不對稱中心，其可採用諸如dAST 之試劑自對應之式V環氧化物衍生物製備，其中R3係為具 有4個碳原子及氧原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所 鍵結之碳原子結合形成6-氧雜-雙環[3· 1.0]己烷環系統（參 見例如 Hudlicky，M. J· Fluorine Chem 1987, 36, 373-84)。 該環氧化物衍生物可採用將烯轉化成環氧化物之任何習用 方法自對應之式V烯衍生物製備，其中R3係為具有4個碳原 子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形 成五員環’該鏈之兩個非環連接碳的相鄰碳原子係雙鍵結 合0 122669.doc • 61 - 1332948 若期望製得式v化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成雙環[3·1·0]己烷環系統，環連接處之 碳原子係位於5員環中且係非對稱地經取代，而產生不對 稱中心’其可採用將烯轉化成環丙烷之任何習用方法自對 應之式V烯衍生物製備，其中R3係為具有4個碳原子之未分 支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成五員 環，該鏈之兩個非環連接碳的相鄰碳原子係雙鍵結合（參 見例如 Moss，R. A. ; Fu，X. ; 〇rg. Lett. 2〇〇4，6，981 · 984)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經羥基所取 代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生對 掌性中心，其可自對應之式m醇經保護烷基齒化物製備 (Julia, M. , Colomer, E. C. R. Acad. Sci., Ser. C1970, 270, 1305-1307 ； Corbett, W. L. ； Grimsby, J. S. ； Haynes, N.-E. ； Kester, R. F. ； Mahaney, P. E. ； Racha, J. K. ； Sarabu, R. ； Wang, K. In PCT Int. Appl. ; (F. H〇ffmann-La Roche AG’ Switz). W〇 2003095438 A1 2〇〇3112〇, 2〇〇3)，之後使 用將經保護之醇轉化成醇之任何習用方法將醇脫保護。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 、-〇之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經羥基所取 122669.doc •62- 1332948 代’使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，產生具有 s構型之對掌性中心，且該經羥基取代之碳原子係非對稱 地經取代，而產生具有R構型之對掌性中心，其可自對應 之式 III烷基鹵化物製備（Beres，J. ; Sagi，G. ; Baitz-Gacs， E.，Tomoskozi，I.，Otvos，L. Tetrahedron 1988，44, 6207-6216) 〇 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烧基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經羥基所取 代’使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，產生具有 S構型之對掌性中心，且該經羥基取代之碳原子係非對稱 地經取代’而產生具有s構型之對掌性中心，其可自對應 之式 III烷基鹵化物製備（Beres，J. ; Sagi，G. ; Baitz-Gacs， E.，Tomoskozi，Ι· ; Otvos，L. Tetrahedron 1988，44，6207-6216)。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烧基鍵，其中該鍵與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經羥基所取 代’使付壞連接處之碳原子係非對稱地經取代，產生具有 R構型之對掌性中心’且該經羥基取代之碳原子係非對稱 地經取代’而產生具有R構型之對掌性中心，個別使用將 經保護之醇轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成齒化物 之任何習用方法，對應之式III烷基鹵化物可自對應之式Π 醇製備’該醇又可自已知經保護之醇衍生物製備（Klement， 122669.doc -63· 1332948 I. - Luetgens, H. ； Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3161-3164) ° 若期望製得式v化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成五員環，該鏈之一碳員係經羥基所取 代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生具 有R構型之對掌性中心，且該經羥基取代之碳原子係非對 稱地經取代，而產生具有s構型之對掌性中心，個別使用 將經保護之醇轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成鹵化 物之任何習用方法，對應之式ΠΙ烷基鹵化物可自對應之式 II醇製備，該醇又可自已知之醇衍生物製備（Meichi〇rre， C. ； Gualtieri, F. ； Giannella, Μ. ； Pigini, Μ. ； Cingolani, M. L. ； Gamba, G. ； Pigini, P. ； Rossini, L. Farmaco -Ed Sci 1975, 30, 287-299)。 若期望製得式V化合物之外消旋物，其中R3係為具有4個 碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵結之碳原子結 合形成五員環，且其中環接點碳原子及相鄰碳原子係雙鍵 結合，該鏈與雙鍵結合但非環接點碳之碳相鄰的碳員係經 甲氧基所取代，其可自對應之式⑴烷基鹵化物製備，該鹵 化物可使用將醇轉化成鹵化物之任何習用方法自對應之式 Π醇製備（Maag，H. ; Rydzewski，R. M. J. Org. Chem. 1992 57, 5823-31) 〇 若期望製得式v化合物之外消旋物，其中R3係為具有3個 碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵結之碳原子結 122669.doc -64- 1332948 合形成四員環，該鏈之一碳員係經側氧基所取代，使得位 於環連接處之碳原子係對稱地經取代，而不產生對掌性中 心，其可自對應之式III烷基鹵化物製備（Kabalka，G. W.; Yao，M.-L. J. Org. Chem. 2004, 69, 8280-8286 ; Kabalka, G. W. ； Yao, M.-L. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1879-1881 » Rammeloo, T. ； Stevens, C. V. ； De Kimpe, N. J. Org. Chem. 2002, 67, 6509-6513 ； Stevens, C. ； De Kimpe, N. J. Org. Chem. 1996, 61，2174-2178)。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成四員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 對掌性中心，其可自對應之式III烷基#化物製備 (Wasserman, Η. Η. ； Hearn, M. J. ； Cochoy, R. E. J. Org. Chem. 1980, 45, 2874-2880 ； Wasserman, Η. H. Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 332 ； Wasserman, Η. H. ； Cochoy, R. E. ； Baird, M. S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91，23 75-2376 ； Hudkins, R. L. ； Reddy, D. ； Singh, J. ； Stripathy, R. ； Underiner, T. L.，PCT Int. Appl. ； (Cephalon，Inc., USA). WO 2000047583 A1 20000817 ； Bon, R. S. ； Van Vliet，B. ; Sprenkels，N. E. ; Schmitz, R. F. ; De Kanter，F. J. J. ； Stevens, C. V. ； Swart, M. ； Bickelhaupt, F. M.； Groen, Μ. B. ； Orru, R. V. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 3542- 3553) 〇 122669.doc -65- 1332948 若期望製得式v化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子之未分支烷基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成四員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代，使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 具有S構型之對掌性中心’個別使用將經保護之醇轉化成 醇之任何習用方法及將醇轉化成齒化物之任何習用方法， 對應之式III烷基鹵化物可自對應之式π醇製備，該醇又可 自已知經保§蔓之醇衍生物製備（Narasaka, Κ. ; Kusama， Η. ； Hayashi, Y. Bull. Chem. Soc. Japan. 1991, 64, 1471-1478)〇 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子之未分支烧基鏈，其中該鏈與其所鍵 結之碳原子結合形成四員環，該鏈之一碳員係經側氧基所 取代’使得環連接處之碳原子係非對稱地經取代，而產生 具有R構型之對掌性中心’個別地使用將醇經保護基之衍 生物轉化成醇之任何習用方法及將醇轉化成齒化物之任何 習用方法’對應之式III院基鹵化物可自對應之式II醇製 備，該醇又可自已知之酵經保護衍生物製備（Sat0，M.; Ohuchi, H.e ； Abe, Y. ； Kaneko, C. Tetrahedron ： Asymmetry 1992, 3, 33 13-328) » 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個氮原子之未經取代未分支雜院 基鏈，與氮原子相鄰之碳係經側氧基所取代，其中該鏈與 其所鍵結之碳原子結合形成五員内醯胺環，環連接處之碳 122669.doc -66· 1332948 原子係位於内醯胺之5位置且係非對稱地經取代，而產生 具有S構型之對掌性中心，對應之式III烷基鹵化物可使用 將醇轉化成齒化物之任何習用方法自對應之式Π醇製備 (Kigoshi, Η. ; Hayashi, N. ； Uemura, D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7469-7471 ； Bunch, L. ； Norrby, P.-O.；
Frydenvang, K. ; Krogsgaard-Larsen, P. ； Madsen, U. Organic Letters 2001, 3, 433-435 ； Altmann, K. H.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721-4)。若期望製得其中氮原 子經烷基所取代之前述化合物，將内醯胺烷基化之任何習 用方法（Hanessian, S. ； Yun, Η. ; Hou，Y. ； Tintelnot-Blomley，M. J. Org. Chem. 2005，70，6746-6756 ; Yeo，Η·; Li, Y. ； Fu, L. ； Zhu, J.-L. i Gullen, E. A. ； Dutschman, G. E. ； Lee, Y. ; Chung, R. ； Huang, E.-S. ; Austin，D. J.; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005，48，534-546 ; Oku，T.; Arita，Y. ; Tsuneki，H. ; Ikariya，T. J. Am. Chem. Soc. 2004，126，7368-7377 ； Oku, T. ; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41，3476-3479 ; Shi, T. ； Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240 ； Gemma, S. ; Campiani, G. ; Butini, S.; Morelli，E. ; Minetti，P. ; Tinti, O. ; Nacci，V. Tetrahedron 2002, 58，3689-3692 ； Xu, Q. ; Borremans, F. ； Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001，42，7261-7263 ; Stamatiou，G.; Kolocouris, A. ； Kolocouris, N. ; Fytas, G. ; Foscolos, G. B. ； Neyts, J. ； De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 122669.doc -67- 1332948
2001, 11, 2137-2142 ； Santos, P. F. ； Almeida, P. S. ； Lobo, A. M. ； Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043 ； Oda, K. ； Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197 ; Mahboobi, S. ; Popp, A. ; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 2369-2376 ; Fache, F. ; Jacquot, L. ; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994，35，3313-14 ； Takano, S. ； Sato, T. ； Inomata, K. ； Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14 ； Tahara, T. ; Hayano, K. ； Murakami, S. ； Fukuda, T. ； Setoguchi, M. ; Ikeda, K. ; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15 ； Pathak, T.； Thomas, N. F. ； Akhtar，M. ; Gani，D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44)皆可採用。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個氮原子之未經取代未分支雜烷 基鏈，與氮原子相鄰之碳係經側氧基所取代，其中該鏈與 其所鍵結之碳原子結合形成五員内醯胺環且環連接處之碳 原子係位於内醯胺之4位置且係非對稱地經取代，而產生 不對稱中心，其可自對應之外消旋式III烷基鹵化物製備 (Dooley, D. J. ； Taylor, C. P. ； Thorpe, A. J. ； Wustrow, D. J. US 2004186177 ； Dooley, D. J. ； Taylor, C. P., Jr.； Thorpe, A. J. ； Wustrow, D. J. WO 2004054566 ； Dooley, D. J. ； Wustrow, D. J. WO 2003063845 ； Belliotti, T. R.； Bryans, J. S. ； Ekhato, I. V. ； Osuma, A. T. ； Schelkun, R. 122669.doc -68- 1332948
Μ. '» Schwarz, R. D. ； Thorpe, A. J. ； Wise, L. D.； Wustrow, D. J. ； Yuen, P.-W. WO 2000076958 I Peng, Z.-Y. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 1999, 30, 387 ； Ikeda, Μ.； Teranishi, H. ； Nozaki, K. ； Ishibashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1691-1698 ； Lehr, E. ； Bechtel, W. D. ; Schuster, A. DE 3706399 ; Weber, K. H. ; Walther, G. ； Schneider, C. ； Hinzen, D. ； Kuhn, F. J. ； Lehr, E.美 國專利編號 4767759 ; Lehr, E. ; Bechtel, W· D. ; Boeke-Kuhn, K. i Schneider, C. ； Walther, G. i Weber, K. H. DE 3634220 ； Mori, M. ； Kanda, N. ； Oda, I. ； Ban, Y. Tetrahedron 1985, 41, 5465-74 ； Weber, K. H. ； Walther, G. ； Schneider, C. ； Hinzen, D. ； Kuhn, F. J. ； Lehr, E. DE 3336024 ； Mori, M. ; Oda, I· ; Ban, Y. Tetrahedron Lett. 1982, 23，5315-18)。若期望製得其中氮原子經烷基所取代 之前述化合物，則將内醯胺烷基化之任何習用方法 (Hanessian, S. ； Yun, Η. ； Hou, Y. ； Tintelnot-Blomley, Μ. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756 ； Yeo, H. ； Li, Y. i Fu, L· ; Zhu，J.-L. ； Gullen, E. A. ； Dutschman, G. E. ； Lee, Y. ； Chung, R. ； Huang, E.-S. J Austin, D. J. ； Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005，48，534-546 ; Oku，T. ; Arita，Y.; Tsuneki, H. ； Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377 ; Oku, T. ； Ikariya, T. Angewandte Chemie,
International Edition 2002， 41， 3476-3479 ; Shi, T.;
Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237- 122669.doc -69- 1332948 2240 ； Gemma, S. ； Campiani, G. ； Butini, S. ； Morelli, E. ； Minetti, P. ； Tinti, O. ； Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58,
3689-3692 ; Xu, Q. ; Borremans, F. ; Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263 ； Stamatiou, G.； Kolocouris, A. i Kolocouris, N. ； Fytas, G. ； Foscolos, G. B. ； Neyts, J. > De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142 ； Santos, P. F. ； Almeida, P. S. ； Lobo, A. M. ; Prabhakar, S. Heterocycles 2001，55，1029-1043 ; Oda, K. ； Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197 ； Mahboobi, S. ； Popp, A. ； Burgemeister, T.； Schollmeyer, D. Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 2369-2376 ； Fache, F. ； Jacquot, L. ； Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994，35，3313-14 ； Takano, S. ； Sato, T. ； Inomata, K. ; Ogasawara, K. Heterocycles 1990，31，411-14 ; Tahara， T. ； Hayano, K. ; Murakami, S. » Fukuda, T. ; Setoguchi, M. ； Ikeda， K. ; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15 ； Pathak, T.； Thomas, N. F. ； Akhtar, M. ； Gani, D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44)皆可採用。 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有4個碳原子加一個氮原子之未經取代未分支雜烧 基鏈，與氮原子相鄰之碳係經側氧基所取代，其中該鏈與 其所鍵結之碳原子結合形成五員内醯胺環且環連接處之碳 原子係位於内醯胺之3位置且係非對稱地經取代，而產生 122669.doc -70- 1332948
不對稱中心，其可自對應之外消旋式III烷基鹵化物製備 (Jiang, B. ； Wang, Y. Cn 544452 ； Jiang, B. ； Wang, Y. Cn 1544451 ; Jiang，B. ; Wang, Y· Cn 1544450 ; Siriwardana， A. I. ； Kamada, Μ. ； Nakamura, I. ； Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 5932-5937)。若期望製得其中氮原子經烷 基所取代之前述化合物，則將内醯胺烷基化之任何習用方 法(Hanessian，S· ; Yun，H. ; Hou，Y. ; Tintelnot-Blomley， M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756 ； Yeo, H. ； Li, Y.； Fu, L. ； Zhu, J.-L. ； Gullen, E. A. ； Dutschman, G. E. ； Lee, Y. ； Chung, R. ； Huang, E.-S. i Austin, D. J. ； Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546 ； Oku, T. ; Arita, Y.； Tsuneki, H. ； Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377 ； Oku, T. ； Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41， 3476-3479 ; Shi, T.;
Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240 ； Gemma, S. ； Campiani, G. ； Butini, S. ； Morelli, E. ； Minetti, P. ； Tinti, Ο. ； Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692 ； Xu, Q. ； Borremans, F. ； Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263 ; Stamatiou, G.; Kolocouris, A. ; Kolocouris，N. ; Fytas，G. ; Foscolos, G. B. ； Neyts, J. ； De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142 ； Santos, P. F. ； Almeida, P. S. ； Lobo, A. M. ； Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 5 5, 1029-1043 ; Oda, K. ) Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193- 122669.doc -71 - 1332948 8197 ； Mahboobi, S. ； Popp, A. ； Burgemeister, T.； Schollmeyer, D. Tetrahedron ： Asymmetry 1998, 9, 2369-2376 ; Fache, F. ； Jacquot, L. ; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994，35，3313-14 ； Takano, S. ； Sato, T. ； Inomata,
K. ; Ogasawara，K. Heterocycles 1990，31，411-14 ; Tahara， T. ; Hayano, K. ； Murakami, S. ; Fukuda, T. ; Setoguchi, M. ; Ikeda, K. ； Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990，38，1609-15 ; Pathak，T.; Thomas, N. F. ； Akhtar, M. ; Gani，D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44)皆可採用。
若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有5個碳原子加一個氮原子之未經取代未分支雜烷 基鏈，與氮原子相鄰之碳係經側氧基所取代，其中該鏈與 其所鍵結之碳原子結合形成六員内醯胺環，環連接處之碳 原子係位於内醯胺之3位置且係非對稱地經取代，而產生 不對稱中心，對應之外消旋式III烷基鹵化物可使用將醇轉 化成自化物之任何習用方法自對應之外消旋式II之醇製備 (Bridger，G. ; Skerlj，R. ; Kaller，A. ; Harwig，C.; Bogucki, D. ； Wilson, T. R. ； Crawford, J. ； McEachern, E. J. ; Atsma，B. ; Nan, S. ; Zhou，Y. ; Schols，D. ; Smith，C. D. ； Di, F. R. M. WO 2002022600 ； Yang, J. ； Cohn, S. T.； Romo, D. Organic Letters 2000，2，763-766 ; Klutchko, S. ; Hoefle, M. L. ; Smith，R. D. ; Essenburg，A. D.; Parker，R. B. ; Nemeth, V. L. ; Ryan，M. ; Dugan，D. H.; 122669.doc •72- 1332948
Kaplan, H. R. J. Med. Chem. 1981, 24, 104-9 ； Matsumoto, I. ； Yoshizawa, J. JP 48086876 ； Horii, Z. ； Morikawa, K.； Ninomiya, I. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1969, 17, 2230-9)。若期望製得其中氮原子經烷基所取代之前述化合 物，則將内酿胺烧基化之任何習用方法（Hanessian，S.; Yun, Η. ； Hou, Y. ； Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005，70，6746-6756 ； Yeo, H. ； Li, Y. ； Fu, L. ; Zhu，J.· L· ; Gullen, E. A. ； Dutschman, G. E. ; Lee，Y. ； Chung,
R. ； Huang, E.-S. ； Austin, D. J. ; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005，48, 534-546 ; Oku，T. ; Arita, Y. ; Tsuneki， H. ； Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377 ； Oku, T. ; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002，41, 3476-3479 ； Shi, T. ； Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240 ； Gemma, S. I Campiani, G. ； Butini, S. ； Morelli, E. ； Minetti, P.；
Tinti, O. ； Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692 ； Xu, Q. ； Borremans, F. ； Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263 ； Stamatiou, G. ! Kolocouris, A.；
Kolocouris, N. ； Fytas, G. ； Foscolos, G. B. ； Neyts, J. ； De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142 ； Santos, P. F. ； Almeida, P. S. ； Lobo, A. M. ； Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043 ； Oda, K. ； Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197 ； Mahboobi, S.； Popp, A. ; Burgemeister, T. ； Schollmeyer, D. 122669.doc -73- 1332948
Tetrahedron : Asymmetry 1998, 9, 2369-2376 ； Fache, F. ； Jacquot, L. ； Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994, 3 5, 3313-14 ； Takano, S. i Sato, T. ； Inomata, K. ； Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14 ； Tahara, T. ； Hayano, K. ; Murakami, S. ; Fukuda, T. ; Setoguchi, M. ； Ikeda, K. ； Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 3 8, 1609-15 ; Pathak, T. ; Thomas, N. F. ； Akhtar, M. ; Gani，D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44)皆可採用》 若期望製得式V化合物之非鏡像異構物混合物，其中R3 係為具有3個碳原子加一個氧原子及一個氮原子之未經取 代未分支雜烷基鏈，氮及氧原子之間有一個經側氧基所取 代之碳原子，其中該鏈與其所鍵結之碳原子結合形成噁唑 啶-2-酮環，環連接處之碳原子係位於噁唑啶-2-酮之4位置 且係非對稱地經取代，而產生具有S構型之對掌性中心， 其可自對應之式III烷基鹵化物製備（Mahler，G. ; Serra， G. ； Manta, E. Synth. Commun. 2005，35, 1481-1492)。若 期望製得其中氮原子經烷基所取代之前述化合物，則將噁 0坐咬-2-飼烧基化之任何習用方法（Wang，X. ; Widenhoefer， R. A. Organometallics 2004， 23， 1649-1651 ;
Hollingsworth, R. I. ； Wang, G. ; Padmakumar, R. ； Mao, J. ； Zhang, H. ； Dai, Z. ； Puthuparampil, K ； W〇 2003 106413 ； Tian, H. ； She, X. ； Yu, H. ； Shu, L. ； Shi, Y. J. Org. Chem. 2002，67，2435-2446 ; Rajadhyaksha, V. j. WO 9000407 ； Georgiev, V. S. ； Acker, C. G. ； Kinsolving, 122669.doc • 74- 1332948
C. R. Heterocycles 1987，26, 469-73 ; Georgiev, V. S.; Kinsolving, C. R.美國專利編號4600782 ; Caroon, J. M.; Clark, R. D. ； Kluge, A. F. ； Nelson, J. T. ； Strosberg, A. M. ； Unger, S. H. ； Michel, A. D. ； Whiting, R. L. J. Med. Chem.l981，24，1320-8;Coppola，G.M.;Hardtmann，G. E. ； Koletar, G. ； Kroin, S. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 31-5 ； Jaiswal, R. K. ； Parmar, S. S. J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 5 19-21 ； Fujimoto, Y. ； Suzuki, Y. ； Tanaka, Y.； Tominaga, T. ; Takeda, H. ; Sekine, H. ; Morito, N.; Miyaoka, Y. Heterocycles 1977, 6, 1604-9 i Naumov, Y. A. ; Zhelvakova, E. G. ; Gudasheva, T. A. ; Dremova, V. P. ; Stepanova, A. A. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, 768-71 ； Close, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 95-8 ； Bergmann, E. D. ； Sulzbacher, M. J. Org. Chem. 1951, 16, 84-9)皆可採用。 若期望製得式I化合物單一鏡像異構物（在由式III化合物 烷基化之碳上具有R或S構型），則此等化合物可於反應順 序中在導入對掌性中心後（即之後且包括式V化合物）的任 何階段，藉任何習用化學或層析方式加以分離。較佳化學 方式尤其是使式X化合物與旋光性鹼反應。可使用任何習 用旋光性鹼進行此離析。較佳旋光性鹼中特別是旋光性胺 鹼，諸如α-甲基苄基胺、奎寧、脫氫松香胺及α-曱基萘基 胺。用以離析有機酸與旋光性有機胺鹼之任何習用技術皆 可用於進行此反應。較佳分離方法中，特別採用於對掌性 122669.doc -75- 1332948 载體上之817〇層析，諸如（^11^1〇6100，250毫米）<1〇〇毫卡 内徑’ 5微米或〇j，25〇毫米x25毫米内徑，5微米製備對掌 性HPLC管柱。 離析步驟中，式X化合物與旋光性鹼於惰性有機溶劑介 質中反應，製得旋光性胺之鹽，兼具有式χ化合物之尺及s
兩異構物。形成此等鹽時，溫度及壓力不重要，鹽形成可 於室溫及大氣壓下進行。該尺及s鹽可藉任何習用方法（諸 如分步結晶）分離。在結晶後，每一種鹽各可藉酸水解而 轉化成個別之R及S構型的式X化合物。較佳之酸中，尤其 有酸之稀水溶液，即，自約0·001N至2N酸水溶液，諸如硫 酸水溶液或鹽酸水溶液。藉由此離析方法製得之式X的構 型貫徹整體反應流程圖，製得所需之式1的11或5異構物。r 及S異構物之分離亦可使用對應於式χ化合物之任何低碳烷 酯的酶催性酯水解達成（參見例如Ahmar，Μ.;⑴以“，匸；
B1〇ch，R，Tetrahedron Lett，1989, 7〇53)，其形成對應之對 掌性酸及對掌性酯。該酯及酸可藉分離酸及酯之任何習用 方法分離。離析式χ化合物之外消旋物的較佳方法係經由 形成對應之非鏡像異構S旨或醯胺。此等非鏡像異構酿或酿 胺可藉由使式χ之m酸與對掌性醇或對掌性胺偶合而製 傷。此反應可使用使幾酸與醇或胺偶合之任_習用方法進 行。對應之式χ化合物非鏡像異構物可隨之使用任何習用 分離方法分離。形成之純非鏡像異構醋或酿胺可隨之水解 產生對應之純R或S異構物。水解反應可使用習用將酯或醯 胺水解而不外消旋化之已知方法進行。分離式X化合物外 122669.doc •76· 消旋物之車交伯_ t、土# ^ 方法係採用於對掌性載體（Chiralcel 0D， 广毫米1〇·0毫米内徑，5微米，或0J，250毫米X25毫米 内仫5微米上之SFC層析諸如製備對掌性HpLC管柱。 若期望製得式I化合物之尺異構物或8異構物’則此等化 合物可藉習用化學方式單離成所需之異構物。較佳化學方 式係使用偽麻黃驗作為式以之苯基乙酸之不對稱性烧基化 使用的對4性辅助體（j Am Chem s。。1997，η、Μ%· 6511)為形成所需之式X的R酸，前述之式IV化合物先使 用lR’2R-(-)-偽麻黃鹼作為所需之偽麻黃鹼鏡像異構物， 轉化成偽麻黃鹼醯胺。用以將羧酸轉化成羧醯胺之任何習 用方法皆可用於進行此轉化。式1¥之偽麻黃㈣胺，其中 Y偽麻黃鹼，可使用烷基函化物進行高度非鏡像異構選 擇性烷基化，產生式¥之_經取代之醯胺產物，其中Y係為 偽麻貫鹼。此種非鏡像異構性增濃之醯胺可藉著將羧醯胺 轉化成羧酸之習用酸性水解方法，轉化成鏡像異構性增濃 之式X的R羧酸，其中R1、尺2及尺3係如前文所述。此等式χ 之R羧酸，其中Ri、R2及R3係如前文所述，可轉化成式 R異構物，其中Ri、R2及R3係如前文所述。進行此反應 時，使一級胺與羧酸縮合而不外消旋化之任何習用方法皆 可用於進行此轉化（參見Chen，S. ; Corbett，W. L.; Guertin, K. R. ； Haynes, N.-E. ； Kester, R. F. ； Mennona, F. A. ； Mischke, S. G. ； Qian, Y. ； Sarabu, R. ； Scott, N. R.; Thakkar，K. C. WO 2004052869 中之實施例 l)。 式 VI 之硝基 °比唾可藉 Journal of Organic Chemistry 122669.doc ·77· 1332948 (1971)，36(21), 3081-4, Journal of Organic Chemistry (1973)，38(10)，1777-82及 Organic Mass Spectrometry, 17, 7, 299 (1982)所述方法製備。 式VIII之硝基吡唑可藉由以式VII化合物將吡唑氮加以烷 基化、醯化或磺醯化的任何習用方法製備。 式VIII之硝基。比唑，其中R4係為苯基或經取代之苯基， 可藉以下所述方法製備：Iida，T. ; Satoh，H· ; Maeda，K.;
Yamamoto, Y. ; Asakawa，K.-i. ; Sawada，Ν· ; Wada，Τ·; Kadowaki，C. ; Itoh，T. ; Mase，T. ; Weissman，S. A.; Tschaen, D. ； Krska, S. ； Volante, R. P. J. Org. Chem. 2005, 70, 9222-9229 ； Mase, T. ； Iida, T. ； Kadowaki, C.； Kawasaki，M. ; Asakawa，K. ; Haga, Y. WO 2004037794 ; Jagerovic, N. ; Cano, C. ; Elguero，J. ; Goya，P. ; Callado, L· F. ; Javier Meana，J· ; Giron，R. ; Abalo，R· ; Ruiz，D.; Goicoechea, C. ； Martin, Μ. I. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 817-827 ； Tironi, C. ； Fruttero, R.； Garrone, A. Farmaco 1990，45，473-8 ; Doria，G.; Passarotti, C. ； Sala, R. ； Magrini, R. ； Sberze, P. ； Tibolla, M. ； Ceserani, R. ； Castello, R ； Farmaco, Edizione Scientifica 1986，41，417-29 ; Gorelik，Μ· V. ; Titova, S. P. ; Rybinov，V. I. Zh. Org. Khim. 1980，16，1322-8 ; Duffin, G. F. ； Kendall, J. D. Journal of the Chemical
Society 1954，408-15 ° 式IX之胺基吡唑可藉著將硝基還原成胺之任何習用方法 I22669.doc -78- 1332948 製備。 3-硝基吡唑可使用親電子劑VII (諸如烷基齒化物、醯基 氣、磺酿氯、碳酸二烧酯、曱苯續酸g旨或環氧化物）經由 烷基化、醯化、磺醯化、甲苯磺醯化或環氧化物開環轉化 成式VIII化合物。以親電子劑將氮原子烷基化之任何習用 方法皆可用於進行此轉化。此轉化亦可採用式VII之醇（其 中X為OH)於Mitsunobu條件下完成。 若期望製得式IX化合物，其中R4係為S02R，且R係為烧 • 基鏈’則式VI化合物可藉由以磺醯氯將氮原子磺醯化之任 何習用方法磺醯化（Zhao, W._G. ; Li，Z.-M. ; Yuan，p.-w.; Wang, W.-Y. Chinese Journal of Chemistry 2001, 19, 184-1 8 8)產生式VIII化合物。此等化合物可隨之藉由將硝基取 代基還原成胺基取代基之任何習用方法轉化成對應之式Ιχ 烧基確酿胺。 若期望製得式IX化合物，其中R4係為帶有烷基磺醯基 (-S〇2R)之烧基鏈，則式VI化合物可使用以親電子劑將氮 ® 原子烷基化之任何習用方法，以式VII之烷硫基親電子劑 加以烷基化’製得式VIII之烷基硫化物化合物。此等化合 物可隨之使用將烷基硫化物取代基氧化成烷基颯取代基之 任何習用方法，轉化成對應之式VIII烷基砜。此等化合物 可隨之使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方 法轉化成式IX之化合物。 若期望製得式IX-a化合物，其中R4係為丁-2-炔-1-醇部 分’則此等化合物可如反應流程圖2所述自式VI化合物開 122669.doc -79- 1332948 始製備：
流程圖2
Fe, NH4CI EtOH
式VI化合物可以化合物VII-a，1，4-二氯-丁-2-炔加以烷 基化，產生具有炔丙基氯取代基之式VIII-a化合物。以親 電子劑將氮原子烷基化之任何習用方法皆可用於進行此轉 化。式VIII-a化合物可藉將炔丙基鹵化物水解成炔丙醇之 任何習用方法，水解成式VIII-b之醇化合物。此化合物可 隨之使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用選擇 性方法，轉化成式IX-a化合物（參見例如Zhou，Y.-G.; Yang, P.-Y. ； Han, X.-W. Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683)。 若期望製得式IX-b化合物，其中R4係經Boc保護之炔丙 基胺，則此等化合物可如反應流程圖3所述般地自式VI化 合物開始製備： 122669.doc -80 - 1332948 流程圖3
vn-b NPhth
2. Βο〇2〇, NaHC03, ^NPhth THF ^NHBoc Vlll-c Vlll-d
PPh3, DIAD THF
Fe, NH4CI w EtOH
H„N
Cn.
II 、NHBoc IX-b 式VI化合物可於Mitsunobu條件下以化合物VII-b加以烧 基化（Thomson，D. W. ; Commeureuc, A. G. J. ; Berlin，S.; Murphy, J. A. Synth· Commun. 2003, 33，3631-3641)產生具 有經苯二曱醯基保護之炔丙基胺基取代基的式VIII-c化合 物。式VIII-c化合物可藉由將經苯二曱醯基保護之胺脫保 護及使胺具有Boc保護之任何習用方法，進行脫保護且隨 之再次以Boc基團保護，產生式VIII-d化合物。此化合物可 隨之使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用選擇 性方法轉化成式IX-b化合物（參見例如Zhou，Y.-G. ; Yang， P.-Y. ； Han, X.-W. Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683)。 122669.doc •81· 1332948 若期望製得式ΙΧ-C化合物，其中R4係為帶有經保護成 TBDMS醚形式之單一末端醇基或經BOC基團保護之單一末 端胺基的烷基鏈，則此等化合物可如反應流程圖4所述 般，自式VI化合物開始製備： 流程圖4
H2, Pd-C Η2Ν\^Ν、 N—(CH2)n-QPg (CH2)n-QPg
EtOAc-MeOH 、-/
Vlll-e IX-c 式VI化合物可藉由以親電子劑將氮原子烷基化之任何習 用方法，使用式VII-c經TMDMS保護之烷基鹵基醇（其中 QPg係為 OTBDMS，Gu，X. ; Sun，Μ. ； Gugiu, B. ； Hazen, S. ； Crabb, J. W. ； Salomon, R. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 3749-3761 ; Kerr, D. E. ； Kissinger, L. F. ； Shoyab, M. J. Med. Chem. 1990, 33, 1958-62 ； Rudisill, D. E. ； Stille, J. K. J. Org. Chem. 1989, 54, 5856-66 ； Wilson, S. R.； Zucker, P. A. J. Org. Chem. 1988，53，4682-93)或使用式 VII-c經Boc保護之烷基胺（其中QPg係為NHBoc)(此係市售 品）加以烷基化，產生式VIII-e化合物。式VIII-e化合物可 使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方法，轉 化成式IX-c化合物。 若期望製得式IX-d化合物，其中R4係為帶有單一末端醇 基及兩個末端曱基之3碳烷基鏈，則此化合物可如反應流 程圖5所述，自式VI化合物開始製備： 122669.doc •82· 1332948 流程圖5
H2, Pd-C EtOAc MeOH Vlll-g
IX-d 式VI化合物可藉著以親電子劑將氮原子烷基化之任何習 用方法，以式Vll-d之鹵化物（1-溴-3-甲基-2-丁烯）加以烷 基化，產生式VIII-f化合物。式VIII-f化合物可藉將雙鍵水 合之任何習用方法，轉化成式VIII-g化合物（Katayama, Η. ； Tachikawa, Y. ； Takatsu, Ν. ； Kato, A. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 3 1，2220-33 ； Occelli, E.； Fontanella, L. ; Diena, A. Farmaco，Edizione Scientifica 1978, 33, 401-20 ； Tamaki, K. ； Naitoh, N. ； Nishimura, F. ； Fujii, K. JP 52003067 ； Tamaki, K. ； Naito, N. ； Fujii, K· Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1976, 34, 562-5) ° 式 VIII-g化合物可使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習 用方法，轉化成式IX-d化合物。 若期望製得式IX-e化合物，其中R4係為羥基環丙基甲基 部分，則此化合物可如反應流程圖6所述，自式VI化合物 開始製備： 122669.doc •83 流程圖6
1) PPh3, DIAD, THF 2) pTSA, EtOH
〇、V'〇
Vlll-h OR18
Raney Ni NH2NH2
式VI化合物可使用1-四氫哌喃基氧基-環丙基甲醇VII-e (Ollivier, J. ； Salaun, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1269-72 ； Salaun, J. ί Almirantis, Y. Tetrahedron 1983, 39, 2421-8)於Mitsunobu條件下加以院基化，產生式VIII-h化合物。 式VIII-h化合物，其中R18係為THP，可藉自醇移除THP保 護基之任何習用方法，轉化成式vm-h化合物，其中R18係 為Η。式VIII-h化合物，其中R18係為Η，可使用將硝基取 代基還原成胺基取代基之任何習用選擇性方法’轉化成式 IX-e化合物，其中Ri8係為Η(參見例如Barkoczy，J. ; Ling， I. > Simig, G. » Szenasi, G. i Gigler, G. > Kertesz, S. > Szuecs, G. I Szabo, G. 1 Vegh, Μ. ί H., Laszlo G. WO 2005012265)。若期望製得式IX-e化合物，其中R4係為炫•氧 基環丙基曱基部分，則式VIII-h化合物，其中R18係為Η ’ 可使用自醇製備醚之任.何習用方法’轉化成式VIII_h化合 物，其中R18係為烷基。式VIII-h化合物，其中R18係為烷 基，可使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用選 擇性方法，轉化成式IX-e化合物’其中R18係為烷基（參見 例如 Barkoczy，J. ; Ling，I. ; Simig，G.，Szenasi，G.， 122669.doc -84-
Gigler，G. ; Kertesz，S. ; Szuecs，G. ; Szabo，G· ; Vegh， Μ· ; H.，Laszlo G. WO 2005012265)。 若期望製得在對掌性醇碳具有尺或S構型之單一鏡像異構 物形式的式IX-f化合物，其中R4係為2,3_二羥基-丙基部分 (R8及R9係為H)或2,3-二羥基-3-甲基·丁基部分（R8及R9係為 甲基）’則此等化合物可如反應流程圖7所述，自式VI化合 物開始製備： 流程圖7
式VI化合物可使用縮水甘油vn-f之任一立體異構物（R8 及R9係為Η :市售’ R8及R9係為尹基：R異構物· Takayama, H. , Ohmori, Μ. ； Yamada, S. Tetrahedron Lett 1980，21，5027-5028，R8 及 R9 係為甲基：S 異構物： Dumont, R. ； Pfander, H. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 814-823)加以烷基化，產生對應之對掌性二醇vnii (R8&R9係 為Η，甲基）。式化合物（Rs&R9係為η,甲基）可使用 將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方法，轉化成 式IX-f之化合物。 若期望製得在二級醇碳上具有尺或8構型之單一鏡像異構 物形式的式IX-g化合物，其中R4係為在点碳含有二級醇之 烷基鏈（R7係為OH，R8係為Η，R9係為烷基），則此等化合 122669.doc -85- 1332948 物可如反應流程圖8所述，自式VI化合物開始製備： 流程圖8
式VI化合物可使用式VII-g之環氧化物的立體異構物（其 R8或R9係為曱基者係市售品，例如對掌性環氧化物開環， 參見 Kotsuki， Η. ； Hayakawa, Η. ; Wakao, Μ.； Shimanouchi, Τ. ； Ochi, Μ. Tetrahedron : Asymmetry 1995, 6, 2665-8 ； Ariza, X. ； Garces, J. ； Vilarrasa, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33，4069-72 ； Wigerinck, P. ； Van Aerschot, A. ; Janssen, G. ; Claes, P. ; Balzarini, J. ; De Clercq, E. ； Herdewijn, P. J. Med. Chem. 1990，33，868-73) 加以烷基化，產生對應之式vm-j之對掌性醇，其中R8或 R9係為烷基且R7係為OH。式VIII-j化合物，其中R8或R9係 為烷基且R7係為OH，可使用將硝基取代基還原成胺基取 代基之任何習用方法，轉化成式IX-g之化合物，其中R8或 R9係為烷基且R7係為OH。式VIII-j化合物，其中R8或R9係 為烷基且R7係為OH，可藉由自醇形成醚之任何習用方 法，轉化成式VIII-j化合物，其中R8或R9係為烷基且R7係 為Ο烷基。式VIII-j化合物，其中R8或R9係為烷基且R7係為 0烷基可藉由使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何 習用方法，轉化成式IX-g之化合物，其中R8或R9係為烷基 122669.doc •86· 1332948 且R係為〇炫基。 若期望製得式IX-g之化合物，其中R4係為在/9碳含有三 級醇之烷基鏈，其中R8及R9係為烷基，R7係為0H，則此 等化合物可如反應流程圖8所述，自式VI化合物開始製 備。式VI化合物可使用式VII_g之環氧化物，其中R8及R9= 燒基（Regel，E. ; Buechel, K. Η. ; Reinecke，P. ; Brandes，
W·DE 3313073)加以烷基化，產生對應之醇VIII_j，其中 R8及R9係為烷基且r7係為〇H。式νπΐ-j化合物，其中r8及 R係為烷基且R7係為〇H，可藉由使用將硝基取代基還原 成胺基取代基之任何習用方法，轉化成式IX_g之化合物， 其中R8及R9係為炫基且R7係為〇H。
若期望製得式IX-g之化合物，其中R4係為3_羥基氧雜環 丁烷-3-基曱基（R8及R9係為氧雜環丁烷，R7係為〇H)，則 此等化合物可如反應流程圖8所述自式VI化合物開始製 備。式VI化合物可使用式VII_g之環氧化物（r8&r9係為 OBn ： Pedersen, D. S. ； Boesen, T. ; Eldrup, A. B. ； Kiaer, B. ； Madsen, C. ； Henriksen, U. ； Dahl, 〇. j. Chem. Soc. Perkin Trans· iZOOi，14，1656 ·1661)加以烷基化產生對 應之醇種-j，其中R W係為〇如且r7係為〇Η。式νι叫 化合物，其中R8及R9係為0BnaR7係為0H，可使用正交保 護一醇之任何習用方法’轉化成式v叫化合物盆中 及r9係為咖且—為0PG.(其中PG,係為不因氫化移除之 醇保護基）。式vm-j化合物，其中r8&r9料⑽uR7係 為OPG，，可使用自醇移除节基之任何習用方法轉化成式 122669.doc -87- 1332948 vm-j化合物，其中r^r9係為OHiR7係為〇pG,。式…⑴ j化合物，其中r8&r9係為〇H且R7係為0PGi,可藉著將兩 游離羥基甲苯磺醯化且隨之以鹼處理，轉化成式vin_ht 合物，其中R及R9係為氧雜環丁烷且R7係為〇pG, (Kan〇h， S. ； Nishimura, T. ； Naka, Μ. ； Motoi, M. Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074, Kurek-Tyrlik, A. ； Wicha, J.； Zarecki, A. ； Snatzke, G. J. 〇rg. Chem. 1990, 55, 3484-92, Kawakami, Y. ； Asai, T. ; Umeyama, K. ； Yamashita, Y. J. Org· Chem· i982, 47, 3581_5)。式 vm_j 化合物，其中尺8及 R9係為氧雜環為0PG，，可藉由使用將硝基取代 基還原成胺基取代基之任何習用n轉化成uX g之化 口物，其中R及R係為氧雜環丁烷且R7係為正交保護基。 式IX-g之化合物，其及R9係為氧雜環丁烷且R?係為 〇pg’，可藉由使用移除醇保護基之任何習用方法，轉化成 式IX-g之化合物，其中R8及R9係為氧雜環丁烷且r7係為 OH。右期望製得式IX_g2化合物，其中r4係為3烷氧基_ 氧雜環丁烷-3-基甲基（R8及R9係為氧雜環丁烷且R7係為〇_ 烷基）’則式VIII-j化合物，其中…及尺9係為^^且尺7係為 OH可使用將醇烷基化之任何習用方法，轉化成式vm_j 化α物，其中r及R9係為〇Bn且R7係為〇烷基。式VIII j·化 合物，其中R8及R9係為0Bn且R7係為〇烷基，可使用自醇 移除苄基之任何習用方法，轉化成式VIn_j化合物，其中 及R係為OH且R係為〇烧基。式vnj化合物’其中r8 及R係為OH且R7係為〇烷基，可藉著將兩游離羥基甲笨磺 122669.doc -88- 1332948 酿化且隨之以驗處理，轉化成式化合物，其中R8及 R9係為氧雜環丁烷且R7係為〇烷基（Kanoh，s. ; Nishimura， T. ; Naka，Μ. ; Motoi，M. Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074,
Kurek-Tyrlik, A. ； Wicha, J. ； Zarecki, A. ； Snatzke, G. J. 〇rg. Chem. 1990，55，3484-92，Kawakami，Y. ; Asai，T.; Umeyama，K· ; Yamashita，Y. J. Org. Chem_ 1982, 47，3581- 5)。式VIII-j化合物，其中R8及R9係為氧雜環丁烷且尺7係 為〇烷基，可使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何 習用方法，轉化成式IX-g之化合物，其中尺8及R9係為氧雜 環丁烷且R7係為〇烷基。或者，式VIII-j化合物，其中尺8及 R9係為氧雜環丁烷且R7係為OPG，，可藉由移除醇保護基之 任何習用方式’轉化成式VIII-j化合物，其中r8&r9係為 氧雜環丁烷且R7係為OH。式VIII-j化合物，其中R8及尺9係 為氧雜環丁烷且R7係為OH，可藉由將醇烷基化之任何習 用方式’轉化成式VIII-j化合物，其中R8及R9係為氧雜環 丁院且r係為〇烧基。式化合物，其中R8及R9係為氧 雜環丁烷且R7係為〇烷基，可使用將硝基取代基還原成胺 基取代基之任何習用方法，轉化成式汊1之化合物，其中 R8及R9係為氧雜環丁烷且R7係為〇烷基。 若期望製得式IX-g化合物，其中R4係為在^碳上含有一 級醇之烷基鏈，其中R7係為CH2〇H，…及尺9係為烷基則 此等化合物可自式VI化合物開始製備。式V〗化合物可使用 式vn-g·之烷基齒化物（其中尺8或尺9係為烷基，R7係為 CH2〇H，且X係為Br)加以烷基化產生式viiij化合物， 122669.doc _89· 1332948 其中R或R係為烷基且R7係為CH2〇H。式VIII_j化合物， 其中R或R係為烷基且R7係為CH2〇H，可使用將硝基取代 基還原成胺基取代基之任何習用方法，轉化成式IX_g之化 合物，其中R8或R9係為烷基且R7係為CH2〇H^式vm_j化 合物，其中R8或R9係為烷基且R7係為CH2〇H，可藉由自醇 形成醚之任何習用方法，轉化成式vin_j化合物，其中R8 或R係為烷基且R7係為CH2〇烷基。式vni_j化合物，其中 R8或R9係為烷基且R7係為CKO烷基，可使用將硝基取代 基還原成胺基取代基之任何習用方法，轉化成式IX g之化 合物，其中R8或R9係為烷基且R7係為CH2〇烷基。若期望 裳得式IX_g化合物’其中R4係為在p碳上含有缓酸醋之烧 基鏈，其中R7係為C00烷基且…及…係為烷基，則此等化 合物可自式VI化合物開始製備。式¥1化合物可使用式νπ_ g’之烷基齒化物（其中R7係為C〇〇烷基且…及尺9係為烷基及 X係為Br)加以烷基化，產生svmj化合物，其中R7係為 coo烷基且Μ及r9係為烷基。式vni j化合物，其中…係 為COO烧基且R8及R9係為烧基，可使用將确基取代基還原 成胺基取代基之任何習用方法，轉化成式IXg之化合物， 其中R7係為C00烷基且…及尺9係為烷基。若期望製得式 IXg化〇物，其中R係為在冷碳上含有羧酸之烷基鏈，立 中R7係為c〇OH且R8及R9係為烧基，則此等化合物可自i VIII-J化合物開始製備，其中R7係為c〇〇烷基且R8及尺9係 為焼基。式vm-j化合物，其中r7係為c〇〇貌基且r^r9 係為烷基，可藉由將g旨皂化之任何f用方法，轉化成式 122669.doc •90- 1332948 VIII-j化合物，其中R7係為COOH且R8及R9係為烧基。式 VIII-j化合物，其中R7係為COOH1且R8及R9係為烧基，可 使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習肖_ 化成式IX-g之化合物，其中R7係為COO烷基且Rs及R9係為 烧基。 若期望製得式IX-h化合物，其中R4係為帶有末端銳酸醋 部分之烧基鏈，則此等化合物可如反應流程圖9所述，自 式VI化合物開始製備：
流程圖9 0
NH
NaH, DMF CT X-(CH2)p、/OR15 Vll-h ίΐ
Ν— (ch2)p<
Vill-k ο
Η2, Pd-C Η0Ν
OR15 EtOAc-MeOH
>-(CH2)p<
Ο OR IX-h 式VI化合物可使用-鹵基缓酸酯VII-h(其中R15係為低碳 烷基）加以烷基化，產生式VIII-k化合物。式VIII-k化合物 可使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方法， 轉化成式IX-h化合物。 若期望製得式IX-i化合物之外消旋物，其中R4係為帶有 間-或對-羧酸酯之苄基，其中R11係為OMe且R12係為烷 基，則此等化合物可如反應流程圖10所述，自式VI化合物 開始製備： 122669.doc -91· 1332948 流程圖1 ο
式VI化合物可使用鹵基甲基-苯甲酸酯VII-i (Onishi， Y. ； Ogawa, D. ； Yasuda, M. ； Baba, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13690-13691 ； Salerno, C. P. ； Magde, D.； Patron, A. P. J. Org. Chem. 2000, 65, 3971-3981 ； Strehlke, P· Bohlmann, R. ； Henderson, D. ； Nishino, J.； Schneider，M. DE 4014006)(其中R12係為低碳烷基且尺"係 為OMe)加以烷基化，產生式vill-l化合物，其中R!2係為低 碳烷基且R"係為〇Me。式VIII-1化合物，其中Ri2係為低碳 烧基且R係為〇Me，可使用將頌基取代基還原成胺基取 代基之任何習用方法’轉化成式IX_i化合物，其中rU係為 低碳烷基且R11係為〇Me。 若期望製得式IX_j化合物，其中r4係為帶有經B〇c保護 之間胺基的苄基，則此化合物可如反應流程圖11所述，自 式VI化合物開始製備·· 122669.doc •92- 1332948 流程圖11
Vll-j ix-j NHBoc 式VI化合物可使用（3-溴甲基-苯基）-胺基曱酸第三丁酯 VII-j (Brown, F. J. ； Bernstein, P. R. ； Cronk, L. A.； Dosset, D. L. ； Hebbel, K. C. J Maduskuie, T. P., Jr.； Shapiro, H. S. ; Vacek, E. P. ; Yee, Υ· K.;等人，J. Med. Chem. 1989, 32, 807-26)加以烷基化，產生式Vlll-m化合 物。式Vlll-m化合物可使用將硝基取代基還原成胺基取代 基之任何習用方法，轉化成式IX-j化合物。 若期望製得式IX-k化合物，其中R4係為間或對羧酸酯， 則此化合物可如反應流程圖12所述，自式VI化合物開始製 備： 流程圖12
式VI化合物可使用市售鹵基甲基-苯曱酸酯VII-k(其中 R11係為Ο烷基）加以烷基化，產生式VIII-η化合物，其中 R11係為Ο烷基。式VIII-n化合物，其中R11係為Ο烷基，可 122669.doc •93 · 1332948 使用將硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方法，H 化成式IX-k化合物，其中R11係為0烷基。 若期望製得式IX-1化合物，其中R4係為反式-環己貌缓酸 烷酯，則此化合物可如反應流程圖13所述，自式VI化合物 開始製備： 流程圖13
式VI化合物可使用4-(曱苯-4-磺醯基氧基甲基環己烧 缓酸)^^|VII-l(Heckmann，B.;Jouquey，S.;Vevert,J.- P. ； Zhang, J. WO 9717339 ； Didierlaurent, S. ； Fortin, M. ; Zhang，J. WO 9715570)(其中R17係為低碳烷氧基）加以 烧基化，產生式VIII-o化合物。式VIII-o化合物可使用將
硝基取代基還原成胺基取代基之任何習用方法，轉化成式 ΙΧ-1化合物。 此反應流程圖1之最終步驟中，式X之化合物經由習用胜 狀偶合與式IX之化合物縮合，而製得式I之化合物。進行 此反應時，使一級胺與羧酸縮合之任何習用方法皆可用於 進行此轉化。某些情況下，形成式I之經保護中間物形式 的式Ι-χ之化合物，則需要後續脫保護步驟，以得到式I化 合物。自胺移除保護基諸如BOC (Johnstone，C.; 122669.doc -94- 1332948
McKerrecher, D. ； Pike, K. G. ； Waring, M. J. WO 20051211 10 ； Johnstone, C. ； McKerrecher, D. ； Pike, K. G.
WO 2005080359)、自醇移除矽烷基保護基諸如tbdMS (Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis ； John Wiley & Sons, Inc. : New York，1991 ; p. 77)或將缓 酸S旨皂化之任何習用方法皆可使用於此轉變。
若期望製得式I化合物，其中R4係為羧酸烷基醯胺，則 此等化合物可自式I-X之化合物（其中R4係為氫及異氰酸烷 西曰）裝備。使異氰酸烧醋與胺反應之任何習用方法皆可用 於進行此轉化（Graubaum，H. J. Prakt. Chem. 1993 ; 33, 585-588)。
若期望製得式I化合物，其中R4係為含有二醇部分（即 2’3-二羥基-3_甲基-丁基部分）之烷基鏈，則此等化合物可 使用將烯二羥基化以形成外消旋二醇之任何習用方法，自 式I-x之化合物製備，其中R4係為含烯之基團（即3甲基丁 _ 2·稀基)。若期望製得對掌性二醇’則可使用習用Sh:piess 不對稱性二羥基化條件以（DHQD)2PHAUt (dhq)2PHal製 得對掌性二醇。 若期望製得式I之化合物’其中…係為含有氧 烧基鍵’則此等化合物可自式ϊ·χ之化合物製傷，其中以 為帶有單-末端醇基及親電子劑之燒基鏈1以烧基化劑 處理醇而形成醚之任何習用方法皆可用於進行此轉化。 若期望製得式!之化合物，其中R4係為：有醋鍵之烧 基鏈’則此等化合物可自式!_x之化合物製備，纟中r4係為 122669.doc -95- 1332948 帶有單-末端醇基及親電子劑之炫基鏈。以酸、酿基氣、 酸肝劑或其他活性酸同等物處理醇以形成_之任何習用方 法皆可用於進行此轉化。 若期望製得式k化合物，其中r4係為帶有末端缓酸酿 胺4之烷基鏈，則此等化合物可自式之化合物製備，其中 R係為帶有末端羧酸之烷基鏈。使胺與鲮醆縮合之任何習 用方法皆可用於進行此轉化。
若期望製得在节基碳上為RAS異構物之混合物形式的式 I之化合物’其中R4係為帶有間或對羧酸醯胺之苄基且尺丨2 係為炫基’則此等化合物可自式Ι-χ之化合物製備，其中^ 係為帶有間或對鼓酸之节基。纟胺與&酸縮合之任何習用 方法皆可用於進行此轉化。 若期望製得式I之化合物，其中為帶有間醯胺基之 节基’則此等化合物可自式4之化合物製備，纟中R4係為
帶有間胺基之节基。使胺與敌酸縮合之任何習用方法皆可 用於進行此轉化。 若期望製得式I之化合物，其中R4俜為德 α τ 诉馬帶有間磺醯胺基 之苄基，則此等化合物可自式ϊ_χ之化合物製備，其中汉4係 為帶有間胺基之苄基。使胺與磺醯氯縮合之任何習用方法 皆可用於進行此轉化。 若期望製得式【之化合物，其中r4係為帶有間或對敌酸 酿胺之节基，則此等化合物可自式之化合物製備，盆中 R4係為帶有間或對賴之节基。使胺與㈣縮合之任何習 用方法皆可用於進行此轉化。 122669.d〇c •96- 1332948 【實施方式】 由以下實施例可更充分地明瞭本發明，該等實施例係供 作說明，而不限制由以下申請專利範圍所定義之發明範 圍。 除非另有陳述，否則所有反應皆在惰性氛圍下使用乾燥 玻璃器皿以無水溶劑進行。 實施例 實施例1 ® 3-[2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基_苯基）_3_環戊基·丙醯基胺基卜卜 甲基-°比唾
二苯膦（1.190克，4.54毫莫耳）溶解於二氣甲烷（4〇毫升） 且冷卻至o°c。於此溶液中添加N_溴琥珀醯亞胺（914毫 克，5.14毫莫耳）且於〇。(：攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸 (如 PCT WO 2004/052869 A1實施例 1所製備，i 〇〇克，3.02 毫莫耳）’於0C攪拌20分鐘，隨後溫至25<>c並攪拌3〇分 鐘。之後’添加1-甲基-111-吡唑-3-基胺（441毫克，4.54毫 莫耳）及。比啶（740公升，4.53毫莫耳），於25。〇攪拌16小 時。反應隨後以水稀釋（30毫升），接著以二氣甲炫萃取 (3x15毫升）。隨之結合有機層並以硫酸鎂乾燥過滤並於 •97· 122669.doc 1332948 真空中濃縮。快速管柱層析（Merck矽膠60，40-63 m ; 50% 乙酸乙酯/己烷）之後逆相製備HPLC純化（管柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2毫米 ID ; 30% 乙腈/水至 100% 乙腈/水；30毫升/分鐘流速進行15分鐘）產生3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-1-甲基-吡唑（59〇 毫克，48%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計算值 C19H24ClN3〇3S [M+] 409.1，實驗值 410.1 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.96-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.86 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.73 (s, 3 H, NCH3), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.82 (s, 1 Η, NH)。 實施例2
2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·笨基）_3_環戊基_N-(1H_〇比唑_3_ 基）-丙趨胺
2(R)-(3-氯-4-曱磺酿基-笨基）_3_環戊基_丙酸（如PCT w〇 2004/052869 A1實施例1所製備，1〇〇毫克，〇3〇毫莫耳）溶 解於氯仿（1毫升）。於此溶液中添加草醯氯於二氯甲烷中之 122669.doc •98· 1332948 2.0 2.0 Μ溶液（ι51公升，〇3〇毫莫耳）及N，N二甲基曱醯胺（23 公升’ 0.30毫莫耳溶液於25〇c攪拌1小時，之後添加ιΗ_
°比嗤基胺（25毫克，0.30毫莫耳）以及2,6-二甲基吡啶（70 公升’ 0.60毫莫耳）。反應進行4〇小時。於真空中移除溶劑 且粗製物以逆相製備HPLC純化（管柱：Thomson C18 ◦ DSA ’ 5微米，50x21.2毫米ID ; 30%乙腈/水至100%乙腈/ 水；30毫升/分鐘流速進行15分鐘）產生2(11)_(3_氯_4甲磺 酿基-笨基）-3-環戊基_N-(1H-»比唑-3-基）-丙醯胺（52毫克， 43%)之白色固體：esi_lrms m/e計算值 Ci8h22C1N3〇3S
[M+] 395.1 ’ 實驗值 396.1 [M+H+] ; NMR(400 MHz， CDC13) δ ppm 1.00 - 1.19 (m) 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1-7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d，《/〇= 8.2 Hz, 1 H，Ar), 9.26 (s，1 Η, NH)。 備擇方法：
1H-吨唾·3-基胺（2_〇〇克’ 24.1〇毫莫耳）溶解於1，4-二噁 烷（60毫升）中，添加三乙基胺（6 77毫升，48 2〇毫莫耳）， 之後逐滴添加二碳酸二-第三丁酯（5 78克，26 5〇毫莫耳）。 洛液於25 C攪拌4小時。溶液於真空中濃縮，以乙酸乙酯 稀釋（100毫升），以水（2Χ50毫升）、飽和鹽水溶液（2χ5〇毫 升）洗滌’以硫酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。快速管 柱層析（Merck石夕膠60，40-63 m，20〇/〇乙酸乙酯/己烷至50〇/〇 乙酸乙酯/己烷）產生兩結構異構物5-胺基-吡唑-1·曱酸第三 122669.doc -99· 1332948 丁酯（較低極性之產物，2.53克，57%)之白色固體；4-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.66 (9H, s), 5.10 - 5.45 (2H, bs), 5.39 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J= 2.0 Hz);及3-胺基-吡唑_i-甲酸第三丁酯（760毫克，17%)之淡 黃色油；111以1^11(400 1^沿，€〇(：13)1.62(91^3)，4.00- 4.60 (2H, bs), 5.81 (1H} d, J= 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J= 2.8 Hz)。 三苯膦（1.61克，6.15毫莫耳）溶解於二氯甲烷（60毫升）且 冷卻至0°C。於此溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（1.24克， 6.97毫莫耳）且於〇°C攪拌直至完全溶解而變成淡紫色。隨 後添加2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1實施例1所製備，1.36克，4.1毫莫 耳）’於〇°C攪拌15分鐘，隨後溫至25°C並另外攪拌30分 鐘。混合物冷卻至〇°C，添加3-胺基-吡唑-1-甲酸第三丁酯 (0_75克，4.1毫莫耳），之後N-甲基-嗎啉（540公升，4.92毫 莫耳）。混合物持續於0至4°C攪拌4小時。反應以乙酸乙酯 稀釋（150毫升），以水（50毫升）、0.1 Μ鹽酸水溶液（2x50毫 升）及飽和鹽水溶液（2x50毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾 燥，過濾並於真空中濃縮。快速管柱層析（Merck矽膠60， 40-63 m; 5%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷）產生3-[2 (R)-(3-氯-4-甲續醯基-苯基）-3 -環戊基-丙醯基胺基]-π比 唑-卜曱酸第三丁酯（2_02克，99%)之淺黃色油：ESI-LRMS m/e 計算值 C23H3〇C1N305S [M+] 495.2，實驗值 496.4 [M+H+]，395.5 [M - C02tBu + H+]。 122669.doc •100- 1332948 3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-丙醯基胺基 吡唑-1-甲酸第三丁酯（1.72克，3.47毫莫耳）溶解於二氣甲 烷（12毫升），添加三氟乙酸（4毫升）。溶液於25°C攪拌4小 時。混合物於真空中濃縮，形成之油溶解於乙酸乙酯（25 毫升）中，以飽和碳酸氫納水溶液（2x15毫升）、飽和鹽水溶 液（2χ 15毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中滚 縮，製得黃色油。藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱120克；5%乙酸乙酯/己燒至75%乙 酸乙酯/己烷）產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(1H-吡唑-3-基）-丙醯胺之白色發泡物（8〇2毫克，58%)。 ESI-LRMS m/e 計算值 c18H22C1N303S [M+] 395.1 ’ 實驗值 396.0 [M+H+] ； !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.00 -1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 -2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, S02CH3)5 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar)，9.26 (s，1 H，NH)。 實施例3 {3-[2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-l-基}-乙酸
122669.doc •101· 1332948 1-硝基_1Η-η比唑（4.00克，35·4毫莫耳）於40毫升苄腈中之 溶液回流2小時。冷卻至25°C之後，混合物倒入16〇毫升己 院中。沉澱析出白色固體，過濾並於真空中乾燥，產生3_ 硝基-1H-吡唑（3.16 克，79%)。ih_nmr(4〇〇MHz DMS〇· d6) δ ppm 7.01 (ihs d, /= 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 3.4 Hz)。 3-硝基-lH-n比唑（1.00克，8.84毫莫耳）於無水队1^-二曱基 曱醯胺（20毫升）中之溶液於氮下在攪拌下添加氫化鈉於礦 油中之60%分散液（390毫克，9.73毫莫耳）。停止泡騰之 後，混合物另外攪拌1小時，添加第三丁基-溴乙酸酯〇44 毫升’ 9·73毫莫耳）。混合物持續於氮下攪拌另外2小時。 於真空中移除溶劑且藉isco快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；〇%乙酸乙酯/己烷至5〇%乙 酸乙酯/己烷，30分鐘）產生（3-硝基-吡唑-卜基乙酸第三丁 酯（1.55克 ’ 77%)之白色粉末。i-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.42 (9Η, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7·54 (1H，d，·/= 2.3 Hz)。 在甲醇（3毫升）中含有（3-硝基-D比唑-丨_基）_乙酸第三丁酯 (104毫克’ 0.46毫莫耳）之溶液中添加丨〇%濕式活性碳上鈀 (〜50毫克）。於管瓶中送入氫氣（經由氣球），混合物於25。〇 攪拌16小時。混合物通經石夕藻土柱塞且於真空中濃縮產生 所需（3-胺基-吡唑-1-基）-乙酸第三丁酯（8〇毫克，89%)之淺 藍色油.ESI-LRMS m/e 計算值 c9h15N302 [M+] 197.1，實 驗值 395.2 [2M+H+]。 122669.doc -102- 1332948
三苯膦（1.6ό克’ 6.33毫莫耳）溶解於二氯甲烷（4〇毫升）且 冷卻至0°C。於此溶液中添加队溴琥珀醯亞胺（h27克， 7_17毫莫耳）且於0°C攪拌直至完全溶解而變成淡紫色。隨 後添加2(R)-(3-氯-4-甲項酿基·苯基）_3環戊基_丙酸（如pCT WO 2004/052869 A1實施例1所製備，14〇克，4 22毫莫 耳），於0°C攪拌20分鐘，隨後溫至251並攪拌3〇分鐘。之 後’添加（3-胺基比唑-1·基）-乙酸第三丁酯（833毫克，4.22 毫莫耳）及吡啶（1.03毫升’ 6.33毫莫耳），於25°C攪拌16小 ® 時。反應隨後以水稀釋（30毫升），接著以二氣曱烷萃取 (3x15毫升）。隨之結合有機層並以硫酸鎂乾燥，過濾並於 真空中濃縮。快速管柱層析（Merck矽膠60，40-63 m ; 50% 乙酸乙酯/己烷）之後逆相製備HPLC純化（管柱：Thomson Cl 8 ODSA，5微米，50x21.2毫米 ID ; 30% 乙腈/水至 100% 乙腈/水；30毫升/分鐘流速進行15分鐘）產生{3-[2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3·環戊基-丙醯基胺基]比唑-1-基}-乙酸第三丁酯（1.20克，56%)之白色固體：ESI-LRMS m/e ® 計算值 C24H32C1N305S [M+] 509.2，實驗值 510·1 [M+H+]。 {3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基·丙醯基胺 基]-吡唑-l-基}-乙酸第三丁酯（95毫克，0.19毫莫耳）溶解 於20%三氟乙酸/二氯甲烷（2毫升），於25°C攪拌4小時，之 後，藉著將氮吹入反應器内而移除溶劑。粗製物藉ISCO快 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱4克；0% 乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷），產生{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]比唑-l-基}- 122669.doc -103- 1332948 乙酸（67毫克，79%)之白色粉末：ESI-LRMS m/e計算值 C20H24ClN3O5S [M+] 453.1，實驗值 454.1 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.26 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.62 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.72 (AB, Jgem=\TA Hz, 2H, NCH2), 6.82 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.39 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.43 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H，Ar)，8.01 (d，8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.82 (s，1 H，NH)。 實施例4 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(l-甲基胺甲 酿基甲基· 1H-®比唾-3-基）-丙酿胺
在二氣曱烷（2毫升）中含有{3-[2(R)-(3-氯-4·甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酿基胺基]-η比β坐_1_基}•乙酸（實施例3製 備，1〇〇毫克’ 0.22毫莫耳）之溶液中隨之於〇°c添加草醯氯 於二氯曱烷中之2.0 Μ溶液（121公升，0.24毫莫耳），於 25C授拌1小時，之後’將2,6-二甲基》比咬（28公升，0.24毫 莫耳）添加於該溶液。1小時後’添加甲基胺於四氫0夫鳴中 之2.0 Μ溶液（121公升，0.24毫莫耳），反應進行16小時。 反應溶液以飽和氣化敍水溶液洗條，有機相於真空中濃縮 且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 122669.doc -104· 1332948 管柱10克；0%甲醇/二氯甲院至10〇/0甲醇/二氯甲烧），產生 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基曱基胺甲醯 基甲基-1H- «比唑-3-基）-丙醯胺（28毫克，28%)之白色固 體：ESI-LRMS m/e計算值 C2丨H27ClN4〇4S [M+] 466.1，實 驗值467.2 []\4+11+];111]^]\411(400 1^112，€〇(：13)5?口1111.03- 1.24(m，2H，CH2)，1.43-1.97 (m，8H，4xCH2)，2.18_ 2.29 (m, 1 H, CH), 2.78 (d, J= 4.9 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, S02CH3), 3.60 (t, y= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.67 (s, 2H, • NCH2), 5.83-5.91 (m, 1 Η, NH)，6·77 (d, /= 2.4 Hz，1 H，
Ar), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo= 8.2, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (s, 1 Η, NH), 8.11 (d，Jo= 8.2 Hz，1 H, Ar)。 實施例5 2(R)-(3-氯·4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_N-(1-二甲基胺 甲酿基甲基-1Η-»比嗤-3-基）-丙酿胺
在二氯甲烷（2毫升）中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·笨 基）-3-環戊基-丙酿基胺基]·»比唾_1_基}-乙酸（實施例3製 備，1〇〇毫克，0.22毫莫耳）之溶液中隨之於〇°C添加草醯氣 於二氯甲烷中之2.0 Μ溶液（121公升，0.24毫莫耳），於 25°C攪拌1小時，之後，將2,6-二甲基吡啶（28公升，0.24毫 122669.doc -105 - 1332948 莫耳）添加於4/容液。1小時後，添加劑二甲基胺鹽酸鹽（2〇 毫克，0.24毫莫耳）’反應進行16小時。反應溶液以飽和氣 化銨水溶液洗滌，有機相於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱 層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 1〇 克；〇% 甲醇/ 二氣甲烷至10%曱醇/二氣曱烷），產生2(R)_(3_氣·4_甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基二曱基胺甲醯基甲基_1Η_ η比唑-3-基）-丙酿胺（64毫克，60%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計 算值 C22H29C1N404S [M+] 480.2，實驗值 481.3 [M+H+] ; 1H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.02-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 2.97 (s, 3 H, NCH3), 3.03 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, 7= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.81 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J〇= 8.2, jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar)，7.96 (s, 1 H，NH)，8.06 (d，8.2 Hz，1 H, Ar)。 實施例6 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(卜二乙基胺 曱醯基甲基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺
在二氯甲烷（2毫升）中含有{3-[2(RH3-氣-4-甲磺酿基-苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_ η比唑_1_基}_乙酸（實施例3製 122669.doc -106 - 1332948 備〇〇毫克，0.22毫莫耳）之溶液中隨之於〇°c添加草醯氯 於一氣甲烷中之2 〇 M溶液（121公升，〇 Μ毫莫耳），於 授拌1丨、時，之後，將2,6-二曱基0比咬（28公升，0.24毫 莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加二乙基胺（25公升， 0.24毫莫耳），反應進行16小時。反應溶液以飽和氣化銨水 溶液洗滌，有機相於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇克；〇〇/〇 甲醇/二氣曱 烷至10〇/〇甲醇/二氯甲烷），產生2(R)_(3·氯_4_曱磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-(l-二乙基胺甲醯基甲基•吡唑-3-基）-丙 醯胺（66毫克，59%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C24H33ClN4〇4S [M+] 508.19，實驗值 509.3 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.08-1.18 (m，5 H，CH3及 CH2), 1.21 (t, 7.2 Hz, 3 H, CH3), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.33 (q, J= 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.39 (q, 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.80 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar)，7·93 (s，1 Η, NH)，8·06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H，Ar)。 實施例7 2(R)-(3 -氯-4-曱續酿基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-嗎琳- 4-基-2-側氧基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺 122669.doc •107· 1332948
在一氣曱烷（2毫升）中含有{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-笨 基）·3-環戊基-丙醯基胺基]比唑-丨_基卜乙酸（實施例3製 備’ 10〇毫克，0.22毫莫耳）之溶液中隨之於〇。〇添加草醯氯 於二氯曱烷中之2.0 Μ溶液（121公升，0.24毫莫耳），於 φ 25 C授拌1小時，之後’將2,6-二甲基吡啶（28公升，0.24毫 莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加嗎啉（21公升，〇 24毫 莫耳）’反應進行16小時。反應溶液以飽和氯化銨水溶液 洗條’有機相於真空中濃縮且藉ISCO快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇克；〇% 曱醇/二氣甲烷 至10%曱醇/二氯甲烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）· 3-環戊基·Ν-[1-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基）-lH-吡唑-3-基]-丙醯胺（71毫克，62%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計 籲 算值 C24H3丨C1N405S [M+] 522.1 7，實驗值 523.4 [M+H+]; ]H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 - 2.24 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.46 (m, 2 H, NCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH)，3.58-3.70 (m, 6 H，2 x 〇CH2及 NCH2)，4.81 (s， 2H，NCH2)，6.71 (m，1 H，Ar)，7.34 (m，1H, Ar)，7.42 (m， 1H, Ar), 7.56 (m, 1H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.1 Hz, 1H, Ar), 8.10 (s，1H，NH)。 122669.doc * 108 - 1332948 實施例8 3-{3-[2(RH3-氯_4·甲磺醯基·苯基）·3_環戊基_丙醯基胺 基]-吡唑-1-基卜丙酸第三丁酯
3-硝基-1Η-吡唑（實施例3製備’ 2〇〇克，17.7〇毫莫耳）於 無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（30毫升）中之溶液於氮下在攪拌下 添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（778毫克，195〇毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌3〇分鐘，添加3_溴· 丙酸第三丁酯（3.25毫升，19.50毫莫耳）。混合物持續於氮 下攪拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱 層析純化（Teledyne ISC0 RediSep Flash 管柱 40 克；2%甲醇 / 二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷），產生（3_硝基吡唑·〖·基）_ 丙酸第三丁酯（2.3〇克，57%)之黃色油。 於甲醇（100毫升）含有（3-硝基_π比唑-丨·基）_丙酸第三丁醋 (2.30克，9.53毫莫耳）之溶液_，將1〇%濕式活性碳上鈀 (〜3 00毫克）添加於該溶液。於管瓶中送入氫氣（經由氣 球），混合物於2 5 C授拌16小時。混合物通經發藻土柱塞 且於真空中丨辰縮’產生（3 -胺基比哇-1-基）_丙酸第三丁醋 (1.87克，93/ί»)之黃色油，此物質不進一步純化而使用於 後續步驟° I22669.doc 109- 1332948 於一氣曱燒（20毫升）中含有2(R)_(3_氯_4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如Pct w〇 2004/052869 A1中實施例1 製備’ 2.66克’ 8.04毫莫耳）之溶液中添加草醯氯於二氯甲 烷中之2.0 Μ溶液（4.42毫升，8.84毫莫耳）’於(TC攪拌1小 時’之後於25°C攪拌1小時。隨之於〇七逐滴添加2,6-二甲 基°比咬（1.12克，1〇.〇毫莫耳），使溶液變成淺棕色並導致 泡騰。於此溶液中添加溶解於二氣曱烷（5毫升）之（3_胺基_ 吼嗤-1-基）-丙酸第三丁酯（187克，8 84毫莫耳）。反應於 • 〇°C進行1小時且隨之於25。(：隔夜。反應以1.0 Μ鹽酸水溶液 洗滌（20毫升）’有機層以無水硫酸鈉乾燥。之後於真空中 移除〉谷劑且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱120克；10%乙酸乙酯/二氯甲烷），產生 3-{3-[2 (R)-(3-氯-4-曱續醯基-苯基）-3 -環戊基-丙酿基胺 基]-吡唑-1-基}-丙酸第三丁酯（3.06克，73%)之白色固體。 ESI-LRMS m/e計算值C25H34C1N305S [M+] 523.2，實驗值 524.4 [M+H+] ； 'Η NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.20 • (m, 2 H, CH2), 1.40 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.39-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.31 (m, 1 H, CH), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2HS COCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.21(t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, /= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J〇= 8.2, Jm^ 1.7 Hz, 1 H, Ar)3 7.5 8 (d3 Jm= 1.7 Hz, 1 Hs Ar), 8.06 (d, 力=8,2 Hz，1 H，Ar)，8.17 (s，1 H，NH)。 實施例9 122669.doc •110· 1332948 {3_[2(RH3-氣-4-曱磺醯基·苯基）-3·環戊基_丙醯基胺 基]-。比嗅-1 -基}-丙酸
3-{3_[2(R)_(3_氯·4_曱磺醯基_苯基）_3_環戊基-丙醯基胺 基]比唑-1-基卜丙酸第三丁酯（實施例8製備，3 〇〇克， 5.72毫莫耳）溶解於2〇%三氟乙酸/二氣曱烷（1〇〇毫升），於 60 C在回流下授拌2小時，之後，於真空中移除溶劑。粗 製物藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱120克；〇〇/。乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己 烷）’產生3-{3-[2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 醯基胺基]-吡唑-l-基}-丙酸（2.60克，97%)之白色固體。 ESI-LRMS m/e 計算值 C2iH26C1N305S [M+] 509.18，實驗值 510.0 [M+H+]， 1019.7 [2M+H+] ； !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06-1.23 (m，2 H，CH2)，1.42-1.91 (m，8 Η, 4 x CH2), 2.12- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3), 3.57 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.77 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.41 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= I. 5 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 9.85 (br.s., 1H, C02H), 10.38 (s, 1 H, I22669.doc -111 . NH)。 實施例10 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）_3環戊基_N_[卜(2_甲基胺 甲酿基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
#在一乳甲烷（2毫升）中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基· 本基）-3-環戊基·丙醯基胺基]•吡唑^-基}•丙酸（實施例9製 備50毫克，〇.11毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草醯 氯於二氣甲烷中之2·〇 Μ溶液（59公升，0.12毫莫耳），於 25°C攪拌1小時，之後，於0Τ：將2,6-二甲基吡啶（17公升， 0.14毫莫耳）添加於該溶液。i小時後，添加曱基胺於四氫 呋喃中之2.0 Μ溶液（59公升，0.11毫莫耳），反應進行16小 時°反應溶液以1. 〇 Μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥， 於真空中濃縮且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱1〇克；〇%甲醇/二氣甲院至1〇0/〇甲醇/二 氯甲烷）’產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3·環戊基_N-[1-(2-甲基胺甲醯基-乙基）-iΗ- °比唑-3·基]-丙醯胺（11毫 克’ 21%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C22H29ClN4〇4S [M+] 480.2，實驗值 481.4 [M+H+] ; *H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.09-1.20 (m, 2 H3 CH2), 122669.doc -112- 1332948 1.46-1.96 (m, 8 Η, 4 x CH2), 2.17- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 2.75 (d, J= 4.9 Hz, 3H, CONCH3), 3.27 (s, 3 H, S02CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.3 1 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.48 (brm, 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.6
Hz, 1 H, Ar), 7.88 (s5 1 Η, NH), 8.09 (d, /〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar) 0 實施例11 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-笨基）-3_環戊基_n_[1-(2-丙基胺 甲醯基-乙基）-1H-d比吐-3-基]·丙醯胺
在二氯甲貌（2毫升）中含有3_{3_[2(r)_(3_氣_4_甲續醯基_ 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]·„比唑―丨—基卜丙酸（實施例$製 備50毫克’ 011毫莫耳）之溶液中，隨之於添加草酿 氣於一氣曱烷中之2〇 M溶液（^今公升，毫莫耳），於 25。(：授拌i小時’之後，於代將以二甲基。比咬（12公升， 〇.14毫莫耳)添加於該溶液。H、時後，添加丙基胺(10公 升 毫莫耳），反應進行16小時《反應溶液以1 .〇 M鹽 k水冷液洗蘇’以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉肌〇快 122669.doc -113· 1332948 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱10克； 0%曱醇/二氣甲烷至10%曱醇/二氯甲烷），產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[ 1-(2-丙基胺甲醯基-乙基）-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺（18毫克，33%)之白色固體。ESI-1^^13 111/6計算值(：241133(：11^4〇48[14+] 508.2，實驗值 509.5 [M+H+];丨H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.84 (t，*/= 7_4 Hz，3 H，CH3)，1.07-1.22 (m，2 H，CH2)，1.36-1.96 (m，l〇 H, 5 x CH2), 2.18- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.4 Hz, # 2H, COCH2)，3.11-3.19 (m，2H，CONCH2)，3.27 (s，3 H， S02CH3)5 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.49 (br.t., 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J〇= 8.2, = I. 7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, i H，NH)，8.08 (d，《/〇= 8.2 Hz, 1 H，Ar)。 實施例12 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-二甲基 ® 胺甲醯基-乙基）-1 Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
在二氯甲烷（2毫升）中含有3-{3-[2(R)-(3-氣-4-甲續驗基_ 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]比唑-l-基}-丙酸（實施例9製 122669.doc -114· 毫克0.11¾莫耳)之溶液中，隨之於0。。添加草醯 氣。於二氯甲燒中之2.0 M溶液（59公升，〇 12毫莫耳），於 25°C授掉1小時，之後，於〇°C將2,6·二甲基吼咬（17公升， 0.14耄莫耳）添加於該溶液。 饮i小旰後，添加二甲基胺鹽酸 鹽（96毫克，〇.u毫莫耳），反應進行“小時。反應溶液以 1.0 Μ鹽酸水溶液絲，以硫酸納乾燥，於真空中濃縮且 藉isco快速管柱層析純化（Teledyne Isc〇管 柱10克；0%甲醇/二氯甲烷至1〇%甲醇/二氣曱烷），產生 2(RH3_氯_4_甲磺醯基-苯基）_3_環戊基二甲基胺 甲醯基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（10毫克，2〇%)之白色 固體.ESI-LRMS m/e計算值 c23H31C1N4〇4S [M+] 494.2， 實驗值 495.5 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16-2.31 (m, 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 2.92 (s5 3 H, NCH3), 2.93 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t，7.6 Hz，1 H，CH)，4.34 (t，·/= 6.6 Hz, 2H， NCH2), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, 7= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d,
Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 Η, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz，1 H，Ar) 0 實施例13 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基— 嗎啉_4-.基-3-側氧基·丙基）-iH-吡唑-3-基]-丙醯胺 •115· 122669.doc
—在二氣甲烧（2毫升）中含有3-{3·[2(κ)·(3氯·4甲磺醯基_ 本基）-3-環戊基_丙醯基胺基]比唑]-基}-丙酸（實施例9製 備50毫克，〇.11毫莫耳）之溶液中’隨之於0。(：添加草醯 氯於二氣甲烷中之2.0 Μ溶液（59公升，0.12毫莫耳），於 25°C攪拌1小時，之後，於〇。〇將2,6二曱基吡啶（17公升， 〇. 14毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加嗎淋（1 〇公升， 0.11毫莫耳），反應進行16小時。反應溶液以丨.〇 Μ鹽酸水 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 1〇 克；〇% 甲 醇/二氣甲烷至10%甲醇/二氣甲烷），產生2(r)_(3_氣-4-甲 石黃醯基-苯基）-3-環戊基_N-[ 1-(3-嗎琳-4-基-3-側氧基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（17毫克，30%)之白色固體： ESI-LRMS m/e計算值C25H33C1N405S [M+] 536.2，實驗值 537.5 [M+H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.22 (m，2 H，CH2)，1.44-1.93 (m，8 H，4 x CH2)，2.12- 2.30 (m， 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, C0CH2), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.31-3.41 (m, 2H, CH2), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.55-3.66 (m, 6H} 3 x CH2), 4.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, 122669.doc -116·
Jm= 1.7 Hz, 1 Hj Ar), 7.75 (s, 1 H, NH), 8.09 (d5 8.2
Hz，1 H，Ar)。 實施例14 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基苯基胺 曱醯基-乙基）-1Η-α比唾·3·基]-丙醢胺
於二氯甲烷（2毫升）中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_β比唑_丨_基丙酸（實施例9製 備’ 100毫克’ 0.21毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草酿 氯於二氯甲烷中之2.0 Μ溶液（118公升，0.24毫莫耳），於 25°C攪拌1小時’之後，於〇°c將2,6-二曱基吡啶（28公升， 0_24毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加苯胺（21公升， 0.21毫莫耳），反應進行16小時。反應溶液以1.〇 Μ鹽酸水 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉UCO快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；0% 甲 醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷），產生2(R)-(3-氣-4-曱 磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[ 1-(2-苯基胺曱醯基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（71毫克，61%)之白色固體。ESI-LRMS m/e 計算值 c27H31C1N404S [M+] 542.2，實驗值 543.3 [M+H+] ; lu NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.01-1.20 (m, 2 122669.doc -117· 1332948 H，CH2)，1·4〇_ι.88 (m，8 Η, 4 x CH2)，2·11- 2.26 (m，1 H， CH), 2.66-2.76 (m, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3), 3·64 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.22-4.30 (m, 2H, NCH2), 6-53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.05 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7,25 (m，3H，Ar), 7.37 (d，7.8 Hz, 2 H, Ar)，7.43 (dd’ Jo= 8.3, Jm= 1.6 Hz, 1 H，Ar)，7.58 (d，1.6 Hz，1 Ar), 7.88 (s, 1 Η, NH), 8.01 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.62 (s，1 Η, NH)。 實施例15 Ν-Π-(2-苄基胺甲醯基-乙基吡唑_3_基]_2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺
在一乳甲烷（2毫升）中含有3_{3·[2(R)_(3_氯_4_曱磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]·吡唑-l-基}-丙酸（實施例9製 備5〇毫克，0.11毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草醯 氣於二氣甲烧中之2.〇 M溶液（59公升，Q 12毫莫耳），於 25°C搜拌1小時，之後，於代將2,6-二甲基D比唆（17公升， 毫莫耳)添加於該溶液。i小時後，添加苄基胺。2公 升，〇.11毫莫耳Ί，应庙
)反應進仃16小時。反應溶液以丨〇 M鹽 酸水溶液洗滌，以庐醅叙私说 瓜酸鈉乾刼，於真空中濃縮且藉ISC〇快 122669.doc -1J8- 1332948 速官柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱10克； 0%甲醇/二氣甲烷至10〇/〇曱醇/二氯甲烷），產生 基胺曱醯基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)-(3 -氯-4-甲磺醯基· 苯基）-3·環戊基-丙醯胺（19毫克，32%)之白色固體。ESI-!^河8 111^計算值（：281133(：旧4043[1^+] 556.2，實驗值 557.4 [M+H+] ； !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.04-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.67 (t, J= 6.2 Hz，2H，COCH2), 3.25 (s，3 H，
S02CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 6.2 Hz, 2H, NCH2), 4.36 (d, J= 5.5 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H, NH), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06-7.13 (m, 2H, Ar), 7.21-7.26 (m, 3H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H} Ar), 8.67 (s, 1 Η, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar)。 實施例16 2(R)-(3 -氣-4-曱續醯基-苯基）-3-環戊基-N-{l-[2-(2-嗎 啉-4·基-乙基胺曱醯基）-乙基]-1Η-吡唑-3-基}-丙醯胺
Q 122669.doc -119- 1332948 在二氯甲烷（2毫升）中含有3_{3_[2(r) (3_氣·4_甲磺醯基· 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基卜吡唑_丨_基}丙酸（實施例9製 備，50毫克，0.Π毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草醯 氣於二氯甲烧中之2.0 Μ溶液（59公升，〇·ΐ2毫莫耳），於 25 C攪拌1小時，之後，於〇它將2,6-二甲基吡啶（17公升， 0.14毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加4_(2_胺基乙基） 嗎琳（15公升，0.11毫莫耳）’反應進行16小時。反應溶液 以1 _0 Μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮 • 且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱10克；〇〇/0曱醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷），產生 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν-{1-[2·(2-嗎啉-4-基-乙基胺曱醯基）-乙基]-1Η-。比唑-3-基}-丙醯胺（17毫克， 27%)之白色固體。ESI-LRMS m/e 計算值 C27H38C1N505S [M+] 579.2，實驗值 580.3 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz， CDC13) δ ppm 0.99-1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.85 (m, 8 H, 4 x CH2)，2.05- 2.18 (m，1 H，CH)，2.25-2.37 (m，6H，3 x • NCH2), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.18 (s, 3 H, S02CH3), 3.21 (q, J= 5.4 Hz, 2H, CONCH2), 3.47 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.50-3.58 (m, 4H, 2 x OCH2), 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.94 (brm, 1H, NH), 6.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm = I. 7 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (s, 1 H，NH), 8.00 (d, Jo= 8.2 Hz，1 H，Ar) 0 實施例17 122669.doc -120· 1332948 2(R)-(3 -氣-4-甲績醢基-苯基）-3-環戊基-Ν-{1-[2-(3 -曱氧 基·丙基胺甲醢基）-乙基]-1Η-°比唾-3-基}-丙醯胺
在二氯甲烷（2毫升）中含有3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·
本基）-3 -環戊基-丙酿基胺基]比唾_1_基}_丙酸（實施例9製 備’ 50毫克，o.ii毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草醯 氯於二氯曱院中之2.0 Μ溶液（59公升，0.12毫莫耳），於 25°C攪拌1小時，之後，於〇。〇將2,6_二甲基吡啶（17公升， 0.14毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加3曱氧基丙基 胺（12公升，0.U毫莫耳），反應進行16小時。反應溶液以 1.0 Μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且 藉ISCO快速管柱層析純化（Teiedyne Isc〇 RediSep Fiash管 柱10克；0%甲醇/二氯曱烷至1〇%曱醇/二氣甲烷），產生 2(R)-(3-氯-4-甲項醯基·苯基）_3環戊基_Ν{1[2·(3·甲氧基_ 丙基胺曱醯基)-乙基]_1Ηκ3基卜丙醯胺(16毫克， 27/〇)之白色固體。ESI_LRMS m/e計算值 c”H”ciN4〇5S [Μ ] 538.2，實驗值 539 5 [M+H+];nmr(4〇〇 觀z， CDCh) δ PPm (m，2 H，CH2)，i 43 i 97 (m，ι〇 h， 5 x CH2)5 2.17- 2.28 (m, i H, CH), 2.61 (t, J= 6.3 Hz, 2H, 122669.doc •121· 1332948 COCH2)，3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.27-3.34 (m, 2H, CONCH2), 3.31 (s, 3 H, OCH3), 3.41-3.46 (m, 2H, OCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 6.19 (brm, 1H, NH), 6.60 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，8.13 (s，1 H，NH)。 實施例1 8 1^-[1-(2-烯丙基胺甲醯基-乙基）-111-吡唑-3-基]-2(11)-(3-氣-4-f磺醯基·苯基）-3-環戊基·丙醯胺
在二氯甲烷（2毫升）中含有3-{3-[2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_吡唑·丨_基卜丙酸（實施例9製 備’ 50毫克，0.Π毫莫耳）之溶液中’隨之於〇。〇添加草醯 氣於二氣曱烷中之2_0 Μ溶液（59公升，〇·ΐ2毫莫耳），於 25°C攪拌1小時，之後，於〇。(：將2,6_二甲基吡啶（17公升， 〇. 14毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加稀丙基胺（9公 升，0·11毫莫耳），反應進行16小時。反應溶液以1.0 Μ鹽 酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空令濃縮且藉ISC〇快 速官柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱10克； 122669.doc • 122- 1332948 0%甲醇/二氣甲烷至10%曱醇/二氯甲烷），產生Ν-Π-(2-烯 丙基胺甲醯基-乙基）-1Η-"比唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（9毫克，16%)之白色固體。ESI-LRMS m/e 計算值 C23H29CIN4O4S [M+] 506.19，實驗值 507.34 [M+H+] ； 'Η NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm l.〇6-1.20 (m, 2 H, CH2)5 1.42- 1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.65 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1 Hs CH), 3.79-3.84 (m, 2H, • CONCH2), 4.31 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.02-5.07 (m, 1H, 乙烯基），5.06-5.09 (m，1H，乙烯基），6.55 (brm，1H，NH)， 5.67-5.78 (m，1H，乙烯基），6.60 (d，2.3 Hz，1 H，Ar)， 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d5 Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (s, 1 Η, NH), 8.09 (d，《/〇= 8.2 Hz，1 H，Ar)。 實施例19 ^ 3_{3-[2_(3-氣_4·曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]- 吡唑-l-基}•丙酸甲酯
在二氣甲烷（2毫升）中含有3_{3_[2(11)_(3_氣_4_曱磺醯基· 苯基）_3_環戊基_丙醯基胺基]-吡唑-1-基卜丙酸（實施例9製 122669.doc •123· 1332948 備，50毫克，0.U毫莫耳)之溶液中，隨之於代添加草酿 氣於二氣甲烷中之2_0 M溶液（59公升，〇 12毫莫耳），於 25°C授拌1小時，之後，於將2,6_二甲基吼咬（17公升， 0.14毫莫耳）添加於該溶液。i小時後，添加甲醇公升， 0.49毫莫耳）’反應進行16小時。反應溶液以丨〇 m鹽酸水 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管 柱層析純化（Teledyne ISC0 RediSep Flash 管柱 1〇克；〇% 甲
醇/二氣曱烷至ίο%甲醇/二氯甲烷），產生3_{3_[2_(3_氯_4_ 甲績醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_β比唆_丨基丨丙酸甲 酉旨（28毫克’ 55%)之白色固體。eSI-LRMS m/e計算值 C22H28C1N305S [M+] 481.1，實驗值 482.5 [M+H+] ; NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.08-1.21 (m，2 H，CH2)， 1.40-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.28 (m, 1 H, CH), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (s, 3 H, C02CH3), 4.27 (t, J= 6.5
Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (s, 1 Η, NH), 8.08 (d, /〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar)。 實施例20 N-(l-胺甲醯基曱基·1Η-吡唑-3·基）-2(R)-(3-氣-4-甲磺醯 基-笨基）-3-環戊基-丙醯胺 122669.doc -124- 1332948
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，15〇毫克，丨33毫莫耳） 於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中於氮下在攪 拌下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液（58毫克，丨46毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌3〇分鐘，添加劑溴 鲁 乙酿胺（20 1毫克，1 46笔：莫耳）。混合物持續於氮下搜拌另 外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析純化 (Teledyne ISC0 RediSep Fiash 管柱 4〇 克；〇%乙酸乙酯/己烷 至50%乙酸乙酯/己烷）產生2_(3_硝基_吡唑_丨_基）乙醯胺 (107毫克，48%)之白色固體。 於曱醇（3毫升）中含有2-(3-硝基比嗤_卜基）_乙醯胺（51毫 克’ 0.30毫莫耳）之溶液中’將1〇%濕式活性碳上把（〜5〇毫 克）添加於該溶液。於管瓶中送入氫氣（經由氣球），混合物 ® 於2 5 C授拌16小時。混合物通經碎藻土柱塞且於真空中濃 縮產生所需2-(3-胺基比唾-1-基）-乙酿胺之黃色油，此物 質不進一步純化而使用於後續步驟。 於二氯甲烷（20毫升）中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯 基）-3-環戊基·丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1 製備’ 100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草 醯氣於二氯曱烷中之2.0 Μ溶液（166公升，0.33毫莫耳）， 於25 C授摔1小時’之後’於〇°C將2,6-二甲基比咬（46公 122669.doc -125- 升〇.39毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加粗製2n 胺基“比唾-1-基）·乙酿胺（〇 3〇毫莫耳，以理論值計），反應 進行16小時。反應溶液以丨〇 M鹽酸水溶液洗滌，以硫釀 鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析純化 (Teledyne ISC0 RediSep Flash 管柱 1〇克；〇% 甲醇/二氯甲烷 至1〇%甲醇/二氯甲烷）’產生N-(l-胺甲醯基甲基-1H-吡唑-3-基）-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯胺（38毫 克’ 28%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C20H25C1N4〇4S [M+] 452.13，實驗值 453.2 [M+H+] ; NMR(400 MHz，CD3〇D) δ ppm 1.11-1.27 (m，2 H，CH2)， 1.46-1.92 (m，8 H，4 x CH2)，2.07- 2.27 (m，1 H，CH)，3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.85 (dd, J= 8.6, 6.4 Hz, 1 H, CH), 4.73 (s, 2H, NCH2), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, 2.4
Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo— 8.2, Jm— 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d，1.5 Hz, 1 H，Ar), 8.05 (d, «/〇= 8.2 Hz，1 H，Ar)。 實施例2 1 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-笨基）_3_環戊基_Ν_[ι·(4-曱磺醯 基-苄基）-1Η-η比唑_3_基]-丙醯胺
3 -硝基-1H-吡唑（實施例3製備，150毫克，1.33毫莫耳） 於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中於氮下在攪 122669.doc •126· 1332948 拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（58毫克，1.46毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌3 0分鐘，添加1 _溴曱 基-4-甲績醯基-苯（3 64毫克，1.46毫莫耳）。混合物持續於 氮下攪拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉UCO快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；〇% 乙 酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）產生i_(4_甲磺醯基-苄 基）-3-硝基-1H·吡唑（207毫克，55%)之白色固體。 於曱醇（3毫升）中含有1-(4-甲磺醯基-苄基）_3_硝基_ih_〇比 ® 。坐（85毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，將10%濕式活性碳上 把（〜50毫克）添加於該溶液，於管瓶中送入氫氣（經由氣 球），混合物於25 °C攪拌1 6小時。混合物通經矽藻土柱塞 且於真空中濃縮，產生所需1_(4_曱磺醯基-苄基）_1H_吡唑_ 3-基胺之黃色油’此物質不進一步純化而使用於後續步 驟。 於二氯甲烧（20毫升）中含有2(R)_(3_氣·4-曱磺醯基苯 鲁基）-3-環戊基-丙酸（如PCT w〇 2004/052869 Α1中實施例1 製備，100毫克，〇·3〇毫莫耳）之溶液中，隨之於〇£»c添加草 醯氣於二氯甲烷中之2.〇 μ溶液（166公升，0.3 3毫莫耳）， 於25C攪拌1小時，之後，於〇。〇將2,6二甲基吡啶（46公 升，0.39毫莫耳）添加於該溶液。i小時後，添加1(4甲磺 醯基-节基）-1Η·°比唑-3-基胺（0.30毫莫耳，以理論值計）， 反應進行16小時。反應溶液以1.0 Μ鹽酸水溶液洗滌，以 硫酸納乾燥’於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇 克；〇% 甲醇/二氯曱烷 122669.doc •127- 1332948 至10%甲醇/二氣甲烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(4-曱磺醯基-苄基）_iH-吼唑-3-基]-丙醯胺 (150毫克，88%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C26H3〇C1N3〇5S2 [M+] 563.13，實驗值 564.5 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.88 (m，8 H, 4 x CH2)，2.09- 2_29 (m，1 H, CH)，2.98 (s, 3 H, S02CH3), 3.22 (s, 3 H, S02CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.24 (AB, Jgem=15.9 Hz, 2H, NCH2), 6.76 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (d, J〇= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, Jm- 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H,
Ar)，7.91 (d, Jo= 8.2 Hz，1 H，Ar)，8.34 (s, 1 Η, NH)。 實施例22 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）-3-環戊基-N-(l-甲磺醯基 甲基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺
3-硝基-1Η-°比吐（實施例3製備，50毫克，4_42毫莫耳）於 無水N，N-二甲基甲醢胺（5毫升）中之溶液中，於氮下在搜 拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（230毫克，5 75毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌30分鐘，添加氯 曱基硫基-甲烷（555毫克，5.75毫莫耳）。混合物持續於氮 122669.doc •128- 1332948 下攪拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISCO快速管柱 層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 40 克；〇%乙酸 乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）產生1-甲基硫基甲基_3-硝 基-1H-吡唑（5 14毫克，67%)之白色固體。 過硫酸氫鉀（Ox〇ne)(2.05克，3.36毫莫耳）添加於1_曱基 硫基甲基-3-硝基-111-°比°坐（194毫克，1.12毫莫耳）於甲醇 (10毫升）及去離子水（100公升）中之混合物中，反應於劇烈 攪拌下進行16小時。於真空中移除溶劑且粗製物藉ISC〇快 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱1〇克； 0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）產生ι_甲場醯基甲 基-3-硝基-1H-吡唑之白色固體（184毫克，80%)。 於甲醇（3毫升）中含有1·甲磺醯基曱基_3·硝基_1H_„比唑 (62毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，將10%濕式活性碳上鈀 (〜5 0毫克）添加於該溶液。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）， 混合物於2 5 C攪拌16小時。混合物通經石夕藻土柱塞且於真 空中濃縮產生所需1-甲績酿基甲基·1Η·»比"坐-3 -基胺之黃色 油’此物質不進一步純化而使用於後續步驟。 於二氯甲烷（20毫升）中含有2(R)_(3_氯_4_甲磺醯基苯 基）-3-環戊基-丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/〇52869 A1中實施例1 製備，100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草 醯氯於二氯甲烷中之2.0 Μ溶液（166公升，0.33毫莫耳）， 於25°C攪拌1小時，之後，於〇〇c將2 6二甲基吡啶（粍公 升，0·39毫莫耳）添加於該溶液。工小時後，添加丨甲磺醯 基曱基-1H-吼唑·3-基胺（0 3〇毫莫耳，以理論值計），反應 122669.doc •129· 進行16小時。反應溶液以ιο μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸 納乾燥’於真空中濃縮且藉ISC0快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；〇% 甲醇/二氯曱烷 至10%甲醇/二氯甲烷），產生2(RH3_氯_4_甲磺醯基_苯基）_ 3-環戊基-N-(l-甲確醯基甲基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺（133毫 克，90%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計算值 C20H26C1N3〇5S2 [M+] 487.1，實驗值 488.4 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.29 (m5 1 H, CH), 2.86 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.58 (t, J— 7.5 Hz, 1 Hs CH), 5.25 (s, 2H, NCH2), 6.87 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d5 Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, 8.1
Hz, 1 H, Ar)，8.10 (brs，1 H，NH) 〇 實施例23 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基羥基·丙 基）·1Η-吡唑-3-基]·丙醯胺
3-硝基-1 Η- β比唑（實施例3製備，200毫克，1.77毫莫耳） 於無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 授拌下添加氫化納於礦油中之60%分散液（92毫克，2.30毫 122669.doc •130- 1332948 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌30分鐘，添加溪 丙醇（208公升，2.30毫莫耳）。混合物持續於氮下攪拌另外 2小時°於真空中移除溶劑且藉ISC0快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；2% 甲醇/二氯曱院 至5%甲醇/二氯曱烷）產生3_(3_硝基-吡唑-丨_基）_丙_ι_醇 〇44毫克’ 48%)之油。ih_NMr (400 mHz，CDC13) 2.09 (2H，m)，2.84 (1H，s)，3.60 (2H，t，/= 5.8 Hz)，4_32 (2H，t， 6.8 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51 (1H} d, J= 2.4 # Hz) 〇 於四氫呋喃（2毫升）中含有3_(3_硝基-吡唑-丨_基）_丙_丨_醇 (72毫克’ 0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（1〇〇公升）添加 於該澄清溶液。隨之添加於四氫呋喃（3〇〇公升）中之阮來 (Raney)鎳（〜1〇〇毫克，以5毫升無水四氫呋喃洗滌3次）。混 合物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經矽藻土柱塞濾 除阮來錦。於真空中移除溶劑，產生3_(3_胺基_。比唑 基）_丙_1·醇之黃色油’此物質不進一步純化而立即使用於 _後續步驟。 於二氣甲烧（20毫升）中含有2(R)_(3_氯_4_甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/〇52869 A1中實施例1 製備’ 100毫克’ 0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草 醯氣於二氯甲烷中之2.0 Μ溶液（181公升，0.36毫莫耳）， 於25C攪拌1小時，之後’於〇。〇將26•二甲基吡啶（7〇公 升，0.61毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加3_(3胺基_ 吡唑-1-基）-丙-1-醇（0.42毫莫耳，以理論值計），反應進行 122669.doc • 131 · 16小時。反應溶液以i .〇 μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾 燥’於真空中濃縮且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱10克；0%甲醇/二氣曱烷至10%曱 醇/二氯曱烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊 基-N-[ 1-(3-羥基-丙基）·1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（47毫克， 34%)之白色固體。ESI-LRMS m/e 計算值 C21H28C1N304S [M+] 453.15，實驗值 454.4 [M+H+] ; NMR(400 MHz， CDC13) δ ppm 1.02-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.92-2.02 (m, 2H, CH2), 2.11 - 2.28 (m, 1 H, CH), 2.88 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.50-3.67 (m, 3 H, 〇CH2&CH)，4.11 (t, ·/= 6·4 Hz，2H，NCH2)，6.63 (d, /〇= 2.3, 1 H, Ar), 7.26 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d，8.2 Hz，1 H，Ar), 8.38 (s, 1 Η, NH) 〇 實施例24 N-(l -午基-1H-0比0坐-3-基）-2(R)-(3 -氣-4-甲石黃硫基-苯基）- 3-環戊基-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，200毫克，丨77毫莫耳） 於無水N，N-二曱基甲酿胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 擾拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（92毫克，2.30毫 122669.doc -132- 1332948 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌1〇分鐘，添加苄 基溴（273公升，2.33毫莫耳）^混合物持續於氮下攪袢另外 2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析純化 (Teledyne ISC0 RediSep FUsh 管柱 4〇 克；2% 甲醇/二氣曱烷 至5%曱醇/二氯曱烷）產生i苄基_3硝基_lH吡唑〇们毫 克 ’ 84%)之白色固體：(400 MHz，CDC13) 33
(2H, s), 6.84 (1H, d, /= 2.7 Hz), 7.26 (2H, m)5 7.32 (3H m)，7.40 (1H，d，1.5 Hz)。 ’ 於四氫呋喃（2毫升）中含有苄基_3_硝基_1Hn比唑（“毫 克，0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（1〇〇公升）添加於該 澄清溶液。隨之添加於四氫呋喃（3〇〇公升）中之阮來 (Raney)鎳（〜1〇〇毫克，以5毫升無水四氫呋喃洗滌^欠）。混 合物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經矽藻土柱塞濾 除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生1-苄基-1H-吡唑_3-基 胺之汽色油，此物質不進一步純化而使用於後續步驟。 於二氣甲烷（20毫升）中含有2(11)_(3_氯_4·甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如PCT w〇 2〇〇4/〇52869 A1中實施例1 製備，100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇<t添加草 醯氣於二氣甲烷中之2.〇 M溶液（181公升，〇 36毫莫耳）， 於25C攪拌1小時，之後，於〇。〇將2,6二曱基吡啶公 升，〇.61毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加粗製1-苄 基-1H-吡唑_3_基胺（〇42毫莫耳，以理論值計），反應進行 16小時。反應溶液以1 .〇 Μ鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉乾 燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析純化（Teledyne 122669.doc •133- 1332948
Isco RediSep Flash管柱10克；〇%甲醇/二氣曱烧至100/〇甲 醇/二氯甲烷），產生Ν-(1·苄基-1H-吡唑-3-基）-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（101毫克’ 69%)之白色 固體：ESI-LRMS m/e計算值 C25H28C1N303S [M+] 485·2， 實驗值 486.4 [Μ+Η+] ; 4 NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10-2.31 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, S02CH3), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.12 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.12 (dd, Jo= 7.2, Jm= 1.7 Hz, 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 4H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.27 (brs，1H，NH)。 實施例25 N-[l-(4-氯-苄基）-1Η-吼唑-3-基]-2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基· 苯基）-3-環戊基·丙醯胺
3_硝基-1H-吡唑（實施例3製備，200毫克，1.77毫莫耳） 於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 攪#下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（92毫克，2.30毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌30分鐘，添加4-氯 节基溴（473毫克，2.30毫莫耳）。混合物持續於氮下攪拌另 122669.doc -134· 1332948 外2小時《於真空中移除溶劑且藉ISC0快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40 克；2% 曱醇/二氯甲烷 至50/。甲醇/二氯甲烷）產生κ(4·氯-苄基）_3_硝基_1H_吡唑 (344毫克 ’ 82%)之白色固體：ih_NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 5.33 (2Η, s), 6.90 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, /= 2.6 Hz)。 於四氫呋喃（2毫升）中含有^(‘氯-苄基）_3_硝基_1H_D比唑 (1〇1毫克，0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（1〇〇公升）添 加於該澄清溶液。隨之添加於四氫呋喃（3〇〇公升）中之阮來 (Raney)鎳（〜100毫克，以5毫升無水四氫呋喃 洗滌3次）。混 δ物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經石夕藻土柱塞濾 除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生^心氯―节基 嗅3基私之只色油，此物質不進一步純化而使用於後續步 驟。 於二氯甲烷（20毫升）中含有2(R)_(3_氯_4_甲磺酿基-苯 基）-3-¾戊基-丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/〇52869 Αι中實施例^ 製備100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草 醯氣於二氣甲烷中之2 〇 M溶液(181公升，〇 %毫莫耳）， 於25 C搜拌1小時’之後’於代將2,6二甲基啦咬（7〇公 ^ '0.61毫莫耳）添加於該溶液。i小時後，添加粗製卜(心 乱-苄基）-1Η-吼嗅-3-基胺（〇.42毫莫耳，以理論值計卜反 應進仃16小時。反應溶液以1()㈣酸水溶液洗務，以硫 駄鈉乾燥’於真空中濃縮且藉ISCO快速管柱層析純化 122669.doc •135· (Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 10 克；0% 曱醇 /二氯甲烧 至10%甲醇/二氯甲烷），產生N-[l-(4-氣-苄基）-1Η-吡唑-3· 基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（117毫 克 ’ 74%)之白色固體。C25H27C12N303S [M+] 519.1，實驗 值 520.4 [M+H+];1HNMR(400 MHz，CDCl3)δppml·05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.93 (m, 8 Η, 4 x CH2)5 2.09- 2.3 1 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.51-3.60 (m, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06 (d, J0= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 3H, Ar), 7.43 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar)，7.88-8.36 (m，2H，Ar及NH)。 實施例26 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_N-[l-(4-氰基-苄基）-1Η-吼 。坐-3-基]-3 -環戊基-丙酿胺
3-破基-1Η-°比吐（實施例3製備，200毫克，1.77毫莫耳） 於無水N，N- 一甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 攪拌下添加氫化納於礦油中之60%分散液（92毫克，2.30毫 莫耳）。停止泡騰之後’混合物另外攪拌3〇分鐘，添加4演 甲基-苄腈（345毫克，2.30毫莫耳）。混合物持續於氮下搜 拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析 122669.doc -136- 1332948 純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 40 克；20/〇 曱醇/二氣 甲院至5%曱醇/二氯甲烷）產生4_(3_硝基_吡唑j基甲基）_ 苄腈（365毫克，90%)之白色固體。粗製物不進行任何進— 步純化而使用於後續步驟。 於四氫呋喃（2毫升）中含有4_(3_硝基比唑_丨_基甲基）_苄 腈（97毫克，0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（1〇〇公升）添 加於該澄清溶液。隨之添加於四氫吱喃（3〇〇公升）中之阮來 (Raney)鎳（〜1 〇〇毫克，以5毫升無水四氫呋喃洗滌3次卜混 〇物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經石夕藻土柱塞遽 除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生4_(3_胺基-吡唑丨―基 曱基）-苄腈之黃色油，此物質不進一步純化而使用於後續 步驟。 於二氣曱烷（20毫升）中含有2(11)_(3_氣_4_甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1 製備，100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇。〇添加草 醯氣於二氯甲烧中之2·〇 μ溶液（181公升，0.36毫莫耳）， 於25°C攪拌1小時’之後，於〇〇c將2,6_二曱基吡啶（7〇公 升，0.61毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加粗製4_(3_ 胺基-吡唑-1-基甲基）-苄腈（〇 42毫莫耳，以理論值計），反 應進行16小時。反應溶液以1〇 ]^鹽酸水溶液洗滌，以硫 酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC0快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇 克；〇〇/0 甲醇/二氯甲炫 至10%曱醇/二氯曱烷）’產生甲磺醯基苯基）· Ν-[1-(4·氰基-苄基）·1Η-吡唑·3_基]_3·環戊基_丙醯胺（35毫 122669.doc -137- 1332948 克，23%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C26H27C1N403S [M+] 510.2，實驗值 511.5 [M+H+] ; NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.06-1.21 (m，2 H，CH2)， 1.44-1.92 (m，8 H，4 x CH2)，2.09- 2·35 (m，1 H，CH)，3.25 (s3 3 H, S02CH3), 3.56 (t, 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.20 (s, 2H, NCH2)s 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.19 (d, J0= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J0= 8.2, Jm = I. 7 Hz, 1 H, Ar), 7.54-7.63 (m, 3 H, Ar), 7.99 (s, 1H, NH), 8.06 (d，《7。= 8.2 Hz, 1 H, Ar)。 實施例27 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[1-(4-曱基-苄 基）-1Η-吡唑基]-丙醯胺
3-硝基-111-°比》坐（實施例3製備，200毫克，丨.77毫莫耳） 於無水N，N-二曱基曱醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 攪拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（92毫克，2.30毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌20分鐘，添加4·甲 基 > 基〉臭（426毫克，2_30毫莫耳昆合物持續於氮下授掉 另外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 4〇克；2% 甲醇/二氣甲 烷至5%甲醇/二氣甲烷）產生^(4—甲基·节基）3硝基_ih吡 122669.doc -138- 唾（316毫克，82%) 白色固體：丨H-NMR (400 MHz CDCI3) δ ppm .36 Γ3Η c ^ s)，5,32 (2H，s)，6.87 (1H，d，·/= 2.]
Hz), 7.19 (4H, s), 7 34 /ITT (1H，d，《/= 2_3 Hz)。 於四氫夫喃(2毫升)中含有卜⑷甲基_苄基硝基in·吡 (毫克〇.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（100公升）添 於《亥也β ’合液。隨之添加於四氫呋喃（3〇〇公升）中之阮來 (y)錄（100毫克，以5毫升無水四氫峡辞洗蘇3次）。混 口物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經矽藻土柱塞濾 除阮來錄。炉^直^ cb ηκ ν〇_, 、具工乍移除溶劑’產生1-(4-曱基·苄基）_1Η_ 比唑3-基胺之黃色油，此物質不進一步純化而使用於後續 步驟。 於一氣甲烧（2〇毫升）中含有2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如PCT w〇 2〇〇4/〇52869 Αι中實施例丄 製備1〇0毫克，0.3〇毫莫耳）之溶液中，隨之於〇°c添加草 醯氯於二氯曱烷中之2·〇 Μ溶液（181公升，〇_36毫莫耳）， 於25C攪拌1小時，之後’於〇£>(：將2,6_二甲基吡啶（7〇公 升，0.61毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加粗製ι (4_ 曱基-苄基）-1Η-吡唑-3-基胺（〇_42毫莫耳，以理論值計）， 反應進行16小時。反應溶液以1·〇 Μ鹽酸水溶液洗滌，以 硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISCO快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10 克；〇% 曱醇/二氯甲烷 至10%曱醇/二氣曱烷），產生2(11)_(3_氣_4·曱磺醯基·苯基）_ 3-環戊基·Ν-[ΐ-(4-甲基·苄基）·ιη-吼唑-3-基]-丙醯胺（86毫 克’ 57%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計算值 122669.doc -139- 1332948 C26H30ClN3O3S [M+] 499.2，實驗值 500.3 [M+H+]; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.19 (m，2 H，CH2)， 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.27 (m, 1 H, CH), 2.32 (s, 3 H, ArCH3), 3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.67 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.04 (d, Ja= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.11 (d, Ja= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，8-31 (s, 1H，NH)。 實施例28 2(R)-(3·氣·4·甲續酿基-苯基）·3·環戊基-N-[l-(4·甲氧基 苄基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備’ 2〇〇毫克，丨77毫莫耳） 於無水N，N-二甲基曱醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 攪拌下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液（92毫克，2 3〇毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌2〇分鐘，添加4_甲 乳土 >基氯（312么升，2.30毫莫耳）。混合物持續於氮下搜 拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析 砘化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；20/〇 甲醇/二氯 甲院至5%甲醇/二氣甲院）產生H4-甲氧基·节基）-3-硝基· 122669.doc -140· 1H“比却37毫克，82%)之白色固體：1hnmr(彻mHz， CDCI3) δ Ppm 3.77 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.83 (1H, d, /= =HZ)，6.86 (2H，d，J= 8 6 Hz)，7 22 (2H，山 > 8 $ Hz)， 7·35 (1H，d，J= 2.3 Hz)。 於四氫咬喃（2毫升）中含有1♦甲氧基-节基）〜肖基. 吡唑(99毫克，0‘42毫莫耳)之溶液中將無水肼⑽公升) 添加於該澄清溶液。隨之添加於四氫咳_(则公升）中之阮
來（Raney)錦（〜1〇〇毫克’以5毫升無水四氫呋喃洗蘇3次）。 混合物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經^ 土柱塞 濾除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生i♦甲氧基节基)_ 1H比唾-3-基胺之黃色油，不進一步純化而使用於後續步 驟。 於一氣甲烧（20毫升）中含有2(R)_(3氣_4•甲績酿基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/〇52869 ai中實施例丄 製備，100毫克，0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇<>c添加草 醯氯於二氯曱烷中之2.〇 Μ溶液（181公升，0.36毫莫耳）， 於25C攪拌1小時’之後’於〇亡將2,6二甲基吡啶（7〇公 升，0.61毫莫耳）添加於該溶液。丨小時後，添加粗製1(4_ 曱氧基-苄基）-1Η-吡唑_3_基胺（〇42毫莫耳’以理論值 计）’反應進行16小時。反應溶液以丨〇 μ鹽酸水溶液洗 滌’以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析 純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；〇〇/〇 甲醇/二氣 甲烧至10〇/〇甲醇/二氯甲烷），產生2(R) (3氯_4甲磺醯基-苯基）-3-環戊基·Ν-[1·(4-甲氧基-节基）·1Η_吡唑_3-基]_丙醯 122669.doc 1332948 胺（92毫克，59%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計算值 C26H3〇C1N304S [M+] 515.2，實驗值 516.4 [Μ+Η+]; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.91 (m，8 H，4 x CH2)，2.10- 2.26 (m，1 H，CH)，3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 5.05 (s, 2H, NCH2), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.83 (d, Ja= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.09 (d, Λ= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J0= 8.2, 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H，Ar), 8.30 (s, 1H，NH)。 實施例29 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(3,4-二氯-节基）-1Η-η比唾-3-基]-丙酿胺
向3-硝基-1Η-吡唑（實施例3中製備得，200毫克，1.77毫 莫耳）於無水Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮 下在攪拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（92毫克， 2.30毫莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌2〇分鐘，添 加3,4-二氯苄基溴（550毫克，2.30毫莫耳）。混合物持續於 氮下攪拌另外2小時。於真空中移除溶劑且藉isCO快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；2%甲 122669.doc -142· 1332948 醇/二氣甲貌至5%甲醇/二氣甲院）產生基）3_ 硝基-m-吡唑PM毫克，π%)之白色固體：1hnmr (4〇〇 MHz, CDCI3) δ ppm 5.32 (2H, s), 6.92 (1H, d, 2.3 Hz), 7.12 (1H，m)，7.36 (1H，d，*/= 2.2 Hz)，7.44 (2H，m)。 向於四氫呋喃（2毫升）中含有丨·(3，4•二氯_苄基）_3_硝基_ 1H比0i(115毫克’ 0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（剛 公升）添加於該澄清溶液。隨之於四氫呋喃（3〇〇公升）中添 加阮來（Raney)鎳（〜100毫克，以5毫升無水四氫呋喃洗滌3 次）。混合物釋出氣體且使反應進行5分鐘，之後，經矽藻 土柱塞濾除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生卜（3,4-二 氯-苄基）-1Η-吡唑_3_基胺之黃色油，此物質不經進一步純 化而使用於後續步驟。 隨後向於二氯甲烷（2〇毫升）中含有2(R)(3氯·4甲磺醯 基-苯基）-3_環戊基-丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/〇52869幻中實 施例1製備，100毫克，0·30毫莫耳）之溶液中，於〇<t添加 草醯氯於二氣甲烷中之2 〇 M溶液（181公升，〇 %毫莫 耳），於25 C攪拌1小時，之後，於〇。〇將2,6·二甲基吡啶 (70公升，〇_61毫莫耳）添加於該溶液^ !小時後，添加粗製 1-(3,4-二氯-苄基）_1H_吡唑·3_基胺（〇42毫莫耳以理論值 计），使反應進行16小時。反應溶液以1 〇 μ鹽酸水溶液洗 滌，以硫酸鈉乾燥，於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析 純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇克；0¾ 甲醇 /二氯 曱烷至10%甲醇/二氯甲烷），產生2(R)_(3_氯·4_甲磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-N-[ 1-(3,4-二氯-节基）_ιη·»比唑_3_基]-丙醯 122669.doc -143- 1332948 胺（133毫克，79%)之白色固體。ESI-LRMS m/e計算值 C25H26C13N303S [M+] 553.1，實驗值 554.2 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.90 (m，8 H，4 x CH2)，2.09- 2.28 (m，1 H, CH)，3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.95 (dd, J0= 8.2, Jm = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, Jm= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J0= g.2 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H,
Ar)，8.05 (d，《/〇= 8.2 Hz，1 H，Ar)，8.14 (s, 1H，NH)。 實施例3 0 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-…⑴苯乙基·1H_ 11比吐-3-基）-丙酿胺
3·硝基-1H-吡唑（實施例3製備，2〇〇毫克，177毫莫耳） 於無水N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中之溶液中，於氮下在 攪拌下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液（92毫克，2 3〇毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌2〇分鐘，添加（2_ 溴-乙基）-苯（426毫克，2.30毫莫耳）。混合物持續於氮下攪 拌另外2小時》於真空中移除溶劑且藉ISC〇快速管柱層析 122669.doc •144· 1332948 純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 40 克；2% 曱醇/二氯 甲烧至5/ί>甲醇/ _一氣甲统）產生3 -硝基-1-苯乙基-1Η-D比唾 (301毫克，78%)之白色固體：lH-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 3.21 (3Η, t, J= 7.0 Hz), 4.41 (3H, t, J= 6.9 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.07 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.27 (3H，m) 〇 於四氫呋喃（2毫升）中含有3 _硝基-丨_苯乙基_丨H_ „比唑（92 毫克，0.42毫莫耳）之溶液中，將無水肼（1〇〇公升）添加於 該澄清溶液。隨之添加於四氫吱喃（3〇〇公升）中之阮來 (Raney)鎳（〜1〇〇毫克，以5毫升無水四氫呋喃洗滌3次混 合物釋出氣體且反應進行5分鐘，之後，經矽藻土柱塞濾 除阮來鎳。於真空中移除溶劑，產生丨_苯乙基_1Η_β比嗤_3_ 基胺之黃色油，此物質不進一步純化而使用於後續步驟。 於二氣甲烷（20毫升）中含有2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1 製備’ 100毫克’ 0.30毫莫耳）之溶液中，隨之於〇它添加草 酿氣於二氣甲烷中之2.0 Μ溶液（181公升，0.3 6毫莫耳）， 於25C擾拌1小時’之後’於〇。〇將2,6_二甲基吡啶（7〇公 升，0.61毫莫耳）添加於該溶液。1小時後，添加粗製丨苯 乙基-1H-吡唑-3-基胺（0.42毫莫耳，以理論值計），反應進 行16小時。反應溶液以丨〇 M鹽酸水溶液洗滌，以硫酸鈉 乾燥’於真空中濃縮且藉ISC〇快速管柱層析純化 (Teledyne ISC0 RediSep Flash管柱 1〇 克；〇% 曱醇/二氯甲烷 至1〇%甲醇/二氯甲烷），產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）- 122669.doc -145· 1332948 3-環戊基-N-(l-苯乙基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺（135毫克， 89%)之白色固體：ESI-LRMS m/e 計算值 C26H30ClN3O3S [M+] 499.2，實驗值 500.4 [M+H+] ; !H NMR(400 MHz， CDC13) δ ppm 1.06-1.23 (m，2 H，CH2)，1.39-1.93 (m，8 H， 4 x CH2), 2.09- 2.33 (m, 1 H, CH), 3.05 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, ArCH2), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.60 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.16 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.58 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.00-7.05 (m, 3H, Ar), 7.16-7.29 (m, 3H, Ar), 7.47 (dd, J〇= 8.1, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H，Ar)，8.06 (d，*7。= 8.1 Hz, 1 H，Ar)，8.63 (s，1H，NH)。 實施例3 1 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-(l-丙醯基-1H- 0比唾-3-基）-丙醢胺
2(R)-(3 -氯-4-甲績酿基-苯基）-3 -環戊基-Ν-(1Η-°比嗤- 3-基）-丙酿胺（實施例2製備，100宅克，0_25毫莫耳）溶解於 二氯甲烷（2毫升）。添加N-甲基-嗎啉（31公升，〇.28毫莫 耳）’之後為丙酿基氯（26公升’ 〇·28毫莫耳）。反應於25 擾掉2.5小時。溶液以乙酸乙醋稀釋（25毫升），以水（2χΐ5 毫升）、飽和鹽水溶液（2x15毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過 遽並於真空中濃縮。藉ISC〇快速管柱層析純化（Teledyne 122669.doc -146- 1332948
Isco RediSep Flash管柱10克；5%乙酸乙酯/己烷至75%乙 酸乙酯/己烷）產生2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(l-丙醯基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺（49毫克，43%)之白色 粉末。ESI-LRMS m/e計算值C21H26C1N304S [M+] 451.1， 實驗值 452.2 [M+H+]，396.0 [Μ - COCH2CH3 + H+] ; 4 NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.27 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.44-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2)5 2.14 - 2.32 (m, 1 H, CH)} 2.99 (q, J= 7.3 Hz, 2H, CH2), • 3.27 (s, 3 H, S02CH3)5 3.5 7 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.98 (d，> 2.1，1 H，Ar)，7.46 (dd，《7。= 8.1，人=1.5 Hz, 1 H, Ar)，7.59(d，Jm=1.5Hz，lH，Ar)，7.81(s，lH，NH)，8.1〇- 8.15 (m，2 H，Ar)。 實施例3 2 2(R)-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基_N_(1_丙基_出_〇比 唑-3-基）-丙醯胺
3-硝基-1H-溶解於無水N， 下添加氫化納 耳）。停止泡壙 丙烷（91公升，1
1.00毫莫耳）。混 混合物持續於氮下攪拌16小 122669.doc •147· 1332948 時。溶液以乙酸乙酯稀釋（5〇毫升），以水（2x20毫升）、飽 和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真 二中/辰縮。藉ISCO快速管柱層析純化（Teiedyne Isco RediSep Flash管柱10克；25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙 酯/己院）產生3-硝基-1-丙基-iH-°比嗤（92毫克，67°/〇)之黃色 油：W-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.89 (3H，t，7.6 Hz)，1.90 (2H，六重線，《/= 7.2 Hz)，6.82 (1H，d，2.8 Hz)，7·44 (1H，d，·/= 2.4 Hz)。 3-硝基-1-丙基-1H-吡唑（92毫克，0.59毫莫耳）溶解於乙 酸乙醋（3毫升）且添加曱醇（3毫升）。將1〇重量％濕式碳上鈀 (〜50毫克）添加於混合物。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）， 混合物於2 5 C授拌16小時。混合物通經石夕藤土柱塞且於真 空中濃縮’之後藉快速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 25%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生丨_丙 基-1Η-η比唾-3-基胺（54毫克’ 73%)之金色油：ESI-LRMS m/e汁算值 C6H"N3 [M+] 125.10，實驗值 126.3 [M+H+]， 251.3 [2M+H+]。 二苯膦（173毫克，0.66毫莫耳）溶解於二氯甲院（8毫升） 且冷卻至0C。於此溶液中添加N-溴號珀酿亞胺（133毫 克’ 〇·75毫莫耳）且於〇°c攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(R)-(3-氯-4-甲續酿基-苯基）_3_環戊基_丙酸 (如PCT WO 2004/052869 A1實施例1所製備，146毫克， 0.44毫莫耳），於〇°C攪拌15分鐘，隨後溫至25。〇並攪拌3〇 分鐘。混合物冷卻至〇°C，添加1-丙基-1H-吡唑_3_基胺（54 122669.doc -148- 1332948 毫克’ 0.43毫莫耳），之後為2,6-二甲基吡啶（154公升， 1.32毫莫耳）。混合物於〇°c持續授拌3〇分鐘且隨之於25。〇 攪拌3小時。反應以乙酸乙酯稀釋（50毫升），以水（3χ2〇毫 升）及飽和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾 燥’過濾並於真空中濃縮《藉ISCO快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；10% 乙酸乙酯 /己 烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-¾戊基-N-(l -丙基- ΙΗ·1^0垒_3_基）-丙酿胺（1〇4毫克， φ 55%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 C21H28C1N303S [M+] 437.2，實驗值 438.3 [M+H+] ; 4 NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH3), 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2)5 1.38- 1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.10 - 2.41 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, S02CH3), 3.59 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.89 (t, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.61 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.23 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm~ 1.3 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (d, J〇- 8.2 ® Hz，1 H，Ar)，8.61 (s，1 Η, NH)。 實施例33 2(R)-(3 -氯-4-曱續酿基-苯基）-3-環戍基-N-( 1 -乙續酿基_ 1H-吡唑·3-基）-丙醯胺
122669.doc .149- 3_硝基-1H-吡唑（實施例3製備，100毫克，0.89毫莫耳） 溶解於無水N，N-二曱基甲醯胺(4毫升)中，於氮下在攪拌 下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液(39毫克，〇94毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌1〇分鐘添加乙磺 酿氯（94 a升’ ι·〇〇毫莫耳）。、展合物持續於氣下搜摔叫、 時。溶液以乙酸乙醋稀釋（50毫升），以水（2χ2〇毫升）、飽 和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過滤並於真 空中濃縮。藉ISCO快速管柱層析純化（Teiedyne Isc〇 RediSep Flash管柱1〇克；25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙 S曰/己烧）產生1-乙續酿基-3-硝基_1H_D比吐（139毫克，77〇/〇) 之澄清躐狀固體.iH-NMR (400 MHz, CDC1J δ ppm 1.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.68 (2H, qts J= 7.2 Hz), 7.05 (1HS d, J= 2.8 Hz), 8.14 (1H，d，《/= 2.8 Hz)。 乙磺醯基-3-硝基-1士吡唑（139毫克，〇68毫莫耳）溶解於 乙酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將丨〇重量％濕式碳上 鈀（~50毫克）添加於混合物。於管瓶中送入氫氣（經由氣 球）’混合物於25°C攪拌16小時。混合物通經矽藻土柱塞 且於真空中濃縮’之後藉快速管柱層析純化（Merck矽膠 60 ’ 40-63 m ; 25%乙酸乙酯/己烷至9〇〇/0乙酸乙酯/己烷）產 生1-乙磺醯基-1H-吡唑_3·基胺（88毫克，74%)之淡黃色 蠟：ESI-LRMS m/e計算值 c5H9N302S [M+] 175.04，實驗值 176.3 [M+H+]，351.2 [2M+H+]。 三苯膦（216毫克，0.83毫莫耳）溶解於二氯甲烷（8毫升） 且冷卻至0°C。於此溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（166毫 122669.doc -150- 1332948 克，0.94毫莫耳）且於授掉直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(RH3-氯·4_甲磺醢基_苯基）3環戊基·丙酸 (如PCT WO 2004/052869幻實施例〗所製備，-毫克， 0.55毫莫耳）’於〇c攪拌15分鐘，隨後溫至25〇c並攪拌3〇 分鐘。混合物冷卻至〇°C，添加丨_乙磺醯基_1H吡唑_3基 胺（88毫克，0.50毫莫耳），之後為2,6_二甲基吡啶（192公 升，1 ·65毫莫耳）。混合物於〇°c持續攪拌3〇分鐘且隨之於 25 C授拌3小時。反應以乙酸乙酯稀釋（5〇毫升），以水 (3x20毫升）及飽和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌。有機層以硫 酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。藉ISCO快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；10% 乙酸乙酯 / 己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基·苯 基）-3-環戊基-N-(l -乙磺醯基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺（112毫 克，46%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 C20H26ClN3O5S2 [M+] 487.1，實驗值 488.2 [M+H+]，396.1 [M - S02CH2CH3 + H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.04-1.18 (m，2 H，CH2)，1.22 (t，7.3 Hz，1 H，CH3)， 1.40-1.89 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.29 (s, 3 H, S02CH3), 3.38 (q, 7= 7.3 Hz, 2 H, S02CH2), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.99 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, J0= 8.1, 1 H, Ar), 7.56 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, J〇= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.74 (s, 1 H，NH)。 實施例34 122669.doc 151 - 1332948 2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基-N [1_((s)_2,3_ 二羥基-丙基）-1 Η-吡唑_3_基]-丙醯胺
硝基-1Η-"比唑（實施例3製備，205毫克，1.81毫莫耳）溶 解於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3.5毫升），添加（R)_縮水甘油 ® (148毫克，2.00毫莫耳）’之後為固體碳酸鉀（77〇毫克， 5 _ 5 8毫莫耳）。混合物於密封管瓶中攪拌下加熱至12〇。〇 1 小時。混合物以水稀釋（1 5毫升）且產物萃取於乙酸乙酯 (6x25毫升）内。結合之有機層以飽和鹽水溶液（15毫升）洗 滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生黃色油。藉ISC〇快 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克； 15%乙酸乙酯/己烷至wo%乙酸乙酯/己烷）產生3_(3_硝基_ 鲁 °比。坐-1-基）-丙烧_(S)-i，2-二醇（118毫克，34%)之黏稍黃色 油：W-NMR (400 MHz，CD3OD) δ ppm 3.55 (2H，d，异 5.2 Hz), 4.02 - 4.05 (1HS m), 4.20 (1H, dd, J= 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4·39 (1H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.79 (1H，d，/= 2.0 Hz)。 3-(3-確基·。比嗤-1-基）-丙娱：-(S)-l，2-二醇（118亳克，0.63 毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（6毫升）且添加甲醇（4毫升）。將 1 〇 濕式活性碳上纪（〜5 0毫克）添加於混合物。於管瓶中送 入氫氣（經由氣球），混合物於25°C攪拌16小時。混合物通 122669.doc -152· 1332948 色油狀所需產物，3- 經矽藻土柱塞且於真空中濃縮產生黃 ，82%) ESI-實驗值158.1 (3-胺基比唑-1-基）-丙烷-(S)-l，2-二醇（81毫克 LRMS m/e計算值 [M+] 157_〇9， [M+H+]，315·2 [2M+H+]。 三苯膦（202毫克，〇.77毫莫耳）溶解於m(3毫升） 且冷卻至o°c。於此溶液中添加N_溴琥珀醯亞胺（156毫 克，0.88毫莫耳）且於(TC攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(RH3-氯-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基·丙酸 •(如PCT WO 2004/052869 A1實施例！所製備，171毫克， 0.52毫莫耳），於0Q擾拌15分鐘，隨後溫至π並授拌3〇 分鐘。反應冷卻至0°C ’添加3-(3-胺基-吡唑丙烷_ (S)-l，2-二醇（81毫克，0.52毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（180 公升，1.55毫莫耳）於二氣甲烷（4毫升）中之結合溶液。混 合物於0 C持續攪拌30分鐘且隨之於25°C攪拌3小時。反應 以乙酸乙醋稀釋（50毫升）’以水（3 x20毫升）及飽和鹽水溶 I 液（2x20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中》農縮。藉ISCO快速管柱層析純化（Teie(jyne isco Re(jiSep Flash管柱40克；15%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯/己 烧）產生2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-N-[1-((S)-2,3-二羥基-丙基）_ih-吡唑-3-基]-丙醯胺（56毫克，23%)之 淡粉色粉末：ESI-LRMS m/e 計算值 C21H28C1N305S [M+] 469.1 ’ 實驗值 470.1 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.05-1.20 (m，2 Η，CH2)，1.32-1.91 (m，8 Η，4 χ CH2)， 2.10 - 2·33 (m，1 H，CH)，3.24 (s，3 H，S02CH3)，3.34 (dd， 122669.doc -153· 1332948 j= 11.5, 5.3 Hz, 1H, OCH2^CH), 3.43 (dd, J= 11.5, 3.2
Hz, lH，〇CH2之CH)，3.48-3.99 (br.s·，2H，2 x 〇H)，3.68 (t, 7.5 Hz，1 H，CH)，3.81-3.97 (m，3H，〇CH及 NCH2)，6.57 (d, /= 2.2, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.46 (dd, ^ = 8.2, Jm= !·4 Hz，1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d，Λ= 8.2, 1 H，Ar)，9.12 (s，1 H，NH)。 實施例3 5 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基專卜⑽)'% 鲁 二經基-丙基）-1Η-°比唾-3-基]-丙醯胺
3-硝基-1H-11比峻（實施例3製備’ 200毫克，1.77毫莫耳） 溶解於無水N，N-二甲基曱醯胺（2毫升）中，添加（s)_縮水甘 油（148毫克’ 2.00毫莫耳），之後添加固體碳酸鉀（367毫 克，2.60毫莫耳）。混合物於密封管瓶中攪拌下加熱至 120°C歷經1小時。混合物以水稀釋（15毫升）且產物萃取於 乙酸乙酯（6x25毫升）内。結合之有機層以飽和鹽水溶液（15 毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成黃色油。藉 ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；15%乙酸乙酯/己烷至i〇〇〇/0乙酸乙酯/己烷）產生3_(3_ 硝基比唑-1-基）·丙烷-(R)-l，2-二醇（95毫克，29%)之黏祠 黃色油：iH-NMR (400 MHz，CD3OD) δ 3.55 (2H，d，5 2 122669.doc -154·
Hz), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, 13.6 Ηζ, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, 7= 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, «/= 2.0 Hz)。 3-(3-頌基比唾_1_基）_丙烧二醇（92毫克，〇49 毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（6毫升）且添加甲醇（4毫升）。將1〇 重里％濕式碳上把粉末（~5 0毫克）添加於混合物。於管瓶中 送入氫氣（經由氣球）’混合物於25。(：攪拌16小時。混合物 通經石夕藻土柱塞且於真空中濃縮產生黃色油狀所需產物， 3-(3-胺基比吐-1·基）_丙炫二醇（69毫克，89%) ESI-LRMS m/e計算值 〇6ΗηΝ3〇2 [M+] 157.09，實驗值 158.3 [Μ+Η+]，315.2 [2Μ+Η+]。 二苯膦（172毫克’ 0.66毫莫耳）溶解於二氯甲烷（3毫升） 中且冷卻至0C。於此溶液中添加Ν-溴琥珀醯亞胺（133毫 克’ 0.75毫莫耳）且於〇。(：攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(R)-(3-氣-4-曱續醯基·苯基）_3_環戊基-丙酸 (如PCT WO 2004/052869 A1實施例1所製備，146毫克， 0.44毫莫耳）’於〇°c搜拌15分鐘，隨後溫至25。〇並擾拌30 分鐘。反應冷卻至0。(：，添加3-(3-胺基·吡唑·ι·基）_丙烷-(R)-l，2-二醇（69毫克，0.44毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（154 公升’ 1.32毫莫耳）於二氯甲烷（4毫升）中之結合溶液。混 合物於0°C持續攪拌30分鐘且隨之於25 °C攪拌3小時。反應 以乙酸乙酯稀釋（50毫升），以水（3x2〇毫升）及飽和鹽水溶 液（2x20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中濃縮。藉ISCO快速管柱層析純化（Teiedyne Isco RediSep 122669.doc -155- 1332948
Flash管柱40克；15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己 烷）產生2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-[1-((R)-2,3-二羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（73毫克，35°/。）之 淡粉色粉末》ESI-LRMS m/e 計算值C21H28C1N305S [M+] 469.1，實驗值 470.1 [M+H+]，452.1 [M-H20 + H+] ; 4
NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.94 (m，8 H，4 x CH2)，2_14 - 2.26 (m，1 H，CH)，3.02 (br.s., 2H, 2 x OH), 3.27 (s5 3 H, S02CH3), 3.44-3.53 (m, 1H, OCH2之 CH), 3.56 (dd, /= 11.4, 4.2 Hz, 1H, OCH2之 CH), 3.63 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.91-4.11 (m, 3H, OCH ANCH2), 6.65 (d, J= 2.3, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3, 1 H,
Ar), 7.48 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, J0= 8.2, 1 H, Ar), 8.44 (s, 1 H, NH)。 實施例3 6 3-[2-(11)-(3_氯_4_甲續醯基_苯基）_3_環戊基_丙酿基胺 基]-吡唑-1 -甲酸甲基醯胺
•156· 1332948 甲基-異氰酸酯(165毫克，2·90毫莫耳)經由注射筒移至吡 唑溶液中。混合物於密封管瓶中攪拌下在6(rc加熱2小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋（25毫升），以水（2χ15毫升）、 飽和鹽水/谷液（15毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃 縮。藉isco快速管柱層析純化（Teiedyne Isc〇 Redisep Flash官柱10克；15%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯/己 烷）產生3-[2-(R)-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯基 胺基]-吡唑-1-甲酸甲基醯胺（18毫克，14%)之白色粉末。 鲁 ESI-LRMS m/e計算值 C20H25C1N4〇4S [M+] 452.1，實驗值 453.2 [M+H ], 395.9 [M-CONCH3 + H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.04-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.34 (m, 1 H, CH), 2.95 (d, J= 4.6 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, S02CH3)} 3.65 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.81 (q, J= 4.6 Hz, 1 Η, NH), 6.84 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.32 (s，1 H，NH) 〇 實施例3 7 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3·環戊基…^卜^經基-3· 甲基-丁醯基）-1Η-0比唑-3-基]-丙醯胺
-157- 122669.doc 1332948 含有N，N-二甲基曱醯胺（0.22毫升，2 85毫莫耳）及四氫 咳喃（1〇毫升）之溶液於氮下冷卻至rc。於授拌下，添加草 醯氯（156公升，丨.80毫莫耳）’觀察到氣體釋出之後為白 色沉澱物。混合物於(TC攪拌5分鐘且於25它攪拌15分鐘。 混合物冷卻至-5。〇，3·羥基·3_甲基-丁酸（224毫克，丨9〇毫 莫耳）以於四氫呋喃（3毫升）中之溶液形式添加，混合物攪 拌10分鐘。3-硝基-1Η·吡唑（實施例3製備，2〇〇毫克，丨77 毫莫耳）溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺（4毫升），於氮下在 攪拌下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（78毫克，丨％毫 莫耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌1〇分鐘，混合物 於-5°C添加於3-羥基-3-甲基-丁酸溶液，於〇t：持續攪拌2小 時。混合物以乙酸乙酯稀釋（100毫升），以水（2χ25毫升）、 飽和鹽水溶液（25毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃 縮。藉isco快速管柱層析純化（Teledyne Isc〇 RediSep
Flash管柱40克；15%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯/己 烧）產生3-羥基-3 -甲基-1-(3-硝基比唾-卜基）_ 丁 酮（1〇1 毫克，27%)之澄清油：Ih-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 (6Η, s), 3.41 (2H, s), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.34 (1H，d，2.8 Hz) 〇 經基-3 -甲基-1-(3-硝基-吡唑-i-基）_ 丁 -丨·酮（1〇1毫克， 0.47毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（8毫升）。將1〇重量％濕式碳上 鈀粉末（〜50毫克）添加於混合物。於管瓶中送入氫氣（經由 氣球）’混合物於25。(：攪拌16小時。混合物通經矽藻土柱 塞且於真空中濃縮產生橙色/黃色油狀所需產物，1_(3_胺 122669.doc • 158· 基-吡唑-1-基）-3-羥基-3-甲基-丁-!•酮（87毫克，99%) ESI_ LRMS m/e計算值 C8H13N3〇2 [M+] 183.10，實驗值 184.3 [M+H+], 367.2 [2M+H+] 〇 二笨膦（186毫克，0.71毫莫耳）溶解於二氯甲烷（3毫升） 中且冷卻至〇。(：。於此溶液中添加冰溴琥珀醯亞胺（143毫 克’ 0.81毫莫耳）且於〇。〇攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基-丙酸 (如PCT WO 2004/052869 A1實施例1所製備，157毫克， 0.47毫莫耳）’於〇°c攪拌15分鐘，隨後溫至25。(：並攪拌30 分鐘。反應冷卻至0°C，添加1-(3-胺基·吡唑_ι_基）-3-羥基-3 -甲基-丁-1-酮（87毫克’ 0.47毫莫耳）及2,6-二曱基吡啶 (0.165毫升，1.42毫莫耳）於二氣曱烷（4毫升）中之結合溶 液。混合物於0°C持續攪拌30分鐘且隨之於25°C攪拌3小 時。反應以乙酸乙酯稀釋（50毫升），以水（3x20毫升）及飽 和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾 並於真空中濃縮。藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；40%乙酸乙酯/己烷）同時溶 離所需產物及雜質。藉快速管柱層析進一步純化（Merck矽 膠60 ’ 40-63 m ; 20%乙酸乙酯/二氣甲烷）產生2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(3-羥基-3-曱基-丁醯基）-1H- °比吐-3-基]-丙醯胺（28毫克，12%)之白色粉末。ESI-1^]\^111/6計算值(：23113。(：11^3053[^1+] 495.2，實驗值496.2 [M+H+]，478.0 [M-H20 + H+]，396.0 [M - COCH2C(CH3)2〇H]; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 122669.doc -159· 1- 37 (s, 6 Η, 2 x CH3), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.32 (m5 1 H, CH), 3.23(AB, Jgem=l7A Hz, 2 H, CH2), 3.27 (s, 3 H, S02CH3), 3.64 (t, 7.5 Hz, 1 H, CH), 7.02 (d, J= 2- 9 Hz, 1 H, Ar)} 7.47 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (d，《/= 2.9 Hz, 1 H，Ar)，8.46 (s, 1 H，NH)。 實施例3 8 2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基…气卜乙基_1H- 吡唑-3-基）-丙醯胺
硝基-1H-吡唑（實施例3製備，ι〇〇毫克，〇89毫莫耳）溶 解於無水N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中且於氮下在攪拌下 添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（42毫克，ΐ·〇6毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌1〇分鐘，之後添加 漠乙烧（79公升’ 1.06毫莫耳）^混合物持續於氮下攪拌4小 時。混合物於-25°C儲存16小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（30 毫升）’以水（2 X 10毫升）、飽和鹽水溶液（丨〇毫升）洗滌，以 硫酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。藉ISC〇快速管柱層析 純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇 克；25% 乙酸乙酯 /己烷至75%乙酸乙酯/己烷）產生3-硝基·ΐ-乙基吡唑（8 5 毫克，57%)之澄清油。 122669.doc •160· 3-硝基-1-乙基-1H-吡唑（85毫克，0.60毫莫耳）溶解於乙 酸乙酯（3毫升）且添加曱醇（3毫升）。將1〇〇/。濕式活性碳上鈀 (〜50毫克）添加於混合物。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）， 混合物於25°C攪拌16小時。混合物通經矽藻土柱塞且於真 空中濃縮，產生1-乙基-1H-吡唑-3-基胺（59毫克，88%)之 金色油：ESI-LRMS m/e計算值 C5H9N3 [M+] 111.08，實驗 值 112.4 [M+H+]。 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1製備，175毫克，0.53毫莫耳）溶 解於二氣曱烧並添加草醯氯於二氣甲烷中之2.0 Μ溶液 (193毫克’ 0.58毫莫耳）。反應於25°C攪拌1小時。反應於 氮下冷卻至0°C，逐滴添加2,6-二曱基吡啶（142公升，1.22 毫莫耳）反應變金棕色，移除冰浴，且反應持續於25°C攪 拌30分鐘。1-乙基-1Η-»比唑-3-基胺（59毫克，0.51毫莫耳） 溶解於二氯甲烷且逐滴添加於該反應。溶液持續於25。〇攪 拌16小時。反應以二氣甲烷稀釋，以水及飽和鹽水溶液洗 滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISCO 快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40 克；10°/。乙酸乙酯/己烷至7〇〇/0乙酸乙酯/己烷）產生2-(R)-(3·氯-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-N-(l-乙基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺之白色粉末（139毫克，62%)。ESI-LRMS m/e計 算值 C20H26ClN3O3S [M+] 423.1，實驗值 424.1 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2)S 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.47-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2), 122669.doc • 161 - 2·16- 2.29 (m, 1 η, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (t, 7·5 Hz, 1 H, CH), 4.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J' 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, 8.1，人=1-7 Hz，i h，Ar)，7.59 (d，人=1.7 Hz，1 H，
Ar)，7.94 (s，1 H，NH)，8.08 (d，人=8.1 Hz，1 H，Ar)。 實施例3 9 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基·Ν·(1_ 丁基·1H_ 吡唑-3-基）-丙醯胺
-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，ι〇〇毫克，〇89毫莫耳） 溶解於無水Ν，Ν·二曱基甲醯胺（4毫升）中且於氮下在攪拌 下添加氫化納於礦油中之6〇%分散液（42毫克，丨〇6毫莫 耳）°停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，之後添加卜 蛾·丁烷（121公升，1.06毫莫耳）。反應於氮下持續攪拌4小 時。反應於-25 C儲存16小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（3〇毫 升），以水（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISC〇快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 40 克；25%乙酸乙酯/己 烧至75。/。乙酸乙酯/己烷）產生3_硝基·ι_ 丁基·1H_吡唑（U1 毫克，62%)之澄清油。 3-硝基-1-丁基-1H-吡唑（U1毫克，〇 66毫莫耳）溶解於乙 122669.doc •162- 酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將1〇%濕式活性碳上鈀 (〜50毫克）添加於該反應。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）且 反應於25C擾拌16小時。反應通經石夕藻土柱塞且於真空中 濃縮’產生1-丁基-1Η-吼唑-3-基胺（82毫克，90%)之金色 油：ESI-LRMS m/e計算值c7H〗3N3 [Μ+] 139.12，實驗值 140.3 [M+H+]。 2(R)-(3-氯-4-甲橫酿基-苯基）-3-環戊基-丙酸（如pct WO 2004/052869 A1中實施例1製備，194毫克，0.59毫莫耳）溶 解於二氣甲烷並添加草醯氣於二氯曱烷中之2.〇 μ溶液 (214毫克，0.65毫莫耳）。反應於25°C攪拌1小時。反應於 氮下冷卻至0°C ’逐滴添加2,6-二甲基吡啶（157公升，1.36 毫莫耳）。反應變金棕色，移除冰浴，且反應持續於25〇c 授拌30分鐘。1-丁基-1 Η-〇比唾·3_基胺（82毫克，0.59毫莫 耳）溶解於二氯曱烧且逐滴添加於該反應。溶液持續於 25°C攪拌16小時。反應以二氣甲烷稀釋，以水及飽和鹽水 溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。 藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管 柱40克；10%乙酸乙酯/己烧至7〇%乙酸乙酯/己烧）產生2_ (R)-(3-氯-4-甲續酿基-苯基）-3-環戊基-N-(l-丁基-lH-ntt唾_ 3-基）-丙醯胺（150克，56%)之白色粉末：ESI-LRMS m/e計 算值 C22H3〇C1N303S [M+] 451.17，實驗值 452.3 [M+H+]; !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.37 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 122669.doc -163- (s，3 H，S02CH3)，3.53 (t，《/= 7.6 Hz，1 H, CH)，3,96 (t，*/= 7.1 Hz，2H，NCH2)，6.62 (d，《/= 2.3 Hz，1 H，Ar)，7.24 (d， 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, JQ= 8.1, Jm= 1.8 Hz, 1 H,
Ar), 7.58 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (s, 1 Η, NH), 8.08 (d，8.1 Hz，1 H, Ar)。 實施例40 2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-笨基）_3_環戊基·Ν_(卜己基_1H_ °比0坐-3-基）-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，ι〇〇毫克，〇89毫莫耳） 冷解於無水N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中且於氮下在攪拌 下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液（42毫克，丨〇6毫莫 耳）°停止泡騰之後’反應另外攪拌1〇分鐘，之後添加^ 漬-己貌（150公升，1.〇6毫莫耳）。反應於氮下持續攪拌4小 時。反應於-25°C儲存16小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（3〇毫 升）’以水（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗滌，以硫 酸鎮乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉IS(：0快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 1〇克；25% 乙酸乙酯 /己 烧至75。/。乙酸乙酯/己烷）產生3_硝基_丨己基-1H-吡唑（118 笔克’ 5 6 % )之澄清油。 122669.doc •164· 3-硝基-1-己基-1 Η-D比β坐（118毫克，0.60毫莫耳）溶解於乙 酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將1〇%濕式活性碳上把 (〜50毫克）添加於該反應。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）且 反應於25 °C攪拌16小時。混合物通經石夕藻土柱塞且於真空 中濃縮產生1-己基-1H-吡唑-3-基胺（88毫克，88%)之金色 油：ESI-LRMS m/e計算值C9H17N3 [M+] 167.15，實驗值 168.4 [M+H+]。 2(R)-(3-氯-4 -甲績醯基·苯基）-3-環戊基-丙酸（如pct WO 2004/052869 A1中實施例1製備，174毫克，0.53毫莫耳）溶 解於二氯曱燒並添加草醯氯於二氯甲烧中之2·〇 Μ溶液 (191毫克’ 〇·58毫莫耳）。反應於25°C攪拌1小時。反應於 氮下冷卻至0°C且逐滴添加2,6-二曱基吡啶（140公升，1.21 毫莫耳）。反應變金棕色，移除冰浴，且反應持續於25°C 攪拌30分鐘。1-己基-1H-吡唑_3-基胺（88毫克，0.53毫莫 耳）溶解於二氯曱烷且逐滴添加於該反應。溶液持續於 25°C攪拌16小時。反應以二氣曱烷稀釋，以水及飽和鹽水 溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。 藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管 柱40克；i〇〇/0乙酸乙酯/己烷至7〇%乙酸乙酯/己烷），產生 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3-環戊基-N-(l-己基-lH-nb 唑-3-基）-丙醯胺之白色粉末（171毫克，68%)。ESI-LRMS m/e 計算值 c24h34C1N3〇3s [m+] 479.2，實驗值 480.5 [M+H+] ； !h NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.88 (t, J= 6.7 Hz，3H，CH3)，1.08-1.21 (m，2 H，CH2)，1.24-1.37 (m，6H，3 122669.doc •165· X CH2)5 1.45- 1.94 (m, 10 H, 5 x CH2)5 2.09- 2.3 1 (m, 1 H, CH>> 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H} CH), 3*96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, /= 2.3 Hz l u 5
Ar^ 7-24 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J0= 8.1, 7m= 1-8 HZj 1 H, Ar), 7.59 (d5 Jw= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH)，8.09 (d, «7。= 8.1 Hz，1 H，Ar)。 實施例41 2 (R)-(3_氣_4·甲績酿基-苯基）·3_環戊基_；^-(1_辛基 0比0坐-3-基）-丙酿胺
-硝基-1Η-°比哇（實施例3製備，1〇〇毫克，〇89毫莫耳） 解於無水Ν，Ν-二甲基甲酿胺（4毫升）中且於氣下在授拌 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（42毫克，1.06毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，之後添加h >臭-辛烷（183公升，1·06毫莫耳）。反應於氮下持續攪拌4小 時。反應於-25°C儲存16小時》溶液以乙酸乙酯稀釋（3 〇毫 升）’以水（2χ 10毫升）、飽和鹽水溶液（1 〇毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISCO快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；25% 乙酸乙 S旨 / 己烷至75%乙酸乙酯/己烷）產生3·确基-1-辛基-1H-吡唑 122669.doc -166· 1332948 (134毫克，56%)之澄清油。 3-琐基-1-辛基-m“比峻（134毫克，〇6〇毫莫耳）溶解於乙 酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將1〇%濕式活性碳上鈀 (〜50毫克）添加於該反應。於管瓶中送入氫氣（經由氣球）且 反應於2 5 C授拌16小時。反應通經石夕藻土柱塞且於真空中 濃縮，產生1-辛基-1H-吡唑-3·基胺（48毫克，41%)之金色 油.ESI-LRMS m/e 計异值 C"H2 丨 N3 [M+] 195_18，實驗值 196.2 [M+H+]。 2(R)-(3-氯-4-甲續醢基-苯基）_3-環戊基_丙酸（如pCT w〇 2〇〇4/052869 A1中實施例.1製備，毫克，0.25毫莫耳）溶 解於一氯甲烧並添加草酿氯於二氯曱烧中之2〇 μ溶液（90 毫克’ 0.27毫莫耳）。反應於25°C攪拌1小時《反應於氮下 冷卻至0C且逐滴添加2,6-二曱基α比咬（66公升，0.57毫莫 耳）。 反應變金棕色，移除冰浴，且反應持續於25。(：攪拌30分 鐘。1-辛基-1Η-吡唑-3-基胺（48毫克，0.25毫莫耳）溶解於 二氣甲烷且逐滴添加於該反應《溶液持續於25°C攪拌16小 時。反應以二氣甲烷稀釋，以水及飽和鹽水溶液洗滌。有 機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISCO快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10 克；10〇/〇 乙 酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生2-(R)-(3-氯-4-曱磺 醯基-苯基）-3-環戍基-N-(l-辛基-1H-"比唑-3-基）-丙醯胺（76 毫克，61%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 C26H38C1N303S [M+] 507.23，實驗值 508.2 [M+H+];咕 122669.doc -167- 1332948 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 〇.88 (t，6 8 Hz, 3H，CH〕） 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.19-1.39 (m, l〇H, 5 x CH2) 1.42-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.14- 2.30 (m, 1 H, CH), 3 26 (s，3 H，S〇2CH3)，3.53 (t，《/= 7.6 Hz, 1 H, CH)，3.96 (t «/=
7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d,'2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd5 J0= 8.1, Jm^ \ η ! R
Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (s, 1 Η, NH), 8.09 (d，*7。= 8.1 Hz，1 H，Ar)。 實施例42 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基·Ν(1_異-丁基_ 111-吡唑-3-基）-丙醯胺
3-硝基-1Η-吡唑（實施例3製備，1〇〇毫克，〇89毫莫耳） /谷解於無水Ν，Ν- 一甲基曱酿胺（4毫升）中且於氮下在授拌 下添加氫化鈉於礦油中之60❶/。分散液（42毫克，丨.％毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，之後添加卜 溴-2-甲基-丙烷（115公升，毫莫耳）。反應於氮下持續 攪拌4小時。反應於-25〇C儲存16小時。溶液以乙酸乙酯稀 釋（30毫升），以水（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗 務’以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISC〇快速管 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；25%乙 122669.doc -168· 1332948 酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷）產生3_硝基小異丁基_ 111-°比唾（83毫克，46%)之白色粉末。 3-硝基-1-異-丁基-1H-吡唑（83毫克，〇·49毫莫耳）溶解於 乙酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將10%濕式活性碳上 鈀（〜50毫克）添加於該反應。於管瓶中送入氫氣（經由氣球） 且反應於2 5 °C攪拌16小時。反應通經矽藻土柱塞且於真空 中濃縮’產生1-異-丁基-1H-吡唑-3-基胺（59毫克，86%)之 金色油：ESI-LRMS m/e 計算值 C7Hl3N3 [m+] 139.1，實驗 值 140.3 [M+H+]。 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（如pCT w〇 2004/052869 A1中實施例1製備，14〇毫克，0.42毫莫耳）溶 解於二氣甲烧並添加草醢氣於二氣甲燒中之2.〇 μ溶液 (154毫克’ 0.47毫莫耳）。反應於25。〇攪拌1小時。反應於 氮下冷卻至0°C且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（113公升，0.98 毫莫耳）。反應變金棕色’移除冰浴，且反應持續於25。〇 攪拌30分鐘。1-異-丁基-1H-吡唑-3-基胺（59毫克，0.42毫 莫耳）溶解於二亂甲院且逐滴添加於該反應。溶液持續於 25°C攪拌16小時。反應以二氯甲烷稀釋，以水及飽和鹽水 溶液洗滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。 錯ISCO快速官柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管 柱40克；10%乙酸乙酯/己烷至7〇%乙酸乙酯/己烷）產生2_ (R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3-環戊基-N-(卜異-丁基-1H-"比 唑-3-基）-丙醯胺（117毫克，61%)之白色發泡物。ESI-1^1^8!11/6計算值(：22^13。0：11^3〇38[^[+]451.2，實驗值452.2 122669.doc •169- 1332948 [M+H+] ； lU NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 〇.89 (dd, J= 6.7，2.2Hz，6H,2xCH3),l.〇6-l_2〇(m，2H,CH2)，1.44_ 1.94 (m，8 H，4 x CH2)，2.07- 2.31 (m，！ H，CH), 3 26 (s，3 H，S02CH3)，3·53 (t，/= 7_6 Hz，1 H, CH)，3.76 (d，/= 7.2
Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.23 (d, 2.3 Hz，1 H，Ar)，7.45 (dd，8.2,人=Hz，1 H，Ar)， 7.59 (d，人=1.8 Hz, 1 H，Ar)，7.80 (s，丄 H，NH)，8 〇9 (d， J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar) 〇 實施例43 2-(R)-(3-氯-4-甲績醯基-苯基）-3-環戊基-义^ —異-戊基· lH-η比唾-3-基）-丙酿胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，1〇〇毫克，〇89毫莫耳） /合解於無水N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）中且於氮下在攪拌 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（42毫克，1〇6毫莫 耳）。停止泡騰之後’反應另外授拌丨〇分鐘，之後添加i _ 溴-3-甲基·丁烷（0.133毫升，丨〇6毫莫耳）^反應於氮下持 續搜拌4小時》反應於-25°C儲存16小時。溶液以乙酸乙酯 稀釋（30毫升）’以水（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗 滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISC〇快速管 122669.doc •170· 柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40 克；25% 乙 酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷）產生3-硝基-1-異-戊基_ 1H-吡唑（115毫克，59%)之澄清油。 3-硕基-1-異-戊基-1Η-η比唾（115毫克，0.63毫莫耳）溶解 於乙酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。將10%濕式活性碳 上鈀（〜50毫克）添加於該反應。於管瓶中送入氫氣（經由氣 球）且反應於25°C攪拌16小時。反應通經矽藻土柱塞且於 真空中濃縮’產生1-異-戊基-1H-吡唑-3-基胺（89毫克， 930/。）之金色油：ESI-LRMS m/e 計算值 C8H15N3 [M+] 153.1 ’ 實驗值 154.3 [M+H+]。 2(R)-(3-氣-4 -曱續酿基·苯基）_3_環戊基-丙酸（如pCT W0 20(Η/〇52869 A1中實施例1製備，192毫克，0.58毫莫耳）溶 解於二氣曱烧並添加草醯氯於二氣甲烧中之2.〇 μ溶液（211 毫克’ 0·64毫莫耳）^反應於25°C攪拌1小時。反應於氮下 冷卻至0°C且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（155公升，1.34毫莫 耳）。反應變金棕色，移除冰浴，且反應持續於25。(：攪拌 30分鐘。1-異-戊基-1H-吡唑-3-基胺（89毫克，0.58毫莫耳） 溶解於二氯甲烧且逐滴添加於該反應《溶液持續於25授 拌16小時。反應以二氯曱烷稀釋，以水及飽和鹽水溶液洗 滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉ISC〇 快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40
克；10°/。乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生2_(R)_ (3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基_N_(1•異·戊基_m_吡唑· 3-基）-丙酿胺（153毫克，57%)之白色發泡物。ESI-LRMS 122669.doc -171 - m/e 計算值 C23H32CIN3O3S [M+] 465.2，實驗值 466.2 [M+H+] ； 'Η NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.93 (t, J= 6.6
Hz，6H，2 x CH3)，1.05-1.20 (m，2 H，CH2)，1.42-1.96 (m， 11 H，CH及 5 x CH2)，2.14- 2.34 (m，1 H，CH)，3.26 (s，3 H， SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96-4.02 (m, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7,59 (d, Jm= 1-7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 Η, NH), 8.08 (d, Ja= 8.2 Hz, 1 H, Ar)。 實施例44 4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸曱酯
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，1.18克，10.44毫莫耳）溶 解於無水N，N-二曱基甲醯胺（15毫升）且於氮下在攪拌下添 加氫化鈉於礦油中之60%分散液（500毫克，12.53毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌25分鐘，反應冷卻至 0°C，添加4-溴甲基-苯甲酸甲酯（2.63克，11.48毫莫耳）。 反應持續於氮下在0°C攪拌20分鐘。溶液倒入冰水内；形 成白色沉澱物，藉於真空中過濾收集且於真空中乾燥16小 時。自20%乙酸乙酯/己烷再結晶，收集且於真空中乾燥產 -172- 122669.doc 1332948 生4-(3-硝基-吡唑_卜基甲基）苯甲酸甲酯p 2〇克，44%)之 白色粉末：h-NMR (400 MHz，CDCI3) δ ppm 3·93 (3H，s)， 5.43 (2Η, s), 6.93 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.33 (2H, ds J= 8.4 Hz), 7.42 (1H，d, /= 2.8 Hz)，8.05 (2H，d，/= 8.4 Hz)。 4-(3-硝基-吡唑·丨·基甲基）_苯甲酸甲酯（1 2〇克，4 59毫 莫耳）溶解於乙酸乙酯（1〇毫升）且添加T醇（10毫升）。於攪 拌下’添加阮來鎳於水中之5〇%漿液（1毫升），之後添加肼 (1毫升）。觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡30分鐘。 反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮產生黃色油。該油溶 於乙酸乙酯（100毫升），以水（2x20毫升）、飽和鹽水溶液 (20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生所需產 物’ 4-(3-胺基-吡唑-1-基甲基苯甲酸甲酯（58〇毫克， 55%)之米黃色粉末：ESI-LRMS m/e計算值C12H13N3〇2 [M+] 231.1，實驗值 232.0 [M+H+]。 三苯膦（310毫克，1.18毫莫耳）溶解於二氯甲烷（4毫升） 且冷卻至0°C。於此溶液中添加N-溴琥珀醯亞胺（238毫 克’ 1.34毫莫耳）且於〇°C攪拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2(R)-(3-氣-4-甲續酿基-苯基）_3_環戊基-丙酸 (如PCT WO 2004/052869 A1實施例1中製備；259毫克， 0.79毫莫耳），於〇°C攪拌20分鐘，隨後溫至25。〇並另外攪 拌30分鐘。之後’逐滴添加4-(3-胺基比唾·基甲基）_苯 曱酸甲酯（182毫克，0.79毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（274公 升’ 2.36毫莫耳）於二氣曱院（4毫升）中之溶液且反應於 25°C攪拌16小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（8〇毫升），以 I22669.doc -173 - 1332948 水（2x20毫升）、飽和鹽水溶液（lx2〇毫升）洗滌，以硫酸鎂 乾燥且於真空中濃縮產生橙色油。藉ISCO快速管柱層析純 化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 120克；20% 乙酸乙酯 / 己烷至100%乙酸乙酯/己烷），之後自25%乙酸乙酯/己烷再 結晶，產生所需產物。反應製程根據相同程序放大兩倍。 結合分批產物產生4-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-吼唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯（840毫 克，65%)之米黃色粉末：ESI-LRMS m/e計算值 C27H3〇C1N305S [M+] 543.2，實驗值 544.5 [M+H+]; NMR(400 MHz，DMSO-i/6) δ ppm 1.01-1.16 (m，2 H，CH2)， 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.99-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.82 (s, 3 H, C02CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.28 (s, 2H, NCH2), 6.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J〇= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (d, J〇= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d5 J0= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，10.78 (s，1 H，NH)。 實施例45 4 - {3 - [2-(R)-(3 -氯-4-甲續酿基-本基）-3 -環戍基-丙酿基胺 基]比唑_1_基甲基}-苯甲酸
122669.doc • 174· 1332948
4-{3-[2-(R)-(3-氣_4_曱磺醯基_苯基）·3·環戊基_丙醯基胺 基]-吼。坐-1-基甲基}_苯甲酸曱酯（實施例44製備，84〇毫 克’ 1_54毫莫耳）溶解於二噁烷（2〇毫升）中且添加6〇 Μ鹽 酸水溶液（20毫升）。反應於密封管瓶中在攪拌下加熱至 80°C歷經8小時。冷卻時，反應以水稀釋（25毫升）且產物萃 取於乙酸乙酯内（3x50毫升）。結合之有機層以硫酸鎂乾燥 且於真空中濃縮產生所需產物，4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲續 醯基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]比η坐·1_基甲基苯曱酸 (328毫克，40%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C26H28C1N305S [M+] 529.1，實驗值 530·2 [M+H+] ; !H NMR(400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 1.01-1.13 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.83-3.93 (m, 1 H, CH), 5.26 (s, 2H, NCH2), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.26 (d, J〇= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, 8.2, 7m= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.87 (d, J〇= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s，1 H，NH), 12.88 (br.s.，1H，C02H) 〇 實施例46 4-{3-[2-(R)-(3 -氯-4-甲確酿基-苯基）-3 -環戍基-丙酿基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-笨甲醯胺 122669.doc -175-
4-(H2-(rH3·氣_4_曱續喊_苯基仏環戊基丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}•苯甲酸（實施例μ製備，ι〇〇毫克， 〇·19毫莫耳）懸浮二氯甲烧（1毫升）中並添加草醯氯於二氯 甲烷中之2.0 Μ溶液（1〇〇公升，0 20毫莫耳），反應於25〇c 籲攪拌10分鐘。溶液冷卻至〇〇c且添加2,6_二甲基d比咬（料公 升，0.38毫莫耳）。反應持續於〇艺攪拌2〇分鐘。添加濃氫 氧化知水溶液（4滴）。移除冰浴’且反應持續於251攪拌2〇 刀鐘。反應以乙酸乙δ旨稀釋（20毫升），以水（2x5毫升）、飽 和鹽水溶液（1 X 5毫升）洗務，以硫酸鎮乾燥且於真空中濃 縮成米黃色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠60， 40-63 m ; 40%乙酸乙酯/己烷至ι〇〇〇/0乙酸乙酯/己烷）產生 4-{3-[2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-丙醯基胺基]-吡 _ 唑-1-基曱基}-苯甲醯胺（49毫克，49%)之蒼白色粉末。 ESI-LRMS m/e計算值 C26H29C1N404S [Μ+] 528.16，實驗值 529.19 [M+H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05- 1.20 (m，2 H，CH2)，1.35-1.92 (m，8 H，4 x CH2)，2.11- 2.26 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, S02CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.08 (br.s., 2H, NH2), 6.74 (d3 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.15 (d, J0= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.37 (d, /= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J〇= 8.1, Jm= 1.6 Hz, 1 H, 122669.doc •176· )5 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J0= 8.1 Hz, 2 H, )’ 7.98 (d，J。- 8.1 Hz, 1 H，Ar)，8.79 (s, 1 Η, NH)。 實施例47 4-U-[2-(RH3-氯-4-甲場酿基苯基）_3_環戊基丙醯基胺 基l·。比唑-1-基甲基}-N-(3_甲氧基_丙基）_苯甲醯胺
4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸（實施例45製備，4〇毫克，〇〇8 毫莫耳）懸浮二氣甲烷（1毫升）中並添加草醯氯於二氯甲烷 中之2·0 Μ溶液（38公升，〇.〇8毫莫耳），反應於25t攪拌2〇 刀鐘。溶液冷卻至〇°C且添加2,6-二甲基吡啶（18公升，0.15 毫莫耳）。反應持續於0。(：攪拌20分鐘。添加3_曱氧基-丙基 • 胺（10公升，〇_〇9毫莫耳），移除冰浴，且反應持續於25°c 攪拌16小時。反應以二氯曱烷稀釋（丨〇毫升），以水（2χ4毫 升）、飽和鹽水溶液（1x4毫升）洗務，以硫酸鎂乾燥且於真 空中濃縮成米黃色發泡物。藉逆相製備HPLC純化（管柱：
Thomson C 18 ODSA，5微米，50x21.2 毫米 ID ; 30% 乙腈 / 水至100%乙腈/水；30毫升/分鐘流速進行丨5分鐘），之後 進行製備薄層層析（Merck石夕膠60 F254，500 m，20x20厘 米；100%乙酸乙酯）產生4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-曱績醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-吡唑-1-基曱基卜n-(3 -曱氧基- 122669.doc •177· 1332948 丙基:)_苯曱醯胺（21毫克，46%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e 計算值 c3〇H37C1N405S [M+] 600.22，實驗值 601.47 [M+H+] ; *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.98 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH)，3.26 (s，3 H，S02CH3)，3.39 (s，3 H，OCH3)，3.51-3.70 (m，5 H，2 x CH2及 CH)，5.20 (s，2H，NCH2)，6.74 (d，《/= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.97 (brm, 1H, NH), 7.18 (d, J0= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d5 J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J〇= 8.1, 1.6
Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J0= 8.1
Hz, 2 H, Ar), 8.07 (d, J0= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.16 (s, 1 H, NH)。 實施例48 4-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-0比唾-1-基甲基}-N-(3-經基-丙基）_苯曱醯胺
4-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙醯基胺 基]比。坐-1-基曱基}-苯曱酸（實施例45製備，40毫克，〇.〇8 毫莫耳）懸浮二氣曱烷（1毫升）中並添加草醯氯於二氣甲烷 中之2·0 Μ溶液（38公升，〇.〇8毫莫耳），反應於25。〇攪拌2〇 分鐘。溶液冷卻至0°C且添加2,6·二曱基吡啶（18公升，〇 15 毫莫耳）。反應持續於(TC攪拌20分鐘。添加3_胺基_丙·卜醇 122669.doc -178- (7公升，0.09毫莫耳）’移除冰浴，且反應持續於25<3(；：攪拌 16小時。反應以二氣甲烷稀釋（1〇毫升），以水（2χ4毫升）、 飽和鹽水溶液（1 x4毫升）洗滌’以硫酸鎂乾燥且於真空中 濃縮成米黃色發泡物。藉逆相製備HPLC純化（管柱：
Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2 毫米 ID ; 30% 乙腈 / 水至100%乙腈/水；3 0毫升/分鐘流速進行丨5分鐘），之後 進行製備薄層層析（Merck矽膠60 F254，500 m，20x20厘 米；100%乙酸乙酯）產生4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-»比唑-1-基曱基}·ν·(3-羥基-丙 基）-笨甲醯胺（14毫克’32%)之白色蠟狀固體：^1-1^]^8 m/e 計算值 C29H35CIN4O5S [Μ+] 586_2，實驗值 587.29 [M+H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.15- 2.31 (m, 1 H, CH)，3.26 (s，3 H，S02CH3)，3.57-3.67 (m，3 H，CH2及 CH)， 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (brms 1H, NH), 7.12 (d, J〇= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J0 = 8.1, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, /0= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (d, J0= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8,32 (s, 1 H，NH)。 實施例49 4-{3-[2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-N-(3-二甲基胺基·丙基）_苯曱醯胺 122669.doc .179·
4-{3-[2-(RH3|4·甲❹基苯基）_3_環戊基_丙酿基胺 基]基甲基}-苯甲酸（實施例45製備，4〇毫克，〇〇8 毫莫耳)懸浮二氣甲烷(1毫升)中並添加草醯氯於二氯甲烷 中之2.0 Μ溶液（38公升’ 〇.〇8毫莫耳），反應於饥授掉2〇 • m液冷卻至〇°c且添加2,6·二甲基吼咬（18公升，015
毫莫耳）。反應持續於(TC攪拌2〇分鐘。添加N，N_二-甲基_ 3-胺基-丙基-胺（12公升，〇 〇9毫莫耳），移除冰浴且反應 持續於25 C攪拌16小時。反應以二氯甲烷稀釋（1〇毫升）， 以水（2x4毫升）、飽和鹽水溶液（lx4毫升）洗滌，以硫酸鎂 乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉逆相製備HpLC 純化（管柱：Thomson Cl 8 ODS A，5微米，50x21.2 毫米 ID ; 30%乙腈/水至100%乙腈/水；3〇毫升/分鐘流速進行15 ® 分鐘）之後快速管柱層析（Merck矽膠60，40-63 m ; 0.5%氛 氧化銨/甲醇）產生4-{3-[2-(R)-(3-氯·4-甲磺醯基-苯基）·3_ 環戊基-丙醯基胺基]-°比唑-1-基甲基}-Ν-(3-二甲基胺基-丙 基）-苯甲醯胺（3毫克，6.50/〇)之澄清油：£81-1^]^8 111/6計 算值 C31H40ClN5O4S [Μ+] 613.25，實驗值 614.21 [Μ+Η+]; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.08-1.24 (m，2 H，CH2)， 1.44-1.94 (m，8 H，4 x CH2)，2_10- 2.32 (m，3 H，CH)，2.78 (s，6H，2 x NCH3)，3.06 (t，·/= 6.4 Hz，2H，NCH2)，3.25 (s，3 122669.doc • 180 - 1332948 H’ S02CH3)，3.56-3.66 (m，2 H，CH2)，3.69 (t，《/= 7.6 Hz 1H，CH)，5.15 (s，2H，NCH2)，6_72 (d，《/= 2.3 Hz，1 h，Ar)’ 7.13 (d, J〇= 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1 H Ar) 7.49 (dd, 70= 8.1, Jm^ 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, γ 6 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (d, J0= 8.1 Hz, 2 H} Ar), 8.05 (d, J0= 8 γ
Hz, 1 H，Ar)，8.37 (brm，1H，NH)，8.59 (s，1 Η, NH)。 實施例50 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3·環戊基喜^七經基j 甲基丁基）-1Η-°比唑-3-基]-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，1.00克，8·85毫莫耳）溶 解於無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺（10毫升）中且於氮下在攪拌下 籲 添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（390毫克，9.74毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，添加卜溴_3_ 曱基-丁-2-烯（1.33克，9.00毫莫耳反應於氮下持續攪拌 20分鐘。溶液以乙酸乙酯稀釋（200毫升），以水（2χ75毫 升）、飽和鹽水溶液（75毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並 於真空中濃縮。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 5%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷）產生1-(3-甲 基-丁-2-烯基）-3-硝基-1H-吡唑（1·29克，81%)之黃色油： 122669.doc -181 - H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, 7.2 Hz), 6.88 (1H，s)，7.43 (1H，s)。 ^(3-甲基-丁-2-烯基）_3·硝基_1H_吡唑29克，7 13毫莫 耳）溶解於二噁烷（30毫升）中。於攪拌下，逐滴添加含有 5〇%濃硫酸/水之溶液（3毫升）。反應於攪拌下加熱至^它歷 經12小時。反應以水稀釋（5〇毫升）且產物萃取於乙酸乙酯 内（3x60毫升）》結合之有機層以硫酸鎂乾燥且於真空中濃 縮成油。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; i5%乙酸乙酯/己烷至ι〇〇%乙酸乙酯/己烷）產生2_甲基-4_ (3-硝基-吡唑-i_基）_ 丁-2·醇（6〇8毫克，43%)之黏稠金色 油.H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.30 (6H, s), 1.54 (1H, bs), 2.11 - 2.15 (2H, m), 4.36 - 4.39 (2H, m), 6.87 (1H，d, 2.8 Hz)，7.48 (1H，d，/= 2.8 Hz)。 2-甲基-4-(3-硝基-吡唑_i-基）_ 丁 _2-醇（601毫克，3.〇2毫 莫耳）溶解於乙酸乙酯（5毫升）且添加曱醇（5毫升）^於攪拌 下’添加阬來鎳於水中之50%漿液（1毫升），之後添加肼 (500公升）^觀察到立即泡騰。反應攪拌2〇分鐘。反應通經 石夕蒸土柱塞且濾液於真空中濃縮產生黃色油。該油溶解於 乙酸乙酿（25毫升），以水（10毫升）及鹽水（10毫升）洗滌。結 合之水相以乙酸乙酯逆萃取（3x25毫升）。結合之有機相通 經石夕膠柱塞，以過量乙酸乙酯溶離，之後於真空中濃縮據 液產生所需產物，4-(3 -胺基-。比嗤-卜基）-2-曱基·丁 ·2·醇 (442毫克，86%)之黃色油：ESI-LRMS m/e計算值 122669.doc -182- C8H15N3〇 [ΜΊ 169.12,實驗值 i7〇 3 [M+H+]，152 3 [M_ H20+H+]，339.4 [2M+H+]〇
2-(R)-(3-氣-4-甲績酿基_笨基）_3_環戊基·丙酸（如pCT W〇 2〇〇4/〇52869 A1中實施例！製備，825毫克，2.50毫莫 耳）懸浮二氣曱烧（12.5毫升）中，添加草酿氯於二氣甲烧中 之之^河洛液^义毫升’之^毫莫耳卜反應於之代攪拌⑺分 鐘。溶液冷卻至0C且添加2,6-二甲基吡啶（582公升，500 毫莫耳）。反應持續於(TC攪拌1〇分鐘。4_(3_胺基比唑 基）-2-曱基-丁-2-醇（424毫克，2·50毫莫耳）溶解於二氯甲烷 (5毫升）且逐滴添加於該反應。反應持續於〇。〇攪拌1 〇分 鐘。反應以二氯甲烷稀釋（5〇毫升），以水（15毫升）、飽和 鹽水溶液（10毫升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（10毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生黃色油。藉快速管柱層析純 化（Merck矽膠60 ’ 40-63 m ; 35%乙酸乙酯/二氯甲院）產生 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基羥基_3_甲 基-丁基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（653毫克，54%)之白色發 泡狀固體。ESI-LRMS m/e 計算值 C23H32C1N3〇4s [M+] 481.18，實驗值 482.35 [M+H+]，464.22 [M-H2〇+h+]; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.09-1.23 (m，2 H，CH2) 1.29(s，6H，2xCH3)，1.46-1.94 (m，8H，4xCH2)，i.94_ 2.04 (m，2 H，CH2)，2.18· 2.29 (m，1 H，CH)，3.28 (s，3 h, S02CH3)，3.55 (t，/= 7.5 Hz，1 H，CH)，3.00-4.25 (m，2H， NCH2), 6.65 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (dd, Ja= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, 122669.doc -183 - 1332948 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.12 (s 1 H，NH)。 實施例51 2_(R)-(3-氯-4-甲磺酿基-苯基）·3_環戊基_N-[H3甲基_ 丁 -2 -稀基）-1 Η-β比唾-3 -基]-丙酿胺
3-硝基-1Η-吡唑（實施例3製備，270毫克，2.39毫莫耳） 溶解於無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（3毫升）中且於氮下在搜掉 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（116毫克，2 9〇毫莫 耳）°停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，添加丨·漠_3_ 曱基-丁-2-稀（390毫克，2.60毫莫耳）》反應於氮下持續擾 拌2小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（75毫升），以水（2χ25毫 _ 升）、飽和鹽水溶液（25毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並 於真空中濃縮。藉快速管柱層析純化（Merck石夕膠60，40-63 m; 20%乙酸乙酯/己烧）產生ι_(3-甲基·丁 _2_稀基）_3_硝 基-1Η-»比唑（340毫克，79%)之黃色油：h-NMRHOOMHz， CDC13) δ ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s)。 1-(3-曱基-丁-2-烯基）-3-确基-1Η-°比唾（175毫克，0.97毫 122669.doc • 184· 1332948 莫耳）溶解於甲醇（2毫升）且添加乙酸乙酯（2毫升）。於授掉 下，添加阮來鎳於水中之50%漿液（500公升），之後添加肼 (500公升ρ觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡3〇分 鐘。反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮產生油。該油溶 於乙酸乙酯（40毫升），以水（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇 毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生所需產 物，卜（3-甲基·丁-2-烯基）-1Η-吡唑-3-基胺（86毫克，59%) 黃色油。ESI-LRMS m/e計算值 C8H13N3 [Μ+] 151.11，實驗 值 152.2 [M+H+]。 二笨膦（224毫克’ 0.85毫莫耳）溶解於二氯甲炫（3毫升） 且冷卻至0 C。於此溶液中添加N-溴琥珀酿亞胺（172毫 克’ 0.97毫莫耳）且於〇°c授拌直至完全溶解而變成淡紫 色。隨後添加2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙 酸（如PCT WO 2004/052869 A1實施例1中製備；188毫克， 0.57毫莫耳），於〇°C攪拌20分鐘，隨後溫至25°C並另外攪 拌30分鐘。之後，添加ι_(3·甲基-丁 _2_烯基）·1Η•吡唑_3•基 胺（86¾克’ 0_57毫莫耳）及2,6-二甲基比咬（198公升，1.71 毫莫耳）且反應於25°C授拌16小時。反應隨後以乙酸乙酯 掃釋（50毫升）’以水（2x15毫升）、飽和鹽水溶液（ΐχΐ5毫 升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生橙色油。藉 ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 10克；20%乙酸乙酯/己烷至100〇/o乙酸乙酯/己烷），之後 ISCO 快速官柱層析（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱 10 克；0%乙酸乙酯/二氯甲烷至20%乙酸乙酯/二氯甲烷）產生 122669.doc -185 - 1332948 2_(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-[l-(3-甲基-丁-2-烯基）-1Η-»比唑-3-基]-丙醯胺（103毫克39%)之蒼白色粉 末。ESI-LRMS m/e計算值 C23H3〇C1N303S [M+] 463.17，實 驗值 464.23 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.76 (s, 3H, CH3), 1.80 (s, 3H, CH3), 2.05- 2.35 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 5.31-5.43 (m, 1H,乙烯基），6.66 (d, 7= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J0= 8.1, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H，Ar)，7.83 (s，1 H，NH)，8.10 (d，8,1 Hz，1 H，Ar)。 實施例52
2_(R)-(3-氯-4 -甲績醯基-苯基）_3_環戊基_n_[i_(4_經基_ 丁 -2-炔基）-1 Η-0比唾-3-基]-丙醯胺
3-硝基-1Η-吡唑（實施例3製備，υο克，η.5〇毫莫耳）溶 解於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20毫升）且冷卻至〇t：。分批添加氫 化鈉於礦油中之60%分散液（552毫克，13 8〇毫莫耳），移 除冰浴，反應持續攪拌20分鐘。二氯-丁 _2_块（283 克，23.00毫莫耳）溶解於N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）且冷卻 至〇°C。3-硝基-1H-吡唑溶液係於攪拌下逐滴添加於i，4_ 122669.doc •186- 二氣-丁-2-炔溶液。移除冰浴，反應持續攪拌20分鐘。溶 液以乙酸乙酯稀釋（400毫升），以水（2x200毫升）、飽和鹽 水溶液（2x100毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮 產生黃色油。藉快速管柱層析純化（Merck石夕膠60，40-63 m ; 40%乙酸乙酯/己烷）產生1_(4_氣-丁 -2-炔基）-3-硝基-1H-吡唑（682毫克，30%)之黃色油，其最終固化：】H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 4.18 (2H，t，J= 2.0 Hz)，5.08 (2H， t, 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.70 (2H, d, 2.4 Hz)。 1-(4-氯-丁-2-炔基）-3-硝基-1H-吡唑（300毫克，1.50毫莫 耳）溶解於四氫呋喃（2毫升）及N，N-二曱基甲醯胺（6毫升） 中。添加1.0 Μ鹽酸水溶液（8毫升），溶液於密封管瓶中於 攪拌下加熱至l〇〇°C歷經36小時。溶液以乙酸乙酯稀釋 (100毫升），以水（2x5 0毫升）、飽和鹽水溶液（2x25毫升）洗 滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生蠟狀黃色固體。藉 ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱 40克；15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷）產生4_(3_ 石肖基-°比嗅-1-基）-丁-2 -炔-1-醇（166毫克，61%)之蒼白色固 體：W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 4.12 (2H，d, */= 6.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.06 (1H} d, J= 2.8 Hz), 8.08 (2H, d, 3.6 Hz)。 4-(3-確基-e比峻-1-基）-丁-2 -快-1·醇（166毫克，0.91毫莫 耳）與鐵粉（250毫克，4.47毫莫耳）結合並懸浮於乙醇（5.5毫 升）’添加飽和氣化銨水溶液（3.3毫升）。反應於密封管瓶 122669.doc • 187- 1332948 中在攪拌下加熱至l〇5°C歷經2小時。反應以乙酸乙酯稀釋 (100毫升），以水（2x50毫升）、飽和鹽水溶液（2x25毫升）洗 務’以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生蒼白色固體。該固 體溶解於二氣曱烷且通經Merck矽膠60柱塞40-63毫米，以 乙酸乙酯溶離產生所需產物，4_(3_胺基比唑-丨基）· 丁·2_ 炔-1-醇（110毫克’ 91%)之蒼白色固體：ESI-LRMS m/e計 算值 C7H9N3〇 [M+] 151.07，實驗值 152.3 [M+H+]，303.1 [2M+H+]。 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）_3_環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1製備，241毫克，〇_73毫莫 卑）懸浮一亂甲烧（3.6毫升）中並添加草酿氯於二氯甲院中 之2.0 Μ溶液（3 64公升’ 0.73毫莫耳），反應於25°C授拌1〇
分鐘》溶液冷卻至〇°C並添加2,6-二甲基吡啶（17〇公升， 1.46毫莫耳）。反應持續於〇°C攪拌15分鐘。4_(3_胺基_吡 唑-1-基）-丁-2-炔-1-醇（110毫克，0.73毫莫耳）溶解於二氯 甲烧（3.6毫升）中且逐滴添加於該反應。移除冰浴，且反應 持續於25°C攪拌30分鐘。反應以乙酸乙酯稀釋（50毫升）， 以水（2x15毫升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（10毫升）、飽和鹽水溶 液（10亳升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成撥色發 泡物。藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne ISC0 RediSep Flash管柱40克；5%乙酸乙酯/二氣甲烷至1〇〇〇/。乙酸乙醋/ 二氯曱烷）產生2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_Ν· [1-(4-經基-丁 -2 -炔基）-1 Η-0比嗤-3-基]-丙酿胺（92毫克， 27%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 c22H26C1N304S 122669.doc -188 · [M+] 463.1，實驗值 464.1 [M+H+] ; JH NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.37 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, S02CH3), 3.56 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 1.7 Hz, 2H, 〇CH2), 4.82 (t, J= 1.7 Hz, 2H, NCH2), 6.72 (d, J〇= 2.3, 1 H, Ar), 7.43 (d, J〇= 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J〇= 8.2, Jm = I. 4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (brs, 1 H，NH), 8.09 (d，8.2 Hz, 1 H, Ar) 〇 實施例53 N-[l-(4-胺基-丁-2-炔基）-lH-»比唑-3-基]-2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺
丁-2-炔-1，4-二醇（8.78克，102毫莫耳）、苯二甲醯亞胺 (5.00克，33.98毫莫耳）及三苯膦（8.91克，33.98毫莫耳）結 合且溶解於四氫呋喃（165毫升），隨之冷卻至〇°C。於攪拌 下’逐滴添加偶氮基二甲酸二異丙酯（10毫升，50.97毫莫 耳）。移除冰浴，且反應持續於25°C攪拌16小時。反應於 真空中濃縮產生黏稠金色油。藉快速管柱層析純化（Merck 矽膠60，40-63 m ; 10%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己 烷）產生2-(4-羥基-丁-2-炔基）-異吲哚-1，3-二酮（2.83克， 39%)之白色粉末：ESI-LRMS m/e計算值C丨2H9N〇3 [M+] 122669.doc •189· 1332948
二甲酸二異丙S旨（1.77毫升，9毫莫耳）。移除冰浴，反應持 續於25°C搜拌1小時。&時，所需產物已沉澱。使用真空 中過濾收集沉澱物，之後以四氫呋喃潤洗（2χ 1〇毫升），隨 之於真空中乾燥2小時，產生2-[4-(3-確基比唑+基）_丁_ 炔基]、引°木-1，3-二酮（ι·54克，86%)之白色粉末：ESI_ LRMS m/e 計算值 Ci5Hi()N4〇4 [M+] 31〇 〇7，實驗值 3ιι i7 [M+H+], 621.20 [2M+H+] 〇
215.1，實驗值 216.3 [M+H+]，431·6 [2M+H+]。 /-(4-經基.丁 _2·炔基）·異朵·u二嗣（ι 29克，6〇〇毫 莫耳），3_硝基-1H_吡唑（實施例3製備，655毫克，5·80毫 莫耳）及三苯膦（1.57克，6〇〇毫莫耳）結合且溶解於四氮咬 喃（3〇毫升）’隨之冷卻至〇〇c。於攪拌下，逐滴添加偶氮基 2-[4-(3-硝基-吡唑·丨-基卜丁^·炔基]_異吲哚-二酮 (1.00克，3.23毫莫耳）溶解於乙醇（5毫升）並添加單水合肼 (158公升，3.23毫莫耳）。溶液於氮下回流％分鐘。冷卻 時，2,3-一氫-酞嗪_丨，4_二酮副產物沉澱。將反應過濾且以 乙醇潤洗（2x3毫升）。濾液於真空中濃縮產生黏稠黃色 油。該油溶解於四氫呋喃（15毫升），添加固體碳酸氫鈉 (756毫克，9.〇〇毫莫耳）及二碳酸二-第三丁酯（775毫克， 3·55毫莫耳）’反應於25°C攪拌4小時。濾除碳酸氫鈉且濾 液於真空中濃縮成黏稠油。藉快速管柱層析純化（Merck矽 膠60，40-63 m ; 15。/。乙酸乙酯/己烷至5〇%乙酸乙酯/己烷） 產生[4-(3-硝基比唑-丨-基）丁 _2_炔基]-胺基甲酸第三丁酯 (423毫克’ 47%)之白色蠟狀固體：丨H-NMR (400 MHz， 122669.doc •190· 1332948 CDC13) δ ppm 1.45 (9Η, s), 3.98 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.76 -4.86 (1H, bs), 5.01 (2H, t, /= 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J= 2.8 Hz)，7.74 (1H, d，·/= 2.4 Hz)。 [4-(3·硝基-吼唑_l_基）_ 丁 _2_炔基]_胺基甲酸第三丁酯 (423毫克，1.51毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升）。添加鐵粉（42〇 毫克，7.51毫莫耳），之後添加飽和氣化銨水溶液（5 5毫 升）。反應於密封管瓶中在攪拌下加熱至l〇5〇c歷經45分 鐘。冷卻時，反應以乙酸乙酯稀釋（4〇〇毫升），以水（2χ2〇〇 •毫升）、飽和鹽水溶液（100毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於 真空中濃縮產生[4-(3-胺基·吡唑基）_丁 _2_炔基]•胺基甲 酸第二丁酯（258毫克，68%)之黃色油。ESI_LRMS m/e計算 值 C12H18N402 [M+] 250.14，實驗值 251 34 [M+H+], 5〇1 26 [2M+H+]。 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基_苯基）_3_環戊基-丙酸（如pCT WO 2004/052869 A1中實施例}製備，33〇毫克，1〇〇毫莫 φ 耳）'合解於一氯甲烷（5毫升）’添加草醯氯於二氯甲烷中之 2.0 Μ溶液（500公升，i毫莫耳），溶液於25。〇攪拌15分鐘。 二液冷部至0C且逐滴添加2,6-二甲基吡咬（〇 232毫升，2毫 莫耳）。反應持續於ot：攪拌15分鐘。[4_(3胺基_吡唑」_ 基）丁-2-炔基]•胺基甲酸第三丁酯（25〇毫克，1 毫莫耳） 於一氯甲烧（5毫升）中之溶液形式添加，移除冰浴，且溶 液持續於25 C攪拌25分鐘。溶液以二氣甲烷稀釋（5〇毫 升）以水（2χ25毫升）' 飽和鹽水溶液（1χ2〇毫升）洗滌以 硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成黃色發泡物。藉快速管柱層 122669.doc -191 - 1332948 析純化（Merck矽膠60 ’ 40-63 m ; 20%乙酸乙酯/己烷至50% 乙酸乙醋/己烷）產生（4-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]-吡唑-卜基}_丁_2_炔基）_胺基甲酸第 三丁酯（246毫克，44%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算 值C27H35ClN405S[M+] 562.2，實驗值463.31[MBoc +H+]。 (4-{3-[2-(R)-(3·氯-4-曱磺醯基-苯基）_3·環戊基-丙醯基 胺基]-啦唾-1-基卜丁 -2-炔基胺基曱酸第三丁酯（24〇毫 克’ 0.43毫莫耳）溶解於二氣甲烷（1〇毫升）且於攪拌下添加 三氣乙酸（2毫升）。反應持續攪拌45分鐘。反應於真空中在 〇 C濃縮產生黃色油。反應以乙酸乙酯稀釋（200毫升）以飽 和碳酸氫納水溶液（2x50毫升）、飽和鹽水溶液（50毫升）洗 滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生黃色油。藉快速管 柱層析純化（Merck矽膠60 ’ 40-63 m ; 0%甲醇/乙酸乙酯至 1〇%甲醇/乙酸乙酯）產生>^[1-(4-胺基-丁-2-炔基）-111-吡唑- 3-基]-2-(R)-(3-氯_4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙醯胺（128 毫克’ 69%)之黏稠、淡黃色油。ESI-LRMS m/e計算值 C22H27C1N403S [M+] 462.2，實驗值 463.2 [M+H+] ; 4 >JMR(400 MHz, DMSO〇 δ ppm 1.03-1.21 (m，2 H，CH2)， 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.98 (brs, 2H, NH2), 2.05 -2.24 (m, 1 H, CH), 3.29 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 3.33 (ss 3 H, S02CH3)s 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.87 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 6.44 (d, J0= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J0= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, 122669.doc -192- 1332948 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81
Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J〇 (s，1 H，NH)。 實施例54 2-(R)-(3-氣-4-甲續酿基·笨基）·3·環戊基_N_[i(4經基 丁基）-1Η-吡唑_3_基]_丙醯胺
4-(3-硝基-吡唑-1·基）-丁 ·2·炔小醇（實施例52製備，ιι3 毫克，0.62毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（3毫升）且添加曱醇（3 毫升）。於攪拌下，添加阮來鎳於水中之5〇%漿液（1 3毫 升），之後添加肼（400公升觀察到立即泡騰。反應持續 攪拌且W泡25分鐘。反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃 縮，產生4-(3-胺基-吡唑-ΐ_基）_ 丁·^,(93毫克，98%)之澄 _ '月油.ESI-LRMS m/e計算值 C7H13N3〇 [M+] 1 55.11，實驗 值 156.32 [M+H+]。 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3·環戊基·丙酸（如pCT WO 2004/052 869 A1中實施例1製備，2〇〇毫克，〇 61毫莫 耳）溶解於二氯曱烷（3毫升）中並添加草醯氯於二氯甲烷中 之2.0 Μ溶液（3 05公升，0.61毫莫耳），反應於25。〇攪拌2〇 为鐘。溶液冷卻至〇C並添加2,6 -二甲基η比咬（145公升， 1.22毫莫耳）。反應持續於〇°c攪拌2〇分鐘。添加4_(3胺基- 122669.doc •193· 1332948 口比嗤-l-基）·丁-i•醇（93毫克，0.61毫莫耳），移除冰浴，且 反應持續於25。(：攪拌45分鐘》反應以二氯甲烷稀釋（1〇毫 升），以水（2x4毫升）、飽和鹽水溶液（lx4毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉逆相製備 HPLC 純化（管柱：Thomson C18 ODSA，5微米，50x21.2 毫 米ID ; 30%乙腈/水至100%乙腈/水；3〇毫升/分鐘流速進行 15分鐘）產生2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）·3_環戊基_Ν_Π_ (4-羥基-丁基）-1 Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（35毫克，12%)之白 ® 色發泡物。ESI-LRMS m/e 計算值 C22H30C1N3〇4S [Μ+] 467_2，實驗值 468_0 [M+H+]，450.1 [Μ-Η20+Η+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2) 1.45-1.99 (m，12 H，6 x CH2)，2.17 - 2_30 (m，1 H，CH) 2.71 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H, CH), 3.69 (t, J= 6.2 Hz, 2H, OCH2), 4.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.70 (s, 1H, Ar), 7.30 (s, 1 H, Ar), 7.49 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (s, 1 H, Ar), 8.10 (d, J〇= 8.6 Hz, ® 1 H，Ar)，8.47 (brs, 1 Η, NH)。 實施例55 3-{3-[2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑·1-基曱基}-苯甲酸甲酯 122669.doc -194- 1332948
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，1.00克，8.84毫莫耳）溶 解於無水N，N-二甲基曱醯胺（15毫升）且於氮下在攪拌下添 加氫化鈉於礦油中之60%分散液（423毫克，10.61毫莫
耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌25分鐘，反應冷卻至 〇°C並添加3-溴甲基-苯曱酸曱酯（2.11克，9.20毫莫耳）。反 應持續於氮下在〇°C攪拌20分鐘。反應以乙酸乙酯稀釋 (200毫升），以水（2x50毫升）、飽和鹽水溶液（2x2〇毫升）洗 務’以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生橙色油。藉ISC〇快 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱120克； 10%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷）產生3_(3•硝基·吡 唑-1-基甲基）-苯曱酸曱酯（1.9〇克，82%)之白色蠟狀固
體：h-NMR (400 MHz’ CDC13) δ ppm 3.93 (3H，s)，5.42 (2Η, s), 6.91 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.42 - 7.48 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.03 - 8.04 (1H, m) ° 3-(3-硕基-啦唾]_基曱基）_笨曱酸甲酿（i 78克，毫 莫耳）溶解於乙酸乙ΘΙ (5毫升）且添加曱醇（5毫升）。於授拌 下’添加阮來鎳於水中之5〇%漿液(1毫升），之後添加肼 (Μ毫升）。觀察到立即泡騰。反應持續搜掉且冒㈣八 鐘。反應通經石夕藻土柱塞且於真空令濃縮產生黃色油； 122669.doc •195· 油溶於乙酸乙酯（100毫升），以水（2x20毫升）、飽和鹽水溶 液（20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。藉ISc〇 快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管桂120 克；15%乙酸乙酯/己烷至1〇〇〇/。乙酸乙酯/己烷）產生3·(3·胺 基-吡唑-1-基甲基）-苯甲酸曱酯（1.09克，69%)之米黃色固 體· ^-NMR (400 MHz，DMSO-D δ ppm 3.83 (3Η，s) 4.57 (2Η, bs), 5.09 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.44 . 7.46 (3H，m)，7.76 (1H，bs)，7.82 - 7.84 (1H，m)。 2_(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙酸（250毫 克’ 0.76毫莫耳，如PCT WO 2004/052869 A1實施例1中製 備）溶解於二氣甲烷（3.8毫升）中並添加草醯氯於二氣甲燒 中之2.0 Μ溶液（380公升，0.76毫莫耳），反應於25。(：授拌 20分鐘。溶液冷卻至〇。〇並添加2,6-二甲基吡啶（180公升， 1.52毫莫耳）。反應持續於〇。〇授拌2〇分鐘。添加3-(3-胺基_ 吼唾-1-基甲基）·苯甲酸甲酯（176毫克，〇 76毫莫耳），移除 冰浴，且反應持續於25。(：攪拌25分鐘。反應以二氯.曱燒稀 釋（40毫升），以水（2\1〇毫升）、飽和鹽水溶液（1>(1〇毫升） 洗務’以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉 快速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙s旨/ 二氣甲烷至15%乙酸乙酯/二氣甲烷）產生3_{3_[2_(R)_(3·氣-4甲確龜基-本基）-3_環戍基·丙酿基胺基]·„比唾- I·基甲基}_ 苯甲酸曱酯（196毫克，47%)之白色發泡物。ESI_LRMS m/e 計算值 C27H30ClN3O5S [M+] 543.16，實驗值 544 22 [M+H+] ； NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.05-1.21 (m, 2 122669.doc •196· 1332948 H，CH2)，1.45-1.94 (m，8 H，4 x CH2)，2.15- 2.34 (m，1 Η, CH), 3.25 (s, 3 H, S02CH3)5 3.52 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3-9l (s, 3 H, C02CH3), 5.19 (s5 2H, NCH2), 6.72 (d, J= 2.2 hz5 1 H, Ar), 7.34 (m, 2H, Ar), 7.40 (d, Λ= 7.7 Hz, 1 H, A0, 7.44 (dd, J0= 8.3, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm = U Hz，1 H，Ar)，7.84-7.91 (m，2H，Ar及 NH), 7.97 (d，*7。= 7.7 Hz，1 H, Ar)，8.08 (d，</0= 8.3 Hz, 1 H，Ar)。 實施例56 2-(R)(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基異丙基_1H_ 吡唑-3-基）·丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，250毫克，2·21毫莫耳） • /谷解於無水Ν，Ν-一甲基甲酿胺（5·5毫升）中，於氮下在授拌 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（97毫克，2.43毫莫 耳）^停止泡騰之後，反應另外攪拌25分鐘，反應冷卻至 〇C且添加2-溴-丙烷（324毫克，2.64毫莫耳）^反應持續於 氮下在0C攪拌20分鐘。移除冰浴，且反應持續於25。〇攪 拌16小時。反應以乙酸乙酯稀釋（1〇〇毫升），以水（2χ5〇毫 升）、飽和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真 玉中/辰縮產生油。藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep F丨ash管柱4〇克；〇%乙酸乙酿/己烷至2〇%乙 122669.doc -197- 1332948 酸己酿/己烧）產生1-異丙基-3 -硝基_ιΗ-°比嗤（146毫克， 43%)之白色蠟狀固體：iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (6Η，d，·/= 6.8 Ηζ)，4.59 (1Η，七重線，6.4 Ηζ)， 6.88 (1Η，d, ·/= 2.8 Ηζ)，7.47 (1Η，d，·/= 2.0 Hz)。 1- 異丙基-3-硝基-1Η-β比峻（145毫克，0.94毫莫耳）溶解於 乙酸乙酯（4毫升）且添加曱醇（4毫升）。於攪拌下，添加阮 來鎳於水中之50°/。漿液（1毫升），之後添加肼（3〇〇公升卜觀 察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡3〇分鐘。反應通經矽 • 藻土柱塞且於真空中濃縮產生所需產物1-異丙基-ΙΗ-吡唑-3-基胺（114毫克，97%)之澄清油。ESI-LRMS m/e計算值 C6H"N3 [M+] 125.10，實驗值 126.20 [M+H+]。 2- (R)-(3-氣-4-曱績酿基-苯基）-3-環戊基丙酸（如pct WO 2004/052869 A1中實施例1製備，302毫克’ 〇·91毫莫 耳）懸浮二氯甲烷（4.5毫升）中並添加草醯氣於二氣甲烷中 之2.0 Μ溶液（456公升，0.91毫莫耳），反應於25°C攪拌1〇 鲁 分鐘。溶液冷卻皇〇°C且添加2,6-二甲基〇比咬（212公升， 1.82毫莫耳）。反應持續於〇°c攪拌15分鐘。1-異丙基·1Η_ 吡唑-3-基胺（114毫克’ 0.91毫莫耳）溶解於二氣甲烷（45毫 升）且逐滴添加於該反應。移除冰浴，反應持續於25°c攪 拌30分鐘。反應以乙酸乙酯稀釋（5〇毫升），以水（2χ15毫 升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（1〇毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗 務，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成橙色發泡物。藉ISC〇 快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40 克’ 0%乙酸乙酯/二氣曱烧至20〇/〇乙酸乙酯/二氯曱烧）產生 122669.doc •198- 1332948 2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-(l-異丙基-1H-吡唑-3-基）-丙醯胺（183毫克，46%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 C21H28C1N303S [M+] 437.15，實驗值 438.3 [M+H+] ； !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.32 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (t, J= 7.5 Hz，1 H，CH)，4_33 (七重線，/= 6.6 Hz, 1H, NCH), 6.64 (d, J0= 2.3, 1 H, Ar), 7.30 (d, J〇 = 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J0= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (s, 1 Η, NH), 8.09 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H，Ar)。 實施例57 (3-{3-[2-(11)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯基 胺基]-吡唑-1-基甲基}_苯基）_胺基曱酸第三丁酯
克’ 6.90毫莫耳）懸浮四氫呋 第三丁醋（1.58克，7.25毫莫 (3-胺基-苯基）_甲醇（85〇毫 °南（8毫升）且添加二碳酸二_ 耳）。該固體於㈣下迅速溶解，形成之溶液加❹航 小時且隨之於2η:歷經16小時。溶液於真空中濃縮 產生黏稍黃色油。藉ISCO快速管柱層析純化(τ— 122669.doc -199- 1332948
Isco RediSep Flash管柱120克；5%乙酸乙酯/己烷至75%乙 酸乙酯/己烷）產生（3-羥基甲基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯 (1_67克，>100%)之澄清油：h-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (9Η, s), 2.05 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.58 (1H, bs), 7·01 (1H，d，·/= 7.2 Hz)，7.20 - 7.25 (2H，m)，7.40 (1H，s)。 (3-羥基甲基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（1.67克，7.49毫 莫耳）及三苯膦（2.61克，9_96毫莫耳）結合且溶解於四氫呋 喃（40毫升四溴化碳（3.23克，9.74毫莫耳）溶解於乙腈 (20毫升）且於攪拌下逐滴添加於反應。攪拌5小時後，反應 於真空中濃縮產生黏稠金色油》藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 m ; 20%乙酸乙酯/己烷）產生（3_溴甲 基-苯基）-胺基甲酸第三丁酯（1.52克，78%)之白色粉末： !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.19 - 7.27 (2H, m)，7.51 (1H，s)。 3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，595毫克，5.26毫莫耳） 溶解於無水N，N-二曱基甲醯胺（1〇毫升），於氣下在授拌下 添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（211毫克，5.28毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌25分鐘，反應冷卻至 0C且添加（3-溴曱基·苯基）_胺基曱酸第三丁酯（15〇克， 5.26毫莫耳）。反應持續於氮下在〇t：攪拌2〇分鐘。反應以 乙酸乙酯稀釋（200毫升），以水（2x50毫升）、飽和鹽水溶液 (2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生黃色 油。藉快速管柱純化（Merck石夕膠60, 40_63 m; 15%乙酸乙 122669.doc •200· 1332948 酯/己烷）之後自二氣甲烷再結晶，產生[3-(3-硝基-吡唑_卜 基曱基）-苯基]•胺基甲酸第三丁酯（782毫克，47%)之米黃 色固體：W-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (9H， s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.40 (1H，s)，8.11 (1H，d，J= 2.8 Hz)，9.36 (1H, s)。 [3-(3-硝基-°比唑-1-基甲基）-苯基]•胺基甲酸第三丁酯 (782亳克，2.45毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（12毫升）且添加甲 • 醇（12毫升）。於攪拌下’添加阮來鎳於水中之5〇%漿液（3」 毫升），之後為肼（800公升）》觀察到立即泡騰。反應持續 攪拌且冒泡30分鐘。反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮 產生所需產物，[3-(3-胺基-吡唑-1·基甲基）_苯基]•胺基甲 酸第三丁自旨（698毫克，98%)之白色固體：ESI-LRMS m/e計 算值 C15H2〇N4〇2 [M+] 288.16 ’ 實驗值 289.20 [M+H+]。
2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（如pCT 擊 W0 2004/052869 A1中實施例1製備，500毫克，1.52毫莫 耳）懸浮一氣甲烧（7.6毫升）中並添加草醯氣於二氯甲院中 之2.0 Μ溶液（760公升，1.52毫莫耳），反應於25。(3攪拌10 分鐘。溶液冷卻至0C並添加2,6-二甲基η比咬（354公升， 3.04毫莫耳）。反應持續於〇。〇搜拌15分鐘。[3-(3-胺基比 唑-1-基甲基）-苯基]-胺基曱酸第三丁酯（43 7毫克，152毫 莫耳）溶解於二氯甲烷（7毫升）且逐滴添加於該反應。移除 冰浴，且反應持續於25。〇攪拌30分鐘。反應以乙酸乙酯稀 釋（300毫升），以水（2x50毫升）' 飽和鹽水溶液（2〇毫升）洗 122669.doc •201- 1332948 務’以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成黃色發泡物。藉13(：0 决速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱120 克；5%乙酸乙酯/二氯曱烷至15〇/〇乙酸乙酯/二氣曱烷）產生 (3-{3_[2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙醯基胺 基]比唾-1-基甲基}·苯基）_胺基甲酸第三丁酯（539毫克 59%)之淡粉色粉末。esI-LRMS m/e計算值 C3〇H37C1N405S [M+] 600.22，實驗值 601.50 [M+H+] ; NMR(400 MHz， CDC13) δ ppm 1.03-1.23 (m，2 H, CH2)，1.45-1.93 (m，8 H， 4 x CH2), 1.51 (s, 9H, 3 x CH3), 2.15- 2.30 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, CH), 5.11 (s, 2H, NCH2), 6.49 (brs, 1H, NH), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (m, 1 H, Ar)} 7.19-7.25 (m, 2H, Ar), 7.26-7.29 (brs, 1H, Ar), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J0 = 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d，8.2 Hz，1 H，Ar)，8.17 (brs，1H，NH)。 實施例58 1^[1-(3-胺基-苄基）-11吡唑-3-基]-2-(11)-(3-氣-4-甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺
(3-{3-[2-(11)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基 胺基]比唑-1-基甲基}-苯基）·胺基甲酸第三丁酯（實施例57 122669.doc •202· 1332948 製備，501毫克，0.83毫莫耳）溶解於二氯甲烷（5毫升）且添 加三氟乙酸（500公升）。反應於25t攪拌3小時。反應於真 空中濃縮成一半反應體積，以甲苯稀釋且於真空中濃縮至 乾。反應溶解於乙酸乙酯（25毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶 液（2x10毫升）、飽和鹽水溶液（1〇毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 燥且於真空中濃縮產生所需產物，N-D-p•胺基·苄基）·1Η_ 吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氣·4_甲磺醯基-苯基）_3·環戊基-丙醯 胺（348毫克’ 83%)之蒼白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C25H29C1N403S [M+] 500.16，實驗值5〇ι·2〇 [M+H+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14- 2.32 (m, 1 H, CH), 3.25 (s，3 H，S02CH3)，3.53-3.68 (m，1H，CH)，5.02 (s，2H， NCH2), 6.45-6.55 (m, 1 H, Ar), 6.56-.665 (m, 2 H, Ar), 6.68 (s} 1H, Ar), 7.00-7.14 (m, 1 H, Ar), 7.32 (s, 1 H, Ar), 7.45 (d, J0= 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (s, 1 H, Ar), 7.75-8.23 (m, 2H, Ar及 NH)。 實施例59 N-[l-(3-乙酿基胺基-节基比α坐-3 -基]-2-(R)-(3 -氯-4_ 曱磺醯基·苯基）_3-環戊基-丙醯胺
N-[l-(3-胺基-苄基比咕-3-基]-2-(R)-(3-氣-4-甲績酿 122669.doc -203 . 1332948 基-苯基）-3-環戊基_丙醯胺（實施例58製備，11〇毫克，〇22 毫莫耳）溶解於二氯甲烷（2毫升）且添加沭曱基嗎啉（26公 升，0.24毫莫耳）。添加乙醯基氣（16公升，〇22毫莫耳）且 反應於25C攪拌30分鐘。反應於真空中濃縮產生米黃色發 泡物。藉快速管柱層析純化（Merck石夕膠6〇，4〇·63 m ; 〇% 乙酸乙酯/二氯甲院至20%乙酸乙酯/二氣甲烧）產生N_ [卜 (3-乙醯基胺基-苄基）-ih-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯 基-苯基）-3-環戊基-丙醯胺（68毫克，57%)之白色粉末。 鲁 ESI-LRMS m/e 計算值 C27h3iC1N4〇4s [Μ+] 542·18，實驗值 543.17 [M+H+] ； *H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 1.03- 1·23 (m，2 H，CH2)，1.41-2.00 (m，8 H，4 x CH2)，2.15 (s， 3H, NCH3), 2.16- 2.27 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, S02CH3), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.87 (d, J0= 7.5 Hz, 1 H, Ar), 7.21-7_28 (m，2H，NH及 Ar), 7.28-7.33 (m，2H，Af), 7.35-7.41 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, Ja= 8.1, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 _ (d，人=1.3 Hz, 1 H，Ar)，7.90-8.20 (m，2H，Ar及 NH)。 實施例60 2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(3-丙醯基 胺基-节基）-1仏°比唾-3-基]-丙酿胺
122669.doc •204 · 1332948 實施例58製備之ν_Π-(3-胺基-节基比唑-3-基]-2-(R)-(3-氣-4-甲續酿基_笨基）3環戊基·丙醯胺（11〇毫克， 0.22毫莫耳）溶解於二氣甲烷毫升）且添加N_甲基-嗎啉（26 公升’ 〇.24毫莫耳）。添加丙醯基氣（19公升，0.22毫莫 耳）’反應於25°C攪拌30分鐘。反應於真空中濃縮產生米 黃色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠6〇，4〇_63 m ; 0%乙酸乙醋/二氯甲烷至2〇0/〇乙酸乙酯/二氯甲烷）產生 2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基_苯基）_3_環戊基醯基胺 基-节基）-1Η-。比唑-3-基]·丙醯胺（75毫克，61%)之白色粉 末。ESI-LRMS m/e 計算值 c28H33C1N404S [M+] 556.19，實 驗值 557.27 [M+H+] ; 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H, CH3), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15- 2.27 (m, 1 Hs CH), 2.36 (m, 2H, NCOCH2), 3.25 (s, 3 H, S02CH3), 3.56 (t, 7.5
Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 6.86 (d, J0= 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7.23 (m, 1H, Ar), 7.24 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.33-7.42 (m, 2H, Ar), 7.44 (d5 J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H,
Ar)，8.04 (d，Λ= 8.2 Hz. 1 H，Ar)，8.05 (brs，1H，NH)。 實施例61 2-(R)-(3-氯-4-甲磺酿基-苯基）-3-環戊基-Ν-[1-(3·乙磺醯 基胺基-苄基）-1Η-°比唾-3-基]-丙酿胺 122669.doc • 205- 1332948
N-[1-(3-胺基-苄基）_1H_吡唑
升，0.24毫莫耳）。添加乙磺醯氣（21公升，〇22毫莫耳）且 反應於25 C攪拌30分鐘。反應溫至8(rc歷經4小時。反應 於真空中濃縮產生米黃色發泡物。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氣甲烷至6〇%乙 酸乙酯/二氯曱烷），之後進行製備薄層層析（Merck矽膠6〇 F254 ’ 500 m，20x20厘米；50%乙酸乙酯/二氣甲烷）產生 2_(R)_(3_亂-4-甲崎酿基-苯基）_3·環戍基-N-[l-(3 -乙續酿基 胺基-苄基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（14毫克，11%)之白色粉
基]-2-(R)-(3-氯-4-甲續酿 基-苯基）-3-環戊基_丙酿胺（實施例58製傷，11〇毫克，〇22 毫莫耳）溶解於二氣甲烧（2毫升）且添加N甲基·嗎淋⑼公 末。ESI-LRMS m/e計算值 C27H33C1N405S2 [M+] 592.2，實 驗值 593·7 [M+H+] ; NMR(400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.14 (t, J= 7.3 Hz, 3HS CH3), 1.37-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.16 (m, 1 H, CH), 3.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, S02CH2), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.15 (s, 2H, NCH2), 6.46 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 6.88 (d, Ja= 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.01 (t, Jm= 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.06-7.14 (m, 1H, Ar), 7.24 (t, J〇= 7.7 Hz, 1H} Ar), 7.56 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (d, Jm = 122669.doc •206· 1332948 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.69 (d5 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d5 70 = 8.2 Hz, 1 H，Ar)，9.75 (s，1H，NH)，i〇_78 (s，1H，NH)。 實施例62 4-(l-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）·3_環戊基_丙醯基 胺基]•吡唑-1-基} •丁基）·苯甲酸曱酯
甲酿基-苯甲酸甲醋（U0克，61()毫莫耳）於氬下溶解於 四氫呋喃（15毫升）且冷卻至0。〇。逐滴添加氣化丙基鎂於二 乙醚中之2.0 Μ溶液（3.05毫升，6.丨毫莫耳），反應持續於 〇°C攪拌45分鐘^ 1.0 Μ鹽酸水溶液（10毫升）添加於反應 中，溶液劇烈攪拌10分鐘。溶液以乙酸乙酯稀釋（1〇〇毫 升），以1.0 Μ鹽酸水溶液（20毫升）' 飽和鹽水溶液（1〇毫升） • 洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成澄清油。藉ISCO快 速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克； 0%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷）產生4_(i•經基_丁 基）-苯甲酸曱酯（610毫克，48%)之澄清油。iH_NMR (4〇() MHz, CDC13) δ ppm 0.94 (3H，t，/= 7.2 Hz)，1.22 _ 1.52 (2H，m), 1.62 - 1.84 (2H，m)，2.00 (1H，s)，3.91 (3H，s) 4.74 (1H, t, J= 6.8 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.99 (2H d，·/= 8.0 Hz)。 122669.doc -207- 1332948 4-(1-羥基-丁基）-苯甲酸甲酯（6〇5毫克，2.91毫莫耳）溶 解於二氣甲烷（14毫升）且添加三溴化磷於二氣甲烷中之1.〇 Μ溶液（6毫升，6毫莫耳）。溶液於25°C攪拌15分鐘《將水 (5毫升）添加於反應且劇烈攪拌1〇分鐘。有機層通經Merck 矽膠60柱塞40-63毫米，以二氣甲烷溶離，產生所需產 物，4-(1-溴-丁基）-苯甲酸甲酯（261毫克，33%)之澄清油： !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.95 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1-22 - 1.6 (2H, m), 2.02 - 2.38 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.95 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8_4 Hz)。 3- 硝基-1Η-»比唑（實施例3製備，113毫克，1.00毫莫耳） 溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺（2.5毫升）中，於氮下在攪拌 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（40毫克，1.00毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌25分鐘，反應冷卻至 〇°C且添加4-(1-溴-丁基）-苯曱酸曱酯（261毫克，0.97毫莫 耳）。反應於氮下在0°C持續攪拌20分鐘。移除冰浴，反應 持續於25 °C攪拌1 6小時。反應以乙酸乙酯稀釋（1 〇〇毫升）， 以水（2x25毫升）、飽和鹽水溶液（2x 1〇毫升）洗滌，以硫酸 鎂乾燥且於真空中濃縮產生油。藉ISCO快速管柱層析純化 (Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；〇〇/〇 乙酸乙酷 /己院 至20%乙酸乙酯/己烷）產生4-[1-(3-硝基-吡唑·丨·基）_丁基]_ 苯甲酸甲酯（127毫克’ 42%)之白色蠟狀固體：ESI-LRMS m/e 計算值 Ci5Hi7N304 [M+] 303.1，實驗值 304.5 [M+H+]。 4- [1-(3-硝基-。比吐-1-基）-丁基]-苯甲酸甲酯（127毫克， 122669.doc •208· 1332948 0.42毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（3毫升）且添加甲醇（3毫升）。 於攪拌下，添加阮來鎳於水中之5〇%漿液（5〇〇公升），之後 添加肼（1 50公升）。觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡 3 0分鐘。反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮，產生4_ [ i _ (3-胺基-吡唑-卜基）_ 丁基]_苯甲酸甲酯（1〇8毫克，94〇/〇)之 澄清油.ESI-LRMS m/e計算值C15H19N3〇2 [M+] 273.15， 實驗值 274.29 [M+H+]，547.43 [2M+H+]。 2_(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸（如pc；t WO 2004/052869 A1中實施例1製備，131毫克，〇4〇毫莫 耳）溶解於二氣甲烷（2毫升）中並添加草醯氣於二氯甲烷中 之2.0 Μ溶液（200公升，0.40毫莫耳），反應於25°C攪拌10 分鐘。溶液冷卻至〇°C並添加2,6-二甲基η比啶（92公升，0.79 毫莫耳）。反應持續於Ot攪拌15分鐘^ 4-[1-(3-胺基-吼唑-1-基）· 丁基]-苯曱酸甲酯（108毫克，〇·4〇毫莫耳）溶解於二 氯甲烧（2毫升）且逐滴添加於該反應。移除冰浴，且反應持 續於25°C攪拌30分鐘。反應以乙酸乙酯稀釋（5〇毫升），以 水（2x15毫升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（1〇毫升）、飽和鹽水溶液 (1〇毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成撥色發泡 物。藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱1〇克；〇%乙酸乙酯/二氣甲烷至2〇%乙酸乙酯/二 氯甲烷）產生4-(l-{3-[2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊 基-丙醯基胺基]比唑- l-基}-丁基）-苯曱酸曱酯（11〇毫克， 47%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值C30H36ClN3O5S [M+] 585.2 ’ 實驗值 586.5 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz， 122669.doc -209· CDC13) δ ppm 0.93-1.02 (m, 3H, CH3), 1.05-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.22-1.40 (m, 2 H, CH2), 1.42-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.45 (m, 3 H，CH2及 CH)，3.26 (s，3 H，S02CH3), 3.52 (ts J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 5.11 (m, 1H, NCH), 6.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J〇= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J0= 8.2, Jm = 1-6 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, J〇 = 8-2 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (brs, 1H, NH), 8.09 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar) 〇 實施例63 3-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3·環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲醯胺
3-(3-胺基比吐-1-基甲基）-苯甲酸曱酯（實施例55製備， 900毫克，3.89毫莫耳）溶解於四氫β夫淹（6毫升）且添加甲醇 (6毫升）。添加3.0 Ν氫氧化鈉水溶液（6毫升），反應於25〇c 攪拌1.5小時。添加1.0 Μ鹽酸水溶液以BpH調至〜7 5，之 後添加10%檸檬酸水溶液以將pH調至〜7。產物萃取於乙酸 乙酯内，結合之有機層以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生 所需產物，3-(3-胺基·吡唑-i-基甲基）·苯甲酸（536毫克， 122669.doc -210· 1332948 63%)之白色固體：h-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 5.08 (2Η, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7·45 (1H，d，/= 2.4 Hz)，7.73 (1H，s)，7.79 - 7,82 (1H，m)。 2- (R)-(3-氣-4-甲續酿基-苯基）·3_環戊基-丙酸（如ρ〇τ WO 2004/052869 A1中實施例1製備，76〇毫克，2.30毫莫 耳）溶解於二氯甲烷（10毫升）中並添加草醯氯於二氯曱烷中 之2.0 Μ溶液（1.15毫升，2.30毫莫耳），反應於25°C攪拌15 分鐘。溶液冷卻至〇。〇且逐滴添加2,6·二甲基吡啶（0.536毫 ® 升，4.6毫莫耳p反應持續於攪拌15分鐘。3_(3_胺基_ 吡唑-1-基甲基）-苯甲酸（500毫克，2,3〇毫莫耳）以於二氯甲 烷（1〇毫升）中預先溶解反應之形式添加，移除冰浴，且反 應持續於25 C攪拌25分鐘。反應以二氯甲烷稀釋（1〇〇毫 升），以水（2x30毫升）、飽和鹽水溶液（1χ2〇毫升）洗滌，以 硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。自丨7%乙酸 乙酯/二氯曱烷再結晶產生3_{3_[2-(R)_(3_氯_4_甲磺醯基_ φ 苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_吡唑-1-基甲基}•苯甲酸（684 亳克 56 4)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C26H28C1N305S [M+] 529.14，實驗值 530.26 [M+H+] » 3- {3_[2-(RH3_氯_4_甲磺醯基_苯基）3環戊基丙醯基胺 土]比咕1-基甲基苯甲酸（6〇〇毫克，1 毫莫耳）懸浮二 氯甲烷(6毫升)中並添加草醯氯於二氯曱烷中之2 〇 μ溶液 (567公升，丨·13毫莫耳），反應於25。(：攪拌10分鐘。溶液冷 部至ot:且逐滴添加2,6_二甲基吡啶（264公升，2 27毫莫 耳反應於ot持續攪拌10分鐘，產生粗製3 {3_[2_(rm3、_ 122669.doc •211 · 氣-4·甲續酿基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]_cr比唾-i_基甲 基}•苄醯基氣於二氯甲烷中之0.166 Μ溶液，此溶液不進 一步純化而使用於後續步驟。 粗製3-{3-[2-(R)-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基·丙酸 基胺基]-吡唑_卜基甲基}-苄酿基氣於二氯甲烷中之〇.丨66 Μ 溶液（1.71毫升，〇·28毫莫耳）中添加氫氧化銨（1〇滴）且反應 於25°C攪拌30分鐘。溶液以二氣甲烷稀釋（40毫升），以水 (2x20毫升）、飽和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 燥且於真空中濃縮成蒼白色發泡物。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯甲烷至1〇〇%乙 酸乙S旨/二氯甲烧）產生3 - {3-[2-(R)-(3-氣-4-曱續酿基-苯 基）-3-環戊基-丙醯基胺基]比唑-1-基甲基}-苯甲醯胺（9 !毫 克，61%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C26H29CIN4O4S [M ] 528.16 ’ 實驗值 529.17 []V1+H+] ; NMR(400 MHz, DMSO-^tf) δ ppm 1.02-1.16 (m, 2 H CH2) 1.37-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.20 (m, 1 H, CH) 3 31 (s, 3 H, S02CH3), 3.83-3.89 (m, 1 H, CH), 5.21 (Sj 2H, NCH2), 6.45 (d, /= ,2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29-7.35 (m, 2H, Ar), 7.38 (t, J— 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, J〇~ 8.2, Jm~ 1 5 Hz 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm~ 1-5 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J-=. 2 2 Hz 1 H，Ar)，7.73-7.80 (m，2H，Ar及NH2之NH)，7.92 (brs，1H， NH2之NH)，7·97 (d，《7。= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，10.76 (s，ih， NH)。 實施例64 122669.doc 212- 氣_4_甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-N-曱基-苯甲醯胺
粗製3-{3-[2-(rH3_氣_4·甲磺酿基-苯基）_3_環戊基丙醯 ,基]比唑基甲基}-苄醯基氯於二氣甲烧中之0.16ό Μ /谷液（實施例63製備，1.71毫升，〇·28毫莫耳）添加甲基胺 於X中之40〇/〇溶液（250公升，0.32毫莫耳）且反應於25。(：攪 掉30分鐘。溶液以二氣曱烷稀釋（4〇毫升），以水（2χ2〇毫 升）、飽和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真 空中濃縮成蒼白色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck矽 膠60，40·63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯曱烷至100〇/〇乙酸乙酯/二 氯甲烷）產生3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊 基-丙醯基胺基]比唆-1-基曱基}·Ν·甲基-苯甲醢胺（61毫 克’ 39%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C27H31C1N404S [M+] 542.18，實驗值 543.16 [M+H+] ; 4 NMR(400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 1.04-1.15 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00- 2.17 (m, 1 H, CH), 2.75 (d, 4.5 Hz, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.82-3.90 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.34 (m, 1H, Ar), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 122669.doc •213 · (dd，人=8.3,人=1.6 Hz，1 H，Ar), 7.65 (d，人=1.6
Hz, 1 M A x H A〇> 7.67-7.71 (m, 2H, Ar), 7.72 (d, 7= 2.3 Hz, 1 XTXJX Γ)，7 97 (d，J〇= 8'3 Hz，1 H，Ar)s 8·33-8·45 (brm, 1H, NH)，10.76(s，1H，NH)。 實施例65 (3-[2-(R)_(3-氯_4_甲磺醯基-笨基）·3_環戊基-丙醯基胺 基l·吡唑_1·基甲基}·Ν，Ν-二曱基-苯甲醯胺
粒截1 f 某a J3'[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-笨基）-3-環戊基-丙醯 :^基]-吡唑_1·基甲基}-苄醯基氣於二氣甲烷中之0.160 Μ 冷液（實施例63製備，1.71毫升’ 0.28毫莫耳）添加二曱基 ;水中之40%溶液（250公升，0.22毫莫耳）且反應於25。〇 攪拌30分鐘。溶液以二氯甲烷稀釋（4〇毫升），以水（2χ2〇毫 升）、飽和鹽水溶液（2χ20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真 空中濃縮成蒼白色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck矽 膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯甲烷至ι00%乙酸乙酯/ 二氯甲烷）產生3-{3-[2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3•環戊 基·丙醯基胺基]-吡唑-1-基甲基}-N，N-二甲基-苯甲醯胺（72 毫克’ 46°/〇)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C28H33ClN4〇4S [M+] 556.19，實驗值 557_27 [M+H+] ; 4 122669.doc -214- 1332948 NMR(400 MHz，DMSO-Α) δ ppm 1.02-1.19 (m，2 H，CH2)， 1.36-1.78 (m，8 H，4 x CH2)，2.02- 2.17 (m，1 h，CH)，2.84 (s, 3H, NCH3), 2.94 (s, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.82-3.91 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.17-7.32 (m, 3H, Ar), 7.33-7.40 (m, 1H, Ar), 7.55 (dd, J0= 8.3, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, J0= 8.3 Hz，1 H，Ar)，10.77 (s，1H，NH)。 實施例6 6 3-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲確酿基-苯基）-3-環戊基-丙醢基胺 基]-吡唑-1-基甲基}-N-環丙基甲基·苯甲醯胺
粗製3-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3·環戊基-丙醯 基胺基]比唑-1-基甲基卜苄醯基氣於二氯甲烷中之0.166 Μ 溶液（實施例63製備，1.71毫升，0.28毫莫耳）添加胺基曱 基環丙垸（20毫克，〇·28毫莫耳）且反應於25。(：攪拌30分 鐘。溶液以二氯曱烷稀釋（40毫升），以水（2x2〇毫升）、飽 和鹽水溶液（2x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃 縮成蒼白色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck石夕勝60， 4〇 63 m ; 0%乙酸乙酯/二氣曱烷至100%乙酸乙酯/二氣甲 122669.doc -215- 1332948 烷）產生3-{3-[2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙 醯基胺基]唑-1-基甲基}-N-環丙基甲基-苯甲醯胺（60毫 克，36%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 C30H35ClN4O4S [M+] 582.21，實驗值 583.33 [M+H+] ; 'H NMR(400 MHz, DMSO-^) δ ppm 0.17-0.27 (m, 2 H, CH2), 0.39-.046 (m, 2 H，CH2)，0.98-1.17 (m，3 H，CH及 CH2)， 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.17 (m, 1 H, CH), 3.12 (t, /= 6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.32 (s, 3 H, S02CH3), 3.83-3.91 (m，1 H，CH)，5.22 (s，2H, NCH2), 6.46 (d, 2.0 Hz，1 H，
Ar), 7.28-7.36 (m, 1H, Ar), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, J0= 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, Jm= 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.69-7.80 (m, 3H, Ar), 7.97 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.51 (m，1H，NH)，10.77 (s，1H，NH)。 實施例6 7 2_(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊羥基_ 乙基）-1 Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
3-確基-lH-η比唑（實施例3製備，250毫克，2.21毫莫耳） 溶解於無水N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）中，於氮下在攪拌 下添加氫化鈉於礦油中之6〇%分散液（93毫克，2 32毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌1〇分鐘，添加（2_溴_乙 122669.doc •216- 1332948 氧基）-第三丁基-二甲基-矽烷（598毫克，2·50毫莫耳）。反 應於氮下持續攪拌2小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（2〇〇毫 升）’以水（2x75毫升）、飽和鹽水溶液（75毫升）洗滌，以硫 酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 m ; 5。/〇乙酸乙酯/己烷至25。/。乙酸乙 酯/己烷）產生1-[2-(第三丁基二甲基_矽烷基氧基）_乙基]_3_ 确基-1H-"比。坐（5〇8毫克，84%)之黃色油。丨H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.03 (2H, t, J- 5.6 Hz), 4.40 (2HS t3 J= 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 2.4
Hz), 8,06 (1H，d，2·4 Hz)。 l-[2-(第三丁基-二曱基·石夕烷基氧基）_乙基]_3_硝基-m_ "比嗤（500毫克，uo毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（15毫升）且添 加甲醇（15毫升）。將ι〇%濕式活性碳上鈀（5〇毫克）添加於該 溶液且燒瓶經由氣球送入氫氣。反應於25〇c攪拌16小時。 反應通經以石夕藻土置成層狀之Merck石夕膠60，40-63 m柱塞 且於真空中濃縮產生所需產物，^[2·(第三丁基-二甲基-矽 烷基氧基）-乙基]-1H-吡唑-3-基胺（391毫克，90%)之黃色 油：W-NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.00 (6H，s)， 0.83 (9Η, s), 3.78 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.87 (2H, t, 7= 6.0
Hz), 4.48 (2H, s), 5.33 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 2-(R)-(3-氣·4·甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1製備，273毫克，0.83毫莫 耳）懸浮於二氯甲烷（4毫升）中並添加草醯氯於二氯甲烷中 122669.doc -217- 1332948 之2,0 Μ溶液（41 3公升，0.83毫莫耳），反應於251授拌15 分鐘。溶液冷卻至Ot：且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（192公 升，1.65毫莫耳反應持續於〇°C攪拌15分鐘。^[2 (第三 丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基]-1H-吡唑-3-基胺（2〇〇毫 克，0.83毫莫耳）以於二氣曱烷（4毫升）中之預先溶解反應 形式添加’移除冰浴’且反應持續於25°C攪拌25分鐘。反 應以二氣曱烷稀釋（100毫升），以水（2x30毫升）、飽和鹽水 溶液（1x20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成米 黃色發泡物。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯曱烷至1〇%乙酸乙酯/二氯甲烷）產生 N-{l-[2-(R)-(第三丁基二甲基_矽烷基氧基乙基]1H 〇fc °坐-3-基}-2-(3 -乳-4-甲績醯基-苯基）_3·環戊基_丙醢胺（392 毫克，86%)之白色發泡物。eSI-LRMS m/e計算值 C26H40ClN3O4SSi [M+] 553.22，實驗值 554.33 [M+H+]。 N-{l-[2-(R)-(第三丁基·二甲基_矽烷基氧基）乙基]1H_ 吡唑-3-基}-2-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙醯胺 (300毫克，0.54毫莫耳）溶解於乙醇（25毫升），添加濃鹽酸 (25公升）。反應於25C擾拌30分鐘。反應以乙酸乙酯稀釋 (50毫升），以水（20毫升）、飽和鹽水溶液（2〇毫升）洗滌，以 硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生米黃色發泡物。藉快速管 柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯甲 烷至50%乙酸乙酯/二氯曱烷）產生2_(R)_(3氣·4甲磺醯基_ 苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-羥基·乙基）_1Η•吡唑_3_基]·丙醯胺 (154毫克，65%)之白色結晶粉末：ESI LRMS m/e計算值 122669.doc -218· 1332948 C20H26ClN3O4S [M+] 439.13，實驗值 440.21 [M+H+]; NMR(400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.04-1.18 (m，2 H，CH2)， 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CHa)^ 2.01-2.23 (m, 1 H, CH), 3.33 (s，3 H，S02CH3)，3.66 (q，5.6 Hz，2H，OCH2), 3.86-3.94 (m, 1H, CH), 3.98 (t, 5.6 Hz, 2H, NCH2), 4.79 (t, J= 5.6
Hz, 1H, OH), 6.39 (d, J0= 2.2, 1 H, Ar), 7.51 (d, J〇= 2.2, 1 H, Ar), 7.57 (dd, Ja= 8.2, Jm= 1-6 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.74 # (s, 1 Η, NH) 〇 實施例6 8 4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑-1·基甲基}-環己烷甲酸曱酯
4-經基甲基-環己烷甲酸甲酯（25〇毫克，丨45毫莫耳）溶 解於°比啶（7毫升）且4·甲基-苯磺醯氯（692毫克，3 63毫莫 耳）冷解於一氯甲烷（4毫升）。4•甲基苯磺醯氣溶液係於攪 拌下逐滴添加於該醇溶液。反應持續於25它攪拌16小時。 應於真工中很縮產生黏稠油。該油溶解於乙酸乙酯（3 5 毫升）以水（15毫升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（2x15毫升）、飽 :碳水溶液(2χ15毫升)、飽和鹽水溶液(15亳升)洗 ' 鎂乾燥且於真空中濃縮產生所需產&，4_(甲 122669.doc •219· 1332948 苯-4-磺酿基氧基甲基）-環己烷甲酸甲酯（380毫克，80%)之 黃色油：W-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.92 _ 1.04 (2Η, m), 1.33 - 1.46 (2H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.80 (2H, dd, J= 13.6 Hz, 3.2 Hz), 2.00 (2H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.15 - 2.26 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.83 (2H, d, J= 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 3- 硝基-lH-o比唑（實施例3製備，i3〇毫克，116毫莫耳） ® 溶解於N，N-二甲基曱醯胺（4毫升）中，添加氫化鈉於礦油 中之60%懸浮液（50毫克，1.25毫莫耳）。停止泡騰之後， 反應另外攪拌10分鐘，添加4-(甲苯-4-磺醯基氧基曱基）-環 己烷甲酸曱酯（380毫克，1.16毫莫耳），且反應於攪拌下加 熱至80°C歷經4小時。反應於氮下持續攪拌2小時。溶液以 乙酸乙酯稀釋（100毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（35 毫升）、1.0 Μ鹽酸水溶液（35毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥， φ 過滤並於真空中濃縮。藉快速管柱層析純化（Merck矽膠 60 ’ 40-63 m ; 5%乙酸乙酯/己烷至5〇%乙酸乙酯/己烷）產 生4-(3-确基比唑·；[_基甲基）_環己烷甲酸甲酯（114毫克， 37%)之黃色油：W-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.00 -1.12 (2Η，m)，1.36 - 1.50 (2Η, m)，1.68 - 1.78 (2Η，m)，1.90 -2·08 (3H，m)，2.20 - 2.30 (1H，m)，3.66 (3H，s)，4.03 (2H， d, J= 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz) 〇 4- (3-确基比唑-丨·基甲基）_環己烷甲酸甲酯（1〇8毫克， 122669.doc •220· 1332948 0.40毫莫耳）溶解於曱醇（8毫升）並添加乙酸乙酯（8毫升）。 於攪拌下，添加阮來鎳於水中之50%漿液（1毫升），之後添 加肼（200公升）。觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡3〇 分鐘。反應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮產生油。該油 溶於乙酸乙酯（40毫升），以水（2xi〇毫升）、飽和鹽水溶液 (1〇毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生所需產 物，4-(3-胺基-啦唑·ι_基甲基）_環己烷甲酸甲酯（9〇毫克， 940/〇)之蠟狀固體。ESI-LRMS m/e計算值 Ci2Hi9N3〇2 [Μ+] • 237.15，實驗值 238.38 [M+H+]，475.37 [2M+H+]。 2_(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基-丙酸（如Pct WO 2004/052869 A1中實施例1製備，125毫克，〇38毫莫 耳）溶解於二氣曱烷（2毫升）中並添加草醯氣於二氯甲烷中 之2.0 Μ溶液（190公升，0.38毫莫耳），反應於25°C攪拌15 分鐘。溶液冷卻至〇°C且逐滴添加2,6-二甲基α比咬（89公 升，0.76毫莫耳）。反應持續於〇。〇攪拌15分鐘。4-(3-胺基-I 0比唾-1-基甲基）-環己烷甲酸甲酯（9〇毫克，〇 38毫莫耳）以
於二氯曱烷（2毫升）中之預先溶解反應形式添加，移除冰 洛’且反應持續於25 °C擾拌25分鐘。反應以二氣曱烧稀釋 (100毫升），以水（2X30毫升）、飽和鹽水溶液（lx2〇毫升）洗 滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉快 速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙醋/二 氯甲烷至15%乙酸乙酯/二氣甲烷）產生4_{3_[2_(11)_(3_氣_4_ 甲酿基-苯基）-3 -環戍基-丙酿基胺基]-η比嗤基甲基}_環 己燒曱酸曱醋（80毫克’ 38%)之白色發泡物：ESI-LRMS 122669.doc •221 - 1332948 m/e計算值 C27H36C1N305S [M+] 549.21 ’ 實驗值 550.36 [M+H+] ； !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.91-1.07 (m, 2 H, CH2), 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.32-1.47 (m, 2H, CH2), I. 46-1.56 (m, 2H, CH2)，1.56-1-93 (m，9H，CH及 4 x CH2), 1.93-2.04 (m, 2H, CH2), 2.11-2.32 (m, 2H, 2 x CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H, CH), 3.66 (s, 3 H, C02CH3), 3.80 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J0= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J0= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J〇 = 8.1, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s，1 H，NH), 8.09 (d, Λ= 8.1 Hz，1 H，Ar)。 實施例69 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-(l-環丙基曱 基-1H-。比唑-3-基）-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，255毫克，2.26毫莫耳） 溶解於四氫呋喃（11毫升），添加環丙基·甲醇（163毫克， 2.26毫莫耳），之後為三苯膦（592毫克，226毫莫耳）^於攪 拌下，逐滴添加偶氮基二曱酸二異丙酯（667公升，3 39毫 莫耳）。觀察到溫和放熱❶反應持續攪拌3〇分鐘。溶液以 乙酸乙酯稀釋（100毫升），以水（2χ35毫升）、i 〇 M鹽酸水 溶液（35毫升）、飽和鹽水溶液（35毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 122669.doc •222· 1332948 燥，過渡並於真空中濃縮。藉快速管柱層析純化（Merck石夕 膠60，40-63 m ; 5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷） 產生1_環丙基甲基-3-硝基-1H·吡唑（217毫克，58%)之黃色 油：1H-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.44 (2H，qt, 5.6 Hz), 0.73 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 1.30 - 1.40 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.4 Hz)。 1- 環丙基曱基-3-硝基-1H-吡唑（217毫克，1.30毫莫耳）溶 解於甲醇（6毫升）且添加乙酸乙酯（6毫升）》於攪拌下，添 加阮來鎳於水中之50%漿液（1.5毫升），之後添加肼（250公 升）。觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡3 0分鐘。反 應通經矽藻土柱塞且於真空中濃縮產生油。該油溶於乙酸 乙醋（40毫升），以水（2xl〇毫升）、飽和鹽水溶液（10毫升；)洗 蘇’以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮產生所需產物，丨_環丙 基甲基-1H-吡唑-3-基胺（169毫克，95%)之蠟狀米黃色固 體：W-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.02 (2H，qt，5.6 Hz), 0.31 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 0.88 - 0.98 (1H, m), 3.20 -3.32 (2H, bs), 3.47 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J= 2.4
Hz)，6.91 (1H，d，2.4 Hz)。 2- (R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基-丙酸（如pCT WO 2004/052869 A1中實施例i製備，41〇毫克，丄23毫莫 耳）懸浮二氯甲烷（7毫升）中並添加草醯氯於二氣甲烷中之 2.0 Μ溶液（615公升，丨.23毫莫耳），反應於25艽攪拌15分 鐘'合液冷卻至〇 C且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（293公升， 122669.doc •223 · 1332948 2.46毫莫耳）。反應持續於〇。〇攪拌i5分鐘。丨_環丙基甲基_ 1Η比嗤·3·基胺（169毫克，！ 23毫莫耳）以於二氣甲统毫 升）中之預先溶解反應形式添加，移除冰浴，且反應持續 於25°C㈣25分鐘。反應以二氯甲料釋（⑽毫升），以水 (2x30毫升）、飽和鹽水溶液（1χ2〇毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60, 40_63 m; 0%乙酸乙酯/二氣甲烷至15%乙 酸乙酯/一氯曱烧）之後自1 〇〇/。二氣甲院/二乙醚再結晶，產 生2-(R)-(3-氣-4-曱確醯基-苯基）·3_環戊基_]^_(1_環丙基曱 基-1Η-吡唑-3_基）-丙醢胺（162毫克，29%)之白色結晶固 體。ESI-LRMS m/e 計算值 C22H28C1N303S [Μ+] 449.15，實 驗值 450.19 [Μ+Η+] ; NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.32-0.41 (m, 2 H, CH2), 0.63-0.70 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.31 (m, 3 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13-2.37 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H, CH), 3.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (d, J0= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (d, J0= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J0 = 8.1, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (s，1 H，NH), 8.09 (d, /〇= 8.1 Hz, 1 H, Ar)。 實施例7 0 乙酸2-{3-[2-(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯 基胺基]-吡唑-卜基}-乙酯 122669.doc -224-
1332948 2- (R)-(3·氣-4·甲磺醯基-茉美 本丞）-3-裱戊基-N-[ 1-(2-羥基· 乙基）_1心比°坐-3_基]-丙酿胺（實施例67製備，102毫克， 0.27毫莫耳）溶解於吡啶（2毫 疋、宅升）且添加乙酸酐（27微升， 0.29毫莫耳）&應於25C攪拌16小時。溶液以乙酸乙酯稀 釋（40毫升）’以丨.0 M鹽酸水溶液（3χ15毫升）、飽和鹽水溶 液（1x10毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。藉快 速管柱層析純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 50%乙酸乙g旨/ 己烧至75%乙酸乙自旨/己烧）產生乙酸2] 3-[2-(R)-(3-氣-4-甲 續醯基-苯基）-3 -環戊基·丙醯基胺基]_。比。坐-1_基卜乙醋（78 毫克，60%)之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 C22H28C1N305S [M+] 481.1，實驗值 482.3 [M+H+] ; NMR(400 MHz, DMSO-^) δ ppm 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.79 (m，8H，4xCH2)，1.95(s，3H，COCH3)，2.01-2.19 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, S02CH3), 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.18-4.24 (m, 2H, OCH2), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H, NCH2), 6.43 (d, J〇= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.61 (m, 2H, Ar), 7.68 (d, Jm= 1-7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar)，10.77 (s，1 H，NH)。 實施例7 1 3- 環戊基-Ν-[1·(2-羥基-己基）-1Η-0比嗤-3-基]-2_(R)-(4-曱 122669.doc -225- 1332948 磺醯基-苯基）·丙醯胺
3-環戊基-2-(R)-(4-甲磺醯基-苯基）·丙酸（pCT w〇 2004/052869 A1實施例3製備，184毫克，0 62毫莫耳）溶解 • 於一氣曱烷（3毫升）中並添加草醯氯於二氣甲烷中之2.〇 M 溶液（31公升，0.62毫莫耳），反應於25它攪拌1〇分鐘。溶 液冷卻至且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（144公升，124毫 莫耳）。發現劇烈放熱且冒泡。溶液持續於〇它攪拌丨〇分 鐘。1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_乙基]·1Η吨唑_ 3-基胺（實施例67製備，150毫克，〇·62毫莫耳）係以於二氯 甲烷（3毫升）中之溶液形式添加，移除冰浴，且溶液持續於 25°C攪拌25分鐘。溶液以二氣甲烷稀釋（1〇〇毫升），以水 φ (2X30毫升）、飽和鹽水溶液（1χ20毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 燥且於真空令濃縮成米黃色發泡物。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 m ; 40%乙酸乙酯/己烷）產生Ν_μ_ [2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基）·乙基]_1H_D比唑_3基 3-環戊基-2-(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_丙醯胺（15〇毫克，44%) 之白色發泡物。ESI-LRMS m/e計算值 c26H41N304SSi [M+] 519.26 ’ 實驗值 520.36 [M+H+]» Ν-{1-[2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基）乙基]·1Η_0比唑-3-基}-3-環戊基-2-(R)-(4-甲磺醯基-苯基）_丙酿胺（135毫 122669.doc -226· ’添加濃鹽酸水溶
氯曱烷（4毫升），添加己烷（4毫升）使所需產物 克，0.26毫莫耳）溶解於乙醇（5毫升）中 液（1〇〇公升）。反應於25°C攪拌90分鐘。 釋（50毫升），以水（20毫升）、飽和睡，、.. 結晶。過濾收集之後以過量己烷潤洗，產生3_環戊基_N_
丙醯胺（830毫克’ 78%)之無色結晶。ESI_LRMS m/e計算值 C2〇H27N304S [Μ ] 405.17，實驗值 35 [Μ+Η+] ; ιΗ NMR(400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.05-1.21 (m，2 H，CH2)， 1.38-1.82 (m，8 H，4 x CH2)，2.01 - 2.23 (m，1 H, CH)，3.17 (s, 3 H, S02CH3), 3.66 (q, 7= 5.5 Ηζ> 2h, OCH2), 3.89-3.95 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, 7= 5.5 Hz, 2H, NCH2)S 4.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H, OH), 6.40 (d, J0= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J0 = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J0= 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.85 (d, J0 = 8.5 Hz, 2H，Ar)，10.70 (s，1 H，NH)。 實施例72 2-(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基_N-[l-(2-甲氧 基-乙基）-1Η-°比嗤_3-基]-丙醯胺
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，300毫克，2.65毫莫耳） 122669.doc -227- 1332948 溶解於無水N，N-二甲基甲醯胺（6.6毫升）中，於氮下在授掉 下添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（106毫克，2 66毫莫 耳）。停止泡騰之後，反應另外攪拌10分鐘，添加漠·2_ 甲氧基-乙烷（250公升，2.66毫莫耳）^反應於氮下持續攪 拌16小時。溶液以乙酸乙酯稀釋（1〇〇毫升），以丨〇 %鹽酸 水溶液（25毫升）、水（25毫升）、飽和鹽水溶液（25毫升）洗 條’以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。藉快速管柱層 析純化（Merck石夕膠60 ’ 40-63 m ; 40%乙酸乙酯/己炫）產生 1-(2-曱氧基-乙基）-3-硝基-1H-吡唑（384毫克，85%)之白色 固體.H-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 3.34 (3H，s)，3.77 (2H，t，</= 4.4 Hz)，4.36 (2H，t，4.8 Hz)，6.87 (1H，d，《/= 2.8 Hz)，7.54 (1H，d, 2_4 Hz)。 1_(2-曱氧基-乙基）-3-硝基-11^-。比〇坐（35〇毫克，2,〇5毫莫 耳）溶解於乙酸乙酯（5毫升）且添加曱醇（5毫升）。將1〇%濕 式活性碳上鈀（50毫克）添加於該溶液且燒瓶經由氣球送入 氫氣。反應於25 C擾拌3小時。反應通經以矽藻土置成層 狀之Merck矽膠60，40-63 m柱塞且於真空中濃縮產生所需 產物，1-(2-曱氧基-乙基比唑_3-基胺（266毫克，92%) 之黃色油：^-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 3.32 (3H’ s)’ 3.34 - 3.50 (2H，bs)，3.67 (2H，t，5.6 Hz)，4 〇6 (2H，t， J= 5.2 Hz), 5.56 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7Λ7 (1H, d, J= 2.4 Hz) 〇 2-(R)-(3-氣-4-甲磺醯基.苯基）·3_環戊基丙酸（如pcT WO 2004/052869 A1中實施例1製備，469毫克，142毫莫 122669.doc •228· 1332948 耳）懸浮二氯甲烷（7毫升）中並添加草醯氯於二氣甲烷中之 2.0 谷液（710毫升，1_42毫莫耳）’反應於25。〇攪拌1〇分 鐘。溶液冷卻至0°C且逐滴添加2,6-二甲基吡啶（331公升， 2_84毫莫耳）。反應持續於〇°〇攪拌1〇分鐘。i_(2_甲氧基-乙 基）-1Η-吡唑-3-基胺（200毫克，1.42毫莫耳）以於二氯曱烷 (7毫升）中之預先溶解反應形式添加，移除冰浴，且反應持 續於25C授拌25分鐘。反應以二氯甲院稀釋（1〇〇毫升），以 水（2x30毫升）、飽和鹽水溶液（1x20毫升）洗滌，以硫酸鎂 乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉快速管柱層析純 化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氯甲烧至20% 乙酸乙酯/二氯曱烷）產生2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_ 環戊基-N-[ 1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（262 毫克，41%)之白色粉末。ESI-LRMS m/e計算值 0：211128(：1^[3〇48[]^+] 453.15，實驗值 454.26 []\4+11+];4 NMR(400 MHz, CDC13) δ . ppm 1.05-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.33 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, S02CH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H, 〇CH2), 4.13 (t, J= 5.2 Hz, 2H, NCH2), 6.65 (d, J0= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (d, J0= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J〇= 8.2, Jm= 1-7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (s, 1 Η, NH), 8.08 (d, 8.2
Hz, 1 H, Ar)。 實施例7 3 2-(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）士環戊基-N-[l-(卜羥基- 122669.doc .229· 環丙基甲基）-1 Η-吡唑·3-基]-丙醯胺
經基-環丙烷甲酸曱酯（5.07克，43.71毫莫弄）溶解於二氯 甲院（75毫升）中’添加3,4-二氫-2Η-派喃（3.86克’ 45.90毫 莫耳）’之後為對·甲苯-磺酸D比啶鑌（1·10克，4.37毫莫 耳）。反應於2 5 C授摔3小時。反應於真空中濃縮產生澄清 油。該油溶解於二乙醚（75毫升），以飽和鹽水溶液（25毫 升）洗蘇，以硫酸納乾燥且於真空申濃縮成油。該油通經 石夕膠柱塞（Merck矽膠60，40-63 m ; 100%乙酸乙酯），產生 1-(四氫-哌喃-2-基氧基）-環丙烷曱酸甲酯（7.49克，86%)之 澄清油：！H-NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.14 - 1.42 (4Η, m), 1.88 - 3.46 (6H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.70 -3.72 (3H, m), 3.82 - 3.90 (1H, m), 4.81 - 4.96 (1H, m) 〇
1-(四氫-哌喃-2·基氧基）-環丙烷曱酸曱酯（3.50克，17.50 毫莫耳）溶解於二乙醚（85毫升）中，添加氫化鋰鋁於二乙醚 中之2.0 Μ溶液（8.75毫升，17.50毫莫耳）。完全添加時，反 應於氣下回流1小時。冷卻至2 5。(3時，過量氫化Μ紹藉由 添加碎冰而水解。分離有機層，以水洗滌（2x20毫升），以 硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮，產生[1-(四氫-哌喃·2·基氧 基）-環丙基]-甲醇（2.81克，93%)之澄清黏稠油。1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0.5 - 1.0 (4Η，m)，1.40 _ 2.0 (6Η 122669.doc -230- 1332948 m), 3.0 - 3.2 (2H, m), 3.3 4.75 - 5.0 (1H，m)。
[W四&•旅痛-2-基氧基）·環丙基]_甲醇（i〇〇克，58i毫 莫耳）、3-石肖基-1H “比唾（實施例3製備，㈣毫克，5 8ι毫 莫耳）及三苯膦（1-52克’ 5·81毫莫耳）結合且溶解於無水四 氫呋喃（30毫升）中。反應於氮下冷卻至。於攪拌下，以 2分鐘時間逐滴添加偶氮基二甲酸二異丙酯（172毫升， 8.72毫莫耳）。移除冰浴，且反應持續於25ι攪拌3〇分鐘。 反應於真空中濃縮產生黏稠金色油。藉快速管柱層析純化 (Merck矽膠60，40-63 5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙 酯/己烷）產生3-硝基四氫-哌喃·2_基氧基）_環丙基甲 基]-1Η-β比嗤（326毫克’ 21%)之白色粉末：iH-Nmr (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.74 - 〇·82 (1H，m)，0.86 - 0.94 (1H，
4.3 (2H，m)，4.5 · 4.7 (1H，m)， m), 0.95 - 1.02 (1H, m), 1.05 - 1.03 (1H, m), 1.40 - 1 7〇 (5H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.83 3.90 (1H, m), 3.94 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.66 - 4.72 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.84 (1H, d, */= 2.4 Hz)。 3-硝基- 四氫底喊-2-基氧基）-環丙基甲基]比 唑（326毫克，1.22毫莫耳）溶解於乙醇（7毫升）中且添加對_ 曱苯磺酸（50毫克，0.29毫莫耳）。於25°C攪拌15小時後， 溶液於真空中濃縮產生油。藉快速管柱層析純化（Merck石夕 膠60，40-63 m ; 50%乙酸乙酯/己烧）產生1-(3-硝基比嗤· 1-基甲基）-環丙醇（158毫克，710/〇)之油：h-NMR (400 122669.doc -231 - 1332948 MHz, CDC13) δ ppm 0.81 - 0.86 (2H, m), 0.97 - 1.02 (2H, m)5 2.78 (1H, bs), 4.31 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.61 (1H，d，/= 2.4 Hz)。 1_(3_硝基-吡唑-1-基甲基）-環丙醇（155毫克，0.85毫莫 耳）溶解於甲醇（8毫升）且添加乙酸乙酯（4毫升）。於攪拌 下’添加阮來鎳於水中之50%漿液（800公升），之後添加無 水肼（300公升）。觀察到立即泡騰。反應持續攪拌且冒泡2〇 分鐘。添加過量之阮來鎳於水中之50%漿液（8〇〇公升）以確 定肼完全消耗，反應持續攪拌另外1 〇分鐘。反應通經矽藻 土柱塞且於真空中濃縮產生所需產物，1_(3·胺基-吡唑·卜 基甲基）-環丙醇（122毫克，94%)之蠟狀固體：〖H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.84 - 0.91 (2H, m), 1.97 (1H, s), 3.67 (2H, bs), 3.98 (2H, s), 5.61 (1H, d，2.4 Hz)，7.14 (1H，d，《/= 2.4 Hz)。
2-(R)-(3-氣-4-甲績醯基-苯基）-3_環戊基-丙酸（如pcT WO 2004/052869 A1中實施例1製備，248毫克，0.75毫莫 耳）溶解於一氮甲烧（4毫升）中並添加草酿氣於二氣甲烧中 之2.0 Μ溶液（0.3 76毫升’ 0.75毫莫耳）’反應於25。(：攪拌15 分鐘。溶液冷卻至〇°C且逐滴添加2,6-二曱基吡啶（175公 升，1.50毫莫耳）。反應持續於〇°C攪拌15分鐘。1-(3_胺基· 吡唑-1-基曱基）-環丙醇（115毫克，〇,75毫莫耳）以於二氣甲 烧（4毫升）中之預先溶解反應形式添加，移除冰浴，且反應 持續於25°C攪拌25分鐘。反應以二氯甲烷稀釋（5〇毫升）， 以水（2x25毫升）、飽和鹽水溶液（1 X2〇毫升）洗滌，以硫酸 122669.doc -232· 1332948 鎮乾燥且於真空中濃縮成米黃色發泡物。藉快速管柱層析 純化（Merck矽膠60，40-63 m ; 0%乙酸乙酯/二氣甲烷至 8〇°/〇乙酸乙酯/二氯甲烷）產生2_(尺)_(3_氯_4·甲磺醯基-苯 基）_3_環戊基-N-[l-(l-羥基-環丙基甲基）_ιΗ_β比唑_3_基]-丙 酿胺（158毫克’ 45%)之白色易碎發泡物。ESI-LRMS m/e計 算值 C22H28C1N304S [M+] 465.15，實驗值 466.20 [M+H+]， 488.11 [M+Na+] ； !H NMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 0.65-°·72 (m, 2 H, CH2), 0.87-0.92 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.25 (m, 2 H，CH2)，1.44-1.98 (m, 8 H，4 x CH2), 2·15 · 2·38 (m，1 H，CH)，3.24 (brs，1H，OH)，3.28 (s，3 H，S02CH3)，3.60 (t， 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.06 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J0= 2.3 Hz，1 H, Ar), 7.32 (d, J0= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, J0 = 8.2,人=1.7 Hz, 1 H，Ar)，7.62 (d，人=1.7 Hz, 1 H，Ar)， 8.09 (d，8.2 Hz，1 H，Ar)，8.12 (s，i H，NH)。 實施例74 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基—羥基·2_ 甲基-丙基）-1 Η-吡唑_3_基]·丙醯胺
3-硝基-1Η-吼唑（實施例3製備，2〇〇毫克，丨77毫莫耳） 於Ν，Ν-一甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液以固體碳酸鉀（352毫 克，2.55毫莫耳）及2,2-二曱基_環氧乙烷（314毫升，3 Μ毫 122669.doc •233 · 1332948
莫耳）處理’置入密封管中，於油浴中加熱至1〇〇。〇歷經1 小時。之後’反應冷卻至25°C，以水稀釋（10毫升），以乙 酸乙酯（3x10毫升）萃取。隨之結合有機層且以硫酸鈉乾 燥’過慮並於真空中濃縮。藉AnaLogix Intelliflash系統純 化（12克管柱，50%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷）產 生2-甲基-1-(3-硝基-吡唑·ι_基）_丙_2_醇（175毫克，54%)之 澄清無色油。ES-HRMS m/e 計算值 C^HulS^Ch (Μ+Η)+ 186.0873，測量值 186.0873 ; 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ ppm 1.25 (s, 6 Η, 2 x CH3), 2.11 (br. s.5 1 H, OH), 4.18 (s, 2 H, NCH2), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J= 2.4 Hz，1 H，Ar)。 於圓底燒瓶中置入2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基）-丙-2-醇 (170毫克’ 0.92毫莫耳）及N，N-二甲基甲醯胺（5毫升），置 入冰浴中’且冷卻至〇°C。在此攪拌溶液中添加三乙基矽 烷基氯（169毫升，1.01毫莫耳）及咪唑（156毫克，2.30毫莫 耳），其於〇°C攪拌，緩緩溫至25°C並攪拌兩曰。反應隨後 以乙酸乙自旨稀釋（15毫升），以飽和鹽水溶液（10毫升）洗 滌。水層隨之以乙酸乙酯萃取（2x 15毫升）。隨之結合有機 層且以硫酸鈉乾燥，過渡並於真空中濃縮。藉AnaLogix Intelliflash系統純化（4克管柱，5%乙酸乙酯/己烷至20%乙 酸乙酯/己烷）產生1-(2-甲基-2·三乙基矽烷基氧基-丙基）_3_ 硝基-1H-吡唑（197毫克，72%)之澄清無色油。ES-HRMS m/e 計算值 C13H25N303Si (M+H)+ 300.1738，測量值 300.1737 ; *H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0.58 (q, J= 122669.doc •234 · 1332948 8·0 Hz, 6 H，3 x SiCH2)，0.92 (t，J= 8.0 Hz，9 H，3 x CH3)， 1.26 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.12 (s, 2 H, NCH2), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1 H，Ar)，7.56 (d，《/= 2.5 Hz, 1 H, Ar)。
於Parr廻盪瓶中置入1-(2-曱基-2-三乙基矽烧基氧基-丙 基）-3-硝基-1H-吡唑（197毫克，0.65毫莫耳）、10%活性碳 上鈀（25毫克）及乙醇（10毫升）。該瓶隨之於50 psi氫壓下置 於Parr廻盪器上歷經1小時。反應隨後經矽藻土墊過濾且以 乙醇洗滌，於真空中濃縮產生1_(2_甲基-2-三乙基矽烷基 氧基-丙基）-1Η-吡唑-3-基胺（191毫克，100%(以一些乙醇 潤濕））之澄清無色油。ES-HRMS m/e計算值C13H27N3OSi (M+H)+ 270.1996 ’ 測量值 270.1995 ;NMR(300 MHz， CDC13) δ ppm 0.56 (q, J= 7.9 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.92 (t, J= 7.9 Hz, 9 H, 3 x CH3)5 1.21 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.63 (br.s., 2H, NH2), 3.83 (s, 2 H, NCH2), 5.59 (d, J= 2.4 Hz, 1 H’ Ar), 7.22 (d，《/= 2.4 Hz, 1 H，Ar)。
2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（如pCT w〇 2004/052869 A1中實施例1製備，214毫克，0.65毫莫耳）溶 解於二氯甲烷（10毫升）及N，N -二甲基甲醯胺（一滴）中且冷 卻至〇°C。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣甲烷中之溶 液（2 Μ溶液，360公升，0.71毫莫耳），產生氣體釋放，隨 後於〇。(：攪拌15分鐘且於25°C攪拌1小時。之後，反應於真 二中濃縮至原始體積之1/3。於另一燒瓶中，ι_(2_甲基_2_ 一乙基石夕院基氧基·丙基）-1Η-β比唾-3-基胺（191毫克，〇·7ΐ 毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（112公升，〇·97毫莫耳）及二氣甲 122669.doc -235 - 烷（10毫升）之溶液於冰浴中冷卻至0<3C。於此溶液中逐滴 添加所製備之醯基氯以另一份二氣甲烷（2毫升）稀釋的溶 液。添加完成後，反應隨之溫至25«t並攪拌16小時。之 後’反應以水稀釋（10毫升）並以二氯甲烷萃取（3χΐ〇毫 升），之後以硫酸鈉乾燥，過渡並於真空中濃縮。_ AnaLogix lntelliflash系統純化（12克管柱，15〇/〇乙酸乙酷/ 己貌至45%乙酸乙醋/己烧）產生所需產物，其含有少量2,6_ 二甲基吡啶。此物質隨之溶解於二氣甲烷（2〇毫升），以in 鹽酸水溶液洗務（10毫升）。水層隨之以二氯甲烧（2 xl〇毫 升）洗ίί条，結合有機層且以硫酸納乾燥，過滤並於真空中 》辰縮’產生2(R)-(3 -氯-4-甲續酿基-苯基）·3-環戊基_Ν-[1-(2-甲基-2-三乙基矽烷基氧基·丙基）-1Η·吡唑-3-基]-丙醢胺 (288毫克，77%)之蒼白色發泡物。〇]3丨589 = ·ιι·7。 (c=0.24 ，二氯曱烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C28H44N3〇4SSiCl (M+H)+ 582.2583，測量值 582.2587 ; NMR(300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 0.51 (q, J= 7.8 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.85 (t，J= 7.8 Hz，9 H，3 x CH3 )，1.02 · 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.14 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.33 -1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.89 (s, 2 H, NCH2), 3.89 - 3.97 (m, 1 H, ArCH), 6.45 (ds J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J0= 8.4 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H，NH)。 122669.doc •236- 1332948 含有2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3_環戊基-n—kl甲 基-2-三乙基石夕烧基氧基-丙基）-1Η-°比唑-3-基]-丙醯胺（8〇毫 克，0.14毫莫耳）之燒瓶中添加四氫呋喃（2毫升）、水（5〇〇 公升）及乙酸（2毫升）且於251攪拌，直至薄層層析顯示反 應完全。隨之以水稀釋（10毫升），以乙酸乙酯（3xi〇毫升） 萃取。隨後結合有機物’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1〇 毫升）並以硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉AnaLogix Intelliflash系統純化（4克矽膠管柱，15%乙酸乙酯/己烷至 50%乙酸乙酯/己烷）產生2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環 戊基-N-[ 1-(2-羥基-2-甲基-丙基）_iH-吡唑-3-基]-丙醯胺（40 毫克’ 63%)之白色發泡物。[α]”589 = ·8 2〇 (c=〇 u，二氯 甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H30N3O4SCl (M+H)+ 468.1719，測量值468.1717 ; lR NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.06 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.92 (dd, J= 8.3, 6.8 Hz, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J0= 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6
Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH)。 實施例75 環戊基-2(R)-(3,4·二氯-苯基）甲基_1H_吡唑_3_基）_ 丙酿胺 122669.doc •237·
1332948 圓底燒瓶於氬下置入三苯膦（120毫克，〇46毫莫耳）及二 氯甲院（ίο毫升）且於冰浴中冷卻至代。於其中添加n演號 珀醯亞胺（81毫克，0.46毫莫耳）且於攪拌15分鐘。隨之 於其中添加3-環戊基_2(RM3,4_二氯_苯基）·丙酸（如ρ〇τ wo 2002/046173 A1實施例3中製備，100毫克，〇35毫莫 耳），於〇°C另外攪拌5分鐘，隨後溫至25 °C並攪拌1〇分鐘。 溶液再冷卻至〇。(：，隨後將二氯曱烷（5〇〇公升）中之甲基_ 1H-吼。坐-3_基胺（68毫克’ 〇7〇毫莫耳）及26二甲基吡啶 (160公升，1.4毫莫耳）添加於燒瓶，其於〇艺攪拌，隨後溫 至25 °C並攪拌2.5小時。之後，反應以二氣甲烷稀釋，之後 以1 N鹽酸水溶液及飽和鹽水溶液洗滌。使用Bi〇tage系統 快速層析（40S管柱，矽膠’ 50%乙酸乙酯/己烷）提供白色 發泡物，此物質隨之冷凍乾燥，產生3-環戊基-2(R)-(3,4-一氣·苯基）-N-( 1·甲基-1Η-β比嗤-3 -基）-丙酿胺（62毫克， 48%)之白色粉末。[α]27589 = _15·6〇 (c=〇 27，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C18H21N30C12 (M+H)+ 366.1135，測量值 366.1135 ； !H NMR(300 MHz, DMSO-rf6) δ ppm 1.01 - M9 (m，2 H，CH2)，1.34 - 1.80 (m，8 H，4 x CH2)，1.95 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.70 (s, 3 H, NCH3), 3.79 (dd, J= 8.6, 6.0 Hz, 1 H, ArCH), 6.30 - 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (dd, J〇= 8.4 122669.doc • 238- 1332948
Hz, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.65 (m，2 H, Ar)，10.66 (s，1 H，NH)。 實施例76 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-Ν·[1-(2-羥基-乙基）-lH-吡 唾-3-基]-3-(四氫-旅味-4-基）-丙酿胺
2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3·(四氫-哌喃_4_基）_丙酸（如 PCT WO 2003/095438 A1實施例 20中製備，144毫克，0.41
毫莫耳）於25°C溶解於二氣甲烷（4毫升）及n，N 二曱基甲醯 胺（二滴）中成溶液。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氯甲 烷中之溶液（2 Μ溶液，0.21毫升，〇·43毫莫耳），產生氣體 釋放，其隨之於25°C攪拌30分鐘。之後，反應冷卻至 0C，2,6-二甲基吡啶（100公升，〇83毫莫耳）添加於燒瓶中 並攪拌15分鐘。隨之於其中添加i_[2_(第三丁基二甲基_矽 烷基氧基）-乙基]-lH-α比唑_3·基胺（實施例π製備，1〇〇毫 克，0.41毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中之溶液反應溫至 25°C並攪拌1小時。之後，反應以少量之甲醇的二氯甲烷 溶液稀釋，以丨>!鹽酸水溶液洗滌，之後飽和鹽水溶液/水 反應（1/1)。使用Biotage系統快速層析（4〇s管柱，矽膠， 50%乙酸乙醋/己烷）產生Ν·{1_[2_(第三丁基二曱基矽烷基 氧基）-乙基]-ΙΗ-咕唑-3-基}·2-(3·氣_4_曱磺醯基-苯基） 122669.doc -239 - 1332948 (四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺（158毫克，67%)之蒼白色發泡 物。ES-HRMS m/e 計算值 C26H4〇N305SSiCl (M+H)+ 570.2219，測量值 570.2210 ; !H NMR(400 MHz, DMSO-J6) δ ppm -0_08 (s，6 H，2 x SiCH3)，0.78 (s，9 H，3 x CH3)， 1.13 - 1.27 (m，2 H，CH2)，1.29 - 1.43 (m，1 H，CH2之 CH)， 1·50 - 1.71 (m，3 H，CH2之 CH及 CH2)，2.01 · 2.12 (m，1 H， CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.76 -3.88 (m，4 H，OCH2及 SiOCH2)，3.97 - 4.10 (m，3 H，CH及 NCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J〇= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s，1 H，NH) 〇 含有N-{l-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺（150毫克，0.26毫莫耳）之燒瓶中添加乙醇（5毫升） 及濃鹽酸（三滴），於25°C攪拌30分鐘。隨後以乙酸乙酯稀 釋（50毫升），以水（1x20毫升）及飽和鹽水溶液（1x20毫升） 洗滌。有機層隨後以硫酸鈉乾燥，吸收於矽膠上（2克）且於 Biotage Flash純化系統上純化（40S管柱，矽膠，5%曱醇/乙 酸乙酯），產生2-(3-氯-4-曱磺醯基·苯基）-N-[ 1-(2-羥基-乙 基）-1Η·吡唑-3-基]-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺（107毫克， 89%)之白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C20H26N3O5SCl (M+H)+ 456.1355，測量值 456.1354 ; 4 NMR(400 MHz， DMSO-(i6) § ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.42 (m, 122669.doc -240- 1332948 1 H，CH2之 CH)，1.49 - 1.70 (m，3 H，CH2之 CH及 CH2)，2.00 _ 2.14 (m，1 H，CH)，3.20 (m，2 H，OCH2)，3_34 (s，3 H， S02CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H，OCH2)，3.95 - 4.08 (m，3 H，CH及 NCH2)，4.83 (t，《/= 5.3
Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3
Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J0= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s，1 H，NH)。 外消旋物質則使用使用超臨界流體層析（SFC)於Berger MiniGram超臨界流體層析（S]FC)系統上分離（MeUler_T〇丨ed〇
AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(對掌性管柱： Chiralcel OD ’ 250毫米xio.o毫米内徑，5微米-粒度，溫 度：30°C，流速9.5毫升/分鐘，且C02壓力為1〇〇巴，20% 甲醇作為移動相調節劑（例如80% CO2/20% MeOH) » UV價 測：220奈米）’產生兩個純鏡像異構物；第一波峰（活性鏡 像異構物）係為2(R)-(3-氯·4·甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基_ 乙基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺，單離為 白色固體。[α]589 = - 1 1.7。（c=0.24，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C2〇H26N305SC1 (M+H)+ 456.1355 ，測量值 456.1352 ； 'H NMR(400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.12 - 1.27 (m，2 H，CH2)，1‘29 - 1.42 (m, 1 H，CH2之 CH)，1_49 - 1.70 (m，3 H，CH2之 CH及 CH2)，2.00 - 2,14 (m，1 H，CH)，3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2), 3.95 - 4.08 (m, 3 H} 122669.doc -241 · 1332948 CH及NCH2)，4,83 (t，/= 5 q 口 HZ} i h, OH), 6.41 (d}
Hz，1 H，Ar)，7.54 (d，《/= 2 3 tr 2·3 Hz，1 h，Ar)，7.60 (dd，j
Hz，人=1.6 Hz，1 H，Ar) 7 71 , °
Γλ 7·?1 (d, Jm= 1.6 Hz, i H 8.01 (d，Λ= 8.2 Hz，1 H Ar、5 r)s n’ 10 81 (s，i H，nh)。 實施例7 7 2(RH3-氣_4·甲續酿基·苯基）·3環戊基-N_㈣經基·丙 基）-1Η-吡唑·3-基]·丙醯胺
3m°^(實施例3製備，400毫克，3.54毫 於N，N-二曱基曱醢胺(5毫升)中之溶液以固體碳酸鉀⑽毫 克，5.31毫莫耳）及2-甲基_環氧乙烷（5〇〇公升，354毫莫 耳）處理，置入密封管中，於油浴中在1〇(rc加熱ι小時。 之後，反應冷卻至25°C，以水稀釋（30毫升），以乙酸乙酯 萃取（3x20毫升）。隨之結合有機層，以飽和鹽水溶液洗滌 (2 X 20毫升）’之後以硫酸鈉乾燥’過據並以石夕膠於真空 中濃縮（2克），藉Biotage Flash層析純化（4〇s管柱，；g夕膠， 60%乙酸乙醋/己烧）’產生1-(3 -硝’基-β比嗤-1_基）_丙_2_醇 (332毫克’ 55%)之澄清無色油：ES-HRMS m/e計算值 C6H9N303 (M+H)+ 172.0717，測量值 172.0716; 36730-255 !H NMR(300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.28 (d, J= 6.3 Hz, 3 H, CH3)，2.15 (br. s.，1 H，OH)，4_03 - 4.13 (m，1 H，CH2之 122669.doc •242· 1332948 CH)，4.23 - 4·38 (m，2 H，OCH及 CH2之 CH)，6.91 (d，·/= 2.4 Hz，1 H，Ar)，7.56 (d，《/= 2.4 Hz，1 H，Ar)。 於Parr廻盪瓶中置入i_(3_硝基-吡唑_丨_基）_丙_2_醇（58毫 克，0.34毫莫耳）、1〇%活性碳上鈀（12毫克）及乙醇（5毫 升）。該瓶隨之於50 psi氫壓下置於Parr廻盪器上歷經i小 時。反應隨後經矽藻土墊過濾且以乙醇洗滌，於真空中濃 縮產生1-(3-胺基-吡唑·ι_基）_丙-2_醇（46毫克，96%)之澄清 無色油’不加以定性而使用於後續步驟。 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基_丙酸（如PCt w〇 2004/052869 A1中實施例1製備，_毫克，〇 32毫莫耳）於 25°C及氬下溶解於二氣甲烷（2毫升）及N，N_二甲基甲醯胺 (兩滴）。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氣甲烷中之溶液 (2 Μ溶液，170公升’ 0.33毫莫耳），產生氣體釋放，其隨 之於25°C攪拌30分鐘》之後，反應冷卻至〇〇c，將2,6-二甲 基°比咬（80公升，0.64毫莫耳）添加於燒瓶中並攪拌15分 鐘隨之於其中添加1-(3 -胺基-。比β坐_1_基）_丙·2_醇（45毫 克’ 〇·32毫莫耳）於二氣甲烷（1毫升）中之溶液，反應溫至 25 C並攪拌45分鐘。之後，反應以少量之曱醇的二氯甲烷 溶液稀釋，以1 Ν鹽酸水溶液（lx 15毫升）及後續飽和鹽水 溶液（lx 15毫升）洗滌。有機物隨之以硫酸鈉乾燥，過濾並 以石夕膠於真空中濃縮（2克）’藉Bi〇tage ρ丨ash層析純化（4〇s 管柱’矽膠，5〇%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯）產生 2(R)-(3-氯_4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基-Ν-κι羥基丙 基）_1H-°比唑-3-基]-丙醯胺（88毫克，61%，非鏡像異構混 122669.doc -243 - 1332948 合物1 : 1)之白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C21H28N3〇4SCl (M+H)+ 4 54.1562，測量值454.1559。 將該1 : 1非鏡像異構混合物分離成單一非鏡像異構化合 物2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[1-(2(R)-羥 基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺及2(R)-(3·氣-4-甲磺醯基-苯基）·3-環戊基-N-[1-(2(S)-羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙 酿胺’藉由超臨界流體層析（SFC)於Berger MiniGram超 臨界流體層析（SFC)系統上（Mettler-Toledo AutoChem
Berger Instruments，Newark，DE)(對掌性管柱：Chiralcel OJ ’ 250毫米x25毫米内徑，5微米-粒度，溫度：3〇〇c，流 速2毫升/分鐘’且C〇2壓力為5巴，15%甲醇作為移動相調 節劑（例如85% C02/15% MeOH)。UV偵測：220奈米），產 生兩個純非鏡像異構物（兩者皆具活性）；溶離之第一波峰 係單離為非晶形冷凍乾燥白色固體β [α]3〇589 = _22.9。 (C = 0.21，甲醇）；ES_hrms m/e 計算值 C2iH28N3〇4SC1 (M+H) 454.1562 ’ 測量值 454 1561 ; ih nmR(400 MHz， DMSO-c?6) δ ppm 1.00 (d，《/= 6.0 Hz，3 H，CH3)，1.05 - 1.18 (m，2 H，CH2)，1.37 - 1.79 (m，8 h，4 x CH2)，2.05 - 2.14 (m，1 H，CH)，3.34 (s，3 H，S〇2CH3)，3.82 3.96 (m，4 H， NCH2, OCH及 ArCH)，4.84 (d，/= 4,7 Hz, 1 H，OH)，6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, At), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J〇- 8.2 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 Hj Ar), 7.70 (ds Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 Η, NH) 0 溶離之第二波峰係單離為非晶形冷凍乾燥白色固體。 122669.doc • 244 - 1332948 [α]30589 = +7.5。（C=0.20 ’ 甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C2iH28N304SC1 (M+H)+ 454.1562，測量值 454.1561 ; 4 NMR(400 MHz, DMSO-c?6)5 ppm 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3 H, CH3), 1.05 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.82 -3.96 (m，4 H，NCH2, OCH及 ArCH)，4_86 (d, «/= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J0= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (ds
Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s，1 H，NH)。 實施例78 3-環戊基-Ν·[1-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑_3-基]-2(R)-(4-曱 績酿基-3-甲基-苯基）-丙酿胺
環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，193毫克，0.62毫莫耳） 於25°C在氬下溶解於二氯甲烷毫升）&N，N_二甲基甲醯胺 (三滴）中。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氯甲烷中之溶 液（2 Μ溶液，320公升，〇.65毫莫耳），產生氣體釋放，其 隨之於25 C攪拌30分鐘◊之後，反應冷卻至，將2 6_二 甲基吡啶（150公升，1.24毫莫耳）添加於燒瓶中並攪拌15分 122669.doc -245 - 1332948 鐘。隨之於其中添加1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_ 乙基]-1Η-πΛ〇^-3-基胺（實施例67製備，150毫克，〇_62毫莫 耳）於二氣甲烷（2毫升）中之溶液，反應溫至25 °C並攪拌2小 時。之後，反應以少量之曱醇的二氯甲烷溶液稀釋，以石夕 膠於真空中濃縮（2克）’藉Biotage Flash層析純化（40S管 柱’矽膠，50%乙酸乙酯/己烷）。結合之溶離份隨之以1 n 鹽酸水溶液及後續飽和鹽水溶液洗條，以硫酸鈉乾燥且於 真空中濃縮，產生Ν-{1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧 基）-乙基]-1H-0比。坐-3-基}-3-環戊基- 2(R)-(4-甲續醯基-3-甲 基-苯基）-丙醯胺（3〇9毫克，94%)之無色膠。[α]'89 = -9.70° (c=0.33，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C27H43N304SSi (M+H)+ 534.2817，測量值 534.2814 ; 4 NMR(300 MHz， DMSO-ί/ό) δ ppm -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.04 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, S〇2CH3), 3.80 - 3.90 (m, 3 H, ArCH及 SiOCH2), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.47 (m, 2 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d，8.8 Hz，1 H，Ar)，10.73 (s，1 Η, NH)。 含有N-{l-[2-(第三丁基·二甲基-矽烷基氧基）_乙基]_1H_ 吡唑-3-基}-3_環戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-3-甲基-笨基）-丙醯 胺（300毫克’ 0.56毫莫耳）之燒瓶中添加乙醇（1〇毫升）及濃 鹽酸（七滴）’於25°C攪拌2小時。隨後以乙酸乙酯稀釋（1 〇〇 毫升），以水（1x30毫升）及飽和鹽水溶液（lx3〇毫升）洗滌。 122669.doc •246- 1332948 有機層隨後以硫酸納乾燥，吸收於石夕膠上（2.5克）且於 BiotageFlash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，5%曱醇/乙 酸乙醋）產生3-環戊基-N-[l-(2-經基-乙基比唾_3-基]_ 2 (R)-(4-甲確酿基-3-曱基-苯基）-丙酿胺（194毫克，83%)之 白色發泡物。[α]28589 = - 19.0。（c=0.20，甲醇）；ES-HRMS m/e 計异值 C2iH29N304S (M+H)+ 420.1952，測量值 420.1949 ； lU NMR(400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.03 - l.ig (m，2 H，CH2)，1.37 · 1.80 (m，8 H，4 x CH2), 2.06 _ 2.17 (m, 1 H, CH), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.16 (s, 3 H, S02CH3)s 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.85 (dd, J= 8.8 Hz, J= 5.7 Hz, 1 H, ArCH), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.46 (m, 2 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (d, J〇= 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 Η, NH) * 實施例79 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-°比唑-3-基]-2(R)-(3-三 氟甲基-苯基）-丙醯胺
(3-三氟甲基-苯基）-乙酸（5.10克，25毫莫耳）及碳酸鉀 (10.36克，75毫莫耳）於丙酮（40毫升）中之反應係授拌且冷 卻至-1 〇°C。此懸浮液隨之逐滴以三甲基乙醯基氣（3.23毫 122669.doc -247· 1332948 升’ 26.30毫莫耳）處理，使添加_之反應溫度保持約 -10C 攪拌於-10C持續15分鐘，之後溫至〇〇c並攪拌1〇分 鐘。反應隨後再冷卻至_1(rc，以⑽，2RH_)·偽麻黃驗 (6.20克’ 37.50毫莫耳）處理，使用粉末添加漏斗緩緩添加 該固體。反應隨之另外於_10。〇攪拌1〇分鐘，隨後溫至25。〇 並擾拌1小日夺。反應、接著以水（5〇毫升）處理且以乙酸乙酷萃 取（2x100毫升）。有機物隨之以水（2><5〇毫升）洗滌，有機層
以硫酸鈉乾燥且於真空十濃縮。快速層析（Merck矽膠6〇， 230-4〇G目，6G%乙酸乙s|/己烧）產生n_(2⑻經基]⑻甲 基-2(R)-苯基-乙基)_N_甲基_2_(3_三氟甲基_苯基)_乙醯胺 (6_58 克，75%)之黏滯無色油。[a]26589 = _75 i〇 (c=〇5i m/e 計算值 c丨9H2〇N】〇2F3 (M+H)+
氯仿）；ES-HRMS 352.15 19,測量值 352.1517;咕 NMR(3〇〇 mHz，CDCl3) s ppmO.92, 1.13(2xd5y=6.9Hz,3Hi CH3), 2.1 8, 3.88 (2 x 1H, 〇H), 2.87, 2.98 (2 xs, 3 Η, Ν〇Η3), 3.75, 3.86 (2 x
s，2 H，CH2)，4.02’ 4.48-4.67 (2 x m，2 H，NCH及 〇CH)， 7.25-7.56 (m，9 H，Ar)。 N-(2(R)·經基·1(R)_甲基·2(R)·苯基·乙基）各曱基_2 (3_ 三氟甲基-苯基）-乙酿胺（6·49克，18 47毫莫耳）於無水四氣 咳喃:⑽毫升)中之溶液冷卻至_2rc，隨後在溫度保持低 於15C下S滴以雙（二甲基石夕烧基）胺化鐘於四氣。夫喊中 之1.〇厘溶液（39.〇毫升，36 94毫莫耳）處理。溶液隨後溫至 〇°C並攪拌30分鐘。此時，反應逐滴以在2,3二甲基_ 3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（4.76毫升，39 34毫莫耳）中之碘 122669.doc •248- 1332948 曱基環戊烷（PCT W02004/052869 A1實施例1中製備，4.85 克’ 23.09毫莫耳）處理。反應隨後於〇°C攪拌2小時。反應 隨後以曱苯稀釋（300毫升），移至分液漏斗，以1 N鹽酸水 溶液（1><200毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1乂200毫升）、接 著以鹽水溶液（1x200毫升）洗滌，水層接著以甲苯逆萃取 (1x300亳升）。將有機層結合，之後以硫酸鈉乾燥並濃 縮。快速層析（Merck矽膠60，230-400目，40%乙酸乙酯/ 己烷至60%乙酸乙酯/己烷）產生3_環戊基_n-(2(R)-羥基-1(R)-曱基-2(R)-苯基-乙基）_N-曱基_2(R)-(3-三氟甲基-苯 基）-丙醯胺（3.31克’ 41%)之淡琥珀色膠。[α]3°589 = -52.0。 (c=0.40，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 CwHwIShC^Fs (M+H)+ 456.2121，測量值 456.2119 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48，0.98 (2 x d，6.6 Hz，3 H，CH3)， 0.92 - 1.14 (m，2 H，CH2)，1.31 · 1.76 (m，8 H，4 x CH2)， 1.80 - 2.00 (m，1 H，CH)，2.73, 2.76 (2 x s，3 H，NCH3)， 3.95-4.15，4.67 (2 x m，2 H，NCH及 OCH)，4.49 (m，1 H， ArCHCO), 5.23,5.56 (2 x m > 1 H, OH), 7.10 (m, 2 H, Ar), 7.22-7.65 (m, 7 H, Ar) 〇 3-環戊基-N-(2(R)-羥基· 1(R)_甲基_2(R)-苯基-乙基）-N-甲 基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）_丙醯胺（3 μ克，7·64毫莫耳） 於二°惡烧（15毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液（11毫升）處 理。形成之溶液隨之於u 〇艺加熱丨6小時。反應隨後冷卻 且於真空中濃縮’以移除大部分二„惡院，之後以水稀釋 (3 00毫升），以氯仿/甲醇溶液萃取（3 : 2，2x150毫升），之 122669.doc -249· 1332948 後濃縮。形成之物質隨後與乙腈共沸，之後溶解於二氯甲 烧，以石夕膠（4克）濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化 (40M管柱，矽膠，40%乙酸乙酯/己烷）產生3_環戊基_2(r)_ (3-三氟曱基-苯基）-丙酸（1.58克，72%)之淡琥珀色油，其 於放置時固化。[α]23589 = -37.9。（c=0.38，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值 C15H17〇2F3 (M+H)+ 287.1254，測量值 287.1254 ； !H NMR(300 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 0.99 - 1.16 (m，2 H，CH2)，1.32 - 1.76 (m，8 H，4 x CH2)，1.92 2_05 (m, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCH), 7.51 - 7.67 (m，4 H，Ar)，12.52 (br. s.，1 H，C02H)。 3-環戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）_丙酸（92毫克，0.32毫 莫耳）於25°C在氬下溶解於二氯曱烷（2毫升）及N，N-二曱基 甲醯胺（三滴）。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氯甲烷中 之溶液（2 Μ溶液，190公升，0.35毫莫耳），產生氣體釋 放，其隨之於25。(：攪拌30分鐘。之後，反庳冷卻至〇。〇且 2,6-二甲基吡啶（80公升，0.64毫莫耳）添加於燒瓶中並攪拌 15分鐘。隨之於其中添加^[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧 基）-乙基]-1H-吡唑基胺（實施例67製備，78毫克，〇32 毫莫耳）於二氯甲烷（1毫升）中之溶液，反應温至25 °C並攪 拌2小時。之後’反應以少量甲醇中止，之後以二氯甲烷 稀釋。反應隨後移至分液漏斗’並以1 N鹽酸水溶液（1x10 毫升）及後續飽和鹽水溶液（1x10毫升）洗滌》有機層隨後以 硫酸納乾燥並於真空中以矽膠（2克）濃縮，且於Bi〇tage Flash層析系統上純化（4〇 μ管柱，矽膠，40%乙酸乙酯/己 122669.doc -250- 1332948 烷）（4〇S管柱，矽膠，2〇〇/0乙酸乙酯/己烷），產生Ν-{1-[2-(第二丁基-—甲基-碎烧基氧基）-乙基]-1Η -α比咕-3 -基} - 3 -環 戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）_丙醯胺之無色膠。[a] 25589 s -14.5° (c=0.22 ’ 曱醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C26H38N302SiF3 (M+H)+ 510.2758，測量值 510.2749 ; 4 NMR(400 MHz，DMSO-A) δ ppm -0·09 (s，6 Η, 2 x SiCH3)， 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.06 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 . 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.18 (m, 1 H, CH), 3.84 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.90 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1 H, ArCH), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar)s 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.72 (m, 4 H,
Ar)，10.72 (s，1 Η, NH)。 含有N-{l-[2-(第三丁基-二曱基-石夕烷基氧基乙基μ1Η_ 。比嗤-3-基}-3-環戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺（66毫 克，0.13毫莫耳）之燒瓶中添加乙醇（3毫升）及濃鹽酸（三 滴）’於25°C攪拌2小時。隨後以乙酸乙酯稀釋（30毫升）， 以水（1x10毫升）及飽和鹽水溶液（lxl〇毫升）洗滌》有機層 隨後以硫酸鈉乾燥，吸收於矽膠上（2克）且於Biotage Flash 層析系統上純化（40S管柱，矽膠，80%乙酸乙酯/己烷）產 生3-環戊基·Ν·[1-(2-羥基-乙基）-ιη·"比唑-3-基]-2(R)-(3-三 氟甲基-苯基）-丙醯胺（26毫克，51%)之無色膠。[α]26589 = •22.5° (c=〇.U，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值 C20H24N3O2F3 (M+H)+ 396.1894，測量值 396.1892 ; 4 NMR(400 MHz， DMSO〇 δ ppm ι·〇4 - 1.20 (m，2 H，CH2)，1.35 - 1.80 (m， 122669.doc -251 · 1332948 8 H，4 x CH2)，2.07 - 2.19 (m，1 H，CH)，3.67 (q，·/= 5.6 Hz， 2 H，〇CH2)，3.89 (dd，·/= 9.0, 5.5 Hz，1 H，ArCH)，3.99 (t， J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d? /= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 -7.73 (m，4 H，Ar)，10.74 (s, 1 Η, NH)。 實施例80 3·環戊基-N-[ 1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1H-0比唑-3-基]-2(R)-(4-甲續酿基-3-曱基-苯基）-丙酿胺
於Parr迴盪瓶中置入2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基）-丙_2· 醇（實施例74製備，1〇〇毫克，0.54毫莫耳）、10%活性碳上 把〇〇毫克）及乙醇（5毫升）。該瓶隨之於50 psi氫壓下置於 • Parr题盪器上歷經1小時。反應隨後經矽藻土墊過濾且以乙 醇洗條，於真空中濃縮產生1_(3-胺基·吡唑曱基· 丙-2-醇（78毫克’ 94%) ’不加以定性而使用於後續步驟。 3-環戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-3 -曱基-苯基）·丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，145毫克，〇·47毫莫 耳）之溶液溶解於二氣甲烷（10毫升）及N，N_二甲基甲醯胺 (一滴）中且冷卻至〇°C »於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氣 甲烷中之溶液（2 Μ溶液，270公升，0.54毫莫耳），產生氣 體釋放，隨後於0。(：攪拌15分鐘且於25〇c攪拌丨小時。之 122669.doc -252· 1332948 後’反應於真空中滚縮至原始體積之1/3。☆另一燒瓶 中，卜(3-胺基基）_2.甲基.丙.2_醇（8()毫克，⑽毫 莫耳）、2,6-二甲基料（82公升，〇71毫莫耳）及二氣甲烧 (10毫升）之溶液於冰浴中冷卻至代。此溶液中逐滴添加所 製備之醯基氡以另一份二氯曱烷（2毫升）稀釋的溶液。添加 完成後，反應隨之溫至25。(：並攪拌16小時。之後，反應以 二氯甲烷稀釋（ίο毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液（1><15毫 升）及1 N鹽酸水溶液（ix15毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾
燥’過遽並於真空中漢縮。以AnaLogix Intelliflash系統純 化（12克管柱’ 50。/。乙酸乙酯/己烷至8〇%乙酸乙酯/己烷）產 生3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基比唑-3-基]-2(R)-(4-曱磺醯基-3-甲基·苯基）-丙醯胺（152毫克，73%)之 白色發泡物。[α]30589 = -20.0。（c=0.13，二氣甲烷）；ES- HRMS m/e計算值 C23H33N304S (M+H)+ 448.2265，測量值 448.2260 ； !H NMR(300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.02 (s, 3 H，CH3)，1.04 (s，3 H, CH3), 1.03 - 1.17 (m，2 H，CH2)，1.36 -1.83 (m，8 H，4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH)，2.62 (s， 3 H，ArCH3)，3.17 (s，3 H，S02CH3)，3.86 (s，2 H，NCH2)， 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J0= 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH) » 實施例81 3·環戊基-2(R)-(4-甲磺醯基-3-曱基-苯基）-N-[l-(2-曱氧 122669.doc -253 - 基-乙基）-1 Η-吡唑-3 _基]-丙醯胺
3-環戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-3 -曱基·苯基）_丙酸（如pCT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，12〇毫克，〇·39毫莫 耳）之溶液溶解於二氯曱烷（5毫升）&Ν，Ν_二曱基甲醯胺（一 滴）中且冷卻至〇。(；。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣曱 烧中之溶液（2 Μ溶液，222公升，0.44毫莫耳），產生氣體 釋放’其隨之溫至25°C並攪拌1小時。之後，反應於真空 中濃縮成約1毫升，之後添加足量二氯甲烷，使總體積成 為4毫升。產生約略0.096 Μ之3-環戊基_2(R)-(4-甲磺醯基- 3-甲基-苯基）_丙醯基氯溶液，其不加純化而於粗製形式下 使用。 於圓底燒瓶中置入1-(2-曱氧基-乙基）_ih_ n比吐_3_基胺 (實施例72製備，30毫克，0_21毫莫耳）、2,6_二甲基吡啶 (34公升，0.29毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升）。此溶液隨後冷 卻至〇°C ’於其中逐滴添加3·環戊基-2(R)-(4·甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙酿基氯於二氯甲炫中之溶液（0.096 Μ溶液，
2毫升’ 0.19毫莫耳）^反應隨後溫至25°C並授拌16小時。 之後’反應以飽和碳酸氫納水溶液（10毫升）中止，接著以 二氯甲烷（3x10毫升）萃取。隨後結合有機萃取液，以i N 122669.doc •254· 鹽酸水溶液洗滌（1x10毫升），之後以硫酸鎂乾燥，過濾並 於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管 柱，30%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷）產生3-環戊 基-2(R)-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-Ν-[1-(2·甲氧基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（57毫克，65%)之白色發泡物。 [α]31589 = -29.5。（c=0.21，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e計算 值 C22H3 丨 N304S (M+H)+ 434.2108，測量值 434.2108 ;咕 NMR(300 MHz, DMSO-t/6) δ ppm 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1·82 (m, 8 H，4 x CH2)，2.03 - 2.20 (m，1 H, CH)， 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, S02CH3), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, /= 2.4 Hz, 1 H, Ar)，7.84 (d，人=8.8 Hz, 1 H, Ar)，10.75 (s，1 Η, NH)。 實施例82 3-環戊基-N-[l-(3-羥基-丙基）-iH-吡唑-3-基]-2(R)-(4·曱 磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入3-(3-胺基·吡唑-基）·丙_丨·醇（實施例 23製備，30毫克，0.21毫莫耳）、2,6_二甲基吡啶（34公升， 0.29毫莫耳）及二氯曱烷（5毫升）。此溶液隨後冷卻至〇〇c， 122669.doc •255· 1332948 於其中逐滴添加3-環戊基-2(R)-(4-甲績酿基·3·甲基_苯基）-丙醯基氯於二氯甲烷中之溶液（實施例81製備，0 096 μ溶 液，2毫升’ 0.19毫莫耳）。·反應隨後溫至25 °C並搜拌16小 時。之後，反應以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）中止，接 著以二氯甲炫*(3x10毫升）萃取。隨後結合有機萃取液，以 1 N鹽酸水溶液洗滌（1x10毫升），之後以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4 克管枉，50%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯/己烷）產生3_ 環戍基-Ν-[1-(3·羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺醯 基-3-曱基-苯基）-丙醯胺（59毫克，67%)之白色發泡物。 [α]3 1589 = -2 1.2。（c=0.17，二氣曱烷）；ES-HRMS m/e計算 值 C22H3〗N3〇4S (M+H)+ 434.2108，測量值 434.2109 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2)5 1-35 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.78-1.90 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.16 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (Sj 3 H, S02CH3), 3.27-3.39 (m, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.49 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J0= 8.8 Hz, 1 H, Ar)，10.74 (s，1 H，NH)。 實施例83 3-環戊基-Ν·[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）-丙釀胺 122669.doc -256- 丄幻2948
、广⑻(3·二氟甲基苯基)-丙酸(實施例79製備， ，〇.73毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲貌…毫升）及 ，-一甲基甲醯胺(一滴)中且冷卻至〇。。。於此溶液中逐滴 添加草醯氯於二氯甲烷中之溶液(2 Μ溶液，421公升， 0.84毫莫耳)’產生氣體釋放，其隨之溫至2代並攪拌η、 :後’反應於真空中濃縮成約15毫升，之後添加足 量一氣曱院’使總體積成為6毫升。產生約略m μ之％ 環戊基2(R)-(3-二敦甲基_苯基丙酿基氯溶液，其不加純 化而於粗製形式下使用β
於圓底燒瓶中置入1_(3_胺基-吡唑基）_2甲基·丙_2醇 (實施例80製備，42毫克，0.27毫莫耳）、2,6二甲基D比啶 (42公升，〇.37毫莫耳）及二氯甲烷（5毫升）。此溶液隨後冷 卻至〇°C，於其中逐滴添加3_環戊基_2(R)_(3三氟甲基苯 基）-丙酿基氣於二氯甲烷中之溶液（012 Μ溶液，2毫升， 0.24毫莫耳）。反應隨後溫至25°C並攪拌16小時。之後，反 應以二氯甲院稀釋（5毫升）。反應隨後以飽和碳酸氫鈉水溶 液（10毫升）及1N鹽酸水溶液（1x10毫升）洗滌，之後以硫酸 鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系 統上純化（4克管柱，20%乙酸乙酯/己烷至60〇/。乙酸乙酯/己 烷）產生3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）·1Η-吡唑-3- 122669.doc •257- 1332948 基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）_丙醯胺（83毫克，81%)之白色 發泡物 β [α]31589 = -25.0。（c=0.14，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H28N302F3 (M+H)+ 424.2207，測量值 424.2207 ； !H NMR(300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.03 (s, 3 H，CH3)，1.04 (s，3 H，CH3)，1.05 - 1.19 (m，2 H，CH2)，1.32 -1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52-7.74 (m，4 H，Ar)，10.75 (s, 1 Η, NH) 〇 實施例84 3-環戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基）-1Η-η比唾-3-基]-2(R)-(3- 三氟甲基·苯基）-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入1-(2-甲氧基-乙基）_1H_吡唑_3_基_ 胺（實施例72製備，38毫克，0.27毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶 (42公升，0.37毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升此溶液隨後冷 卻至0C，於其中逐滴添加3-環戊基-2 (R)-(3-三氟甲基-苯 基）-丙醯基氣於二氣甲烷中之溶液（實施例83製備，〇 12 M /谷液，2¾升，0.24毫莫耳）。反應隨後溫至25並攪拌16 小時。之後，反應以二氣曱烷稀釋（5毫升）。反應隨後以飽 和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）及1 N鹽酸水溶液（lxl〇毫升）洗 122669.doc •258· 1332948 滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮β於 AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱，20%乙酸乙酯/ 己烷至60%乙酸乙酯/己烷）產生3-環戊基-N-[ 1-(2-甲氧基· 乙基）-1Η-吼唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺（85毫 克，86%)之無色油。[α]30589 = - 1 8.8。（c=0.16，二氯甲 烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H26N302F3 (M+H) + 410.2050，測量值410.2050 ; 4 NMR(300 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.05 - 1.19 (m，2 H，CH2)，1.35 - 1.81 (m，8 H，4 x CH2), 2.05 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, 7= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.86-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.75 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s，1 Η, NH)。 實施例85 3-環戊基-N-[l-(3-羥基·丙基）_1H“比唑基]-2(R)-(3-三 氟甲基-苯基）-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入3-(3-胺基-吡唑·ι·基）_丙·卜醇（實施例 23製備，38毫克’ 〇,27毫莫耳）、26二曱基〇比啶（42公升， 0.37毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升）。此溶液隨後冷卻至〇。〇， 於其中逐滴添加3-環戊基_2(R)_(3·三氟甲基苯基）·丙醯基 122669.doc •259- 1332948 氯於二氯甲院中之溶液（實施例83製備，〇·12 μ溶液，2毫 升’ 0.24毫莫耳）。反應隨後溫至25。(：並攪拌16小時。之 後’反應以一氯甲炫稀釋（5毫升）。反應隨後以飽和碳酸氫 鈉水溶液（10毫升）及1N鹽酸水溶液（ιχ1〇毫升）洗滌，之後 以硫酸鎮乾燦’過滤並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱，50%乙酸乙酯/己烧至 80%乙酸乙酯/己烷）產生3-環戊基-N-[l-(3-羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟曱基-苯基）-丙醯胺（56毫克，57%) 之無色油。[a]30589 = -20.0° (c=0.11，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e計算值 C21H26N302F3 (M+H)+ 410.2050’ 測量值 410.2050 ； lH NMR(300 MHz, DMSO-c?6) δ ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.79-1.91 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.29-3.38 (m, 2 H, OCH2), 3.84-3.93 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.74 (m, 4 H, Ar)，10.74 (s，1 Η, NH)。 實施例8 6 2-(3,4-二氯-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-。比嗤· 3 -基]-3-(四氫-旅°南基）-丙酿胺
122669.doc -260- 1332948
氣笨基）_3_(四氫底喃_2_基l·丙酸（如PCT WO 003/095438 A1實施例9中所製備，29〇毫克，〇96毫莫耳） 之溶液溶解於二氣甲烷(1〇毫升)及N，N二甲基甲酿胺(一 滴）中冷卻至(TC。於此溶液中逐滴添加草醢氣於二氯甲烧 中之冷液（2 Μ溶液，550公升，丨.09毫莫耳），產生氣體釋 放隨後於〇 C攪拌15分鐘且於25°C攪拌30分鐘。之後， 反應於真空中》農縮至原始體積之1/3。於另一燒瓶中，ι_ (3胺基比唑_1_基）-2-甲基_丙-2-醇（實施例80製備，163毫 克，1.05毫莫耳）、2,6_二曱基吡啶（158公升，丄43毫莫耳） 及二氯甲烷（10毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇〇c。此溶液中 蚧之逐滴添加所製備之醯基氣以另一份二氣甲烷（2毫升）稀 釋的溶液。添加完成後，反應隨之溫至25。(：並攪拌16小 時。之後，反應以二氣曱烷稀釋（1〇毫升），以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌（1x20毫升），水層則以二氣甲烷萃取（2x10毫 升）。結合之有機層隨之以1 N鹽酸水溶液洗滌（1 x20毫 升）’之後以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。於 AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管ϋ , 50%乙酸乙S旨/ 己烷至65%乙酸乙酯/己烷）產生2-(3,4-二氣-苯基）-N-[1-(2-經基-2-甲基-丙基）-1Η-σ比嗤-3 -基]-3-(四虱-D底喃-2 -基）-丙 醯胺（339毫克，81%)之白色發泡物（一組外消旋非鏡像異 構物之反應，4種化合物）。ES-HRMS m/e計算值 C21H27N303C12 (M+H)+ 440.1502，測量值 440.1500 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-t/6) § ppm 1.00-1-03 (3 x bs, 6 H, 2 x CH3), 1.14-2.28 (7 x m > 8 H, 4 x CH2), 3.04-3.30 (m, 2 122669.doc • 261 · 1332948 H，〇CH2)，3.77-4.05 〇，4 H，ArCH及 NCH2 及 〇CH)， 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.42, 6.43 (2 x d, J= 2.3 Hz, 1 H，Ar)，7.30, 7.33 (2 x m，1 H，Ar)，7.47-7.50 (m，1 H，Ar)， 7.54-7.60 (m,2 H，Ar)，10.62, 10.68 (2 x s，1 H，NH) 〇 實施例87 2(R)-(3-氣-4·甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙 基）-1H-0比嗅_3·基]-3-(四氫夫痛_2(R)_基）_丙酿胺
於圓底燒瓶中置入（R)-(四氫-n夫喃-2-基）_曱醇（如PCT WO 2003/095438 A1實施例3中製備，4.65克，45.5毫莫 耳）’二氯曱娱<(100毫升）及三乙基胺（8.4毫升，60.6毫莫 耳）且其冷卻至o°c。此冷卻之溶液中隨之逐滴添加對_甲苯 Φ 磺醯氯（10.4克，54.6毫莫耳）於二氣曱烷（30毫升）中之溶 液。一旦完全添加，反應隨後溫至25°C並攪拌16小時。反 應隨後以水稀釋（50毫升）並以二氣甲烷萃取（3 x3〇毫升）。 結合之有機萃取液隨之以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃 縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（8〇克管柱，3〇/〇乙 酸乙酯/己烷至40〇/〇乙酸乙酯/己烷）產生曱苯_4_磺酸四氫-。夫啥-2(R)-基甲醋（8.37克’ 72%)之澄清無色油。⑷32…=
-14_4° (c=〇.72，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C12H1604S (M+H)+ 257.0842，測量值 257·〇841 ; lH 122669.doc •262- 1332948 NMR(300 MHz，CDC13) δ ppm 1.95-2.08 (m，1 H，CH2之 CH)，2.14-2.40 (m，3 H，CH2及 CH2之 CH)，4.02-4.19 (m，2 H，OCH2)，4.29-4.49 (m，3 H，OCH及 OCH2)，7.69 (d，J= 8.0
Hz，2 H，Ar)，8.15 (d，8.0 Hz，2 H，Ar)。 於燒瓶中置入甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-2(R)-基曱酯（8.37 克，32.6毫莫耳）、蛾化納（6.36克，42.4毫莫耳）及丙_ (100毫升）且其於60°C加熱24小時。之後，TLC顯示仍存在 起始物質’故添加另一份蛾化鈉（500毫克）且於60。〇搜拌另 外8小時。反應仍顯示起始物質未耗盡，不過仍進行反應 之加工。反應冷卻至25°C且濾出固體。濾液於真空中濃 縮，之後使殘留物溶解於二氣甲烷並濾出固體。濾液於真 空中濃縮產生粗製產物。於AnaLogix Intelliflash系統上純 化（80克管柱，5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷）產 生2(R)-碘曱基-四氫-呋喃（4.89克，71%)之黃色油。 [a]28589 = - 1 6_90 (c=0_16，二氣甲院）；EI-HRMS m/e計算 值 C5H9OI (M+) 211.9693，測量值 21 1.9692 ; 4 NMR(300 MHz，CDC13) δ ppm 1.80-2.02 (m，1 H，CH2iCH)，2.11-2.47 (m，3 H，CH2及 CH2之 CH)，3.42-3.58 (brs，2 H，ICH2)， 4.04-4.34 (2 x m ’ 3 H，OCH及 OCH2)。 圓底燒瓶於氬下置入四氫呋喃（15毫升）及二異丙基胺 (357公升，2.55毫莫耳）且其於乾冰/丙酮浴中冷卻至 •78°C。此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰（於己烷中2.5 Μ 溶液’ 970公升’ 2.43毫莫耳）並於-78°C攪拌15分鐘。此冷 卻之溶液中隨之逐滴添加氣·4·曱基硫基-苯基乙酸甲 122669.doc -263 - 1332948 酯（如PCT WO 2003/095438 A1實施例4中製備，511毫克， 2.21毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）及1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（2毫升）中之溶液。此物隨後於_78。(：攪拌一 小時。之後，於-78°C逐滴添加於1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮（l毫升）中之2(R)-碘甲基四氫-呋喃（657毫 克，3.1毫莫耳）。反應隨後緩緩溫至25。(3並授拌16小時。 之後，反應以飽和氯化敍水溶液中止（2 0毫升），之後以乙 酸乙酯萃取（3 χ20毫升）。有機物以硫酸鎂乾燥，過濾且隨 之於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（40 克管柱’ 5°/。乙酸乙酯/己烧至20%乙酸乙酯/己烧）產生2-(3-氣-4-甲基硫基-苯基）-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙酸曱酯（237 毫克’ 34%) ’此係兩非鏡像異構物之反應，而為淺黃色 油：ES-HRMS m/e 計算值 Cl5Hi9〇3SCi (M+Na) + 337.0635，測量值 337.0635。 2-(3-氯_4·甲基硫基-苯基）_3_(四氫_呋喃·2(R)基）丙酸 甲酯的非鏡像異構物之混合物（237毫克，0.75毫莫耳）溶解 於甲醇（5毫升），隨之添加鎢酸鈉二水合物（12毫克，〇〇4 笔莫耳）且溶液冷卻至〇°C。此冷卻之溶液中隨之添加3〇% 過氧化氫水溶液（5毫升）且移除冰浴，且反應溫至25〇c並攪 拌16小時。之後，反應於冰浴中冷卻至，極緩慢地以 飽和亞硝酸鈉水溶液處理（1〇毫升p反應隨後移至分液漏 斗，以氣仿/甲醇（3/2)溶液萃取（3x2〇毫升）。萃取液隨之於 真空中濃縮’之後再溶解於二氣甲烷且以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix inteUiflash系統上純化（4 122669.doc •264· 克管柱’ 30%乙酸乙醋/己烷至45%乙酸乙酯/己烷）產生2_ (3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3·(四氫-呋喃_2(R)·基）_丙酸曱酯 (18〇毫克，69%) ’此係兩非鏡像異構物之反應，其係澄清 無色油。 2-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-(四氫-呋喃_2(r)_基）_丙酸 甲酯（180毫克，0.52毫莫耳）溶解於乙醇（5毫升），於25。〇以 氣氧化鐘單水合物（54毫克’ 1.3毫莫耳）於水（1毫升）中之 溶液處理。於25°C攪拌至TLC顯示起始物質完全耗盡。反 應隨之於真空中濃縮以移除乙醇。殘留之水層隨後以i N 鹽酸溶液酸化至PH=2。此物隨之以乙酸乙酯萃取（3χ2〇毫 升），結合有機層並以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃 縮，產生2-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）·3_(四氫·呋喃 基）-丙酸（168毫克，98%)，此係兩非鏡像異構物之反應之 白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 CmHi7〇5SC1 (M+H)+ 333.0558 ’ 測量值 333·0553 ; lHNMR(3〇() MHz，dms〇_a) δ ppm 1.35-1.49 (m, 1 H, CH2^CH)5 1.66- 1.99 (m, 4 H, 4 x CH2^CH), 2.06-2.23 (m, 1 H, CH2^CH), 3.34, 3.35 (2 x s, 3H，S02CH3)，3.42-3.85 (m，4 H，〇CH2及 〇CH及 ArCH), 7.54 (2 x dd, J0= 8.1 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (2 x ds J0= 8-1 Hz, 1 H, Ar), 12.69 (brs, 1 H, C02H)。 2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3_(四氫“夫味_2⑻-基）·丙酸 (168毫克，0_51毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲烷（1〇毫升）及 N，N-二甲基甲醯胺（一滴）中且冷卻至〇。〇。於此溶液中逐滴 122669.doc -265- 丄 添加草酿氯於二氯甲烷中 液（M溶液，291公升， .、，產生氣體釋放，隨後於0°c攪拌15分鐘 25〇C授拌30分鐘。之後，““ ㈣15刀鐘且於 反應於真空中濃縮至原始體積之 1 3於另-燒瓶中’ 1_(3_胺基_吡唑小基)·2_甲基丙_ (實施制製備’86毫克，0.56毫莫耳)、2,6_二甲…
(，升0.76毫莫耳）及二氯甲燒（1〇毫升）之溶液於冰浴 中冷卻至〇1此溶液中隨之逐滴添加所製備之酿基氯以 另伤—氣甲烷（2毫升）稀釋的溶液《添加完成後，反應隨 之溫至饥並攪拌16小時。之後，反應以二氯甲烷稀釋 (10毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（i X毫升），水層 則以一氣甲烷萃取（2 X 10毫升）。結合之有機層隨之以i N 鹽酸水溶液洗滌（1 x20毫升），之後以硫酸鈉乾燥，過濾並 於真空中濃縮。於AnaL〇gix InteUiflash系統上純化（12克 管柱’ 70%乙酸乙酯/己烷至90%乙酸乙酯/己烷）產生2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_n-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η·。比唑-3-基]-3-(四氫-呋喃_2(R)_基）-丙醯胺（155毫克，65%)之約 略1:1非鏡像異構物混合物的混合物之白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C2 丨 H28N305SC1 (M+H)+ 470.1511 ’ 測量 值 470.1504;丨HNMR(300 MHz，DMSO-ύί6)δppml.02, 1·〇3 (2 X s，6 H，2 X CH3)，1.37-1.52 (m，1 H，CH2之 CH)， 1.64-1.99 (m，4 H，4 x CH2之 CH)，2.08-2.40 (m，1 H，CH2 之 CH)，3.34, 3.35 (2 x s，3H，S02CH3)，3.43-3.77 (m，3 H， OCH2及 〇CH)，3.86 (brs，2H，NCH2)，3.97-4.12 (m，1 H， ArCH)，4.62, 4.63 (2 x s，1 H，OH), 6.43 (m，1 H，Ar)，7.49 122669.doc -266· (m, 1 H, Ar), 7.59 (2 x dd, J0= 8.2 Hz, Jm= 1.7 Hz, 1 H,
Ar)，7.69 (2 x d，人=1.7 Hz, 1 H，Ar)，7.99 (2 x d，人=8,2 HZ’ 1 H，Ar)，10-75, 10.81 (2 x s，1 H，NH)。 該U非鏡像異構混合物藉由以下方法分離成單一非鏡 像異構物：於Berger MultiGram II超臨界流體層析（SFC) 系統（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark，DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性管柱：Daicel OD-H ’ 250毫米χ30毫米内徑，5微米-粒度，溫度：35。(3， 流速70毫升/分鐘，及100巴逆壓，1 : 1乙醇/乙腈作為移 動相調節劑（例如50%乙醇/50%乙腈）。UV偵測：220奈 米）’產生兩個純非鏡像異構物：溶離之第一波峰係為 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-甲基·丙基）_ 1H-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(R)-基）-丙醯胺非鏡像異構 物，其係單離為白色發泡物（44毫克）。[α]26589 = _32.70 (c=0.15，二氣甲烷）；ES-HRMS m/e計算值 C21H28N305SC1 (M+H)+ 470.1511，測量值470.1507 ; 'H NMR (300 MHz， DMSO-A) δ ppm 1.02(s，6 H，2 x CH3)，1.37-1.50 (m，1 H， CH2之 CH)，1.71-2.01 (m，4 H，4 x CH2之 CH)，2.08-2.21 (m， 1 H，CH2之CH)，3.35 (s，3H，S02CH3)，3.43-3.59 (m，2 H， OCH2), 3.67-3.77 (m, 1 H, OCH), 3.86 (brs, 2H, NCH2), 3.97-4.05 (m, 1 H, ArCH), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J0 = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, Ja= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，10.77 (s，1 H，NH)。 122669.doc • 267· 1332948 實施例8 8 2(R)-(3,4·二氯-苯基）-Ν-[1-(2_羥基 _2·甲基-丙基）_1Η·吡 唑-3-基]-3-(四氫-哌喃·4·基）-丙醯胺
圓底燒瓶於氬下置入四氫呋喃（50毫升）及ι，ι，ι，3,3,3-六 甲基二矽氮烷（3.21毫升，15.33毫莫耳）且其於乾冰/丙_浴 中冷卻至-78°C。此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰（於己 烷中2.5 Μ溶液’ 5.8毫升，14.38毫莫耳）並於_78°C攪拌15 分鐘。此冷卻之溶液中隨之逐滴添加（3,4-二氯·苯基）·乙酸 甲酯（如PCT WO 2003/095438 A1實施例1中製備，3.00 克’ 13.69毫莫耳）於四氫呋喃（40毫升）中之溶液。此物隨 後於-78°C攪拌10分鐘，之後於〇°C歷經45分鐘，產生琥珀 色溶液。之後’反應冷卻回至-78°C，於-781逐滴添加4-峨甲基-四氫-哌喃（如PCT WO 2003/095438 A1實施例20中 製備’ 3.71克，16.43毫莫耳）於1，3·二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)·嘧啶酮（2.5毫升，20.54毫莫耳）中之溶液。反應隨後 缓緩溫至0°C並攪拌16小時。之後，反應以乙酸乙酯稀釋 (500毫升）’以飽和氯化銨水溶液洗滌（1x100毫升），之後 以飽和氯化鈉溶液洗滌（lx 1〇〇毫升）。有機物以硫酸鈉乾 操’過濾且隨之於真空中濃縮。快速管柱層析（Merck矽膠 60 ’ 230_4〇〇目，10%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷） 122669.doc • 268· 1332948 產生2-(3,4-二氣-苯基）_3_(四氫-β底喃_4_基）·丙酸甲酯（2.26 克 ’ 52%)之金色黏滞油。NMR(300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.22-1.47 (m，3 Η，CH2&CH2iCH)，1.54-1.75 (m，3 Η， CH2及 CH2之 CH)，1.96-2.07 (m，1 H，CH)，3.25-3.36 (m，2 H, OCH2), 3.64 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCH), 3.89-3.97 (m, 2 H, OCH2), 7.15 (dd, y0= 8.3 Hz, Jm= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.37-7.42 (m，2 H，Ar)。
2-(3,4-二氣-苯基）_3_(四氫-哌喃-4·基）·丙酸甲酯（2 26 克’ 7.12毫莫耳）溶解於四氫呋喃：乙醇：水（6 : 3 : 2)反 應（1〇〇毫升）’於25。〇以氫氧化鋰單水合物（15〇克，35.6毫 莫耳）處理。於25C授拌2小時。反應隨後以i ]^硫酸氫斜 水〉谷液稀釋（200毫升）’之後以乙酸乙酯萃取（1>〇〇〇毫 升），結合有機層且以硫酸鈉乾燥，過濾並以矽膠於真空 中很縮（4克）’藉Biotage Flash層析純化（4〇M管柱，矽膠，
1 0%甲醇/乙酸乙醋）’產生2_(3,4_二氣_苯基）_3_(四氫_哌 喃-4-基）-丙酸（2.00克，93%)之蒼白色固體。 0 2 (3,4_一氣·苯基）·3-(四氫底喃-4-基）-丙酸（1 52毫克， 50¾莫耳）於25°C於氬下溶解於二氯甲烷（5毫升）及Ν，Ν_ 一甲基甲醯胺（三滴）。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣 甲烷中之溶液（2 Μ溶液，270公升，〇. 53毫莫耳），產生氣 體釋放，其隨之於25t：授拌30分鐘。之後，反應於真空中 濃縮’殘留物隨後溶解於二氯甲郎毫升）。此溶液隨之逐 滴添加於一燒瓶，此燒瓶含有i_(3_胺基吡唑_丨基）2甲 基-丙-2-醇（實施例80製備，78毫克，〇 5〇毫莫耳）、26•二 122669.doc -269- 1332948 甲基°比啶（130公升’丨〇〇毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升）之〇。〇 溶液。反應溫至25°C並攪拌2小時之時間。之後，反應以 少量甲醇中止’隨之於真空中濃縮。隨後溶解於乙酸乙酯 (25毫升）以1N鹽酸溶液（lxl〇毫升）及飽和氣化鈉水溶液 (1x10毫升）洗滌。有機層隨後以硫酸鈉乾燥並於真空中以 矽膠（2克）濃縮，且於Bi〇tage Flash層析系統上純化（40S管 柱’石夕膠，100%乙酸乙酯），產生2_(3,4_二氯_苯基+ (2-羥基-2-甲基-丙基）_1H_吡唑_3_基]_3_(四氫_哌喃_4基）_ 丙醯胺（149毫克’ 81%) 1 : i鏡像異構反應之白色發泡 物。 2-(3,4-二氯-苯基）_Ν-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫-哌喃-4-基）·丙醯胺之i:i鏡像異構物反應藉 由於Berger MultiGram II超臨界流體層析（SFC)系統 (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性管柱：Daicel OD-H， 250毫米x30毫米内徑，5微米-粒度，溫度：35°C，流速70 毫升/分鐘’及100巴逆壓，20%甲醇作為移動相調節劑且 UV偵測：220奈米）分離成單一化合物，產生兩種純鏡像異 構物。溶離之第一波峰係為活性2(R)-(3,4-二氯·苯基）·Ν-[1-(2 -經基-2-甲基-丙基）-1 Η-0比唾-3-基]-3-(四氫-〇底味-4-基）-丙醯胺鏡像異構物，其係單離為白色發泡物（73毫 克）。[α]25589 = - 1 3.9 1。（c=0.23，二氯曱烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C2iH27N303C12 (M+H)+ 440.1502，測量值 440.1500 ； *H NMR(300 MHz, DMS0-rf6) δ ppm 1.02 (s, 6 122669.doc •270· 1332948 Η, 2 x CH3), 1.07-1.67 (m, 6 Η, 3 x CH2)3 1.90-2.04 (m, 1 H, CH), 3.10-3.24 (m, 2 H, 〇CH2)5 3.71-3.94 (m, 5 H, ArCH 及 NCH2 &〇CH2)，4.62 (s，1 H，〇H)，6.42 (d, 2.3 Hz， 1 H, Ar), 7.33 (dd, J0= 8.3 Hz, Jm= !·9 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, «/= 2.3 Hz，1 H, Ar)，7.57 (d，人=1.9 Hz，1 H，Ar)，7.57 (d，Λ= 8.3 Hz，1 H，Ar)，10.70 (s，1 H，NH)。 實施例89 N-[l-(2-羥基·2_甲基-丙基）-lH-咕唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺 醯基-3-甲基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺
(3-甲基-4-甲基硫基-苯基）-乙酸（如PCT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，1_50克，7.64毫莫耳）與甲醇（15毫升） 及濃硫酸（9滴）一起置入加壓瓶中，於7 0 °C加熱16小時，之 後於25°C攪拌2曰。反應隨後以氣仿稀釋，於真空中以石夕 膠（4克）濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化（40M管柱， 矽膠，20%乙酸乙酯/己烷），產生（3-曱基_4_甲基硫基-苯 基）-乙酸曱酯（1.34克，830/〇)之琥珀色油。 圓底燒瓶於氬下置入四氫呋喃（30毫升）及1，1，1，3,3,3_六 甲基二矽氮烷（1.50毫升，7.13毫莫耳）且其於乾冰/丙酮浴 中冷卻至-78°C。此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰（於己 烷中2·5 Μ溶液，2.70毫升，6.69毫莫耳）並於_78〇c攪拌15 122669.doc -271 - 1332948 分鐘。此冷卻之溶液中隨之逐滴添加（3_甲基_4_f基硫基_ 苯基）-乙酸f酯（1.34克，6.37毫莫耳）於四氫呋喃（2〇毫升） 中之溶液。此物隨後於-78。(：攪拌1〇分鐘，之後於^它歷經夏 小時，產生金色溶液。之後，反應冷卻回至_78〇C，於 -78 C逐滴添加4-蛾甲基-四氫-哌喃（如pCT w〇 2003/095438 A1實施例20中製備，m克，7·64毫莫耳）於M_二甲基· 3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（1.17毫升，9·56毫莫耳）中之溶 液。反應隨後緩緩溫至〇。〇並攪拌16小時。之後，反應以 乙酸乙酯稀釋（250毫升），以飽和氣化銨水溶液洗滌（丨χ5〇 毫升），之後以飽和氣化鈉溶液洗滌（丨χ5〇毫升）。有機物以 硫酸鈉乾燥，過濾，之後於真空中以矽膠（4克）濃縮且於 Biotage Flash層析系統上純化（4〇Μ管柱，矽膠，1〇%乙酸 乙酯/己烷），產生2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基）·3_(四氫_哌 喃-4-基）-丙酸曱酯（ι·49克，76%)之金色油。 於燒瓶中置入2-(3-甲基-4-甲基硫基_苯基）_3_(四氫_哌 喃-4-基）-丙酸甲酯（1_49克，4.83毫莫耳）及甲酸（ι〇毫升）且 於冰浴中冷卻至〇。〇。此冷卻之溶液中隨之緩緩添加3〇%過 氧化氫水溶液（40毫升）。反應緩緩溫至25它並攪拌16小 時。反應隨後於冰浴中冷卻至〇。〇且於其中緩緩添加飽和 亞硝酸鈉水溶液（20毫升）。溶液移至分液漏斗，以氯仿/甲 醇（3/2)萃取（2M0毫升）且於真空中濃縮。殘留物溶於乙 腈，隨之於真空中以矽膠（4克）濃縮且KBi〇tage 層析 系統上純化（4〇s管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷），產生2_ (4·甲磺醯基-3-甲基·苯基）_3_(四氫·哌喃_4•基）丙酸甲酯 122669.doc -272- 1332948 (1.30克，79%)之無色油。 2-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙酸甲 酯（1.30克，3.82毫莫耳）溶解於四氫呋喃：乙醇：水（6 : 3 : 2)反應（50毫升），於25 °C以氫氧化鋰單水合物（800毫 克，19 · 1毫莫耳）處理。於2 5 °C攪拌2小時。反應隨後以1 Μ 硫酸氫鉀水溶液稀釋（100毫升），之後以乙酸乙酯萃取 (1x200毫升），有機層隨後以硫酸鈉乾燥，過濾並以矽膠於 真空中濃縮（2克）’藉Bi〇tage Flash層析純化（40S管柱，石夕 膠，10%甲醇/乙酸乙酯）’產生2-(4-甲續醯基_3·甲基-苯 基）-3-(四氫·哌喃-4-基）-丙酸（1.15克，92%)之無色油。 2-(4_曱磺醯基-3-甲基-苯基）-3-(四氫-哌喃·4_基）_丙酸之 1:1鏡像異構物反應藉以下方法分離成單一化合物：於 Berger MultiGram II 超臨界流體層析（SFC)系統（Mettler·
Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark，DE)上超臨 界流體層析（SFC)(對掌性管柱：Daicel OJ-H，250毫米 x30毫米内徑，5微米-粒度，溫度：35。〇，流速7〇毫升/分 鐘，及100巴逆壓，1 〇%曱醇作為移動相調節劑且UV谓 測.2 2 0奈米），產生兩種純鏡像異構物。溶離之第二波峰 係為2(R)-(4-甲續酿基-3 -甲基-苯基）-3-(四氮辰喃基）_ 丙酸鏡像異構物’其係單離為白色發泡物（4%毫克）。 [α]26589 = -42.3。（c=0.26，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值 Ci6H22〇5S (M+H)+ 327.1261 ，測量值 327.1259 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.07-1.14 (m，3 H，CH2及 CH2 之 CH)，1.50-1.70 (m，3 H，CHjCH2 之 CH)，1.87-2.00 122669.doc • 273 · 1332948 (m, 1 H, CH), 2.62 (Sj 3H, ArCH3), 3.11-3.23 (m, 2 Hs 〇CH2), 3.20 (s, 3H, S02CH3)5 3.72 (t, 7.8 Hz, 1 H,
ArCH), 3.72-3.82 (m, 2 H, 〇CH2)5 7.36-7.41 (m, 2 H, Ar), 7.83 (d，*7。= 8.7 Hz，1 H’ Ar), 12.56 (s，1 H，C02H)。 2(R)-(4-曱績酿基·3-甲基-笨基）·3_(四氫_旅喃_4_基）_丙 酸（75毫克，0.23毫莫耳）於25T：於氬下溶解於二氯甲烷（2 毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（兩滴）。於此溶液中逐滴添加草 醯氣於二氯甲烷中之溶液（2 Μ溶液，120公升，〇.24毫莫 耳），產生氣體釋放’其隨之於25°C攪拌30分鐘。之後， 反應於真空中濃縮，殘留物隨之溶於二氣甲院（2毫升）中。 此溶液隨之逐滴添加於一燒瓶，燒瓶中含有i_(3_胺基_0比 唑-1-基）-2-曱基-丙-2-醇（實施例80製備，36毫克，0.23毫 莫耳）、2,6-二甲基吡啶（54公升，0.46毫莫耳）及二氯甲烷 (2毫升）之冷卻至〇°C的溶液《反應溫至25。〇並攪拌2小時之 時間。之後，反應以少量甲醇中止，隨之於真空中濃縮。 隨後溶解於乙酸乙酯（25毫升）以1 N鹽酸溶液（ΐχίο毫升）及 飽和氣化鈉水溶液（lx 10毫升）洗滌。有機層隨後以硫酸鈉 乾燥並於真空中以矽膠（2克）濃縮，且於Bi〇tage Flash層析 系統上純化（40S管柱，矽膠，1 〇%甲醇/乙酸乙酯），產生 >1-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-111-吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺酿 基-3-甲基-苯基）-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺（70毫克， 66%)之白色發泡物。[〇1]30589 = -6.90〇=0.16，甲醇）；石3- HRMS m/e 計算值 C23H33N305S (M+H)+ 464.2214，測量值 464.2208 ； *H NMR (300 MHz, DMS0-i/6) δ ppm 1.03, 1·〇4 122669.doc -274· 1332948 (2 x s，6 H，2 x CH3)，1.07-1.43 (m，3 H，2 x CH2之 3 x CH)， 1.49-1.70 (m，3 H，2 x CH2之 3 x CH)，1.98-2.12 (m，1 H， CH), 2.62 (s, 3H, ArCH3), 3.14-3.25 (m, 2 H, OCH2), 3.17 (s, 3H, S02CH3), 3.73-3.83 (m, 2 H, OCH2), 3.84 (s, 2H, NCH2), 3.90-3.99 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.43 (d, 7= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.46 (m, 2 H, Ar), 7.48 (d5 J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 Η, NH) 〇 實施例90 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫-哌喃-4-基）-丙醯胺
2-(3 -氣-4-甲續醢基-苯基）-3-(四氫-略喃-4-基）-丙酸（如 PCT WO 2003/095438 A1 實施例20 中製備，86毫克，0.25 毫莫耳）於25°C溶解於二氣甲烷（3毫升）及N，N-二甲基甲醯 胺（三滴）。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氣甲烷中之溶 液（2 Μ溶液，0.14毫升，0.26毫莫耳）’產生氣體釋放，其 隨之於2 5 °C攪拌3 0分鐘。之後’反應於真空中濃縮，殘留 物隨後溶解於二氯甲烧（3毫升）。此溶液隨之逐滴添加於一 燒瓶，此燒瓶含有1-(3-胺基-吡唑-1-基）_2-甲基-丙醇 (實施例80製備，39毫克，0.25毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶 122669.doc -275 · 1332948 (58公升，0.49毫莫耳）及二氣甲烷（2毫升）之冷卻至的溶 液。反應溫至2 5 C並攪拌2小時之時間。之後，反應以少 1甲醇中止，之後於真空中以石夕膠（2克）激縮且於Bi〇tage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，5〇%乙酸乙酯/己 烷），產生2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基羥基_2_甲基_ 丙基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫·哌喃_4·基）_丙醯胺（69毫克， 57%)之白色發泡物。 外消旋物質2-(3-氯-4 -甲續醯基_苯基）_n_[卜(2·經基_2_甲 基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(四氫-哌喃_4_基）_丙醯胺隨後於 Berger MultiGramll超臨界流體層析（SFC)系統…扣丨仏
Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)上使用 超臨界流體層析（SFC)(對掌性管柱：chiralcel AD-H，250 毫米><30.0宅米内徑’ 5微米-粒度，溫度：35。。，流速70毫 升/分鐘，及100巴逆壓，30%甲醇作為移動相調節劑（例如 70〇/〇 CO2/30% MeOH)，UV偵測：220奈米）分離，產生兩 個純鏡像異構物；活性鏡像異構物2(尺)_(3_氣_4_甲績醯基_ 笨基）-Ν-[1-(2-經基-2-甲基-丙基）_ΐΗ-β比嗤-3-基]-3-(四氫_ 略喃-4-基）-丙醯胺（26毫克）單離為無色膠。ES-HRMS m/e 計算值 C22H3〇N305SC1 (M+H)+ 484.1668 ，測量值 484.1665 。 實施例91 2-(3-氯-4-甲績醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-乙基唾· 3-基]-3-(四氫夫喃-3-基）-丙酿胺 122669.doc *276-
1332948 於圓底燒瓶中置入三苯膦（3.3克，12 73毫莫耳），咪唑 (1.73克，25.48毫莫耳）及二氯甲烷（2〇毫升）且於冰浴中冷 卻至0 C。此冷卻之溶液中添加碘（3 2克，12 73毫莫耳卜 一旦碘溶解（30分鐘），則逐滴添加四氫-3-呋喃曱醇（1.〇 克’ 9_79毫莫耳）於二氯甲烧（1〇毫升）中之溶液。反應於 〇°C搜拌2小時且隨之於饥歷經i小時。之後，反應倒入 水V尺中並以一氯甲烧萃取（2x50毫升）。結合之有機層以 硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelhflash系統上純化（8〇克管柱，3〇%乙酸乙酯/己烷）產 生3-蛾甲基-四氫-呋喃（1·35克，67〇/〇)之澄清油。巾nmr (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 1 H, CH2^CH), 2.06 - 2.23 (m, 1 H> CH2^CH), 2.56 - 2.74 (m, 1 H, CH)S 3.20 (d5 J= 7.3 Hz, 2 H, ICH2), 3.50 (dd, J= 8.9, 6.1 Hz, 1 H，OCH2之 OCH)，3.74 - 3.85 (m，1 H，OCH2iOCH)，3.85-4.00 (m，2 H，2 x 〇ch2之OCH)。 於圓底燒瓶中置入四氫呋喃（20毫升）及六甲 基二矽氮烷（0.97毫升，4.66毫莫耳）且其於乾冰/丙_浴中 冷卻至-78°C。此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰（於己烷 中2.5]\4溶液，1.75毫升，4 37毫莫耳）並於_78。(：攪拌15分 鐘。隨之於其中逐滴添加（3·氯·4_甲基硫基苯基）_乙酸甲 122669.doc -277 · 1332948 酯（如PCT WO 2003/095438 A1實施例4中製備，0.96克， 4.16毫莫耳）於四氫呋喃（6毫升）中之溶液。反應隨後於 -78°C攪拌I5分鐘，之後於〇°C歷經1小時，產生黃色溶液。 之後，反應冷卻回至-78°C，於-78°C逐滴添加3-碘甲基-四 氫-吱鳴（1.32克，6.23毫莫耳）於四氫吱喃（6毫升）及ι，3_二 甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（0.75毫升，6.24毫莫耳）中 之溶液。反應於-78°C攪拌15分鐘，於歷經2.5小時，之 後於冰箱中儲存隔夜。之後’反應以乙酸乙酯稀釋且以飽 和氣化銨水溶液洗滌’之後以飽和氯化鈉溶液洗務。有機 物以硫酸鈉乾燥’過濾且隨之於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelliflash系統上純化（120克管柱，20〇/。乙酸乙酯/己烷至 30%乙酸乙酯/己烷）產生2-(3-氯-4-甲基硫基_苯基）_3_(四 氫-呋喃-3-基）-丙酸甲酯（1.〇克，77%)之黃色油。lH nmr (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.42 - 1.62 (m, 1 H, CH2^CH), 1.79 - 1.94 (m，1 H，CHACH)，1.94 - 2·21 (m，3 H，CH及 CH2)，2.47 (s，3 H，SCH3)，3.26 - 3.38 (m，1 H，〇CH2之
OCH), 3.45 - 3.52 (m, 1 H, ArCH), 3.65 - 3.75 (m, 1 H OCH2^OCH), 3.67 (Sj 3 H, OCH3), 3.76 - 3 94 (m 2 H 9 ? 一H)，7.U(d，一，1H，二^ 8.2 Hz，人=1.7 Hz，1 H，Ar)，7.30 (d，人=i 7 Hz，丄 h
Ar)。 ， 2·(3·氣甲基硫基苯基）-3-(四氫·咬喃.-3-基）丙酸甲r (0.96克’ 3.06毫莫耳）溶解於甲醇㈤毫升），隨之添加^ 納二水合物(50毫克，0.15毫莫耳)且溶液冷卻至〇。。。此冷 122669.doc -278 · 1332948 卻之溶液中添加3〇%過氧化氫水溶液(5毫升)且移除冰浴。 反應溫至25。〇：錢拌18小時。之後，反應於冰浴中冷卻至 0C，極緩慢地以飽和亞硝酸鈉水溶液處理〇〇毫升）。反應 隨後移至分液漏斗，以氣仿/曱醇（3/2)溶液萃取毫 升）。萃取液隨之於真空中濃縮之後溶解於二氣甲烷且以 硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮，產生2_(3_氯心甲磺 醯基-苯基）-3-(四氫-呋喃_3_基）_丙酸甲酯（〇85克，8〇%)之 澄清無色油。NMR (300 MHz，DMSO-ί^)δΡΡιηΐ·4〇- 1-54 (m, 1 Η, CH2^CH)5 1.78-1.99 (m, 3 Η, 2 x CH2^3 x CH)，2.01-2.14 (m，1 H，CH)，3.17-3.29 (m，1 H，OCHA OCH), 3·37 (s，3 H，S02CH3)，3.51-3.78 (m, 3 H，ArCH及 2 x OCH2之 2 x OCH)，3_61 (s，3 H，OCH3)，3.84-3.94 (m，1 H，OCH2之 OCH)，7·59 (brd，8,2 Hz，1 H，Ar)，7.74 (brs, 1 H，Ar)，8.02 (d，*7。= 8.2 Hz，1 H, Ar)。 2-(3-氣-4-甲續醯基-苯基）_3_(四氫_咬喃_3_基）_丙酸甲酯 (〇.85克’2.45毫莫耳）溶解於甲醇（1〇毫升），於25。(：以氫氧 化經單水合物（0.51克，12.15毫莫耳）於水（1毫升）中之溶液 處理。於25 °C攪拌2小時或直至TLC顯示起始物質完全耗 盡。反應隨之於真空中濃縮以移除甲醇。殘留之水層隨之 以水稀釋且以1 N鹽酸溶液酸化至PH=2。此者接著以二氯 甲烷萃取（2x50毫升）。將有機層結合並以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空令濃縮，產生2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-(四 氫-呋喃-3-基）-丙酸（0.68克，84%)之白色固體。4 NMR (300 MHz，DMSO-办）δ ppm 1.41-1.56 (m，1 H，CH2之 CH)， 122669.doc -279· 1332948 1.74-2.12 (m，4 H，CH及 2 x 阳之3 x CH)，3·16_3.30 (m，【 H，OCHAOCH)，3.37 (s，3 H，s〇2CH3)，3 5 1 3 79 (m，4 h，
ArCH^2 x OCH2^3 x OCH), 7.57 (2 x dd5 8.3 Hz, ym = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (2 x d，《7。= 8.3 Hz，1 H，Ai·)，12.76 (brs，1 H，C〇2h)。
2-(3-氣-4-曱磺醯基·苯基）_3_(四氫_呋喃·3基）_丙酸（i〇〇 毫克，0·3 0毫莫耳）於二氣甲烷（8毫升）中之溶液冷卻至 〇°c。此溶液中隨之逐滴添加草醯氯於二氯甲烷中之溶液 (2 Μ溶液，180公升，〇_36毫莫耳）及队队二甲基甲醯胺（兩 滴）’產生氣體釋放，隨後於(TC攪拌2〇分鐘且於25<3(：歷經
4〇分鐘。之後’反應於真空中濃縮且以二氯甲烷共彿(1〇 毫升）。於另一燒瓶中，Μ2_(第三丁基·二甲基_矽烷基氧 基）-乙基]-1Η-。比唑-3-基胺（實施例π製備，8〇毫克，〇33 毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（52公升，〇 45毫莫耳）於二氯甲 烧（6毫升）中之溶液於冰浴中冷卻至代。此;容液隨後逐滴 添加所製備之醯基氯以另一份二氯甲烷（6毫升）稀釋的溶 液。添加完成後，反應於Ot：攪拌15分鐘且於乃它歷經3小 時。之後，於真空中濃縮且於AnaL〇gix Intemflash系統上 純化（40克管柱 30%乙酸乙酯/己烷至6〇%乙酸乙酯/己 烷），產生N-{W2_(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）乙基]_ 1H-吡唑-3-基}-2-(3-氯_4_甲磺醯基·苯基）_3·(四氫_呋喃-3_ 基）-丙醯胺（138毫克，86%)之澄清無色油：lH nmr (3〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09, -〇.〇6 (2 χ s, 6 Η, 2 χ SiCH3), 0*77, 0.82 (2 χ s, 9 Η, 3 χ CH3)5 1.44- 1.57 (m, 1 Η, CH2^ 122669.doc •280- 1332948 CH)，1.70-2.22 (m，4 H，CH及 2 x CH2i3 x CH)，3.22-3.29 (m，1 H，OCH2之 OCH)，3.33, 3.34 (2 x s，3 H，S02CH3)， 3.51-3.63 (m，1 H，OCH2之 OCH)，3.66-3.94 (m，5 H，ArCH， SiOCH2及 2 x OCH2之 2 x 〇CH)，4.01-4.08 (m，2 H，NCH2)， 6.41 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 x dd, JQ= 8.2 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d,
Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.82,10.83 (2 x s, 1 Η, NH) 〇 ® 含有N-{l-[2-(第三丁基-二曱基·矽烷基氧基）_乙基卜m_ 吡唑-3-基}-2-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-(四氫·呋喃_3_基）-丙醯胺（138毫克’ 0.25毫莫耳）之燒瓶中添加乙醇（6毫升） 及濃鹽酸（5滴），於25°C攪拌2小時。反應隨之於真空中濃 縮以移除乙醇，以乙酸乙酯稀釋（5〇毫升以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌。有機層隨後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中濃縮。於AnaLogix lnteUifiash系統上純化（12克管柱， • 5%甲醇/乙酸乙酯）產生2_(3_氯_4_曱磺醯基_苯基）_Ν[1·(2_ 羥基-乙基）-1Η-吡唑·3-基]_3_(四氫-呋喃·3·基）·丙醯胺（76 毫克’ 69%)之蒼白色固體。！H (3〇〇 μηζ，DMSO-必) δ ppm 1.45-1.57 (m, 1 H, CH2^CH), 1.68-1.84 (m, 1 H, CH2之 CH)，1.88-2.02 (m，2 H，2 x CH2之 2 x CH)，2.06-2.22 (m，1 H，CH)，3.22-3.30 (m，丨 h, OCH2之 OCH)，3.31 (s，3 H，S02CH3)，3.53-3.77 (m，5 H，ArCH，SiOCH2及 2 x OCH2 之2 X OCH)，3.83-3.93 (m, 1 H’ OCH2之OCH)，3.97-4.02 (m, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 122669.doc •281 1332948 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, /= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 χ dd, J〇= 8·3 Hz，1.7 Hz, 1 H，Ar)，7.71，7·72 (2 x d，Jm= 17 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81, 10.82 (2 x s，1 H，NH) 〇 實施例92 2(R)_〇-氯-4-曱磺醯基-苯基）-N_[l-(2-羥基-2-曱基-丙 基）-1Η-吡唑_3_基]-3-氧雜環丁烷-3-基-丙醯胺
2,2-雙（經基曱基）丙二酸二乙酯（20克，90.82毫莫耳）、 丙酮（2〇毫升）、2,2_二甲氧基丙烷（20毫升）及濃硫酸（0.2毫 升）係於25°C攪拌2日。反應緩緩倒入飽和碳酸鈉水溶液。 分離有機上清液且於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於乙 驗’以飽和碳酸鈉水溶液及鹽水潤洗，之後以硫酸鎮乾 燥，過濾並於真空中濃縮，產生粗製2,2_二曱基气丨^]二噁 烷-5,5-二甲酸二乙酯（21 4克，91〇/〇)之淺黃色油。 (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (t，J= 7.1 Hz，6 H，2 χ CH3) 1.42 (s，6 H，2 x CH3)，4.24 (q，> 7<1 Hz，4 H，2 x 〇CH: ’ 4.29 (s，4 H，2 x 〇CH2)。 2 ’ 2’2_—甲基- [1，3]二噁烧- 5,5-二甲酸二乙酯（l9.75克， 75.96毫莫耳）於二甲基亞颯（8〇毫升）中之溶液中添加氯化 鈉（4.4克，75.76毫莫耳）及水（2毫升）。反應回流7小時。之 122669.doc -282- 1332948 後，倒入飽和氯化鈉溶液（500毫升），以乙醚萃取（4x200毫 升）。結合之有機物以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於 真空中濃縮。殘留油於減壓下蒸餾。在100°C及120°C之間 收集三個餾份且將之結合，產生2,2-二曱基-[1，3]二噁烷-5 -甲酸乙醋（7.58 克，53%)之澄清油（j. 〇rg. Chem. 1986, 51，2637)。NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.27 (t，/= 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, /= 7.1 Hz，4 H，2 x 〇CH2)，4.29 (s，4 H，2 x OCH2)。 2,2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-甲酸乙酯（7.03克，37.35毫莫 耳）於四氫呋喃（20毫升）中之溶液逐滴添加於氫化鋰鋁（1.8 克’ 48.55毫莫耳）於四氫呋喃（20毫升）中冷卻至〇。〇之懸浮 液中。反應於〇°C攪拌20分鐘且於25°C歷經2小時。之後， 謹慎地添加乙酸乙酯（1毫升）及數顆晶粒之硫酸鈉十水合 物。於25°C攪拌1小時之後’添加飽和氯化鈉溶液，產物 以乙酸乙酯萃取（3 X 100毫升）。有機物以水洗滌，以硫酸 鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮，產生（2,2-二甲基-[1，3]二 噁烷-5-基）-甲醇（4.09克，76%)之澄清油。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1.39 (s, 3 H, CH3), 1.44 (s, 3 H, CH3), 1.79-1.90 (m, 1 H, CH), 2.15-2.26 (brs, 1 H, OH), 3.69-3.81 (m，2 H，2 x 〇(：112之2 x OCH)，3.74 (d，·/= 6.8 Hz，2 H， OCH2)，3.96-4.05 (m, 2 H，2 x OCH2之 2 x OCH)。 氫化鈉（2.0克，42.02毫莫耳，於油中50%分散液）於四氫 吱味（20.0毫升）中之攪拌懸浮液中於逐滴添加（2,2二甲 基-[1，3]二噁烷-5-基）·甲醇（4.〇9克，28.01毫莫耳）於四氫呋 122669.doc •283 - 丄州2948 喃（i〇毫升）中之溶液，隨後於(TC授拌1〇分鐘且於坑歷經 20分鐘。之後，反應冷卻回至〇。。，添加节基溴(4 7毫升， 39.22毫莫耳）及埃化四丁基卿j克，〇 27毫莫耳）。反應 於25。。攪拌隔夜。之後，反應以乙酸乙酯稀釋且以水洗 滌。有機層以硫酸鎂乾燥，過遽且隨之於真空中濃縮。於 AnaLogix InteUiflash系統上純化（12〇克管柱，15%乙酸乙 酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷）產生5_苄基氧基甲基_2,2_二 _ 甲基-⑴3]二噁烷（5.28克，80%)之澄清油。》H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ ppm 1.40 (s, 3 H, CH3), 1.43 (s, 3 H, CH3), 1-97-2.09 (m, 1 H, CH), 3.53 (d, J= 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (dd，Jgem=ll.9 Hz，6.4 Hz，2 H，2 x 〇CH2之 2 x 〇CH)，3.98 (dd，Jgem=ll.9 Hz，*/= 4.3 Hz，2 H，2 x 〇CH2之2 x OCH), 4.52 (s, 2H, OCH2Ar), 7.27-7.39 (m, 5 H, Ar) 〇 苄基氧基甲基-2,2-二甲基_[1，3]二噁燒（5 54克，23 44毫 莫耳）溶解於曱醇（20毫升），隨後添加3 N鹽酸（3毫升）。反 φ 應於25 C攪拌30分鐘。之後’以固體碳酸氫鈉將pH調至8 並蒸發。殘留物溶解於乙酸乙酯，經矽膠短墊過遽，以乙 酸乙酯洗滌並於真空中濃縮，產生2-苄基氧基曱基-丙烷_ 1，3-二醇（4.39克 ’ 95%)之蒼白色固體。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 1.99-2.07 (m, 1 H, CH), 2.74 (s, 2 H, 2 x OH), 3.60 (d, J= 5.7 Hz, 2 H, OCH2), 3.78 (d, J= 5.4 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.50 (s, 2H, OCH2Ar), 7.25-7.38 (m, 5 H, Ar)。 基乳基甲基-丙烧-1,3-二醇（4.39克，22.36毫莫耳）於 122669.doc -284 · 四氮咳η南（6〇毫升）中於-5。〇攪拌之之溶液中添加於己烷中 之正丁基鐘（2.5 Μ，11.18毫升，27.96毫莫耳）且在20分鐘 後添加對_曱本續醯氣（5.12克’ 26.85毫莫耳）於四氫咬〇南 (20宅升）中之溶液。反應溫至25它且隨之攪拌2小時。於此 溶液中緩緩添加水，之後以乙酸乙酯萃取。有機物以硫酸 鎮乾燥’過濾並於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於第三丁 醇（90毫升）且添加第三丁醇鉀（75克’ 66.83毫莫耳），反應 回流30分鐘且隨之於25°C攪拌30分鐘。之後，以水稀釋 (5〇〇毫升），以乙醚萃取（2x25〇毫升）。萃取液結合並以硫 酸鎖乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix IntelUfiash 系統上純化（120克管柱’ 20%乙酸乙酯/己院至3〇%乙酸乙 醋/己院）產生3-苄基氧基甲基-氧雜環丁烷（2〇2克，51%)之 淺黃色油。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 3.19-3.32 (m， 1 H, CH), 3.71 (d, J= 6.9 Hz, 2 H, OCH2), 4.42-4.48 (m, 2 H，2 x OCH2之 2 x 〇CH)，4.55 (s，2 H, OCH2Ar), 4.77-4,83 (m, 2 H, 2 x OCH2^2 x OCH), 7.27-7.40 (m, 5 H, Ar) 〇 於Parr迴盪瓶中置入3_苄基氧基甲基-氧雜環丁烷（2 7 克，15.17毫莫耳）、10%活性碳上鈀（〇 8g)及甲醇（5〇毫 升）。該瓶隨後於45 psi氫壓下置於parr廻盪器上總共3日。 反應隨後經矽藻土墊過濾且以甲醇/二氯甲烷（1/3)溶液洗 滌，於真空中濃縮產生氧雜環丁烷_3_基-甲醇（127克， 95。/❶）之淺黃色油。丨H NMR (3〇〇 MHz，CDCl3) s ppm U5 (brs, 1 H, OH), 3.09-3.23 (m, 1 H, CH), 3.90 (d, J= 6.7 Hz, 2 H，OCH2)，4.44-4.50 (m，2 H，2 x 〇CH2之 2 x OCH)，4.78- 122669.doc -285- 1332948 4.84 (m，2 H，2 x 〇CH2之 2 χ 〇CH)。 於圓底燒瓶中置入三苯膦（4_3克，1641毫莫耳）及在二 氯甲烧（3G毫升）中之㈣（2.2克，32 3 1毫莫耳）且於冰浴中 冷卻至o°c。於此冷卻之溶液中添加碘（4丨克，16 15毫莫 耳）。一旦碘溶解（3〇分鐘），則逐滴添加於二氯甲烷（1〇毫 升）中之氧雜環丁烷-3-基·甲醇（1.丨克，125〇毫莫耳）之溶 液。反應於〇C攪拌30分鐘且隨之於25它攪拌1小時。之 後，反應倒入冰冷水中並以二氣曱烷萃取（2χ5〇毫升）。結 合之有機層以硫酸鈉乾燥’過濾並於真空中濃縮。於 AnaLogix Intelliflash系統上純化（80克管柱，3〇%乙酸乙酯 /己烷）產生3-碘曱基-氧雜環丁烷（〇·88克，37%)之澄清油。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 3.32-3.45 (m，3 H，CH及 I CH2)，4.26-4.33 (m，2 H，2 x 〇CH22 2 x 〇CH)，4.67-4.74 (m，2 H，2 x 〇CH2之 2 x OCH)。 圓底燒瓶於氬下置入四氫呋喃（15毫升）及m3，3,3 •六 甲基二矽氮烷（0.57毫升，2.72毫莫耳）且使其於乾冰/丙酮 浴中冷卻至-78°C。於此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰 (於己炫中之2·5 Μ溶液，1_〇毫升，2.55毫莫耳）並於_78°C 攪拌15分鐘。此物中隨後逐滴添加（3_氯·4_曱基硫基-苯 基）-乙酸甲酯（如PCT WO 2003/095438 A1實施例4中製備， 0.56克，2.44毫莫耳）於四氫呋喃（5毫升）中之溶液。反應隨 後於-7 8 C攪拌15分鐘’之後於〇 歷經1小時。之後，冷卻 回至-78 C ’於-78°C逐滴添加3-礙甲基-氧雜環丁烷（0.58 克’ 2.93宅莫耳）在四氫。夫喃（5毫升）及1，3_二曱基_3,4,5,6_ 122669.doc •286· 1332948 四氫-2(1H)-嘧啶酮（0.44毫升，3.64毫莫耳）中之溶液。反 應於〇°C攪拌3小時且隨之以乙酸乙酯稀釋，以飽和氣化銨 水溶液、之後以飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機物以硫酸鈉 乾燥，過濾且隨之於真空中濃縮。於AnaL〇gix IntelHnash 系統上純化（40克管柱，30%乙酸乙酯/己烷至4〇%乙酸乙酯/ 己烧）產生2-(3 -氯-4-甲基硫基-苯基）_3_氧雜環丁院_3_基_ 丙酉夂甲自曰（0.51克，70%)之澄清油。！h NMR (300 MHz， DMSO-A) δ ppm 1.97 - 2.13 (m，1 H，CHACH)’ 2_22 - • 2.34 (m, 1 H, CH2^CH), 2.46 (s, 3 H, SCH3), 2.71 - 2.87 (m, 1 H, CH), 3.54 - 3.66 (m, 1 H, ArCHCO), 3.57 (s, 3 H, OCH3), 4.09 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH2^〇CH), 4.23 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH2之 〇CH)，4.40 (dd，/= 7.8，5.9 Hz, 1 H， OCH2之 OCH)，4.53 (dd，J= 7.8，5_9 Hz，1 H, OCH2之 OCH)， 7.23 - 7.26 (m，2 H，Ar)，7.36 (brs，1 H，Ar)。 2-(3-氯-4-甲基硫基-苯基）_3_氧雜環丁烷_3_基·丙酸甲酯 •(丨·28，4·27毫莫耳）溶解於曱醇（10毫升），隨之添加鎢酸鈉 二水合物（70毫克，0.21毫莫耳）且溶液冷卻至〇。〇。此冷卻 之溶液中隨之添加30%過氧化氫水溶液（5毫升）且移除冰 浴，且反應溫至25。(：並攪拌24小時。之後，TLC顯示仍存 在起始物質，故添加另一份鎢酸鈉二水合物（7〇毫克，〇21 毫莫耳）且反應另外攪拌24小時。反應以水稀釋且以二氯 甲烷萃取（3x50毫升）。結合之有機萃取液隨之以硫酸鈉乾 燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix IntelHflash系統上 純化（80克官柱，50%乙酸乙酯/己烷至1〇〇%乙酸乙酯）產生 122669.doc •287· 1332948 2-(3 -氯-4-甲磺醯基-苯基）_3 -氧雜環丁烷_3-基-丙酸甲酯 (1.0克 ’ 71%)之澄清油。1H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ ppm 2.04-2.19 (m，1 H，CH2之 CH)，2.30-2.45 (m，1 H，CH2 之 CH)，2.73-2.87 (m，1 H，CH)，3.36 (s，3 H，S02CH3)，3-60 (s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, /= 6.0 Hz，1 H，〇CH2之OCH)，4,25 (t，6.0 Hz，1 H， OCH2之 OCH)，4.43 (dd，《/= 7.8, 5.9 Hz，1 H，OCH2之 OCH), 鲁 4.55 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH2-^OCH), 7.54 (dd, J0 = 8.6 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, */〇= 8.6 Hz，1 H，Ar)。 2-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）_3_氧雜環丁烷_3_基-丙酸甲酯 (1_〇克’ 3.00毫莫耳）溶解於甲醇（50毫升）且於25〇c以氫氧 化鋰單水合物（0.50克，11.92毫莫耳）於水（1毫升）中之溶液 處理。於2 5 C授拌1 · 5小時。反應隨之於真空中濃縮以移除 曱醇。殘留之水層隨之以水稀釋以1N鹽酸水溶液且酸化至 φ pH=3。此者接著以二氯甲烷萃取（3x50毫升），結合有機層 並以硫酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮’產生2·(3-氣-4-曱磺酿基-苯基）-3-氧雜環丁烷-3-基-丙酸（0.87克，91%)之 白色固體。1H NMR (300 MHz，DMSO-rf6) δ ppm 2.01-2.14 (m，1 H，CH2之 CH)，2.25-2.41 (m，1 H，CH2之0：11)，2.75-2.89 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, S02CH3), 3.68 (t, 7= 7.8
Hz，1 H，ArCHCO)，4.13 (t，·/= 6.3 Hz，1 H，OCH2之 OCH)， 4.27 (t, 6.3 Hz，1 H，OCH2之 OCH)，4.44 (dd，/= 7.9, 5.9
Hz，1 H，OCH2之 OCH)，4.57 (dd，/= 7.9, 5.9 Hz，1 H，OCH2 122669.doc •288 - 1332948 之 OCH)，7.54 (dd，人=8>1 Hz，人=i 7 Hz，【H，Ar)，7 68 (d，人 1.7 Hz，1 H，Ar)，8.00 (d，人=8」Hz，i H，Ar)， 12.77 (brs，1 H，C02H)。
2-(3_氯_4·甲磺醯基-苯基）_3-氧雜環丁烷-3-基-丙酸（0.18 克，〇.56毫莫耳）、1-(3-胺基Hi-基）-2-甲基-丙-2-醇 (實施例80製備，〇1克，〇 64毫莫耳）及三乙基胺（〇丨了毫 升，1.24毫莫耳）於二氯曱烷（15毫升）中之反應冷卻至 0C。於此溶液中添加六氟攝酸苯并三唑基氧基三（二甲 基胺基）鱗（0.25克，0.56毫莫耳）。反應溫至25。〇並攪拌24 小時之後’反應於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash 系統上純化（40克管柱’ 3 %甲醇/二氯甲烷至5〇/〇甲醇/二氯 曱烷）產生2-(3-氣-4-甲磺醯基-笨基）—N—Kh羥基_2_曱基· 丙基）-1Η-。比唑-3-基]-3-氧雜環丁烷_3_基-丙醯胺（〇.1克， 40%)之1:1鏡像異構反應的白色膠狀固體。iH NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 2.01-2.15 (m, 1 H, CH2^CH)9 2.32-2.47 (m, 1 H, CH2之 CH)，2.75-2.91 (m，1 H，CH)，3.31 (s，3 H，S02CH3)， 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m，2 H，2 x OCH2之 2 x OCH)，4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x OCH2^2 x OCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, J〇= 8.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d，《/〇= 8_3 Hz，1 H，Ar)，10.77 (s，1 H，NH)。 2-(3-氯-4-曱磺酿基-苯基）-Ν-Π-(2-羥基-2-甲基-丙基）- 122669.doc -289- 1332948 1 Η-吡唑-3·基]-3-氧雜環丁烷-3-基-丙醯胺之1:1鏡像異構 物反應藉以下方法分離成單一化合物：於Berger
MultiGram II 超臨界流體層析（SFC)系統（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)上超臨界流體 層析（SFC)(對掌性管柱：Daicel AD-H，250毫米x30毫米 内徑’ 5微米-粒度，溫度：35°C，流速70毫升/分鐘，及 100巴逆壓’曱醇作為移動相調節劑且UV偵測：220奈 米），產生兩種純鏡像異構物。溶離之第一波峰係為活性 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）·ν·[1-(2-羥基-2-曱基-丙基）_ 1Η-°比唑-3-基]-3-氧雜環丁烷-3·基-丙醯胺鏡像異構物，其 係單離為蒼白色固體（29毫克）。[α]30589 = +4.70。（c = 〇.47, 氯仿）；4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.02 (s，3 H， CH3)，1.04 (s，3 h，CH3)，2.01-2.15 (m，1 H, CH2之 CH)， 2.32-2.47 (m，1 H, CH2之 CH)，2.75-2.91 (m，1 H，CH)，3.33 (s, 3 H, S02CH3), 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H，NCH2)，4.16-4.30 (m，2 H，2 x OCH22 2xOCH)，4.47-4.57 (m，2 H，2 x OCH2之2 x 〇CH)，4.65 (s，1 H，OH)，6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, 8.4 Hz, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H，Ar)，8.00 (d，人=8.4 Hz，1 H，Ar)，10.77 (s，1 H， NH)。 實施例93 2(R)-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）羥基-2·甲基-丙 基）-1Η-»比唑-3-基]-3-(3-側氧基-環丁基）-丙醯胺 122669.doc •290- 丙酿1 (12.6毫升）於甲醇（150毫升）中之溶液以1小時之時 間逐滴添加 >臭（2〇毫升）。起始反應係溫和放熱，故使用冰 ’合。完全添加時’移除冰浴，形成之深紅色反應於25。〇攪 掉24小時。之後，反應於冰/丙酮浴中冷卻並攪拌1小時。 過濾沉澱物並以冷曱醇洗滌，產生1，3-二溴-2,2-二甲氧基- 丙烧（14·72克’ 32%)之白色固體。NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 3.30 (s, 6 H, 2 x OCH3), 3.59 (s, 4 H, 2 x BrCH2)。 丙二酸二乙酷（14.3毫升，94,20毫莫耳）添加於氫化鈉 (4.75克’ 98·90毫莫耳，於油中50%分散液）於N，N-二甲基 甲酿胺（40毫升）中之攪拌懸浮液中，添加速率係使得溫度 保持低於4〇c。氫釋出停止時，一次添加丨，3_二溴_2,2二 曱氧基-丙烷（12.34克，47.09毫莫耳）且反應於135°C加熱48 小時。冷卻之反應中添加氣化銨水溶液（16公升中1〇〇 克），以己烷（4x50毫升）萃取。結合之萃取液隨之以水及飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真空中濃縮。 未反應之1，3-二溴-2,2-二甲氧基_丙烷（69克）藉著自曱醇再 結晶而回收。蒸發渡液’於減壓下蒸餾移除較具揮發性之 部分，產生3,3-二曱氧基_環丁烷二甲酸二乙酯（3 〇5 克，25%)之淺頁色油。丨η NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 122669.doc •291 - 1-26 (t, J= 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 2.73 (s, 4 H, 2 x CH2), 3.15 (s, 6 H, 2 x OCH3), 4.22 (q, J= 6.9 Hz, 4 H, 2 x 〇CH2) 〇 3,3-二曱氧基-環丁烷·ι，ι·二甲酸二乙酯（4.72克’ 18.15 毫莫耳）與20%鹽酸（50毫升）回流攪拌50小時。冷卻後，溶 液連續以乙醚萃取20小時。於減壓下移除乙醚，殘留物以 己燒處理並冷卻。過濾且以己烷洗滌產生3-側氧基-環丁烷 甲酸（1_4克，70%)之棕色固體。 3-側氧基-環丁烷甲酸（ι·〇克，8.77毫莫耳）於曱醇（12毫 升）中之溶液中添加原甲酸三甲酯（6毫升，58.29毫莫耳）及 催化量之對·甲苯磺酸單水合物。反應於回流下攪拌2小 時。之後冷卻且於真空中濃縮以移除甲醇。殘留物溶解於 乙鍵且隨之以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥， 過濾並於真空中濃縮，產生3,3_二甲氧基_環丁烷曱酸曱酯 (1.48 克 ’ 97%)之黃色油。iH NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 2.33-2.51 (m, 4 Η, 2 x CH2), 2.82-2.97 (m, 1 H, CH), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.18 (s, 3 H, OCH3), 3.71 (s, 3 H, co2ch3)。 > 3,3_二曱氧基·環丁烷曱酸甲酯（1 48克，8 49毫莫耳）於 四氫呋喃（5毫升）中之溶液逐滴添加於氫化鋰鋁（0.39克， 1〇·19毫莫耳）於四氫呋喃（15毫升）中之0°C冷懸浮液中。反 應皿至25 C並攪拌17小時。之後，謹慎地添加乙酸乙酯(1 宅升）及數顆晶粒之硫酸鈉十水合物，攪拌至停止釋出氣 體。形成之殘留物經石夕_土短墊過濾，以乙酸乙S旨洗務隨 122669.doc 1332948 之於真空中濃縮，產生（3,3-二甲氧基-環丁基）-甲醇（1.04 克，84%)之淺黃色油。iH NMr (3〇〇 MHz，CDC13) δ ppm 1.57 (brs, 1 H, 〇H), 1.82-1.97 (m, 2 H, CH2), 2.23-2.36 (m, 3 H, CH2^CH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.64-3.68 (m，2 H，〇CH2)。 於圓底燒瓶中置入三苯膦（2.42克，9_25毫莫耳）及於二 氯甲烷（20毫升）中之咪唑（126克，18 49毫莫耳）且於冰浴 中冷卻至0。(：。此冷卻之溶液中添加碘（2 35克，9 25毫莫 耳）。一旦碘溶解，則添加（3,3_二曱氧基-環丁基）_曱醇 (1.04克，7.11毫莫耳）於二氣曱烷（1〇毫升）中之溶液。反應 於0°C攪拌30分鐘且隨之於25它攪拌2小時。之後，反應倒 入冰冷水中（50毫升）並以二氯甲烷萃取（2x30毫升）。結合 之有機層以1.0 N硫代硫酸鈉洗滌（50毫升），以硫酸鈉乾 燥，過遽並於真空中濃縮。快速管柱層析（Merck矽膠6〇， 230-400目，30%乙酸乙酯/己烷至4〇%乙酸乙酯/己烷）產生 3-碘曱基-1,1-二甲氧基_環丁烷（134克，74%)之淺黃色 油。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 1.72-1.81 (m，2 H， CH2), 2.28-2.53 (m, 3 H, CH2A CH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H，〇CH3)，3.29 (d，7.7 Hz，2 H，ICH2)。 於圓底燒瓶中置入四氫呋喃（2〇毫升）及丨六曱 基二矽氮烷（1.4毫升，6.95毫莫耳）且其於乾冰/丙酮浴中冷 卻至-78 C。此冷卻之溶液十隨之添加正丁基鋰（於己烷中 2.51\4溶液，2.7毫升，6.65毫莫耳）並於_78。〇攪拌15分鐘。 此冷卻之溶液中隨之逐滴添加2_(3·氯_4_甲基硫基_苯基）· 122669.doc • 293 · 1332948 N-(2(R)H1 (R)-甲基_2(R)•苯基_乙基）N甲基乙酿胺 (如PCT WO 20()侧實施例i中製備，i」克謂毫莫 耳)於四氫呋南(5毫升)中之溶液。此物隨後於_78。。攪拌工$ 分鐘，之後於〇°C歷經20分鐘。之後，反應冷卻回至 -78°C ’同時於-78°C逐滴添加3·礙甲基]，卜二曱氧基環丁 烷（1.0克，3.90毫莫耳）於四氫呋喃（3毫升）及13二甲基_ 3,4,5,6-四風-2(111)-鳴咬_(〇.8〇毫升，665毫莫耳）中之溶 液。反應於-78 C搜拌1小時，於〇。〇歷經2小時且隨之於 25 C歷經18小時。之後，反應以乙酸乙酯稀釋，以飽和氯 化銨水溶液洗滌，之後為1〇%硫酸洗滌、水及後續飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌。有機物以硫酸鈉乾燥，過濾且隨之於 真空中濃縮。快速管柱層析（Merck石夕膠60，230-400目， 丙酮/乙酸S旨/己炫2: 3: 7至丙_/乙酸乙醋/己烧2: 3: 5) 產生2(R)-(3-氣-4-曱基硫基-苯基）-3·(3,3·二曱氧基_環丁 基）-N-(2(R)-經基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基）_Ν-曱基-丙醯 胺（1.04克，70%)之白色固體。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.56, 0.90 (2 x d, J= 6.8 Hz, 3 H, CH3), 1.49-2.24 (m，7 H，3 x CH2及 CH), 2.44, 2.49 (2 x s，3 H, SCH3)， 2.75, 2.75 (2 x s, 3 H, NCH3), 2.98, 2.99 (4 x s, 6 H, 2 x OCH3), 3.77, 3.89 (2 x t, J= 7.0 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.01, 4.68 (2 x brm, 1 H, NCH), 4.47-4.53 (m, 1 H, OCH), 5.23, 5.57 (2 x d，/= 4.0 Hz，1 Η, OH)，7.11-7.45 (m，8 H, Ar)。 2(R)-(3-氯-4-曱基硫基-苯基）-3-(3,3-二甲氧基-環丁基）-N -(2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基）-N-甲基-丙醯胺 122669.doc •294· 1332948
(0.67克，1.36毫莫耳）於1，4二噁烷（5毫升）中之溶液中緩 缓添加9 N硫酸（4毫升）且反應回流3 0分鐘，於2 5 °C搜拌17 小時。之後’ HPLC顯示仍存有起始物質’故反應回流另 外2小時❶反應冷卻至0。〇，小心地添加水（2〇毫升），之後 攪拌1小時》濾出形成之固體且以水洗滌。形成之固體於 加熱下溶解於冰乙酸（5毫升）。將少量之水添加於該熱溶 液’隨後冷卻至2 5 °C ’之後添加更多水（1 〇毫升）。攪拌1小 時之後，濾出固體，以水洗滌並乾燥，產生2(R)-(3-氣-4-曱基硫基-苯基）-3-(3-側氧基-環丁基）-丙酸（0.318克，79%) 之棕色固體。[α]27 589= -67.2。（c=l.l，氣仿）；^ NMR (300 MHz，CDC13) δ ppm 2.04-2.18 (m，1 H，CH22CH)， 2.22-2.24 (m，2 H，CH及 CH2之 CH)，2.47 (s，3 H，SCH3), 2.60-2.84 (m, 2 H，2 x CH或 2 x CH2)，3.03-3.23 (m，2 H, 2 x CH或 2 x CH2)，3.51 (m，1 H，ArCHC02)，7.13 (d，8.4
Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J0= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (s, 1 H, Ar)。 2(R)-(3-氯-4-甲基硫基苯基）·3_(3·側氧基_環丁基）_丙酸 (0_56克，1.88毫莫耳）溶解於丙酮（15毫升）且於冰浴中冷卻 至0°C之溶液中添加於水（6毫升）中之過氧單硫酸鉀（0xone R，2.3克，3.76毫莫耳）。移除冰浴，且反應於25°c攪拌20 分鐘。之後，過濾，以丙酮洗滌，隨之於真空中濃縮以移 除濃縮以移除丙酮。殘留物溶解於乙酸乙酯，以水洗滌且 隨之飽和氯化鈉水溶液，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中 濃縮。形成之反應溶解於曱醇，於冰浴中冷卻至〇°C。於 122669.doc -295- 1332948 其中緩緩添加溶解於水（8毫升）之高錳酸鉀（0.32克，2.02毫 莫耳）。反應隨之溫至25。(：並攪拌3小時。之後，經矽藻土 短墊過濾，以甲醇洗滌且於真空中蒸發。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4〇克管柱，3%甲醇/二氯甲烷+ 1%
乙酸）產生2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-(3-側氧基-環丁 基）-丙酸（0.13克’ 21%)之白色發泡物。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ ppm 2.07-2.18 (m，1 H，CH2之 CH)，2.26-2.50 (m， 2 H，CH及 CH2之 CH)，2.64-2.85 (m，2 H，2 x CH或 2 x CH2)， 3.09-3.24 (m，2 H，2 x CH 或 2 x CH2)，3,28 (s，3 H， S02CH3), 3.65 (t, 7.4 Hz, 1 H, ArCHC02), 7.44 (dd, Jm = 1.6 Hz, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.15 (d，《7。= 8.2 Hz，1 H, Ar)。 2(R)-(3·氯-4-甲磺醯基-苯基）_3·(3·側氧基·環丁基）·丙酸 (〇·12克，0.36毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液冷卻至 0C。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氯曱院中之溶液（2
Μ溶液，〇.22毫升，〇.43毫莫耳）&Ν，沁二甲基甲醯胺（兩 滴），產生氣體釋放，隨之於〇°C授拌2〇分鐘且於25 歷經 40分鐘。之後，反應於真空中濃縮且以二氯甲烷共沸（ι〇 毫升）。反應再溶解於二氣曱烷（10毫升），產生粗製2(3_ 氯甲磺醯基-苯基）_3_(3_側氧基_環丁基）·丙醯基氣之 0.012 Μ溶液，此物質不進一步純化而使用於後續步驟。 2(R)_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）·3·(3_側氧基·環丁基）·丙醯 基氯於二氯甲烷中之溶液（〇.〇36 Μ溶液，5毫升，〇 Μ毫莫 耳）緩緩添加於1_(3-胺基-吼嗤小基）_2·甲基·丙_2_醇（實施 122669.doc •296- 1332948 例80製備’ 31毫克，〇·2〇毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（3丨微 升’ 0.27毫莫耳）於二氯甲烷（6毫升）中冷卻至〇«>c的溶液 中。反應持續於〇°C攪拌I5分鐘且隨之於25°C攪拌4小時。 於真空中濃縮之後’於AnaLogix Intelliflash系統上純化 (40克管枉，乙酸乙酯），產生2(R)-(3-氣-4_曱磺醯基-苯基）-义[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-111-吡唑-3_基]-3-(3-側氧 基-環丁基）·丙醯胺（54毫克’ 63%)之蒼白色固體。[α]3〇589 =-6.6。 （c = 5.9，CHC13) ; 4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ® ppm 1.03, 1·〇4 (2 χ s，6 Η，2 χ CH3)，1.93-2.40 (m，3 Η，CH 及 CH2)，2·66_2.85 (m，2 Η，2 χ CH或 2 χ CH2)，2.98-3.12 (m, 2 H，2 x CH或 2 x CH2)，3·34 (s，3 H，SO2CH3)，3.87 (s， 2 H, NCH2), 3.85-3.91 (m, 1 H, ArCHC02), 6.46 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jm = 1.6 Hz, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d，8.3 Hz，1 H，Ar)，10.84 (s，1 H，NH)。 實施例94 ® 2(R)-(3-氯-心曱磺醯基-苯基）_Ν-Π-(2-甲氧基-2-甲基-丙 基）-111-°比唑-3-基]-3-(3-側氧基-環丁基）_丙醯胺
於圓頭燒瓶中置入溶解於Ν，Ν_二曱基甲醯胺（25毫升）中 之2-曱基-1-(3-硝基_吡唑_1_基）-丙_2_醇（實施例74，1.39 122669.doc • 297- 1332948 克，7.51毫莫耳）。於此溶液中添加氫化鈉（667毫克，9〇1 毫莫耳，於油中60%分散液）並攪拌15分鐘直至氣體釋出停 止隨之於其中添加甲基碘（700公升，11.26毫莫耳）並於 25 C攪拌2小時。反應隨後以水中止（25〇毫升）。反應移至 刀液漏斗，以乙酸乙酯萃取（25〇毫升）。有機物以硫酸鈉乾 燥，之後於真空中以矽膠（3克）濃縮且於Bi〇tage Flash層析 系統上純化（40 Μ管柱，矽膠，2〇〇/0乙酸乙酯/己烷），產生 ^(2-甲氧基_2_甲基·丙基）-3-硝基-1Η-吡唑（1.33克，880/〇) 之無色油。 於Parr廻盪瓶中置入i-p·甲氧基_2_甲基·丙基）_3_硝基_ 1只-吡唑（1.33克，6.68毫莫耳）、1〇%活性碳上鈀（135毫克） 及乙醇（50毫升）。該瓶隨之於5〇 psi氫壓下置於parr廻盪器 上歷經2小時。反應隨後經矽藻土墊過濾且以乙醇洗滌且 以矽膠於真空中濃縮（3克）且於Bi〇tage Flash層析系統上純 化（40S管柱，矽膠，5%甲醇/乙酸乙酯），產生丨_(2_甲氧 基-2-甲基-丙基）·1Η·吡唑-3-基胺（8〇2毫克，71%)之無色 油。ES-HRMS m/e計算值 c23h33N3〇5S (Μ+Η)+ 464 2214， 測量值 464.2208;111\1^(300 1^1^，〇1^〇-4)5??111 1.04 (s, 6 Η, 2 X CH3), 3.13 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 2 Η, NCH2), 4.48 (brs, 2 H, NH2), 5.38 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d，《/= 2.3 Hz, 1 H, Ar)。 於圓底燒瓶中置入於水（1.0毫升）中之高碘酸鈉（0.29克， 1.36毫莫耳）。於其中添加2(11)_(3_氣_4_曱基硫基_苯基）_3_ (3-側氧基-環丁基）-丙酸（實施例93製備，〇 22克，〇 74毫 122669.doc • - 298 - 1332948 莫耳）於甲醇（3毫升）中之溶液且反應於25°C攪拌6小時。之 後，濾出固體且濾液於真空十濃縮且以乙腈共沸（2xl〇毫 升）。產生蒼白色固體，其隨之溶解於甲醇（4毫升）中，於 其中添加於水（2毫升）中之高錳酸鉀（〇_17克，1.07毫莫 耳）’於25°C攪拌5小時。之後，HPLC顯示仍存有起始物 質’故添加另一份於水（1毫升）中之高锰酸鉀（8〇毫克， 0.51毫莫耳），攪拌隔夜。反應仍顯示起始物質未耗盡，但 亦進行加工。反應經石夕藻土過渡’以甲醇/二氯甲燒（丨：丄） 溶液洗滌。有機物於真空中濃縮且以乙腈共沸（3 χ丨〇毫 升於AnaLogix Intelliflash系統上純化（40克管柱，3%曱 醇/二氯甲烷+ 1%乙酸）產生2(R)_(3_氣·扣甲磺醯基_苯基）_ 3-(3-側氧基-環丁基丙酸（65毫克，27%)的白色膠狀固 體。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.93-2.32 (m，3 H，CH及 CH2)，2.63-2.80 (m，2 H，2 x CH*2xCH2)，2.90-3.13 (m, 2 H，2 x CH或 2 x CH2)，3.35 (s，3 H，S02CH3), 3.72 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHC02), 7.58 (dd, Jm= i.6 Hz, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, Jm= 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, Λ= 8.2 Hz，1 H，Ar)，12.81 (brs，1 H，C02H)。 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）_3·(3_側氧基·環丁基）丙酸 (65毫克，0·20毫莫耳）於二氣甲烷（8毫升）中之溶液冷卻至 oc。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氯甲烷中之溶液 Μ溶液，120微升，〇.24毫莫耳）及Ν，Ν-二曱基甲醯胺（一 滴）’隨後於0°C攪拌20分鐘且於25°C歷經40分鐘。之後， 反應於真空中濃縮且以二氯甲烷共沸（1〇毫升）。於另一燒 122669.doc •299 - 瓶中l-(2_曱氧基-2·甲基-丙基）-1 Η-°比嗤-3 -基胺（3 ό毫 克，0.22毫莫耳）、2,6·二甲基吡啶（34微升，〇 29毫莫耳） 於二氣甲烷（8毫升）中之溶液於冰浴中冷卻至。此溶液 中隨之逐滴添加所製備之醯基氯於二氣曱烷中之溶液（5毫 升）。添加完成後’反應隨後於〇。〇攪拌丨5分鐘且於25。〇歷 經18小時。之後，反應於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelhflash系統上純化（4〇克管柱，50%乙酸乙酯/己烷至 100%乙酸乙酯）產生2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基·苯基 甲氧基-2-甲基·丙基）-1 Η-。比唑-3-基]-3-(3-側氧基-環丁基）· 丙醯胺（49毫克’ 52%)之蒼白色固體。[α]29589 =_14 〇0 (c=〇.55, CHC13) ； !H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.04，1.05 (2 x s，6 H，2 x CH3)，1.93-2.40 (m，3 H，CH及 CH2)，2.69-2.84 (m，2 H，2 x CH或 2 x CH2)，2.99-3.12 (m， 2 H，2 x CH或 2 x CH2)，3.14 (s，3 H，OCH3)，3·34 (s，3 H， S02CH3), 3.88 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHC02), 3.98 (s, 2 H, NCH2), 6.47 (d, 7= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, Jm= 1.2 Hz, Ja= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.2 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, Ja= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s，1 H，NH)。 實施例95 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1 H-吡唑-3-基]·2· (R)-(4-甲績酿基-苯基）-丙酿胺 122669.doc •300· 1332948
OH 3-環戊基_2_(r)_(4_曱磺醯基笨基）丙酸（pcT w〇 2004/〇52869 A1實施例3製備’ 6〇毫克，〇2〇毫莫耳）之溶 液溶解於二氯甲烷（10毫升）及Ν，Ν·二曱基甲醯胺（一滴）且 冷卻至0C。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氯甲烷中之 參溶液（2 Μ溶液，117公升，0.23毫莫耳），產生氣體釋放， 隨後於攪拌15分鐘且於25它攪拌丨小時。之後，反應於 真空中濃縮至1/6原始體積。於另一燒瓶中，〗_(3_胺基-吡 唑_1_基）-2-甲基-丙_2_醇（如實施例8〇製備，34毫克，〇 22 毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（35公升，〇 3〇毫莫耳）及二氯甲 烧（5毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇。〇。此溶液中逐滴添加 所製備之醯基氣以另一份二氣曱烷（2毫升）稀釋的溶液。添 加完成後，反應隨之溫至25。(：並攪拌16小時。之後，反應 隹以二氣甲燒稀釋（10毫升）’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1x10毫升）及1 N鹽酸水溶液（ΐχίο毫升），之後以硫酸鎂乾 燥’過滤並於真空中濃縮。以AnaLogix Intelliflash系統純 化（4克管柱’ 20%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷）產 生3-環戊基-N-[ 1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-。比唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺醯基·苯基）_丙醯胺（65毫克，75%)之白色發泡 物。[α]30589 = -20.0。（c=〇.i3，二氣甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H31N304S (M+H)+ 434.2108，測量值 434.2108; 122669.doc •301 · 1332948 H'-NMR (300 MHz, DMSO-^ό) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 (m, 1 H, CH), 3.18 (s, 3 H, S02CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, /= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.88 (d, 7= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 10.78 (s，1 H，NH)。 實施例9 6 (R)-2-(3-氯-4·甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η-°比唑-3-基]-3-((R)-3-侧氧基-環戊基）-丙醯胺
(R)-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_3_((r)_3_側氧基_環戊基）· • 丙酸（如PCT w〇 2003/095438實施例48製備，280毫克， 0’81毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲烷（15毫升）及N,N_二曱基 曱醯胺（一滴）且冷卻至。於此溶液中逐滴添加草醯氯於 二氯曱炫•中之溶液（2 Μ溶液，467公升，0.93毫莫耳），產
122669.doc -302 - 丄叫y48 於圓底燒瓶中置入1-(3-胺基-吡唑-1-基）-2-甲基-丙-2-醇 (如實施例80製備，35毫克，0.22毫莫耳）、2,6-二甲基。比啶 (35公升’ 〇.30毫莫耳）及二氣曱烷（5毫升），其隨後於冰浴 中冷部至0C。此溶液中隨之逐滴添加（R)-2-(3-氯-4-甲磺 醯基-苯基）-3-((R)_3·側氧基·環戊基）_丙醯基氯於二氯甲烷 中之/合液（〜〇.1〇 M溶液，2毫升，〇2〇毫莫耳）。反應隨後 至25 C並攪拌16小時。之後，反應混合物以二氯曱烷稀 φ 釋（5毫升）’移至分液漏斗’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1 〇毫升）且隨之以1 N鹽酸水溶液（1 〇毫升）洗滌，之後以硫 酸鎮乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix inteiiifiash 系統上純化（4克管柱’ 5 0%乙酸乙酯/己烷至1 〇〇〇/〇乙酸乙酯 /己烧）產生（R)-2-(3-氣-4-甲續酿基-苯基）-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑基]側氧基_環戊基）·丙醯 胺（88毫克’ 91%)之白色發泡物β [α]3〇589 = _79 〇。 (c=0.10，二氯甲烷）；ES_HRMS m/e計算值 C22H28N305SC1 • (M+H)+ 482.1511 ’ 測量值 482.15 11 ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-^6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m3 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= I. 7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J〇= 8.0 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar)，8.02 (d，《7。= 8.0 Hz，1 H，Ar)，10.85 (s, 1 Η, NH)。 實施例9 7 (R)-2-(3-氯-4·甲磺醯基-苯基）-Njbp·曱氧基_乙基）· 122669.doc -303 · 1332948 坐3_基]-3-((R)-3-側氧基·環戊基）_丙醯胺
於圓錢瓶中置入W2-甲氧基-乙基HH_ 口比。坐·3_基胺 (實施例72製備，32毫克’ 〇·22毫莫耳)、2,6-二甲基吡啶 _ (:升〇.3〇笔莫耳）及二氣曱烧（5毫升），隨後於冰浴中 N? "Ρ至0 C此溶液中隨之逐滴添加（R)_2-(3-氣-4-甲續醢 基苯基）-3-((R)_3-側氧基_環戊基）_丙醯基氣於二氯甲烷中 之溶液（如實施例96製備，〜〇·1〇 Μ溶液，2毫升，0·20毫莫 耳）。反應隨後溫至251：並攪拌16小時。之後，反應混合 物以二氯甲烷稀釋（5毫升），移至分液漏斗，以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗滌（10毫升）且隨之以丨N鹽酸水溶液（1〇毫升）洗 滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於 • AnaL〇gix Intelliflash系統上純化（4克管柱，60〇/〇乙酸乙酯/ 己烷至100%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_2_(3·氣_4_甲磺醯基· 苯基）-Ν-[1-(2-甲氧基-乙基比峻-3-基]-3-((R)-3-側氧 基-環戊基）-丙醯胺（71毫克’ 76%)之白色發泡物。[α]30589 =-90.0。（c = 0.14，二氣甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H26N305SC1 (M+H)+ 468.1355，測量值 468.1354 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-c?6) 6 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, 122669.doc •304· 1332948 S02CH3), 3.61 (t, 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H,
ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J0= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J〇= 8.1 Hz, 1 H, Ar)，10.85 (s，1 Η, NH)。 實施例98 (R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-Ν-Π_(3-羥基丙基）-1Η-吡唑·3-基]_3-((R)-3-侧氧基-環戊基）-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入3-(3-胺基-吡唑-1-基）-丙-1-醇（實施例 23製備’ 32毫克，0.22毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（35公升， 0.3 0毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升），隨後於冰浴中冷卻至 # 〇°C。此溶液中隨之逐滴添加（R)-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯 基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）_丙醯基氣於二氯甲烷中之溶 液（如實施例96製備’〜〇.1〇 μ溶液，2毫升，0.20毫莫 耳）。反應隨後溫至25。(：並攪拌16小時《之後，反應混合 物以二氯甲烧稀釋（5毫升）’移至分液漏斗，以飽和碳酸氫 納水溶液洗滌（10毫升）且隨之以1 Ν鹽酸水溶液（1 〇毫升）洗 滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於 AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱，7〇%乙酸乙酯/ 122669.doc - 305 - 1332948 己烷至100%乙酸乙酯/己烷）產生（R)-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-Ν-[1-(3-羥基-丙基）-1Η-°比唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（83毫克，88%)之白色發泡物。[α]3()589 = -88.0° (c=0.10，二氣甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H26N305SC1 (M+H)+ 468.1355，測量值 468.1354 ; NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.51 (m，1 H，CH)，1.78-2.32 (m, 10 H，5 x CH2)，3.34 (brs，5 H，〇CH2及 S02CH3)，3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.5 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.41 (s, 1 H, Ar), 7.56 (s, 1 H, Ar), 7.61 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J0 = 8.3 Hz, 1 H，Ar), 10.84 (s，1 Η, NH)。 實施例99
(R)-2-(3-氯-4-甲績酿基-苯基）_N-[i_(2-經基-乙基）-lH- 。比"坐-3-基]-3-((R)-3-側氧基_環戊基）_丙醯胺
於圓底燒瓶中置入卜[2-(第三丁基-二甲基_矽烷基氧基 乙基]-1Η-吡唑-3-基胺（實施例67製備，54毫克，〇22毫莫 耳）、2,6-二曱基吡啶（35公升，〇·30毫莫耳）及二氣甲烷（5 毫升），隨後於冰浴中冷卻至(TC。此溶液中隨之逐滴添加 (R)-2-(3-氯-4.‘曱續醯基-苯基）.3催)_3側氧基·環戊基）丙 122669.doc •306 · 醯基氯於二氯甲烷中之溶液（如實施例96製備，〜o. i 0 M溶 液，2毫升’ 0_20毫莫耳）。反應隨後溫至25。〇並搜拌16小 時。之後，反應混合物以二氣甲烷稀釋（5毫升），移至分液 漏斗，以飽和碳酸虱納水溶液洗條（10毫升）且隨之以1 n鹽 酸水溶液（10毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過遽並於真 空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱， 5 0%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生 (第三丁基·二甲基-矽烷基氧基）-乙基]_1H_n比唑·3_基卜2· (3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）_丙醯胺 (88毫克，77%)之黃色發泡物。〇]3。589 = -74.3。〇=0.14， 二氣甲烷）；ES-HRMS m/e計算值 C26H38N305SSiCl (M+H)+ 568.2063，測量值 568.2063;1HNMR(300 MHz，DMSO- d6) δ -0.09 (s, 6 Η, 2 χ SiCH3), 0.77 (s, 9 Η, 3 x CH3), 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.84 (m, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 3.96 (m, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar)} 7.53 (ds 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, J0= 8.2 Hz, /w= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar)，10.83 (s，1 H，NH)。 於圓底燒瓶中置入（R)-N-{l-[2·(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧基）-乙基]-1Η-»比唑-3-基}-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（85毫克，〇·15毫莫耳）、 四氫呋喃（2毫升）、水（〇.5毫升）及乙酸（2毫升）。此溶液隨 後於251攪拌至耗盡所有起始物質（~4小時）反應隨後以水 122669.doc • 307- 稀釋（10毫升），移至分液漏斗，在此以乙酸乙酯（3 Χίο毫 升）萃取。將有機層結合，之後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌（10毫升），以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮❶於 AnaLogix Intemflash系統上純化（4克管柱，100%乙酸乙酯 至5%甲醇/乙酸乙酯）產生（r)_2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-N-[1-(2-羥基-乙基）-1Η-»比唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（67毫克，99%)之白色發泡物。[α]29589 = - 1 1.5。 (c=0.13，二氣甲烷）；ES-HRMS m/e計算值 C20H24N3O5SCl (M+H)+ 454.1 198，測量值 454.1193 ; 4 NMR (300 MHz， DMSO-i/6) δ 1.51 (m, 1 Η, CH), 1.78-2.30 (m, 8 Η, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.67 (q, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (m, 2 H, NCH2), 4.84 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, 8-3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH)。 實施例100 (R)-3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙基）_ih-吡唑-3-基]-2-(4-甲績酿基-3-甲乳基-本基）-丙酿胺
圓底燒瓶於氬下置入甲醇（50毫升）’於其中分小批量地 122669.doc -308 - 1332948 添加鈉金屬（1.15克，45·35毫莫耳）。此者於25。〇攪拌】小 時。隨之於真空中濃縮且與乙腈共沸。此固體殘留物隨之 於氬下添加於於二甲基亞砜（25毫升）中之2_(3_氯_4_甲磺醯 基-苯基）_3_環戊基-丙酸（如PCT W0 200058293實施例12製 備，3.00克，9〇7毫莫耳）。此物隨後於75t：攪拌並加熱} 小時。使溶液冷卻回至25°C且隨之以水稀釋（120毫升）。溶 液隨後經矽藻土過濾且以水洗滌。濾液之pH隨後使用丨N 鹽酸水溶液調至pH=2。隨之以乙酸乙酯萃取（200毫升）並 以硫酸納乾燥。溶液過濾並於真空中濃縮。粗製外消旋物 質隨後藉以下方法分離成對掌性組份：於Berger MultiGram II超臨界流體層析（SFC)系統（Mettle卜T〇led〇 AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)上超臨界流體 層析（SFC)(對掌性管柱：Daicel OJ-H，250毫米x30毫米 内徑，5微米-粒度，溫度：35°C，流速7〇毫升/分鐘，及 100巴逆壓’ 12%之1 : 1乙醇/乙腈作為移動相調節劑且uv 偵測：220奈米）’產生（R)_3_環戊基_2·(4-甲磺醯基-3-甲氧 基-苯基）-丙酸（溶離之第二個化合物，1.31克，44%)之白 色發泡物。[α]31589 = -47.4。（c=0.23，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C16H22〇5S (M+H)+ 327.1261，測量值 327.1262 ; lR NMR(300 MHz, DMSO-^6) δ 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 (m, 1 H, CH), 3.22 (s, 3 H, S02CH3), 3.66 (t, J= 7.7 Ηζ,Ι H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 7.10 (dd, Jm= 1.4 Hz, 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J〇= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.56 122669.doc -309· (s，1 H，C02H) 〇 (R)-3-環戊基·2·(4_甲績酿基 Τ虱暴-本基）丙酸（60毫 ，毫莫耳）溶液溶解於二氣甲規（5毫升）及_二甲 基甲酿胺（―滴）且冷卻至代。於此溶液中逐滴添加草醯氯 於m t之溶液（2 μ溶液，110公升’ 〇 21毫莫耳）， 產生氣體釋放，其隨之溫至25〇c並攪拌i小時。之後，反 應於真空中濃縮成約2毫升。於另一圓底燒瓶中置入1_(3_ 胺基-吡唑-1-基）-2-甲基-丙_2_醇（如實施例8〇製備，31毫 克，0.20毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（32公升，〇 28毫莫耳） 及二氣甲烷（5毫升），隨後於冰浴中冷卻至。此溶液中 之逐滴添加前述溶液酿基氣。反應隨後溫至25它並授拌 16小時。之後’反應混合物以二氯曱烷稀釋（5毫升），移至 分液漏斗，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1〇毫升）且隨之 Ν鹽酸水溶液（1 〇毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並 於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管 柱，70%乙酸乙酯/己烷至85%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_3·環 戊基-N-[ 1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺 酿基-3-曱氧基-苯基）_丙醯胺（61毫克，73%)之白色發泡 物。[α]28589 = -26.0。（c=0.10，曱醇）；ES-HRMS m/e計算 值 C23H33N305S (M+H)+ 464.2214，測量值 464.2211 ; NMR(300 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.03 (s，3 H，CH3)，1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2)’ 2.11 (m，1 H，CH)，3.20 (s，3 H, S02CH3)，3.86 (s，2 H, NCH2), 3.90 (br, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, 〇CH3), 122669.doc -310- 1332948 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (s, 1 H, Ar), 7.15 (d, Λ= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (s, 1 H, Ar), 7.50 (s, 1 H, Ar), 7.74 (d, Ja= 8.2
Hz，1 H，Ar)，10_73 (s，1 H，NH)。 實施例101
(R)-2-(3-氯-4 -甲礦酿基苯基）-3-環戊基_ν-[ι·(2_異丙氧 基-乙基）-1Η-°比嗤-3-基]-丙酿胺
於圓底燒瓶中置入2-異丙氧基-乙醇（7〇〇毫克，6.72毫莫 耳）溶解於二氣曱烷（15毫升）且於冰浴中冷卻至〇。〇。於此 溶液中添加三乙基胺（1.2毫升’ 8.7毫莫耳）及對-曱苯磺醯 氯（1.54克’ 8.06毫莫耳）。形成之溶液隨後緩緩溫至25。〇並 授拌16小時。之後’反應移至分液漏斗，以水洗條（丨5毫 升）。水層接著以二氣甲烷萃取（2x20毫升）^將有機層結 合’之後以硫酸鈉乾燥’過滤並於真空中濃縮。於
AnaLogix Intelliflash系統上純化（40克管柱，25%乙酸乙酯 /己烧）產生甲苯-4-續酸2-異丙氧基-乙酯（1.41克，81 〇/〇)» 於圓底燒瓶中將甲苯-4 -績酸2 -異丙氧基-乙醋（1.41克， 5_45毫莫耳）及峨化鈉（ι·〇6克’ 7.09毫莫耳）結合於丙酮（15 毫升）中。反應混合物隨後於60°C加熱16小時。之後，反 應隨後冷卻至25°C且濾出固體，以丙_洗滌。濾液隨之於 真空中濃縮。此殘留物隨後以二氣甲烷處理並濾出固體。 122669.doc •311 1332948 濾液隨之於真空中濃縮，產生2-(2-碘-乙氧基）-丙烷（896毫 克’ 77%)之淺黃色油。ei-HRMS m/e計算值C5HnIO (M+) 213.9855 ’ 測量值213 986〇 ; iH NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.81 (d, J= 6.2 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.23 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, ICH2), 3.66 (m, 1 H, OCH), 3.69 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, OCH2)。 於圓底燒瓶中置入3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，315毫 克，2.79毫莫耳）及無水N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）。此溶 液隨後以氫化鈉處理（95%，80毫克，3.35毫莫耳），發生 氣體釋放。隨之另外於25°C攪拌15分鐘。2-(2-碘-乙氧基）-丙烧（896毫克，4.18毫莫耳）隨之添加於反應混合物且反應 於25 °C攪拌6小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（1〇毫升），以 水洗滌（2 X 10毫升）。隨之結合水層且以乙酸乙酯萃取（2X 1 〇 毫升）。將有機層結合，以飽和鹽水溶液洗滌（10毫升），之 後以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管柱，25%乙酸乙酯/己烷至 35%乙酸乙酯/己烷）產生1-(2-異丙氧基-乙基）-3-硝基-1H-吡唑（428毫克，77%)之淺黃色油。 於Parr廻盪瓶中置入1-(2-異丙氧基-乙基）-3-硝基-1H-吡 唑（428毫克，2_14毫莫耳）、10%活性碳上鈀（50毫克）及乙 醇（20毫升）《該瓶隨之於50 psi氫壓下置於Parr避盪器上歷 經2小時。反應隨後經矽藻土墊過濾且以乙醇洗滌，於真 空中濃縮產生1-(2-異丙氧基-乙基）-1Η-°比唑-3-基胺（360毫 克，99%)之澄清淺黃色油。ES-HRMS m/e計算值C8H丨5N3 122669.doc •312· 1332948 (M+H) 170.1288’ 測量值 170.1287; 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 1.10 (d, J= 6.0 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.43 (br, 2 H, NH2), 3.49 (m, 1 H, OCH), 3.70 (t, 7= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 4.05 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2)5 5.5 7 (d, J= 2.3 Hz, 1 H,
Ar), 7.22 (d, */= 2.3 Hz, 1 H，Ar)。 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）_3_環戊基-丙酸（如Pct w〇 2〇〇4/052869 A1中實施例1製備，uo毫克，〇 36毫莫耳）之 溶液溶解於二氣曱烷（5毫升）及队沁二曱基甲醢胺（一滴）且 冷卻至〇°C。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣曱烷中之 溶液（2 Μ溶液’ 210公升’ 0.42毫莫耳），產生氣體釋放， 隨之溫至25°C並於25°C攪拌1小時。之後，反應於真空中 濃縮至原始體積之1/3。於另一燒瓶中，丨_(2_異丙氧基-乙 基）-1Η-。比唑-3-基胺（67毫克，〇.4〇毫莫耳）、2,6-二曱基吡 咬（63公升，0.54毫莫耳）及二氣甲烷（5毫升）之溶液於冰浴 中冷卻至0 C。於此溶液中逐滴添加所製備之酿基氣以另 一份二氣甲烧（2毫升）稀釋的溶液。添加完成後，反應隨之 溫至25 C並攪拌16小時。之後，反應混合物以二氣曱烷稀 釋（1 〇毫升）’移至分液漏斗，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1 〇毫升）且隨之以1 N鹽酸水溶液（1 〇毫升）洗滌，之後以硫 酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix InteUiflash 系統上純化（4克管柱’ 40%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/ 己燒）產生（R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2_異丙氧基-乙基）_1Η·吡唑-3·基]_丙醯胺（168毫克，96%) 之白色發泡物。Μ28589 = +1 0.0。（c=0.43，二氣甲烷）； 122669.doc •313- 1332948 ES-HRMS m/e計算值 C23H32N304SC1 (M+H)+ 482.1875，測 量值482.1874;1HNMR(300 MHz，DMSO-ί/6)δl·01(d， J= 6.1 Hz, 6 H, 2 x CH3)5 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H，4 x CH2)，2.09 (m，1 H，CH)，3.34 (s，3 H，S02CH3)， 3.47 (m, 1 H, OCH), 3.64 (t, /= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.08 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jm= 1.6 Hz, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H,
Ar)，8.01 (d，《7。= 8.2 Hz，1 H, Ar), 10.78 (s，1 H，NH)。 實施例102 (11)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）_;^-[1-(2-羥基-2-甲基_丙 基）-1Η-吡唑-3·基]-丙醯胺
3-環戊基-2(RH3,4·二氯苯基）·丙酸（如pcT
2〇〇2/〇46173 A1實施例3中製備，375毫克，⑶毫莫耳） 之溶液溶解於二氯甲统(2〇毫升)及N，N-二甲基甲醯胺(一 滴)且冷卻至(TC。於此溶液中逐滴添加草醯氯於二氣甲烷 中之溶液（2 Μ溶液，753公井 升1.76毫莫耳），產生氣體釋
放’其隨之溫至25 °C並得姓1 I 亚慢拌1小時。之後，反應於真空中 濃縮成約5毫升且隨之添加 份一亂甲燒（〜3毫升），贺 得約略0.1 6 Μ所使用之3戸# w U之3,戍基·2(r)_(3,4•二氣·苯基）丙 122669.doc • 314 - 酿基氣溶液。 於圓底燒瓶中置入胺基 (如實施例_備，56毫克，0.36毫莫耳）、2’6-二甲基吼咬 (57公升’ 0.49毫莫耳）及二氯甲烧（5毫升），隨後於冰浴中 冷部至0C。此溶液中隨之逐滴添加3·環戊基_2(R)_(3，扣二 氯-苯基）-丙醯基氯於二氯甲烷中之溶液（〜〇16 M溶液， 毫升，0.33毫莫耳）。反應隨後溫至25 並攪拌丨6小時，之 後，反應混合物以二氣曱烷稀釋（5毫升），移至分液漏斗， 以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1 〇毫升）且隨之以1 N鹽酸水溶 液（10¾升）洗務’之後以硫酸鎮乾燥，過爐並於真空中濃 縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱，20%乙 酸乙酯/己烷至45%乙酸乙酯/己烷）產生（r)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）->1-[1-(2-輕基-2-甲基-丙基）-111-11比<1坐-3-基]-丙醯胺（102毫克，74%)之白色發泡物。[α]30589 = -13.3。（c=0.12，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C2iH27N302Cl2 (M+H)+ 424.1553，測量值 454.1553 ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ ppm 1.04 (s, 6 Η, 2 x CH3), 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.03 (m, 1 H, CH), 3.80 (m, 1 H, ArCHCO), 3.86 (s} 2 H, NCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (s, 1 H, Ar), 7.35 (brd, 1 H, Ar), 7.51 (s, 1 H, Ar)，7.58 (m，2 H，Ar), 10.73 (s，1 H，NH)。 實施例103 (R)-3-環戊基-2-(3，4-二氯-苯基）-N-[ 1-(2-甲氧基-乙基）- 1H-唾-3-基]-丙醯胺 122669.doc -315-
(57α升。0·49亳莫耳）及二氣甲烧（5毫升），隨後於冰浴中 冷部至〇C。此溶液中隨之逐滴添加3-環戊基_2(RH3,4-二 氯本土）丙酿基氣於二氣甲烧中之溶液（如實施例1〇2中製 備，、〇·16 Μ溶液，2毫升，〇·33毫莫耳卜反應隨後溫至 25 C並授掉16小時。之後，反應混合物以二氯曱烷稀釋（5 毫升）’移至分液漏斗’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1〇毫 升）且隨之以1 Ν鹽酸水溶液（1 〇毫升）洗滌，之後以硫酸鎂
於圓底燒瓶巾署λ，/ 慨T置入1-(2-甲氧基-乙基）_1H_吡唑-3•基胺 (實施例72製備，ςι立+ 1先克’0.36毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶 乾燥’過渡並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統 上純化（4克管柱，25%乙酸乙酯/己烷至45%乙酸乙酯/己 烷）產生（R)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-Ν-[1-(2-甲氧基·乙 基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（85毫克，63%)之白色發泡物。
[α]3〇589 = -24.0。（c=0.10，二氯甲院）；ES-HRMS m/e計算 值 C20H25N3O2Cl2 (M+H)+ 410.1397，測量值 410.1396 ; ’H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.09 (m，2 H，CH2)，1.38-1.79 (m，8 H，4 x CH2)，2,05 (m，1 H，CH)，3.19 (s，3 H，OCH3), 3.61 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, 〇CH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.1 Hz, J〇= 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d5 J= 122669.doc • 316- 2.2 Hz, 1 H，Ar)，7.59 (d，/。= 8.4 Hz，1 H，Ar)，7.59 (d 人 2.1 Hz，1 H，Ar)，10.72 (s，1 H，NH)。 實施例104
(R)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-N-[l-(3-羥基内基）1H °比吐-3 -基]-丙酿胺
於圓底燒瓶中置入3-(3-胺基-吡唑-1-基）-丙-1-醇（實施例 23製備’ 51毫克’ 〇.36毫莫耳）、2,6·二甲基吡啶（57公升， 0.49毫莫耳）及二氯甲烷（5毫升），隨後於冰浴中冷卻至 0°C。此溶液中隨之逐滴添加3-環戊基-2(R)-(3,4-二氯_苯 基）-丙醯基氣於二氯曱烷中之溶液（如實施例1〇2中製借， ~0.16 Μ溶液，2毫升，0.33毫莫耳）。反應隨後溫至2rc並 攪拌16小時。之後，反應混合物以二氯甲烷稀釋（5毫升）， 移至分液漏斗’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1 〇毫升）且隨 之以1 N鹽酸水溶液（10毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4 克管柱，40%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷）產生 (R)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-Ν-[1-(3-羥基-丙基）-1Η-。比 唑-3-基]-丙醯胺（99毫克’ 74%)之白色發泡物。[α]30589 = -27.3。（c=0.11，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C20H25N3O2Cl2 (M+H)+ 410.1397，測量值 410.1398 ; 4 122669.doc -317- 1332948 NMR(400 MHz, DMSO-^6) δ 1.10 (m, 2 Hj CH2) 1 35-1 78 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.85 (m, 2 H, CH2)，2.04 (m，i h，ch), 3.34 (t, /= 6.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m> ! ^ ArCHCO)! 4.02 (t，6.8 Hz，2 H，NCH2)，4.56 (br，（ H，〇H)，6 4i ⑷ J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (dd, Jm= 2.0 hZj j〇= 8 4 HZj x H?
Ar)，7.55 (d，2.2 Hz，1 H，Ar)，7.59 (d，人=8 4 Hz，i H， Ar)，7.59 (s，1 H，Ar)，10.71 (s，1 H，NH) 〇 實施例105
(R)-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-^^[l_(2_經基·乙基）_1H_
吡唑-3-基]-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入l-[2-(第三丁基_ _ 基）-乙基]· 1 Η-n比唾-3-基胺（實施例67製備 甲基-矽烷基氧 ’ 86 毫克，0.36 毫莫耳）、2,6-二甲基0比啶（57公升 0.49毫莫耳）及二氣甲 烷（5毫升），隨後於冰浴中冷卻至〇°c。 此溶液中隨之逐滴 添加3-環戍基-2(RH3,4.二氯_苯基）_㈣基氣於二氯甲院 中之溶液（如實施例1〇2中製備，〜〇.16 M溶液，2毫升， 0.33毫莫耳）。反應隨後溫至25t並攪拌16小時。之後，反 應混合物以二氣曱烷稀釋（5毫升），移至分液漏斗，以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌（10毫升）且隨之以丨N鹽酸水溶液（1〇 毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。 122669.doc •318· 1332948 於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4克管柱，20%乙酸乙 酯/己烷）產生（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_ 乙基]-1H-"比唑-3-基}-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯基）-丙醯胺 (128毫克 ’ 77%)之白色發泡物。[α]30589 = -74.3。（c=0.14， 二氯曱烷）；ES-HRMS m/e計算值 C25H37N302SiCl2 (M+H)+ 510.2105 ’ 測量值510·2105;1HNMR(3 00 MH?，DMSO-d6) δ -0.09 (s, 6 Η, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.81 (m, 1 H, ArCHCO), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 4.04 (t, 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.40 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.1 Hz, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, JQ= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d，人=2.1 Hz, 1 H，Ar)，10.68 (s, 1 H，NH)。 於圓底燒瓶中置入（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基·矽烷 基氧基）-乙基]-11^-。比嗤-3-基}-3-環戊基-2-(3,4-二氯-苯 基）-丙醯胺（128毫克，0.25毫莫耳）、乙醇（1〇毫升）及濃鹽 酸（2滴）。此溶液隨後於25°C攪拌至耗盡所有起始物質（〜1 小時）。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（30毫升），移至分液漏 斗，在此以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（1 〇毫升）。水層隨之 以乙酸乙酯（3x10毫升）萃取。隨之結合有機層以硫酸鎂乾 燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上 純化（4克管柱，20%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷） 產生（R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）-N-[1-(2-羥基-乙基）· 1H-吡唑-3-基]·丙醯胺（89毫克，90%)之白色發泡物。 122669.doc -319- 1332948 [α]30589 = -22.2。（c = 0.18，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e計算 值 C19H23N302C12 (M+H)+ 418.1059，測量值418.1061; 4 NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.10 (m，2 H，CH2)，1.35-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.67 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (t3 J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, Jm= 2.0 Hz, 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, 2.2 Hz，1 H，Ar)，7.58 (d，Λ= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，7.59 (s， 1 H，Ar)，10.71 (s，1 H，NH)。 實施例106 2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-((R)-3,3-二氟-環戊基）-N-[1-(2 -經基-2-甲基-丙基）-1Η-°比嗤-3-基]-丙酿胺
於圓底燒瓶中置入（R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-((R)-3·側氧基-環戊基）·丙酸（如pct WO 2003/095438實施 例48製備’ 500毫克，1>45毫莫耳）及二氯甲烷（5毫升）。此 溶液中隨之添加三氟化（二乙基胺基）硫（957公升，7 25毫 莫耳）且反應隨後於60°C油浴中加熱8小時，隨後冷卻至 25C並攪拌40小時。之後，反應以曱醇（2毫升）及水（1〇毫 升）中止。移至分液漏斗，並分層。水層接著以二氯曱燒 122669.doc -320- 1332948 萃取（3x20毫升）。將有機物結合且以硫酸鈉乾燥，過濾並 於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克 管柱，15%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_2_ (3-氣-4-甲磺醯基-苯基二氟-環戊基）_丙酸甲 酯（294毫克 ’ 53%)之黃色油。[α]28589 = -67.2。（c=0.18，二 氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C16H1904SC1F2 (M+Na)+ 403.0553 ’ 測量值 403.0552;lHNMR(300 MHz,DMSO-d6) δ. 0.78-1.21 (m，6 Η, 3 x CH2)，1.52-1.99 (m，7 H，CH及 3 x CH2), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 4.56, 4.61 (2 x d, Jvis=17.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.79 (dd, J= 4.6 Hz, J= 11.3 Hz, 1 H, NCH), 7.50 (m，i h, Ar)，7.59 (m，2 H，Ar)。 (R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-((R)-3,3-二氟-環戊基）_ 丙酸甲酯（294毫克，〇_77毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升），於 25°C以氫氧化鋰單水合物（81毫克，1.9毫莫耳）於水（2毫升） 中之溶液處理》於25艺攪拌至TLC顯示起始物質完全耗盡 (〜1小時）。反應隨之於真空中濃縮以移除乙醇。殘留之水 層隨後以1 N鹽酸溶液酸化至pH=2。此物隨之以乙酸乙g旨 萃取（3x20毫升）’結合有機層並以硫酸鎂乾燥，過濾並於 真二中濃縮’產生2-(3 -氣-4 -甲績酿基-苯基）_3-((r)_3,3 -二 氟-環戊基）-丙酸（242毫克，86%)之兩非鏡像異構物的混合 物的淺黃色發泡物。ES-HRMS m/e計算值C15H1704SC1F2 (M+Na)+ 389.0396，測量值 389.0394 ;NMR (300 MHz， CDC13) δ 1.06-2.38 (m，9 H，CH及 4 x CH2)，3.28 (s，3 H， S02CH3)，3.65 (m，1 H，ArCH)，7.42 (m，1 H，Ar)，7.54 (m, 122669.doc •321 · 1332948 1 H，Ar)，8.14 (m, 1 H，Ar)。 (3氯-4·甲嶒醯基-苯基）_3_((R)_3,3_二氟-環戊基）·丙酸 (240毫克，〇.65毫莫耳）之溶液溶解於二氯甲烷（1〇毫升）及 N，N-二甲基甲醯胺（一滴）且冷卻至〇。〇。於此溶液中逐滴添 加草醯氯於二氯甲烷中之溶液（2 M溶液，376公升，〇75 毫莫耳）’產生氣體釋放，且於ot；攪拌15分鐘，隨後溫至 25°C並攪拌1小時。之後，反應於真空中濃縮成約2毫升且 • 隨之添加另一份二氯甲烷（〜2毫升），製得約略0.16 M之所 使用2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_((r)_3,3·二氟-環戊基）_丙 酿基氣溶液。 於圓底燒瓶中置入1-(3-胺基-吡唑-丨-基）-^甲基_丙_2_醇 (如實施例80製備，56毫克，0.36毫莫耳）、2,6_二甲基吡啶 (54公升，〇.49毫莫耳）及二氯甲烷（1〇毫升），隨後於冰浴 中冷卻至0°C。此溶液中隨之逐滴添加2_(3_氯·4-甲磺醯基· 苯基）-3-((R)-3,3-二氟-環戊基）-丙醯基氣之溶液（〜〇 16 Μ φ 溶液’ 2毫升’ 0·33毫莫耳）。反應隨後溫至25t：並攪拌16 小時。之後，反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液（1 〇亳升） 中止之後以二氣甲烷稀釋（ΐθ毫升）移至分液漏斗，並分 層。水層隨後以二氣甲烷萃取（3x10毫升將有機物結合 且隨之以1 N鹽酸水溶液洗滌（1〇毫升），之後以硫酸鎂乾 燥’過遽並於真空中濃縮。於AnaLogix lnteliifiash系統上 純化（12克管柱，55%乙酸乙酯/己烷）產生2-(3-氯-4-甲續酿 基-本基）-3 - ((R)-3，3 -二氟-環戍基）-Ν-[1-(2 -經基·2·甲基_丙 基比唑-3-基]-丙醯胺（為兩非鏡像異構物的混合物， 122669.doc •322· 1332948 90毫克，55%)之白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C22H28N304SC1F2 (M+H)+ 504.1530’ 測量值 504.1526; 4 NMR (300 MHz, DMS(W6) δ 1.03 (s，3 H，CH3)，1.04 (s，3 H，CH3)，1.42 (m，1 H，CH)，1.68-2.33 (m，8 H，4 x CH2)， 3.34 (s，3 H，S02CH3)，3.87 (s，2 H，NCH2)，3.90 (m，1 h,
ArCHCO), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 Hs Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s5 1 H, Ar), 8.02 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, i H，NH)。 實施例107 2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基二氟_環戊基 Π-(2-曱氧基-2-甲基-丙基）-ΐΗ-°比唑-3-基]-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入W2_甲氧基_2_甲基丙基）.吼唾上 基胺（如實施例94中製備，㈣克，〇.36毫莫耳）、2,6_二甲 基比咬（54公升，〇.49毫莫耳）及二氯f院（10毫升），隨後 於冰浴中冷部至〇 C。此溶液中隨之逐滴添加2_(3_氯·4·甲 $ 土苯基）3-((r)_3,3·二氟環戊基丙醯基氯之溶液（如 實施例1〇6中製備’〜16 Μ溶液’ 2毫升，0.33毫莫耳）。 反應隨後溫至机並搜拌⑹、時。之後，反應混合物以館 122669.doc -323 · 1332948 和碳酸氫鈉水溶液（10毫彳）中止之後以二氣甲炫稀釋〇〇毫 升）移至分液漏斗，並分層。水層隨後以二氣甲烷萃取 (3x10毫升）。將有機物結合且隨之以i ]^鹽酸水溶液洗滌 (1 〇毫升），之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於 AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管柱，35〇/〇乙酸乙酯/ 己烷至70%乙酸乙酯/己烷）產生2_(3·氯甲磺醯基·苯基）_ 3-((尺)-3,3-二氟-環戊基）-：1^-[1-(2-甲氧基_2-甲基-丙基）-11^ °比吐-3-基]-丙醯胺（為兩非鏡像異構物的混合物，1 3〇毫 克，77%)之蒼白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C23H30N3O4SClF2 (M+H)+ 518.1687，測量值 518.1684; ’H NMR(300 MHz，DMSO〇 δ 1.04 (s, 3 H，CH3)，1_05 (s，3 H，CH3)，1.42 (m，1 H，CH)，1.64-2.31 (m，8 H，4 x CH2)， 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, Ja= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s，1 H，NH)。 實施例108 N-[ 1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1 H-吡唑-3-基]-2-(4-曱磺醯 基-3-甲基-苯基）-3-(R)_四氫-咴喃-2-基-丙醯胺
122669.doc • 324- 1332948 圓底燒瓶於氬下置入四氫呋喃（3 0毫升）及二異丙基胺 (787公升，5.62毫莫耳）且其於乾冰/丙酮浴中冷卻至 -78C。此冷卻之溶液中隨之添加正丁基鋰（於己烷令25 Μ 溶液，2.2毫升，5.38毫莫耳）並於_78。〇攪拌15分鐘。此冷 部之溶液中隨之逐滴添加甲基_4_甲基硫基_苯基）·乙酸 甲酯（如實施例89中製備，1_〇3克，4.89毫莫耳）於四氫呋 喃（10毫升）及1，3-二甲基·3,4,5,6-四氫·2(1Η)-嘧啶酮（3毫 ^ 升）中之溶液。此物隨後於-781：攪摔一小時。之後，於_78 C逐滴添加於1，3-二甲基_3,4,5,6_四氫-2(1H)-嘧啶酮（2毫 升）中之2(R)-峨甲基_四氫咬喃（實施例87，j 55克，7 33 毫莫耳）。反應隨後緩緩溫至25。(：並攪拌16小時。之後， 反應以飽和氯化銨水溶液中止（3〇毫升），之後以乙酸乙酯 萃取（3x20毫升）。有機物以硫酸鎂乾燥，過濾且隨之於真 空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（4〇克管 柱，2%乙酸乙酯/己烷）產生2·(3_甲基·4_甲基硫基·苯基）-3· φ (R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸甲酯（952毫克，79%)之兩非鏡像 異構物的混合物，其係黃色油。 2-(3-曱基-4-甲基硫基-苯基）_3_(R)_四氫_呋喃_2·基丙酸 曱酯（200毫克，0.68毫莫耳）之非鏡像異構物的混合物溶解 於甲醇（5毫升）’隨之添加鶴酸納二水合物（〖丨毫克，〇〇3 毫莫耳）且溶液冷卻至o°c。此冷卻之溶液中隨之添加3〇〇/。 過氧化氫水溶液（5毫升）且移除冰浴，且反應溫至25七並攪 拌16小時。之後，反應於冰浴中冷卻至〇<t且極緩慢地以 飽和亞硝酸鈉水溶液處理（5毫升）^反應隨後移至分液漏 122669.doc - 325 - 丄332948 斗，以氣仿/甲醇（3/2)溶液萃取（3x20毫升）β萃取液隨之於 真空中濃縮，之後再溶解於二氣曱烷且以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix IntelUflash系統上純化 (12克管柱，35%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）產生 2 (4-甲靖醯基-3 -甲基-苯基）-3-(R)-四氫·。夫喃_2_基-丙酸甲 酯（123毫克，56%)之兩非鏡像異構物的混合物，其係膠黏 白色固體。 # 2-(4_甲磺醯基_3·甲基-苯基）-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸 甲酯（123毫克，0.38毫莫耳）之非鏡像異構混合物溶解於乙 醇（4毫升），於25。〇以氫氧化鋰單水合物（23毫克，〇94毫 莫耳）於水（1毫升）中之溶液處理。於25=攪拌至^^匚顯示 起始物質完全耗盡。反應隨之於真空中濃縮以移除乙醇。 殘留之水層隨後以1 Ν鹽酸溶液酸化至ρΗ=2。此物隨之以 乙酸乙酯萃取（3x20毫升），結合有機層並以硫酸鎂乾燥， 過濾並於真空中濃縮，產生2-(4_甲磺醯基_3_曱基_苯基）_ φ 3-(R)·四氫-呋喃-2-基_丙酸（108毫克，92%)之兩非鏡像異 構物的混合物的發泡物。 2-(4-曱崎酿基-3 -曱基-苯基）_3_(r)_四氫·吱喃基-丙酸 (108毫克，0.35毫莫耳）之非鏡像異構混合物的溶液溶解於 二氣甲烷（5毫升）及n，N-二甲基甲醯胺（一滴）且冷卻至 〇°c。於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣曱烷中之溶液（2 Μ溶液，199公升，〇·40毫莫耳），產生氣體釋放，其隨之 於〇°C攪拌15分鐘且於25〇c攪拌3〇分鐘。之後，反應於真 空中》辰縮成〜1毫升。於另一燒瓶中，丨_(3_胺基吡唑1 122669.doc - 326 . 1332948 基）-2-曱基-丙-2-醇（實施例80製備，6〇毫克，〇 38毫莫 耳）、2,6-二甲基吡啶（57公升，〇·52毫莫耳）及二氣甲烷（5 毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇〇C。此溶液中隨之逐滴添加 所製備之醯基氯以另一份二氣甲烷（2毫升）稀釋的溶液。添 加完成後’反應隨之溫至251並攪拌16小時。之後，反應 以二氣甲烷稀釋（10毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌 (1x20毫升）’水層則以二氯甲烷萃取（2χ1〇毫升）。結合之 有機層隨之以1 Ν鹽酸水溶液洗滌（1 χ 10毫升），之後以硫 酸鎮乾燥，過遽並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash 系統上純化（12克管柱’ 55%乙酸乙酯/己烷至95%乙酸乙酯/ 己烧）產生1^-[1-(2-經基-2-甲基-丙基）-出-'1比唾-3-基]-2-(4-甲項醯基-3 -曱基-苯基）-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙醯胺（99 毫克’ 64%)之約略1 : 1非鏡像異構物之混合物的白色發泡 物。ES-HRMS m/e 計算值 C22H31N305S (M+Na)+ 472.1876’ 測量值472.1879; hNMROOOMHz’DMSO-Α) δ 1.03 (s，6 Η, 2 x CH3)，1.43 (m，1 H，CH2之（：11)，1.61-1_98 (m，4 H，2 x CH2)，2.09-2.40 (m，1 H，CH2之 CH)’ 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, S02CH3), 3.43-3.78 (m, 3 H, OCH及 OCH2)，3.85 (s，2 H，NCH2), 3.91-4.06 (m，1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.47 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar), 7.50 (m, 1 H, Ar), 7.85 (brd, 1 H，Ar)，10.70，10.76 (2 x s，1 H，NH)。 實施例109 (R)-2-(3 -氣-4-甲確酿基-苯基）-3_((R)-3,3-二氟·環戊基）· 122669.doc • 327 - N-[ 1-(2-羥基_2·甲基·丙基）1H吡唑·3基]·丙醯胺
2-(3-亂-4-甲續酿基·苯基）_3_(⑻·3,3_二氟環戊基）N-[(2羥基2甲基-丙基）_1Η_π比嗤_3基]-丙酿胺（實施例1〇6 製備’ 90毫克）之〜1 : 1非鏡像異構混合物藉由以下方法分 離成單非鏡像異構物：於Berger MultiGram II超臨界流 體層析（SFC)系統（Mettler-Toledo AutoChem Berger
Instruments，Newark, DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性 官柱.Daicel 〇D-H，250毫米χ30毫米内徑，5微米-粒 度’溫度：35。(：，流速70毫升/分鐘，及1〇〇巴逆壓，20% 甲醇作為移動相調節劑’ UV偵測：220奈米），產生兩個純 非鏡像異構物：溶離之第一波峰係為（R)_2-(3-氯-4-甲磺醯 基-苯基）-3-((R)-3,3-二氟-環戊基）-Ν-[1-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η·吡唑-3-基]-丙醯胺非鏡像異構物，其係單離為白色 發泡物（29毫克）。[α]25589 = - 14.0。（c=0.10，二氯甲烷）； ES-HRMS m/e計算值 C22H28N304SC1F2 (M+Na)+ 526.1349， 測量值 526.1346 ;NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.15 (s，3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.45 (m, 1 H, CH), 1.55 (brs, 1 H, OH), 1.66-2.39 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.53 (m, 1 H, ArCHCO), 3.94 (s, 2 H, NCH2), 122669.doc •328- 1332948 6.72 (brs, 1 H, Ar), 7.33 (brs, 1 H, Ar), 7.48 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (s, 1 H, Ar), 7.94 (brs, 1 Η, NH), 8.14 (d, 8.2 Hz，1 H，Ar) 0 實施例11 〇 (11)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-((11)-3,3-二氟-環戊基）-N-[1-(2-甲氧基-2-曱基-丙基）-1H-吡唑-3-基]-丙醯胺
2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-((R)-3,3-二氟-環戊基）·Ν· [1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（實施例 107製備，130毫克）之〜1 : 1非鏡像異構混合物藉由以下方 法分離成單一非鏡像異構物：於Berger Multi Gram II超臨 界流體層析（SFC)系統（Mettler-Toledo AutoChem Berger # Instruments，Newark，DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性 官柱.Daicel OD-H，250毫米x30毫米内徑，5微米-粒 度，/皿度· 35C ,流速70毫升/分鐘，及1〇〇巴逆壓，2〇〇/0
122669.doc - 329 - 1332948 烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C23H3〇N304SC1F2 (M+Na)+ 540.1506，測量值 540.1505;1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH), 1.68-2.25 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, Jm= 1.4 Hz, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s，1 Η, NH)。 實施例111 (R)_N-[l-(2 -經基-2-甲基-丙基-基]-2-(4 -甲績 醯基-3-甲基-苯基）-3 - (R) -四氫-α夫喃-2-基-丙酿胺
>^-[1-(2-經基-2-甲基-丙基）-11^-〇*嗤-3-基]-2-(4-甲續酿 基-3-甲基-苯基）-3-(R)-四氫·呋喃_2_基-丙醯胺（實施例ι〇8 製備，90毫克）之〜1 : 1非鏡像異構混合物藉由以下方法分 離成早一非鏡像異構物：於Berger Mult iGr am II超臨界流 體層析（SFC)系統（Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性 管柱：（R，R)-Whelk Ο 1，250毫米x2〇毫米内徑，1〇微米· 粒度，溫度：35°C，流速70毫升/分鐘，及100巴逆壓， 122669.doc •330· 1332948 25%甲醇作為移動相 個純非鏡像異構物 基-2-甲基·丙基卜丄只 基）3 (尺）四氫-D夫喃-2-基-丙醯胺非鏡像異構物，其係單 離為白色發泡物（39毫克）。[a]n589 = -4 1 3。（c = 〇 15，二氯 曱烧）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H31N305S (M+H)+ 450.2057 ’ 測量值 450.2056 ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-
調節劑，UV偵測：22〇奈米），產生兩 :溶離之第一波峰係為 -0比唾-3-基]-2-(4-甲續酿基_3·曱基_苯 d6) δ 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH2之 CH)，1.68-1.93 (m，4 H，2 x CH2)，2.17 (m，1 H，CH2 ^CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s5 3 H, S02CH3), 3.45- 3.57 (m，2 H，OCH及 OCH2之 OCH)，3.72 (m，1 H，OCH2之 OCH)，3.86 (s，2 H，NCH2)，3.95 (t，7_5 Hz, 1 H,
ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar, ) 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J〇= 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH)。 實施例112 2-(3-氣·4·甲磺醢基-苯基）-3-((S)-3,3-二|L-環戊基）-N-[1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
122669.doc • 331 - 1332948 於圓底燒瓶中置入（R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_((s)-3-側氧基-環戊基）-丙酸（如PCT WO 2003/095438實施例47 製備，520毫克，1.51毫莫耳）及二氯甲院（15毫升）。此溶 液中隨之添加三氟化（二乙基胺基）硫（952公升，7 5毫莫 耳）且反應隨後於60 C油浴中加熱16小時。之後，反應以 曱醇（2毫升）及水（10毫升）中止。移至分液漏斗，並分層。 水層接著以二氯甲烷萃取（3 X 1 5毫升）。將有機物結合並以 硫酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash糸統上純化（12克管柱，25 %乙酸乙g旨/己院至 50%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_2_(3-氣_4-甲磺醯基_苯基）_3_ ((S)-3,3-二氟-環戊基）_丙酸曱酯（224毫克，39%)之黃色 油。[α]30589 = -44.1。（c=〇_22，二氣甲烷）；EI_HRMS m/e 口十具值C16H19O4SCIF2 (Μ) 380.0661，測量值380 〇660; 4 NMR(300 MHz, CDC13) δ 1.38-2.35 (m, 9 H，CH及 4 X CH2)，3.28 (s，3 H，S02CH3), 3·63 (m，1 H, ArCH), 3.71 (s， 3 H, OCH3)s 7.41 (m, 1 H, Ar), 7.53 (brs, 1 H, Ar), 8.12 (m, 1 H，Ar)。 (R)-2-(3-氣-4-曱續酿基-苯基）-3-((S)-3,3-二敗_環戊基）_ 丙酸甲酯（224毫克’ 〇·59毫莫耳）溶解於乙醇（8毫升），於 25°C以氫氧化鋰單水合物（62毫克，1.47毫莫耳）於水（2毫 升）中之溶液處理。於25°C攪拌至TLC顯示起始物質完全耗 盡（〜1小時）。反應隨之於真空中濃縮以移除乙醇。殘留之 水層隨後以1 N鹽酸溶液酸化至pH=2。此物隨之以乙酸乙 酿萃取（3x20毫升），結合有機層並以硫酸鎂乾燥，過滤並 122669.doc 332 - 1332948 於真工中；農縮，產生2_(3_氣_4_甲績酿基_苯基）_3_((s)_3,3_ 二氟-環戊基）·丙酸（21G毫克，97%)之兩非鏡像異構物的混 合物之澄清無色油。
2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3_((s)_3,3_二氟-環戊基）丙酸 (210毫克，0.57毫莫耳）之溶液溶解於二氯甲烷（1〇毫升）及 N，N-二甲基f醯胺（一滴）且冷卻至〇它。於此溶液辛逐滴添 加草醯氯於二氣甲烷中之溶液（2 M溶液，329公升，〇.66 毫莫耳），產生氣體釋放，且於0°C攪拌15分鐘，隨後溫至 25 C並擾拌1小時。之後，反應於真空中濃縮成約2毫升。 於另一圓底燒瓶中置入1_(3_胺基_吡唑·丨·基）2甲基丙_2· 醇（如實施例80製備，97毫克，〇·63毫莫耳）、2,6-二甲基吡 啶（95公升，0.86毫莫耳）及二氣甲烷（1〇毫升），隨後於冰 浴中冷卻至0°C。此溶液中隨之逐滴添加所製備之醯基氯 以另一份二氣甲烷（2毫升）稀釋的溶液。反應隨後溫至25〇c 並攪拌16小時。之後，反應混合物以二氣曱烷稀釋（丨〇毫 • 升）。有機層隨之以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（10毫升）。水 層接著以二氣甲烧萃取（2 χίο毫升將有機物結合且隨之 以1 Ν鹽酸水溶液洗滌（1〇毫升），之後以硫酸鎂乾燥，過遽 並於真空中濃縮。於ISC0快速系統上純化（12克管柱，4〇0/〇 乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷）產生2_(3_氯_4_甲磺醯 基-苯基）-3-((S)-3,3-二氟-環戊基hN-K〗·羥基_2_甲基_丙 基）-1Η-吼唑-3-基]-丙醯胺（為兩非鏡像異構物的混合物， 207毫克，72%)之淺黃色發泡物。ES_HRMS m/e計算值 C22H28N304SC1F2 (M+H)+ 504.1530，測量值 504.1526; A 122669.doc •333 - 1332948 NMR (300 MHz，DMSO-Α) δ 1.03 (s，3 H，CH3)，1.04 (s，3 H，CH3)，1.42 (m，1 H，CH)，1.64-2.29 (m，8 H，4 x CH2)， 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.87 (s} 2 H, NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10-85 (s, 1 H，NH)。 實施例113
(R)-3-環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-2-(4-甲 確酿基-3-甲氧基-苯基）-丙酿胺
圓底燒瓶於氬下置入（R)-3-環戊基-2-(4-甲磺醯基-3-甲 氧基-苯基）-丙酸（實施例1〇〇製備，61毫克，0.19毫莫耳）， 溶解於二氣甲烷（2毫升）及N，N_二甲基甲醯胺（2滴）。此溶 液中隨之添加草醯氯於二氣甲烷中之溶液（2.0 Μ溶液， 1〇〇公升’ 0.20毫莫耳）。添加時釋出氣體。反應於25。(：攪 拌30分鐘。之後’反應於冰浴中冷卻至〇。〇，2,6_二甲基0比 咬（47公升’ 0.38毫莫耳）及反應於〇。〇攪拌30分鐘。溶液隨 之添加1-[2-(第三丁基·二曱基-矽烷基氧基乙基]_1Η•吡 嗤-3-基胺（實施例67製備，45毫克，0.19毫莫耳）。反應隨 後溫至25°C並攪拌2小時。之後，反應以少量曱醇中止， 122669.doc -334 - 之後於真空中以石夕膠（2克）濃縮且於Biotage Flash層析系統 上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷），產生（R)_N_ {1-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙基]-lH-n比唑_3-基}-3-環戊基-2-(4 -甲續酿基-3-曱氧基-苯基）_丙酿胺（15毫 克，15%) 〇 於圓底燒瓶中置入（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷 基氧基）-乙基]-1Η-»比唑-3-基}-3-環戊基-2-(4-甲磺醯基-3-甲氧基-苯基）-丙醯胺（14毫克，0.03毫莫耳）、四氫呋喃（2 毫升）、水（0.5毫升）及乙酸（2毫升）。於25°C攪拌2小時，之 後’添加濃鹽酸（2滴）且反應於20分鐘後完成。將反應加工 且隨之於Biotage Flash層析系統上純化（12 Μ管柱，石夕膠， 10%甲醇/乙酸乙酯），產生（R)-3-環戊基-Ν-[1-(2·羥基-乙 基）-1Η-β比。坐-3-基]-2-(4 -曱續酿基-3-曱氧基-苯基）-丙酿胺 (4 毫克，31%)。[α]30589 = -40.0。（c=0.10，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C21H29N305S (M+H)+ 436.1901，測量值 436.1902 ； *H NMR (300 MHz, OMSO-d6) δ 1.13 (m, 2 H, CH2)，1.36-1.83 (m，8 H，4 x CH2)，2.13 (m，1 H，CH)，3.20 (s, 3 H, S02CH3), 3.66 (m, 2 H, OCH2), 3.86 (m, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.99 (t, J= 5.7 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (dd, Jm= 1.2 Hz, J〇= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, Jm= 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, Λ= 8.2 Hz, 1 H，Ar)，10.72 (s, 1 Η, NH)。 實施例114 122669.doc • 335 · (R)-2_(3-氰基甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-經 乙基嗤-3-基]-丙酿胺
3 2-(3-氰基-4-甲错航w
T $酿基-笨基）-3-環戊基-丙酸（PCT WO 2002046173實施例~ 負e例26製備，145克）之外消旋混合物藉由以 下方法分離成單—對膏
了旱性化合物·於Berger MultiGram II 超臨界流體層析（SFC)系統（Mettler T〇ied〇 Aut〇chem
Berger Instruments，Newark，DE)上超臨界流體層析（SFC) (對掌l± &’柱.Daicel 〇j-H，250毫米x3〇毫米内徑，5微 米粒度/J!n度.35 C，流速70毫升/分鐘，及1〇〇巴逆壓， 15%甲醇作為移動相調節劑且UV偵測：220奈米）），產生 兩種純鏡像異構物：溶離之第二波峰係為（R)_2_(3_氰基_4_ 曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸，其單離為白色固體（615毫 克）。[a] 9589 = -39.5。（c=0.21，甲醇）；ES-HRMS m/e計算 值 C16H19N04S (M+Na)+ 344.0927，測量值 344 0927 ; ιΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, S02CH3), 3.77 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, ArCH), 7.77 (dd, Jm- 1.8
Hz，Λ= 8.2 Hz，1 H，Ar)，7.89 (d，人=1.8 Hz, 1 H, Ar)， 8.16 (d, Λ= 8.2 Hz，1 H，Ar)。 於圓底燒瓶中置入（R)-2-(3-氰基-4_甲績酿基苯基）_3環 122669.doc • 336· 1332948 戍基-丙酸（75毫克，G,23毫莫耳），：氯甲帥毫升）及Ν’％ 二甲基甲醯胺(3滴)。此溶液中隨之添加草醯氯於二氯甲烷 中之溶液α〇 Μ溶液，130公升，0 26毫莫耳)。添加時釋 出氣體。此物於25。(：㈣3〇分鐘，之後，於真空中濃縮。 殘留物隨後溶解於二氯甲烷(2毫升)，於〇°C逐滴添加於卜 [2-(第二丁基二甲基-矽烷基氧基）-乙基]-1Η-°比唑-3-基胺 (實施例67製備，56毫克，〇.23毫莫耳）、2,6二曱基吡啶 (55公升，〇.46毫莫耳）及二氯甲烷（2毫升）之溶液。隨之溫 至25 C並擾拌2小時。之後，反應以少量甲醇中止，之後 於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Bi〇tage Flash層析系統上純 化（40S管柱’矽膠，40〇/〇乙酸乙酯/己烷），產生（R)_N_{1_ [2-(第三丁基-二曱基_矽烷基氧基）·乙基]_1H_吼唑_3_基 2-(3 -氰基-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基·丙醯胺（1〇5毫克， 84%)之白色發泡物。[a] 24589 = _110〇 (c=〇 2〇，甲醇）；Es_ HRMS m/e計算值 C27H4〇N404SSi (M+H)+ 545.2613，測量 值 545.2603 ; 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ -0.05 (s，6 H，2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.14 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.94 (m} 8 H, 4 x CH2), 2.24 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, S02CH3), 3.59 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCH), 3.87 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.08 (t, /= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, 7= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (dd, Jm= 1.8 Hz, J0= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (brs, 1 Η, NH), 7.97 (d，人=1.8 Hz, 1 H, Ar)，8.15 (d，Λ= 8.3 Hz，1 H，Ar)。 於圓底燒瓶中置入（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基-矽燒 122669.doc - 337 - 1332948 基氧基）-乙基]-1Η-吼唑_3_基}_2_(3_氰基_4_甲磺醯基-笨 基）-3-環戊基-丙醯胺（102毫克，〇19毫莫耳）、乙醇（2毫升） 及濃鹽酸（3滴）。於25°C攪拌1小時。反應隨後以一些乙腈 稀釋’於真空中以石夕膠濃縮（2克）且於Biotage Flash層析系 統上純化（40S管柱，矽膠，ι〇〇0/〇乙酸乙酯至1〇〇/。曱醇/乙 酸乙酯），產生（R)-2-(3-氰基_4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（63毫克，77%) 之淺黃色固體。[α]30589 = ·4〇.〇° (c=〇.l〇，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H26N404S (M+H)+ 431.1748，測量值 431.1749 ； ]H NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 1.12 (m, 2 H, CH2)，1.38-1.78 (m，8 H，4 x CH2), 2.12 (m, 1 H，CH)，3.36 (s, 3 H, S02CH3), 3.67 (m, 2 H, OCH2), 3.86 (m, 3 H, ArCHCO及 NCH2)，4.83 (t，J= 5.3 Hz，1 H，OH)，6.41 (d，/=
2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, Jm= 1.6 Hz, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar)，8.11 (d，J0= 8.2 Hz，1 H，Ar), 10.83 (s，1 H，NH)。 實施例Π 5 (R)-2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-羥 基-2 -甲基-丙基）-〇比唾-3-基]-丙酿胺
於圓底燒瓶中置入（r)_2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）-3-環 I22669.doc - 338 · 戊基·丙酸（實施例114製備，65毫克，0.20毫莫耳），二氯 甲院（2毫升）及ν，Ν·二曱基甲酿胺（2滴）。此溶液中隨之添 加草氯於_氣甲;^中之溶液（2G Μ溶液，η 〇公升m 毫莫耳）。添加時釋出氣體。此物於25。〇攪拌3〇分鐘，之 後，於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氣甲烷（2毫升）， 於〇°C逐滴添加於i-o-胺基_吡唑·丨-基）·]•甲基丙·2_醇（如 實施例80製備，29毫克，019毫莫耳）、26二甲基吡啶（46 公升，0.40毫莫耳）及二氯曱烷（2毫升）之溶液。隨之溫至 25 C並攪拌1小時。之後’反應以少量甲醇中止，以二氯 曱烧稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Biotage Flash 層析系統上純化（40S管柱，石夕膠’ 50%乙酸乙酯/己烧至 80%乙酸乙酯/己烷），產生（R)_2_(3_氰基_4•甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-ih-吼唑-3-基]-丙醯胺（57毫克’ 62%)之白色發泡物。[α] 25589 = _5_3。 (c=0.17 ’ 甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C23H30N4O4S (M+H)+ 459.2061，測量值459.2060 ;丨H NMR (300 MHz, OUSO-d6) δ 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38- 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, S02CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.99 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, Jm= 1.6 Hz, J〇^ 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J〇= 8.2 Hz，1 H，Ar), 10.84 (s，1 H，NH) » 實施例116 122669.doc - 339 - 1332948 (R)-2-(3-氰基-4-曱磺醯基-苯基）_3_環戊基_义[1(3_羥 基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入（r)_2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）_3_環 戊基-丙酸（實施例114製備，65毫克，〇.2〇毫莫耳），二氯 甲烧（2笔升）及N，N-二甲基曱醢胺（2滴）。此溶液中隨之添 加草醯氣於二氯甲烷中之溶液（2 〇 M溶液，11〇公升，〇 22 毫莫耳）。添加時釋出氣體，此物於25〇c攪拌3〇分鐘，之 後，於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氣甲烷（2毫升）， 於〇°C逐滴添加於3_(3_胺基_吡唑_丨_基）_丙_丨_醇（實施例23 製備’29毫克’〇_2〇毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（46公升， 〇·4〇毫莫耳）及二氣甲烷（2毫升）之溶液。隨之溫至25〇c並 授拌1小時。之後，反應以少量甲醇中止，以二氯甲烷稀 釋之後於真空中以石夕膠（2克）濃縮且於Bi〇tage Flash層析系 統上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷至1 〇%曱醇/ 乙酸乙酯）’產生（r)_2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊 基-N-[ 1-(3-羥基-丙基）-iH-吡唑-3-基]-丙醯胺（60毫克， 68%)之白色發泡物 β [a]25589 = _6 2〇 (c=〇 21，曱醇）；ES_ HRMS m/e計算值 C22H28N404S (M+H)+ 445.1904，測量值 445.1903 ； *H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.90 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12 (m, 1 H, CH), 122669.doc • 340· 1332948 3.33 (brm，2 H，〇CH2)，3.36 (s，3 H，S02CH3)，3.98 (m，i H, ArCHCO), 4.02 (t, 7Λ Hz? 2 H, NCH2), 4.56 (t, j= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz，1 H’ Ar)，7.94 (dd，1_6 Hz，Λ= 8.2 Hz，1 h, Ar)，8.10 (d，人=1.6 Hz，1 H，Ar)，8.10 (d，《7。= 8.2 Hz, 1 H，
Ar)，10.83 (s，1 H，NH) » 實施例11 7
氰基_4·甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-Ν·[1-(2-甲氧 基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
於圓底燒瓶中置入（R)_2_(3_氰基_4_甲磺醯基-苯基）3環 戊基-丙酸（實施例114製備，65毫克，〇.2〇毫莫耳），二氯 • 甲烧（2毫升）及N，N-二甲基曱醯胺（2滴）。此溶液中隨之添 加草醯氣於二氯甲烷中之溶液（2.〇 μ溶液，110公升，0.22 毫莫耳）。添加時釋出氣體。此物於25°C攪拌30分鐘，之 後’於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氯甲烷（2毫升）， 於〇°C逐滴添加於1-(2-曱氧基-乙基）-lH-吡唑-3-基胺（實施 例72製備，29毫克，0.20毫莫耳）、2,6-二曱基吡啶（46公 升’ 0.40毫莫耳）及二氣曱烷（2毫升）之溶液。隨之溫至 25°C並攪拌1小時。之後，反應以少量甲醇中止，以二氣 甲烷稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Biotage Flash 122669.doc -341 - 層析系統上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷至 80%乙酸乙酯/己烷），產生（r)_2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-N-[ 1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-»比唑-3-基]-丙醯胺 (67 毫克，75%)之無色膠。〇]25589 = -9.4。（c=0.16，甲 醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H28N4〇4S (M+H)+ 445.1904，測量值 445.1904;〗111^]\411(300 141^，〇]^8〇-d6) δ 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2)S 2.12 (m，1 H，CH)，3.19 (s，3 H, OCH3)，3.36 (s，3 H，S02CH3)， 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.89 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, 7= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H,
Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, Jm^= 1.6 Hz, J0 = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, J0 = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 Η, NH) ° 實施例11 8 (R)-N-[l-(2-羥基-乙基比唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基· 環戊基）-2-(3-三氟曱基-苯基）-丙醯胺
圓底燒瓶於氬下置入無水四氫β夫喃（40毫升）及 1，1，1，3,3,3-六曱基二矽氮烷（4.15毫升，19.64毫莫耳）。此 溶液隨後冷卻至-78°C且逐滴以正丁基鋰溶液處理（於己烧 122669.doc - 342· 1332948 中2.5M溶液，7.53毫升，18 79毫莫耳）。隨後於_78<5(：攪拌 15分鐘。此物中隨後緩緩添加N_(2(R)_羥基- 曱基· 2(R)-苯基.乙基）_N-甲基·2·(3-三氟甲基-苯基）·乙醯胺（實 施例79製備，3.00克，8.54毫莫耳）於無水四氫呋喃（30毫 升）中之溶液，產生暗琥珀色溶液^溶液隨後溫至〇 並攪 拌30分鐘。之後’反應隨後冷卻回至_78。〇以（8)_2_碘甲基· M-二曱基-6,10-二氧雜-螺[4.5]癸烷（J. Org. Chem. 1983, 22, 4152-4·，3.70克，11.96亳莫耳）於 2,3-二甲基-3,4,5,6-四 氫-2(1H)-嘧啶酮（2.26毫升，18.79毫莫耳）中之溶液逐滴處 理。反應隨後於0°C攪拌16小時。反應隨後以乙酸乙酯稀 釋（200毫升），移至分液漏斗，以飽和氣化銨水溶液洗滌 (100毫升）且隨之以飽和鹽水溶液（1〇〇毫升）洗滌。將有機 層結合，之後以硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。快速層析 (Merck矽膠60，230-400目，50%乙酸乙酯/己烷）產生（R)-3-((R)-8,8·二甲基·6，10·二氧雜-螺[4_5]癸-2-基）-N-((lR，2R)-2·羥基-1-曱基-2-笨基-乙基）·Ν-甲基-2-(3-三氟曱 基-苯基）-丙醯胺（2.77克，60%)之淡金色發泡物。[>]26589 =-64.0。 （c = 0.20 ，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C30H38NO4F3 (M+H)+ 534.2826，測量值 534.2824 ; *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.54, 1.14 (2 χ d, J= 6.7 Hz, 3 Η, CH3)，0·96 (m，6 H，2 x CH3)，1.18-2.32 (m，10 H，OH及 CH 及4 x CH2)，2.73,2.91 (2 x s，3 H，NCH3)，3.46 (s，4 H，2 x OCH2), 3.69, 4.09 (2 x brm, 1 H, ArCHCO), 4.39 (br, 1 H, NCH), 4.52 (brm，1 H，OCH)，7.23-7-.55 (m，9 H，Ar)。 122669.doc • 343 · 1332948 (R)-3-((R)-8,8-二曱基-6，10-二氧雜-螺[4.5]癸_2-基）_：^ ((1R，2 R)-2-經基-1-甲基-2 -苯基-乙基）-N-曱基_2-(3-三氣甲 基-苯基）-丙醯胺（250毫克’ 0.47毫莫耳）於二噁烷（25毫升） 中之溶液以9N硫酸水溶液處理（1.5毫升）。形成之溶液隨後 於110°C加熱16小時。反應隨後冷卻，以水稀釋（5〇毫升）， 以氣仿/曱醇溶液萃取（3 : 2，2x25毫升），之後濃縮。形成 之殘留物隨後溶解於乙腈，以矽膠濃縮（2克）且於Bi〇tage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，60〇/〇乙酸乙醋/己 烧），產生（R)-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-2-(3 -三氟ι曱基_苯 基）-丙酸（102毫克，73%)之淡黃色油。[α]22589 = _86 1〇 (c=0.18，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 Cl5Hl5〇3F3 (M+Na)+ 323.0865 ’ 測量值323.0865 ; !H NMR (400 MHz，CDC13) δ 1.55 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.73 (t, J= 7.8 Hz，1 H，ArCHCO)，7.47-7.61 (m, 4 H，Ar)。 (R)-3-((R)-3-側氧基-環戊基三氟甲基_苯基）丙酸 (85毫克，〇·28毫莫耳）於25°C在氬下溶解於二氯甲烷（2毫 升）及Ν,Ν-二曱基甲醯胺（三滴）。於此溶液中逐滴添加草醯 氯於二氯甲烧中之溶液（2 Μ溶液，15〇公升，〇·29毫莫 耳），產生氣體釋放，其隨之於25°C攪拌30分鐘，之後， 於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氯曱烷（2毫升），於〇 °C逐滴添加於第三丁基·二甲基_矽烷基氧基）乙基]_ 1H-吡唑-3-基胺（實施例67製備，68毫克，〇28毫莫耳）、 2,6·二甲基吡啶（66公升，〇56毫莫耳）及二氯甲烷（2毫升） 之溶液。隨之溫至25〇C並攪拌h5小時。之後，反應以少量 122669.doc -344 - 1332948 甲醇中止，之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己 烷），產生（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙 基]-1Η-°比峻-3-基}-3-((尺)-3-侧氧基-環戊基）-2-(3-三氟甲 基-苯基）-丙醯胺（85毫克，57%)之黃色油。[α]25589 = -9.4。 (e = 0.16，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C26H36N303SiF3 (M+Na)+ 546.2370，測量值 546.2367 ;NMR (300 MHz, CDC13) δ -0.06 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.83 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.57 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.57 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, 〇CH2), 4.05 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46-7.62 (m, 4 H, Ar), 7.67 (brs, 1 H, NH)。 含有（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基乙基> 1H-他唑-3-基}-3-((11)-3-侧氧基-環戍基）-2-(3-三氟曱基-苯 基）-丙醯胺（70毫克，0.13毫莫耳）之燒瓶中添加乙醇（2毫 升）及濃鹽酸（三滴）’於25°C攪拌1小時。隨後以乙腈稀 釋，於真空中吸收於矽膠（2克）上且於Biotage Flash層析系 統上純化（40S管柱’石夕膠，80%乙酸乙酯/己院至1 〇〇/〇甲醇/ 乙酸乙酷）’產生（R)-N-[ 1-(2-經基-乙基）坐-3-基]-3· ((R)-3·侧氧基-環戊基）-2-(3-三氟曱基-苯基）_丙醯胺（49毫 克，89%)之黃色發泡物。[α] 25 589 = _79.3。（c=0.14，甲 醇）；ES-HRMS m/e 計算值 c2〇H22N303F3 (M+H)+ 410.1686 ’ 測量值 410.1687 ; NMR (300 MHz，DMSO- 122669.doc -345 - 1332948 Α) δ 1.51 (m，1 H，CH)，1.73-2.30 (m，8 H，4 x CH2)，3.66 (m，2 H，OCH2)，3.95 (m，1 H，ArCHCO)，3.99 (m，2 H， NCH2)s 4.83 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.0 Hz, 1 H，Ar)，7.54 (d，2.0 Hz，1 H，Ar)，7.60 (m，2 H，Ar)，7.69 (brd，1 H，Ar)，7.73 (brs，1 H，Ar)，10.79 (s，1 H，NH)。 實施例119 (H)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基·環戊基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺
(R)-3-((R).3-側氧基-環戊基）·2_(3_三氟甲基_苯基）_丙酸 (實施例118製備，90毫克，〇.30毫莫耳）於25。〇於氬下溶解 於一氣甲烷（3毫升）及Ν,Ν-二曱基曱醯胺（三滴）。於此溶液 中逐滴添加草醯氣於二氣甲烷中之溶液（2 Μ溶液，16〇公 ’ ·32毫莫耳）’產生氣體釋放，其隨之於25°C攪拌30分 里之後’於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氯曱烷（3 升），於〇C逐滴添加於1-(3-胺基-吡唑·1-基）-2-甲基_丙· 醇（如實施例80製備’ 47毫克，〇.3〇毫莫耳）、2,6-二甲基 啶（70公升，〇·60毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升）之溶液。隨 之溫至25〇C並揭± |現科 1小時。之後，反應以少量甲醇中止， ΊίΛ — 甲 杰空 &稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於 122669.doc • 346 - 1332948
Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，矽膠，50%乙酸 乙醋/己院至100%乙酸乙S旨），產生（r)_n-[1-(2-經基-2-甲 基-丙基）-1Η-〇比唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戍基）-2-(3-三 氟甲基-苯基）-丙醯胺（84毫克），其仍含有雜質。此物質隨 之使用逆相HPLC純化。經純化之物質隨之於真空中濃 縮，之後溶解於乙酸乙酯且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌且 隨之以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮，產生純 (R)-N-[l-(2 -經基-2-甲基-丙基）-1Η-πΛ 嗤-3-基]-3-((R)-3 -側 氧基-環戊基）-2-(3-三氟甲基-苯基）-丙酼胺（53毫克，40 0/〇) 之白色發泡物。[α]29589 = -67.5。（c=0.12，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H26N303F3 (M+H)+ 438.1999，測量值 438.1999 ； !H NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.73-2.30 (m, B H, 4 x CH2), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H，Ar)，7.73 (brs，1 H，Ar)，10.79 (s，1 H，NH)。 實施例120 (R)-N-[l-(2-甲氧基-乙基）-1Η-° 比嗅-3-基]-3-((R)-3-側氧 基-環戊基）-2-(3-三氟甲基-苯基）_丙醯胺
cf3 122669.doc -347- 1332948 (R)-3-((R)-3·側氧基_環戊基）_2·(3_三氟曱基苯基）·丙酸 (實施例118製備，90毫克，0.30毫莫耳）於251：於氬下溶解 於二氯曱烷（3毫升）及N，N-二甲基曱醯胺（三滴）。於此溶液 中逐滴添加草醯氣於二氯曱烷中之溶液（2 Μ溶液，1 60公 升’ 0.32毫莫耳），產生氣體釋放，其隨之於25<t攪拌3〇分 鐘’之後’於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氯甲烷（3 毫升）’於0°C逐滴添加於1-(2-曱氧基-乙基）-1Η-吡唑-3-基 胺（實施例72製備，42毫克，0.20毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶 (70公升’ 0.60毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升）之溶液。隨之溫 至2 5 °C並搜拌1小時。之後，反應以少量甲醇中止，以二 氯甲烷稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷 至100%乙酸乙酯），產生（r)_N-[1-(2-甲氧基-乙基）-1Η-吡 。坐-3-基]-3-((R)-3 -側氧基-環戍基）-2_(3-二氣甲基··本基）-丙 醯胺（79毫克，62%)之淡黃色膠。[α]29589 = -79.3。 (c=0.14，甲醇）；eS-HRMS m/e 計算值 C21H24N303F3 (M+H)+ 424.1843，測量值 424.1841 ; 4 NMR (300 MHz， DMS0-i/6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.74-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.19 (s, 3 H, 0CH3), 3.61 (t, /= 5.3 Hz, 2 H, 0CH2), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, /= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.80 (s, 1 H，NH)。 實施例121 122669.doc -348 - 1332948 (R)-N-[l-(3-羥基-丙基比唑 _3-基]_3-((R)-3-側氧基-環戊基）-2-(3-三氟甲基-笨基）_丙酿胺
(R)-3-((r)_3_側氧基_環戊基三敦曱基苯基）·丙酸 •(實施例U8製備，90毫克，0.30毫莫耳）於25〇c於氬下溶解 於一氯曱燒（3毫升）及N，N-二曱基曱醯胺（三滴）。於此溶液 中逐滴添加草醯氣於二氯甲烷中之溶液（2 M溶液，16〇公 升’ 32毫莫耳）’產生氣體釋放，其隨之於25 °C攪拌30分 鐘’之後，於真空十濃縮。殘留物隨後溶解於二氣曱烷（3 毫升）’於0°C逐滴添加於3-(3-胺基-。比唾-i_基）_丙_1_醇（實 施例23製備，43毫克’ 〇·3〇毫莫耳）、2，卜二曱基吡啶（7〇公 升’ 0.60毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升）之溶液。隨之溫至 • 25°C並攪拌1小時。之後，反應以少量曱醇中止，以二氯 曱院稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於Biotage Flash 層析系統上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷至 5°/〇曱醇/乙酸乙酯），產生（尺)-：^-[1-(3-羥基-丙基）-11^吡唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-2-(3-二氟1曱基-苯基）-丙酿 胺（63毫克，50%)之蒼白色發泡物。[α]29589 = -60.6。 (c=0.16，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H24N303F3 (M+H)+ 424.1843，測量值424.1842 ; 1h NMR (300 MHz， 122669.doc • 349- 1332948 DMSO-^6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.74-2.29 (m5 10 H, 5 x CH2), 3.33 (m, 2 H, OCH2), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, /= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.78 (s，1 H，NH)。 實施例122 (R)-N-[l-(2-羥基-乙基）-1H-吡唑-3-基]-2-(4-曱磺醯基-3-甲基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺
圓底燒瓶於氬下置入無水四氫呋喃（3〇毫升）及 1，1，1，3,3,3-六甲基二石夕氮烧（4.25毫升，20.08毫莫耳）。此 溶液隨後冷卻至-78°C且逐滴以正丁基鋰溶液處理（於己烷 中2.5]^溶液’7.70毫升，19.21毫莫耳）。隨後於_78。(：攪拌 15分鐘。此物中隨後緩緩添mN_((1r，2r)_2·羥基甲基· 2-苯基-乙基)-Ν·甲基-2_(3-甲基-4-甲基硫基_苯基)·乙醯胺 (如PCT WO 2004/052869 A1實施例 57中製備，3 〇〇 克， 8.73毫莫耳）於無水四氫吱喊（3〇毫升）中之溶液。溶液隨後 ’之後，反應隨後 甲基-6,1〇·二氧雜- 溫至0°C並攪拌60分鐘，產生橙色溶液 冷卻回至-78°(：並以（3)-2-碘甲基-8,8-二 122669.doc -350- 1332948 螺[4.5]癸炫（j· 〇rg. Chem. 1983，22，4152-4·，3.78 克， 12.22毫莫耳）於2,3-二甲基-3,4,5,6-四氫_2(1H)-嘧啶_ (2_31毫升’ 19.21毫莫耳）中之溶液逐滴處理。反應隨後於 〇C授拌16小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（2 〇〇毫升），移 至分液漏斗，以飽和氣化敍水溶液洗條（1 〇〇毫升）且隨之以 飽和鹽水溶液（100毫升）洗滌。將有機層結合，之後以硫酸 納乾燥且於真空中濃縮。快速層析（Merck矽膠60，230-400目，50%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_3-((R)_8,8-二甲基_ 6，10-二氧雜-螺[4.5]癸-2-基）-泳（（1尺，2尺)-2-羥基-1_曱基_2_ 苯基-乙基）-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基）_丙醯胺 (4.18克 ’ 91%)之白色發泡物。[α]28589 = -59.2。（c=0.26， 甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C31H43N04S (M+H) + 526.2986，測量值 526.2976。 (尺)-3-((11)-8,8-二甲基-6，10-二氧雜-螺[4.5]癸-2-基）-]^-((1 R，2R)-2 -經基-1-甲基-2 -苯基-乙基）-N-甲基-2-(3 -甲基_4_ 甲基硫基-苯基）-丙醯胺（1.35克，2.57毫莫耳）於二噁烷（14 毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液處理（8毫升）。形成之溶液 隨之於110°C加熱16小時。反應隨後冷卻，以水稀釋（15〇毫 升）’以氯仿/曱醇溶液萃取（3: 2，2x50毫升），隨之結合有 機萃取液並濃縮。形成之殘留物隨後溶解於乙腈，以矽膠 濃縮（3克）且於Biotage Flash層析系統上純化（40L管柱，石夕 膠，60%乙酸乙酯/己烷），產生（R)-2-(3-曱基-4-曱基硫基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙酸（674毫克，90%)之淡 黃色膠。[α]28589 = - 1 1 5.4。（c=0.35，甲醇）；ES-HRMS m/e 122669.doc -351 - 1332948 計算值 C16H2〇03S (M+Na)+ 315.1025，測量值 315.1025 ; NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 1.46 (m，1 H，CH)，1.76-2.32 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.22 (s, 3 H, ArCH3), 2.44 (s, 3 H, SCHa), 3.48 (m5 1 H, ArCHCO), 7.14 (m, 3 H, Ar), 12.31 (s, 1 H，C02H)。 於燒瓶中置入高碘酸鈉（725毫克’ 3.38毫莫耳）及水（6毫 升）。此溶液中隨之添加於甲醇（11毫升）中之（R)_2_(3·曱 基-4-甲基硫基-苯基）-3-((R)-3·側氧基-環戊基）-丙酸（525毫 克，1.80毫莫耳）。反應隨後於25°C攪拌1小時之後，出現 白色沉澱物。反應隨後經矽藻土柱塞過濾，矽藻土墊以氯 仿洗滌。濾液於真空中濃縮且隨之與乙腈共沸。殘留物隨 後溶解於甲醇（20毫升），緩緩添加於高錳酸鉀（425毫克， 2.70毫莫耳）於水（5毫升）中之溶液，於25°C攪拌1小時。之 後，反應變暗棕色，濾出固體且以曱醇洗滌。濾液於真空 中濃縮，殘留物於含少量甲醇下溶解於乙腈，之後於真空 中以石夕膠（2克）濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化（40M 管柱，矽膠，20%甲醇/乙酸乙酯），產生（R)-2-(4-曱磺醯 基-3-曱基-苯基）-3-((R)-3-侧氧基-環戊基）-丙酸（523毫克， 90%)之白色固體。[α]31 589 = ·9〇·〇。（c=0.15，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C16H20O5S (M+H)+ 325.1104，測量值 325.1104 ;NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.48 (m，1 H, CH), 1.78-2.35 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3), 3.20 (s, 3 H, S02CH3), 3.67 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.42 (m, 2 H, Ar), 7.85 (d, J0= 8.6 Hz, 1 H, Ar), 12.64 (s, 1 122669.doc -352· H，C02H)。 (R)-2-(4·甲磺醯基-3-甲基·苯基）_3_((R)_3_側氧基·環戊 基）-丙酸（85毫克，0.26亳莫耳）於25它在氬下溶解於二氯甲 烷（2¾升）及N，N-二甲基甲醯胺（三滴）。於此溶液中逐滴添 加草醯氯於二氯甲烷中之溶液（2 M溶液，14〇公升，Ο” 毫莫耳），產生氣體釋放，其隨之於25 °c攪拌3〇分鐘，之 後，於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氯曱烧（2毫升）， 於〇°C逐滴添加於1-[2-(第三丁基_二曱基_矽烷基氧基）_乙 基]-1H-吼唾-3·基胺（實施例67製備，63毫克，〇26毫莫 耳）、2,6-二甲基吡啶（62公升，〇·52毫莫耳）及二氣甲烷（2 毫升）之溶液。隨之溫至25°C並攪拌1小時。之後，反應以 少量甲醇中止’之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於
Biotage Flash層析系統上純化（4〇S管柱，矽膠，50%乙酸 乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷），產生（r)_N-{1-[2-(第三 丁基-二曱基-矽烷基氧基）-乙基]-ΙΗ-咕唑-3-基}-2-(4-甲磺 醯基-3·甲基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（109毫 克 ’ 770/〇)之黃色油。[a]25589 = -5 0_0o (c=〇.21，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C27H41N305SSi (M+H)+ 548.2609，測量 值 548.2609 ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ -0.06 (s，6 H，2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.57 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.72 (s, 3 H, ArCH3), 3.09 (s, 3 H, S02CH3), 3.55 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO), 3.85 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.06 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (m, 3 H, Ar), 7.75 (brs, 1 Η, NH), 122669.doc -353 - 8.03 (d，Λ= 8.2 Hz，1 H，Ar)。 在含有（R)-N-{l-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）-乙 基]-1H-0比0坐_3-基}-2-(4 -甲績酿基-3-甲基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）_丙醯胺（100毫克，〇.18毫莫耳）之燒瓶中添 加乙醇（3毫升）及濃鹽酸（三滴），於25°C攪拌45分鐘。隨後 以乙腈稀釋’於真空中吸收於石夕耀'(2克）上且於Biotage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠’ 80%乙酸乙酯/己烷 至10%甲醇/乙酸乙酯），產生（R)-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-»比唑-3-基]-2-(4-甲磺醯基-3-曱基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（55毫克，69%)之黃色發泡物。[α] 32589 = -73.6。（c=0.14，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H27N305S (M+H)+ 434.1745，測量值 434.1745 ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-^6) δ 1.51 (m, 1 H, CH), 1.77-2.28 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, S02CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, NCH2)5 4.82 (t, J= 5.5 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (d, J〇= 8.5 Hz, 1 H, Ar)，10.77 (s，1 H，NH)。 實施例12 3 (R)-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙基比唑-3-基]-2-(4-曱磺 醯基-3-曱基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）_丙醯胺 122669.doc 354 · 1332948
某）丙酸』基·3·?基苯基）·3·((Κ)·3·侧氧基-環戊 基^^實施例122製備’ 65毫克，q.㈣莫耳）於饥於 風解於二氯甲烧（2毫升）及事二甲基甲酿胺（兩滴）。 於此溶液中逐滴添加草酿_二氯甲炫中之溶液（2鄕 液’ 110公升，〇21吝贫甘、., • 1毫莫耳），產生氣體釋放，其隨之於 25°C攪拌30分鐘，之後，私吉& + ·曲 ^ 之後於真空中濃縮。殘留物隨後溶解 於二氯甲烷(2毫升)，於〇。。逐滴添加於1-(3·胺基-吡唑]- 基）-2·甲基-丙_2_醇（如實施例8〇製備，31毫克，〇2〇毫莫 耳）、2,6-一甲基吡啶（46公升，〇 4〇毫莫耳）及二氣甲烷卩 毫升）之溶液。隨之溫至25t並攪拌！小時。之後，反應以 少量甲醇中止，以二氯甲烧稀釋之後於真空中以石夕膠（2克） 濃縮且於Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，矽膠， 50%乙酸乙酯/己烧至1〇〇%乙酸乙酯），產生（r)_n_[i_(2_^ 基-2-甲基-丙基）-1 Η-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯 基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）_丙醯胺（71毫克，77%)之白色 發泡物。[α]32589 = -63.3。（c=0.15，甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C23H3iN305S (M+H)+ 462.2057，測量值 462.2058; NMR (300 MHz, DMSO〇 δ 1.03 (s，3 H，CH3)，1.04 (s， 3 H，CH3)，1.50 (m，1 H，CH)，1.76-2.30 (m，8 H，4 x CH2)， 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, S02CH3), 3.86 (s, 2 H, 122669.doc • 355 · 1332948 NCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 Hs Ar), 7.85 (d, J〇= 8.5 Hz, 1 H, Ar)，10.79 (s，1 H，NH)。 實施例124 (R)-N-[ 1-(3-羥基-丙基）-1 H-°比唑-3-基]-2-(4-甲磺醯基-3-曱基-苯基）-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醯胺
(R)-2-(4-甲磺醯基-3·甲基-苯基）_3-((R)-3-側氧基-環戊 基）-丙酸（實施例122製備，65毫克，0.20毫莫耳）於25。(：於 氬下溶解於二氯曱院（2毫升）及N，N-二曱基甲醯胺（兩滴）。 於此溶液中逐滴添加草酿氣於二氣曱院中之溶液（2 μ溶 • 液，110公升’ 21毫莫耳）’產生氣體釋放，其隨之於 25°C攪拌30分鐘，之後，於真空中濃縮。殘留物隨後溶解 於二氣曱烷（2毫升），於〇°c逐滴添加於3_(3_胺基·吡唑―卜 基）·丙-1-醇（實施例23製備，29毫克，〇 2〇毫莫耳）、26_二 甲基吡啶（46公升，〇.40毫莫耳）及二氣甲烷（2毫升）之。隨 之溫至25 C並攪拌1小時。之後，反應以少量甲醇中止， 以二氣甲烷稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於 Bl〇tage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，8〇%乙酸 122669.doc -356- 1332948 乙酯/己烷至10%甲醇/乙酸乙酯），產生（R)-N-[l-(3-羥基-丙基）-1Η-»比唑-3-基]-2-(4-曱磺醯基-3-甲基-苯基）-3-((R)· 3-側氧基-環戊基）-丙醯胺（74毫克，83%)之無色膠。 [α]32589 = -23.3。（c=0.15，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值 C22H29N305S (M+H)+ 448.1901，測量值 448.1901 ;NMR (300 MHz, DMSO-i/6) 5 1.50 (m, 1 H, CH), 1.76-2.29 (m, 10 H，5 x CH2)，2.62 (s，3 H，ArCH3)，3_18 (s，3 H，S02CH3)， 3.33 (m, 2 H, OCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.1 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (brs, 1 Hs Ar), 7.46 (brd, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J0= 8.6 Hz, 1 H, Ar)，10.78 (s，1 H，NH)。 實施例12 5 (R)-2-(4-甲磺醯基-3-甲基-苯基）·Ν-[1-(2-甲氧基-乙基）-lH-η比唑-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基丙醯胺
(R)-2-(4-甲磺醯基_3_曱基-苯基）_3-(化)_3，氧基_環戊 基）-丙酸（實施例122製備，97毫克，0_30毫莫耳）於25。〇於 I下溶解於二氯甲烷（3毫升）及N，N-二曱基甲醯胺（三滴）。 於此溶液中逐滴添加草醯氣於二氣曱烷中之溶液（2 M溶 122669.doc 357 · 1332948 液，160公升，0.32毫莫耳），產哇名掷越从 ^ ^ ;座生氣體釋放，其隨之於 25°C攪拌30分鐘，之後，於真空中嘈始 „ rn ,七 具二甲/辰縮◊殘留物隨後溶解 於二氯曱烷（3毫升），於〇°c逐滴添加於^(2—甲氧基乙基）_ 1H-吡唑-3-基胺（實施例72製備，42毫克，〇2〇毫莫耳）、 2,6-二甲基吼啶（70公升，〇.6〇毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升） 之溶液。隨之溫至25°C並攪拌i小時。之後，反應以少量 甲醇中止，以二氯曱烷稀釋之後於真空中以矽膠（2克）濃縮 且於Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，石夕膠，5〇%
乙酸乙醋/己炫至5%曱醇/乙酸乙酯），產生（R)_2_(4甲項酿 基-3 -甲基-苯基）-Ν-[1-(2·曱氧基-乙基）_1Η_0比唑_3基]·3_ ((R)-3-側氧基-環戊基）-丙醢胺（121毫克，90%)之無色膠。 [a]30589 = -53.5° (c=0.17，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值 C22H29N305S (M+H)+ 448.1901，測量值448.1900 ;NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 1.50 (m, 1 H, CH), 1.75-2.30 (m, 8 H，4 x CH2)，2,62 (s，3 H，ArCH3), 3.17 (s，3 H，〇CH3)， 3.19 (s, 3 H, S02CH3)s 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, 〇CH2)5 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.11 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, Ja= 8.6 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s，1 H，NH)。 實施例126 (R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-甲氧 基-2-曱基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺 122669.doc •358 - 1332948
於圓底燒瓶中，2叫(3_氣_4•甲續酿基_苯基^ 芙 丙酸（如PCT W〇2_/052869 A1中實施心製備⑹土毫 克’㈣毫莫耳）於25t：於氬下溶解於二氯甲燒（5毫升）及 N，N-二甲基甲酿胺（三滴）。於此溶液甲逐滴添加草酿氣於 二氯甲烷中之溶液（2 Μ溶液，270公升，〇·53毫莫耳），產 生氣體釋放，其隨之於25。(：攪拌3〇分鐘，之後，於真空中 濃縮。殘留物隨後溶解於二氯甲烷（5毫升），於〇(>c逐滴添 加於1-(2-甲氧基-2-甲基·丙基）_1Η·吡唑_3·基胺（實施例料 裝備，85毫克，0.50毫莫耳）、2,6-二甲基η比咬（υο公升， 1.00毫莫耳）及二氯甲烧（5毫升）之溶液。隨之溫至25。〇並 攪拌1.5小時。之後，反應以少量甲醇中止。此物隨後於 極少量甲醇（<10%)下以乙酸乙酯稀釋，有機物以飽和m鹽 酸水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於 真空中以矽膠（2克）濃縮，且於Biotage Flash層析系統上純 化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷），產生（R)-；2-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-曱氧基-2-甲基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（211毫克，90%)之白色發泡物》 [α]31589 = -3.04。（c=0.23，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C23H32N304SC1 (M+H)+ 482.1875 ’ 測量值482.1873 ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 1.04 (s，3 H，CH3)，1·〇5 (s，3 122669.doc - 359 · 1332948 H，CH3)，l.ll (m，2 H，CH2)，1.36-1.80 (m，8 Η, 4 x CH2)， 2.09 (m，1 H，CH)，3.13 (s，3 H，OCH3)，3.33 (s，3 H， S02CH3)，3.92 (m，1 H，ArCHCO)，3.97 (s，2 H，NCH2)’ 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jm= 1.5 Hz, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, /M= l·5
Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J0= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.80 (s, 1 H, NH)。 實施例127
(R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環丁基-Ν-Π_(2-羥基 甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
雙頸圓底燒瓶中於氬下置入無水四氫呋喃（20毫升）及 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（1.42毫升，6.72毫莫耳）。此溶 液隨後冷卻至-78°C且逐滴以正丁基鋰溶液處理（於己烷中 2.5 Μ溶液，2.60毫升’ 6.42毫莫耳隨後於-78°C攪拌15 分鐘。此物中隨後緩緩添加2·(3-氣-4·曱基硫基-苯基）-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基·2-苯基-乙基）_Ν•曱基-乙醯胺（如 PCT WO 2004/052869 Α1 中實施例！製備，I% 克，2.92 毫 莫耳）於無水四氫呋喃（20毫升）中之溶液。溶液隨後溫至 o°c並授拌1小時。之後，黃色溶液隨後冷卻回至_78。〇，逐 滴以溴甲基-環丁烧（610毫克，4.09毫莫耳）於2,3_二甲基_ 122669.doc -360- 1332948 3,4,5,6-四氫-2(lH)-°f咬酮（0.80毫升，6.42毫莫耳）中之溶 液處理。反應隨後加溫且於〇°C攪拌16小時。反應隨後以 乙酸乙酯稀釋（120毫升），移至分液漏斗，以飽和氣化銨水 溶液洗滌（40毫升）且隨之以飽和鹽水溶液（4〇毫升）洗滌。 將有機層結合’之後以硫酸鈉乾燥且以矽膠於真空中濃縮 (4克）且於Biotage Flash層析系統上純化（4〇m管柱，石夕膠， 50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷），產生（r)_2-(3· 氯-4-甲基硫基-苯基）-3-環丁基-N-((lR，2R)-2-羥基-1-曱基-2-苯基-乙基）-N-甲基-丙醯胺（361毫克，29%)。 (R)-2-(3-氣-4-甲基硫基苯基）-3-環丁基-N-((lR，2R)-2-羥基-1-曱基-2-苯基-乙基）-N_曱基-丙醯胺（330毫克，0.76 毫莫耳）於二噁烷（4毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液處理（2 毫升）。形成之溶液隨之於ll〇°C加熱16小時。反應隨後冷 卻，以水稀釋（75毫升），以氣仿/甲醇溶液萃取（3 : 2，2x50 毫升），之後濃縮。形成之殘留物隨後溶解於乙腈，以矽 膠濃縮（3克）且於Biotage Flash層析系統上純化（40S管柱， 矽膠，80%乙酸乙酯/己烷），產生（R)-2-(3-氣-4-甲基硫基-苯基）-3-環丁基-丙酸（154毫克，71%)之黃色黏滯油。 [α]30589 = -48.3。（c=0.18，二氯曱烧）；ES-HRMS m/e計算 值C14H17〇2SCl (M+Na)+ 307.0530，測量值 307.0530 ; NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.47-2.16 (m，9 H，CH及 4 χ CH2)5 2.47 (s, 3 H, SCH3), 3.40 (t, /= 7.3 Hz, 1 H,
ArCHCO), 7.25 (s, 2 H, Ar), 7.34 (s, 1 H, Ar), 12.41 (s, 1 H，C02H) 〇 122669.doc -361 - 1332948 於燒瓶中置入高碘酸鈉（187毫克，0 86毫莫耳）及水（1 5 毫升）。此溶液中隨之逐滴添加於曱醇（3 5毫升）中之 (3-氣-4-甲基硫基·苯基）_3_環丁基_丙酸（132毫克，〇扑毫 莫耳）。反應隨後於25»C攪拌bj、時之後，形成白色沉澱 物。薄層層析顯示反應未完全，故添加另一份於水（1毫升） 中之高碘酸鈉（120毫克，〇.5毫莫耳）且另外攪拌丨小時，反 應隨後於4 C儲存1 6小時。反應隨後經矽藻土柱塞過濾， 於真空中濃縮且隨之與乙腈共沸。殘留物隨後溶解於甲醇 (6毫升），緩緩添加於高錳酸鉀（85毫克，〇 51毫莫耳）於水 (1.5毫升）中之溶液，於25。〇攪拌i小時。之後，反應於真 二中濃縮，殘留物溶解於乙腈之後於真空中以碎膠（2克）濃 縮且於Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，石夕膠， 80〇/〇乙酸乙酯/己烷至1〇%甲醇/乙酸乙酯），產生（R)_2_(3_ 氯-4-曱#醯基-苯基）_3_環丁基-丙酸（95毫克，65%)之無色 膠。[α]3〇589 = -42.0。（c=0.20，二氯甲烷）；ES-HRMS m/e S十鼻值C14H丨7〇4SCl (M+Na)+ 339.0428，測量值 339.0427 ; H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.49-2.16 (m，9 H，CH及 4 x CH2), 3.36 (s, 3 H, S02CH3)5 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 1 H,
ArCHCO), 7.54 (dd, Jm= 1.5 Hz, J0= s.2 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J0= g.2 Hz, 1 H, Ar), 12.71 (s，1 H, C02H) » 於燒瓶中，（R)-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）_3·環丁基-丙 酸（85毫克，0.27毫莫耳）於25°C於氬下溶解於二氯甲烷（2 毫升）及N，N-二甲基曱醯胺（兩滴）。於此溶液中逐滴添加草 122669.doc -362· 醯氣於二氯甲烷中之溶液（2 M溶液，14〇公升，〇 28毫莫 耳）’產生氣體釋放’其隨之於25。(：攪拌30分鐘，之後， 於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氣甲烷（2毫升），於〇 C逐滴添加於1-(3-胺基-吡唑-1-基）-2-甲基-丙-2-醇（如實 施例80製備，42毫克，〇 27毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（63公 升’ 0.54毫莫耳）及二氯曱烷（2毫升）之溶液。隨之溫至 25 C並攪拌1.5小時。之後，反應以少量曱醇中止，以乙酸 乙酷稀釋（20毫升）。此物隨後以1 N鹽酸水溶液（1〇毫升）及 飽和鹽水溶液（1 〇毫升）洗務。隨後以硫酸鈉乾燥，過滤並 於真空中以碎膝（2克）濃縮，隨之於Biotage Flash層析系統 上純化（40S管柱，矽膠，1〇〇〇/。乙酸乙酯/己烷至丨〇〇/❶甲醇/ 乙酸乙酯）’產生（R)_2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環丁基、 N-[ 1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺（8〇毫 克，66%)之白色發泡物。ES-HRMS m/e計算值 C21H28N304SC1 (M+H)+ 454.1562，測量值 454.1557 ; iH NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 1.03 (s，3 H，CH3)，1·04 (s，3 H，CH3)，1.49-2,21 (m，9 H，CH及 4 x CH2)，3.33 (s，3 只， S02CH3)，3.79 (m，1 H，ArCHCO)，3.87 (s，2 H，NCH2)’ 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d3 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd5 Jm= 1.5 Hz, J〇= 8.2 Hz, 1 Ar)，7.67 (d，Jm= 1.5 Hz，1 H，Ar)，8.00 (d，Λ= 8.2 Hz，1 jj，
Ar)，10.76 (s，1 H，NH)。 實施例128 (R)-3-環丁基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3- 122669.doc -363 - 1332948 基]-2-(4-甲磺醯基·3-甲基-苯基丙醯胺
雙頸圓底燒瓶中於氬下置入無水四氫吱喃（2〇毫升）及 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（1.42毫升，6.72毫莫耳）。此溶 液隨後冷卻至-78°C且逐滴以正丁基鋰溶液處理（於己烷中 2.5 Μ溶液’ 2.60毫升’ 6.42毫莫耳）。隨後於_78°C攪拌15 分鐘。此物中隨後緩緩添加N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基）_乙醯胺 (如 PCT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，1.00 克， 2.92毫莫耳）於無水四氫呋喃（2〇毫升）中之溶液。溶液隨後 至0 c並授拌1小時。之後，黃色溶液隨後冷卻回至 -78°C，逐滴以溴甲基·環丁烷（61〇毫克，4 〇9毫莫耳）於 2,3-二曱基·3,4,5,6-四氫-2(1H)·嘧啶酮（〇·8〇 毫升，6.42 毫 莫耳）中之溶液處理。反應隨後加溫且於授拌2〇小時。 反應隨後以乙酸，乙酯稀釋（200毫升），移至分液漏斗，以飽 和氯化銨水溶液洗滌（5〇毫升）且隨之以飽和鹽水溶液（5〇毫 升）洗滌。將有機層結合，之後以硫酸鈉乾燥且以矽膠於 真空中濃縮（4克）且於Bi〇tage Fiash層析系統上純化（4〇M管 柱，矽膠，40%乙酸乙g旨/己烷），產生（R)_3_環丁基_ν· ((lR’2R)-2-經基曱基·2_苯基·乙基）-Ν_甲基_2_(3·甲基-4· 甲基硫基-苯基）·丙醯胺（302毫克，25%)之白色固體。es· 122669.doc -364- 1332948 HRMS m/e計算值 c25H33N02S (M+H)+ 412.2305，測量值 412.2303 ; !H NMR (300 MHz, DMSO-A，幾何異構物）δ 0.49, 0.88 (2 x d, J= 6.9 Hz, 3 H, CH3), 1.37-2.09 (m, 9 H, CH及 4 x CH2)，2.16, 2.20 (2 x s，3 H, ArCH3), 2.39, 2.44 (2 x s，3 H，NCH3)，2.68, 2.72 (2 x s，3 H，SCH3)，3.60, 3.74 (2 x t, 7.1 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.00, 4.65 (2 x m > 1 H, NCH), 4.48 (m, 1 H, OCH), 5.22, 5.52 (2 x d, J= 3.9 Hz, 1 H，OH)，6.95-7.18 (m，5 H，Ar)，7.24-7.40 (m，3 H，Ar)。 (R)-3-環丁基-N-((lR，2R)-2-羥基-1-曱基-2-苯基-乙基）_ N-甲基-2-(3-曱基-4-甲基硫基-苯基）-丙醯胺（300毫克， 0.73毫莫耳）於二噁烷（4毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液處 理（2毫升）。形成之溶液隨之於11〇。〇加熱16小時。反應隨 後冷卻’以水稀釋（75毫升），以氯仿/曱醇溶液萃取（3 : 2, 2x50毫升）’之後濃縮。形成之殘留物隨後溶解於二氣甲 烷’以矽膠濃縮（2克）且於Biotage Flash層析系統上純化 (40S管柱，矽膠，80%乙酸乙酯/己烷），產生（R)_3_環丁 基-2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基）-丙酸（148毫克，77%)。 [α]30589 = -48.3。（c=0.18，二氣曱烷）；EI-HRMS m/e計算 值Ci5H2〇02S (M+) 264.1184，測量值 264.1183 ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 1.47-2.14 (m, 9 H，CH及 4 X CH2)， 2.21 (s, 3 H, ArCH3), 2.43 (s, 3 H, SCH3)s 3.30 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.05-7.15 (m, 3 H, Ar), 12.28 (s, 1 H, co2h)。 於燒瓶中置入高碘酸鈉（203毫克，0.94毫莫耳）及水（1.5 122669.doc -365- 1332948 毫升）。此溶液中隨之逐滴添加於甲醇（3.5毫升）中之（R)-3· 環丁基-2-(3-甲基-4·甲基硫基-苯基）_丙酸（132毫克，0.50 毫莫耳）。反應隨後於25°C攪拌1小時之後，出現白色沉澱 物。反應隨後經矽藻土柱塞過濾且以曱醇洗滌，以溶液形 式儲存於冰箱16小時，隨之於真空中濃縮。殘留物隨後溶 解於甲醇（6毫升）’緩緩添加於高錳酸鉀（92毫克，0.55毫 莫耳）於水（1.5毫升）中之溶液，於25°C攪拌45分鐘β之 後，反應經矽藻土過濾且以甲醇洗滌。隨之於真空中濃 縮’殘留物溶解於乙腈之後於真空中以矽膠（2克）濃縮且於 Biotage Flash層析系統上純化（4〇S管柱，矽膠，80%乙酸 乙酯/己烷至10%甲醇/乙酸乙酯），產生（r)_3-環丁基-2-(4-甲磺醯基-3-曱基-苯基）-丙酸（1〇3毫克，70%)之無色油。 [a]3()589 = -42.0° (c=0.20 ’ 二氯甲烷）；ES-HRMS m/e計算 值 Cl5H20O4S (M+H)+ 297.1155，測量值 297.1155 ;〖H NMR (300 ΜΗζ，DMSO-A) δ 1.47-2.14 (m，9 H，CH及 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.20 (s, 3 H, S02CH3), 3.48 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.36 (m, 2 H, Ar), 7.84 (d, J〇= 8.3 Hz, 1 H，Ar)，12.55 (s，1 H，C02H)。 於燒瓶中’（R)-3-環丁基-2-(4·曱磺醯基_3_曱基-苯基）_ 丙S^(88毫克’ 0.30毫莫耳）於25C於氮下溶解於二氯甲烧 (2毫升）及N，N- 一甲基曱醢胺（兩滴）。於此溶液中逐滴添加 草醯氯於二氯甲烷中之溶液（2 Μ溶液，160公升，〇 32毫 莫耳），產生氣體釋放，其隨之於25°C授拌30分鐘，之 後’於真空中濃縮。殘留物隨後溶解於二氣甲烧（2毫升）， 122669.doc 366- 1332948 於0C逐滴添加於ι_(3·胺基-吡唑•基）_2_甲基丙_2醇（如 實施例80製備，47毫克，0.30毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（70 公升’ 0.60毫莫耳）及二氣曱烷（2毫升）之溶液。隨之溫至 2 5 C並攪拌1小時。之後，反應以少量曱醇中止，以乙酸 乙酯稀釋（20毫升）。此物隨後以1 n鹽酸水溶液（1 〇毫升）及 飽和鹽水溶液（1 〇毫升）洗滌。隨後以硫酸鈉乾燥，過濾並 於真空中以矽膠（2克）濃縮，隨之於Biotage Flash層析系統 上純化（40S管柱，矽膠，50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙 酯），產生（R)-3-環丁基-Ν·[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡 唑-3-基]-2-(4-甲磺酿基-3-曱基-苯基）-丙醯胺（93毫克， 72%)之白色發泡物。[α]29589 = - 1 4.7。（c=0.19，二氣甲 烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C22H31N304S (M+H)+ 434.2108，測量值 434.2108;1HNMR(300 MHz，DMSO- d6) δ 1.03 (s, 3 Η, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.49-2.21 (m, 9 H，CH及 4 x CH2)，2_62 (s，3 H，ArCH3)，3.17 (s，3 H， SO2CH3), 3.73 (m, 1 H, ArCHCO), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.42 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J〇= 8.6 Hz, 1 H，Ar)，10.70 (s, 1 H，NH)。 實施例129 (R)-3-環戊基-2-(4-環丙烷磺醯基-苯基）-N-[l-(2-經基-2-甲基-丙基）-1 Η-吡唑-3-基]-丙醯胺 122669.doc •367- 1332948
於圓底燒瓶中置入二氯甲烷（100毫升）及三氯化鋁（9 87 克，74.01毫莫耳）且於冰浴中冷卻至〇<5(：。隨之於其中逐滴 添加氣-侧氧基-乙酸乙酯（6.46毫升，58.03毫莫耳），溶液 溫度保持低於5°C，隨後於0°C攪拌30分鐘。之後，在溶液 鲁溫度保持低於5°C之下逐滴添加環丙基硫基·苯（8 〇〇克， 5 3.24毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液。隨後移除冰 浴，反應溫至25 C並攪拌3小時。反應隨後於冰浴中冷卻 回至〇°C，在溶液溫度保持低於2(TC下逐滴添加冰水（2〇毫 升）。隨後攪拌15分鐘且隨之移至分液漏斗，並分離。有 機相隨後以水（2x25毫升）' 飽和碳酸氫鈉水溶液（2χ25毫 升）及水（25毫升）洗滌’之後以硫酸鎮乾燥，過渡並於真空 中濃縮’產生（4-環丙基硫基-苯基）_側氧基乙酸乙酯 •(丨2.19克，91%)之黃色油’不進一步純化而使用。 於燒瓶中’（4-環丙基硫基-苯基）-側氧基-乙酸乙酯（9」9 克，36.71毫莫耳）溶解於甲苯（20毫升），於油浴中加熱至 50°C。此經加熱之溶液中隨之在保持反應溫度低於6(rc下 逐滴添加氫氧化納水溶液（3 Μ溶液，15.17毫升，45.52毫 莫耳）。反應隨後於50°C攪拌1.5小時。之後，反應自油浴 取出’在反應仍為50 °C下逐滴添加濃鹽酸（3.5毫升，42.2 毫莫耳）。隨後冷卻至25°C並攪拌16小時。渡出固體且以 122669.doc •368 · 1332948 水（10毫升）及甲苯（10毫升）洗滌’產生（4_環丙基硫基-苯 基）-側氧基-乙酸（3.41克，42%)之白色固體且在不純化下 使用。 水合肼（4.77毫升’ 153.4毫莫耳）置入裝置有頂部攪拌棒 及回流冷凝器之三頸燒瓶中且於_78。〇乾冰丙酮浴中冷 卻。溶液達-50°C後，移除該浴且一次添加（4_環丙基硫基_ 苯基）-側氧基-乙酸（3.41克，15.34毫莫耳）。溫度因放熱而 升高，隨之於油浴中加熱至8(TC。反應處於8〇t：後，以氫 籲氧化鉀處理(593毫克，9_20毫莫耳)且劇烈攪拌。當反應回 到80°C，添加第二份氫氧化鉀（593毫克，92〇毫莫耳）且冷 卻回到80 C。此循環再重複兩次，每次添加氫氧化斜（593 毫克，9.20毫莫耳）。反應隨後於1〇〇。(：加熱16小時，此期 間反應變成均勻澄清黃色溶液。隨後冷卻至25<t，將水（3 毫升）添加於反應中。隨後移至分液漏斗，添加另一份水（3 毫升）及二乙醚（10毫升）。分層，水層分離於燒瓶中。有機 φ 層隨後以水萃取（5毫升），此水層與第一份結合。隨之於水 層中添加庚烷（5毫升）且劇烈攪拌。此溶液於冰浴中冷卻至 〇°C，以30分鐘逐滴以濃鹽酸（〜7毫升）處理，直至水層為 PH=2，添加期間溶液溫度保持低於“七且變混濁。隨後冷 部至25 C並攪拌3小時。隨後濾出固體，固體以1N鹽酸水 溶液（1.5毫升）、水（2xl_5毫升）、庚垸（5毫升）及ι:ι庚院： 二乙醚（5毫升）洗滌，該固體隨後於真空爐中乾燥，產生 (4_環丙基硫基-苯基）-乙酸（2.7〇克，85%)之黃色固體。 於三頸圓底燒瓶添加攪拌棒、滴液漏斗、氬入口及溫度 122669.doc -369- 1332948 計。隨後送入（4-環丙基硫基-苯基）_乙酸（1 2〇克，5 %毫 莫耳）、丙酮（15毫升）及碳酸鉀（2·39克，17 28毫莫耳）且冷 卻至-1(TC。此冷卻不均相溶液中隨之逐滴緩緩添加三甲 基乙醯基氣（745公升，6·05毫莫耳），使添加期間之溫度保 持低於-10°C。隨後於-lot：攪拌15分鐘，之後溫至^它並另 外授拌1 0分鐘，隨之再冷卻至_ 10 。隨之於反應中一次 添加（1R，2R)-(-)·偽麻黃鹼（1.43克，8 64毫莫耳），導致放 熱且隨之冷卻下來。隨後於·10°c攪拌1〇分鐘，隨後溫至 25°C並攪拌1小時。之後，反應隨後以水中止（1〇毫升），倒 入分液漏斗令’並添加乙酸乙酯（25毫升）。分層，有機層 以水洗滌（2X 10毫升），有機層隨後以乙酸乙酯逆萃取（3 X25 毫升）且以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於
AnaLogix Intelliflash系統上純化（120克管柱，40%乙酸乙 酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷）產生2_(4_環丙基硫基苯基）_ N-((lR，2R)-2 -經基-1-甲基_2_苯基乙基）_n_甲基-乙酿胺 (1.75 克，85%)之白色固體。[α] 25589 = ·52.6。（c=0.19，曱 醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C21H25N02S (M+Na)+ 378.1498 ’ 測量值 378.1498 ;丨H NMR (300 MHz，DMSO-幾何異構物）δ 0.56 (m，2 H，2CH2之 2 x CH), 0.80, 0.85 (2 x d，《/= 6.9 Hz, 3 H，CH3)，1.06 (m，2 H，2CH2之 2 x CH)，2_26 (m，1 H，SCH)，2.78, 2_85 (2 x s，3 H，NCH3), 3.51, 3.77 (AB, Jgem=15.6 Hz, 1 H, ArCH2), 3.59 (s, 1 H, ArCH2), 3.98, 4.66 (2 x m > 1 H, NCH), 4.53 (m, 1 H, OCH)，5.32, 5.54 (2 x d，4.2 Hz，1 H，OH)，7.07, 7.08 (2 122669.doc -370· 1332948 x d，/= 8.4 Hz，2 H，Ar)，7.22-7.41 (m，7 H，Ar)。 於具有授拌棒及氬入口之圓底燒瓶送入四氫吱喃（10毫 升）且冷卻至-78°c。隨後添加1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷 (1_2毫升’ 5.69毫莫耳），之後逐滴添加正丁基鋰溶液（於己 烧中2.5M溶液’ 2.12毫升’ 5.32毫莫耳），於_78°C搜拌15 分鐘。之後’在反應保持低於-60°C下以10分鐘逐滴添加2_ (4-環丙基硫基-苯基）-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2·苯基-乙 基）-N-甲基-乙醯胺（900毫克，2.53毫莫耳）於四氫呋喃（6毫 升）中之溶液。隨後攪拌15分鐘，溫至〇艺並攪拌20分鐘， 隨之再冷卻至-78°C。隨後以碘曱基環戊烷（於pct WO 20〇4/〇52869 A1實施例1製備，798毫克，3.79毫莫耳）於 2,3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-喷咬酮（643公升，5.32毫莫 耳）中之溶液逐滴處理。反應隨後於-78 °C擾拌30分鐘，隨 後溫至0°C並擾拌3小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（3〇毫 升）’以飽和氯化銨水溶液洗滌（3 X 10毫升）。隨之結合水層 且以乙酸乙酯萃取（2x10毫升）。有機物隨之以飽和鹽水溶 液洗蘇（15毫升），以硫酸納乾燥，過遽並於真空中濃縮。 於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管柱，25。/〇乙酸乙 酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷）產生（R)-3-環戊基-2-(4-環丙 基硫基-苯基）-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）_N_ 曱基-丙醯胺（719毫克，65%)之澄清無色油。[α]25 589 = -52.6。（c=0.19，曱醇）；ES-HRMS m/e計算值C27H35N02S (M+H)+ 438.2462，測量值 438.2461。 (R)-3·環戊基-2-(4-環丙基硫基-苯基）-N-((lR，2R)-2-經 122669.doc • 371 - 1332948 基-1-甲基-2-苯基-乙基）-N-甲基-丙醯胺（715毫克，1.63毫 莫耳）於二噁烷（5毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液處理（1.3 毫升）。形成之溶液隨後於105°C加熱16小時。反應隨後冷 卻，以水稀釋（13毫升），以氣仿/甲醇溶液萃取（3 : 2, 3 X20 毫升）’隨之結合有機萃取液以硫酸鎂乾燥，過濾並濃 縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管柱，10%乙 酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷）產生（r)-3-環戊基-2-(4- 環丙基硫基-苯基）-丙酸（278毫克，59%)之白色固體。 [α]25589 = -52.6。（c=0.19 ’ 甲醇）；ES-HRMS m/e計算值
Ci7H2202S (M-H)· 289.1268，測量值 289.1268 ; NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.61-2.05 (m, 4 Η, 2 χ CH2), 2.45 (s, 3 Η, ArCH3)s 3.76 (m, 2 H, OCH2), 4.00 (m, 2 H, S03CH2), 4.08 (m, 1 H, OCH), 7.35 (brd, 2 H, Ar), 7.81 (brd, 2 H, Ar) 〇 於燒瓶中置入（R)-3-環戊基-2-(4-環丙基硫基_苯基）_丙酸 (120毫克，〇·41毫莫耳）與四氫咬喃（5〇〇公升）及甲酸（78〇公 升，2_06毫莫耳）。於冰浴中冷卻至〇〇CA隨之以3〇%過氧 化氫溶液處理（234公升，2.06毫莫耳）。隨後緩緩溫至25。〇 並攪拌16小時。隨後冷卻至，藉由緩緩添加飽和亞硫 酸鈉水溶液（3毫升）而中止反應，以乙酸乙酯萃取（3χ2〇毫 升）且以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12克管柱’ 2〇0/〇乙酸乙酯/己烷至 100%乙酸乙酯）產生（R)_3_環戊基_2 (4環丙烷磺醯基苯 基）-丙酸（123毫克，92%)之白色固體。 122669.doc -372 - 1332948 (R)-3-環戊基-2-(4_環丙烷磺醯基_苯基）丙酸（5〇毫克， 〇.16毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲炫（5毫升）及N，N-二甲基 曱酿胺（-滴）且冷部至『C。於此溶液中逐滴添加草酿氣於 一氯甲烷中之溶液（2 Μ溶液，93公升，0.19毫莫耳），產生 氣體釋放，於〇°C攪拌10分鐘，隨之溫至25£>c並於25它攪拌 25刀鐘。之後，反應於真空中濃縮成〜丨毫升。於另一燒瓶 中，1-(3-胺基-吡唑基）_2_甲基_丙_2_醇（如實施例肋製 備36毫克，0·23毫莫耳）、2,6-二甲基吡啶（34公升，0.3 1 毫莫耳）及一氯甲院（5毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇。〇。於 此溶液中逐滴添加所製備之醯基氯以另一份二氯曱烷（1毫 升）稀釋的溶液。添加完成後’反應隨之溫至25它並授拌 1 6小時。之後’反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液（1 〇毫 升）中止反應’移至分液漏斗，在此以二氯甲烷萃取（3xl0 毫升）。有機層隨之以1 N鹽酸水溶液洗滌（10毫升），之後 以硫酸鎮乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelliflash系統上純化（12克管柱，55%乙酸乙酯/己烷至 70%乙酸乙酯/己烷）產生（R)_3_環戊基_2_(4_環丙烷磺醯基_ 本基）-N- [1-(2 -經基-2-曱基-丙基）-1{|_吼嗤_3_基]-丙酿胺 (42毫克’ 59%)之白色發泡物。⑷3〇589 = ]2 〇。（c=〇 1〇， 二氯甲烷）；ES-HRMS m/e 計算值 C24H33N304S (M+H)+ 460.2265，測量值460·2264;1HNMR(300 MHz，DMSO- d6) δ ppm 0.96-1.21 (m, 6 Η, 3 x CH2), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3)s 1.35-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H，CH)，2.81 (m，1 H，SCH)，3.86 (s，2 H，NCH2), 3.93 (m， 122669.doc •373 - 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar)5 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2 H,
Ar)，7.84 (d，8.2 Hz, 2 H，Ar)，10.78 (s，1 H，NH)。 實施例13 0 (汉)-3-環戊基-\-[1-(2-羥基-2-曱基_丙基）_11^吡唑_3_ 基]-2-[4-(丙烧-2-績酿基）-苯基]_丙酿胺
於圓底燒瓶中置入二氯甲烷（70毫升）及三氣化鋁（6〇9 克，45.65毫莫耳）且於冰浴中冷卻至。隨之於其中逐滴 添加氣-侧氧基-乙酸乙酯（3.98毫升，35 79毫莫耳），溶液 溫度保持低於，隨後於Ot：攪拌30分鐘。之後，在溶液 溫度保持低於5°C之下逐滴添加異丙基硫基-苯（5.〇〇克， 32.84毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）十之溶液。隨後移除冰 ’谷，反應溫至2 5 C並撥拌3小時。反應隨後於冰洛中冷卻 回至0°C ’在溶液溫度保持低於2〇。〇下逐滴添加冰水毫 升）°隨後攪拌15分鐘且隨之移至分液漏斗，並分離。有 機相隨後以水（2x25毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2><25毫 升）及水（25毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中濃縮’產生（4-異丙基硫基·苯基）_侧氧基-乙酸乙酯（5 85 克’ 71 %)之黃色油，不進一步純化而使用。 於燒瓶中，（4-異丙基硫基-苯基）_側氧基-乙酸乙酯（4. 〇〇 122669.doc -374· 1332948 克’ 15.85毫莫耳）溶解於甲苯（10毫升），於油浴中加熱至 5〇°C。此經加熱之溶液中隨之在保持反應溫度低於6〇。〇下 逐滴添加氫氧化納水溶液（3 Μ溶液，6.55毫升，19.66毫莫 耳）。反應隨後於50°C攪拌1·5小時。之後，反應自油浴取 出，在反應仍為50°C下逐滴添加濃鹽酸（1.52毫升，18.23 毫莫耳）。隨後冷卻至25°C並攪拌16小時。濾出固體，其 變成吸濕性’故濾紙以二氯甲烷洗滌，並將濾液移至分液 漏斗。水層以二氣甲烷萃取（3x20毫升），有機物隨之以硫 酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮，產生（4-異丙基硫基-苯 基）-側氧基-乙酸（3.35克，94%)之黃色油狀固體（含少量雜 質’但此物質不加純化而繼續使用）。 水合肼（8_0毫升）置入裝置機械攪拌器及回流冷凝器之三 頸燒瓶中且於-78。〇乾冰丙酮浴中冷卻。溶液達-5〇°C後， 一次添加（4-異丙基硫基-苯基）_側氧基-乙酸（4.5〇克，20.00 毫莫耳）’使用額外量之水合肼（2毫升）以幫助將此物質移 至反應燒瓶。溫度因放熱而升高，隨之於油浴中加熱至 8〇°C。反應處於8〇°C後，以氫氧化鉀處理（700毫克，12.48 毫莫耳）且劇烈攪拌。於5分鐘間隔重複添加氫氧化鉀（7〇〇 毫克’ 12.48毫莫耳）三次。反應隨後於95°C加熱16小時》 隨後冷卻至25°C，將水（7毫升）添加於反應。隨後移至分液 漏斗’添加另一份水（7毫升）及二乙醚（15毫升分層，水 層分離於燒瓶中》有機層隨後以水萃取（7毫升），此水層與 第一份結合。隨之於水層中添加庚烷（1〇毫升）且劇烈攪 拌。此溶液於冰浴中冷卻至〇。〇，以3〇分鐘逐滴以濃鹽酸 122669.doc •375- 1332948 (〜20毫升）處理，直至水層為pH=2，添加期間溶液溫度保 持低於30°C ^隨後冷卻至25°C並攪拌1小時，使黃色膠狀 物分離。溶液以氯仿/甲醇萃取（3 : 2，2x50毫升）並濃縮殘 留物隨後以乙腈處理並濃縮，且隨之以氯仿處理並接著 濃縮’產生（4-異丙基硫基-苯基）-乙酸（2.16克，51%)之黃 色半-固體。ES-HRMS m/e 計算值 ChHhC^S (M+H) + 211.0788，測量值211.0786; 4 NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.44 (m, 1 H, SCH), 3.55 (s, 2 H, ArCH2), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.31 (d, «/= 8.4 Hz，2 H, Ar)。 在雙頸圓底燒瓶送入（4-異丙基硫基-苯基）_乙酸（1〇5 克’ 5.00毫莫耳）、丙酮（15毫升）及碳酸卸（2.〇7克，15.00 毫莫耳）且冷卻至-1 〇。〇 ^此冷卻不均相溶液中隨之緩緩逐 滴添加三甲基乙醯基氯（650公升，5.25毫莫耳），使添加期 間之溫度保持低於· 10°C ^隨後於-1 〇它攪拌丨5分鐘，之後 溫至0C並另外攪拌1〇分鐘，隨之再冷卻至-1〇<^。隨之於 反應中一次添加（1R，2尺)_(_)_偽麻黃驗G 24克，7 毫莫 耳）。隨後於_urc攪拌ίο分鐘，隨後溫至25t並攪拌lj、 時。之後，反應隨後以水中止（25毫升），倒入分液漏斗 中，且以乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。有機層隨後以飽和鹽 水溶液洗滌（25毫升）以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中以矽 膠（4克）濃縮且隨之於Biotage Flash層析系統上純化（侧管 柱，矽璆，60%乙酸乙醋/己烧），產生n ((ir，2r) 2經基· 1-甲基-2-苯基-乙基)_2_(4·異丙基硫基·笨基)_n•甲基-乙醯 122669.doc -376- 1332948 胺（1.08克，60%)之黃色油。ES-HRMS m/e計算值 C21H27N02S (M+Na)+ 380.1654，測量值 380.1653 ; NMR (300 MHz，CDC13 ’ 幾何異構物）δ 0.25，1.24 (2 x d， /= 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.08 (m, 2 H, CH2), 1.15, 1.30 (2 x d, J= 7.0 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42-1.90 (m5 8 H, 4 x CH2)S 2.10 (m, 1 H, CH), 2.72, 2.91 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.35 (m, 1 H, SCH), 3.60, 3.98 (m, 1 H, ArCHCO), 4.13, 4.34 (2 x brm, 1 H, NCH), 4.54 (d, J= 8.9 Hz, 0.3 H, OCH), 4.60 (d, J= 7.2
Hz, 0.7 H, OCH), 7.18 (m, 2 H, Ar), 7.24-7.47 (m, 7 H, Ar)。 圓底燒瓶於氬下置入無水四氫咬喃（l〇毫升）及 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷（1.47毫升，6.95毫莫耳）。此溶 液隨後冷卻至-78°C且逐滴以正丁基鐘溶液處理（於己烧中 2.5 Μ溶液，2.66毫升，6.64毫莫耳）。隨後於_78°C攪拌15 分鐘。此物中隨後緩緩添加N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2· 苯基-乙基）-2-(4-異丙基硫基-苯基）_n-曱基-乙醯胺（l og 克，3.02毫莫耳）於無水四氫呋喃〇〇毫升）中之溶液。溶液 隨後溫至0 C並授拌1小時。之後，反應隨後冷卻回至_78。〇 且逐滴以碘甲基環戊烷（於PCT W02004/052869 A1實施例1 製備，888毫克，4.23毫莫耳）於2,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮（800公升，6.64毫莫耳）中之溶液處理。反應 隨後溫至0°C並攪拌1 6小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋 (1 00毫升），移至分液漏斗，以飽和氯化銨水溶液洗滌（5〇 毫升）且隨之以飽和鹽水溶液（5〇毫升）洗滌。將有機層結 122669.doc •377· 1332948 合’之後以硫酸鈉乾燥且以矽膠於真空中濃縮（4克）且隨之 於Biotage Flash層析系統上純化（40S管柱，矽膠，20%乙 酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷），產生（R)_3·環戊基_Ν· ((1 R，2R)-2-羥基-1-曱基-2-笨基-乙基）-2-(4-異丙基硫基-苯 基）-N-甲基-丙醯胺（839毫克，63%)之黃色黏滯油。ES-HRMS m/e計算值 C27H37N02S (M+H)+ 440.2618，測量值 440.2167 ° (R)-3-環戊基-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）-2-(4-異丙基硫基-苯基）_N_曱基-丙酿胺（83〇毫克，丨89毫 莫耳）於二噁烷（1〇毫升）中之溶液以9N硫酸水溶液處理（6.0 毫升）。形成之溶液隨之於11 (TC加熱16小時。反應隨後冷 卻’以水稀釋（100毫升），以氯仿/甲醇溶液萃取（3 : 2, 2x50毫升）。將有機物濃縮，之後使殘留物溶解於乙腈且 添加石夕膠（4克），其於真空中濃縮且隨之於Bi〇tage Flash層 析系統上純化（40S管柱，矽膠，60%乙酸乙酯/己烷），產 生（R)-3-環戍基-2-(4-異丙基硫基-苯基）_丙酸（479毫克， 87%)之黃色黏滯油。[a]、” = _52 3〇 (c=〇 22，曱酵）；es-HRMS m/e計算值c17H2402S (M+Na)+ 3 15.1389，測量值 3 15.1388 ； *H NMR JT (300 MHz, DMSO-J6) δ 1.07 (m, 2 H, CH2), 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x 0Η3), 1.37-1.78 (m, 8 H，4 x CH2)，1.94 (m, 1 H，CH)，3.45 (m, 1 H，SCH)，3.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.32 (d，*/= 8.4 Hz, 2 H，Ar)，12.35 (br，1 H，C02H” 於燒瓶中置入（R)_3_環戊基_2-(4-異丙基硫基·苯基）-丙酸 122669.doc •378· 1332948 (250毫克，〇·86毫莫耳）與四氫呋喃（1毫升）及甲酸（1.6毫 升，4.30毫莫耳）。於冰浴中冷卻至且隨之以3〇Q/❶過氧 化氫溶液處理（500公升，4_3〇毫莫耳）。隨後緩緩溫至25它 並攪拌16小時。隨後冷卻至〇艺，藉由緩緩添加飽和亞硫 I鈉水溶液而中止反應（〜6毫升），之後以水稀釋（2〇毫升） 且以氯仿/甲醇萃取（3 : 2，2x2〇毫升）並於真空中濃縮。殘 留物隨後溶解於乙腈，添加矽膠（3克），濃縮，且隨之於 Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，矽膠，6〇%乙酸 乙酯），產生（R)-3-環戊基_2-[4-(丙烷-2-磺醯基）-苯基]•丙 酸（235毫克，85%)之白色固體。[α]3〇589 = _43 〇。（c = 〇 2〇， 甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 c17H2404S (M+H)+ 325.1468， 測量值 325.1467;111蘭11(300]^112,〇1^〇-4)5 1.08(111’ 2 H, CH2), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.33-1.81 (m, 8 H，4 x CH2), 2.01 (m，i H，ch)，3.40 (m，1 H，SCH)，3·69 (d, 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.81 (d，/= 8.4 Hz，2 H，Ar)，12.59 (br，1 H，C02H)。 (R)-3-環戊基-2-[4-(丙烷_2·磺醯基苯基卜丙酸（100毫 克’ 0.31毫莫耳）於25°C於氬下溶解於二氯曱烷（3毫升）及 N，N-二曱基甲醯胺（三滴）。於此溶液中逐滴添加草醯氣於 二氣甲烷中之溶液（2 Μ溶液，180公升，0.33毫莫耳），產 生氣體釋放’其隨之於25 °C攪拌15分鐘，之後，於真空中 濃縮。殘留物隨後溶解於二氯曱烷（3毫升），於〇逐滴添 加於1-(3-胺基比嗤-1-基）·2_甲基-丙·2_醇（如實施例8〇製 備’ 50毫克 〇·31毫莫耳）、2,6-二曱基α比淀（1〇〇公升， 122669.doc - 379 - 1332948 0.62毫莫耳）及二氯甲烷（3毫升）之溶液。隨之溫至25°C並 攪拌3小時。之後，反應以少量甲醇中止，以二氣甲烷稀 釋。隨後以1 N鹽酸水溶液及飽和鹽水溶液洗滌，以硫酸 鈉乾燥，之後於真空中以矽膠（2克）濃縮，且於Biotage Flash層析系統上純化（4〇s管柱，矽膠，60%乙酸乙酯/己烷 至100%乙酸乙醋）’產生（R)-3 -環戍基·Ν-[1-(2-|^_基_2~曱 基-丙基）-1Η-。比唾-3-基]-2-[4-(丙烧-2-續醯基）-苯基]-丙醯 胺（83 毫克，58%)之白色發泡物。[α]30589 = -8.3。（c=0.1 8， 甲醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C24H35N304S (M+H)+ 462.2421，測量值462·2421;1HNMR(300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.13 (d, 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.35- 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m5 1 H, CH), 3.36 (m, 1 H, S02CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.80 (d, 7= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 10.79 (s，1 H，NH) 〇 實施例131 (R)-3-環戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基）·1Η-吼唑-3-基]-2-(4 -甲項醢基-3-甲基-苯基）-丙酿胺
122669.doc -380· 1332948 3-環戊基-2(R)-(4-曱續酿基-3-甲基-苯基）·丙酸（如pcT WO 2004/052869 A1實施例57中製備，36〇毫克，116毫莫 耳）之溶液溶解於二氯曱烷（8毫升）且冷卻至。於此溶液 中逐滴添加草醯氯於二氣甲烷中之溶液（2 M溶液，64〇公 升1 ·27毫莫耳）及Ν，Ν· 一甲基甲酿胺（一滴）且隨後於〇。〇 攪拌20分鐘，於25。〇攪拌30分鐘。之後，反應於真空中濃 縮。於另一燒瓶中，3-(3-胺基-吡唑-丨-基）-丙烷—二 醇（如實施例35中製備，200毫克，1.27毫莫耳）、2,6_二甲 基吡啶（200公升，丨.74毫莫耳）及二氣甲烷（6毫升）之溶液 於冰浴中冷卻至o°c。於此溶液中逐滴添加所製備之醯基 氯以另一份二氯曱烧（8毫升）稀釋的溶液。添加完成後，反 應於〇°C攪拌30分鐘，之後溫至25t並攪拌18小時。之 後，反應以二氣甲烷稀釋（2〇毫升），以飽和碳酸氫鈉水溶 液洗滌（20毫升）及1 N鹽酸水溶液（20毫升）》每一水相各以 乙酸乙酯逆萃取（3 0毫升）。結合之有機層以硫酸鎂乾燥， 過滤並於真空中漢縮。以AnaL〇gix inteiijfiash系統純化 (80克管柱，100〇/〇乙酸乙酯）產生（R)_3-環戊基_n[1_((r)_ 2,3-二羥基-丙基）-ih-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺醯基·3-甲基·苯 基）-丙醯胺（220毫克，42%)之蒼白色固體。[a]、" = +5 8。 (c=0.65，甲醇）；ES_HRMS m/e 計算值 C22H3iN3〇5s (M+H)+ 450.2057，測量值45〇 2〇57 ; ih nmr (3〇〇 MHz， DMSO-d6) δ ppm 1·〇9 (m，2 H，CH2)，1.33-1.81 (m，8 H，4 x CH2)，2.10 (m，1 H，CH)，2.61 (s，3 H，ArCH3), 3.17 (s，3 H’ S02CH3)，3.26 (s，2 H，OCH2)，3.72 (bm，1 H，OCH)， 122669.doc -381 · 1332948 3.82 (dd，/= 7,6 Hz，13.5 Hz，1H, NCH2之NCH)，3.83 (m，1 H, ArCHCO)，4.05 (dd，《/= 4.0 Hz，13.5 Hz，1 H，NCH2之 NCH), 4.70 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 4.92 (d, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, /= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J0= 8.7 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s，1 H，NH)。 實施例132
(R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基二羥 基-3-曱基-丁基）_lΗ-吡唑-3-基]-丙醯胺
毫莫耳）及（DHQ)2PHAL (0.3毫克，3%)之混合物以水/第三
氰鐵酸鉀（21毫克，〇.〇6毫莫耳）、碳酸鉀（8 9毫克 丁醇之溶液處理（5毫升，1 : 1)，於25。(：搜拌5分鐘（直至得 到澄清溶液）。反應混合物以〇2 M四氧化蛾之曱苯溶液處 理（1微升，1%)且冷卻至代。於其中添加2_(R)_(3氯_4_甲 確酿基-苯基）-3-環戊基-N_[W3_甲其 L1 P T基-丁-2-烯基）_ih-吡唑_ 3_基l·丙酿胺（如實施例51中製傷’ 1〇毫克，〇〇22毫莫耳） 及甲燒確酿胺（2毫克’ 〇〇2毫草且、_
吳斗）β不均相混合物於0°C 攪拌20小時。之後，移除冷卻 t 合此合物於攪拌下以乙酸 乙醋（15毫升）及亞硫酸鈉（5〇毫 、笔兄，〇·39毫莫耳）處理。於 122669.doc -382· 1332948 此溶液中添加水（20毫升）並分相。水相以乙酸乙酯逆萃 取。結合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中濃 縮。以AnaLogix Intelliflash系統純化（4克管柱，70%乙酸 乙酯/己烷至100%乙酸乙酯）產生（r)_2_(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基二羥基-3-甲基-丁基）-1Η-吡唑-3 基]丙醯胺（6.7毫克，63%)在羥基碳中心具有未知之立體化 學的之單—非鏡像異構物。[α]29589 = - 10.2。（c=0.48，曱 醇）；ES-HRMS m/e 計算值 C23H32C1N305S (M+H)+ 498.1824，測量值 498.1824;1HNMR(400 MHz，DMSO- d6) δ ppm 1.05 (S, 3 H, CH3), 1.09 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.46 (m, 1 H, OCH), 3.75 (dd, J= 9.6 Hz，13.5 Hz，lH，NCH2之NCH)，3.90 (m，1 H，ArCHCO)， 4.21 (d，/= 13.5 hz，1 H，NCH2之NCH)，4.42 (s，1 H，OH), 4.82 (d, 6.3 Hz, 1 H, OH), 6.39 (d, /= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J〇= 8.3, Jm= 1.6 Hz, 1 H，Ar), 7.70 (d，人=1_6 Hz, 1 H，Ar)，8.01 (d，Λ= 8.3 Hz, 1 H，Ar)，10.78 (s，i H，NH)。 實施例133 (R)-N-[ 1-(2-胺基-乙基）-1H-吡唑-3-基]-2-(3-氣-4-曱磺醯 基-苯基）-3-環戊基·丙醯胺 122669.doc - 383 - 1332948
3-硝基-1H-吡唑（實施例3製備，I·%克’ 13.79毫莫耳）於 無水Ν，Ν-二曱基曱醯胺（20毫升）中之溶液於氮下在搜拌下 添加氫化鈉於礦油中之60%分散液（592毫克，25.72毫莫 耳）。停止泡騰之後，混合物另外攪拌15分鐘，添加（2·演 φ 乙基）-胺基甲酸第三丁酯（3.94克，1 7.58毫莫耳）。混合物 持續於氮下搜拌另外1 2小時。於真空中移除溶劑且以二氯 甲烷稀釋’以1 Ν鹽酸及鹽水洗滌《所得粗製產物藉ISC〇 快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40 克；0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷），產生1 _(2·乙 基-胺基甲酸第三丁酯）-3-硕基-1Η-»比唾（1.07克，30%)之白 色固體。 於乙酵（10毫升）含有1-(2-乙基-胺基甲酸第三丁酯）_3_硝 0 基_1H_吡唑（205毫克，0.80毫莫耳）之溶液中添加10%濕式 活性碳上鈀（〜5 0毫克）。於管瓶中送入氫氣（經由氣球），混 合物於25°C攪拌3小時。混合物通經矽藻土柱塞且於真空 中》農縮’產生所需1-(2-乙基-胺基甲酸第三丁 g旨）-3 -胺基-1H-吡唑（177毫克，86%)之固體。 於二氯甲烷（10毫升）中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯 基）-3-環戊基-丙酸（如PCT WO 2004/052869 A1中實施例1 製備，216毫克，0.30毫莫耳）之溶液隨之於25°C添加草醯 122669.doc •384· 1332948 氯於二氣甲烷中之2.0 Μ溶液（343公升，0.68毫莫耳）及 N，N’-二甲基甲醯胺（3滴）。觀察到泡騰。混合物於氮下授 拌30分鐘。混合物濃縮至乾。殘留物再溶解於二氣甲烧（5 毫升）。此溶液添加於1-(2-乙基-胺基甲酸第三丁酿胺 基-1H-吡唑（169毫克，0.65毫莫耳）及2,6-二甲基吡啶（152 公升，1.31毫莫耳）之溶液。反應進行2小時。反應溶液以2 Μ鹽酸水溶液、鹽水洗滌並以硫酸鎂乾燥，於真空中濃縮 且藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱40克；0〇/〇甲醇/二氣甲烷至i〇〇/。曱醇/二氣甲烧），產生 (2R-{3-[2-(3 -氣-4-曱場醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺基]_ 吡唑-l-基}-乙基）-胺基甲酸第三丁酯（312毫克，89%)之白 色固體。 (2R-{3-[2-(3 -氯-4-甲續醯基-苯基）-3-環戊基-丙醯基胺 基]-吡唑_1-基}-乙基）-胺基甲酸第三丁酯（1〇7毫克，〇 2〇毫 莫耳）於二氣甲烷（3毫升）及三氟乙酸（2毫升）中之溶液於 2 5 °C擾拌2小時。將反應混合物濃縮，以二氣甲炫稀釋， 以碳酸氫納水溶液及鹽水洗務。有機層於濃縮時產生（2r· {3-[2-(3 -氣-4-甲續酿基-苯基）-3-環戊基-丙酿基胺基]_β比 吐- l-基}-乙基）-胺（63毫克’ 72%)之非晶形蒼白色固體。 ES-HRMS m/e言十算值 C20H27N4O3SCI (Μ+Η)+ 439.1565，測 量值 439.1565 ; 4 NMR(400 MHz，DMSO-c/6) δ ppm 1.11 (m，2 Η，CH2)，1.37-1.80 (m，8 Η，4 χ CH2)，2.07 (m，1 Η， CH), 2.89 (t, 7= 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 3.12 (br9 2 H, NH2), 3.34 (s, 3 H, S02CH3), 3.92 (dd, J= 6.4 Hz, 8.5 Hz, 1H, 122669.doc • 385 - 1332948
ArCHCO), 3.95 (t, j= 6.1 Hz, 2 H, ArNCH2), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, 2.2 Hz, 1 H，Ar)，7.60 (dd,
Jm— 1.5 Hz, J0— 8 3 Ar), 7.70 (d, Jm= 1.5 nZi 1H,
Ar), 8.01 (d，J0= 8.7 Hz, 1 H, Ar), 10.80 (s，1 H，NH) 〇 實施例13 4 (R)-3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η·-比唾_3· 基]-2-(3-甲續醯基-苯基）·丙酿胺
3-(曱硫基）苯基乙酸（3〇克，16.46毫莫耳）於無水四氫呋 喃（20毫升）中之攪拌溶液中添加碳酸鉀（5 68克，41.15毫莫 耳）添加’於25。(：持續攪拌30分鐘。反應於冰水浴中冷 卻’經由注射筒緩緩添加三甲基乙醯基氣（2.〇8克，i7.28 • 毫莫耳）添加，持續於〇°C攪拌30分鐘。於〇 °C緩緩添加 lR，2R-(-)-偽麻黃鹼（3·54克，21 4〇毫莫耳）添加，持續攪拌 30分鐘。水（20毫升）添加且反應溫至2Γ(^反應倒入水（2〇 毫升）’以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部分以水、2 N鹽酸水 溶液、飽和碳酸氫鈉及飽和氣化鈉溶液洗滌，之後以硫酸 鎂乾燥。過濾並濃縮產生N_((ir，2r)-2·經基-卜甲基-2·苯 基-乙基）-N-曱基-2-(3-曱基硫基-苯基卜乙醯胺（160克， 3 0 /〇)之汽色油。此產物在不進一步純化下使用。 122669.doc • 386 - ^3,3,3-六甲基二矽氮烷（1.81克’ U.19毫莫耳）於四 氣咬喃（15毫升）中於氮下冷卻至_2〇。〇之溶液在溫度保持 2〇C下緩緩添加正丁基裡（6.4毫升1.6 Μ溶液，10.2!毫莫 耳）歷經30分鐘。將在四氫呋喃（15毫升）中之n_((1r，2r)_2_ 羥基·1-甲基-2-苯基-乙基）·Ν-甲基-2-(3-甲基硫基-苯基）_乙 醯胺（1.60克，4.86毫莫耳）緩緩添加於溫度保持之反 應。完全添加後，反應溫至〇。〇並攪拌30分鐘^ 2,3-二甲 基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-,咬酮（1.31克’ 10.21毫莫耳）及峨 甲基環戊烷（於PCT W02004/052869 A1實施例1製備，123 克’ 5.84毫莫耳）之溶液於〇°C添加於反應，持續搜拌3小 時。反應倒入水（60毫升），以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯部 分以水、2 N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉及飽和氣化鈉溶 液洗滌，之後以硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮產生粗製產物， 其藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash 管柱40克；0°/。乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷）產生 (R)-3-環戊基-N-((lR，2R)-2-羥基-1- f 基-2-苯基·乙基）-N-甲基-2-(3-甲基硫基-苯基）-丙醯胺（1.16克，58%)之澄清膠 黏固體。 (R)-3-環戊基-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）-N-甲基-2·(3-甲基硫基-苯基）-丙醯胺（1.16克，2.82毫莫耳） 於1，4-二噁烷（1〇毫升）中之攪拌溶液中添加9 Ν硫酸水溶液 (10毫升）且反應於110°C攪拌18小時。反應冷卻至25°C ’以 水稀釋（25毫升）’倒入二氯甲烷（30毫升）。分層，水層以 二氯甲烷萃取（2x30毫升）。結合之二氯甲烷層以水及飽和 122669.doc -387· 1332948 氯化鈉溶液洗滌，之後以硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮產生粗 製產物，其藉ISCO快速管柱層析純化（Teledyne Isco RediSep Flash管柱40克；0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙 酯/己烷）產生（R)-3-環戊基-2-(3-甲基硫基-苯基）-丙酸（712 毫克，96%)之白色固體。 高碘酸鈉（1.07克，4_98毫莫耳）於水（10毫升）中之攪拌溶 液中添加（R)-3-環戊基-2-(3-甲基硫基-苯基）·丙酸（700毫 克’ 2.65毫莫耳）於甲醇（15毫升）中之溶液，反應於25 °C攪 拌1小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，固體以甲醇及氯 仿洗滌。濾液濃縮’以苯共沸以移除所有微量水，產生 (R)-3-環戊基-2-(3 -甲基亞續醯基-苯基）_丙酸之白色固體， 其隨之溶解於甲醇（20毫升）。此攪拌溶液中緩緩添加於水 (6毫升）中之南猛酸鉀（63〇毫克’ 3 98毫莫耳）且反應於25。〇 攪拌1小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，固體以甲醇洗 滌。濃縮濾液產生（R)·^環戊基_2_(3_曱基磺醯基苯基）_丙 酸（7〇5毫克，90%)之白色固體。 (R)-3-環戊基-2-(3 -曱基續醯基_苯基）_丙酸（2〇〇毫克， 〇·65毫莫耳）於苯（10毫升）中之攪拌溶液中添加草醯氣（123 毫克0·97毫莫耳）及DMF (1滴）且反應於25。〇攪拌1小時。 反應於減壓下濃縮’殘留物於氮氛圍下溶解於二氣曱烷 (毫升）在此攪拌溶液中添加N，N'-二異丙基乙基胺（125 毫克〇.97毫莫耳）及1-(3•胺基比唾-1-基）-2-甲基-丙-2-醇 (如實施例8G製傷’ 13〇毫克，G 84毫莫耳）。反應於饥授 掉18小時之後以二氣甲烧稀釋⑼毫升）。二氯甲燒以水、2 122669.doc •388 - N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉及飽和氯化鈉溶液洗滌，之 後以硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮產生粗製產物，其藉快速管 柱層析純化（Biotage 40S Flash管柱；80%乙酸乙酯/己烧） 產生（R)-3-環戊基-Ν-[1·(2·羥基-2-甲基-丙基）·1Η-。比唑-3· 基]-2-(3-甲磺醯基·苯基）·丙醯胺（92毫克，32%)之白色固 體。[α]28589 = -8.9。（c = 0_1，甲醇）；ES-HRMS m/e計算值 C22H31N304S (M+H)+ 434.2108，測量值 434.2108 ;咕 NMR(400 MHz，DMSO〇 δ ppm 1.03 (s，3 H, CH3)，1.05 (s，3 H, CH3)，1.12 (m，2 H，CH2)，1.37-1.79 (m，8 H，4 x CH2)，2.13 (m，1 H，CH)，3.21 (s，3 H，S02CH3)，3.86 (s，2 H，NCH2)，3.93 (m，1 H，ArCHCO)，4.64 (s，1 H，OH)，6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (d，7.7 Hz，1 H，Ar)，7.93 (s，1 H，Ar)，10.78 (s，1 H， NH)。 實施例13 5 (R)-3-環戊基-2_(3·甲磺醯基-苯基）-Ν-Π·(2-甲氧基·2-甲 基·丙基）-1 Η-°比咬基]-丙酿胺
(R)-3-環戊基-2-(3-曱基磺醯基-苯基）-丙酸（實施例134製 122669.doc - 389 · 1332948 備，200毫克，0.65毫莫耳）於苯（1〇毫升）中之攪拌溶液中 添加草醯氣（123毫克，0.97毫莫耳）&DMF (1滴）且反應於 25°C攪拌3小時。反應於減壓下濃縮，殘留物於氮氛圍下 溶解於一氣甲烧（10毫升）。在此授拌溶液中添加n，Ni_二異 丙基乙基胺（125毫克’ 0.97毫莫耳）及ι_(2_曱氧基_2_甲基_ 丙基）-1Η-°比嗤-3-基胺（實施例94製備，130毫克，0.84毫莫 耳）。反應於25 °C攪拌18小時之後以二氯甲烷稀釋（3 〇毫 升）。二氣甲烷以水、2 N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉及飽 和氯化鈉溶液洗滌，之後以硫酸鎂乾燥。過濾並濃縮產生 粗製產物，其藉快速管柱層析純化（Biotage 40S Flash管 柱；70%乙酸乙酯/己烷）產生（R)-3-環戊基-2-(3-甲磺醯基-苯基）-Ν-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺 (157毫克，55%)之白色固體。ES-HRMS m/e計算值 C23H33N304S (M+H)+ 448.2265，測量值 448.2265 ; 4 NMR(300 MHz, DMSO-A) δ ppm 1.04 〇, 3 H，CH3)，1.05 (s，3 H，CH3)，1.10 (m，2 H，CH2)，1.35-1.80 (m，8 H，4 x CH2)，2.13 (m，1 H，CH)，3.13 (s，3 H，〇CH3)，3.21 (s，3 H， S02CH3), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 3.96 (s, 2 H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (t, 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d3 j= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (d，/= 7.7 Hz, 1 H，Ar)，7.94 (s，1 h，Ar)，10.79 (s，1 H，NH)。 實施例13 6 3-環戊基-2-(1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩-5-基）-Ν·[1-(2-經 122669.doc -390- 1332948 基-2 -甲基-丙基）_ιΗ-10比唾-3
耳）及四氣化碳（75毫升反應混合物中隨之添加\溴琥珀 醯亞胺（5.68克，31.92毫莫耳）及過氧化苄醯（892毫克， -基]-丙醯胺
3_68毫莫耳），最終溶液隨後於76t加熱6小時。之後，反 應混合物於冰浴中冷卻至〇。〇且濾出固體，濾液於真空中 濃縮且於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12〇克管柱，3〇/〇 乙酸乙酯/己烷），產生5-溴甲基·苯并[b]噻吩（5 27克， 94%)之黃色固體。 於圓底燒瓶中置入5-溴甲基-笨并[b]嗟吩（5.27克，23.20 毫莫耳）、氰化鈉（1.59克’ 32.49毫莫耳）及N，N-二甲基曱醯 胺（50毫升）並於25 C授拌24小時。之後，反應混合物溶解 於水（30毫升）’以乙酸乙酯萃取（3x30毫升），以硫酸納乾 燥且於AnaLogix Intelliflash系統上純化（12〇克管柱，3%乙 酸乙酯/己燒至20%乙酸乙酯/己燒），產生苯并[b]嗟吩_5_ 基-乙腈（2.23克，55%)之黃色固體。
於圓底燒瓶中置入苯并[b]噻吩-5-基-乙腈（700毫克， 4.04毫莫耳）、硫酸氫四丁基銨（137克，4.04毫莫耳）及47 重量％氫氧化鈉水溶液（6M公升，8.08毫莫耳）。於此充分 攪拌之混合物中添加碘甲基環戊烷（於PCT WO 122669.doc •391 1332948 2004/052869 A1實施例1製備，丨69克，8 〇8毫莫耳），劇烈 攪拌之混合物加熱至回流經6小時。反應隨後以水（5毫升） 及二氣甲烷（10毫升）稀釋並以二氣甲烷萃取（3χ2〇毫升卜 將有機物結合且以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。以 AnaLogix Intelhflash系統純化（4〇克管柱，3%乙酸乙酯/己 烷至5%乙酸乙酯/己烷）產生2_苯并[b]噻吩_5•基_3環戊基_ 丙腈（416毫克，40%)之黃色油。ES_HRMS m/e計算值 C16H17NS (M+H)+ 25 6.1 15，測量值256,115。 於圓底燒瓶中置入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環戊基-丙腈 (50毫克，0.1 9毫莫耳）及45%氫氧化鉀水溶液〔乙醇（2毫 升）之1:1混合物，於回流下加熱至反應完全（〜6小時）。之 後，於真空中移除乙醇，形成之溶液以丨N鹽酸水溶液處 理直至pH=2。隨之以乙酸乙酯（3 x丨〇毫升）萃取，以硫酸鎂 乾燥，過濾並於真空中濃縮。此產生2_苯并[b]噻吩_5基_ 3-環戊基-丙酸（45毫克，84%)之〜75%純的帶棕色固體，此 物質不加純化而使用於後續步驟。 於燒瓶中置入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環戊基-丙酸（45毫 克，0.16毫莫耳）與甲酸（丨5毫升）。於冰浴中冷卻至〇。〇且 隨之以30%過氧化氫溶液處理（1_5毫升）。隨後緩緩溫至 25 C並攪拌6小時《隨後冷卻至〇它，藉緩緩添加飽和亞硫 酸鈉水溶液而中止反應’以乙酸乙酯萃取（3χ2〇毫升）且以 硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮，與甲苯共沸產生3_環 戍基-2-(1,1-二侧氧基-苯并[b]嘆吩·5基）丙酸（36毫克， 73%)之淡棕色固體’其不加純化而使用於後續反應。 122669.doc -392 - 3-環戊基-2-(1，1·二側氧基-苯并[b]噻吩·5_基）丙酸（36毫 克，〇.12毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲烷（5毫升）及N，N-二 甲基甲醯胺（一滴）且冷卻至〇。〇。於此溶液中逐滴添加草醯 虱於二氣曱烷中之溶液（2 M溶液，67公升，〇 14毫莫耳）， 產生氣體釋放，於〇°C攪拌1〇分鐘，隨之溫至25〇c並攪拌i 小時。之後，反應於真空中濃縮成〜丨5毫升。於另一燒瓶 中，1-(3-胺基-吡唑_ι_基）_2_甲基丙_2·醇（如實施例8〇製 備，20毫克，〇.13毫莫耳）、2 6•二甲基吡啶（2〇公升，〇 18 毫莫耳）及二氯甲烷（5毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇。〇。於 此溶液中逐滴添加所製備之醯基氯以另一份二氣甲烷（1毫 升）稀釋的溶液。添加完成後，反應隨之溫至25〇c並攪拌 16小時。之後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇毫 升）中止反應’移至分液漏斗’在此以二氯曱烷萃取（3χ1〇 毫升）。有機層隨之以1 Ν鹽酸水溶液洗滌（20毫升），之後 以硫酸納乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelliflash系統上純化（4克管柱，50%乙酸乙醋/己烧至 75%乙酸乙酯/己烷）產生弘環戊基j — 二側氧基苯并[b] 噻吩-5-基）-Ν-[1-(2·羥基_2·甲基-丙基）_ih-吡唑-3-基]-丙 酿胺（23毫克’ 43%)之蒼白色發泡物（為外消旋混合物）。 ES-HRMS m/e計算值 C23H29N304S (M+H)+ 444.1952，測量 值 444.1949 ; 4 NMR (4〇〇 MHz，DMSO·办）δ ppm 1.03 (s， 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2)5 2.06 (m, 1 H, CH), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (t5 /=7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, 122669.doc - 393 - 1332948 〇H), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d> j=2A Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J0=7.8 Hz, 人=1.3 Hz, 1 H，Ar)，7.61 (d，人=1.3 Hz，1 H, Ar), 7.67 (d， */=6.9 Hz, 1 h, Ar), 7.79 (d5 J0=7.8 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1
3-環戊基-2-(1,1-二側氧基-苯并[b]噻吩_5_基）…[丨气孓羥 基-2-甲基·丙基）_1H-吡唑_3_基]-丙醯胺之外消旋混合物（實 施例136製備，20毫克）係藉以下方法分離成單一鏡像異構 物：於Berger MultiGram II超臨界流體層析（SFC)系統 -5.0° 589 (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)上超臨界流體層析（SFC)(對掌性管柱：（R,R)_wheik 〇 1，250毫米x20毫米内徑，10微米·粒度，溫度：3Γ(：，流 速50毫升/分鐘，及100巴逆壓，4〇%曱醇作為移動相調節 劑，UV偵測：220奈米）’產生純鏡像異構物：溶離之第一 波峰係為（R)-3-環戊基-2-(l，l-二側氧基-苯并⑻嗟吩_5_ 基）-N-[l-(2-經基-2-甲基-丙基）·1Η_。比唾·3·基]丙酿胺鏡像 異構物，其係單離為白色固體（7毫克）。[α]31 122669.doc -394- 1332948 (c=0.18，二氣曱烷）；ES-HRMS m/e計算值 C23H29N304S (M+H)+ 444.1952 ’ 測量值444.1950 ; 4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), l.〇4 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 (m, 1 H, CH), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (dd, /=6.9 Hz, 8.1 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, /=2.2 Hz, 1 H,
Ar), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, /=2.1 Hz, 1 H,
Ar), 7.58 (dd, J0 = 7.8 Hz, /w=1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm=\.3 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, /=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.79 (d, «/0=7.8 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H，NH)。 實施例13 8 3-環戊基-2-(1，1-二側氧基-2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基）-N-[ 1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺
於Parr题盪瓶中置入苯并[b]噻吩匕^二氧化物（5.〇克， • 395 · 1332948 耳）於二乙謎（150毫升）中之懸浮液於25。〇添加於氫化經鋁 (10.27克，270.27毫莫耳）於二乙醚（15〇毫升）中之懸浮液。 之後’加熱至回流經4小時（注意：若加熱太快會迅速放 熱’導致物質通經回流冷凝器而損失）。隨後於冰浴中冷 卻至0°C，極緩慢地添加水（50毫升）。形成之物質溶解於4 Μ鹽酸水溶液（1公升）。水層隨後以二乙醚萃取（3x200毫 升）。將有機層結合並以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃 縮。此物質藉由通經矽膠柱塞使用戊烷為溶劑而純化，產 生2,3-二氫-笨并[b]嘆吩（1.88克，46%)之澄清無色油。 2,3-二氫-笨并[b]噻吩（1.88克，13.8毫莫耳）於二氣甲烷 (20毫升）中之溶液於·ι〇°〇逐滴添加乙醯基氯（185毫升， 25.9毫莫耳）及氣化鋁（ι·84克，13.8毫莫耳）於二氯甲烷（2〇 毫升）中之溶液’添加期間使反應保持低於_6。〇。完全添加 後，反應混合物於-1〇。(：另外攪拌3〇分鐘，隨之添加冰（4〇 毫升）及濃鹽酸（6毫升）並以二氯甲烷萃取（3x2〇毫升），以 硫酸鎂乾燥’過濾並於真空中濃縮。於AnaL〇gix Intelhflash系統上純化（80克管柱，1〇0/〇二乙醚/己烷）產生 1-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩·5_基）_乙酮（丨93克，7?8〇/。）之澄清 無色油。 於燒瓶中置入1_(2,3-二氫-苯并[b]售吩-5-基）-乙綱、嗎 啉（1.41毫升，1619毫莫耳）、硫（345毫克，ι〇 79毫莫耳） 及對-曱笨磺酸單水合物（41毫克，0.22毫莫耳），其於 129 C加熱5小時。之後，反應冷卻至25。〇且添加甲醇（6毫 升）°反應混合物於真空中濃縮且隨之於AnaL〇gix 122669.doc 1332948
Intelliflash系統上純化（80克管柱’ 15°/。二乙醚/己烷至3〇% 乙酸乙酯/己烷），產生2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基）-1-嗎 琳-4-基-乙硫酮（1.85克，61%)之棕色固體。 於具有回流冷凝器之圓底燒瓶中置入2-(2,3-二氫-苯并 [b]嘆吩-5-基）-1-嗎嚇^-4-基-乙硫_(1.85克，6.62毫莫耳）且 於其中添加乙酸（7.7毫升）、濃硫酸（1.1毫升）及水（2毫 升）。反應混合物隨後於1 〇〇°C加熱4小時之後，溶液添加 於水（40毫升）中，以乙酸乙酯萃取（3x50毫升）。有機物以 硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。使用逆相HPLC純 化’產生（2,3-二風·苯弁[b]售吩-5-基）-乙酸（525毫克， 41%)之白色固體。 於圓底燒瓶中置入（2,3-二氫·苯并[b]噻吩-5-基）-乙酸 (525毫克’ 2.70毫莫耳）、甲醇（15毫升）及鹽酸（2滴）。反應 混合物加熱至65 °C歷經16小時。隨之於真空中濃縮以移除 甲醇，以水稀釋（20毫升），以乙酸乙酯萃取（3x20毫升）。 將有機層結合且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（i 〇毫升），以 硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮，產生（2,3-二氫-苯并 [b]嗟吩-5-基）-乙酸甲酯（528毫克，94%)之黃色油：ES-HRMS m/e計算值 CuHuC^S (M+H)+ 209.0631，測量值 209.0631 〇 具有攪拌棒及氬入口之圓底燒瓶送入四氫呋喃（10毫升） 且冷卻至-78°C。隨後添加二異丙基胺（155公升，11〇毫莫 耳），之後逐滴添加正丁基鋰溶液（於己烷中2 5M溶液， 422公升，1.06毫莫耳），於_78。〇攪拌15分鐘。之後，逐滴 122669.doc - 397· 添加（2,3-一氫-苯并[b]噻吩_5_基）_乙酸甲酯（2〇〇毫克， 0.96毫莫耳）於四氫吱喃（3毫升）及2 3二甲基KM四氮_ 2(1H)-嘧啶_(0.5毫升）中之溶液。隨後於_78〇c攪拌u、 時。隨後以碘曱基環戊烷（於PCT w〇 2〇〇4/〇52869幻實施 例1製備，302毫克，li44毫莫耳）於2,3_二甲基·3,4,5,6四 氫-2(1Η)-喊啶酮（0.5毫升）中之溶液逐滴處理。反應隨後 於-机授拌且逐漸溫至25。〇，於饥授摔16小時。反應隨 # 後以飽和氣化銨水溶液稀釋（3〇毫升）。水層以乙酸乙醋萃 取（3x20毫升）。有機物隨之以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中濃縮。於AnaLogix intelliflash系統上純化〇2克管柱， 2%乙酸乙醋/己烧）產生3_環戊基_2_(2,3_二氫·苯并问嗟吩_ 5-基）-丙酸甲酯（193毫克，69)。 於燒瓶甲置入3·環戊基-2-(2,3-二氫苯并[b]嗟吩_5基）_ 丙酸甲醋（192毫克，〇·66毫莫耳）與甲酸（2〇毫升）及四氮咬 喃（2毫升）。於冰浴中冷卻至〇。〇且隨之以3〇%過氧化氫溶 φ 液處理（1.5毫升）。隨後緩緩溫至25t：並授拌16小時。隨後 冷卻至0°C，藉由緩緩添加飽和亞硫酸鈉水溶液中止反 應，且以乙酸乙酯萃取（3x20毫升）且以硫酸鎂乾燥，過濾 並於真空中濃、缩，產生3_環戍基.^山二側氧基_2,3_二 氫-苯并[b]噻吩基）·丙酸甲酯〇84毫克，87%)之白色固 體。 3哀戊基2-(ΐ，ι· 一側氧基_2,3_二氫·苯并[b]噻吩_5•基）_ 丙酸f酯（184毫克，0.57毫莫耳）溶解於乙醇（4毫升），於 25°C以氫氧化鐘單水合物（34毫克，】43毫莫耳）於水（1 5毫 122669.doc •398- 1332948 升）中之溶液處理。於25。(：攪拌至TLC顯示起始物質完全耗 盡（〜1小時）。反應隨之於真空中濃縮以移除乙醇。殘=之 水層隨後以1 N鹽酸溶液酸化至pH=2。此物隨之以乙酸乙 酯萃取（3x20毫升），結合有機層並以硫酸鎂乾燥，過濾並 於真空中濃縮，產生3·環戊基_2_(u•二側氧基·2,3二氫· 苯并[b]噻吩-5-基）-丙酸（114毫克，65%)之白色固體· Μ· HRMS m/e 計算值 c丨6H2〇04S (M+) 308.1082，測量值 308.1075 〇 3-¾戊基-2-(l，l-二側氧基_2,3_二氫_苯并[b]噻吩$基> 丙酸（114毫克，〇.37毫莫耳）之溶液溶解於二氣甲烷（5毫升） 及N，N-二甲基甲醯胺（一滴）且冷卻至〇。〇。於此溶液中逐滴 添加草醯氯於二氣甲烷中之溶液（2 M溶液，212公升， 0.43毫莫耳），產生氣體釋放，於〇。〇攪拌15分鐘，隨之溫 至25 C並授拌1小時。之後，反應於真空中濃縮成〜15毫 升。於另一燒瓶中，1-(3_胺基-吡唑_丨_基）_2_甲基·丙_2_醇 # (如實施例80製備，63毫克，0.41毫莫耳）、2,6·二曱基吡啶 (61么升，0.55毫莫耳）及二氯甲烷（5毫升）之溶液於冰浴中 冷卻至0°C。於此溶液中逐滴添加所製備之醯基氯以另一 伤一氯甲烷（1毫升）稀釋的溶液。添加完成後，反應隨之溫 至25 C並攪拌16小時。之後，反應混合物以二氯甲烷豨釋 (ίο毫升），以飽和碳酸氩鈉水溶液洗滌（15毫升）。水層接 著以一氣甲烷萃取（2xi〇毫升）。有機層隨之以1 N鹽酸水 溶液洗滌（10毫升），之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中 '濃縮。使用逆相HPLC純化產生3-環戌基_2-(1，ι_二側氧基- 122669.doc 1332948 2,3_二氫-笨并[b]噻吩-5-基）-N-[ 1-(2-羥基-2-曱基-丙基）-1Η·°比嗤-3-基]-丙醯胺（103毫克，63%)之白色發泡物（為外 消旋混合物hES-HRMS m/e計算值C23H3丨N304S (M+H)+ 446.2108，測量值446 2109;lHNMR(300 MHz，DMSO· Α) δ ppm 1·〇3 (s，3 h，CH3)，1.04 (s，3 H，CH3)，1.10 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07 (m, 1 H, CH), 3.33 (t, J-6.8 Hz, 2 H, ArCH2), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2 H, S02CH2), 3.86 (s, 2 H, NCH2)5 3.91 (m} 1 H, ArCHCO), 4.65 (s5 1 H, 〇H), 6.45 (d, /=2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (m, 3 H，Ar), 7.69 (d，《/0 = 8_5 Hz，1 H，Ar)，10.75 (s，1 H，NH)。 實施例139 (R)-2-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2,3-二羥 基-3-甲基-丁基）-ΐΗ-β比0坐-3-基]-丙酿胺
氰鐵酸鉀（0.06毫莫耳’ 3.0當量）、碳酸鉀（〇 〇6毫莫耳， 3.0當里）及（DHQD)2PHAL (0.0006毫莫耳，〇.〇3當量）之混 合物以水/第三丁醇之溶液處理（5毫升，丨：丨）且於以它攪 拌5分鐘。反應混合物以0.2 Μ四氧化餓之甲苯溶液處理 (0.0002毫莫耳，0.01當量）且冷卻至〇。〇 ^於此物中添加2_ (R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）_3·環戊基·Ν [ i _(3曱基丁 _2· 122669.doc -400· 1332948 稀基）-1Η-°比吐-3-基]-丙醯胺（如實施例51中製備，〇〇2毫 莫耳’ 1當量）及甲烷磺醯胺（0.02當量）。不均相混合物於 〇 C擾拌20小時。之後，移除冷卻浴，混合物於擾拌下以 乙酸乙醋（15¾升）及亞硫酸納（0.36毫莫耳，18當量）處 理。於此溶液中添加水（20毫升）並分相》水相以乙酸乙醋 逆萃取。結合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，且於真空中 濃縮。於AnaLogixIntelliflash系統上純化產生（尺)_2_(3_氯 4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2,3-二羥基_3_甲基·丁 基）-1Η-。比吐-3-基]丙醯胺之在經基碳中心具有未知之立體 化學，但與實施例132之羥基立體中心的構型相反的單一 非鏡像異構物。 實施例140 (R)-2-(3-氯-4-環戊炫續酿基-苯基）-3-環戊基-Ν-[ΐ-(2_經 基-2 -甲基-丙基）-1Η-0比°坐-3 -基]-丙酿胺
在裝置有隔板以使内容物位於氬氛圍下之密封管中置人 2-氣-苯硫醇（20毫莫耳）及Ν，Ν-二曱基甲醯胺（15毫升）。此 溶液隨之於氬下分小批量添加氫化鈉（1.1當量）。完全添加 後，反應混合物於25°C另外攪拌20分鐘。此溶液中隨之& 加環戊基溴（1.1當量），隨之密封該反應，試管置於油浴 中，加熱l〇〇°C歷經20小時。之後，反應混合物冷卻至 122669.doc -401 - 1332948 25°C且隨之倒於碎冰上，以二乙醚萃取。結合之有機層隨 之以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空中 濃縮。形成之液體隨之蒸餾，產生1-氣-2-環戊基硫基_ 苯。 於圓底燒瓶中置入二氯曱烷（1〇〇毫升）及三氣化鋁（139 當量），其於冰浴中冷卻至〇°C。此溶液隨之逐滴添加氣-側 氧基-乙酸乙酯（1.09當量），溶液溫度保持低於5〇c，之後 於〇°C攪拌30分鐘。之後，在溶液溫度保持低於$之下， 逐滴添加1-氣-2-環戊基硫基-苯（50.0毫莫耳）於二氯曱烷（5 毫升）中之溶液。之後移除冰浴且反應溫至25並攪拌3小 時。反應隨後於冰浴中冷卻回至〇°c，之後逐滴添加水（2〇 笔升）’使溶液溫度保持低於2〇它。之後攪拌15分鐘且隨 之移至分液漏斗，並分離。有機相隨之以水（2χ25毫升）、 飽和碳酸氫鈉水溶液（2x25毫升）及水（25毫升）洗滌，之後 以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空中濃縮，產生（3_氣_4_環戊 基硫基-苯基）-側氧基-乙酸乙酯。 於燒瓶中，（3-氣-4-環戊基硫基·苯基）_側氧基_乙酸乙酯 (35.00毫莫耳）溶解於曱苯（2〇毫升），於油浴中加熱至 50°C ^此經加熱之溶液隨後在保持反應溫度低於6〇<t下逐 滴添加氫氧化鈉水溶液（3 M溶液，124當量）。反應隨後於 50°C授拌1.5小時。之後，反應隨後自油浴取出並在反應仍 為50 C下逐滴添加濃鹽酸（丨52當量）。隨後冷卻至並 攪拌16小時。濾出固體且以水(1〇毫升)及甲苯。。毫升)洗 務’產生（3-氯_4·環戊基硫基_苯基）·侧氧基乙酸。 122669.doc •402 -
L 水合肼（10當I)置入裝有頂部機械攪拌器及回流冷凝器 之一頒燒瓶中且於-78 c乾冰丙_浴中冷卻。溶液達_5〇。〇 後，移除该浴，一次添加（3_氯_4·環戊基硫基-苯基側氧 基乙Ml 5.00毫莫耳）。之後於油浴中加熱至8〇艺。反應 為80 C後，以氫氧化鉀處理（〇6〇當量）且劇烈攪拌。當反 應回至80C時，添加第二份氫氧化鉀（〇·6〇當量）且冷卻回 到80°C。此循環再重複兩次，每次添加氫氧化鉀（〇.6〇當 量）。反應隨後於UHTC加熱16小時。隨後冷卻至25t，將 水（3毫升）添加於反應中。隨後移至分液漏斗，添加另一份 水（3毫升）及二乙醚（10毫升）。分層，水層分離於燒瓶中。 有機層隨後以水萃取（5毫升），此水層與第—份結合。隨之 於水層中添加庚烧（5毫升）且劇烈授拌。此溶液於冰浴中冷 卻至〇°C，以30分鐘逐滴以濃鹽酸（〜7毫升）處理，直至水層 為PH=2，添加期間溶液溫度保持低於5〇t：。隨後冷卻至 25Ό並擾拌3小時。隨後滤出固體，固體鹽酸水溶液 (1.5毫升）、水（2χ1.5毫升）、庚院（5毫升）及ι:ι庚烷：二乙 醚（5毫升）洗滌，該固體隨後於真空爐中乾燥，產生（3_氣_ 4-環戊基硫基-苯基）_乙酸。 於三頸圓底燒瓶附加㈣棒、滴液漏斗、氬人口及溫度 «十之後送入（3_氯-4_ί衣戊基硫基-苯基）-乙酸（5.00毫莫 耳）、丙嗣（15毫升）及碳酸鉀（3〇當量）且冷卻至_1〇1。此 冷卻之溶液中隨之緩緩逐滴添加三甲基乙醯基氣(1〇5當 量），使添加帛間之溫度保持低於，。c。隨後於_i(rc搜掉 15分鐘，之後溫至(TC並另外攪拌1〇分鐘，隨之再冷卻至 122669.doc -403 - -l〇C。後於反應中一次添加（1R，2R)-(-) -偽麻黃驗（1.5 當量）。隨後於-1 〇°C攪拌1 0分鐘，隨後溫至251：並攪拌1小 時。之後，反應以水中止（1 0毫升），倒入分液漏斗中，並 添加乙酸乙酯（25毫升）。分層且有機層以水洗滌（2xl〇毫 升），有機層隨後以乙酸乙酯逆萃取（3x25毫升）且以硫酸鎖 乾燥，過濾並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統 上純化（矽膠柱匣）產生2-(3-氯-4-環戊基硫基-苯基）_沁 ((lR，2R)-2-經基-1-甲基-2-苯基·乙基）-N-甲基-乙酿胺。 於具有攪拌棒及氬入口之圓底燒瓶送入四氫呋喃（1〇毫 升）且冷卻至-781。隨後添加1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷 (2_25當ϊ)’之後逐滴添加正丁基經溶液（於己烧中2.$ μ 溶液’ 2.10當量）且於-78°C攪拌15分鐘。之後，在反應保 持低於-60°C下’以10分鐘逐滴添加2-(4-環丙基硫基-苯 基）-N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基）·ν_曱基-乙醯 胺（2_5毫莫耳）於四氫呋喃（6毫升）中之溶液。之後攪拌15 分鐘’溫至0°C並授拌20分鐘，隨之再冷卻至_7代。隨後 以碘曱基環戊烷（於PCT W020〇4/〇52869 A1實施例1製備， 1.50當量）於2,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮（2.10當 量）中之溶液逐滴處理。反應隨後於-78〇c攪拌3〇分鐘，隨 後溫至0 C並攪拌3小時。反應隨後以乙酸乙酯稀釋（3〇毫 升），以飽和氣化銨水溶液洗滌（3x10毫升），隨後結合水層 且以乙酸乙酯萃取（2χΐ〇毫升）。有機物隨後以飽和鹽水溶 液洗滌（15毫升），以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空中濃縮。 於AnaLogix lntelliflash系統上純化（石夕膠管柱）產生（r)夂 122669.doc -404· 環戊基_2-(3-氣-4-環戊基硫基-苯基）_N-((lR,2R)-2-羥基小 曱基-2-苯基-乙基曱基-丙醯胺。 (R)-3-環戊基-2-(3-氯-4-環戊基硫基·苯基）_N-((1R，2R)_ 2-羥基-1·曱基_2_苯基-乙基）-N-甲基-丙醯胺（1·5毫莫耳）於 二°惡烧（5毫升）中之溶液以9Ν硫酸水溶液（1 ·5毫升）處理。 形成之溶液隨後於1 〇5°C加熱16小時。反應隨後冷卻，以 水稀釋（13毫升）’以氣仿/曱醇溶液萃取（3 : 2，3x2〇毫 升）’ 之結合有機萃取液並以硫酸鎖乾燥’過遽並濃 縮。於AnaLogix IntelliHash系統上純化（矽膠管柱）產生 (R)-2-(3·氣-4-環戊基硫基-苯基）-3-環戊基-丙酸。 於燒瓶中置入（R)-2-(3-氣-4-環戊基硫基-苯基）_3_環戊 基·丙酸（0.50毫莫耳）與四氫呋喃（5〇〇公升）及甲酸（5.〇當 量）°其於冰浴中冷卻至〇〇C且隨之以30%過氧化氫溶液處 理（5·0當量）。之後緩緩溫至25°C並攪拌16小時。隨後冷卻 至〇°C ’藉由緩緩添加飽和亞硫酸鈉水溶液（3毫升）而中止 反應’以乙酸乙酯萃取（3x20毫升）且以硫酸鎂乾燥，過濾 並於真空中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（矽 膠管柱）產生（R)-2-(3-氣-4-環戊烷磺醯基-苯基）-3-環戊基- 丙酸。 (R)-2-(3-氯-4-環戊烷磺醯基-苯基）-3-環戊基-丙酸（0.1 5 毫莫耳）之溶液溶解於二氯甲烷（5毫升）之及N，N-二曱基甲 酿胺（一滴）且冷卻至〇°C。於此溶液逐滴添加草醯氣於二氣 曱院中之溶液（2 Μ溶液，1.2當量），之後溫至25。(：並於 25 C擾拌1小時。之後，反應於真空中濃縮至原始體積之 I22669.doc
L 1332948 -405· 1332948 1/3。於另一燒瓶中，1-(3-胺基-吡唑·！、基）_2_曱基-丙_2醇 (如實施例80製備，1.5當量）、2,6-二甲基吡啶（2 〇當量）及 二氯甲烷（5毫升）之溶液於冰浴中冷卻至〇〇c。於此溶液中 逐滴添加所製備之醯基氣以另一份二氣甲烷（2毫升）稀釋的 溶液。完全添加後’反應隨後溫至2 5 °C並搜掉16小時。之 後’反應混合物以·一乳曱院稀釋（1〇毫升），移至分液漏 斗’以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌（10毫升）且隨之以1 N鹽酸 水溶液（10毫升）洗滌，之後以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空 中濃縮。於AnaLogix Intelliflash系統上純化（石夕膠管柱）產 生（R)-2-(3-氣-4-環戊烧續醯基-苯基）-3-環戊基_N-[ 1 - (2-經 基-2-甲基-丙基）-iH-0tb吐-3 -基]-丙酿胺。 實施例141 體外葡萄糖激酶活性 式I化合物，包括實施例所列之化合物，藉由此實施例 之方法於體外活化葡萄糖激酶。其依此方式增加葡萄糖代 謝通量，導致胰島素分泌增加。因此，式I化合物係為可 用於增加胰島素分泌之葡萄糖激酶活化劑。 磨#褚泼蘇澈外扮漱才法：葡萄糖激酶（GK)係藉著將葡 萄糖-6-磷酸酯之製造聯結於使用來自靡肩廯合芑念球磨 (Xewconoiioc /nesewieroWey之葡萄糖_6_碟酸醋脫氫酶 (G6PDH, 0.75-1 仔單位 / 毫克；Boehringer Mannheim， Indianapolis，IN)作為偶合酶之NADH生成（流程圖2)而加以 檢測。 122669.doc -406 - 1332948 GK D-葡萄糖+AIP- 葡萄糖-磷酸酯^-磷酸葡萄糖内酯 流程圖2 重組人類肝臟GK1於大腸桿菌中表現為穀胱甘肽S-轉移 酶融合蛋白（GST-GK) [Liang等人，1995]，藉由層析以榖 脱甘肽-Sepharose 4B親和性管枉使用製造商（Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供之方法純化。預備 研究證實天然GK及GST-GK之酶性質基本上相同（Liang等 人，1995 ; Neet等人，1990)。 檢測係於25 °C在Costar (Cambridge, MA)平底型96孔組 織培養皿中進行，最終體積為120微升。培育反應含有以 下物質：25 mM Hepes 緩衝劑（pH 7.1)，25 mM KCH，5 mM D-葡萄糖，ImM ATP，1.8 mM NAD，2 mM MgCh，1 μΜ 山梨糖醇-6-磷酸酯，1 mM二硫蘇糖醇，試驗藥物或10% DMSO，1.8單位/毫升G6PDH及GK (參見下文）。所有之有 機試劑皆>98%純度且購自Boehringer Mannheim，D-葡萄 糖及 Hepes 係例外地購自 Sigma Chemical Co，St Louis, MO。試驗化合物溶解於DMSO，且於12微升之體積下添加 於尚缺GST-GK之培育反應，產生10%之最终DMSO濃度。 此混合物於SPECTRAmax 250微量盤式分光光度計 (Molecular Devices Corporation，Sunnyvale, CA)之溫控槽 中預先培育10分鐘以使溫度平衡，之後藉由添加20微升 GST-GK來起始反應。 添加酶之後，/(貞測在10分鐘培育週期於340奈米之光學 122669.doc •407- 1332948 密度（0D)增加，以作為GK活性之量度。於含10% DMSO但 不含試驗化合物之孔中添加足量GST-GK，使OD34〇於10分 鐘培育週期中自〇.〇8增至0,1單位。預備實驗證實GK反應 於此時間週期係為線性，即使存在使GK活性增加5倍之活 化劑亦然。對照孔之GK活性與含有試驗GK活化劑之孔的 活性比較，計算使GK活性增加50%之活化劑濃度，即， SCu。 實施例所述之所有式I化合物皆具有低於或等於100 μΜ 之SC!.5，下表提供代表數值： 實施例 SCI.5 (μΜ) 2 0.28 8 0.2 11 0.45 24 0.083 44 0.061 47 0.03 56 0.13 76 5.3 79 1.433 85 0.779
參考資料：
Liang, Y·， Kesavan, P., Wang, L·， Niswender, K·， Tanizawa, Y·， Permut, M. A., Magnuson, M·, and
Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of- youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the 122669.doc -408 - 1332948 enzyme· Biochem. J. 309 : 167-173, 1995。
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29 ； 770-777, 1990 ° 實施例142 體内葡萄糖激酶活性 葡萄糖數酶活化劑於消痩及飲食誘發肥胖小鼠之馥内篩 發才法··消瘦或飲食誘發肥胖（DIO) C57BL/6J小鼠在禁食 兩小時後，經由管飼法經口投予葡萄糖激酶（GK)活化劑 (消瘦小鼠為50毫克/公斤體重，DIO小鼠為25毫克/公斤體 重）。在六小時投藥後研究期間，測量血糖四次。 C57B1/6J 小鼠係得自 jacks〇n Laboratory (Bar Harbor， Me)且保持於在0600-1 800整點開燈之光暗週期。消痩小鼠 之研究中，小鼠取得時為六週大，無限制地給予對照飲食 (LabDiet 5001 chow，PMI Nutrition，Brentwood，MO)，進 行研究時至少11週大。DIO模型之研究中，小鼠取得時為 五週大’無限制地給予Bio-Serv F3282高脂飲食 (Frenchtown，NJ) ’進行研究時至少16週大。實驗係於光暗 週期之照光期進行。將小鼠（n=6)稱重，在經口投藥之前 禁食兩小時。GK活化劑係調配於Gelucire佐藥中（乙醇： GeluCire44/14 : PEG400q_s· 4 : 66 : 3〇 v/w/v)。消痩小鼠 之研究中，小鼠經口投予5.〇微升/克體重之5毫升/公斤 xlO.O毫克/毫升調配物，等於5〇毫克/公斤劑量。DI〇小鼠 之研究中，小鼠經口投予5.〇微升/克體重之5〇毫克/毫升 122669.doc •409- 1332948 X5毫克/毫升調配物’等於25毫克/公斤劑卜投藥之後立 即自動物尾部剪下一小部分（〜1毫米）並將15微升血液收集 於用以進Μ析之經肝素化毛細f内以取得血糖讀數^ GK活，劑投藥後，於投藥後之2、4及6小時自㈣尾部傷 口取侍其他血糖讀數。藉由六隻經佐藥處理之小鼠與六隻 經GK活化劑處理之小鼠在六小時研究期間之平均血糖值 進行比較而得到結果。較佳化合物係為在兩個連續檢測時
間點的血糖值相較於佐藥組皆具有統計顯著性（j^〇 〇5)降 低之化合物。 下表提供代表性編號之本發明化合物於25毫克/公斤劑 量下投藥於在DIO小鼠2小時後相對於對照組的葡萄糖降低 % ： 實施例 %gluc @ 2H 7 -15.3 33 -9.8 35 -33.2 73 -48.5 78 -26.7 81 -31.4 82 -38.3 84 -24.5 85 -20.5
122669.doc •410· 1332948
製劑實施例A 依習用方式製得含有以下成份之錠劑： 成份 毫克/錠 式I化合物 10.0 - 100.0 乳糖 125.0 玉米粉 75.0 滑石 4.0 硬脂酸鎂 1.0 製劑實施例B 用方式製得含有以下成份之膠囊： 成份 毫克/膠囊 式I化合物 25.0 乳糖 150.0 玉米粉 20.0 滑石 5.0 122669.doc 411 ·

Claims (1)

1332948 • 第096126648號專利申請案 . 中文申請專利範固替換本(99年8月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物：
其中
R1及R2係獨立選自由以下組成之群：氫、鹵素、胺 基、羥基胺基、氰基、硝基、低碳烷基、_〇r5、-C(0)0R6、 王既-低碳燒基、低碳烧硫基、全l _低碳烧硫基、低碳 烧基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、環低碳烷基磺醯基、 低碳燒氧基低碳烷基磺醯基、全氟_低碳烷基磺醯基及磺 醯胺基； 或R1及R2與其所連接之苯環結合形成選自由以下所組 成之群的基團.2,3-二氫-苯并[b]嗟吩、2,3-二氫-苯并 [b]噻吩1·氧化物、2,3-二氫-苯并[b]噻吩M-二氧化物、 笨并[b]噻吩、苯并[b]噻吩卜氧化物、苯并[b]噻吩 氧化物、硫色滿、硫色滿丨_氧化物及硫色滿丨，丨_二氧化 物； R係為環烷基、雙環烷基或含有丨至3個選自N、〇及s =雜原子的q-C6單環或雙環雜環，該環烷基或雜環係未 經取代或經選自由以下組成之群的取代基所單_、雙·或 二取代H、低碳烧基、低碳烧氧基、幾基及低碳烷 122669-990825.doc 1332948 基磺醯基； R4係選自 Re oh 佩)十或， R7 OH 其中 R5係選自由以下組成之群：氫、具有1至6個碳之烧基、笨 基节基、、纟坐取代之笨基及經取代之苄基； R6係選自由以下組成之.鈣 力又疋群.虱、具有1至6個破之燒 基、苄基及經取代之苄基； R7係選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、胺基、及- 〇-c(〇)-ch3 ; R係為氫或低碳烧基； R9係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群； m係為〇、ι、2、3或4;其中，若m為〇，則r7不可為 羥基、烷氧基或胺基； 或其醫藥上可接受之鹽。 2. 如請求項1之式（I)化合物，其中R1係選自由氫、齒素、 低碳烷基磺醯基及環低碳烷基磺醯基組成之群。 3. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R1係為曱磺醯基、氯 或氫。 4. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R2係選自由以下組成 之群：氫、鹵素、氰基、低碳烧基、-OR5(其中R5係為且 有1至6個碳原子之烧基）、全氟-低碳烧基及低碳烧基石黃 122669-990825.doc 1332948 醯基。 5_如凊求項1或2之式⑴化合物，其中R2係選自由氫、氣、 甲基、二氟甲基及吼基組成之群。 6. 如請求項1之式⑴化合物，其中r1&r2與其所連接之苯 Q形成選自2,3-二氫·苯并[b]噻吩丨，丨_二氧化物及苯 并[b]噻吩1，1_二氧化物之基團。
7. 如請求項卜2及6中任一項之式⑴化合物其中R3係選 自由以下組成之群：
其中R係為氫或低碳炫基。 8.如請求項1、2及6中任 由以下組成之群：環丁基、環戊基、氧雜；環基糸選 四 122669-990825.doc 1332948 氫呋喃基及四氫哌喃基，該環烷基或雜環係未經取代或 經函素、低碳烷基、低碳烷氧基、羰基或低碳烷基磺= 基所單-或雙取代。 9·如請求項1、2及6中任一項之式⑴化合物，其中R3係選 自由以下組成之群：環丁基、環戊基、氧雜丁環基 '四 氫呋喃基' 四氫哌喃基、3-側氧基環丁基、3_側氧基環 戊基及3,3-二氟環戊基。 10,如請求項i、2及ό中任一項之式⑴化合物，其中R3係為 (C3-C7)-環烷基^ U.如請求項1、2及6中任一項之式⑴化合物，其中R3係為 環戊基或四氫-旅味_4_基。 12.如明求項1、2及6中任一項之式⑴化合物，其中R4係為 R -(CH2)m\^Rg k ， 其中 R7係選自由以下組成之群：羥基、烷氧基、胺基及 c(〇)-ch3 ； R8係為氫或低碳烷基； R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群；且 m係為〇、1、2、3或4 ;其中，若m為〇，則R7不可為羥 基、烷氧基或胺基。 13. 如請求項12之式⑴化合物，其中R7係為羥基或烷氧基。 14. 如請求項1、2及6中任一項之式⑴化合物’其中&4係選自 122669-990825.doc -4- OH
其中 R8係為氫或低碳烷基；且 R係選自由氫、環烷基及低碳烷基組成之群。 •如5青求項1、2及ό中任一項之式⑴化合物，其中R4係選 自由以下組成之群：、3_羥基-丙基、、3_羥基_3甲基_ 丁基、4-羥基-丁基、、2_羥基—乙基2_曱氧基乙基、卜 羥基-環丙基甲基、2_羥基_2_曱基_丙基、2_羥基丙基、 2_甲氧基-乙基及3-羥基-丙基。 16.如請求項1之式⑴化合物，其中 係為甲磺醯基、氯或氫；且 汉係為環戊基或四氫-π底η南-4 -基。 1 *7 •如請求項1之式（I)化合物，其中 R係為甲續酿基、氣或氯；且 R係選自由以下組成之群：3_羥基-丙基、3_羥基_3-曱 基-丁基、4-羥基-丁基、2_羥基-乙基、2_甲氧基-乙 基' 1-經基-環丙基甲基、2-羥基-2-曱基-丙基、2-羥 基-丙基、2-曱氧基_乙基及3_羥基_丙基。 18. 如請求項1之式（I)化合物，其中 R2係為氯、甲基、三氟甲基或氰基；且 R係為環成基或四虱底择_4_基。 19. 如請求項1之式（I)化合物，其中 122669-990825.doc 1332948 R2係為氯、曱基、三氟甲基或氰基；且 R4係選自由以下組成之群：3·羥基-丙基、3-羥基-3-甲 基-丁基、4-羥基-丁基、2·羥基-乙基、2_甲氧基-乙 基、1-羥基-環丙基甲基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥 基-丙基、2-甲氧基-乙基及3 _羥基-丙基。 20. 如請求項1之式（I)化合物，其中 Rl係為甲續醯基；且 R2係為氯或甲基。 21. 如請求項1之式（I)化合物，其中 R1係為甲磺醯基；且 R3係為環戊基。 22. 如請求項i之式⑴化合物，其中該化合物係選自 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N41 一1 二羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 3 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基八 二羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 也 η，0·资 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基-Ν-[卜1 2(幻一(4 基 (1 2-甲基-丙基）-1Η-°比唑-3-基]-丙醯胺， 3_環戊基-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-吡唑-3-基] 甲磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺， 2(R)-(3 -氯-4-甲石黃酿基-苯基）_3-壞戊基 環丙基曱基比唑-3-基]-丙醯胺， 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-吡 2(R)-(4-甲磺醯基_3_曱基-苯基）-丙醯胺， 122669-990825.doc -6 * 1332948 3-環戊基-2(R)-(4-曱磺醯基-3_曱基-苯基）-Ν-[1_(2-甲 氧基-乙基）-1Η-β比°坐-3-基]-丙醯胺，或 3-環戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基）_ΐΗ-°比唑_3-基]_ 2(R)-(3-三氟甲基-苯基）·丙醯胺。 23.如請求項1之式⑴化合物，其中該化合物係選自 3_環戊基-N-[l-(3-羥基-丙基）-1Η-吡唑-3-基]-2(R)_(3-三氟甲基-苯基）-丙醯胺’
(R)-2-(3-氰基-4-曱磺醯基-笨基）-3-環戊基-N-[l-(2-羥 基-乙基）-1Η-°比唑-3-基]-丙醯胺， (R)-2-(3-氯-4-甲磺醯基·苯基）-3-環戊基_Ν-Π-(2-甲氧 基-2-甲基-丙基）-1Η-0比唾-3-基]-丙醯胺， >^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-11^吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲 續酿基-3-甲基-本基）_3_(四氣-旅喊_4_基）_丙酿胺’ 2(R)-(3-氣-4-曱磺醯基-笨基）-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙 基）-1Η-π比唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(R)_基）_丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-曱石黃醯基-苯基）-N-[ 1 - (2 -經基-2 -甲基-丙 基）-1Η-吡唑-3-基]-3-(3-側氧基_環丁基）·丙醯胺， (R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）_ν_[ι_(2_經基_乙基）_ 1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺，或 (R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-苯基）^-[丨^羥基·丙基）_ 1H-吡唑-3-基]-丙醯胺。 24.如請求項1之式（I)化合物’其中該化合物係為： (R)-3 -環戊基-2-(3,4-_氯_苯基）曱氧基_乙 基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， 122669-990825.doc 1332948 (R)-3-環戊基-2-(3,4-二氣-笨基）-Ν-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基）-1Η-β比。坐-3-基]-丙酿胺， (R)-2-(3-氯-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-異丙 氧基-乙基）-1Η-吡唑-3-基]-丙醯胺， (R)-2-(3-氯-4-曱續酿基-苯基）-N-[l-(2-經基-乙基）_1Η-°比嗤-3-基]-3-((R)-3-側氧基-環戊基）-丙酿胺， 3-環戍基基-2-甲基-丙基比0坐-3 -基]_ 2-(R)-(4-曱磺醯基-笨基）-丙醯胺， 環戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基）_1H-吡唑-3-基]-2(R)· 9 (3-三氟甲基-苯基）-丙酿胺， 3-環戊基 _Ν-[1-(3•羥基-丙基）-1Η-。比唑-3_基]-2(R)-(4-曱磺醯基-3-甲基-苯基）-丙醯胺， 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-N-[l-(2-羥基-乙基）-1Η-比n坐-3-基]-3-(四風-派喃-4 -基）-丙酿胺，或 2(R)-(3-氯-4-甲磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[l-(2-曱氧 基-乙基）-1Η-。比唑-3-基]-丙醯胺。
25. 26. 如請求項1之式（I)化合物，其中 Rl係為甲磺醯基、環丙烷磺醯基或異丙烷磺醯基； R2係為氯或氫；且 R3係為環戊基或環丁基。 如請求項1之式（I)化合物，其中該化合物係選自 2(R)-(3-氣-4-甲磺醯基-苯基）·3_環戊基-N-[l-(3-羥基· 丙基）-1Η-吡唑_3_基卜丙醯胺， 2_(汉)-(3-氣-4-曱磺醯基-苯基）-3-環戊基-N-[ 1 -(2-羥基-122669-990825.doc 乙基）-1Η-吡唑_3·基]_丙醯胺， (R)-2-(3-氣·4_曱磺醯基-苯基）_3_((r)_3,3_二氟-環戊 基）-ν-[ι·(2_羥基_2•甲基_丙基）_1H。比唑_3_ 」内醯胺， ()-2-(3-氣 曱磺醯基-苯基）_3_((R)_3,3_: [1-(2-曱氧基_2_甲基-丙基）比唾_3技·！ 1 A 备j -丙酿 (R)_2-(3-氰基-4-甲磺醯基-苯基）_3_環戊基卞
基-2田Α [1·(2-羥 丙基）-1Η-°比唑-3-基]-丙酿胺， (R)-2-(3-氣-4- f 磺醯基-苯基）·3_環丁基 _Ν_[Κ(2·_ 美 2一甲基-丙基）_1Η_吡唑_3_基]_丙醯胺， (R) 3-環戊基_2_(4·環丙烧續醢基-苯基）_ν_[ι_(2 2·甲基-丙基）_1Η-吡唑_3_基]-丙醯胺，或 (R)~3-環戊基-N-[l-(2_羥基-2_曱基-丙基）]乐。比。坐-3_ 基]_2-[4-(丙烷_2 —磺醯基）_苯基卜丙醯胺。 2 y 一 ’種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丨之化 s物及醫藥上可接受之載劑。 28 • 種製備如請求項1至26中任一項之化合物的方法，該 方法包含 a)使式（X)化合物
0H X 其中R1、R2及R3係如請求項1所定義 122669-990825.doc -9- ^32948 與式（IX)化合物反應 Η2ΝγΝ、 丨 χ 其中R4係如請求項1所定義， 以得到下式化合物
=項卜2、6及16至26中任-項之化合物，其係作 馬冶療活性物質。 29. 30. 31. 32. ::需要’則將式1化合物轉化成醫藥上可接受之鹽。 如請求項1、2、6及16¾%由2 為用^ 26中任—項之化合物，其係作 二：〜：代谢性疾病及/或病症之治療活性物質。 於：:：、ί項1至26中任一項之化合物的用途，其係用 、衣/、>α療代謝性疾病及/或病症用之藥劑。 °睛求項”之用途’其係用於治療糖尿病。 J22669-990825.doc
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200831081A (en) * 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
TW200902489A (en) * 2007-03-07 2009-01-16 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase-activating substance
KR20100113518A (ko) * 2008-01-18 2010-10-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 페닐아세트아미드 유도체
US7741327B2 (en) * 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2275414B1 (en) 2008-04-28 2015-06-10 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopentylacrylamide derivative
UA104742C2 (uk) * 2008-12-19 2014-03-11 Эли Лилли Энд Компани Похідні арилциклопропілацетаміду, застосовні як активатори глюкокінази
US20110021570A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Nancy-Ellen Haynes Pyridone glucokinase activators
WO2011105595A1 (ja) * 2010-02-23 2011-09-01 セーレン株式会社 透湿防水布帛
CN105176930B (zh) 2010-03-31 2021-05-04 斯克里普斯研究所 重编程细胞
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
EP2655375B1 (fr) 2010-12-23 2014-12-03 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
US8470866B2 (en) 2011-05-03 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolinone derivatives
BR112015005631A2 (pt) * 2012-09-26 2017-07-04 Kowa Co composto, composição farmacêutica, agente de ativação de glucoquinase, agente hipoglicêmico, agente para prevenir e/ou tratar pelo menos uma doença, métodos para ativar glucoquinase, para diminuir o nível de glicose no sangue e para prevenir e/ou tratar pelo menos uma doença, e, uso de um composto
TWI675827B (zh) 2014-06-03 2019-11-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 吡唑化合物
EA032873B1 (ru) 2014-09-15 2019-07-31 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа
BR112019011208A2 (pt) 2016-12-16 2019-10-15 Idorsia Pharmaceuticals Ltd combinação farmacêutica, composição farmacêutica, e, kit de partes.
JP6972144B2 (ja) 2017-02-06 2021-11-24 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd １−アリール−１−トリフルオロメチルシクロプロパンを合成するための新規な方法
CN108727309B (zh) * 2018-06-20 2023-04-07 天津全和诚科技有限责任公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法
CN108947940A (zh) * 2018-06-20 2018-12-07 天津全和诚科技有限责任公司 一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法
CN109053496B (zh) * 2018-08-09 2020-10-20 吉尔生化（上海）有限公司 一种3-Boc-氨甲基环丁酮的合成方法
CN114940658A (zh) * 2022-05-12 2022-08-26 山东华阳药业有限公司 一种色瑞替尼的制备工艺及其制备方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01009814A (es) 1999-03-29 2002-04-24 Hoffmann La Roche Activadores de la glucoquinasa.
BR0110573A (pt) 2000-05-03 2003-04-01 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende esse composto, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, utilização do composto e processo para o tratamento profilático ou terapêutico e para a preparação do composto
AU6591401A (en) 2000-05-08 2001-11-20 Hoffmann La Roche Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
DE60106599T2 (de) 2000-05-08 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren
AU2002221902B2 (en) 2000-12-06 2006-11-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused heteroaromatic glucokinase activators
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
UA80427C2 (en) 2002-04-26 2007-09-25 Hoffmann La Roche Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
US7132425B2 (en) 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
WO2004072066A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
KR20050101208A (ko) 2003-02-13 2005-10-20 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 2-피리딘 카복사미드 유도체
WO2004076420A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
WO2005080360A1 (en) 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
AU2005214132B9 (en) 2004-02-18 2009-06-25 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as glucokinae activating agents
JPWO2005090332A1 (ja) 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
CA2560689C (en) 2004-04-02 2011-03-01 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
AU2005229415B2 (en) 2004-04-02 2009-05-14 Novartis Ag Thiazolopyridine derivatives, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
MXPA06012008A (es) 2004-04-21 2007-01-25 Prosidion Ltd Compuestos de amida tri(ciclo) sustituidos.
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0418046D0 (en) * 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Eantioselective process
KR20080105180A (ko) * 2004-08-12 2008-12-03 프로시디온 리미티드 치환된 페닐아세트아미드 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도
GB0423044D0 (en) 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
TW200714597A (en) 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
EP2301929A1 (en) 2005-07-09 2011-03-30 AstraZeneca AB (Publ) Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US20080234273A1 (en) 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
RU2420525C2 (ru) 2005-07-11 2011-06-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Производные оксимов и их получение
JP2009504621A (ja) 2005-08-09 2009-02-05 アストラゼネカ アクチボラグ 糖尿病の処置のためのヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
GT200600428A (es) * 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
JP2009514835A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
EP1948645A1 (en) * 2005-11-03 2008-07-30 Prosidion Limited Tricyclo substituted amides
US20080293741A1 (en) 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
PL2463283T3 (pl) 2006-04-20 2014-10-31 Pfizer Prod Inc Skondensowane fenyloamidowe związki heterocykliczne do zapobiegania i leczenia chorób pośredniczonych przez glukokinazę

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